TWI391137B - 細胞毒性減低之新穎烷基磷脂衍生物及其用途 - Google Patents

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Description

細胞毒性減低之新穎烷基磷脂衍生物及其用途
本發明係關於細胞毒性減低之新穎烷基磷脂衍生物，彼可用於治療由微生物，尤其細菌、真菌、原蟲和/或病毒所引起的各種哺乳動物的疾病和/或病理生理學症狀。該烷基磷脂類可以被作為單一藥劑使用或可以綜合治療被使用，也可呈現抑瘤形成特性。
身為一種物質種的烷基磷脂類(APL)數十年來業已被了解具有特性以及呈現可有利於在各種服藥指示中被用於治療的生物活性。
一種示範之烷基磷膽鹼之不同效果及用途之廣博的綜述被揭示於Drugs of Today,Vol.34,Suppl.F,1998。
其他與烷基磷脂有關的文獻，彼之各種用途以及相關指示(包括獨立的標準治療)包含以下。
EP 0 108 565揭示烷基磷膽鹼，彼被聲明擁有抑瘤形成特性。WO 87/03478揭示被用來作為抗癌藥劑之烷基磷脂類。US 5,219,866描述可被用於治療癌之十八基－[2－(N－甲基哌啶)－乙基]－磷酸鹽以及製備其之方法。US 6,172,050，US 6,479,472和EP 0 579 939全部揭示特用的磷脂衍生物以及以治療方式使用他們(尤其抗癌)之方法。US 5,449,798與US 5,958,906被指向磷脂衍生物，彼含有第五基團(被說成起抑瘤形成的作用)之高級元素。US 6,093,704描述多巴胺受體拮抗劑在減低烷基(磷膽鹼)可能的副作用的治標性癌治療中的用途。WO 2004/012744係關於烷基磷膽鹼與抗癌藥劑之綜合用途。
EP 0 108 565揭示烷基磷膽鹼類，尤其彼聲明具有抗真菌性質。Lu等人描述天然的雙磷膽鹼irlbacholine以及其作為抗真菌藥劑之合成類似物之用途(Lu Q et al.,J.Nat.Prod.1999,62(6)：824－828)。Ganendren和同事研究具有與作為來自真菌病原新型隱球菌之磷脂酶抑制劑的磷脂酶作用物相似的結構的化合物(Ganendren R et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2004,48(5)：1561－1569)。
Koufaki M等人作為用於治療癌之抑瘤形成劑的烷基磷脂類及烷氧乙基磷脂類(Koufaki et al.,J.Med.Chem.1996,39：2609－2614)。Konstatinov等人說明被選擇的烷基磷脂類作用之凋亡模式(Konstatinov et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.1998,41：210－216)。Engel等人討論作為一種抗癌藥劑之派瑞福星(perifosine)之藥理學活性(Engel et al.,Drugs of the Future 2000,25(12)：1257－1260)。
WO 00/33917揭示以脂質體為主的藥劑，其可含有滅特福星(miltefosine)或派瑞福星(perifosine)以及可被用於治療癌。EP 0 284 395描述用於降血壓之新穎甘油衍生物和抗高血壓藥。Andresen和同事研究被合成的抗癌醚脂類之生物活性，該醚脂由在癌組織中的磷脂酶A2專性釋出(Andressn TL et al.,J.Med.Chem.2005,48：7305－7314)。
原蟲病持續於全世界的負擔。對大多數原蟲病而言並沒有治癒的療法。利什曼原蟲病(Leishmaniasis)以及Chagas氏病是這類疾病中的二個著名的成員。
利什曼原蟲病(Leishmaniasis)在世界衛生組織(WHO)被疏忽的疾病名單中排名第三(根據每年的致死數目)。就每年60,000件死亡案例而言，僅瘧疾以及結核病造成更多的受害者。據估計：全世界有35,000萬人身風險之中，並且目前已有1,200萬人受到感染。該疾病在新舊世界的88個國家中被發現，大部份受感染的民眾居住於印度、孟加拉、巴西以及蘇丹。每年有100萬至150萬新案例被報導。WHO/TDR已報告DALY負擔為男性86萬以及女性120萬。
利什曼原蟲病(Leishmaniasis)係由白蛉(白蛉屬與羅蛉屬)傳遞的利什曼原蟲屬原蟲所引起。二種疾病型式皆存在。內向型或內臟型利什曼原蟲病是最危險的型式，假如不予治療會在6－12個月內致死。另一種被稱為皮膚型利什曼原蟲病可導致皮膚損傷並且如不予治療會導致潰瘍。假如沒有發生自發生癒合，則會造成身體和臉上的疤痕。不予治療的利什曼原蟲病可能的併發症包含潰瘍之二級感染以及黏膜皮膚型發展(可導致顏面皮膚以及黏膜部份的破壞)。
內臟型利什曼原蟲病在舊世界(利什曼原蟲種：(杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、)以及新世界((夏克氏利什曼原蟲(L.chagasi))中被發現。內藏型利什曼原蟲病影響著印度大陸(印度、孟加拉和尼泊爾)、東非洲的一部份(蘇丹和衣索比亞)以及南美洲的一部份(巴西和哥倫比亞)。每年新增的案例為50萬年(具有高死亡率)。內臟型利什曼原蟲病伴隨著發燒、失重、脾肝腫大。假如不予治療，則有致命的傾向。
皮膚型利什曼原蟲病在新舊世界中廣泛蔓延著。在舊世界中，碩大利什曼原蟲(Leishmania major)以及(熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)係主要的病原。碩大利什曼原蟲(L.major)在鄉村地區被發現，而熱帶利什曼原蟲(L.tropica)在都會區被發現。主要城市為阿富汗、巴基斯坦與整個中東，尤其伊朗、伊拉克、敘利亞及沙烏地阿拉伯。
目前，有一種趨勢係不治療患者，因為疤痕及痛苦的潰瘍被認為是不具生命威脅的。然而，彼更像是由現行的治療(可解釋觀望位置)所引起的副作用的高風險。在新世界中該情勢是較危險的。患有皮膚型利什曼原蟲病的患者可能發展成黏膜皮膚型利什曼原蟲病，其導致痛苦以及顏面部份的毀損性破壞。黏膜皮膚型利什曼原蟲病在中南美洲被發現，主要是在委內瑞拉、秘魯、玻利維亞以及瓜地馬拉。
現行的標準治療必須在醫院被胃腸道外投藥並且具高毒性。AIDS以及其他的免疫抑制條件(如營養不良)使得風險增加。事實上，在許多內臟型利什曼原蟲病盛行的國家中，AIDS以及營養不良也是焦點。現行的治療選項受到限制。50年來，胃腸道外型含銻藥(sodium stiboglucanant,SSG,PentostamTM 以及meglumine stiboglucanat GlucantimeTM )業已成為利什曼原蟲病之標準治療。彼之副作用很嚴重，包括：嘔吐、噁心、腹瀉以及厭食症。在整個療程中肌氨酸值必須被觀察，ECG值必須被監控以及一種規則的ECG監控被需要。
備用和二線治療的兩性黴素B在無抗菌藥性之情形下有其優勢。然而，除了入院治療的高花費之外，尚有較高的藥價。副效果類似地嚴重，有額外的由藥劑所引發的發燒以及該藥劑僅核准用於內藏型利什曼原蟲病。一種克服副作用的進一步備案為使用脂質體兩性黴素B。藥劑巴龍黴素(paromomycin)目前遭受第3期臨床試驗，據報導彼在95%的病例中有效並且可廣泛地受善耐受。所有的治療為胃腸道外的並且需要長期的住院治療。
相較於利什曼原蟲病，對Chagas氏病而言情況更屬疑問。Chagas氏病，也被稱為美洲錐蟲病，係由寄生性原蟲克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)所引起。在21世紀的南美洲與拉丁美洲屬於地域性。目前有1,600萬至1,800萬人受到感染，並且1億人有感染的風險。Chagas氏病乃經由吸血性昆蟲傳遞，寄生性原蟲經由胃腸道傳道進入受害者血液中。
在人體中，Chagas氏病一開始是急性病，接著是終身的慢性病。在急性期內，Chagas氏病有時伴隨發燒、肝脾腫大以及局部性炎症。由於急性期經常極小能被正確診斷，因此感染未受到治療。結果是Chagas氏病進入慢性期，慢性期被以下特徵化：寄生性原蟲穿透心肌，嚴重的局部性炎症以及慢性心臟病。一般而言，患者早逝於這些心臟疾病。
[General literature on Chagas Disease：Guzman－Bracho C,Trends Parasitol.2001,17(8)：372－376；Roberts A et al.,J.Am.Acad.Nurse Pract.2001,13(4)：152－153；Tarleton RL et al.,Parasitol.Today.1999,15(3)：94－99；Anez N et al.,Mem.Inst.Oswaldo Cruz 2004,Rio de Janeiro,99(8)：781－787；Second Report of the WHO Expert Committee,WHO technical report series 905,WHO 2002；Behbehani K,Bull World Health Organ.1998,76(Suppl.2)：64－67；Umezawa ES et al.,2001,357(9258)：797－799]。
迄今治療之選項業已被限制。僅有二種藥劑被核准用於Chagas氏病：苄硝唑(Benznidazole)(RadanilTM )以及硝呋噻氧(Nifurtimox(LampitTM )。二者非常毒並且其之用途只限於疾病之急性期。僅少量的證據業已被報告該二種藥劑中的至少－種在慢性期有若干效力。
目前，所選擇的藥劑為苄硝唑，彼被給藥60日(每公斤體重給藥5－7毫克)。副作用會非常嚴重需要立即告知主治醫師。被報告的很常見副作用為痙攣(癲癎發作)、麻痺、刺痛、手腳無力、皮膚泛紅、腹痛或胃痛、腹瀉、噁心及嘔吐。罕見的副作用為發燒或發冷、皮膚針點紅班、皮疹、喉痛、異常出血或瘀血、混亂、暈眩、頭痛、心神不寧、暫時性失憶、失眠、注意力不集中、異常疲倦或虛弱。
舊藥劑硝呋噻氧(Nifurtimox)在使用上遠較苄硝唑(Benzidazole)。硝呋噻氧必須被給藥50日(每公斤體重給藥8－10毫克)。已知的副作用為腹痛或胃痛、暈眩、頭痛、厭食、噁心、嘔吐、失重、皮疹、發冷或喉痛、笨拙或不穩定、混亂、痙攣(癲癎發作)、性衝動或性能力減低、發燒、健忘、刺激、心境或精神改變、肌肉無力、麻痺、刺痛、手腳無力、發抖、失眠、眼球不受控制的來回移動或轉動、異常興奮、緊張和心神不寧。
[Chagas氏病(標準)治療之文獻：Coura JR et al.,Mem.Inst.Oswaldo.Cruz 2002,Rio de Janeiro,97(1)：3－24；Docampo R,Curr.Pharm.Des.2001,7(12)：1157－1164；Kayser O et al.,Pharm.Unserer Zeit.1999,28(4)：177－185；Cerecettto H et al.,Curr.Top.Med.Chem.2002,2(11)：1187－1213；Urbina JA,Curr.Opin.Infect.Dis.2001,14(6)：733－741；Paulino M et al.,Mini－Reviews in Medicinal Chemistry 2005,5：499－519；Campos RF et al.,Rev.Soc.Bras.Med.Trop.2005,38(2)：142－146；Garcia S et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2005,49(4)：1521－1528；Schenone H et al.,Rev.Med.Chile 2003；131：1089－1090；Marcondes MC et al.,Microbes Infect.2000,2(4)：347－352；Corrales M et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2005,49(4)：1556－1560；Urbina JA et al.,Int.J.Antimicrob.Agents 2003,21(1)：39－48；Maya JD et al.,Biochem.Pharmacol.2003,65(6)：999－1006；Lockman JW et al.,Curr.Med.Chem.2005,12(8)：945－959]。
在原蟲病(尤其利什曼原蟲病及Chagas氏病)情形下使用烷基磷脂類業已被報告。滅特福星(Miltefosine)業已被證實在治療利什曼原蟲病情形下有與目前被使用的兩性黴素B一樣高的效果。滅特福星業已被正式提出在數個國家中作為皮膚型和內藏型利什曼原蟲病的首要口服藥劑。然而，在利什曼原蟲病的療程中仍有改進治療計劃及效力的需要。起因於藥劑的長代謝半衰期的危險升高，患者不可能徹底遵守28日的漫長持續性療程－將會發展出抗藥性。在臨床前試驗中烷基磷脂類也已被證實對抗克氏錐蟲在活體內和在玻管內的急性期中的活性。
[使用APL於利什曼原蟲和Chagas氏病情形的文獻：Croft SL et al.,Mol.Biochem.Parasitiol.2003,126(2)：165－172；Saraiva VB et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2002,46(11)：3472－3477；de Castro SL et al.,Mini－Reviewsin Medicinal Chemistry 2004,4：141－151；Berman J,Expert Opin.Pharmacother.2005,6(8)：1381－1388；Bhattacharya SK et al.,Clin.Infect.Dis.2004,38(2)：217－221；Jha TK et al.,N.Engl.J.Med.1999,341(24)：1795－1800；Jacobs S,N.Engl.J.Med.2002,347(22)：1737－1738；Sundar S et al.,N.Engl.J.Med.2002,347(22)：1739－1746；Sindermann H et al.,Clin.Infect.Dis.2004,39(10)：1520－1523；Soto J et al.,Clin.Infect.Dis,2004,38(9)：1266－1272；Soto J et al.,Clin.Infect.Dis.2001,33(7)：E57－61；Sundar S et al.,Pediatr.Infect.Dis.J.2003,22(5)：434－438；Croft SL et al.,J.Antimicrob.Chemother.1996,38(6)：1041－1047；Santa－Rita RM et al.,Acta Trop.2000,75(2)：219－228；Sundar S et al.,Lancet.1998,352(9143)：1821－1823；Sundar S et al.,Ann.Trop.Med.Parasitol.1999,93(6)：589－597；Sundar S et al.,Clin.Infect.Dis,2000,34(4)：1110－1113；Lux H et al.,Mol.Biochem.Parasitol.2000,111(1)：1－14；US 5,980,915,US 6,521,879,US 6,506,393；US 2003/0216355；US 2004/024543；Verma NK et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2004,48(8)：3010－3015；Walochnik J et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2002,46(3)：695－701；Seifert K et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2006,50(1)：73－79]。
就原蟲病(尤其利什曼原蟲病和Chagas氏病)而論，綜合性治療研究途徑只被稀少地報告。胡黃連總苷(picroliv)與滅特福星(miltefosine)結合的效力被Gupta與同事述(Gupta S et al.,Acta Trop.2005,94(1)：41－47)。一種溶血磷脂質類似物和酮康唑對抗克氏錐蟲的有潛力的抗增生性協同作用被Santa－Rita與實驗室同事探討(Santa－Rita RM et al.,J.Antimicrob,Chemother,2005,55(5)：780－784)。抗增生性溶血磷脂質類似物對抗寄生原蟲克氏錐蟲的作用機制被Lira等人闡明，Lira等人藉由硬脂醇生物體內合成抑制劑酮康唑來假設在玻管內的活性的相乘作用(Lira R et al.,J.Antimicrob,Chemother,2001,47(5)：537－546)。Araujo與同事證實苄硝唑與酮康唑的結合提高了實驗性Chagas氏病的化學治療效力(Araujo MS et al.,J.Antimicrob,Chemother,2000,45(6)：819－824)。
Kanetani/Kanaya F等人描述長鏈烷基磷酸膽鹼的合成、物理化學性質和抗微生物性質。作者證實被研究的化合物事實上呈現對大腸桿菌和金黃葡萄球菌沒有抗菌性。然而，被研究的化合物中的二種呈現一種抗米麴黴菌的抗真菌效果(Kanetani/Kanaya F et al.,Nippon Kagaku Zasshi 1984,9：1452－1458)。Berger和同事研究dexadecyl磷膽鹼對腫瘤消退和受病毒感染的細胞的影響(Berger MR et al.,J Cancer Res.Clin.Oncol.1993,119：541－548)。Ng等人使用一系列的雙季銨鹽研究抗真菌活性與真菌磷脂酶抑制作用的關係(Ng et al.,J.Med.Chem 2006,49：811－816)。Widmer等人描述十六基磷膽鹼在隱球菌病的鼠模型中的殺真菌活性(Widmer F et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2006,50(2)：414－421)。
然而，在先前技藝中已知的烷基磷脂衍生物及其用途確實呈現固有的不利條件。尤其，抗細菌、真菌、原蟲和/或病毒性疾病的標準藥物medicamentation(烷基磷脂類和其他)牽連數種不利條件，像是由所使用的化合物的高毒性和長期療呈所引起的被標的微生物的抗藥性、嚴重的副作用。
 發明之描述
本發明之目的係提供新穎烷基磷脂衍生物，彼可被用於治療由微生物，尤其細菌、真菌、原蟲和/或病毒所引起的哺乳動物的疾病或病理生理症狀。本發明之另一個目的係提供新穎烷基磷脂衍生物，彼展現抑瘤成形特性並且可被用於治療哺乳動物的腫瘤。本發明之另一目的係提供烷基磷脂衍生物與用於治療理由微生物(尤其原蟲)所引起的哺乳動物的疾病或病理生理症狀之合適的已知藥劑之新穎綜合治療。
本發明之目的藉由提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物的觀點被驚人地解釋： 其中：W，X，Y獨立選自下列之中：〝氧原子、硫原子〞；R1為〝－[(CR3R4)m－Z]n －R5〞；R2為〝－(CR6R7)p －R8〞；R3與R4彼此獨立選自下列：〝氫原子；被取代的或未被取代的C1－C12烷基、被取代的或未被取代的(C1－C12烷基)q －A－(C1－C18烷基)r 、－OH、被取代的或未被取代的－C(O)－(C8－C30烷基)、被取代的或未被取代的－OC(O)－(C8－C30烷基)、被取代的或未被取代的－NHCO－(C1－C12烷基)、被取代的或未被取代的－N(C1－C12烷基)CO－(C1－C12烷基)〞；或R3與R4任意一起形成一個被取代的或未被取代的、飽和的部份不飽和或芳族的3、4、5、6、7或8個環原子雜環系統(含有至少一個選自〝氧原子、硫原子〞之中的雜原子)；R5獨立選自下列之中：〝被取代的或未被取代的C8－C30烷基、被取代的或未被取代的－C(O)－(C8－C30烷基)、被取代的或未被取代的類固醇部份；R6與R7彼此獨立選自下列之中：〝氫原子、－OH、鹵素原子、－F、－Cl、－Br、－I、－CN、C1－C6烷基、－CF3 、－N3 、－NH2 、－NO2 、－OCF3 、－SH〞；或R6與R7任意一起形成一個被取代的或未被取代的、部份不飽和的或芳族的3、4、5、6或7個碳原子的環系統；或任意地假如p為1的話，〝－(CR6R7)p －〞也可為一個被取代的或未被取代的飽和的、部份不飽和的或芳族的3、4、5、6或7個碳原子的環系統(藉R6與R7一起形成)；R8選自下列之中：〝＿VR9R10R11；被取代的或未被取代的雜環〞，其中雜環為(i)一個5－、6－或7－員的飽和的、部份不飽和的或芳族的單環碳環系統，其具有至少一個選自下列之中的雜原子：〝氮原子、氧原子、硫原子、砷原子，條件是：至少一個雜原子為一種四級氮原子或四級砷原子，或(ii)一個7－、8－、9－、10－、11－或12－員的飽和、部份不飽和的或芳族的雙環碳環系統，其具有至少一個選自下列之中的雜原子：〝氮原子、氧原子、硫原子、砷原子〞，條件是：至少一個雜原子為一種四級氮原子或四級砷原子，或(iii)一個托品鹼(tropin)部份，其中雜環中的二或多個環原子可經由伸烷基橋被另外連結，以及其中假如被取代的話，雜環乃被至少一個基團R12取代，在二或多個基團的情形下，R12彼此獨立相同、部份相同或不同；R9、R10、R11、R12彼此獨立選自下列之中：〝氫原子、被取代的或未被取代的C1－C8烷基、被取代的或未被取代的C3－C8環烷基、被取代的或未被取代的(C1－C12烷基)s －B－(C1－C12烷基)t －C－(C1－C12烷基)u 、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的烷氧基、－OH、鹵素、－F、－Cl、－Br、－I、＝O、－C(O)O－(C1－C12烷基)、－C(O)O－(C3－C8環烷基)、－C(O)O－芳基、－C(O)O－雜芳基、－C(O)O－雜環基、－C(O)－(C1－C12烷基)、－C(O)－(C3－C8環烷基)、－C(O)－芳基、－C(O)－雜芳基、、－C(O)－雜環基〞，以及任意地二個取代基R12可一起成一個被取代的或未被取代的飽和的、部份不飽和的或芳族的3、4、5、6或7個碳原子的環系統；Z獨立選自下列之中：〝氧原子；硫原子〞；V獨立選自下列之中：〝氮原子、砷原子〞；A、B、C彼此獨立選自下列之中：〝氧原子；硫原子；S(O2 )〞；m獨立為1、2或3；n獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為0、1、2或3；p獨立為0、1、2、3、4、5或6，較佳為0、1、2或3；q、r、s、t、u彼此獨立為0或1；如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
假如R1為〝－[(CR3R4)m －Z]n －R5〞以及n≧2，則對每個〝－[(CR3R4)m －Z]〞基團Z而言，R3與R4可相同、部份相同或不同，例如〝－CH2 －O－CHCH3 －S－CH2 －O－〞。
在一合宜實例中提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，其中p為0，R2為R8，R8為〝被取代的或未被取代的雜環〞，如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
在另一合宜的實例中提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，其中p獨立為1、2、3、4、5或6，較佳為為2或3；R8為〝被取代的或未被取代的雜環〞，如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
在另一合宜實例中提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，其中p為獨立1、2、3、4、5或6，較佳為為2或3；R8為〝＿VR9R10R11〞，如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
在一更合宜的實例中提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，其中R1為R5，n為0，如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
在另一合宜實例中提供如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，其中m為2或3，n為1或2，如式(I)所示之烷基磷脂衍生物可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
