TWI343787B - Chemical process - Google Patents

Description

1343787 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製造殺蟲之環丙烷羧酸酯之方法。更特定 言之’本發明係關於製造γ-西弗羅索林（〇)^31〇1111^11)〇 (111，311)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙晞基）_2,2-二甲基環丙虎叛 酸[(S)-a-氰基-3-苯氧基笨甲g旨]之方法。 熟知.合成除蟲菊醋類例如環丙燒叛酸g旨，例如西弗羅 索林的殺蟲活性甚受其立體化學所影響。Bentley等在pestic

Sci. (1980)，11(2)，156-64)中揭示：（Z)-(lR，3R)-3-(2-氣 -3,3,3-二敦_1-丙晞基）-2,2-二甲基環丙炫|叛酸（3)-〇1-氰基_3- 豕氧基苯甲g旨是西弗羅索林的最具活性異構物。 【先前技術】 用於製備γ-西弗羅索林之所熟知方法，例如英國專利 2000764號及歐洲專利132392號中所略述者包括使用一種 旋光性偕醇腈來酯化1R順式_Ζ3-(2_氣·3,3,3_三氟·丨·丙烯 基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸。然而，工業規模上，更佳尋求 製備最終產物的替代方法以避免使用非常昂貴的偕醇腈。 【發明内容】 因此’本發明提供者製備γ-西弗羅索林之方法，包括a) 氣化1R順式·Ζ3-(2-氣-3,3,3-三氟-1-丙烯基）-2,2-二甲基環 丙烷羧酸（V)而產生1R順式_Z3_(2•氣-3,3,3_三氟·i•丙晞 基2,2-二甲基環丙烷羧酸氣化物（III)，b)在一種氰化物之 存在下使用3-笨氧基苯曱醛（IV)酯化1R順式·Ζ3·(2-氣 〇,3,3-三氟_U丙埽基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸氣化物（ΙΠ) 90〇9 -6- 1343787 而形成1R西弗羅索林異構物（„)的非對映立體異構物混合 物及c)在最小可溶之非對映立體異構物（1)自溶液中結晶之 條件下，差向[互體]異構化該非對映立體異構物（II)。 【實施方式】

0H

(V) (II!)

