TWI410245B - 喹啉化合物及包含其之治療病毒感染之醫藥組成物 - Google Patents
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Description
本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2010年4月23日向美國專利商標局提出之美國臨時專利申請案號61/327,390之優先權,該先申請案之揭露內容合併於本文供參考。
本發明係關於一種喹啉化合物及其用以治療病毒性感染之用途,特別是治療流感病毒感染之用途。
許多種類的病毒會造成各種疾病,包括一般的人類疾病(如,一般感冒、流行性感冒、水痘、及疱疹)甚至是嚴重的人類疾病(如,埃博拉病毒、禽流感、AIDS、及SARS)。某些病毒甚至會引發人類及其他動物惡性腫瘤。例如,乳突病毒(papillomavirus)、B型肝炎及C型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、及人類T淋巴细胞白血病病毒(human T-lymphotropic virus)均與人類癌症有關。
目前最有效之病毒性疾病治療方式之一係為使用抗病毒藥物。不同的抗病毒藥物係針對不同的病毒生命週期階段進行治療。以治療流行性感冒為例,傳統的抗流感藥物係針對病毒血球凝集素(hemagglutinin)、神經胺酸酶(neuraminidase)、M2離子通道、或3P聚合酶複合物抑制膜融合(membrane fusion)或複製階段,或宿主因子(如激酶),如Hsieh et al.,Current Pharmaceutical Design
,2007
,13,3531-3542中所述。
可作為核酸結合配體之喹啉化合物,其治療用途已被廣泛研究。
本發明係發現某些特定喹啉化合物具有潛在抗病毒活性之特性。據此,本發明係關於一種喹啉化合物及其治療病毒感染之用途,特別是治療流感病毒。
於一實施態樣中,本發明係提供一如式(I)所示之喹啉化合物:
於式(I)中,A、B、D、E、F、及G係各自獨立為N或CR,且A、B、D、E、F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
Rb
、C(S)Ra
、C(NRa
)Rb
、NRa
Rb
、或NRa
CONRb
Rc
,其中Ra
、Rb
、及Rc
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;R1
係為烷氧基、C(O)Rd
、C(O)ORd
、CONRd
Re
、SO2
Rd
、或氰基(CN),其中Rd
及Re
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;R2
及R3
係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Rf
、C(O)ORf
、C(O)NRf
Rg
、C(S)Rf
、C(NRf
)Rg
、NRf
Rg
、或NRf
CONRg
Rh
,其中Rf
、Rg
、及Rh
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;X及Y係各自獨立為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組;n係0、1、2、3、4、或5;p係1、2、3、或4;以及q係0、1、2、3、4、5、6、或7。此外,式(I)之化合物非Ukrainica Bioorganica Acta 1(2008) 49-54中所揭露之化合物3.1-3.42之任何一者(其內容均併入本發明以供參酌),且亦非化合物I3K5、I3K55、I3K46、I3K52、I3K53、I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、I3K36、I2K46、I2K55、I2K51、I2K52、I3K51、I3K6、I3K44、I2K42、I2K43、I3K42、I2K20、I3K43、或I1K44、或WO01/24785中所揭露之Brequinar(其內容均併入本發明以供參酌)。於某些實施例中,X係為含至少一N原子之雜亞芳基。於某些實施例中,Y係為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組。
上述化合物之一群組中,X係為一含至少一N原子之5員雜亞芳基,如。於此些化合物中,A可為N,且每一B、D、E、F、及G可為CR;n可為0;Y可為苯基;R1
可為C(O)ORd
,或R2
可為烷基。
如上述之化合物係包括化合物本身,若適用,也包括其鹽類、其溶劑化物(solvate)、其前驅藥物。例如,鹽類可形成在一陰離子、及喹啉化合物之帶正電基團(如,胺基)間。適用之陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、重硫酸根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根(glucuronate)、戊二酸(glutarate)、蘋果酸根(malate)、馬來酸根(maleate)、琥珀酸根(succinate)、反丁烯二酸根(fumarate)、酒石酸根(tartrate)、甲苯磺酸根(tosylate)、水楊酸根(salicylate)、乳酸根(lactate)、萘磺酸根(naphthalenesulfonate)、及乙酸根。反之,鹽類亦可形成在一陽離子、及喹啉化合物之帶負電基團(如,羧酸基)間。適用之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及如四甲基胺離子之胺陽離子。喹啉化合物亦包括含季氮原子(quaternary nitrogen)之鹽類。前驅藥物之例子包括酯類及其他醫藥上可接受之衍生物,其當投予藥物之主體時,可提供活性喹啉化合物至主體。
於另一實施態樣中,本發明係提供一種治療病毒感染之方法,其係提供一有效劑量之上述喹啉化合物至一所需主體。於本發明此實施態樣之某些實施例中,不排除Ukrainica Bioorganica Acta 1(2008) 49-54中所揭露之化合物3.1-3.42之任何一者,以及化合物I3K5、I3K55、I3K46、I3K52、I3K53、I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、I3K36、I2K46、I2K55、I2K51、I2K52、I3K51、I3K6、I3K44、I2K42、I2K43、I3K42、I2K20、I3K43、或I1K44、或WO01/24785中所揭露之Brequinar。可被治療之感染疾病例子包括,但不限於流感病毒、人鼻病毒2(human rhinovirus 2)、單純疱疹病毒(Herpes simplex virus)、腸病毒71(EV71)、克沙奇病毒B3(Coxsackie Virus B3)、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)、或人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)。
本發明之另一實施態樣係提供一種醫藥組成物,包括:一醫藥上可接受之載體;以及一如上述之化合物。
同時,上述喹啉化合物之治療用途、及使用此化合物製作一用於治療如病毒感染疾病之藥物之用途,亦屬於本發明之範圍。
本發明亦包含2-(5-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-基)喹啉-4-羧酸(2-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoline-4-carboxylic acid)及其類似物,且亦包含其治療上之用途。
接下來將詳細描述本發明之一或以上實施例。本發明之其他特徵、目的及優點可由說明書及申請專利範圍可清楚了解。
「烷基」一詞係指直鏈或支鏈的單價碳氫化合物,其包含1-20碳原子(如C1
-C10
)。烷基之例子係包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及第三丁基,但並非僅限於此。「烯基」一詞係指直鏈或支鏈的單價或雙價碳氫化合物,其包含2-20碳原子(如C2
-C10
)及一或以上雙鍵。烯基之例子係包含乙烯基、丙烯基、亞丙烯基、烯丙基(allyl)、及1,4-二丁烯基,但並非僅限於此。「炔基」一詞係指直鏈或支鏈的單價或雙價碳氫化合物,其包含2-20碳原子(如C2
-C10
)及一或以上三鍵。炔基之例子係包含乙炔基、亞乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基、及1-甲基-2-丁炔基,但並非僅限於此。「烷氧基」一詞係指-O-烷基基團(-O-alkyl radical)。烷氧基之例子係包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、及第三丁基,但並非僅限於此。「醯氧基(acyloxy)」一詞係指-O-C(O)-R基團,其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。「胺基」一詞係指NH2
、烷胺基、或芳胺基。「芳胺基」一詞係指-N(R)-烷基基團(-N(R)-alkyl radical),其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。「醯胺基(amido)」及「脲基(carbamido)」係指-NRC(O)R’及-C(O)NRR’基團,其中R及R’係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。
「環烷基」一詞係指單價或雙價飽和環狀碳氫基團,其包含3至30個碳原子(如C3
-C12
)。環烷基之例子係包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1,4-亞環己基、環庚基、環辛基、及金剛石基團(adamantine),但並非僅限於此。「環烯基」一詞係指單價或雙價不飽和環狀碳氫基團,其包含3至30個碳原子(如C3
-C12
)及一或以上雙鍵。環烯基之例子係包含環戊烯基、環己烯基、及環庚烯基。「雜環烷基」一詞係指單價或雙價非芳香族5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環基團,其具有一個或以上雜原子(如O、N、S、或Se)。雜環烷基之例子包括六氫哌嗪基(piperazinyl)、吡咯啶基(pyrrolidiny)、二氧陸圜基(dioxanyl)、嗎福啉基(morpholinyl)、四氫呋喃基,但並非僅限於此。「雜環烯基」一詞係指單價或雙價非芳香族5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環基團,其具有一個或以上雜原子(如O、N、S、或Se)及一或以上雙鍵。