在另一觀點中，本發明之目的藉由提供選自下列之新穎烷基磷脂衍生物被驚人地解釋：
這些烷基磷脂衍生物(化合物1至317)可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑。
為避免疑惑，假如前面所舉例之化合物之化學名與化學結構一致無誤的話，則相關的化學結構清楚地定義該化合物。
在一合宜實例中，前面的被一般或明確揭示的烷基磷脂衍生物，包括式(I)之合宜的子集以及化合物1至317(後面被稱為本發明之化合物)，可被用於製造用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑，其中該微生物選自下列之中：〝細菌、真菌、原蟲和/或病毒〞。
被用於解說前面的本發明之化合物所指定的名詞一直(除非在發明說明或在申請專利範圍中另有指定)具有以下的意義：〝未被取代的〞意謂對應的基、基團或部份沒有取代基。
〝被取代的〞意謂對應的基、基團或部份有一或多個取代基。在基團有眾多取代基以及各種/取代基之選擇被指定的場合，取代基彼此被獨立選擇並且不需相同。
對本發明來說〝烷基〞包括：無環的與環狀的飽和的、不飽和的或部份不飽和的烴，烴可為直鏈或枝鏈或環狀的，或也包括環烴作為直鏈或枝鏈系統的一部份，該環烴可含有一或多個雙鍵和/或叁鍵。在此連結中，C1－C6烷基、C1－C12烷基、C1－C18烷基、C8－C30烷基等等言及前面的分別具有1－6、1－12、1－18、8－30等等個碳原子的定義。
適合的烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2－或3－甲基－戊基、正己基、2－己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十四基、正十六基、正十八基、正二十基、正廿二基、乙烯基、丙烯基(－CH2 CH＝CH2 ；－CH＝CH－CH3 ，－C(＝CH2 )－CH3 )、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八－9－烯基、二十烯基、二十－11－烯基、(Z)－二十－11－烯基、廿二烯基、廿二－13－烯基、(Z)－廿二－13－烯基、乙炔基、丙炔基(－CH2 －C≡CH、－C≡C－CH3 )、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、環丙基、環丁基、環成基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環己烯基、環戊烯基、環辛二烯基。
〝C3－C8環烷基〞代表一種飽和的和/或部份不飽和的非芳族環烴基團/基，其含有3至8個碳原子並可任意經由烷基被連結，其中烷基具有如本說明書中所定義的意義(較佳為一種(C3－C8)－環烷基－(C1－C4)－烷基)。該〝C3－C8環烷基〞可經由任何環原子被連結。
合適的環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環己烯基、環戊烯基、環辛二烯基、環丙甲基、環己甲基、環戊甲基、環己烯乙基。
對本發明來說〝類固醇部份〞言及在(例如)〝Organische Chemie〞作者K.Peter C.Vollhardt(VCH Weinheim,1.korrigierter Nachdruck,1990,der 1.Auflage 1988,ISBN 3－527－26912－6)中的第131頁上所舉例說明的一種基本類固醇結構。該〝類固醇部份〞可經由類固醇部份被連結。
〝芳基〞言及芳族烴系統，其具有3－14個，較佳為5－14個碳原子。〝芳基〞也包括：芳香環為一種二環或多環的飽和的、部份不飽的和/或芳香系統的一部份之系統，該芳香環經由芳基的任何所需的以及可能的環原子被如本說明書中所定義的〝芳基〞、〝C3－C8環烷基〞、〝雜芳基〞或〝雜環基〞稠和。該〝芳基〞可經由任何環原子被連結。〝芳基〞之實例(尤其)為苯基、聯苯基、萘基以及蒽基，也為茚滿基、茚基或1,2,3,4－四氫萘基。〝芳基〞也企圖包含經由C1－C18烷基(較佳為C1－C12烷基)被連結的芳基。最合宜者為芳基－C1－C4烷基，較佳為苯甲基或苯乙基。
〝雜芳基〞意及一種5、6或7員環狀芳基，彼包含至少1個，也適合2、3、4或5個雜原子，較佳為氮、氧和/或硫，其中雜原子可相同或不同。氮原子數目較佳為為0、1、2或3個，氧和硫原子數目獨立為0或1。〝雜芳基〞也包括其中芳香環為一種二環或多環的飽和的、部份不飽和的和/或芳香系統的一部份之系統，該芳香環經由雜芳基的任何所需的以及可能的環原子被本說明書中所定義的〝芳基〞、〝C3－C8環烷基〞、〝雜芳基〞或〝雜環基〞稠和。該〝雜芳基〞可經由任何環原子被連結。〝雜芳基〞之實例包括：吡咯基、噻嗯基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三唑基、四唑基、噠嗪基、酞嗪基、吲唑基、吲哚嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。〝雜芳基〞也企圖包含經由C1－C18烷基(較佳為C1－C12烷基)被連結的雜芳基。最合宜者為雜芳基－C1－C4烷基，較佳為吲哚基－(C1－C4)－烷基，如1H－吲哚－3－基－甲基或2－(1H－吲哚－3－基)－乙基。
〝雜環基〞意及一種3至20個，較佳為5或6至14個環原子(尤其氮原子、氧原子和/或硫原子，彼可相同或不同)的單環或多環系統。該環系統可能為飽和的、單元不飽和的或多元不飽和的但不可為芳族的環系統。在一種由至少二個環所組成的環系統的情形下，該環可能為稠合的或螺狀的或被其他方式連結的環。該〝雜環基〞可經由任何環原子被連結。〝雜環基〞也包括其中雜環為一種二環或多環的飽和的、部份不飽和的和/或芳香系統的一部份之系統，該雜環經由雜環基的任何所需的以及可能的環原子被如本說明書所定義的〝芳基〞、〝C3－C8環烷基〞、〝雜芳基〞或〝雜環基〞稠和。〝雜環基〞之實例包括：吡咯烷基、噻吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁哌嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氫呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、四氫噻吩基、二氫吡喃基。〝雜環基〞也企圖包含經由C1－C18烷基(較佳為C1－C12烷基)被連結的雜環基。最合宜者為雜環基－C1－C4烷基。
〝烷氧基〞意及一種經由氧原子(－O－基團)被連結的〝烷基〞、〝C3－C8環烷基〞、〝芳基〞、〝雜芳和〞和/或〝雜環基〞，其中〝烷基〞、〝C3－C8環烷基〞、〝芳基〞、〝雜芳基〞和〝雜環基〞有如本說明書中所定義的意義。
〝鹵素〞、〝鹵素原子〞或〝鹵素取代基〞(Hal－)意及一個(視合適而定)、多個氟原子(F，fluoro)、溴原子(Br，bromo)、氯原子(Cl，chloro)或碘原子(I，iodo)。〝二鹵代〞、〝三鹵代〞以及〝全鹵代〞分別意及2、3和4個取代基，其中各取代基可獨立選自下列之中：氟、氯、溴和碘。〝鹵素〞較佳為意指一種氟原子、氯原子或溴原子。
與〝類固醇部份〞、〝烷基〞，尤其C1－C6烷基、C1－C12烷基、C1－C18烷基、C8－C30烷基，〝C3－C8環烷基〞、〝芳基〞、〝雜芳基〞、〝雜環基〞、〝雜環〞以及〝烷氧基〞有關的〝被取代的〞一詞，除非在發明說明或在申請專利範圍中另有明確定義，否則彼意指一或多個氫原子被獨立選自下列之取代基獨立取代/替代：－NO2 、－NO、－CN、－OH、鹵素、F、Cl、Br、I、－NH2 、－NHNH2 、－N3 、－SH、－SO3 H、－COOH、－CONH2 、－CHO、－CHNOH、－NH－C(NH2 )＝NH、－C(NH2 )＝NH、－CF3 、－OCF3 、－OSO3 H、－OP(O)(OH)2 、－P(O)(OH)2 、－NH－(C1－C12烷基)、－N(C1－C12烷基)2 、－NH－芳基、－N(芳基)2 、－N－A5A6、－NH－C(NH2 )＝N－(C1－C12烷基)、－C(NH2 )＝N－(C1－C12烷基)、－NH－C(NH2 )＝N－芳基、－C(NH2 )＝N－芳基、－OP(O)(O－(C1－C12烷基))2 、－OP(O)(O－芳基)2 、－OP(O)(O－雜芳基)2 、－OP(O)(O－A7)(O－A8)、－O－芳基、－O－雜芳基、－O－(C3－C8環烷基)、－O－雜環基、－S－(C1－C12烷基)、－S－芳基、－S－雜芳基、－S－(C3－C8環烷基)、－S－雜環基、－S－(C1－C12烷基)、－SO－芳基、－SO－雜芳基、－SO－(C3－C8環烷基)、－SO－雜環基、－SO2 －(C1－C12烷基)、－SO2 －芳基、－SO2 －雜芳基、－SO2 －(C3－C8環烷基)、－SO2 －雜環基、－SO3 －(C1－C12烷基)、－SO3 －芳基、－SO3 －雜芳基、－SO3 －(C3－C8環烷基)、SO3 －雜環基、－OC(O)－(C1－C12烷基)、－O－C(O)－(C3－C8環烷基)、－OC(O)－芳基、－OC(O)－雜環基、－OC(O)－雜芳基、－C(O)－(C1－C12烷基)、－C(O)－(C3－C8環烷基)、－C(O)－芳基、－C(O)－雜環基、－C(O)－雜芳基、－C(O)O－(C1－C12烷基)、－C(O)O－(C3－C8環烷基)、－C(O)O－芳基、－C(O)O－雜環基、－C(O)O－雜芳基、－OC(O)NH－(C1－C12烷基)、－OC(O)NH－(C3－C8環烷基)、－OC(O)－NH－芳基、－OC(O)NH－雜芳基、－OC(O)NH－雜環基、－OC(O)N－A1A2、－OC(O)N－雜環基、－C(O)NH－(C1－C12烷基)、－C(O)NH－(C3－C8環烷基)、－C(O)NH－芳基、－C(O)NH－雜芳基、－C(O)NH－雜環基、－C(O)N－A3A4、－C(O)N－雜環基、－C1－C12烷基、C3－C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10獨立選下列之中：C1－C12烷基、C3－C8環烷基、芳基、雜芳基、雜環基〞。
就本發明之目的而言，用於解說前面的微生物族群所指定的名詞一直(除非在本發說明或在申請專利範圍中另有指定)有下面的意義：〝細菌(bacterium或bacteria)〞企圖包含所有已知的好氧性細菌、專性/苛養性好氧性細菌以及兼氣性厭氧性細菌。細菌可為革蘭氏陽細菌或革蘭氏陰性細菌或革蘭氏染色困難細菌(非典型)，也包含芽孢細菌以及細菌孢子，以及可為(例如)下列之中的成員：放線菌(Actinobacteria)、產水菌(Aquificae)、擬桿桿(Bacteroidetes)/綠菌(Chlorobi)、衣原體(Chlamydiae)/疣微菌(Verrucomicrobia)、綠彎菌(Chloroflexi)、產金菌(Chrysiogenetes)、藍綠菌(Cyanobacteria)、脫鐵桿菌(Deferribacteres)、異常球菌(DeinococcuS)－棲熱菌(Thermus)、網團菌(Dictyoglomi)、纖維桿菌(Fibrobacteres)/酸桿菌Acidobacteria)、厚壁菌(Firmicuters)、梭桿菌(Fusobacteria)、芽單胞菌(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌(Nitrospirae)、雜食細菌(Onmibacteria)、浮黴菌(Planctomycetes)、變形菌(Proteobacteria)、螺旋體(Spirochaetes)、熱脫硫桿菌(Thermodesulfobacteria)、熱微菌(Thermomicrobia)和/或熱孢菌(Termotogae)。
這類細菌之實例為：不動桿菌(Acinetobacter spp)、放線桿菌(Actinobacillus spp)、放線菌(Actinomyces spp)、產氣單孢桿菌(Aeromonas spp)、腫瘤菌(Agrobacterium spp)、產鹼桿菌(Alcaligenes spp)、無形體(Anaplasma spp)、產水菌(Aquifex spp)、桿菌(Bacillus spp)、類桿菌(Bacteroides spp)、雙叉桿菌(Bifidobacterium spp)、博德氏球桿菌(Bordetella spp)、螺旋體(Borrelia spp)、根瘤菌屬(Bradyrhizobium spp)、布蘭漢菌(Branhamella spp)、布氏桿菌(Brucella spp)、布喬那氏菌(Buchnera spp)、伯克霍德氏菌(Burkholderia spp)、彎曲桿菌(Campylobaceter spp)、二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophaga spp)、心桿菌(Cardiobacterium spp)、柄桿菌(Caulobacter spp)、披衣菌(Chlamydia spp)、嗜衣體(Chlamydophila spp)、綠色硫黃菌(Chlorobium spp)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp)、梭桿菌(Clostridium spp)、棒桿菌(Corynebacterium spp)、柯氏體(Coxiella spp)、異常球菌(Deinococcus spp)、艾利希氏體(Ehrlichia spp)、艾肯菌(Eikenella spp)、腸桿菌(Enterobacter spp)、腸球菌(Enterococcus spp)、丹毒絲菌(Erysipelothrix spp)、埃希氏菌(Escherichia spp)、法式桿菌(Francisella spp)、梭桿菌(Fusobacterium spp)、加德納菌(Gardnerella spp)、孿生球菌(Gemella spp)、嗜血桿菌(Haemophilus spp)、螺桿菌(Heliobacter spp)、金氏菌(Kingella spp)、北里黴菌(Kitasatospora spp)、克氏桿菌(Klebsiella spp)、乳酸桿菌(Lactobacillus spp)、退伍軍人桿菌(Legionella spp)、鉤端螺旋體(Leptospira spp)、李斯特桿菌(Listeria spp)、曼海姆菌(Mannheimia spp)、中慢生根瘤菌(Mesorhizobium spp)、莫拉菌(Moraxella spp)、摩根菌(Morganella spp)、分枝桿菌(Mycobacterium spp)、黴漿菌(Mycoplasma spp)、奈瑟球菌(Neisseria spp)、新立克次體(Neorickettsia spp)、亞硝化菌(Nitrosomonas spp)、諾卡氏菌(Nocardia spp)、嗜鹽菌(Oceanobacillus spp)、東方體(Orientia spp)、副球菌(Paracoccus spp)、巴斯德菌(Pasteurella spp)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp)、瘧原蟲(Plasmodium spp)、鄰單胞菌(Plesiomonas spp)、卟啉單胞菌(Porphyromonas spp)、普雷沃氏菌(Prevotella spp)、初油酸菌(Propionibacterium spp)、變形菌(Proteus spp)、普羅威登氏菌(Providencia spp)、假單胞菌(Pseudomonas spp)、Psychobacter spp、青枯病菌(Ralstonia spp)、紅細菌(Rhodobacter spp)、紅球菌(Rhodococcus spp)、立克次體(Rickettsia spp)、沙門氏桿菌(Salmonella spp)、沙雷氏菌(Serratia spp)、希瓦菌(Shewanella spp)、志賀菌(Shigella spp)、螺菌(Spirillum spp)、葡萄球菌(Staphylococcus spp)、寡食假單胞菌(Stenotrophomonas spp)、鏈桿菌(Streptobacillus spp)、鏈球菌(Streptococcus spp)、鏈黴菌(Streptomyces spp)、聚球藻(Synchococcus spp)、集胞藻(Synechocystis spp)、Tannerella spp、熱厭氧桿菌(Thermoanaerobacter spp)、嗜熱菌(Thermotoga spp)、密螺旋體(Treponema spp)、Tropheryma spp、脲原體(Ureaplasma spp)、韋榮菌(Veillonella spp)、弧菌(Vibrio spp)、魏格沃菌(Wigglesworthia spp)、伍巴克氏菌(Wolbachia spp)、黃單胞菌(Xanthomonas spp)、苛養木桿菌(Xylella spp)、耶氏菌(Yersinia spp)和/或發酵單胞菌(Zymomonas spp)。
這類細菌之其他實例為：鮑氏靜止桿菌(Acinetobacter baumannii)、溶血靜止桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、放線共生放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、以色列放線菌(Actinomyces israelii)、親水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、農桿菌(Agrobacterium tumefaciens)、木糖氧化產鹼(Alcaligenes xylosoxidans)、嗜吞噬無形體(Anaplasma phagocytophilum)、超耐熱菌(Aquifex aeolicus)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、蠟樣桿菌(Bacillus cereus)、嗜鹼耐高溫枯草桿菌(Bacillus halodurans)、枯草桿菌(Bacillus subtilis)、脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)、多形類桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、巴通式桿菌(Bartonella bacilliformis)、韓瑟勒巴通式菌(Bartonella henselae)、雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、支氣管炎博德氏桿菌(Bordetella bronchiseptica)、百日咳桿菌(Bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis)、大豆慢生根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)、卡他布蘭漢氏球菌(Branhamella catarrhalis)、牛布氏桿菌(Brucella abortus)、犬布氏桿菌(Brucella canis)、羊布氏桿菌(Brucella melitensis)、豬布氏桿菌(Brucella suis)、桃芽專性內共生菌(Buchnera aphidicola)、洋蔥假單胞菌(Burkholoderia cepacia)、鼻疽假單胞菌(Burkholderia malle)、類鼻疽假單胞菌(Burkholderia pseudomallei)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、顆粒二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳噬纖維桿菌(Capnocytophaga haemolytica)、人心桿菌(Cardiobacterium hominis)、新月柄桿菌(Caulobacter crescentus)、弧形莖菌(Caulobacter vibrioides)、鼠衣原體(Chlamydia muridarum)、肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)、鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、豚鼠嗜性衣原體(Chlamydophila caviae)、肺炎嗜性衣原體(Chlamydophila penumoniae)、鸚鵡熱嗜性衣原體(Chlamydophila psittaci)、綠硫菌(Chlorobium tepidum)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、丙酮丁醇梭桿菌(Clostridium acetobutylicum)、肉毒桿菌(Clostridium botuinum)、難治梭桿菌(Clostridium difficile)、諾氏梭桿菌(Clostridium novyi)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、破傷風梭桿菌(Clostridium tetani)、白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、棒桿菌(Corynebacterium efficiens)、麩胺酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)、伯氏柯氏體(Coxiella burnetii)、耐輻射球菌(Deinococcus radiodurans)、犬艾利希氏體(Ehrlichia canis)、查菲艾利希氏體(Ehrlichia chaffensis)、侵蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、大腸桿菌O 157：H7、兔熱病桿菌(Francisella tularensis)、兔拉菌病吐拉菌(Francisella tularensis tularensis)、壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)、具核酸桿菌(Fusobacterium nucleatum)、陰道加德納菌(Gardnerella vaginalis)、麻疹攣生球菌(Gemella morbillorum)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽門螺桿菌(Heliobacter pylori)、金格桿菌(Kingella kingii)、Kitasatospora griseola、產氣克萊伯氏桿菌(Klebsiella aerogenes)、肉芽腫性克萊伯氏桿菌(Klebsiella granulomatis)、肺炎克萊伯氏桿菌(Klebsiella peneumoniae)、臭鼻肺炎克萊伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae ozaenae)、肺炎肺炎克萊伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae pneumoniae)、鼻硬結肺炎克萊伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae rhinoscleromatis)、Lactobacillus aviarius、植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum)、退伍軍人病菌(Legionella pneumophila)、腎鉤端螺旋體(Leptospira interrogans)、Leptospira noguchii、無害李斯特菌(Listeria innocua)、伊氏李斯特菌(Listeria ivanovii)、伊氏李斯特菌伊氏亞種(Listeria ivanoviii ivanovii)、單核細胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、曼氏溶血性桿菌(Mannheimia haemolytica)、百脈根根瘤菌(Mesorhizobium loti)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌摩氏亞種(Morganella morganii morganii)、膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus)、非洲人型結核桿菌(Mycobacterium