TWI400084B - 溫度敏感性b型肝炎疫苗 - Google Patents
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Description
本發明關於一種B型肝炎疫苗,特別關於一種溫度敏感性B型肝炎疫苗。
根據世界衛生組織(WHO)的統計,占世界人口三分之一以上的人曾感染過B型肝炎病毒(hepatitis B virus、HBV),且慢性B型肝炎病毒帶原者約有三憶五千萬人,其中15%至25%病患處於由B型肝炎病毒所併發之肝疾病風險中,甚至演變為肝硬化或肝癌,每年因為B型肝炎死亡者約有一百萬人。
用來防止B型肝炎病毒感染及傳播的主要對策係為B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的預防注射。目前市售標準的三劑式B型肝炎病毒疫苗(來自於HBV帶原者之血漿或藉由基因重組技術製造)可使約九成的接種者藉由免疫反應成功產生B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)。B型肝炎病毒抗原疫苗的免疫成功率係由國家HBV免疫計畫對台灣新生兒進行預防接種所統計得出,對於HBV慢性帶原者的成功率由10%至小於1%,而對於12-14歲兒童的成功率降低至75%。
然而,少部份(約5-10%)正常的疫苗接種者以及約40-50%接受常規血液透析的患者(腎功能衰竭患者)對於目前HBsAg疫苗沒有產生免疫反應。
目前對HBsAg疫苗沒有產生反應的機制並未完全確認,不過由基因研究的證據指出,HLA-DR對偶基因與疫苗的低反應有緊密的關連性,而不同種族人種則有不同的HLA-DR對偶基因。
基於上述,發展出新穎的B型肝炎疫苗,來增強疫苗產生的免疫反應及克服對疫苗的不反應性,是當前免疫技術所期盼的。
本發明提供一種溫度敏感性B型肝炎疫苗,該B型肝炎疫苗主要包含一生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶液;至少一B肝抗原(HBsAg);以及至少一生物活性成分。
以下藉由數個實施例並配合所附圖式,以更進一步說明本發明之方法、特徵及優點,但並非用來限制本發明之範圍,本發明之範圍應以所附之申請專利範圍為準。
本發明開發一種B型肝炎疫苗,除了包含B肝抗原及作為輔劑的生物活性成分外,可包含一具有生物可分解溫度敏感性水膠共聚物的水相溶液。該新型B型肝炎疫苗,由於具有溫度敏感性,為藥劑形式時為可流動的液體,可直接施與患部(例如以注射方式),待接觸身體後(因體溫致使其黏度劇增),該組合物可轉變成含水膠體,並以局部緩釋放方式,促成免疫反應,達成預防B型肝炎。此外,該新型B型肝炎疫苗,由於包含具有生物可分解溫度敏感性水膠共聚物的水相溶液,可加強B型肝炎抗原的免疫反應,非常適合施予對目當前B型肝炎疫苗具有低反應性或不反應性之患者,誘發其體內的B型肝炎免疫反應,達到預防B型肝炎的目的。
該溫度敏感性B型肝炎疫苗主要包含一生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶液;至少一B肝抗原(HBsAg);以及至少一生物活性成分。其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係由聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、丙交酯(lactide、LA)、及乙交酯(glycolide、GA)共聚合而得之二團聯(di-block)或三團聯(tri-block)共聚物。此外,該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係包含PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、或其混合,上述PEG係指親水性聚乙二醇聚合物,可為聚乙二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG),該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於350-2000g/mole之間。另外,上述PLGA係指疏水性聚乳酸-聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid)),其可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物,亦可為上述單體任意混合所得之聚合產物,其中該疏水性聚乳酸-聚甘醇酸之分子量介於介於1000-3500g/mole之間。