「芳基」一詞係指單價6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環之芳香環基團。芳基基團之例子係包含苯基、萘基及蒽基(anthracenyl),但並非僅限於此。「亞芳基」一詞係指雙價6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環之芳香環基團。「芳氧基(aryloxyl)」一詞係指-O-芳基(-O-aryl)。「芳胺基
(arylamino)」一詞係指-N(R)-芳基(-N(R)-aryl),其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。「雜芳基」一詞係指5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環基團,其具有一個或以上雜原子(如O、N、S、或Se)。雜芳基之例子包括吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苄並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、及噻唑基(thiazolyl)。「雜亞芳基」一詞係指雙價芳香族5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環基團,其具有一個或以上雜原子(如O、N、S、或Se)。
如上所述之經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之胺基、經選擇性取代之芳基、及經選擇性取代之雜芳基係包括經取代及未經取代之基團兩者。在胺基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、亞芳基、雜芳基、及雜亞芳基上之可能取代基包括,但不限於C1
-C10
烷基、C2
-C10
烯基、C2
-C10
炔基、C3
-C20
環烷基、C3
-C20
環烯基、C1
-C20
雜環烷基、C1
-C20
雜環烯基、C1
-C10
烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1
-C10
烷胺基、芳胺基、羥基、鹵素、氧基(O=)、硫基(thioxo)(S=)、硫基(thio)、矽烷基(silyl)、C1
-C10
烷硫基、芳硫基、C1
-C10
烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯胺基(acylamino)、胺醯基(aminoacyl)、胺基硫代醯基(aminothioacyl)、脒基(amidino)、巰基(mercapto)、醯胺基(amido)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、硫醯胺基(sulfonamido)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、醯基、硫醯基(thioacyl)、醯氧基(acyloxy)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamyl)(-C(O)NH2
)、羧基(-COOH)、及羧酯基(carboxylic ester)。另一方面,烷基、烯基、炔基、或亞烷基上之可能取代基包括上述所列之取代基,除了C1
-C10
以外。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、及雜芳基亦可相互融合。
於本發明之一實施態樣中,係提供如式(I)所示之喹啉化合物:
於式(I)中,A、B、D、E、F、及G係各自獨立為N或CR,且A、B、D、E、F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
Rb
、C(S)Ra
、C(NRa
)Rb
、NRa
Rb
、或NRa
CONRb
Rc
,其中Ra
、Rb
、及Rc
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;Ri
係為烷氧基、C(O)Rd
、C(O)ORd
、CONRd
Re
、SO2
Rd
、或氰基(CN),其中Rd
及Re
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;R2
及R3
係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Rf
、C(O)ORf
、C(O)NRf
Rg
、C(S)Rf
、C(NRf
)Rg
、NRf
Rg
、或NRf
CONRg
Rh
,其中Rf
、Rg
、及Rh
係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;X及Y係各自獨立為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組;n係0、1、2、3、4、或5;p係1、2、3、或4;以及q係0、1、2、3、4、5、6、或7。此外,式(I)之化合物非Ukrainica Bioorganica Acta 1(2008) 49-54中所揭露之化合物3.1-3.42之任何一者(其內容均併入本發明以供參酌),且亦非化合物I3K5、I3K55、I3K46、I3K52、I3K53、I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、I3K36、I2K46、I2K55、I2K51、I2K52、I3K51、I3K6、I3K44、I2K42、I2K43、I3K42、I2K20、I3K43、或I1K44、或WO01/24785中所揭露之Brequinar(其內容均併入本發明以供參酌)。於某些實施例中,X係為含至少一N原子之雜亞芳基。於某些實施例中,Y係為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組。
於某些實施例中,X係為一含至少一N原子之雜亞芳基。於某些實施例中,X係為一含至少一N原子之5員雜亞芳基,如、、、 、及。於上述化合物之一群組中,X係為。於其他實施例中,X係為一含至少一O原子之雜亞芳基。於此些化合物中,A可為N,且每一B、D、E、F、及G可為CR;n可為0;Y可為苯基;R1
可為C(O)ORd
,或R2
可為氫或烷基。
於某些實施例中,X及Y僅其中之一可為苯基或噻吩基。於某些實施例中,X及Y之至少一者為苯基。於某些實施例中,X為含至少一N原子之雜亞芳基,而Y為亞芳基或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組。
於某些實施例中,A可為N;每一B、D、E、F、及G可為CR;R係選自由氫、經鹵素選擇性取代之烷基、經選擇性取代之芳基、及鹵素所組成之群組;R1
係為C(O)ORd
,其中Rd
係為氫或烷基;R2
及R3
係各自獨立為選擇性經羥基或鹵素取代之烷基、C(O)ORf
、鹵素、硝基、羥基、烷氧基、或苯基,其中Rf
係為氫或烷基;X及Y係各自獨立為亞芳基或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組;n係0、或5;p係1或2;且q係0、1、2、或3。於某些實施例中,X係為含至少一N原子之雜亞芳基,而Y係為亞芳基或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及O所組成之群組。
如上述之化合物係包括化合物本身,若適用,也包括其鹽類、其溶劑化物(solvate)、其前驅藥物。例如,鹽類可形成在一陰離子、及喹啉化合物之帶正電基團(如,胺基)間。適用之陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、重硫酸根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根(glucuronate)、戊二酸(glutarate)、蘋果酸根(malate)、馬來酸根(maleate)、琥珀酸根(succinate)、反丁烯二酸根(fumarate)、酒石酸根(tartrate)、甲苯磺酸根(tosylate)、水楊酸根(salicylate)、乳酸根(lactate)、萘磺酸根(naphthalenesulfonate)、及乙酸根。反之,鹽類亦可形成在一陽離子、及喹啉化合物之帶負電基團(如,羧酸基)間。適用之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及如四甲基胺離子之胺陽離子。喹啉化合物亦包括含季氮原子(quaternary nitrogen)之鹽類。前驅藥物之例子包括酯類及其他醫藥上可接受之衍生物,其當投予藥物之主體時,可提供活性喹啉化合物至主體。
於另一實施態樣中,本發明係提供一種治療病毒感染之方法,其係提供一有效劑量之上述喹啉化合物至一所需主體。病毒的例子包括,但不限於流感病毒、人鼻病毒2、單純疱疹病毒、腸病毒71(EV71)、克沙奇病毒B3、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)、或人類免疫缺陷病毒。於本發明之另一實施態樣中,亦提供一種醫藥組成物,包括:一醫藥上可接受之載體;以及一如上述之化合物。
同時,上述喹啉化合物之治療用途、及使用此化合物製作一用於治療如病毒感染疾病之藥物之用途,亦屬於本發明之範圍。
本發明亦包含2-(5-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-基)喹啉-4-羧酸及其類似物,且亦包含其治療上之用途。
下列為本發明化合物舉例:
本發明所述之喹啉化合物可以一般化學轉換法製備(包括保護基團方法),如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations
,VCH Publishers(1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis
,3rd
Ed.,John Wiley and Sons(1999);L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis
,John Wiley and Sons(1994);及Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
,John Wiley and Sons(1995)及其後續修訂本中所述。喹啉化合物亦可透過如(a) Giuseppe et al.,J. Med. Chem.