africanum)、禽結核桿菌(Mycobacterium avium)、禽副結核桿菌(Mycobacterium avium paratuberculosis)、牛結核桿菌(Mycobacterium bovis)、牛結核桿菌牛亞種(Mycobacterium bovis bovis)、牛山羊結核桿菌(Mycobacterium bovis caprae)、龜鼈結核桿菌(Mycobacterium chelonae)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、細胞內結核桿菌(Mycobacterium intracellulare)、坎沙西分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、Mycobacterium malmoense、海洋分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、瘰瀝分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、生殖黴漿菌(Mycoplasma genitalium)、人型黴漿菌(Mycoplasma hominis)、穿透黴漿菌(Mycoplasma penetrans)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、奈瑟氏淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、腺熱新立克次體(Neorickettsia sennetsu)、歐洲亞硝化單胞菌(Nitrosomonas europaea)、關節炎諾卡氏菌(Nocardia arthritidis)、星型諾卡氏菌(Nocardia arthritidis)、Nocardia asteriodes、Nocardia cyriacigeorgica、Oceanobacillus、恙蟲病東方體(Orientia tsutsugamushi)、Paracoccus zeaxanthinifaciens、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、兔巴斯德菌(Pasteurella multocida)、短小消化鏈球菌(Peptostreptococuus parvulus)、四消化鏈球菌(Peptostreptococcus tertradius)、陰道消化鏈球菌(Peptostreptococcus vaginalis)、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides)、牙齦卟啉菌(Porphyromonas gingivalis)、中間型普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、產黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、奇異變形菌(Proteus mirabilis)、普通變形菌(Proteus vulgaris)、產鹼普羅威登氏菌(Providencia alcalifaciens)、Providencia friedericiana、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、產鹼假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、螢光假單胞菌(Pseudomonas flurescens)、戀臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、丙烯醯胺脫氮菌(Pseudomonas stutzeri)、細菌性斑點病菌(Pseudomonas syingae)、青枯病菌(Ralstonia solanacearum)、莢膜紅細菌(Rhodobacter capsulatus)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)、痘立克次體(Rickettsia akari)、蒲氏立克次體(Rickettsia prowazekii)、立克次氏立克次體(Rickettsia rickettsii)、傷寒立克次體(Rickettsia typhi)、霍亂沙門氏桿菌(Salmonella choleraesuis)、腸道沙門氏桿菌(Salmonella enterica)、腸炎沙門氏桿菌(Salmonella enteritidis)、副傷寒桿菌(Salmonella paratyhi)、傷寒桿菌(Salmonella typhi)、鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、沙雷氏菌(Shewanella oneidensis)、腐敗希瓦菌(Shewanella putrefaciens)、痢疾志賀菌(Shigella dysenteriea)、弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、宋內氏志賀菌(Shigella sonnei)、苜蓿根瘤菌(Sinorthizobium meliloti(Rhizobium meliloti))、小螺旋菌(Spirillum minus)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、嗜麥芽寡食假單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis)、無乳鏈桿菌(Streptococcus agalactiae)、糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)、米勒鏈球菌(Strepococcus milleri)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、綠色鏈球菌(Streptococcus virdans)、阿維鏈黴菌(Streptomyces avermitills)、天藍色鏈黴菌(Streptomyces colicolor)、吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)、變鉛青鏈黴菌(Streptomyces lividans)、Streptomyces rishiriensis、藍聚球藻(Synechococcus elongates)、聚藻藍藻(Synechococcus leopoliensis)、Tannerella forsynthensis、騰沖嗜熱桿菌(Thermoanaerobacter tengcongensis)、海棲嗜熱菌(Thermotoga maritime)、班點病密螺旋體(Treponema carateum)、齒垢密螺旋體(Treponema denticola)、密螺旋體地方亞種(Treponema endemicum)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、Treponema petenue、Tropheryma whipplei、溶脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)、產鹼韋榮菌(Veillonella alcalescens alcalescens alcalescens)、非典型小韋榮菌(Veillonella parvula atypica)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)、魏格沃菌(Wigglesworthia glossinidia)、細菌性葉斑病菌(Xanthomonas axonopodis)、野菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)、嗜麥芽黃單胞菌(Xanthomonas maltophilia)、苛養木桿菌(Xylella fastidiosa)、小腸結腸桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)、假結核耶氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)和/或運動發酵單胞菌(Zymomonas mobilis)。
把細菌分類為〝革蘭氏腸性菌〞、〝革蘭氏陰性菌〞或〝革蘭氏染色困難(非典型)菌〞以及測定好氣性狀態或厭氣性狀態可輕易被精於此藝的工匠根據彼之專利知識分類，假如適當的染色和代謝試驗(只代表慣常的實驗)。
就此而論，在本發明的過程中的〝革蘭氏陰性菌〞企圖包含不可以被革蘭氏染色以及革蘭氏染色困難(非典型)的細菌。反之，就本發明之目的而言，〝革蘭氏陽性菌〞企圖包含全部的可以被革蘭氏染色和/或已知是革蘭氏陽性的細菌。
〝真菌(fungus或fungi)〞企圖包含全部的已知的真菌界的單胞真菌和/或多胞真菌，如壺菌(Chytridomycota)、接合菌(Zygomycota)、聚合菌(Glomeromycota)、子囊菌(Ascomycota)和/或擔子菌(Basidiomycota)、以及黏菌(Myxomycota)、卵菌(Oomycota)及/或Hypochytriomycota。
這類真菌之實例為：棘鬚黴菌(Absidia spp)、枝頂黴菌(Acremonium spp)、交鏈黴菌(Alternaria spp)、麴菌(Aspergillus spp)、二極黴菌(Bipolaris spp)、念珠菌(Candida spp)、分枝黴菌(Cladophialophora spp)、分枝孢子菌(Cladosporium spp)、球黴菌(Coccidioides spp)、盾殼黴菌(Coniothyrium spp)、隱球菌(Cryptococcus spp)、小克銀漢黴菌(Cunningghammella spp)、彎黴菌(Curvularia spp)、表皮黴菌(Epidermophyton spp)、外瓶黴菌(Exophiala spp)、突臍蠕黴菌(Exserohilum spp)、著色黴菌(Fonsecaea spp)、鐮刀菌(Fusarium spp)、組織胞漿菌(Histoplasma spp)、Lacazia spp、焦腐病菌(Lasiodiplodia spp)、小球腔菌(Leptosphaeria spp)、馬杜拉分枝菌(Madurella spp)、小芽胞菌(Microspourm spp)、毛黴菌(Murcor spp)、毛黴菌(Mucorales spp)、Neotestudina spp、Ochroconis spp、Onychocola spp、擬青黴菌(Paecilomyces spp)、副球黴菌(Paracoccidioides spp)、青黴菌(Penicillium spp)、瓶黴菌(Phialophora spp)、Pseudallesheria spp、核黴菌(Pyrenochaeta spp)、根毛黴菌(Rhizomucor spp)、根黴菌(Rhizopus spp)、足分枝菌(Scedosporium spp)、帚黴菌(Scopulariopsis spp)、柱頂孢子菌(Scytalidium spp)、孢子絲菌(Sporothrix spp)、毛髮癬菌(Trichophyton spp)和/或Wangiella spp。
這類真菌其他實例為：傘枝犁頭黴菌(Absidia corymbifera)、Acremonium falciforme、Acremonium recifei、黃麯黴菌(Aspergillus flavus)、煙麯黴菌(Aspergillus fumigatus)、灰綠麯黴菌(Aspergillus glaucus)、構巢麯黴菌(Aspergillus nidulans)、黑麯黴菌(Aspergillus niger)、土麯黴菌(Aspergillus terreus)、Bipolaris australiensis、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、班氏分枝黴菌(Cladophialophora bantiana)、卡氏分枝黴菌(Cladophialophora carrionii)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)、薔薇盾殼黴菌(Coniothyrium fuckelii)、格特隱球菌(Cryptococcus gattii)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、Cunninghamella bertholletitae、絮狀表皮黴菌(Epidermophyton floccosum)、甄氏外瓶黴菌(Exophiala jeanselmei)、棘狀外瓶黴菌(Exophiala spinifera)、緊密著色黴菌(Fonsecaea compacta)、裴氏著色黴菌(Fonsecaea pedrosoi)、尖孢鐮刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮鐮刀菌(Fusarium solani)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum capsulatum)、莢膜組織胞漿菌杜氏變種(Histoplasma capsulatum duboisii)、Lacazia loboi、座腔雙胞菌(Lasiodiplodia theobromae)、塞內加爾小球腔菌(Leptosphaeria senegalensis)、灰馬杜拉分枝菌(Madurella grisea)、足馬杜拉分枝(Madurella mycetomatis)、奧杜盎小芽胞菌(Microsporum audouinii)、犬小芽胞菌(Microsporum canis)、石膏樣小芽胞菌(Microsporum gypseum)、Neotestudina rosatii、Ochroconis gallopava、Onychocola Canadensis、淡紫擬青黴菌(Paecilomyces lilacinus)、巴西副球黴菌(Paracoccidioides brasiliensis)、寄生瓶黴菌(Phialophora parasitica)、Phialophora repens、疣狀瓶黴菌(Phialophora verrucosa)、Pseudallesheria boydii、Pyrenochaeta romeroi、微小根毛黴菌(Rhizomucor pusillus)、小根根黴菌(Rhizopus arrhizus)、米根黴菌(Rhizopus oryzae)、尖端足分枝菌(Scedosporium apiospermum)、Scedosporium inflatum、多產足分枝菌(Scedosporium prolificans)、短尾帚黴菌(Scopulariopsis brevicaulis)、雙間柱頂孢子菌(Scytalidium dimidiatum)、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii)、髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、許蘭氏黃癬菌(Trichophyton schoenleinii)、斷發毛癬菌(Trichophyton tonsurans)和/或(Wangiella dermatitidis)。
〝原蟲(protozoon或protozoa〞企圖包含下列的全部已知的單胞原蟲和/或多胞原蟲：孢子蟲(SporoZoa)、簇蟲(Gregarinida)、球蟲(Coccida)、Piroplasminda、焦蟲(Babesia)、微孢子蟲(Microsporidia)、Giardiinae、毛滴蟲(Trichomonadida)、雙滴蟲(Diplomonadida)、起鞭毛蟲(Hypermastigida)、錐蟲(Trypanosoma)、內變形蟲(Entamoebidae)、Kinetoplasta、Tryposomatidea、Tryposomatidae、頂複蟲(Apicomplexa)、Haemosporida、瘧原蟲(Plasmodiidae)、根足蟲(Rhizopoda)和/或阿米巴原蟲(Amoebina)。
這類原蟲之實例為：棘阿米巴(Acanthamoeba spp)、阿米巴(Amoeba spp)、焦蟲(Babesia spp)、腸袋蟲(Blantidium spp)、隱孢子蟲(Cryptosporidium spp)、環孢子蟲(Cyclospora spp)、雙核阿米巴(Dientamoeba spp)、Echinamoeba spp、內阿米巴(Endolimax spp)、內阿米巴(Entamoeba spp)、腸微孢子蟲(Enterocytozoon spp)、賈第蟲(Giardia spp)、Hartmanella spp、等孢球蟲(Isospora spp)、Jodamoeba spp、藍伯氏鞭毛蟲(Lamblia spp)、利什曼原蟲(Leishmania spp)、微孢子蟲(Microsporidium spp)、奈格氏阿米巴(Naegleria spp)、小孢子蟲(Nosema spp)、喇叭蟲(Paramecium spp)、副阿米巴(Partamoeba spp)、肺孢子蟲(Penumocystis spp)、瘧原蟲(Plasmodium spp)、肉孢子蟲(Sarcocystis spp)、四膜蟲(Tetrahymena spp)、弓蟲(Toxoplasma spp)、三膜蟲(Trichomonas spp)和/或錐蟲(Trypanosoma spp)。
這類原蟲之其他實例為：大阿米巴(Amoeba proteus)、微小進蟲(Babesia microti)、結腸腸袋蟲(Balantidium coli)、微小隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)、卡曼環孢子蟲(Cyclospora cayetanensis)、脆弱雙核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、微小內阿米巴(Endolimas nana)、大腸內阿米巴(Entamoeba coli)、齒齦內阿米巴(Entamoeba gingivalis)、哈氏內阿米巴(Entamoeba hartmanni)、痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)、腸微孢子蟲(Enterocytozoon bieneusi)、兔腦原蟲(Enterocytozoon cuniculi)、藍氏賈第蟲(Giardia lamblia)腸藍氏賈第蟲(Giardia lamblia inestinalis)、貝氏等孢球蟲(Isospora belli)、Jodamoeba btschlii、腸藍伯氏鞭毛蟲(Lamblia intestinalis)、巴西利什曼原蟲(Leishmania braziliensis braziliensis)、Chagasi氏利什曼原蟲(Leishmania chagasi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、嬰兒利什曼原蟲(Leishmania infantum)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mesicana)、墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana mexicana)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、巴西利什曼原蟲(Leishmania Viannia)、巴西利什曼原蟲巴西亞種(Leishmania Viannia braziliensis)、巴西利什曼原蟲圭亞那亞種(Leishmania Viannia guyanensis)、巴西利什曼原蟲巴拿馬亞種(Leishmania Viannia panamensis)、巴西利什曼原蟲祕魯亞種(Leishmania Viannia peruviana)、弗氏奈格氏阿米巴(Naegleria fowleri)、角膜小孢子蟲(Nosema corneum)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、間日瘧原蟲(Plasmodium Vivax)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、Sarcocystis bovihomins、Sarcocystis suihominis、梨形四膜蟲(Tetrahymena pyriformis)、兔腦弓蟲(Toxoplasma gondii)、陰道滴蟲(Trichomonas vaginalis)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、布氏錐蟲(Trypanosoma bruceibrucei)、布氏錐蟲岡比亞亞種(Trypanosoma bruceigambiense)、布氏錐蟲羅得西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi cruzi)、克氏錐蟲marinkellei亞種(Trypanosoma cruzi marinkellei)、馬錐蟲(Trypanosoma equinum)、馬媾疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)、伊氏錐蟲(Trypanosoma evansi)、泰氏錐蟲(Trypanosoma theileri)和/或活動錐蟲(Trypanosoma vivax)。
〝病毒(virus或viruses)〞企圖包含全部的已知DNA病毒(例如dSDNA病毒(雙股DNA)和ssDNA病毒(單股DNA))；RNA病毒(例如dsRNA病毒(雙股RNA)、(＋)ssRNA病毒(陽性單股RNA或類RNA)和(－)sRNA病毒(陰性單股RNA病毒))；以及DNA和RNA逆轉錄病毒(逆轉錄病毒)(例如ssRNA－RT病毒)(單股RNA)和dsDNA－RT病毒(雙股DNA))。這些病毒可有套膜或無套膜。
這類病毒之實例為：有尾噬菌體(Caudovirales)、肌尾噬菌體(Myoviridae)、短尾噬菌體(Podoviridae)、長尾噬菌體(Siphoviridae)、囊泡病毒(Ascoviridae)、腺病毒(Adenoviridae)、Asfiviridae、桿狀病毒(Baculoviridae)、覆蓋噬菌體(Corticoviridae)、微小紡錘形噬菌體(Fuselloviridae)、滴狀病毒(Guttaviridae)、疱疹病毒(Herpesviridae)、虹彩病毒(Iridoviridae)、脂毛噬菌體(Lipothrixviridae)、線極病毒(Nimaviridae)、乳頭瘤病毒(Papillomaviridae)、藻類DNA病毒(Phycodnaviridae)、芽生噬菌體(Plasmavirdae)、多瘤病頭(Polyomaviridae)、痘病毒(Poxviridae)、古噬菌體(Rudiviridae)、複層噬菌體(Tectiviridae)、絲狀噬菌體(Inoviridae)、微小噬菌體(Microviridae)、聯體病毒(Geminiviridae)、環狀病毒(Circoviridae)、Nanoviridae、矮化病毒(Nanoviridae)、細小病毒(Parvoviridae)、指環病毒(Anellovirus)、雙RNA病毒(Birnaviridae)、金色病毒(Chrysoviridae)、囊狀噬菌體(Cystoviridae)、低毒性病毒(Hypoviridae)、分體病毒(Partitiviridae)、呼腸弧病毒(Reoviridae)、全病毒(Totiviridae)、內源RNA病毒(Endornavirus)、套病毒(Nidovirales)、動脈炎病毒(Arteriviridae)、冠狀病毒(Coronaviridae)、桿狀套病毒(Roniviridae)、星狀病毒(Astroviridae)、棒狀RNA病毒(Barnaviridae)、雀麥鑲嵌病毒(Bromoviridae)、杯狀病毒(Calicivridae)、長線形病毒(Closteroviridae)、紅豆鑲嵌病毒(Comovirdae)、二順反子病毒(Dicistroviridae)、黃病毒(Flaviviridae)、彎曲病毒(Flexiviridae)、肝炎病毒(Hepeviridae)、光滑病毒(Leviviridae)、黃症病毒(Luteoviridae)、Marnaviridae、裸露RNA病毒(Narnaviridae)、諾達病毒(Nodaviridae)、微小RNA病毒(Picornaviridae)、馬鈴薯丫病毒(Potyviridae)、伴生病毒(Sequiviridae)、四病毒(Tetraviridae)、披衣病毒(Togaviridae)、蕃茄叢矮病毒(Tombusviridae)、蕪菁發黃鑲嵌病毒(Tymoviridae)、甜菜壞死黃脈病毒(Benyvirus)、Cheravirus、真菌傳桿病毒(Furovirus)、大麥病毒(Hordeivirus)、懸鉤子病毒(Idaeovirus)、玉米黃化矮化病毒(Machlomovirus)、歐爾密病毒(Ourmiavirus)、花生叢簇病毒(Pecluvirus)、馬鈴薯帚狀頂病毒(Pomovirus)、蜜柑矮縮病毒(Sadwavirus)、南方菜豆花葉病毒(Sobemovirus)、煙草花葉病毒(Tobamovirus)、煙草脆裂病毒(Tobravirus)、幽影病毒(Umbravirus)、單股陰性鏈病毒(Mononegqavirales)、玻那病毒(Bornaviridae)、線病毒(Filoviridae)、副黏液病毒(Paramyxoviridae)、彈狀病毒(Rhabdoviridae)、沙狀病毒(Arenaviridae)、本亞病毒(Bunyaviridae)、正黏液病毒(Orthomyoxviridae)、代爾他病毒(Deltavirus)、蛇狀病毒(Ophiovirus)、纖細病毒(Tenuivirus)、葉脈曲張病毒(varicosavirus)、轉座病毒(Metaviridae)、假病毒(Pseudoviridae)、逆轉錄病毒(Retroviridae)、肝DNA病毒(Hepadnaviridae)和/或花柳葉花葉病毒(Caulimoviridae)。