此外,在該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶液中,該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物的濃度係介於0.05-0.35g/ml之間。在本發明一實下例中,該生物活性成分係為顆粒單核球群落刺激生長因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor、GM-CSF)。其中,該B肝抗原(HBsAg)在該疫苗中之濃度係介於0.1至50μg/ml間,而該生物活性成分其濃度為1x104
至1x106
U。
該溫度敏感性B型肝炎疫苗,相轉移溫度(LCST)約10℃-90℃,亦可為20-45℃,低於此溫度為可流動之低黏度液體,升高溫度,黏度急速上升,即進行相轉變成為膠體或半固體狀態,此相變化行為為可逆的,此外,該組合物,水解後剩餘部分對人體是無害的,在長時間降解後,仍具有一pH值大於5.0,不具有生物毒性。
以下藉由數個實施例並配合所附圖式,以更進一步說明本發明之方法、特徵及優點,但並非用來限制本發明之範圍,本發明之範圍應以所附之申請專利範圍為準。
組裝設備為一枝冷凝管,將此冷凝管包裹加熱帶裝置,可以把反應過程中析出的單體回熔,反應器為一250mL之柱狀玻璃器(8cmx8cmx10cm),加熱器和溫控器各一台,使用機械攪拌進行聚合反應,聚合前先升溫至100℃以上,並通氮氣30分鐘,以除去雜質、水氣。26g methoxy-poly(ethylene glycol)(mPEG,分子量550g/mole)、50g Lactide及17g Glycolide依序加入反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度計序升高至110℃,此時加入觸媒(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)37μl,反應溫度為150℃。聚合反應進行8小時,產物以Diethyl ether/n-Hexane(v/v=1:1)沈澱,為半透光膠質,重複清洗殘留單體3次,在40℃溫度下,真空乾燥24小時,得到二團聯共聚物mPEG550
-PLGA1405
(生物可分解溫度敏感性水膠共聚物)。
接著,將15g所得之生物可分解溫度敏感性水膠共聚物mPEG550
-PLGA1405
加入85ml之水中,配置成生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶液(該共聚物之重例百分比係為15wt%)。
將HBsAg(yeast-derived recombinant)(2μg)、及老鼠GM-CSF(由畢赤巴斯德酵母(Pichia pastoris yeast)培養而得)(5.4μg或4.5 x 104
U))與0.2ml實施例1所製備之水相溶液(包含生物可分解溫度敏感性水膠共聚物mPEG550
-PLGA1405
)混合,得到溫度敏感性B型肝炎疫苗。
將實驗對象老鼠分為6組,並分別對每組實驗對象施以下述疫苗:(1)2μg HBsAg置於生理食鹽水(saline)中,(2)2μg HBsAg+5.4μg GM-CSF置於生理食鹽水中,(3)2μg HBsAg置於實施例1所製備之水相溶液中,(4)實施例2所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗(2μg HBsAg+5.4μg GM-CSF置於實施例1所製備之水相溶液中),(5)分開注射2μg HBsAg(其置於實施例1所製備之水相溶液中)及5.4μg GM-CSF(其置於實施例1所製備之水相溶液中),以及(6) 2μg H-B-Vax II(Merck Sharp & Dohme West Point,PA)(市售疫苗,以氫氧化鋁作為輔劑)。所使用的BALB/c老鼠其鼠齡介於6至8週間。