1997,40
,1794-1807.(b) Kaila et al.,J. Med. Chem.
2007,50
,40-64.(c) Kaila et al.,J. Med. Chem.
2007,50
,21-39.(d) Xiang et al.,Bioorg. Med. C hem. Lett.
2001,11
,541-544中所述之相似方法,且經本技術領域者所知之必要修飾而加以合成。
流程1為本發明喹啉化合物合成之路徑。將溶於H2
O(如,3 mL)之靛紅(isatin)(i)(如,1.0 mmol)、適量酮(ii)(如,1.0 mmol)、及KOH(如,5.0 mmol),進行迴流8小時。以Et2
O(如,30 mL)清洗反應混合物兩次。將冰冷的溶液相以1 N HCl(aq)調整pH值為1;而以收氣過濾收集沉澱物,以H2
O清洗,乾燥後則得喹啉化合物(iii)。
由此所製得之喹啉化合物可透過快速管柱層析法、高效率液相層析法、結晶法、及任何其他適用之方法。
本發明所述之喹啉化合物可包含一非芳香族雙鍵、及一或以上不對稱中心(asymmetric center)。因此,喹啉化合物可為消旋物(racemate)及消旋混合物、單一鏡像異構物(enantiomer)、單一非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、及順式-或反式-異構物形式。所有這類的異構物均屬本發明之範圍。
可以本發明之方法治療之病毒性感染,包括由各種病毒所引起之感染,如DNA病毒(如,腺病毒(Adenoviridae)、疱疹病毒(Herpesviridae)、痘病毒(Poxviridae)、及細小病毒Parvoviridae));RNA病毒(如,腸病毒、SARA、流感病毒、及C型肝炎病毒);以及反轉錄病毒(如,人類免疫缺陷病毒)。
本發明所述之喹啉化合物可與其他病毒性感染(如流感及AIDS)之治療藥物一同使用。其他治療藥物之例子包括,但不限於蛋白酶抑制劑(如,萘莫司他(nafamostat)、卡莫司他(camostat)、加貝酯(gabexate)、6-氨基己酸(epsilon-aminocapronic acid)、及抑肽酶(aprotinin))、融合抑制劑(如,BMY-27709、CL 61917、及CL 62554)、M2離子通道阻斷劑(如,阿曼他丁(Amantadine)、及金剛乙胺(Rimantadine))、聚合酶抑制劑(如,2-去氧-2’氟鳥苷(2-deoxy-2’fluoroguanosides,2’-fluoroGuo)、6-氟-3-羥基-2-吡嗪醯胺(6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide,T-705)、及T-705-4-呋核亞硝脲-5’-三磷酸鹽(T-705-4-ribofuranosyl-5’-triphosphate,T-705RTP))、核酸內切酶抑制劑(如,L-735,822、及氟他胺(flutimide))、激酶抑制劑(如,U0126(MEK抑制劑)、PD098059(MEK-專一性抑制劑)、PD-184352/CI-1040(MEK抑制劑)、PD 0325901(MEK抑制劑)、ARRY-142886/AZD-6244(MEK1及MEK2抑制劑))、神經胺酸酶抑制劑(如,扎那米偉(Zanamivir)(樂感清(Relenza))、奧司他偉(Oseltamivir)(特敏福(Tamiflu))、帕拉米偉(Peramivir)、及ABT-675(A-315675)),上述藥物例子可參見Hsieh et al.,Current Pharmaceutical Design
,2007
,13,3531-3542。可與本發明所述之喹啉化合物一同使用之其他抗病毒藥物包括,但不限於反轉錄酶抑制劑(如,阿巴卡偉(Abacavir)、阿德福偉(Adefovir)、地拉偉啶(Delavirdine)、去羥肌苷(Didanosine)、依法韋侖(Efavirenz)、恩曲他濱(Emtricitabine)、拉脈優錠(Lamivudine)、奈韋拉平(Nevirapine)、斯他夫定(Stavudine)、泰諾福韋(Tenofovir)、泰諾福韋酯(Tenofovir disoproxil)、及紮西他濱(Zalcitabine))、阿昔洛维(Aciclovir)、艾賽可威(Acyclovir)、蛋白酶抑制劑(如,安普那韋(Amprenavir)、茚地那韋(Indinavir)、萘非那韋(Nelfinavir)、利托那韋(Ritonavir)、及沙奎那韋(Saquinavir))、阿比朵爾(Arbidol)、阿紮那韋(Atazanavir)、恩曲他濱(Atripla)、波西普偉(Boceprevir)、西多福韋(Cidofovir)、可比韋(Combivir)、達蘆那韋(Darunavir)、正二十二醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、進入抑制劑(如,恩夫韋肽(Enfuvirtide)及馬拉韋羅(Maraviroc))、恩替卡韋(Entecavir)、泛昔洛韋(Famciclovir)、福米韋生(Fomivirsen)、福沙那韋(Fosamprenavir)、膦甲酸(Foscarnet)、膦乙酸(Fosfonet)、更昔洛韋(Ganciclovir)、伊巴他濱(Ibacitabine)、異丙肌苷(Imunovir)、碘苷(Idoxuridine)、明欣利迪(Imiquimod)、肌苷(Inosine)、整合酶抑制劑(如,雷特格韋(Raltegravir))、干擾素(如,第I、II、及III型干擾素)、洛匹那韋(Lopinavir)、洛韋胺(Loviride)、嗎啉胍(Moroxydine)、Nexavir、核苷類似物(如,阿昔洛维(Aciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、普來可那立(Pleconaril)、鬼毒素(Podophyllotoxin)、利巴韋林(Ribavirin)、替拉那韋(Tipranavir)、三氟胸苷(Trifluridine)、三協唯(Trizivir)、曲金剛胺(Tromantadine)、恩曲他濱(Truvada)、伐昔洛韋(Valaciclovir)(怯疹易(Valtrex))、纈更昔洛韋(Valganciclovir)、Vicriviroc、阿糖腺苷(Vidarabine)、利巴韋林前體藥(Viramidine)、及齊多夫定(Zidovudine)。
為了實行本發明之方法,上述之醫藥組成物可經由口服、非口服、噴霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰道、或經由植入型藥盒(implanted reservoir)等方式投藥。於此使用之「非口服」(“parenteral”)包括皮下注射、皮內注射、靜脈內注射、肌肉內注射、關節腔內注射、動脈內注射、關節液內注射、胸腔內注射、脊髓內注射、疾病部位內注射、及顱內注射或注入技術。
無菌可注射之組成物,例如無菌可注射水性或油性懸浮液,可根據本領域已知技術,使用適合的分散劑或濕潤劑(如Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌可注射之配製液可為無菌可注射的溶液、或是懸浮於無毒且非口服可接受的稀釋液或溶劑中,例如1,3-丁二醇的溶液。可使用之可接受載體及溶劑為甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲透之氯化鈉溶液。除此之外,無菌非揮發油係習用之溶劑或是懸浮介質(例如:合成單甘油酯或雙甘油酯)。脂肪酸如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生物,亦可用於製備注射劑,天然醫藥可接受之用油,例如橄欖油或蓖麻油,特別是其多氧乙基化之型態,同樣可用於製備。這些油酯溶液或懸浮液,可包含長鏈醇類稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素、或類似之分散劑。其他常用之界面活性劑,如Tween或Spans、或其他相似乳化劑或生物可利用增強劑,其為一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他劑量型式,均可用於本發明以作為劑型開發目的。
用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之劑型,包括、但不限於:膠囊、錠片、乳化液與水懸浮液、分散液與溶液。以口服使用之錠片為例,一般所使用之載體包括乳糖及玉米澱粉。潤滑劑(如硬脂酸鎂)亦常被添入其中。以口服膠囊投藥型式而言,可用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當以水懸浮液或乳化液經口投藥時,活性成分可懸浮或是溶解於混有乳化劑或懸浮劑之油狀界面中。如果需要的話,可添加適度的甜味劑、風味劑或是色素。鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組成物,可根據醫藥劑型,以本領域已知之技術進行製備。含喹啉化合物之組成物,亦可以栓劑方式進行直腸投藥。
醫藥組成物之載體必須為「可接受性」,即其必須與配方中之活性成份相容(較佳係能穩定活性成份),並且不能對被治療之試體造成傷害。舉例而言,一種以上能與喹啉化合物形成溶解性更佳之複合物的溶解劑(如,環糊精),可用為傳遞活性化合物之醫藥載體。其他載體舉例包括膠質二氧化矽、硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉與D&C黃色10號。
喹啉化合物之功效主要可經由體外試驗進行評估,以得知喹啉化合物對病毒所導致之細胞病變效應(cytopathic effect)抑制功效。此化合物可更進行其對病毒性感染之治療功效。例如,將此化合物投藥至一具有病毒感染之動物(如,小鼠模型),而後測量其治療功效。依照實驗結果,可得知適當的藥物劑量範圍及投藥路徑。