這類病毒之其他實例為：腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、阿法病毒(alphavirus)、蟲媒病毒(arbovirus)、砂狀病毒(arenavirus)、玻那病病毒、本亞病毒、杯狀病毒、加州腦炎病毒、科羅拉多壁蝨熱病毒、冠狀病毒牛痘病毒、克沙奇A型病毒、克沙奇B型病毒、克沙奇A－16型、A－24型病毒、克沙奇B1、B2、B3、B4、B5型病毒、巨細胞病毒(CMV)、代爾他病毒(deltavirus)、登革病毒、伊波拉病毒、伊科病毒、東方馬腦病毒(EEE virus)、腸病毒7型、70型、EB病毒(Epstein－Barr virus(EBV)、絲狀病毒、黃病毒、口蹄疫病毒、FSME病毒、漢他病毒漢灘型、首爾型、多伯伐(巴爾幹半島)型、普馬拉型、無名型、Balck Creek Canal型、Bayou型、紐約－1型、漢他病毒、肝炎DNA病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒、F型肝炎病毒、G型肝炎病毒、單純疱疹病毒(HSV)、單純疱疹病毒1型/2型(HSV－1、HSV－2)、疱疹病毒、HIV、HIV－1、HIV－2、人乳頭瘤病毒(HPV)、人T細胞白血病病毒、人T細胞淋巴球病毒1型/11型(HTLV－1、－11)、流感病毒、A型流感病毒(H5N1)和(H3N2)、A/B/C型流感病毒、日本腦炎病毒、JC病毒、juninvirus、卡波氏肉瘤相關病毒、拉可氏病毒(LaCross virus)、拉沙病毒(Lassavirus)、慢性病毒(Ientivirus)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(Iymphocytic choriomeningitis virus)、馬丘波病毒(machupovirus)、馬堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒、疣病毒、腮腺炎病毒、諾瓦克病毒(Norwalk virus)、orfvirus、正黏病毒、乳多泡病毒(papovavirus)、1,2,3型副流感病毒、副流感病毒、1,2,3,4型副黏病毒、副黏病毒、B19小病毒、小病毒、微小RNA病毒、脊髓灰白質炎病毒、痘病毒、狂犬病毒、呼腸孤病毒、呼吸道融合瘤病毒、彈狀病毒、鼻病毒、輪狀病毒、德國麻疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、SARS病毒、猴病毒40、紅斑性狼瘡病毒、披膜病毒、Torque teno virus、牛痘病毒、水痘－帶狀疱疹病毒、天花病毒、Vicia faba endonavirus、WEE病毒、西方馬腦病毒和/或黃熱病病毒。
任何與微生物相關的〝spp.〞一詞企圖包含(對本發明來說)已知的屬的全部成員(包括種、亞種和其他)。例如〝錐蟲(Trypanossma spp.)〞企圖包含錐蟲屬的全部成員，例如克氏錐蟲、布氏錐蟲、布氏錐蟲布氏亞種和布氏錐蟲岡比亞亞種。
對本發明來說，〝治療〞一詞也企圖包括預防性治療或緩解。
在一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種細菌。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種革蘭氏陽性細菌。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種革蘭氏陰性細菌。
較合宜地，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理學症狀，其中該微生物是一種細菌，較佳為一種革蘭氏陽性菌或一種革蘭氏陰性菌，該細菌選自：(不動桿菌(Acinetobacter spp)、放線桿菌(Actinobacillus spp)、放線菌(Actinomyces spp)、產氣單孢桿菌(Aeromonas spp)、腫瘤菌(Agrobacterium spp)、產鹼桿菌(Alcaligenes spp)、無形體(Anaplasma spp)、產水菌(Aquifex spp)、桿菌(Bacillus spp)、類桿菌(Bacteroides spp)、雙叉桿菌(Bifidobacterium spp)、博德氏球桿菌(Bordetella spp)、螺旋體(Borrelia spp)、根瘤菌屬(Bradyrhizobium spp)、布蘭漢菌(Branhamella spp)、布氏桿菌(Brucella spp)、布喬那氏菌(Buchnera spp)、伯克霍德氏菌(Burkholderia spp)、彎曲桿菌(Campylobaceter spp)、二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophaga spp)、心桿菌(Cardiobacterium spp)、柄桿菌(Caulobacter spp)、披衣菌(Chlamydia spp)、嗜衣體(Chlamydophila spp)、綠色硫黃菌(Chlorobium spp)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp)、梭桿菌(Clostridium spp)、棒桿菌(Corynebacterium spp)、柯氏體(Coxiella spp)、異常球菌(Deinococcus spp)、艾利希氏體(Ehrlichia spp)、艾肯菌(Eikenella spp)、腸桿菌(Enterobacter spp)、腸球菌(Enterococcus spp)、丹毒絲菌(Erysipelothrix spp)、埃希氏菌(Escherichia spp)、法式桿菌(Francisella spp)、梭桿菌(Fusobacterium spp)、加德納菌(Gardnerella spp)、孿生球菌(Gemella spp)、嗜血桿菌(Haemophilus spp)、螺桿菌(Heliobacter spp)、金氏菌(Kingella spp)、北里黴菌(Kitasatospora spp)、克氏桿菌(Klebsiella spp)、乳酸桿菌(Lactobacillus spp)、退伍軍人桿菌(Legionella spp)、鉤端螺旋體(Leptospira spp)、李斯特桿菌(Listeria spp)、曼海姆菌(Mannheimia spp)、中慢生根瘤菌(Mesorhizobium spp)、莫拉菌(Moraxella spp)、摩根菌菌(Morganella spp)、分枝桿菌(Mycobacterium spp)、黴漿菌(Mycoplasma spp)、奈瑟球菌(Neisseria spp)、新立克次體(Neorickettsia spp)、亞硝化菌(Nitrosomonas spp)、諾卡氏菌(Nocardia spp)、嗜鹽菌(Oceanobacillus spp)、東方體(Orientia spp)、副球菌(Paracoccus spp)、巴斯德菌(Pasteurella spp)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp)、鄰單胞菌(Plesiomonas spp)、卟啉單胞菌(Porphyromonas spp)、普雷沃氏菌(Prevotella spp)、初油酸菌(Propionibacterium spp)、變形菌(Proteus spp)、普羅威登氏菌(Providencia spp)、假單胞菌(Pseudomonas spp)、Psychobacter spp、青枯病菌(Ralstonia spp)、紅細菌(Rhodobacter spp)、紅球菌(Rhodococcus spp)、立克次體(Rickettsia spp)、沙門氏桿菌(Salmonella spp)、沙雷氏菌(Serratia spp)、希瓦菌(Shewanella spp)、志賀菌(Shigella spp)、螺菌(Spirillum spp)、葡萄球菌(Staphylococcus spp)、寡食假單胞菌(Stenotrophomonas spp)、鏈桿菌(Streptobacillus spp)、鏈球菌(Streptococcus spp)、鏈黴菌(Streptomyces spp)、聚球藻(Synchococcus spp)、集胞藻(Synechocystis spp)、Tannerella spp、熱厭氧桿菌(Thermoanaerobacter spp)、嗜熱菌(Thermotoga spp)、密螺旋體(Treponema spp)、Tropheryma spp、脲原體(Ureaplasma spp)、韋榮菌(Veillonella spp)、弧菌(Vibrio spp)、魏格沃菌(Wigglesworthia spp)、伍巴克氏菌(Wolbachia spp)、黃單胞菌(Xanthomonas spp)、苛養木桿菌(Xylella spp)、耶氏菌(Yersinia spp)和/或發酵單胞菌(Zymomonas spp)。
更合宜地，該細菌選自：類桿菌、布蘭漢菌、披衣菌、埃希氏菌、嗜血桿菌、克氏桿菌、分枝桿菌、黴漿菌、變形菌、假單胞菌、沙雷氏菌、葡萄球菌和/或鏈球菌。
最合宜地，該細菌選自：脆弱類桿菌、卡他布蘭漢氏球菌、肺炎衣原體、鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、大腸桿菌、杜克雷嗜血桿菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肉芽腫性克萊伯氏桿菌、肺炎克萊伯氏桿菌、鼻硬結肺炎克萊伯氏桿菌、非洲人型結核桿菌、禽結核桿菌、禽副結核桿菌、牛結核桿菌、牛結核桿菌牛亞種(Mycobacterium bovis bovis)、牛山羊結核桿菌(Mycobacterium bovis caprae)、龜鼈結核桿菌(Mycobacterium chelonae)、偶發分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)、細胞內結核桿菌(Mycobacterium intracellulare)、坎沙西分枝桿菌(Mycobacterium kansasii)、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、Mycobacterium malmoense、海洋分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、瘰癧分枝桿菌(Mycobacterium scrofulaceum)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、生殖黴漿菌(Mycoplasma genitalium)、人型黴漿菌(Mycoplasma hominis)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、奇異變形菌(Proteus mirabilis)、普通形菌(Proteus vulgaris)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、產鹼假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、螢光假單胞菌(Pseudomonas flurescens)、戀臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、丙烯醯胺脫氮菌(Pseudomonas stutzeri)、黏質沙雷氏菌、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、無乳鏈桿菌(Streptococcus agalactiae)、糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)、米勒鏈球菌(Strepococcus milleri)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)和/或綠色鏈球菌(Streptococcus virdans)。
在一更合宜的實例中，本發明之化合物是殺菌性(殺細菌性)和/或抑菌性(抑制細菌生長/繁殖性)的。在上下文中，本發明之化合物甚至可以對一或多種特定的細菌屬、種、亞種、菌株等具有殺菌性，但對另外的或其他的細菌屬、種、亞種、菌株等具抑菌性，反之亦然。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種細菌，較佳為一種革蘭氏陽性菌或一種革蘭氏陰性菌，較較佳為在本發明中所舉例說明的不同的合宜的細菌，其中本發明之化合物宜為殺菌性(殺細菌性)和/或抑菌性(抑制細菌生長/繁殖性)的，其中該烷基磷脂衍生物選在本發明中被概括地或明確地揭露的如式(I)所示之烷基磷脂衍生物，包括式(I)和化合物1－317的合宜的支組，條件是：假如R8為〝－VR9R10R11〞的話，V為一個氮原子，條件是：假如R8為〝經取代或未經取代的雜環〞的話，〝經取代的或未經取代的雜環〞不含有一或多個砷原子以及不含一或多個四級砷原子，條件是：式(I)，包括式(I)和化合物1－317的合宜的支組不包括下面的化合物：
更合宜地，對前述的抗細菌用途而言，該烷基磷脂衍生物選自：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、34、37、38、62、66、67、89、90、107、117、144、260、266、301、307和/或化合物314。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種真菌，彼選自：棘鬚黴菌(Absidia spp)、枝頂黴菌(Acremonium spp)、交鏈黴菌(Alternaria spp)、麴菌(Aspergillus spp)、二極黴菌(Bipolaris spp)、念珠菌Candida spp、分枝黴菌(Cladophialophora spp)、分枝孢子菌(Cladosporium spp)、球黴菌(Coccidioides spp)、盾殼黴菌(Coniothyrium spp)、隱球菌(Cryptococcus spp)、小克銀漢黴菌(Cunninggham mella spp)、彎黴菌(Curvularia spp)、表皮黴菌(Epidermophyton spp)、外瓶黴菌(Exophiala spp)、突臍蠕黴菌(Exserohilum spp)、著色黴菌(Fonsecaea spp)、鐮刀菌(Fusarium spp)、組織胞漿菌(Histoplasma spp)、焦腐病菌(Lasiodiplodia spp)、小球腔菌(Leptosphaeria spp)、馬杜拉分枝菌(Madurella spp)、小芽胞菌(Microspourm spp)、毛黴菌(Murcor spp)、毛黴菌(Mucorales spp)、Neotestudina spp、Ochroconis spp、Onychocola spp、擬青黴菌(Paecilomyces spp)、副球黴菌(Paracoccidioides spp)、青黴菌(Penicillium spp)瓶黴菌(Phialophora spp)、Pseudallesheria spp、核黴菌(Pyrenochaeta spp)、根毛黴菌(Rhizomucor spp)、根黴菌(Rhizopus spp)、足分枝菌(Scedosporium spp)、帚黴菌(Scopulariopsis spp)、柱頂孢菌(Scytalidium spp)、孢子絲菌(Sporothrix spp)、毛髮癬菌(Trichophyton spp)和/或Wangiella spp。較合宜地，該真菌選自：棘鬚黴菌、麴菌二種黴菌、念珠菌、隱球菌、小克銀漢黴菌、外瓶黴菌、鐮刀菌、擬青黴菌、根黴菌/和足分枝菌。最合宜地，該真菌選自：傘枝犁頭黴菌(Absidia corymbifera)、黃麯黴菌(Aspergillus flavus)、煙麯黴菌(Aspergillus fumigatus)、土麯黴菌(Aspergillus terreus)、Bipolaris australiensis、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、格特隱球菌(Cryptococcus gattii)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、Cunninghamella bertholletitae、甄氏外瓶隱球菌(Exophiala jeanselmei)、棘狀外瓶黴菌(Exophiala spinifera)、腐皮鐮刀菌(Fusarium solani)、淡紫擬青黴菌(Paecilomyces lilacinus)、米根黴菌(Rhizopus oryzae)、尖端足分枝菌(Scedosporium apiospermum)和/或多產足分枝菌(Scedosporium prolificans)。更合宜地，該烷基磷脂衍生物選自：化合物1、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、18、19、20和/或化合物22。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種原蟲，彼選自：棘阿米巴(Acanthamoeba spp)、阿米巴(Amoeba spp)、焦蟲(Babesia spp)、腸袋蟲(Blantidium spp)、隱孢子蟲(Cryptosporidium spp)、環孢子蟲(Cyclospora spp)、雙核阿米巴(Dientamoeba spp)、Echinamoeba spp、內阿米巴(Endolimax spp)、內阿米巴(Entamoeba spp)、腸微孢子(Enterocytozoon spp)、賈第蟲(Giardia spp)、Hartmanella spp、等孢球蟲(Isospora spp)、Jodamoeba spp、藍伯氏鞭毛蟲(Lamblia spp)、利什原蟲(Leishmania spp)、微孢子蟲(Microsporidium spp)、奈格氏阿米巴(Naegleria spp)、小孢子蟲(Nosema spp)、喇叭蟲(Paramecium spp)、副阿米巴(Partamoeba spp)、肺孢子蟲(Penumocystis spp)、瘧原蟲(Plasmodium spp)、肉孢子蟲(Sarcocystis spp)、四膜蟲(Tetrahymena spp)、弓蟲(Toxoplasma spp)、三膜蟲(Trichomonas spp)和/或錐蟲(Trypanosoma spp)。較合宜地，該原蟲選自：利什曼原蟲、瘧原蟲、弓蟲和/或錐蟲。最合宜地，該原蟲選自：巴西利什曼原蟲(Leishmania braziliensis braziliensis)、Chagasi氏利什曼原蟲(Leishmania chagasi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、嬰兒利什曼原蟲(Leishmania infantum)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mesicana)、墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana mexicana)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、巴西利什曼原蟲(Leishmania Viannia)、巴西利什曼原蟲巴西亞種(Leishmania Viannia braziliensis)、巴西利什曼原蟲圭亞那亞種(Leishmania Viannia guyanensis)、巴西利什曼原蟲巴拿馬亞種(Leishmania Viannia panamensis)、巴西利什曼原蟲祕魯亞種(Leishmania Viannia peruviana)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)、卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、兔腦弓蟲(Toxoplasma gondii)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、布氏錐蟲(Trypanosoma bruceibrucei)、布氏錐蟲岡比亞亞種(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏錐蟲羅得西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi cruzi)、克氏錐蟲marinkellei亞種(Trypanosoma cruzi marinkellei)、馬錐蟲(Trypanosoma equinum)、馬媾疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)、伊氏錐蟲(Trypanosoma evansi)、泰氏錐蟲(Trypanosoma theileri)和/或活動錐蟲(Trypansssma vivax)。更合宜地，該烷基磷脂衍生物選自：化合物1、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、18、19和或/化合物20。
在另一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物是一種病毒，彼選自：DNA丙毒；dsDNA病毒；ssDNA病毒；RNA病毒；dsRNA病毒；(＋)ssRNA病毒；；(－)ssRNA病毒；DNA/RNA逆轉錄病毒；ssRNA－tr病毒；和/或dsDNA－RT病毒。