接著,收集每組實驗對象老鼠的血清並計算HBs抗體。請參照第1圖,第1組老鼠(注射HBsAg(於生理食鹽水中(以下簡稱HBs)))產生較低的B型肝炎病毒表面抗原力價(14±13 U/ml,mean±SD);而第2組老鼠(注射HBsAg+GM-CSF(於生理食鹽水中(以下簡稱HBs+GM)))產生的B型肝炎病毒表面抗原力價約為第1組的兩倍(28±10 U/ml);此外,第3組老鼠(注射HBsAg(其置於實施例1所製備之水相溶液中(以下簡稱Gel/HBs)))產生的B型肝炎病毒表面抗原力價約為第1組的6倍之多;而在所有實驗組中最顯著的結果係為第4組(使用實施例2所述之B肝疫苗(HBs及GM-CSF配置於實施例1所製備之水相溶液中,以下簡稱Gel/HBs+GM),所產生的B型肝炎病毒表面抗原力價達到773±227 U/ml(約為第1組(p=0.0008)的56倍、第2組(p=0.0009)的27倍、以及第3組(p=0.0008)。此外,在第5組可觀察到,當分開注射HBsAg/Gel以及GM-CSF/Gel時(以下簡稱Gel/HBs+Gel/GM),GM-CSF的輔助活性會喪失,導致較低的B型肝炎病毒表面抗原力價(45±6 U/ml)。進一步將本發明所述之B型肝炎疫苗與市售疫苗比較,請參照第2圖,第4組老鼠(注射本發明實施例2所述之疫苗)所產生之B型肝炎病毒表面抗原力價(1040±660 U/ml)遠高於第6組老鼠(注射市售H-B-VAXII疫苗)所產生之B型肝炎病毒表面抗原力價(182±63 U/ml,p=0.014)。
為了確認增加抗體的效果不會僅發生於BALB/c(haplotype H-2d)老鼠上,其他的幾個品種的老鼠C57BL/6(haplotype H-2b)、C3H/HeN(haplotype H-2k)、以及遠交系ICR老鼠亦被用來重覆上述第2組(注射HBs+GM)及第4組實驗(實施例2所製備的疫苗(Gel/HBs+GM))。請參照第3圖,無論是何品種,被施以本發明實施例2所製備的疫苗(Gel/HBs+GM)的老鼠其B型肝炎病毒表面抗原力價皆高於第2組注射HBs+GM(於生理食鹽水中)的老鼠(對於C3H/HeN品種,第4組的老鼠其產生的B型肝炎病毒表面抗原力價係為第2組老鼠的4倍;對於C57BL/6品種,第4組的老鼠其產生的B型肝炎病毒表面抗原力價係為第2組老鼠的34倍;對於ICR品種,第4組的老鼠其產生的B型肝炎病毒表面抗原力價係為第2組老鼠的6倍)。
接著,為確認本發明所述之疫苗是否可進一步加強T細胞(T cell)的免疫反應,將BALB/c老鼠分別注射上述第1至4組所述的疫苗兩次(間隔時間為兩週)。在完成第二次注射的一個星期後,各組老鼠之脾細胞被取出並進行培養以觀察對專一性(HBsAg)及非專一性(牛血清白蛋白(BSA),作為對照組)抗源的刺激反應,實驗結果請參表1。
由第一組老鼠的脾臟淋巴細胞可得知其對使用的HBsAg的增加量具有劑量依存性增生反應,其平均峰值刺激指數約可達7.0(當HBsAg的劑量為10μg/ml)。與第1組相比,第2組及第3組經由免疫反應所產生的細胞增生反應相對較高,其平均峰值刺激指數分別達到9.1及11.0(當HBsAg的劑量為10μg/ml)。不意外的,第4組被觀察到具有最顯著的T細胞增生反應,其平均峰值刺激指數接近43.3(當HBsAg的劑量為10μg/ml)。此外,在1-4組的對照組中,所有牛血清白蛋白並不會使老鼠產生T細胞增生反應(即使將牛血清白蛋白BSA的濃度提高至30μg/ml),因此T細胞(T cell)增生反應只有對於HBsAg具有單一性。
接著,為確認是否本發明所述之疫苗可克服對HbsAg無反應性的主要組織相容抗原限制(MHC-restricted),我們將B10.M(H-2f)品種的老鼠分別施以上述第1、2、4組與市售商品的疫苗兩次(具一間隔時間)。在第1次注射的四週後收集上述4組老鼠的血清,並在第2次注射後的二週後再次收集上述4組老鼠的血清,接著以酶聯免疫吸附測定加以分析。請參照第4圖,本發明所述之疫苗(Gel/HBsAg+GM)在第1次注射後即可誘導出顯著量的B型肝炎病毒表面抗體(其平均B型肝炎病毒表面抗原力價係為659±529 U/mL)。而當第2次注射後,被誘導出的B型肝炎病毒表面抗體的力價呈4倍數增加(2471±1136 U/mL),達到加強免疫的目的。相反的,所有1、2組所使用的疫苗以及目前市售的疫苗(H-B-VAXII),無法誘使B10.M品種的老鼠產生B型肝炎病毒表面抗體達到可被偵測到的數量(除了在注射H-B-VAXII疫苗實驗組中的一隻B10.M品種的老鼠產生微弱的免疫反應,請參照第4圖)。