上述已經足以實施本發明,而無需更多的闡述,因此下列特定具體實施例僅解釋為說明性,無論以任何方式皆不限制本發明其餘揭示範圍。將本文所引述之所有發表文獻全部併入本文以供參考。
將溶於H2
O(3 mL)之靛紅(isatin)(1.0 mmol)、1-(5-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-基)乙烯酮(1-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)ethanone)(1.0 mmol)、及KOH(5.0 mmol),進行迴流8小時。以Et2
O(30 mL)清洗反應溶液兩次。將冰冷的溶液相以1 N HCl(aq)調整pH值為1;而以收氣過濾收集沉澱物,以H2
O清洗,乾燥後則得2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉4-羧酸(1)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.774(d,J
=7.8 Hz,1H),8.208(d,J
=8.1 Hz,2H),8.085(d,J
=8.1 Hz,2H),7.756-7.701(m,1H),7.595-7.463(m,6H),2.807(s,3H). LCMS(M+H): 330.1.
化合物2-63及73-92係以與實施例1相似方法製備。此些化合物之1
H NMR、13
C NMR及MS數據係如下所列。
化合物2: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.245-8.179(m,3H),7.925(d,J
=9.6 Hz,1H),7.572-7.388(m,6H),3.934(s,3H),2.780(s,3H). LCMS(M+H): 360.1;
化合物3: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.499(dd,J
=10.8,3.0 Hz,1H),8.313(s,1H),8.273(s,1H),8.095(dd,J
=9.3,3.0 Hz,1H),7.595-7.480(m,6H),2.793(s,3H). LCMS(M+H): 348.0.
化合物4: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.816(d,J
=2.4 Hz,1H),8.294(s,1H),8.278(s,1H),8.029(d,J
=8.7 Hz,1H),7.696(dd,J
=9.0,2.4 Hz,1H),7.597-7.460(m,5H),2.795(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.039,152.807,146.883,139.323,138.795,138.753,135.315,130.727,129.869,128.829,127.869,124.985,124.336,123.341,121.425,119.372,12.488. LCMS(M+H): 364.0.
化合物5: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.062(s,1H),8.291(s,1H),8.187(s,1H),7.959(d,J
=9.0 Hz,1H),7.769(d,J
=9.0 Hz,1H),7.193-7.153(m,2H),2.593(s,3H),2.419(s,3H),2.057(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.890.153.419,147.605,140.497,140.152,139.320,139.081,135.650,135.480,132.705,131.574,130.998,128.113,127.533,127.301,127.218,124.322,121.737,120.534,118.754,114.413,21.101,17.063,11.921. LCMS(M+H): 436.1.
化合物6: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.068(d,J
=2.1 Hz,1H),8.278(s,1H),8.191(s,1H),7.983(d,J
=9.0 Hz,1H),7.803(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.615-7.598(m,1H),7.491-7.339(m,2H),2.763(s,3H). LCMS(M+H): 444.0.
化合物7: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.062(s,1H),8.281(s,1H),8.163(s,1H),7.986(d,J
=9.0 Hz,1H),7.794(dd,J
=9.0,1.8 Hz,1H),7.415(d,J
=9.0 Hz,1H),7.049(d,J
=9.0 Hz,1H),3.867(s,3H),2.889(s,3H). LCMS(M+H): 438.0.
化合物8: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.081(d,J
=2.1 Hz,1H),8.277(s,1H),8.200(s,1H),7.982(d,J
=9.0 Hz,1H),7.802(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.704(d,J
=2.1 Hz,1H),7.643(d,J
=9.0 Hz,1H),7.433(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),2.593(s,3H). LCMS(M+H): 475.8.
化合物9: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.042(s,1H),8.279(s,1H),8.170(s,1H),7.980(d,J
=9.0 Hz,1H),7.791(d,J
=9.0 Hz,1H),7.708-7.630(m,1H),7.396-7.327(m,3H),2.772(s,3H),2.401(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.530,153.226,147.560,139.305,139.172,138.182,136.614,135.127,132.804,131.051,129.666,127.992,125.161,124.261,121.977,120.709,119.718,21.048,12.721. LCMS(M+H): 422.0.
化合物10: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-CD3
OD)δ8.844(s,1H),8.096(s,1H),8.014(s,1H),7.877(d,J=8.7 Hz,1H),7.707-7.612(m,2H),7.440-7.395(m,1H),7.211-7.089(m,2H),2.645(s,3H). LCMS(M+H): 425.9.
化合物11: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.078(d,J
=2.4 Hz,1H),8.285(s,1H),8.198(s,1H),7.986(d,J
=9.0Hz,1H),7.800(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.636-7.502(m,1H),7.365-7.276(m,2H),7.224-7.160(m,1H),2.833(s,3H). LCMS(M+H): 426.0.
化合物12: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.086(s,1H),8.283(s,1H),8.182(s,1H),7.969(d,J
=8.7 Hz,1H),7.772(d,J
=9.0 Hz,1H),7.573-7.464(m,4H),2.787(s,3H). LCMS(M+H): 441.9.
化合物13: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.073(d,J
=2.1 Hz,1H),8.288(s,1H),8.168(s,1H),7.980(d,J
=9.0 Hz,1H),7.790(ds,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.436-7.366(m,4H),3.017(septet,J
=6.9 Hz,1H),2.782(s,3H),1.315(d,J
=6.9 Hz,1H). LCMS(M+2+H): 452.1.
化合物14: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.861(d,J
=2.1 Hz,1H),8.483(s,1H),8.338(s,1H),7.987(d,J
=9.0 Hz,1H),7.933-7.895(m,1H),7.594(d,J
=2.1 Hz,1H),7.491-7.417(m,2H),2.549(s,3H),2.026(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.134,153.372,147.000,140.366,139.994,136.788,135.782,133.121,131.250,130.806,129.584,127.577,126.863,123.789,121.448,120.229,118.324,16.807,11.889. LCMS(M+2+H): 458.0.