較合宜地，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑乃用於治療或預防由微生物所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該微生物為一種病毒，彼選自：腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、阿法病毒(alphavirus)、蟲媒病毒(arbovirus)、砂狀病毒(arenavirus)、玻那病病毒、本亞病毒、杯狀病毒、加州腦炎病毒、科羅拉多壁蝨病毒、冠狀病毒牛痘病毒、克沙奇A型病毒、克沙奇B型病毒、克沙奇A－16型、A－24型病毒、克沙奇B1、B2、B3、B4、B5型病毒、巨細胞病毒(CMV)、代爾他病毒(deltavirus)、登革病毒、伊波拉病毒、伊科病毒、東方馬腦病毒(EEE virus)、腸病毒7型、70型、EB病毒(Epstein－Barr virus(EBV)、絲狀病毒、黃病毒、口蹄疫病毒、FSME病毒、漢他病毒漢灘型、首爾型、多伯伐(巴爾幹半島)型、普馬拉型、無名型、Balck Creek Canal型、Bayou型、紐約－1型、漢他病毒、肝炎DNA病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒、F型肝炎病毒、G型肝炎病毒、單純疱疹病毒(HSV)、單純疱疹病毒1型/2型(HSV－1、HSV－2)、疱疹病毒、HIV、HIV－1、HIV－2、人乳頭瘤病毒(HPV)、人T細胞白血病病毒、人T細胞淋巴球病毒I型/II型(HTLV－I、－II)流感病毒、A型流感病毒(H5N1)和(H3N2)、A/B/C型流感病毒、日本腦炎病毒、JC病毒、juninvirus、卡波氏肉瘤相關病毒、拉可氏病毒(LaCross virus)、拉沙病毒(Lassavirus)、慢性病毒(Ientivirus)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(Iymphocytic choriomeningitis virus)、馬丘波病毒(machupovirus)、馬堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒、疣病毒、腮腺炎病毒、諾瓦克病毒(Norwalk virus)、orfvirus、正黏病毒、乳多泡病毒(papovavirus)、1,2,3型副流感病毒、副流感病毒、1,2,3,4型副黏病毒、副黏病毒、B19小病毒、小病毒、微小RNA病毒、脊髓灰白質炎病毒、痘病毒、狂犬病毒、呼腸孤病毒、呼吸道融合瘤病毒、彈狀病毒、鼻病毒、輪狀病毒、德國麻疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、SARS病毒、猴病毒40、紅斑性狼瘡病毒、披膜病毒、Torque teno virus、牛痘病毒、水痘－帶狀疱疹病毒、天花病毒、Vicia faba endonavirus、WEE病毒、西方馬腦病毒和/或黃熱病病毒。更合宜地，該烷基磷脂衍生物選自：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、18、19和/或化合物20。
本發明之化合物的全部立體異構物(混合物或純的實質的形式)被仔細考慮。本發明之化合物可以具有不對稱中心(在碳原子中的任何一個)。因此，本發明之化合物可以彼之之外消旋物形式，以純對掌異構物和/或非對映異構物形式，或以這些對掌異構物和/或非對映異構物的混合物形式存在。混合物可能具有任何所需的混合物的立體異構物。
因此，(例如)本發明之化合物(有一或多個對掌中心和以外消旋物或以非對映異構物混合物形式存在)可以藉由已知的方法被分級為彼自身的旋光異構物，即對掌異構物或非對映異構物。單離本發明之化合物可藉由管柱單離對掌相或非對掌相，或藉由一種任意旋光性溶劑再晶析，或使用一種旋光性酸或鹼，或藉由以一種旋光性試劑(例如一種旋光性醇)衍生化，接著除去基團的方式。
本發明之化合物可以彼之雙鍵異構物(純的E或Z異構物)形式或以這些雙鍵異構物的混合物形式存在。
可能的話，本發明之化合物可以互變異構物形式存在。
本發明之化合物也可能為任何所需的前藥，例如酯酸、碳酸鹽類、胺基甲酸鹽類、脲類、醯胺類或磷酸鹽類，其中真實的生物活性形式只透過代謝作用被釋出。可在活體內被轉變成生物活性藥劑的任一化合物為一種在本發明的範疇和精神以內的前藥。
不同形式的前藥在技藝中為人所熟悉，被描述的例子於下：(i)Wermuth CG et al.,Chapter 31：671－696,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press 1996；(ii)Bundgaard H,Design of Prodrugs,Elsevier 1985；and(iii)Bundgaard H,Chapter 5：131－191,A Textbook of Drug Design and Development,Harwood Academic Publishers 1991。
前述的參考文獻被併入本說明書中以供參考。
吾人進一步了解：化學物質在活體內被轉變為代謝產物，該代謝產物也可能(視合適)引起所需的生物效應一在一些情況下甚至以較多被宣布的形式。
任一在活體內藉由代謝作用由本發明之化合物中的任一種所轉變成的任一生物活性化合物為一種在本發明的範疇和精神以內的代謝產物。
本發明之化合物(假如彼具有一種足夠鹼性的基團，例如一種仲胺或叔胺)被無機酸和有機酸轉變為鹽類。合宜地，本發明之化合物被下面的藥劑轉變為藥學上可接受的鹽：鹽酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、磺化醋酸、三氟醋酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、外消旋轉、羥基丁二酸、雙羥萘酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、牛膽酸、戊二酸、硬脂酸、麩胺酸、天冬胺酸。所形成的鹽為(尤其)：鹽酸鹽、氯化物、氫溴化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、醋酸鹽、磺化醋酸鹽、三氟甲磺酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、羥基丁二酸鹽、雙羥萘酸鹽、杏仁酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、天冬胺酸鹽和麩胺酸鹽。此外，本發明之化合物所形成的鹽的化學計量可能是1的整數倍或非整數倍。
本發明之化合物(假如彼含有一種足夠酸性的基團，例如羧基、磺酸基、磷酸基或酚基)可被無機鹼或有機鹼轉變為彼之生理上可忍受的鹽類。合適的無機鹼之實例為：銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，合適的有機鹼之實例為：乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脫氫樅胺、環己胺、二苯甲基乙二胺、離胺酸。此外，本發明之化合物所形成的鹽類之化學計量可能是1的整數倍或非整數倍。
本發明之化合物也可以是彼之溶劑合物和(尤其)水合物形式，該溶劑合物和水合物可以(例如)從溶劑或水溶液中結晶化被得到。此外，可以1，2，3或任何數目的溶劑合物或水分子與本發明之化合物結合得到溶劑合物或水合物。
在一合宜實例中，本發明之化合物可以彼之水合物形成被取得，該水合物具有與本發明之化合物相結合/錯合的任一數目的水分子，包括整數和非整數的比率，例如1：0.5；1：1；1：1.5；1：2；1：2.5；；1：3；1：3.5；1：4等。
吾人了解化學物質形式的固體以不同的能階狀態存在(被稱作多形或變形)。一種多形物質的各種變形在彼之物理性質上可能大不相同。本發明之化合物可以各種多形存在，此外特定的變形可能是介穩的。這些本發明之多形全部被認為歸屬於本發明。
本發明之化合物適合治療或預防由微生物引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，尤其其中該微生物選自細菌、真菌、原蟲和/或病毒之中。
就本發明之目的而言，哺乳動物的全部已知的疾病和/或病理生理症狀企圖包含由細菌引起者。
這類細菌性疾病和/或病理生理症狀之實例為：actimomycosis、急性會厭炎(acute epiglottitis)、急性中耳炎(acute otitis media)、急性化膿性(膿毒性)髖關節炎(acute purulent(septic)arthritis)、急性化膿性腦膜炎(acute purulent meningitis)、炭疽病(anthrax)、盲腸炎(appendicitis)、桿菌性痢疾(bacillary dysentery)、菌血症(bacteremia)、黑死病(black death)、界線類麻瘋(borderline leprosy)、borreliose、肉毒桿菌中毒(botulism)、乳房膿瘍(breast abscesses)、支氣管炎(bronchitis)、布氏桿菌症(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plague)、紅斑(carbuncles)、蜂窩性組織炎(cellulitis)、頭部破傷風(cephali tetanusc)、腦炎(cerebritis)、子宮頸炎(cervicitis)、霍亂(Cholera)、結膜炎(conjunctivitis)、皮膚型炭疽(cutaneous anthrax)、膀胱炎(cystitis)、皮膚炎(dermatitis)、腹瀉(dirrhea)、膿胸(empyema)、腦炎(encephalitis)、心內膜炎(endocarditis)、傷寒(enteric fever)、腸炎(enteritis)、腸結腸炎(enterocolitis)、附睪炎(epididymitis)、丹毒(erysipelas)、erysipelothricosis、表皮剝脫(exfoliation)、肺外結核(extrapulmonary tubercolosis)、食物中毒(food poisining)、癤(furuncles)、氣腫疽(gas gangrene)、胃炎(gastritis)、腸胃炎(gastroenteritis)、胃腸道感染(gastrointestinal tract(GI)infections)、胃腸結核(gastrointestinal tubercolosis)、泌尿道結核(genitourinary tubercolosis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血源性或淋巴血源性結核(hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis)、膿痂疹(impetigo)、腹腔內感染(intra－abdominal infections)、喉頭炎(laryngitis)、結節型麻瘋(lepromatous leprosy)、麻瘋(leprosy)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、李氏桿菌症(listerosis)、局部破傷風(Localized tetanus)、萊姆症(Lyme disease)、乳腺炎(mastitis)、類鼻疽(melioidosis)、腦膜炎(menigitis)、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、粟粒型肺結核(miliary tubercolosis)、肌壞死(myonecrosis)、噁心(mausea)、壞死性腸炎(necrotizing enteritis)、新生兒李氏桿菌症(neonatal listeriosis)、新生兒敗血症(neonatal sepsis)、土壤絲菌病(nocardiosis)、眼炎(ophthalmitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、中耳炎(otitis media)、耳炎(otitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腮腺炎(parotitis)、心包炎(pericarditis)、腹膜炎(peritonitis)、百日咳(pertussis)、瘟疫(Pestis)、咽頭炎(pharyngitis)、鼠疫(plague)、肺炎(penumonia)、產後敗血症(postpartum sepsis)、primary listeremia、直腸炎(proctitis)、前列腺炎(prostatis)、產後敗血症(puerperal sepsis)、肺炎性炭疽病(pulmonary anthrax)、肺結核(pulmonary tubercolosis)、膿皮包型或大皰型皮膚皮下膿腫(Pustular or bullous skin subcutaneous abscesses)、pyleonephritis、膿皮病(pyoderma)、兔/鹿虻熱(Rabbit/Deer Fly Fever)、鼠咬熱(rat－bite fever)、回歸熱(relapsing fever)、風濕熱(rheumatic fever)、rhinithis、rhomboencephalitis、沙門氏桿菌病(salmponellosis)、輸卵管炎(salpingitis)、脫皮症候群(scalded skin syndrome)、猩紅熱(scarlet fever)、敗血症(sepsis)、敗血性關節炎(septic arthritis)、敗血性血栓性靜脈炎(septic thrombophlebitis)、敗血症(septicemia)、桿菌性痢疾(shigellosis)、鼻竇炎(sinusitis)、皮膚感染(skin infections)、縫線膿瘍(stitch abscesses)、梅毒(syphilis)、破傷風(tetanus)、壁蝨/回歸/飢荒熱(tick/recurrent/famine fever)、扁桃腺(tonsillitis)、中毒性休克症候群(Toxic shock syndrome)、氣管－支氣管炎(tracheobronchitis)、家兔梅毒(treponematosis)、結核病(tubercolosis)、結核節狀型麻瘋(tuberculoid leprosy)、結核淋巴腺炎(tuberculous lymphadenitis)、結核性腦膜腦炎(tuberculous meningitis)、結核性心包炎(tuberculous pericarditis)、結核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)、兔熱病(tularemia)、傷寒(typhoid fever)、潰瘍(ulcus)、波狀/馬爾他/地中海/直布羅陀熱(undulant/Malta/Mediterranean/Gibralter Fever)、尿道炎(uethritis)、泌尿道感染(urinary tract infections(UTIs))、嘔吐(vomitting)和/或傷口感染(wound infections)以及彼之不同的型和亞型。合宜地，由細菌引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀選自：急性中耳炎(acute otitis media)、支氣管炎(bronchitis)、皮膚炎(dermatitis)、腦炎(encephalitis)、心內膜炎(endocarditis)、胃炎(gastritis)、腸胃炎(gastroenteritis)、胃腸道感染(gastrointesinal tract(GI)infections)、喉頭炎(laryngitis)、腦膜炎(meningitis)、中耳炎(otitis media)、心包炎(pericarditis)、咽頭炎(pharyngitis)、肺炎(pneumonia)、敗血症(sepsis)、鼻竇炎(sinusitis)、皮膚感染(skin infections)、結核病(tuberculosis)和/或泌尿道感染(urinary tract infections(UTIs))以及彼之不同的型和亞型。
就本發明之目的而言，哺乳動物的全部已知的疾病和/或病理生理症狀企圖包含由真菌引起者。
這類真菌性疾病和/或病理生理學症狀之實例為：麴黴病(aspergillosis)、酿母菌病(blastomycosis)、含珠菌病(candidiasis)、黃色酿母菌病(chromoblastomycosis)、球黴病(coccidioidomycosis)、隱球菌病(crvptococcosis)、皮膚黴病(dermatomycosis)、皮癬(dermatophytosis)、組織漿菌病(histoplasmosis)、勞布芽生黴病(lobomycosis)、白黴病(mucormycosis)、足菌病(mycetoma)、黴菌性角膜炎(mycotic keratitis)、眼黴病(oculomycosis)、申癬(onychomycosis)、耳黴病(otomycosis)、副球黴病(phaeopyphomycosis)、暗色絲孢黴病(phaeohyphomycosis)、毛莖結節病(piedra)、變色糠疹(pityiasis versicolor)、鼻孢子菌病(rhinosporidiosis)、孢子絲菌病(sporotrichosis)、鬚癬(tinea barbea)、髮癬(tinea capitis)、圓癬(tinea corporis)、股部癬(tinea cruris)、黃癬(tinea favosa)、黑癬(thnea nigra)、足癬(tinea pedis)、甲癬(tinea ungium)、和/或白黴病(zygomycosis)以及彼之不同的型或亞型。
就本發明之目的而言，哺乳動物的全部已知的疾病和/或病理生理症狀企圖包含由原蟲引起者。
這類原蟲性疾病和/或病理生理症狀之實例為：非洲錐蟲病(African trypanosomiasis)、美洲錐蟲病(American trypanosomiasis)、阿米巴病(amoebiasis)、阿米巴痢疾(amoebic dysentery)、阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、阿米巴性腦膜炎(amoebic meningoencephalitis)、阿米巴性陰道炎(amoebic vaginitis)、焦蟲病(babesiosis)、chagas氏病(chagas disease)、球蟲病(coccidiosis)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、皮膚型利什曼原蟲病(cutaneous leishmaniasis)、環孢子蟲病(cyclosporiasis)、雙核內阿米巴病(dientamoebiasis)、內阿米巴病(entamoebiasis)、賈第鞭毛蟲病(giardiasis)、等孢球蟲病(isosporiasis)、藍伯氏(lambliasis)、鞭毛蟲病利什曼原蟲病(leishmaniasis)、瘧疾(malaria)、四日瘧(malaria guartana)、三日瘧(malaria tertiana)、熱帶瘧疾(malaria tropica)、微孢子蟲病(microsporidosis)、黏膜皮膚型利什曼原蟲病(mucocutaneous leishmaniasis)、肺孢子蟲病(pneumocystosis)、住肉孢子蟲病(sarcosporidosis)、睡眠病(sleeping sickness)、弓蟲病(toxoplasmosis)、滴蟲病(trichomoniasis)、錐蟲病(trypanosomiasis)和/或內臟型利什曼原蟲病(visceral leishmaniasis)以及彼之不同的型或亞型。合宜地，由原蟲引起的哺乳動物的疾疾和/或不同病理生理症狀選自：錐蟲病(trypanosomiasis)、美洲錐蟲病(American trypanosomiasis)、chagas氏病(chagas disease)、利什曼原蟲病(leishmaniasis)、皮膚型利什曼原蟲病(cutaneous leishmaniasis)、黏膜皮膚型利什曼原蟲病(mucocutaneous leishmaniasis)、內臟型利什曼原蟲病(visceral leishmaniasis)、瘧疾(malaria)、熱帶瘧疾(malaria tropica)和/或弓蟲病/(toxoplasmosis)以及彼之不同的型或亞型。
就本發明之目的而言，哺乳動物的全部已知的疾病和/或病理生理症狀企圖包含由病毒引起者。
這類病毒性疾病和/或病理生理症狀之實例為：急性發熱性呼吸道疾病(acute febrile respiratory disease(AFRD)、急性出血性結膜炎(acute hemorrhagic conjunctivitis)、急性出血性膀胱炎(acute hemorrhagic cystitis)、急性咽結膜熱(acute pharyngoconjunctival fever(APC))、帶狀疱疹(acute posterior ganglionitis)、急性呼吸道疾病(acute respiratory disease(ARD))、AIDS、蟲媒病毒性腦炎(arbovirus encephalitis)、無菌性腦膜炎(aseptic meningitis)、波那病(borna disease)、包恩霍姆病(流行性肋肌痛)(Bornholom disease(pleurodynia))、登革熱/dandy fever(breakbone/dandy fever)、細支氣管炎(bronchiolitis)、支氣管炎(bronchitis)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、加州腦炎(California encephalitis)、Castleman’s氏病(Castleman’s disease)、子宮頸癌(cervical cancer)、水痘(chickenpox)、曲弓熱(Chikungunya disease)、科羅拉多蜱熱(Colorado tick fever)、普通感冒(common cold)、結膜炎(conjunctivitis)、牛痘(Cowpox)、庫賈氏病(Creutzfeldt－Jakob disease)、哮吼(Croup)、細胞巨大性包涵體病(cytomegalic inclusion disease)、登革熱(dengue)、出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever)、胸壁痛(胸膜痛)(Devil’s grip(pleurodynia))、東部馬腦炎(Eastern equine encephalitis)、伊波拉病毒出血熱(Ebola hemorrhagic fever)、伊波拉病毒感染(Ebola virus infection)、脊髓炎(encephalomyelitis)、流行性角膜結膜炎(epidemic keratoconjunctivitis(EKC))、流行性腎病腎炎(epidemic nephrosonephritis)、傳染性紅斑(erythema infectiosum)、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia)、第五病(fifth disease)、flue、口蹄疫(手口足病)(foot and mouth disease(hand－foot－mouth disease))、胃腸炎(gastroenteritis)、膝帶狀疱疹(geniculate zoster)、生殖器疱疹(genital herpes)、尖形濕疣(genital warts)、德國麻疹(German measles)、GSS氏病(Gerstmann－Strussler－Scheinker disease)、齦口炎(gingivostomatitis)、漢他韓國出血熱(Hantaan－Korean hemorrhagic fever)、漢他病毒出血熱(hantavirus hemorrhagic fever)、漢他病毒肺症候群(hantavirus pulmonary syndrome(HPS))、出血熱與腎症候群(hemorrhagic fever with renal syndrome(HFRS))、A型肝炎(hepatitis A)、B型肝炎(hepatitis B)、C型肝炎(hepatitis C)、D型肝炎(hepatitis D)、E型肝炎(hepatitis E)、咽峽炎(herpangina)、唇疱疹(herpes labialis)、帶狀疱疹(herpes zoster)、皰疹性口炎(herpetic stomatitis)、HIV感染(HIV infection)、何杰金氏病(Hodgkin’s disease)、HTLV－I相關脊髓神經病變(HTLV－I－associated myelopathy)、恐水症(hydrophobia)、傳染性心肌炎(infectious myocarditis)、傳染性心包炎(infectious