接著,對B10.M品種老鼠之細胞媒介免疫反應感應作進一步的研究,以證明本發明所述之疫苗(Gel/HBsAg+GM)的免疫能力。將B10.M(H-2f)品種的老鼠分別施以上述第1、2、及4組的疫苗兩次,並在第2次注射的兩週後進行分析,結果如第5圖所示。請參照第5圖,施以本發明實施例2所述疫苗(Gel/HBs+GM-CSF)的B10.M老鼠,對於HBsAg具有顯著的T細胞(T cell)增生反應(平均刺激指數達11.0±4.9),而對於牛血清白蛋白並無產生反應(平均刺激指數達1.0±0.2)。此外,目前市售之H-B-VAXII疫苗亦被觀察到對HBsAg可產生較低但明顯(與BSA相比)的T細胞(T cell)增生反應平均刺激指數達3.3±1.8),而第1及2組的疫苗則無法誘導出可偵測到的T細胞(T cell)增生反應。
基於上述,本發明所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,確實可克服對HBsAg無反應性的主要組織相容抗原限制(無論是體液性及細胞性免疫),非常適合施予對目當前B型肝炎疫苗具有低反應性或不反應性之患者。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為基準。
第1圖係繪示分別施以不同B型肝炎疫苗的老鼠其所量測到的B型肝炎病毒表面抗原力價。
第2圖係繪示分別施以本發明所述之B型肝炎疫苗(由實施例2所製備)及目前市售疫苗(H-B-Vax II)的老鼠其所量測到的B型肝炎病毒表面抗原力價。
第3圖係繪示分別施以本發明所述之B型肝炎疫苗(由實施例2所製備)的不同品種老鼠其所量測到的B型肝炎病毒表面抗原力價。
第4圖係繪示分別施以不同B型肝炎疫苗的B10.M品種老鼠其第1次注射及第2次注射後所量測到的B型肝炎病毒表面抗原力價。
第5圖係繪示分別施以不同B型肝炎疫苗的老鼠(以HBs及BSA分別測式)其所量測到的刺激指數。
Claims (7)
- 一種溫度敏感性B型肝炎疫苗,實質上由以下成份組成:生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶液,其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係由聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)與丙交酯(lactide、LA)及乙交酯(glycolide、GA)共聚合而得之二團聯(di-block)或三團聯(tri-block)共聚物;B肝抗原(HBsAg);以及生物活性成分,其中該生物活性成分係為顆粒單核球群落刺激生長因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor、GM-CSF)。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係包含PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、或其混合。
- 如申請專利範圍第2項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之親水基鏈段PEG其分子量係介於350-2000 g/mole之間。
- 如申請專利範圍第2項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之疏水基鏈段PLGA,其分子量係介於1000-3500 g/mole之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物之水相溶 液,其生物可分解溫度敏感性水膠共聚物的濃度係介於0.05-0.35g/ml之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該B肝抗原(HBsAg)在該疫苗中之濃度係介於0.1至50μg/ml間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性B型肝炎疫苗,其中該生物活性成分其濃度為1x104 至1x106 U。
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Publication number | Publication date |
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CN102370978B (zh) | 2014-12-24 |
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