化合物15: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.055(s,1H),8.271(s,1H),8.159(s,1H),7.958(d,J
=9.0 Hz,1H),7.775(d,J
=9.0 Hz,1H),7.102(s,3H),2.774(s,3H),2.409(s,6H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.473,152.850,147.207,138.888,138.732,138.557,138.447,135.009,132.364,130.648,129.506,127.700,123.942,122.663,121.567,120.295,119.384,20.782,12.433. LCMS(M+H): 436.0.
化合物16: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.116(s,1H),8.424(d,J
=6.9 Hz,2H),8.299(s,1H),8.258(s,1H),7.992(d,J
=6.9 Hz,1H),7.803-7.782(m,3H),2.900(s,3H). LCMS(M+H): 452.9.
化合物17: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.050(d,J
=1.2 Hz,1H),8.412(s,1H),8.354(s,1H),8.235(d,J
=8.8 Hz,1H),7.885(d,J
=8.8 Hz,1H),7.485-7.301(m,4H),2.132(s,3H),2.106(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ166.676,151.784,144.478,141.207,140.136,137.882,137.586,135.844,134.383,131.153,129.810,128.390,128.333,127.548,126.777,124.489,122.481,121.958,116.565,17.249,12.205. LCMS(M+H): 422.0.
化合物18: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.048(d,J
=1.8 Hz,1H),8.281(s,1H),8.188(s,1H),7.977(d,J
=6.0 Hz,1H),7.800(d,J
=6.0,1.8 Hz,1H),7.449(dd,J
=6.0,6.0 Hz,1H),7.099-7.001(m,3H),3.882(s,3H),2.810(s,3H). LCMS(M+2+H): 440.1.
化合物19: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.814(d,J
=2.1 Hz,1H),8.633(d,J
=2.7 Hz,1H),8.109(d,J
=2.1 Hz,1H),8.082-7.883(m,3H),7.531-7.500(m,4H). LCMS(M+H): 394.9.
化合物20: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.042(d,J
=1.5 Hz,1H),8.284(s,1H),8.220(s,1H),7.984(d,J
=6.9 Hz,1H),7.814(d,J
=6.9 Hz,1H),7.696(d,J
=6.6 Hz,2H),7.472(d,J
=6.6 Hz,2H),2.816(s,3H). LCMS(M+H): 485.9.
化合物21: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.058(d,J
=1.5 Hz,1H),8.286(s,1H),8.245(s,1H),7.979(d,J
=6.6 Hz,1H),7.801(dd,J
=6.6,1.5 Hz,1H),7.589-7.531(m,1H),7.185-7.117(m,2H),2.680(s,3H). LCMS(M+H): 444.0.
化合物22: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-CD3
OD)δ8.906(s,1H),8.095(s,1H),8.014(s,1H),8.031(s,1H),7.747(d,J=8.7 Hz,1H),7.569(d,J=8.7 Hz,1H),7.314(t,J=7.5 Hz,1H),7.181-7.055(m,3H),2.576(t,J=7.2 Hz,2H),2.546(s,3H),1.636-1.561(m,2H),0.876(t,J=7.2 Hz,3H). LCMS: 450.0(M+H),452.0(M+2+H).
化合物23: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-CD3
OD)δ8.817(d,J=1.8 Hz,1H),8.207(s,1H),7.992(s,1H),7.933(d,J=8.7 Hz,1H),7.830(d,J=8.7 Hz,2H),7.770-7.733(m,1H),7.684(d,J=8.7 Hz,2H),2.784(s,3H). LCMS(M+H): 476.0.
化合物24: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.076(d,J
=1.8 Hz,1H),8.291(s,1H),8.244(s,1H),7.978(d,J
=8.7 Hz,1H)7.787(dd,J
=8.7,1.8 Hz,1H),7.546-7.457(m,2H),7.376-7.291(m,2H),2.682(s,3H). LCMS(M+2+H): 428.0.
化合物25: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.080(s,1H),8.283(s,1H),8.198(s,1H),7.984(d,J
=8.7 Hz,1H),7.798(dd,J
=8.7,1.8 Hz,1H),7.566-7.400(m,4H),2.866(s,3H). LCMS(M+H): 441.9.
化合物26: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.062(d,J
=1.8 Hz,1H),8.283(s,1H),8.175(s,1H),7.979(d,J
=9.0 Hz,1H),7.792(dd,J
=9.0,1.8 Hz,1H),7.447-7.270(m,4H),2.785(s,3H),2.459(s,3H). LCMS(M+H): 422.0.
化合物27: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.078(d,J
=2.1 Hz,1H),8.297(s,1H),8.243(s,1H),7.974(d,J
=9.0 Hz,1H),7.790(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.627(dd,J
=2.1,0.4 Hz,1H),7.457(d,J
=2.1 Hz,1H),7.448(d,J
=0.4 Hz,1H),2.631(s,3H). LCMS(M+H): 475.9.
化合物28: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.071(d,J
=2.1 Hz,1H),8.304(s,1H),8.202(s,1H),7.974(d,J
=8.7 Hz,1H),7.780(d,J
=8.7,2.1 Hz,1H),7.279-7.209(m,2H),7.107(s,1H),2.605(s,3H),2.389(s,3H),2.055(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.149,153.000,147.201,139.695,138.712,137.399,135.991,134.715,132.374,132.104,130.677,130.359,129.839,127.634,123.850,121.413,120.206,118.301,20.269,16.276,11.581. LCMS(M+2+H): 438.1.
化合物29: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ8.897(s,1H),8.408-8.303(m,3H),8.140-8.060(m,2H),7.931-7.833(m,3H),2.873(s,3H). LCMS(M+H): 452.9.
化合物30: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.102(d,J
=2.4 Hz,1H),8.489(s,1H),8.433(d,J
=8.7 Hz,1H),8.363(s,1H),7.892(dd,J
=8.7,2.4 Hz,1H),7.339(d,J
=7.2 Hz,1H),7.261(dd,J
=7.2,7.2 Hz,1H),7.144(d,J
=7.2 Hz,1H),2.564(s,3H),2.387(s,3H),1.959(s,3H). LCMS(M+H): 436.0.
化合物31: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.074(d,J
=2.1 Hz,1H),8.296(s,1H),8.220(s,1H),7.971(d,J
=9.0 Hz,1H),7.787(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.417(dd,J
=7.8,2.1 Hz,1H),7.342(d,J
=9.0 Hz,1H),7.323(d,J
=2.1 Hz,1H),2.603(s,3H),2.089(s,3H). LCMS(M+H): 456.0.
化合物32: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.086(d,J
=2.0 Hz,1H),8.292(s,1H),8.232-8.190(m,4H),7.988(d,J
=9.2 Hz,1H),7.800(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.619(d,J
=8.4 Hz,2H),7.521(d,J
=8.4 Hz,1H),2.594(s,3H). LCMS(M+H): 452.0.
化合物33: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.007(d,J
=2.1 Hz,1H),8.308(s,1H),8.199(s,1H),8.036(d,J
=9.0 Hz),7.648(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.429-7.240(m,2H),7.107(s,1H),2.600(s,3H),2.390(s,3H),2.055(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.006,152.391,146.527,139.134,138.231,136.918,135.510,135.005,131.635,131.240,130.018,129.859,129.339,129.267,127.161,123.992,122.967,120.845,117.885,19.788,15.799,11.067. LCMS(M+H): 492.1.
化合物34: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.904(s,1H),8.304(s,1H),8.220(s,1H),8.044(d,J
=9.0 Hz,1H),7.663(d,J
=9.0 Hz,1H),7.435-7.326(m,3H),2.501(s,3H),2.088(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.807,152.968,147.469,140.148,139.635,138.903,135.392,134.755,132.500,132.144,131.574,130.941,130.307,129.927,129.624,127.768,124.865,123.931,121.923,119.164,16.790,11.940. LCMS(M+H): 412.1.