pericarditis)、流行性感冒(influenza)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、叢林(森林)黃熱病(sylvatic)yellow fever)、Junin病毒引起的阿根廷出血熱(Juin Argentinian hemorrhagic fever)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、角膜炎(keratitis)、角膜結膜炎(keratoconjumctivitis)、韓國出血熱(Korean Hemorrhagic Fever)、庫魯病(kuru)、克羅斯腦炎(LaCrosse encephalitis)、喉頭炎(laryngitis)、喉氣管支氣管炎(1型和2型)(laryngotracheobronchitis(types 1 and 2))、拉薩出血熱(Lassa hemorrhagic fever)、白血病(leukemia)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎(lymphocytic choriomeningitis)、淋巴瘤(lymphoma)、Machupo病毒引起的玻利維亞出血熱(Machupo Bolivian hemorrhagic fever)、馬堡病毒出血熱(Marburg hemorrhagic fever)、馬雅羅病(Mayaro disease)、麻疹(measles)、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、傳染性軟疣(Molluscum contagiosum)、單核白血球增多症(mononucleosis)、類單核白血球增多症症候群(mononucleosis－like syndrome)、多處大腦白質疾變(multifocal leukoencephalopathy)、流行性腮腺炎(mumps)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、噁心(nausea)、新生兒疱疹(neonatal herpes)、流行性腎病(nephropathia epidemica)、眼帶狀疱疹(ophthalmic herpes zoster)、睪丸炎(orchitis)、羊痘瘡(orf)、副流行性感冒(parainfluenza)、腮腺炎(parotitis)、咽頭炎(pharyngitis)、咽頭結膜熱(pharyngoconjunctival fever)、流行性肋肌痛(pleurodynia)、肺炎(pneumonia)、小兒麻痺(polio)、小兒麻痺(poliomyelitis)、進行性多處大腦白質病變(progressive multifocal leukencephalopathy(PML))、狂犬病(rabies)、嬰兒玫瑰疹(roseola infantum)、德國麻疹(rubella)、德國麻疹泛腦炎(rubella panencephalitis)、硬化性泛腦炎(sclerosing panencephalitis)、嚴重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome(SARS))、帶狀疱疹(shingles(zoster))、傳染性紅斑(erythema infectiosum)(slapped cheek disease(erythema infectiosum))、天花(smallpox)、soeola、聖路易士腦炎(St.Louis encephalitis)、顳葉腦炎(temporal lobe encephalitis)、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)、傳染性海棉狀腦病變(transmissable spongiform encephalopathies)、熱帶痙攣性癱瘓(tropical spastic paraparesis)、都市黃熱病(urban yellow fever)、尿道炎(urethritis)、水痘(varicella)、疣(verrucae)、嘔吐(vomitting)、疣zwarts)、西部馬腦炎(Western equin encephalitis)、黃熱病(Yellow fever)、帶(zona)和/或帶狀疱疹(zoster)。
在一合宜實例中，本發明之化合物可被用於製造一種藥劑，該藥劑可治療或預防由微生物引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀，其中該疾病和/或病理生理症狀選自：麴黴病(aspergillosis)、酿母菌病(blastomycosis)、念珠菌病(candidiasis)、黃色酿母菌病(chromoblastomycosis)、球黴病(coccidioidomycosis)、隱球菌病(crvptococcosis)、皮膚黴病(dermatomycosis)、皮癬(dermatophytosis)、組織漿菌病(histoplasmosis)、勞布芽生黴病(lobomycosis)、白黴病(mucormycosis)、足菌病(mycetoma)、黴菌性角膜炎(mycotic keratitis)、眼黴病(oculomycosis)、申癬(onychomycosis)、耳黴病(otomycosis)、副球黴病(phaeopyphomycosis)、暗色絲孢黴病(phaeohyphomycosis)、毛莖結節病(piedra)、變色糠疹(pityiasis versicolor)、鼻孢子菌病(rhinosporidiosis)、孢子絲菌病(sporotrichosis)、鬚癬(tinea barbea)、髮癬(tinea capitis)、圓癬(tinea corporis)、股部癬(tinea cruris)、黃癬(tinea favosa)、黑癬(thnea nigra)、足癬(tinea pedis)、甲癬(tinea ungium)、和/或白黴病(zygomycosis)；非洲錐蟲病(African trypanosomiasis)、美洲錐蟲病(American trypanosomiasis)、阿米巴病(amoebiasis)、阿米巴痢疾(amoebic dysentery)、阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、阿米巴性腦膜炎(amoebic meningoencephalitis)、阿米巴性陰道炎(amoebic vaginitis)、焦蟲病(babesiosis)、chagas氏病(chagas disease)、球蟲病(coccidiosis)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、皮膚型利什曼原蟲病(cutaneous leishmaniasis)、環孢子蟲病(cyclosporiasis)、雙核內阿米巴病(dientamoebiasis)、內阿米巴病(entamoebiasis)、賈第鞭毛蟲病(giardiasis)、等孢球蟲病(isosporiasis)、藍伯氏(lambliasis)、鞭蟲病利什曼原蟲病(leishmaniasis)、瘧疾(malaria)、四日瘧(malaria guartana)、三日瘧(malaria tertiana)、熱帶瘧疾(malaria tropica)、微孢子蟲病(microsporidosis)、黏膜皮膚型利什曼原蟲病(mucocutaneous leishmaniasis)、肺孢子蟲病(pneumocystosis)、住肉孢子蟲病(sarcosporidosis)、睡眠病(sleeping sickness)、弓蟲病(toxoplasmosis)、滴蟲病(trichomoniasis)、錐蟲病(trypanosomiasis)和/或內臟型利什曼原蟲病(visceral leishmaniasis)；actimomacosis、急性會厭炎(acute epiglottitis)、急性中耳炎(acute otitis media)、急性化膿性(膿毒性)髖關節炎(acute purulent(septic)arthritis)、急性化膿性腦膜炎(acute purulent meningitis)、炭疽病(anthrax)、盲腸炎(appendicitis)、桿菌性痢疾(bacillary dysentery)、菌血症(bacteremia)、黑死病(black death)、界線類麻瘋(borderline leprosy)、borreliose、肉毒桿菌中毒(botulism)、乳房膿瘍(breast abscesses)、支氣管炎(bronchitis)、布氏桿菌症(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plague)、紅斑(carbuncles)、蜂窩性組織炎(cellulitis)、頭部破傷風(cephali tetanusc)、腦炎(cerebritis)、子宮頸炎(cervicitis)、霍亂(Cholera)、結膜炎(conjunctivitis)、皮膚型炭疽(cutaneous anthrax)、膀胱炎(cystitis)、皮膚炎(dermatitis)、腹瀉(dirrhea)、膿胸(empyema)、腦炎(encephalitis)、心內膜炎(endocarditis)、傷寒(enteric fever)、腸炎(enteritis)、腸結腸炎(enterocolitis)、附睪炎(epididymitis)、丹毒(erysipelas)、erysipelothricosis、表皮剝脫(exfoliation)、肺外結核(extrapulmonary tubercolosis)、食物中毒(food poisining)、癤(furuncles)、氣腫疽(gas gangrene)、胃炎(gastritis)、腸胃炎(gastroenteritis)、胃腸道感染(gastrointestinal tract(GI)infections)、胃腸結核(gastrointestinal tubercolosis)、泌尿道結核(genitourinary tubercolosis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血源性或淋巴血源性結核(hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis)、膿痂疹(impetigo)、腹腔內感染(intra－abdominal infections)、喉頭炎(laryngitis)、結節型麻瘋(lepromatous leprosy)、麻瘋(leprosy)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、李氏桿菌症(listerosis)、局部破傷風(Localized tetanus)、萊姆症(Lyme disease)、乳腺炎(mastitis)、類鼻疽(melioidosis)、腦膜炎(menigitis)、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、粟粒型肺結核(miliary tubercolosis)、肌壞死(myonecrosis)、噁心(mausea)、壞死性腸炎(necrotizing enteritis)、新生兒李氏桿菌症(neonatal listeriosis)、新生兒敗血症(neonatal sepsis)、土壤絲菌病(nocardiosis)、眼炎(ophthalmitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、中耳炎(otitis media)、耳炎(otitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腮腺炎(parotitis)、心包炎(pericarditis)、腹膜炎(peritonitis)、百日咳(pertussis)、瘟疫(Pestis)、咽頭炎(pharyngitis)、鼠疫(plague)、肺炎(penumonia)、產後敗血症(postpartum sepsis)、primary listeremia、直腸炎(proctitis)、前列腺炎(prostatis)、產後敗血症(puerperal sepsis)、肺炎性炭疽病(pulmonary anthrax)、肺結核(pulmonary tubercolosis)、膿皮包型或大皰型皮膚皮下膿腫(Pustular or bullous skin subcutaneous abscesses)、pyleonephritis、膿皮病(pyoderma)、兔/鹿虻熱(Rabbit/Deer Fly Fever)、鼠咬熱(rat－bitefever)、回歸熱(relapsing fever)、風濕熱(rheumatic fever)、rhinithis、rhomboencephalitis、沙門氏桿菌病(salmponellosis)、輸卵管炎(salpingitis)、脫皮症候群(scalded skin syndrome)、猩紅熱(scarlet fever)、敗血症(sepsis)、敗血性關節炎(septic arthritis)、敗血性血栓性靜脈炎(septic thrombophlebitis)、敗血症(septicemia)、桿菌性痢疾(shigellosis)、鼻竇炎(sinusitis)、皮膚感染(skin infections)、縫線膿瘍(stitch abscesses)、梅毒(syphilis)、破傷風(tetanus)、壁蝨/回歸/飢荒熱(tick/recurrent/famine fever)、扁桃腺(tonsillitis)、中毒性休克症候群(Toxic shock syndrome)、氣管－支氣管炎(tracheobronchitis)、家兔梅毒(treponematosis)、結核病(tubercolosis)、結核節狀型痲瘋(tuberculoid leprosy)、結核淋巴腺炎(tuberculous lymphadenitis)、結核性腦膜腦炎(tuberculous meningitis)、結核性心包炎(tuberculous pericarditis)、結核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)、兔熱病(tularemia)、傷寒(typhoid fever)、潰瘍(ulcus)、波狀/馬爾他/地中海/直布羅陀熱(undulant/Malta/Mediterranean/Gibralter Fever)、尿道炎(uethritis)、泌尿道感染(urinary tract infections(UTIs))、嘔吐(vomitting)和/或傷口感染(wound infections)，急性發熱性呼吸道疾病(acute febrile respiratory disease(AFRD)、急性出血性結膜炎(acute hemorrhagic conjunctivitis)、急性出血性膀胱炎(acute hemorrhagic cystitis)、急性咽結膜熱(acute pharyngoconjunctival fever(APC))、帶狀疱疹(acute posterior ganglionitis)、急性呼吸道疾病(acute respiratory disease(ARD))、AIDS、蟲媒病毒性腦炎(arbovirus encephalitis)、無菌性腦膜炎(aseptic meningitis)、波那病(borna disease)、包恩霍姆病(流行性肋肌痛)(Bornholom disease(pleurodynia))、登革熱/dandy fever(breakbone/dandy fever)、細支氣管炎(bronchislitis)、支氣管炎(bronchitis)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、加州腦炎(California encephalitis)、Castleman’s氏病(Castleman’s disease)、子宮頸癌(cervical cancer)、水痘(chickenpox)、曲弓熱(Chikungunya disease)、科羅拉多蜱熱(Colorado tick fever)、普通感冒(common cold)、結膜炎(conjunctivitis)、牛痘(Cowpox)、庫賈氏病(Creutzfeldt－Jakob disease)、哮吼(Croup)、細胞巨大性包涵體病(cytomegalic inclusion disease)、登革熱(dengue)、出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever)、胸壁痛(胸膜痛)(Devil’s grip(pleurodynia))、東部馬腦炎(Eastern equine encephalitis)、伊波拉病毒出血熱(Ebola hemorrhagic fever)、伊波拉病毒感染(Ebola virus infection)、脊髓炎(encephalomyelitis)、流行性角膜結膜炎(epidemic keratoconjunctivitis(EKC))、流行性腎病腎炎(epidemic nephrosonephritis)、傳染性紅斑(erythema infectiosum)、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia)、第五病(fifth disease)、flue、口蹄疫(手口足病)(foot and mouth disease(hand－foot－mouth disease))、胃腸炎(gastroenteritis)、膝帶狀疱疹(geniculate zoster)、生殖器疱疹(genital herpes)、尖形濕疣(genital warts)、德國麻疹(German measles)、GSS氏病(Gerstmann－Strussler－Scheinker disease)、齦口炎(gingivostomatitis)、漢他韓國出血熱(Hantaan－Korean hemorrhagic fever)、漢他病毒出血熱(hantavirus hemorrhagic fever)、漢他病毒肺症候群(hantavirus pulmonary syndrome(HPS))、出血熱與腎症候群(hemorrhagic fever with renal syndrome(HFRS))、A型肝炎(hepatitis A)、B型肝炎(hepatitis B)、C型肝炎(hepatitis C)、D型肝炎(hepatitis D)、E型肝炎(hepatitis E)、咽峽炎(herpangina)、唇疱疹(herpes labialis)、帶狀疱疹(herpes zoster)、皰疹性口炎(herpetic stomatitis)、HIV感染(HIV infection)、何杰金氏病(Hodgkin’s disease)、HTLV－I相關脊髓神經病變(HTLV－I－associated myelopathy)、恐水症(hydrophobia)、傳染性心肌炎(infectious myocarditis)、傳染性心包炎(infectious pericarditis)、流行性感冒(influenza)、日本腦炎(Japanese encephalitis)、叢林(森林)黃熱病(sylvatic)yellow fever)、Junin病毒引起的阿根廷出血熱(Juin Argentinian hemorrhagic fever)、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、角膜炎(keratitis)、角膜結膜炎(keratoconjumctivitis)、韓國出血熱(Korean Hemorrhagic Fever)、庫魯病(kuru)、克羅斯腦炎(LaCrosse encephalitis)、喉頭炎(laryngitis)、喉氣管支氣管炎(1型和2型)(laryngotracheobronchitis(types 1 and 2))、拉薩出血熱(Lassa hemorrhagic fever)、白血病(leukemia)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎(lymphocytic choriomeningitis)、淋巴瘤(lymphoma)、Machupo病毒引起的玻利維亞出血熱(Machupo Bolivian hemorrhagic fever)、馬堡病毒出血熱(Marburg hemorrhagic fever)、馬雅羅病(Mayaro disease)、麻疹(measles)、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、傳染性軟疣(Molluscum contagiosum)、單核白血球增多症(mononucleosis)、類單核白血球增多症症候群(mononucleosis－like syndrome)、多處大腦白質疾變(multifocal leukoencephalopathy)、流行性腮腺炎(mumps)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、噁心(nausea)、新生兒疱疹(neonatal herpes)、流行性腎病(nephropathia epidemica)、眼帶狀疱疹(ophthalmic herpes zoster)、睪丸炎(orchitis)、羊痘瘡(orf)、副流行性感冒(parainfluenza)、腮腺炎(parotitis)、咽頭炎(pharyngitis)、咽頭結膜熱(pharyngoconjunctival fever)、流行性肋肌痛(pleurodynia)、肺炎(pneumonia)、小兒麻痺(polio)、小兒麻痺(poliomyelitis)、進行性多處大腦白質病變(progressive multifocal leukencephalopathy(PML))、狂犬病(rabies)、嬰兒玫瑰疹(roseola infantum)、德國麻疹(rubella)、德國麻疹泛腦炎(rubella panencephalitis)、硬化性泛腦炎(sclerosing panencephalitis)、嚴重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome(SARS))、帶狀疱疹(shingles(zoster))、傳染性紅斑(erythema infectiosum)(slapped cheek disease(erythema infectiosum))、天花(smallpox)、soeola、聖路易士腦炎(St.Louis encephalitis)、顳葉腦炎(temporal lobe encephalitis)、氣管支氣管炎(tracheobronchitis)、傳染性海棉狀腦病變(transmissable spongiform encephalopathies)、熱帶痙攣性癱瘓(tropical spastic paraparesis)、都市黃熱病(urban yellow fever)、尿道炎(urethritis)、水痘(varicella)、疣(verrucae)、嘔吐(vomitting)、疣(warts)、西部馬腦炎(Western equin encephalitis)、黃熱病(Yellow fever)、帶(zona)和/或帶狀疱疹(zoster)以及彼之不同的型或亞型，合宜地，該疾病和/或病理生理症狀選自：錐蟲病、美洲錐蟲病、Chagas氏病、利什曼原蟲病、皮膚型利什曼原蟲病、黏膜皮膚利什曼原蟲病、內臟型利什曼原蟲病、瘧疾、熱帶瘧疾、、弓蟲病、急性中耳炎、支氣管炎、皮膚炎、腦炎、心內膜炎、胃炎、腸胃炎、胃腸道(GI)感染、喉頭炎、腦膜炎、中耳炎、心包炎、咽頭炎、肺炎、敗血症、鼻竇炎、皮膚感染、結核病和/或泌尿道感染(UTIs)以及彼之不同的型和亞型。
在另一觀點中，本發明之目的令人驚訝地被解釋，藉由把本發明之化合物用於製造一種治療哺乳動物的腫瘤的藥劑。
就本發明之目的而言，〝腫瘤〞或〝癌〞企圖包含哺乳動物已知的良性和/或惡性腫瘤，即哺乳動物的任一組織和/或器官的各種已知的腫瘤、癌、贅瘤和/或潰瘍，例如在〝Encyclopedic Refernce of Cancer,Ed：Manfred Schwab,Springer－Verlag Berlin Heidelberg 2001(ISBN 3－540－66527－7〞)中所舉例說明者。