化合物35: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.098(s,1H),8.598(d,J
=8.8 Hz,1H),8.486(s,1H),8.341(s,1H),8.127(d,J
=8.8 Hz,1H),7.771(d,J
=8.8 Hz,2H),7.553-7.286(m,6H),2.609(s,3H),2.137(s,3H).13
C NMR(75 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ167.446,151.461,140.679,139.969,139.859,138.030,136.428,135.028,132.011,131.863,131.703,130.941,130.159,128.963,128.573,128.409,127.943,127.358,126.831,123.616,121.662,17.226,11.970. LCMS(M+H): 454.1.
化合物36: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-CD3
OD)δ8.881(d,J
=2.1 Hz,1H),8.250(s,1H),8.089(s,1H),7.920(d,J
=9.0 Hz,1H),7.735(dd,J
=9.0,2.1 Hz,1H),7.362-7.311(m,1H),7.232-7.207(m,2H),2.489(s,3H),2.018(s,6H). LCMS(M+H): 436.0.
化合物37: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.030(d,J
=1.8 Hz,1H),8.304(s,1H),8.247(s,1H),7.963(d,J
=8.7 Hz,1H),7.801-7.734(m,1H),7.020(s,2H),2.349(s,3H),2.157(s,3H),1.965(s,6H).13
C NMR(100 MHz,d6
-DMSO)δ176.820,162.710,156.831,149.351,148.637,148.296,145.066,144.337,143.855,141.965,140.288,138.098,137.225,133.453,130.974,129.756,127.730,40.068,30.276,26.314,20.663. LCMS(M+H): 450.1.
化合物38: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-CD3
OD)δ8.918(s,1H),8.196(s,1H),8.128(s,1H),7.929(d,J=9.0 Hz,1H),7.750(d,J=9.0 Hz,1H),7.527-7.461(m,2H),7.399-7.346(m,1H),7.268(d,J=7.8 Hz,1H),2.537(s,3H),2.413(q,J=7.2Hz,2H),1.111(t,J=7.2Hz,3H). LCMS(M+2+H): 438.0.
化合物39: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.046(d,J
=2.1 Hz,1H),8.294(s,1H),8.264(s,1H),7.982(d,J
=8.7 Hz,1H),7.802(dd,J
=8.7,2.1 Hz,1H),7.618(d,J
=8.7 Hz,1H),7.567-7.536(m,1H),2.653(s,3H). LCMS(M+H): 475.8.
化合物40: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.036(s,1H),8.288(s,2H),7.975(d,J
=9.0 Hz,1H),7.860-7.792(m,1H),7.405-7.313(m,3H),2.705(s,3H). LCMS(M+2+1): 445.9.
化合物41: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.016(d,J
=1.8 Hz,1H),8.365(s,1H),8.328(s,1H),7.986(d,J
=9.3 Hz,1H),7.840-7.808(m,1H),7.661-7.582(m,3H),2.720(s,3H). LCMS(M+H): 475.9.
化合物42: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.020(s,1H),8.360(s,1H),8.314(s,1H),7.929(d,J
=9.0 Hz,1H),7.810(d,J
=9.0 Hz,1H),7.704(s,2H),2.604(s,3H). LCMS(M+2+H): 511.9.
化合物43: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.213(s,1H),8.974(s,1H),8.432(s,1H),8.416(s,1H),7.994-7.837(m,3
H),7.810(d,J
=2.4 Hz,1H),7.541-7.490(m,2H),7.368-7.319(m,1H).13
C NMR(100 MHz,d6
-DMSO)δ176.623,160.721,156.801,149.028,148.778,144.743,142.174,140.292,138.682,137.267,136.094,136.018,134.124,133.809,130.496,130.026,128.037. LCMS(M+H): 394.0.
化合物44: 1
H NMR(300 MHz,CDC13
-CD3
OD)δ8.966(d,J
=1.8 Hz,1H),8.211(s,1H),8.183(s,1H),8.168(d,J
=9.0 Hz,1H),8.012(dd,J
=9.0,1.8 Hz,1H),7.784-7.753(m,2H),7.514-7.464(m,2H),7.418-7.389(m,1H),7.304-7.264(m,2H),7.132(s,1H),2.575(s,3H),2.405(s,3H),2.037(s,3H). LCMS(M+H): 434.1.
化合物45: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.99(d,J
=2.4 Hz,1H),8.71(s,1H),8.23~8.20(m,2H),8.12(d,J
=8.8 Hz,2H),8.04(dd,J
=8.8,2.4 Hz,2H),7.70~7.67(m. 3H),2.85(s,3H). LCMS(M+H)=407.9.
化合物46: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.97(d,J
=2.0 Hz,1H),8.34(s,1H),8.04~7.95(m,5H),7.54~7.52(m,4H),2.84(s.3H). LCMS(M+H)=424.9.
化合物47: 1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ8.64(d,J
=2.4 Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J
=8.8 Hz,1H),7.76(dd,J
=8.8,2.4 Hz,1H),7.54~7.51(m,2H),7.46(t,J
=8.0 Hz,2H),7.39~7.34(m,1H),6.89(d,J
=4.0 Hz,1H),6.31(d,J
=8.8 Hz,1H),4.00(s.3H). LCMS(M+H)=406.9.
化合物48: 1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ8.63(d,J
=2.4 Hz,1H),7.89~7.86(m,2H),7.74(dd,J
=8.8,2.4 Hz,1H),7.56~7.51(m,2
H),7.44~7.40(m,2H),6.89(d,J
=2.8 Hz,1H),6.77(d,J
=2.8 Hz,1H),2.55(s. 3H). LCMS(M+2+H)=408.9.
化合物49: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.19(d,J
=2.0 Hz,1H),8.17(s,1H),7.99(d,J
=9.2 Hz,1H),7.87~7.83(m,3H),7.64~7.56(m,3H),2.63(s. 3H). LCMS(M+2+H)=410.9.
化合物50: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSOδ8.510(dd,J
=12.0,2.8 Hz,1H),8.315(s,1H),8.088(s,1H),8.011-7.974(m,1H),7.619-7.569(m,1H),7.339(d,J
=8.0 Hz,1H),7.280(d,J
=8.0 Hz,1H),7.203(s,1H). 2.527(s,3H),2.332(s,3H),1.908(s,3H). LCMS(M+2+H)=376.0.
化合物51: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.02(d,J
=2.0 Hz,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J
=8.8 Hz,1H),7.76(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.63~7.51(m,5H),2.74(s. 3H). LCMS(M+H)=407.9.
化合物52: 1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ8.70(d,J
=2.4 Hz,1H),8.04~8.01(m,2H),7.95(d,J
=8.8 Hz,1H),7.82(dd,J
=8.8,2.4 Hz,1H),7.67~7.63(m,2H),7.59~7.54(m,1H),7.49~7.46(m,2H),7.21~7.13(m,2H),7.08~7.06(m,1H),2.54(s. 3H). LCMS(M+2+H)=458.9.
化合物53: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO)δ9.06(s,1H),8.49(s,1H),8.08~8.05(m,2H),7.97(d,J
=8.7 Hz,1H),7.76(dd,J
=8.7,1.5 Hz,1H),7.57~7.55(m,3H),2.98(s. 3H). LCMS(M+2+H)=410.9.
化合物54: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.99(d,J
=2.4 Hz,1H),8.68(s,1H),8.05(d,J
=8.8 Hz,1H),7.95(dd,J
=8.8,2.4 Hz,1H),7.63(m,2H),7.54(t,J
=8.0 Hz,2H),7.44(t,J
=7.6 Hz,1H),2.66(s. 3H). LCMS(M+2+H)=409.9.