如前面所舉例說明者，本發明之化合物用於治療或預防哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀(如本發明中所定義)。本發明之化合物可被投藥給各種哺乳動物物種，包括人。
就本發明之目的而言，全部的哺乳動物物種被認為包含在內。在一合宜體現中，該哺乳動物選自：人、家畜、牛、牲畜、寵物、乳牛、綿牛、豬、山羊、馬、小型馬、驢、驢騾、騾、野兔、家兔、猫、犬、豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠。較合宜地，哺乳動物人。
在本發明之另一觀點中，本發明之化合物與至少一種另外的藥理活性物質被結合使用。
視結合使用之目的而定，該另外的藥理活性物質可能為可用於治療和/或預防前面所提及的疾病和/或病理生理症狀的其他的烷基磷脂衍生物(本發明之化合物和/或已知的烷基磷脂衍生物，如滅特福星(miltefosin)、派瑞福星(perifosine)和/或二十二烯基磷膽鹼)和/或其他的〝合適的治療藥劑〞。選擇和結合該另外的藥理活性物質可被精於此藝的工匠根據彼之專業知識和視結合使用和被標的的疾病和/或病理生理症狀之目的而定被輕易進行。
前述的〝合適的治療藥劑〞包括：苄硝唑(N－苄基－2－硝基咪唑－1－基－乙醯胺；CAS登記號：22994－85－0)；硝呋噻氧[3－甲基－4－(5－硝基呋喃亞甲胺基)四氫－1,4－噻嗪－1,1－二氧化物]；CAS登記號：23256－30－6]；兩性黴素B[(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)－33－[(3－胺基－3,6－雙脫氧－β－D－甘露吡喃糖基)氧]－1,3,5,6,9,11,17,37－八羥基－15,16,18－三甲基－13－合氧基－14,39－二氧雜雙環[33.3.1]－三十九－19,21,23,25,27,29,31－七烯－36－羧基；CAS登記號：1397－89－3]；脂質體兩性黴素B(AmBisomeTM ；Gilead Sciences,Inc.,Astellas Pharma US,Inc.),西他馬喹(sitamaquine)(N,N－二乙基－N’－(6－甲氧基－4－甲基－8－喹啉基)－1,6－己二胺；CAS登記號：57695－04－2)和/或巴龍黴素(paromomycin)[O－2－胺基－2－脫氧－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－O－[O－2,6－二胺基－2,6－雙脫氧－β－L－吡喃異葡萄糖基(idopyranosyl)－(1－3)－β－D－核呋喃基－(1－5)]－2－脫氧－D－鏈黴胺；CAS登記號：7542－37－2]，合宜地；〝合適的治療藥劑〞選自這些藥劑之中。
前述的其他的治療藥劑，當彼與本發明之化合物被結合使用時，可以(例如)在美國藥典(PDR)中所指示的份量或另外以技藝中普遍的技藝中的一種測定的份量被使用。
在一合宜實例中，本發明之化合物以一種藥劑形式被用於治療和/或預防前面所提及的疾病和/或病理生理症狀，其中該藥劑包含至少一種另外的藥理活性物質。
在另一合宜實例中，本發明之化合物以一種藥劑形式被用於治療和/或預防前面所提及的疾病和/或病理生理症狀，其中該藥劑在以至少一種另外的藥理活性物質治療之前和/或之期間內和/或之後被使用。
在一合宜實例中，本發明之化合物以一種藥劑形式被用於治療和/或預防前面所提及的疾病和/或病理生理症狀，其中該藥劑包含至少一種的本發明之化合物和至少一種的另外的藥理活性物質，該另外的藥理活性物質選自：苄硝唑(N－苄基－2－硝基咪唑－1－基－乙醯胺；硝呋噻氧[3－甲基－4－(5－硝基呋喃亞甲胺基)四氫－1,4－噻嗪－1,1－二氧化物]；兩性黴素B[(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)－33－[(3－胺基－3,6－雙脫氧－β－D－甘露吡喃糖基)氧]－1,3,5,6,9,11,17,37－八羥基－15,16,18－三甲基－13－合氧基－14,39－二氧雜雙環[33.3.1]－三十九－19,21,23,25,27,29,31－七烯－36－羧基]；脂質體兩性黴素B，西他馬喹(sitamaquine)(N,N－二乙基－N’－(6－甲氧基－4－甲基－8－喹啉基)－1,6－己二胺；CAS登記號：57695－04－2和/或巴龍黴素(paromomycin)[O－2－胺基－2－脫氧－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－O－[O－2,6－二胺基－2,6－雙脫氧－β－L－吡喃異葡萄糖基(idopyranosyl)－(1－3)－β－D－核呋喃基－(1－5)]－2－脫氧－D－鏈黴胺]。
較合宜地，該疾病和/或病理生理症狀選自：錐蟲病、美洲錐蟲病、Chagas氏病、利什曼原蟲病、皮膚型利什曼原蟲病、黏膜皮膚型利什曼原蟲病、內臟型利什曼原蟲病、瘧疾、熱帶瘧疾以及彼之不同的型和亞型。
在另一合宜實例中，本發明之化合物以一種藥劑形式被用於治療和/或預防前面所提及的疾病和/或病理生理症狀，其他該包含至少一種的本發明之化合物的藥劑在以至少一種選自下列的另外的藥理活性物質治療之前和/或之期間內和/或之後被使用：苄硝唑(N－苄基－2－硝基咪唑－1－基－乙醯胺；硝呋噻氧[3－甲基－4－(5－硝基呋喃亞甲胺基)四氫－1,4－噻嗪－1,1－二氧化物]；兩性黴素B[(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)－33－[(3－胺基－3,6－雙脫氧－β－D－甘露吡喃糖基)氧]－1,3,5,6,9,11,17,37－八羥基－15,16,18－三甲基－13－合氧基－14,39－二氧雜雙環[33.3.1]－三十九－19,21,23,25,27,29,31－七烯－36－羧基]脂質體兩性黴素B，西他馬喹(sitamaquine)(N,N－二乙基－N’－(6－甲氧基－4－甲基－8－喹啉基)－1,6－己二胺；CAS登記號：57695－04－2)和/或巴龍黴素(paromomycin)[O－2－胺基－2－脫氧－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－O－[O－2,6－二胺基－2,6－雙脫氧－β－L－吡喃異葡萄糖基(idopyranosyl)－(1－3)－β－D－核呋喃基－(1－5)]－2－脫氧－D－鏈黴胺]。
較合宜地，該疾病和/或病理生理症狀選自：錐蟲病、美洲錐蟲病、Chagas氏病、利什曼原蟲病、皮膚型利什曼原蟲病、黏膜皮膚型利什曼原蟲病、內臟型利什曼原蟲病、瘧疾、熱病瘧疾以及彼之不同的型和亞型。
在另一觀點中，本發明之目的業已使用選自下列的烷基磷脂衍生物令人驚訝地被解決：〝滅特福星(miltefosine)(十六烷基磷膽鹼)、派瑞福星(perifosine)(十八基－1,1－二甲基－哌啶－4－基－磷酸鹽)和/或二十二烯磷膽鹼[(13Z)－二十二烯磷膽鹼]〞，該烷基磷脂衍生物係用於治療或預防由微生物(如本說明書中所舉例例的各種)所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑，該藥劑包含至少一種選自下列額外的藥理上活性的物質：苄硝唑(N－苄基－2－硝基咪唑－1－基－乙醯胺)；硝呋喃氧(nifurtimox)[3－甲基－4－(5－硝基呋喃亞甲胺基)－四氫－1,4－噻嗪－1,1－二氧化物]；兩性黴素B[(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)－33－[(3－胺基－3,6－雙脫氧－β－D－甘露吡喃糖基)氧]－1,3,5,6,9,11,17,37－八羥基－15,16,18－三甲基－13－合氧基－14,39－二氧雜雙環[33.3.1]三十九－19,21,23,25,27,29,31－七烯－36－羧酸]；脂質體兩性黴素B，西他馬喹(N,N－二乙基－N’－(6－甲氧基－4－甲基－8－喹啉基)－1,6－己二胺；CAS登記號：57685－04－2)和/或巴龍黴素(paromomycin)[O－2胺基－2－脫氧－α－D－吡喃葡萄糖基－(1－4)－O－[O－2,6－二胺基－2,6－雙脫氧－β－L－idopyranosy1－(1－3)－β－D－核呋喃基－(1－5)]－2－脫氧－D－鏈黴胺]〞以及一種選自下列之烷基磷脂衍生物：滅特福星(miltefosine)(十六基磷膽鹼)，派瑞福星(perifosine)(十八基－1,1－二甲基－哌啶－4－基－磷酸鹽)和/或二十二烯磷膽鹼[(13Z)－二十二烯磷膽鹼]〞。
在另一觀點中，本發明之目的業已使用選自下列的烷基磷脂衍生物令人驚訝地被解決：〝滅特福星(miltefosine)(十六基磷膽鹼)、派瑞福星(perifosine)(十八基－1,1－二甲基－哌啶－4－基－磷酸鹽)和/或二十二烯磷膽鹼[(13Z)－二十二烯磷膽鹼]〞，使用的形式為一種用於治療和/或預防前述的由微生物(如本說明書中所舉例的各種)所引起的哺乳動物的疾病和/或病理生理症狀之藥劑，其中該藥劑在以至少一種選自下列的另外的藥理上活性的物質治療之前和/或期間和/或之後被使用：苄硝唑(N－苄基－2－硝基咪唑－1－基－乙醯胺)；硝呋噻氧[3－甲基－4－(5－硝基呋喃亞甲胺基)四氫－1,4－噻嗪－1,1－二氧化物]；兩性黴素B[(1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)－33－[(3－胺基－3,6－雙脫氧－β－D－甘露－吡喃糖基)氧]－1,3,5,6,9,11,17,37－八羥基－15,16,18－三甲基－13－合氧基－14,39－二氧雜雙[33.3.1]三十九－19,21,23,25,27,29,31－七烯－36－羧酸]；脂質體兩性黴素B，西他馬喹(sitamaquine)(N,N－二乙基－N’－(6－甲氧基－4－甲基－8－喹啉基)－1,6－己二胺；CAS登記號：57695－04－2)和/或巴龍黴素(paromomycin)[O－2－胺基－2－脫氧－α－D－吡喃葡萄糖－(1－4)－O－[O－2,6－二胺基－2,6－雙脫氧－β－L－idopyranosyl－(1－3)－β－D－核呋喃基－(1－5)]－2－脫氧－D－鏈黴胺]〞。
較合宜地，該疾病和/或病理生理症狀選自：〝錐蟲病、美洲錐蟲病、Chagas氏病、利什曼原蟲病、皮膚型利什曼原蟲病、黏膜皮膚型利什曼原蟲病、內臟型利什曼原蟲病、瘧疾和/或熱帶瘧疾以及其不同的型式和亞型式。
更合宜地，該藥劑包含滅特福星(miltefosine)和兩性黴素B，脂質體兩性黴素B，西他馬喹(sitamaquine)和/或巴龍黴素(paromomycin)，以及該藥劑被用於治療利什曼原蟲病、皮膚型利什曼原蟲病、黏膜皮膚型利什曼原蟲病和/或內臟型利什曼原蟲病以及其不同的型式和亞型式。
更合宜地，該藥劑包含滅特福星(imltefosine)和苄硝唑和/或硝呋噻氧，以及該藥劑被用於治療錐蟲病、美洲錐蟲病和/或Chagas氏病以及其不同的型式和亞型式。
較合宜地，該藥劑包含滅特福星(miltefosine)和苄硝唑；以及被用於治療錐蟲病、美洲錐蟲病和/或Chagas氏病，尤其慢性錐蟲病、美洲錐蟲病和/或Chagas氏病(由克氏錐蟲短膜蟲形體和/或尤其克氏錐蟲無鞭毛體所引起)。克氏錐蟲無鞭毛體代表克氏錐蟲寄生蟲(慢性病程的主要原因)的細胞內型式。克氏錐蟲無鞭毛體伏窩於心肌內導致心機能不全並且最終導致心肌病變。因此適合治療或預防克氏錐蟲短膜蟲形體和/或尤其克氏錐蟲無鞭毛體，尤其心肌機不全和/或由這些寄生體型式所引起的心肌病變。
在一個合宜的實例中，本發明之化合物或選自下列的烷基磷脂衍生物以醫藥套組形式被用於治療和/或預防前述的疾病和/或病理生理症狀：〝滅特福星(miltefosine)(十六基磷膽鹼)、派瑞福星(perifosine)(十八基－1,1－二甲基－哌基－4－基－磷酸鹽)和/或二十二烯磷膽鹼[(13Z)－二十二烯磷膽鹼]〞，該醫藥套組包含至少一種另外的如本說明書中所描述的藥學上活性的物質。
本發明之化合物令人驚訝地被特性化於其在對抗各種細菌、真菌、原蟲和/或病毒以及治療獨立的疾病和/或病理生理症狀之被促進的作用和/或被促進的效力。由於其之令人驚訝的強作用和/或強效力，本發明之化合物可以較低的劑量被有利地投藥，該較低的劑量係與其他已知但效力較差的烷基磷脂衍生物或其他的有關的治療藥劑作比較(仍然達到與所需的生物效果相等或甚至較佳的效果)。
此外，本發明之化合物令人驚訝地有比已知的烷基磷脂衍生物或其他的相關的治療藥劑少的細胞毒性(假如沒有較佳的效力的話至少還有相等的效力)。因此，使用本發明之化合物於治療在本說明書中所提及的疾病和/或病理生理症狀一甚至在不減低劑量之下一可能導致較少的甚至沒有醫藥劑副作用。
況且，本發明之化合物令人驚訝地有比已知的烷基磷脂衍生物或其他的相關的治療藥劑少的胚胎毒性或甚至沒有一點胚胎毒性(假如沒有較佳的效力的話至少還有相等的效力)。胚胎毒性為物質胚胎造成傷害或對胚胎有毒性造成異常發育或死亡的能力。
此外，結合使用本發明之化合物，滅特福星(miltefosine)、派瑞福星(perifosine)和/或二十二烯磷膽鹼，以及已知的標準治療藥劑(例如苄硝唑、硝唑噻氧、兩性黴素B、脂質體兩性黴素B和/或巴龍黴素(paromomyain))於治療在本說明書中所提及的疾病和/或病理生理症狀令人驚訝地被特徵化於較佳的效力(與單一治療藥劑標準治療作比較)。
況且，該綜合治療令人驚訝地容許使用與使用單一藥劑治療比較劑量減低的額外的治療藥劑(例如苄硝唑、硝唑噻氧、兩性黴素B、脂質體兩性黴素B和/或巴龍黴素(paromomycin))(假如沒有較佳的效力的話至少還有相等的效力)。除此之外，該劑量減低可能解釋成醫藥副作用較少或甚至沒有。
此外，該結合治療令人驚訝地容許顯著的時間減少，即較短的療程，鑑於患者順從以及經濟的保健觀點，較短的療程是有利的。
在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物和/或(視合適而定)另外的藥學上活性物質可以一種已知的方式被投藥。投藥途徑因此可能是任何途徑，該途徑有效率地輸送活性化合物至合適的或所需的作用位置，該途徑例如口服或非口服，尤其肩部投藥、皮膚投藥、肺部投藥、直腸投藥、陰道投藥、鼻內投藥或胃腸外投藥或植入吾人較佳為口服。
在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物和/或(視合而定)另外的藥學上活性物質被轉變成一種可被投藥的形式，以及與(視合適而定)藥學上可接受的載體或稀釋劑被混合。合適的賦形藥及載體被描述於(例如)：Zanowiak P, Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005,Pharmaceutical Dosage FORMS,1－33；Spiegel AJ et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences 1963,52：917－927；Czetsch－Lindenwald H,Pharm.Ind.1961,2：72－74；Fiedler HP,Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002,Editio Cantor Verlag,p65－68。
口服投藥可以下列形式施行：(例如)固體形式，如錠劑、膠囊、凝膠膠囊、衣錠、藥粒或藥粉，以及一種可飲用的形式。口服用的在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物可以與已知的以及普遍被使用的，生理上可忍受性賦形劑及載體被綜合，該賦形劑及載體例如：阿拉伯膠、滑石、澱粉、糖類，例如甘露糖醇、甲基纖維素、乳糖、明膠、界面活性劑、硬脂酸鎂、環糊精、水性或非水性載體、稀釋劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、防腐劑、香料(例如香精油)。在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物也可以被分散於一種微粒子(例如奈米粒子)組成物中。
非口服式投藥可以下列形式施行：(例如)靜脈內投藥、皮下投藥、無菌水溶液或油性溶液、懸浮液或乳狀液的肌肉注射，借助於植入物或軟膏、乳膏或栓劑的方式。(視合適)也可以持續釋出形式的投藥。植入物可能包含惰性材料(例如可生物分解的聚合物或人造矽酮例如矽橡膠)。陰道內投藥可能(例如)借助鞘膜環。子宮內投藥可能(例如)借助膈膜或其他合適的子宮內裝置。皮膚投藥被額外提供，尤其借助一種適合此目的的調和物和/或合適的方式，例如藥貼。
劑量可能在廣範圍內變動，取決於疾病的種類和/或嚴重和/或病理生理症狀、投藥方式、被治療的病患的年齡、性別、體重和敏感性。精於此藝的工匠可以測定在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物和/或另外的藥理活性物質的〝藥理上有效的份量〞。投藥可以單一藥劑或許多的獨立藥劑的形式。
一種合適的含量為(例如)患者每公斤體重自0.001mg至100mg的活性組成份，即至少一種在本發明中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物以及(視合適)至少一種另外的藥理活性物質。
化學合成
本發明書中所揭示的烷基磷脂衍生物化合物之合成係一種在先前的技藝中被妥善描述的步驟並且被精於此藝的工匠(具專業知識)所熟悉。在上下文中，下面的專利文獻以及在本說明書中所陳述的文獻被作為參考文獻：EP 0 108 565 A2；WO 87/03478；US 5,980,915 US 6,254,879；US 6,506,393；US 6,172,050；US 6,479,472；US 5,449,798；US 5,958,906。
以下，進一步揭示專一的頭/尾基團之合成細節。為避免疑，以下被說明地說明：在化學合成部份中被命名的不同的R基團與前面的式(1)及專一的支組所定義的R基團不一致。因此，R基團可能有相同或不同的意義。
A)一些含氮的頭基團藉由一種胺之烷化作用被合成(見表1及泛用步驟)。
泛用步驟1：其中R1代表一種膽鹼衍生物，R2代表在本發明中所揭示的被取代的和/或未被取代的的烷基。
將胺(0.3mol)、乙腈(150ml)及催化份量的碘化鉀放置於反應器中。在室溫下把烷氧基溴滴入此混合物中，攪拌15分，接著加熱至回流達2日。在真空中濃縮，在丙酮中使殘渣晶析。產率自10至50%不等。
在適當時候，也可使用其他的胺烷化劑(例如苯甲基溴或苯乙基溴)。
B)其他含氮的頭基團藉由甲基化作用被合成(見表2及泛用步驟2)。
泛用步驟2：其中R3代表一種膽鹼衍生物，R4代表在本發明中所揭示的被取代的和/或未被取代的烷基。
將膽鹼衍生物(0.5mol)及乙腈(125ml)放置於反應器中。滴狀加入對甲苯磺酸甲酯(0.5mol)之乙腈(125ml)溶液，期間把反應溫度保持於10℃以下。在室溫下攪拌30分，加熱至回流達30分，冷卻至室溫。把所得的固體(〝對甲苯磺酸鹽〞)單離(假如在惰性氣氛下可行的話)，在異丙醇(125ml)中晶析，在真空中在五氧化二釩上乾燥。產率自40至60%不等。
另外，甲基鹵化物也可被用於甲基化作用。
C)其他含氮的頭基團藉由乙基化作用被合成(見表3及泛用步驟3)。
泛用步驟3：其中R5代表一種膽鹼衍生物，R6代表在本發明中所揭示的被取代的和/或未被取代的烷基。
將膽鹼衍生物(0.5mol)及乙腈(125ml)放置於反應器中。滴狀和入乙基溴(0.5mol)之乙腈(125ml)溶液，期間把反應溫度保持於10℃以下。在室溫下攪拌30分，加熱至回流達30分，冷卻至室溫。把所得的固體(〝溴化物〞)單離(假如在惰性氣氛下可行的話)，在異丙醇(125ml)中晶析，在真空中在五氧化二釩上乾燥。產率自40至60%不等。
另外，乙基碘也可被使用。
D)各種親脂性尾基團(與磷酸根絡部份連接)可被使用，如同以下面的方式所舉例說明者(見表4)。
E)合成烷基磷脂衍生物化合物1－20乃依據下面所提及的泛用步驟4，其中〝甲苯磺酸鹽〞意指含氮的頭基團，〝醇〞意酯親脂性尾基團。
泛用步驟4：
於反應容器內，將POCl3 (0.1mol)放置於三氯甲烷(50ml)中，在冰浴中冷卻。於POCl3 溶液中滴狀加入〝醇〞(0.9mol)及吡啶(32ml)之二氯甲烷(100ml)溶液，期間把溫度保持於5－12℃之間。在室溫下攪拌30分，加入〝甲苯磺酸鹽〞(0.12mol)，冷卻至10℃，將吡啶(40ml)加入此溶液中。在室溫下攪拌該混合物2.5小時。加入水(15ml)(T<20℃)，繼續攪拌30分，以水(200ml)：甲醇(1：1 v/v)，3%鹽酸(200ml)：甲醇(1：1 v/v)以及水(200ml)：甲醇(1：1 v/v)清洗該混合物。在真空中濃縮有機相(加入異丙醇使泡沫減少)。以甲基乙基酮(200ml)使粗製的產物再次晶析。在乙醇(150ml)中加熱所得的固體，過濾，冷卻4小時至5－7℃，過濾。於濾液中加入Amberlite MB3，在室溫下攪拌3小時。過濾，在真空中濃縮清澄的溶液，以甲基乙基酮(150ml)使其晶析。假如可行的話，以管柱層離提純該產物(二氯甲烷/甲醇/氨水(25%)80：25：5)。產率自25至50%不等。
所有被陳述的參考文獻及專利之內文全部被併入本說明書以供參考。
本發明藉由下面的實施例被更詳細地解說，但不受這些實施例所限制。
 實施例 I)被選擇的烷基磷脂衍生物化合物之合成/物理化學特性化
實施例1：化合物1磷酸1－苯甲基－1－甲基－哌啶－4－基酯十六酯以如下的方式得到化合物1(3.1g，6%)：依據泛用步驟2甲基化1－苯甲基－哌啶－4－醇，接著依據泛用步驟4由十六－1－醇與1－苯甲基－哌啶－4－醇開始。1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝7.59(2H，d)，7.47－740(3H，m)，4.78(2H，寬的s)，4.55(1H，寬的s)，3.86－3.77(4H，m)，3.56(2H，d)，3.13(3H，s)，2.27(2H，d)，2.13(2H，t)，1.57(2H，五重峰)，1.31－1.18(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 510.4[M＋H]，理論值：510.7g/mol
實施例2：化合物2磷酸十六酯2－(1－甲基－哌啶－1－基)－乙酯以如下的方式得到化合物2(5.8g，13%)：依據泛用步驟2甲基化2－哌啶－1－基－乙醇，接著依據泛用步驟4由十六－1－醇及2－哌啶－1－基－乙醇開始。
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.33(2H，寬的s)，3.89－3.81(4H，m)，3.70(2H，m)，3.57－3.53(2H，m)，3.37(3H，s)，1.93－1.86(4H，m)，1.74－1.86(4H，m)，1.59(2H，五重峰)，1.35－1.19(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 448.3[M＋H]，理論值：448.6g/mol
實施例3：化合物3磷酸2－(1－氮雜－雙環[2.2.2]辛－1－基)－乙酯十六酯以如下的方式得到化合物3(2.0g，5%)：依據泛用步驟1烷基化chinuclidine，接著依據泛用步驟4由十六－1－醇及1－(2－羥基－乙基)－chinuclidine開始。
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.29(2H，寬的s)，3.84(2H，q)，3.73(8H，m)，2.17(1H，m)，1.60(2H，五重峰)，1.34－1.22(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 460.5[M＋H]，理論值：460.7g/mol
實施例4：化合物4磷酸十六酯1－甲基－1－苯乙基－哌啶－4－基酯以如下的方式得到化合物4(6.3g，12%)：依據泛用步驟2甲基化1－苯乙基－哌啶－4－醇，接著依據泛用步驟4由十六－1－醇及1－苯乙基－哌啶－4－醇開始。
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝7.34－7.22(1H，寬的s)，4.49(1H，寬的s)，3.80(2H，q)，3.77－3.58(6H，m)，3.29(3H，s)，3.10(2H，dd)，2.24(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59(2H，五重峰)，1.31－1.19(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 524.4[M＋H]，理論值：524.8g/mol
實施例5：化合物5磷酸1,1－二乙基－哌啶－4－基酯十八酯以如下的方式得到化合物5(6.9g，14%)：依據泛用步驟3烷基化1－乙基－哌啶－4－醇，接著依據泛用步驟4由十八－1－醇及1－乙基－哌啶－4－醇開始。