化 合物55: 1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ8.70(d,J
=2.0 Hz,1H),7.94~7.90(m,2H),7.79(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.46(d,J
=7.2 Hz,2H),7.40(t,J
=8.0 Hz,2H),7.29~7.25(m,2H),2.81(s. 3H). LCMS(M+2+H)=410.0.
化合物56: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.02(d,J
=2.0 Hz,1H),8.79(s,1H),8.07(d,J
=9.2 Hz,1H),8.00~7.93(m,4H),2.87(s. 3H). LCMS(M+H)=476.8.
化合物57: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ8.756(d,J=1.8 Hz,1H),8.194(s,1H),7.955-7.905(m,2H),7.784-7.747(m,1H),7.491(s,3H),2.786(s,3H). LCMS(M+H): 475.8.
化 合物58: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.979(d,J
=2.4 Hz,1H),8.413(s,1H),8.199(d,J
=2.0 Hz,1H),8.072(s,1H),7.340(d,J
=8.0 Hz,,1H),7.282(d,J
=7.6 Hz,1H),7.216(s,1H),2.672(d,J
=1.6 Hz,3H),2.353(s,3H),1.908(s,3H). LCMS(M+H): 513.9.
化合物59: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.744(s,1H),8.364(s,1H),8.051(s,1H),7.694(s,1H),7.335(d,,J
=8.0 Hz,,1H),7.278(d,J
=8.0 Hz,,1H),7.197(s,1H),2.698(s,3H),2.557(s,3H),2.350(s,3H),1.984(s,3H). LCMS(M+H): 449.9.
化合物60: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.144(s,1H),8.311(s,1H),7.990(s,1H),7.905(d,J
=8.8 Hz,1H),7.697(d,J
=8.8 Hz,1H),7.329(d,,J
=8.0 Hz,,1H),7.274(d,J
=8.0 Hz,,1H),7.187(s,1H),2.522(s,3H),2.347(s,3H),1.960(s,3H). LCMS(M+H): 483.9.
化合物61: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ8.99(d,J
=2.0 Hz,1H),8.65(s,1H),8.06(d,J
=8.8 Hz,1H),8.01(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.90~7.87(m,2H),7.67~7.64(m,3H),3.91(s. 3H). LCMS(M+2+H)=409.9.
化合物62: 1
H NMR(400 MHz,CD3
OD)δ8.62(d,J
=2.0 Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J
=8.8 Hz,1H),7.74(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.21(d,J
=7.6 Hz,1H),7.14(t,J
=7.6 Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(d,J
=3.6 Hz,1H),6.12(d,J
=3.6 Hz,1H),3.80(s. 3H),2.35(s,3H),2.19(s,3H). LCMS(M+H)=434.9.
化合物63: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.081(s,1H),8.478(s,1H),7.861(d,J
=8.7 Hz,1H),7.582(dd,J
=12.0,2.1 Hz,1H),7.276-7.110(m,3H),2.528(s,3H),2.387(s,3H),2.068(s,3H). LCMS(M+H): 452.0.
化合物73: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.107(d,J
=2.0 Hz,1H),8.284(s,1H),8.246(s,1H),8.041(d,J
=9.2 Hz,1H),7.972(d,J
=8.0 Hz,1H),7.899(d,J
=8.0 Hz,1H),7.837(dd,J
=9.2,2.4 Hz,1H),7.532-7.494(m,1H),7.431-7.393(m,1H),3.347(s,3H). LCMS(M+H): 465.0.
化合物74: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.102(d,J
=2.0 Hz,1H),8.276(d,J
=1.6 Hz,1H),8.025(s,1H),8.021-7.994(m,2H),7.815(dd,J
=8.8,2.0 Hz,1H),7.355(s,3H),3.148(s,3H),2.589(s,3H). LCMS(M+H): 491.0.
化合物75: 1
H NMR(300 MHz,CDCl3
-d6
-DMSO)δ9.105(d,J
=2.1 Hz,1H),8.359(d,J
=9.0 Hz,1H),8.313(s,1H),8.248(s,1H),8.125-8.004(m,3H),7.908(d,J
=9.0 Hz,1H),7.838-7.756(m,2H),7.628-7.573(m,1H),3.271(s,3H). LCMS(M+H): 459.0.
化合物76: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO)δ9.16(d,J=2.0 Hz,1H),7.90(d,J=8.8 Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.72(s,1H),7.28~7.49(m,8H),2.14(s. 3H). LCMS(M+H)=417.9.
化合物77: 1
H NMR(400 MHz,dDMSO):δ8.39(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),8.19(d,J
=8.4 Hz,1H),7.63-7.46(m,6H),2.75(s,6H). LCMS[M+1]+
: 344.1.
化合物78: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
):δ8.49(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J
=8.4 Hz,1H),7.60-7.44(m,6H),4.08(s,3H),2.80(s,3H),2.58(s,3H). LCMS[M+1]+
: 358.2.
化合物79: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
):δ8.80(s,1H),8.29(s,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J
=8.4 Hz,1H),7.82(d,J
=8.8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.61-7.52(m,6H),5.12(s,2H),4.72(s,2H),4.10(s,3H). LCMS[M+1]+
: 516.0.
化合物80: 1
H NMR(400 MHz,CDCl3
):δ8.93(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J
=8.4 Hz,2H),8.03(s,1H),7.88(d,J
=8.8 Hz,1H),7.76(d,J
=8.4 Hz,2H),7.66(d,J
=9.2 Hz,1H),4.65(s,2H). LCMS[M]+
: 425.0
化合物81: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO):δ7.42(t,J
=7.6Hz,1H);7.52(t,J
=7.2Hz,2H);7.78(d,J
=7.2Hz,2H);7.88(d,J
=8.4Hz,1H);7.96(dd,J
=8.8,2.0Hz,1H);8.09(d,J
=8.8Hz,1H);8.39(d,J
=8.4Hz,1H);8.52(s,1H);8.97(d,J
=2.0Hz,1H);LCMS[M+1]+
: 405.0.
化合物82: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO):δ7.43(t,J
=7.5Hz,1H);7.53(t,J
=8.1Hz,2H);7.68(t,J
=7.5Hz,1H);7.79-7.86(m,3H);7.99(dd,J
=9.0,1.8Hz,1H);8.15(d,J
=9.0,2.0Hz,1H);8.29(d,J
=8.1Hz,1H);8.52(m,1H);8.65(s,1H);8.93(d,J
=1.8Hz,1H);LCMS[M+1]+
: 405.0.
化合物83: 1
H NMR(400 MHz,d6
-DMSO):δ7.08(m,1H);7.33(t,J
=7.2Hz,1H);7.52(t,J
=8.0Hz,2H)7.58(t,J
=2.8Hz,1H);7.77(d,J
=7.6Hz,2H);7.89(dd,J
=8.8,2.0Hz,1H);7.97(d,J
=8.8Hz,1H);8.42(m,1H);8.47(m,1H);8.83(d,J
=2.0Hz,1H);LCMS[M+1]+
: 394.0.
化合物84: 1
H NMR(300 MHz,d6
-DMSO):δ2.26(s,3H);2.34(s,3H);7.07-7.10(m,2H);7.17(d,J
=8.4Hz,1H)7.48(d,J
=8.7Hz,2H);7.83(dd,J
=9.0,2.1Hz,1H);8.02(d,J
=9.0Hz,1H);8.17-8.23(m,3H);8.74(d,J
=2.1Hz,1H);LCMS[M+1]+
: 433.1.
化合物85:
LCMS[M]+
: 436.3.
化合物86:
LCMS[M]+
: 407.3.