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.50(1H，寬的s)，3.81(2H，q)，3.71(2H，m)，3.62(2H，m)，3.51(2H，q)，3.46(2H，q)，2.25－2.09(4H，m)，1.58(2H，五重峰)，1.38－1.21(36H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 490.6[M＋H]＋ ，理論值：490.8g/mol
實施例6：化合物8磷酸3－十六基氧－丙酯2－三甲基－銨－乙酯以如下的方式得到化合物8(9.3g，20%)：依據泛用步驟2甲基化2－二甲胺－乙醇，接著依據泛用步驟4由3－十六基氧－丙－1－醇及2－二甲胺－乙醇開始。
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.32(2H，寬的s)，3.93(2H，q)，3.83(2H，bs)，3.50(2H，t)，3.42(9H，s)，3.39(2H，t)，1.89(2H，五重峰)，1.54(2H，五重峰)，1.34－1.22(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 466.5[M＋H]，理論值：466.7g/mol
實施例7：化合物22磷酸十八酯2－(N,N,N－三甲－砷)－乙酯
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.28(2H，q)，3.85(2H，q)，2.94(2H，t)，2.14(9H，s)，1.62(2H，五重峰)，1.37－1.21(30H，m)，0.90(3H，s)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 497.3[M＋H]，理論值：496.5g/mol
實施例8：化合物89磷酸十六酯2－(1－甲基－1－基)－乙酯
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝4.66(2H，m)，4.06(2H，q)，4.02(2H，寬的s)，3.80(2H，dd)，3.59(2H，dd)，3.36(3H，s)，2.02－1.90(4H，m)，1.74(4H，m)，1.67(2H，五重峰)，1.37－1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 462.5[M＋H]，理論值：461.6g/mol
實施例9：化合物107磷酸十六酯2－(N－苯基－N,N－二甲胺)－乙酯
1 H－NMR(600MHz，CDCl3 －d1，300K)：δ＝7.99(2H，d)，7.65(2H，t)，7.55(1H，t)，4.90(2H，寬的s)，4.24(2H，寬的s)，4.02－4.00(6H，m)，3.93(2H，q)，1.57(2H，五重峰)，1.32－1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI－MS：實測值：m/z 470.5[M＋H]，理論值：469.64g/mol
被進一步舉例說明的烷基磷脂衍生物化合物的物理化學數據被編輯於下面的表5中：
II)用於評價對哺乳動物細胞株細胞毒性之試驗
被選擇的本發明之化合物對不同哺乳動物細胞株之細胞毒性被下面的方式評價。
在一種用於評價細胞毒性之自動化XTT篩選分析中，人癌細胞株KB/HeLa(ATCC CCL17，人類子宮頸癌)，PC3(ATCC CRL1435，人前列腺癌)及RKOp21(人類結腸腺癌；Schmidt et al.,Oncogene 2000,19：2423－2429)細胞被使用。
在該用於評價細胞毒性之自動化XTT篩選分析中，可以被試驗的其他哺乳動物細胞株為：FDCP－1(DSMZ ACCC 368，鼠骨隨)，H9c2(2－1)(ECACC 88092904，大鼠心臟)，L8(ECACC 95102434，大鼠骨骼肌)，C2C12(ECACC 91031101，鼠骨骼肌)，CHO(ECACC 85050302，中國倉鼠卵巢)，NRK－52E(ECACC 87012902，大鼠腎臟)，NRK－49F(ECACC 86101301，大鼠腎臟)，MDCK(ECACC 84121903/ATCC CCL－34，可卡犬腎臟)，HepG2(ATCC HB－8065，人類肝細胞癌)，NIH3T3(ATCC CRL－1658，鼠纖維母細胞)，HaCaT(德國癌症研究中心(DKFZ)，人角質細胞)以及初生細胞，如初生大鼠肝細胞。
XTT分析細胞代謝活性(關係細胞成活力及細胞數目)。試驗化合物(被選擇的本發明之化合物以及已知的物質作為控制組)，被溶於培養基中(60 μM)，以半對數方式自100 μM(最高濃度)開始以10種不同濃度加至癌細胞內。
在第二組使用PC3，RKOp21及SKOV－3(ATCC HTB－77，人卵巢腺癌)細胞的實驗中，試驗化合物及參考化合物被溶於70%乙醇/30%水中(原液濃度10mM)，接著被稀釋於細胞培養基中，得到最終濃度31.6 μM(PC3及PKOp21)或100 μM(SKOV－3)。
48小時之後，定量化被試驗化合物治療的細胞之細胞代謝活性係借助於量測490nm的吸收(XTT染料之轉變)，將其與未被治療的控制細胞(100%成活力)作比較。
KB/HeLa及PC3細胞被植入RPMI 1640培養基(Gibco,Cat.No.42401－018)中，補充以10%被加熱滅活的胎牛血清(FCS,Biochrom AG,Cat.No.S0115)，2mM左旋麩醯胺(Gibco,Cat.No.25030－24)及2%青黴素－鏈黴素(PenStrep,Gibco,Cat.No.15140－122)。令RKOp21細胞於DMEM＋GlutaMAXTM－I培養基(Gibco,Cat.No.61965－026)中生長，補充以10%被加熱滅活的胎牛血清(FCS,Biochrom AG,Cat.No.S0115)，2mM左旋麩醯胺(Gibco,Cat.No.25030－24)，2%青黴素－鏈黴素(PenStrep,Gibco,Cat.No.15140－122)及1% 1M HEPES(Gibco,Cat.No.15630－056)。所有細胞被培養於37℃，5% CO2 加濕的氣氛中。
在實驗首日，藉trypsination從生長期培養物收集實驗細胞，計數，置於96井平底型微力價平板中，細胞株置放之依據如下：
經24小時回收使該細胞重新開始生長之後，在使用之前立即稀釋試驗化合物，接著以25 μ l體積移至井中。在連續2日暴於藥劑之後，加入50 μ l新鮮製備的XTT－PMS溶液{2% 0.386mg/ml PMS(N－甲基二苯并吡嗪甲硫酸鹽；Sigma,Cat.No.P9625)之PBS溶液＋98% 1mg/ml XTT(2,3－雙(2－甲氧－4－硝－5－磺苯基)－5－[(苯胺)羰基]－2H－四唑鎓鈉；Serva,Cat.No.38450)之RPMI 1640培養基(無酚紅)溶液}。量測存活細胞的比例，可以於37℃，5%二氧化碳，加濕的氣氛中以XTT－PMS試劑培養細胞3小時形成甲臢(formazan)鹽。定量細胞還原XTT所生產的可溶性甲臢鹽之份量係借助使用Biomek2000 ELISA平板計數器量測490nm的吸收。
各種試驗化合物對未被治療的控制細胞之抑制百分率(細胞毒性)被計算。使用GraphPad Prism產生抑制百分率曲線以及IC50 值。
在下面的表6中，被選擇的本發明之化合物之細胞毒性結果(IC50 值)被呈現，與先前技藝派瑞福星(perifosine)、滅特福星(miltefosine)之實例作比較。
在表6中的結果清楚地證實被選擇的本發明之化合物之合適低細胞毒性(與先前技藝化合物派瑞福星(perifosine)以及滅特福星(miltefosine)比較)。
在下面的表7中，在被選擇的本發明之化合物之第二組實驗中所得到的細胞毒性活性(細胞生長之抑制百分率)被呈現，與先前技藝(派瑞福星(perifosine)、滅特福星(miltefosine))之實驗作比較。所呈現的結果是獨立細胞的獨立值以及被試驗的三種細胞株全部的平均值。
在表7中所呈現的結果清楚地證實被選擇的本發明之化合物對被試驗的三種細胞株全部之合適的低細胞毒性(與先前技藝化合物派瑞福星(perifosine)以及滅特福星(militefosine)比較)。
III)用於評價對哺乳動物細胞株的胚胎毒性之試驗
在胚胎發育期間，化學藥品與分化過程的相互作用可以造成胚胎毒性。在玻管內的胚胎幹細試驗(EST)模型有可能在玻管內篩選化學化合物與分化過程的互相作用以及干擾此分化過程的能力。
因為在器官形成期所形成的一個器官為心臟，在玻管內鼠胚胎幹細胞(D3分化多能胓胎幹細胞株)分化為心肌細胞業已被文件證明。在玻管內分化為心肌細胞的過程被妥善地特徵以及高度標準化。在有mLIF(鼠白血病抑制因子)情形下，D3細胞可以被保持於未被分化的階段成為一種連續細胞株。在缺乏mLIF情形下，D3細胞會形成胚胎體，接下來該胚胎體自發地分化為機能性心肌細胞，心跳可以借助簡單的顯微鏡評估被觀察。
測定被選擇的本發明之化合物之胚胎毒性乃借助此胚胎幹細胞試驗(EST)。二種永久性的鼠細胞株被用於評價試驗化合物之胚胎毒性可能性：3T3纖維母細胞(ATCC CCL－92；ATCC CRL－1658，ATCC CCL－163)以及胚胎幹細胞株D3(ATCC CRL－1934)。
抑制分化及生長之作用係於胚胎幹細胞中測定，與在3T3纖維母細胞(擔任成人細胞的代用品)中抑制生長之作用比較。在胚胎幹細胞試驗中三個終點被用於分類試驗化合物之胚胎毒性可能性：在MTT試驗(MTT細胞成活力試驗套組，Cat.No.30006,Biotium Inc.,www.biotium.com)中抑制胚胎幹細胞及3T3纖維母細胞的生長達控制組的50%(IC50 D3，IC50 3T3)，以及抑制胚胎幹細胞分化為自發性收縮的心肌細胞達50%(ID50)。
測定被選擇的本發明之化合物之胚胎毒性可能性乃借助排序與先前技藝烷基磷脂衍生物有關的實驗。
IV)抗細菌活性試驗
試驗被選擇的本發明之化合物係依據用於測定關係細胞生長抑制作用的細菌菌株的敏感性之DIN 58940(www.din.de)指導方針之培養液微稀釋試驗法。該培養液微稀釋試驗法利用於595nm進行的光度量測定量化細菌細胞生長(相當於液體培養基之混濁度)。
進行最小抑制藥劑濃度(MIC)測定之方法係依據DIN 58940－5。改寫總數係依據在DIN 58940－7指導方針中所描述的微力價法。
視水溶性而定，本發明之化合物被溶於水或乙醇中(濃度10mg/ml)。接著，原液被水稀釋為濃度512 μ g/ml。依下面的次序以水稀釋(因子2)成下面的10種試驗濃度：256 μ g/ml、128 μ g/ml、64 μ g/ml、32 μ g/ml、16 μ g/ml、8 μ g/ml、4 μ g/ml、2 μ g/ml、1 μ g/ml、0.5 μ g/ml、0.25 μ g/ml與0.125 μ g/ml。被稀釋的本發明之化合物以100 μ l的體積被移至微力價平板井中。
細菌菌株在培養基中的生長取決於其之不同的需求及條件(被列出於表8中)。
令預培養細菌在合適的液體培養基中生長(參照ATCC weboage,www.atcc.org)，接著在相同的液體培養基中培養。100 μ l接種液[被調整成大約1×106 隻微生物/ml(105 －108 隻微生物/ml範圍)的份量]加入各種濃度的試驗化合物中，以及在合適的條件下培養。
在培養前後，利用光度計分析測定細菌生長，對照以一種正控制(沒有化合物的生長中的細菌)以及一種無菌/負控制(只含有培養基)為背景。最小抑制藥劑濃度(MIC)被定義為稀釋液系的最低藥劑濃度，在該濃度觀察不到光密度的增加。
表9[(a)至(e)]呈現對照不同細菌類，比較先前技藝實例滅特福星(miltefosine，十六基磷膽鹼)為背景的被選擇的本發明之化合物(化合物2、3、67、89、90、107、260、266、301)所得到的抗細菌活性試驗結果(MIC值，以 μ g/mL計)。
在表9中所呈現的結果顯示被選擇的本發明之化合物對抗不同的革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌的強抗細菌活性(與先前技藝化合物滅特福星(miltefosine，十六基磷膽鹼)比較)。
V)抗真菌活性試驗
評價被選擇的本發明之化合物之抗菌真活性可藉由下面的抗真菌敏感性試驗。
量測本發明之化合物對不同真菌的抗真菌活性係依據用於酿母菌(NCCLS文件M27－A，1997)和絲狀真菌(NCCLS文件M38－A，2002)的臨床實驗室標準(NCCLS)美國國家委員會的標準培養液微稀釋法。
試驗本發明之化合物對不同真菌菌株(被列出於表10中)的玻管內抗真菌活性。
ATCC菌株之培養條件被獲取自網站(www.atcc.org)。
本發明之化合物的原液在實驗的日子被新鮮地製備(1.28mg/10ml培養基)。連續性稀釋被進行來達成下面的試驗濃度：64 μ g/ml、32 μ g/ml、16 μ g/ml、8 μ g/ml、4 μ g/ml、2 μ g/ml、1 μ g/ml、0.5 μ g/ml、0.25 μ g/ml和o.125 μ g/ml。
真菌菌株(106 CFU/ml)接種液在合適的培養基中被製備，以及被移至試驗玻管中培養。
該方法被用於測定藥劑對真菌菌株的最小抑制濃度(MIC)。定義最小抑制濃度(MIC)係藉由在被證實可抑制酿母菌實驗方案可見的生長超過80%的濃度，在35℃培養48小時後以595nm測量光度。就絲狀真菌實驗方案而言，測定最小濃度是在35℃下培養48至72小時後被進行，以及在產生抑制可見的生長超過50%的濃度下被定義。
表11呈現被選擇的本發明之化合物(化合物1、2、3、5、8、22)得到的抗真菌活性試驗的結果(MIC值，以μ g/mL計)，該結果先前技藝實例二十二烯基磷膽鹼(ErPC)作比較。
在表11中呈現的結果呈現被選擇的本發明之化合物與先前技藝化合物二十二烯基磷膽鹼(ErPC)比較的強抗真菌活性。
VI)藥劑對不同原蟲的玻管內活性試驗
被選擇的本發明之化合物對不同原蟲的玻管內活性被下面的方式評價。
經澱粉誘發24小時後採集鼠(CD1)腹膜巨噬細胞，將彼分配於96井培養平板(濃度4×105 mL)。經24小時，使細胞受克氏錐蟲Tulahuan LAC－Z無鞭毛體(依據Buckneretal.,Infection and Immunity 1999,67(1)：403－409生長和培養)感染。經24小時，使受感染的細胞暴於試驗化合物(本發明之化合物以及已知的先前技藝化合物)3日，於每個井中添加50 μ L的500 μ M CPRG－1% Nonidet P－40。經2－5小時，於570nm讀取培養板(Buckner et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996,40(11)：2592－2597)。以Msxlfit(IDBS)計算ED50 值。
於37℃，5% CO2 ，加濕的氣氛下，將布氏錐蟲羅得西亞亞種STIB 900(Trypanosoma brucei rhodesiense STIB 900)血流形態錐鞭毛體保持於HMI－18培養基(Hirumi H,Hirumi K,J Parasitol.1989,75(6)：985－989)和15%加熱滅活的胎牛血清中。清洗錐鞭毛體，再次將其懸浮於新鮮培養基中(濃度2×105 mL)。提供試驗化合物予錐鞭毛體，在37℃，5% CO2 ，加濕的氣氛下培育培養平板72小時。在72小時後，以顯微鏡評價培養平板，接著添加Alamar Blue(Raz et al.,Acta Trop.1997,68：139－147)。經5－6小時後，在EX/EM 530/585nm(具濾光板將550nm切斷)下讀取培養平板。以Msxlfit(IDBS)計算ED50 值。
依據Trager W和Jensen JB(Science 1976,193：673－675)培養惡性瘧原蟲菌株K1和菌株3D7寄生體。依據Korsinczky M et al.,(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000,44(8)：2100－2108)和Fivelman QL et al.(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004,48(11)：4097－4102)(使用一種3 [H]－次黃嘌呤放線性同位素法)進行試驗化合物的玻管內藥劑敏感性試驗。以Msxlfit(IDBS)計算ED50 值。
下面的原蟲被評價：A)克氏錐蟲(Tulahuan－LACZ amstigotes in PEM,Lorente SO et al.,Antimicrobial agents and chemotherapy 2004,48(8)：2937－3950；Buckner et al.,Infection and Immunity 1999,67(1)：403－409；Buckner et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996,40(11)：2592－2597)B)布氏錐蟲羅得西亞亞種(菌株STIB 900,Lorente SO et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004,48(8)：2937－2950；Habtemariam S,BMC Pharmacology 2003,3：6)C)惡性瘧原蟲(菌株K1,Korsinczky M et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000,44(8)：2100－2108；Thaitong S and Beale GH,Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.1981,75：271－273；Trager W and Jensen JB,Science 1976,193：673－675)D)惡性瘧原蟲(菌株3D7,Mu et al.,PLoS Biology 2005,3(10)：e335)
下面的表12呈現被選擇的本發明之化合物(化合物1、2、3、4、5)對不同原蟲的玻管內活性試驗結果(ED50 值，以μ g/mL計)。
VII)滅特福星(Miltefosine)與苄硝唑(Benzidazole)對克氏錐蟲的玻管內活性
在一種抗克氏錐蟲菌株Y的結合治療療程中滅特福星與苄硝唑的玻管內活性被評價來與單獨以滅特福星或苄硝唑的獨立治療作比較。
滅特福星和苄硝唑在玻管內被結合試驗來對抗克氏錐蟲菌株Y短膜蟲形體，該短膜蟲形體係自一位在巴西Sao Paulo的Chagas氏病患者身上被單離，和獲得自Victor Nussenzweig醫生(Silva,LH.and Nussenzweig,V.；Folia clin.boil.,20：191－207,1953)。這種克氏錐蟲菌株Y也可以在ATCC 50832被訂購，而ATCC菌株必須透過小鼠借助數次轉種被再次適應以便恢復菌株原本的分化作用特徵和毒力。
短膜蟲形體在28℃下被無菌地培養於腦心浸劑培養基(BHI,Becton,Dickinson,Cat.No.221812)中，補充以氯化高鐵血紅素(10mg/L)和5%被加熱滅活的胎牛血清(FCS)，伴以搖盪(~80rpm)至多10－12個移位，培養物變老獲得發育後期的形體，將該形體在DE－52管柱上提純(Whatman DEAE纖維素離子交換管柱，Waco,Cat.No.17050－03或17050－4)，注入小鼠體內。經2－4週，從血液回收寄生體，放回無菌的培養物中。
滅特福星(Miltefosine)(10mg/ml)和苄硝唑(Benznidazol)(20mg/ml)的甲醇溶液原液被使用。原液被連續地以2的倍數稀釋於BHI－FCS培養基中。就苄硝唑(Benznidazol)而言，下面的試驗濃度被使用：80 μ g/ml、40 μ g/ml、20 μ g/m1、10 μ g/ml、5 μ g/ml和2.5 μ g/ml。滅特福星(Miltefosine)的試驗濃度為20 μ g/ml、10 μ g/ml、5 μ g/ml、2.5 μ g/ml、1.25 μ g/ml和0.625 μ g/ml。
在BHI－FCS培養基(具滅特福星(Miltefosine)和苄硝唑(Benznidazol)，最終體積200 μ l)中培養2×106 隻短膜蟲形體。於28℃經72小時，以Neubauer室直接計數寄生體數目來測定寄生體生長。藉由線性回歸分析測定抑制50%的濃度。
就滅特福星(Miltefosine)和苄硝唑(Benznidazol)對無鞭毛體/錐鞭毛體形態的玻管內結合試驗而言，使用一種化學定義的人造錐蝽尿培養基使短膜蟲形體在玻管內分化為發育後期的錐硬毛體。克氏錐蟲培養物(在27℃在肝浸劑胰蛋白培養基(LIT,Castellani et al.,J.Protozool.1967,14(3)：447－451)中生長，在生長期結束時含有大約100%的短膜蟲形體)在10℃下以1,000×g被離心15分，接著被再次懸浮於人造錐蝽尿(TAU)(190mM NaCl，8mM磷酸鹽緩衝液pH 6.0，17mM KCl，2mM CaCl2 ，2mM MgCl2 )中。在TAU培養基(補充以2.5%(v/v)碳酸氫鈉1.4%，500U青黴素/ml 10mM L－脯胺酸)中把寄生體稀釋為最終濃度3－5×106 隻寄生體/ml，在室溫下在緊緊密封的培養燒瓶中於27℃培養2小時。培養燒瓶具有的液體深度不超過10mm，並且在不攪動下被培養。
分泌物細胞(從BALB/c小鼠的腹膜腔取出)被培養於完全的RPMI 1640培養基(Difco)(含有2mM L－麩胺，1mM丙酮酸鈉，10 μ g/ml建它黴素(gentamicin)、具非必要氨基酸的基礎培養基、10mM HEPES，50 μ M 2－巰基乙醇和5% FCS)中。把3×105 個細胞/ml接種於24井培養平板上。使鼠腹膜巨噬細胞被1.5×106 隻發育後期的錐硬毛體感染(比率為5隻寄生體/巨噬細胞/井)。經24小時，去除不被內在化的寄生體，把受感染的巨噬細胞培養於體積1 ml的完全的RPMM培養基，具10ng/ml LPS和40U/ml IFN－γ的培養基或含有試驗化合物的培養基中。
把滅特福星(Miltefosine)和苄硝唑(Benznidazol)稀釋於完全的RPMI培養基。苄硝唑的試驗濃度為40 μ g/ml、20 μ g/ml、10 μ g/ml、5 μ g/ml、2.5 μ g/ml和1.25 μ g/ml。滅特福星的試驗濃度為40 μ g/ml、20 μ g/ml、10 μ g/ml、5 μ g/ml、2.5 μ g/ml、1.25 μ g/ml和0.625 μ g/ml。
在37℃和5% CO2 下培養之後，在感染5、7和10日之後計數在培養物的上層清液中能動的錐鞭毛體。評價細胞內的無鞭毛體數目的方式如下：把巨噬細胞覆於24井培養平板中的13mm2 蓋片上，以1.5×106 隻發育後期的錐鞕毛體感染巨噬細胞。經培養3日，在37℃下以被磷酸鹽緩衝的鹽溶液(PBS)清洗受感染的巨噬細胞的單層細胞，固定於甲醇中，以Giemsa染劑染色。在相同的培養物中計數至少400個巨噬細胞來測定無鞭毛體的數目。讀數為獨立受感染的巨噬細胞內的無鞭毛體數。
下面的表13呈現苄硝唑(benznidazol)、滅特福星(miltefosine)和苄硝唑＋滅特福星的結合在不同濃度下對抗克氏錐蟲菌株Y的短膜蟲形體的玻管內活性試驗結果。
在表13中所呈現的結果清楚地證實苄硝唑＋滅特福星結合投藥在不同濃度下所達到的強協同效應(與獨立藥劑單一投藥比較)。

Claims (5)

  1. 一種將下列烷基磷脂衍生物用於製造供治療或預防由念珠菌(Candida spp.)或隱球菌(Cryptococcus spp.)所引起的哺乳動物疾病和/或病理生理狀況之藥劑的用途：
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該烷基磷脂衍生物係選自：〝化合物1、2、5和/或22〞。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該疾病和/或病理生理狀況係選自：〝念珠菌病(candidiasis)、隱 球菌病(cryptococcosis)〞。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該哺乳動物係選自：人、家庭動物(domestic animals)、牲畜(cattle)、家畜(livestock)。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該哺乳動物為人。
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