化合物87:
LCMS[M]+
: 395.2.
化合物88:
LCMS[M]+
: 396.2.
化合物89:
LCMS[M]+
: 411.3.
化合物90:
LCMS[M]+
: 409.2.
化合物91:
LCMS[M]+
: 425.3.
化合物92:
LCMS[M]+
: 396.2.
喹啉化合物之抗流感活性評估,係以一測試化合物處理MDCK細胞,以測量此測試化合物對流感病毒所引發之細胞病變效應之抑制效果。將200 μL之MDCK細胞種殖於96孔組織培養盤中,其中MDCK細胞之細胞濃度為1.1×105
細胞/mL且培養在含10%胎牛血清(FBS)之DMEM培養基中。將培養盤置於37℃下培養24-30小時,且培養至90%單層細胞聚滿度(confluency)。將流感A/WSN/33(H1N1)病毒(100 TCID50
)添加至細胞中,且於35℃下培養1小時。於病毒吸附後,以50 μL之DMEM(含有2% FBS)以及不同濃度之測試化合物,覆蓋感染細胞沉澱物。而後,將細胞沉澱物於35℃下培養72小時。於培養結束後,添加100 μL之4%甲醛(formaldehyde),並於室溫下固定細胞沉澱物1小時。移除甲醛後,於室溫下,以0.1%結晶紫染色細胞沉澱物15分鐘。清洗並乾燥細胞沉澱物後,於570 nm下測量每孔之密度。用以減少病毒導致之細胞病變效應(cytopathic effect,CPE)之測試化合物所需濃度相對於病毒控制組之50%的值,以IC50
表示。
在此,係測量化合物1-63及73-76。令人意外的是,化合物29、39-41、及43之IC50
值在6 μM至25 μM之間;化合物3、6-8、11、12、16、18、19、21、23、36-38、42、46、48-50、57-59、及73-76之IC50
值在1 μM至5.9 μM之間;而化合物4、5、9、10、13-15、17、20、22、24-28、30、31、33、34、47、51、及60之IC50
值在10 nM至0.999 μM之間。
化合物28亦進行各種流感病毒染色試驗。阿曼他丁(Amantadine)或樂感清(Relenza)係作為測試比較組。IC50
結果係列於下表1中。IC50
之定義係為:用以減少病毒導致之細胞病變效應之測試化合物所需濃度相對於病毒控制組之50%的值。令人意外的是,相較於阿曼他丁或樂感清,化合物28具有相似或較佳之抗流感活性。
此試驗係以一測試化合物處理RD細胞,以測量此測試化合物對細小病毒(EV71、克沙奇病毒B3、或人鼻病毒2)所引發之細胞病變效應之抑制效果。此試驗所使用之方法係如Chang et al.,J Med Chem
,2005
,48(10),3522-3535中所述。更具體而言,將200 μL之RD細胞種殖於96孔組織培養盤中,其中RD細胞之細胞濃度為3×105
細胞/mL且培養在含10%FBS之DMEM培養基中。將培養盤置於37℃下培養24-30小時,且培養至90%單層細胞聚滿度(confluency)。將混合有不同濃度測試化合物之病毒(100 TCID50)添加至細胞中,且於37℃下培養1小時。於病毒吸附後,以50 μL之DMEM(含有5% FBS)以及2%之DMSO,覆蓋感染細胞沉澱物。以石蠟膜覆蓋細胞沉澱物,並於35℃下培養64小時。於培養結束後,添加100 μL之0.5%戊二醛(glutaraldehyde),並於室溫下固定細胞沉澱物1小時。移除戊二醛後,於室溫下,以0.1%結晶紫染色細胞沉澱物15分鐘。清洗並乾燥細胞沉澱物後,於570 nm下測量每孔之密度。用以減少病毒導致之細胞病變效應之測試化合物所需濃度相對於病毒控制組之50%的值,以IC50
表示。
化合物28係進行試驗。阿曼他丁及樂感清係作為測試比較組。結果係列於下表2中。令人意外的是,相較於阿曼他丁或樂感清,化合物28明顯具有較佳之抑制細小病毒引發之細胞病變效應之效果。
本試驗所使用之方法,係如Su et al.,Antiviral Res
.,2008
,79(1),62-70中所述。
於感染前,將猴腎細胞(Vero cell)以每孔104
細胞之濃度種殖於96孔培養盤中。隔天,移除培養基,於每孔添加10空斑形成單元(plaque forming unit,pfu) HSV-1懸浮液,並置於37℃及5% CO2
下培養1小時。而後,以磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗感染之單層細胞,再於含1 μM化合物之維持培養基中培養。於7℃下培養72小時後,以10%福馬林(formalin)固定單層細胞,並以1%結晶紫進行細胞染色。當化合物可保護超過50%不備HSV感染而裂解時,則視為具有抗病毒活性且進行後續分析。
空斑試驗係於24孔培養盤中,對猴腎細胞(Vero cell)單層培養細胞進行試驗。於進行空斑減數試驗時,係以病毒(50 pfu/孔)感染單層細胞,並置於37℃及5% CO2
下培養1小時。而後,以PBS清洗經感染之單層細胞三次,再以覆蓋溶液(含1%甲基纖維素及各種濃度之化合物)覆蓋細胞。於37℃下培養72小時後,以10%福馬林固定單層細胞並以1%結晶紫進行細胞染色。計算空斑數目,而抑制比例係以[100-(V D
/V C
)]×100%計算,其中V D
及V C
係分別指化合物存在及化合物不存在之病毒效價(virus titer)。可降低50%空斑數目之所需化合物最低濃度(EC50
),係透過由空斑試驗所產生之劑量依存關係圖之回歸分析(regression analysis)計算而得。
化合物28係進行試驗,且令人意外的是其EC50
值係低於10 μM。
將等量之野生型及突變型病毒感染5x104
外周血單核細胞(PBMC),其中外周血單核細胞係置於1.5 mL之含DMSO或不同濃度測試化合物之培養基中。於第3、5、及7天時,從每一培養溶液中收集0.5 mL之培養基。由所收集之培養溶液上清液中萃取病毒RNA,並以即時PCR測量病毒效價(複製數目/mL)。抑制比例係以[100-(VD
/VC
)]×100%計算,其中VD
及VC
係分別指測試化合物存在及不存在之病毒效價。
化合物14及28係進行本試驗。令人意外的是,兩化合物均可抑制HIV複製。AZT(即齊多夫定(zidovudine))亦進行本試驗,以作為控制組。結果係如下表3所示。
a
所有測試化合物均顯示CC50
值(50%細胞毒性濃度)高於1.25 μM。
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另一種特徵所取代。因此,除非另有指明,否則所揭示之各特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。
藉由上述說明,本發明可輕易的由熟習本項技藝者瞭解本發明必要之特徵,且在不悖離本發明之範疇下,能夠對本發明有種種改變及修飾,以適用於種種用途與情況,因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍內。
Claims (11)
- 一種如式(I)所示之化合物:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中X係為。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合物係、、
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合物係及其中一者。
- 一種化合物,係選自由、
- 一種治療病毒感染之醫藥組成物,包括:一有效劑量之如式(I)所示之化合物:
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物,其中該病毒係為流感病毒、人鼻病毒2、單純疱疹病毒、腸病毒71、克沙奇病毒B3、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒、或人類免疫缺陷病毒。
- 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物,其中該病毒係為流感病毒。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物,其中X係為。
- 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物,其中該病毒係為流感病毒、人鼻病毒2、單純疱疹病毒、腸病毒71、克沙奇病毒B3、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒、或人類免疫缺陷病毒。
- 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物,其中該病毒係為流感病毒。
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