1R順式- Z3-(2 -氣- 3,3,3-三氟-1-丙締基）_2,2-二曱基環丙 烷羧酸（V)是一種熟知化合物，其製備法舉例而言，記述於 美國專利4683089號，世界專利（w〇)02/06202號，WO 97/03941 號及 WO/9942432號中。 步驟a)係由標準技術予以實施例如在"March，第四版ρ· 437-38上。較佳之氣化劑是亞硫醯二氣、光氣或轉醯氣。 最好：該程序中所使用之溶劑是烴類例如甲苯、己炫、 庚炫或氟苯。 90179 1343787 該程序之較佳溫度是自周圍溫度至1 〇〇°C或溶劑之沸點。 該酸（V)較佳具有大於8〇%的1R，3R對映體之對映體純 度，而最佳大於90% 1R，3R對映體之對映體純度。 步驟b)係在氰化物源之存在下予以實施。適當之氰化物 源是鹼或鹼土金屬氰化物，但較佳是一種鹼金屬氰化物， 更佳是氰化鈉。 該反應可在溶劑中或在與水不互溶溶劑和一種氰化物源 的水溶液之混合物中或無溶劑存在下進行。適當溶劑是脂 族或芳族烴類溶劑《芳族烴類之實例是甲苯、鄰·二甲笨、 混合之二甲笨或函代苯，例如氟苯。脂族烴類，舉例而言 是己燒、異己燒、庚燒、辛燒或一般稱為石油鍵之烴類混 合物。較佳溶劑是己烷、異己烷、庚烷或辛烷。 可將醯基氣（III)及3-苯氧基苯甲链（IV)在有溶劑或溶劑 混合物之存在下，視需要有一種有機鹼或一種鑌鹽之存在 下連續或同時加至氣化物源。 或者，可將氰化物源在一種溶劑之存在下，如果使用與 水不互溶之溶劑，視需要有水之存在下，及視需要，有一 種有機鹼或一種鑌鹽之存在下加至醯基氯（III)和3-笨氧基 笨甲醛之混合物。 適當，將氰化物源過量使用’較佳係依據醯基氣，在1.〇 至2_0莫耳當量間，最佳1至1.5當量。 酸（IV)係以大體上化學計量數量使用，但是可能使用略 為過量’其數量為至高依據醯基氣之0.10當量β 有機鹼較佳是一種三級胺，例如三乙胺、三異丙胺、或 90179 1343787 三級二胺例如，四甲基乙二胺、丨，仁二氮雜二環[2 2 2]辛烷 或丨，4-二氮雜二環[5 ·4_〇]十_7-缔。該鹼可以低於化學計量數 量使用，較佳依據醯基氣，〇至5〇莫界％，最佳丨至1〇莫耳 鏘鹽可能是一種四級銨鹽，例如溴化四正丁基銨，或—種 燐鹽或一種锍或磺酸基氧鏘鹽且以有機鹼相似之比例使 用。 該反應可在負10°C至溶劑系統的沸點間進行，較佳係〇 °C至60°c間而最佳係0°c至2〇t間。 可將式（II)之化合物離析並純化，或直接使用於步驟c)中 不須離析或純化。 式（II)之化合物是（Z)-(lR，3R)-3-(2-氣-3,3,3-三氟-1-丙烯 基）·2,2-二甲基環丙烷羧酸（S)_a_氰基_3•苯氧基苯甲酯與 (Z)-(lR，3R)-3-(2-氣-3,3,3-三氟-1·丙烯基）·2,2-二甲基環丙 坑羧酸（R)-a-氰基-3 -笨氧基笨甲酯之混合物，且係新穎化 合物’此新穎化合物本身形成本發明的一個另外特點β 化合物（IV)、3-苯氧基笨甲醛是一種市售化合物。 亦可將步驟c)在溶劑和氰化物源中進行。該溶劑和該氰 化物源較佳是步驟b)中所使用者，唯氰化物僅須以觸媒數 量存在，一般自1至莫耳。/(^視需要存在於步驟b)中之有 機驗，視需要亦可能存在。步驟C)可在γ·西弗羅索林的晶種 存在下進行於此情況下’晶種的數量係1%至9〇%間的進入 步驟C)之1 R西弗羅索林的數量。在開始步驟c)時，冷卻前， 較佳將晶種分散入溶劑令，或可能是來自先前實行步驟c) 之所保持之結晶物質》 90179 •9- 1343787 違反應係在負20 C至50°C下予以實施、較佳負2〇°c至30 C，最佳負1 〇°c至1 〇eC。於完成反應時，可將漿體過濾以 回收γ-西弗羅索林，較佳首先添加一種酸來抑制差向立體異 構化反應。此酸可能是一種礦酸例如氫氣酸或硫酸或一種 有機酸例如甲酸或乙酸且根據存在於系統即：有機鹼加任 何殘餘之氰化物源中之總鹼’以至少化學計量之數量使用 且軚佳係兩倍化學計量之數量。可將固體丫_西弗羅索林由習 用方法洗滌和乾燥。或者，添加酸後，可將反應混合物中 之γ-西弗羅索林的漿體加熱來溶解產物、用水洗滌以便移除 觸媒和鹽類，並將水相利用分離移除。如熟諳此藝者所了 解，可調節任何水洗液的ρΗ值以便利於移除酸或鹼觸媒或 該程序期間所添加或所形成之副產物物種。然後可將”西 弗羅索林自溶劑層回收，舉例而言，經由冷卻、結晶和過 濾或經由蒸發溶劑。 出人意料以外，本發明申請人亦發現：可能以一種程序 來製備γ-西弗羅索林，其中可聯合步驟b)*c)(在一罐程序 中），即是用於製備γ-西弗羅索林之程序其中，使1 R順式 -Z3-(2-氣-3,3,3-三氟-1-丙烯基）_2,2·二甲基環丙烷羧酸氣 化物（III)與3-苯氧基苯甲醛（IV)及一種氰化物源反應而產 生γ-西弗羅索林（I)。 認反應以單一步驟予以實施且不需要離析於起始酯化 [反應]令所形成之非對映立體異構物（11)的混合物。此具體 實施例具有減少溶劑回收/廢棄物處理，使用減少設備能具 有較高生產力且由於避免使用反應性溶劑以致減少雜質形 90179 •10- 1343787 成以及減少處理時間等的優點。 最好在溶劑中進行該反應。 該聯合程序中，一旦酯化[反應]完成(如由分析所判斷)， 在甚大數量的西弗羅索林的差向立體異構和結晶發生 前，在調節ΡΗ值至咖9至13後，立即經由孟熱反應展合物 至20°C至6〇t並分離來移出任何水相係有利。ρΗ值可隨著 添加一種典機鹼例如氩氧化鈉或碳酸鈉予以調節。然後可 將反應混合物冷卻至較佳之差向立體異構和結晶溫度以完 成該程序。视需要，在酯化反應（pH)調節和分離後，但是 在甚大數量的γ-西弗羅索林的差向立體異構和結晶發生 前，可添加有機鹼、或一種鑌鹽及另外之氰化物源β此情 況中，僅須將氰化物以觸媒數量添加，一般自丨至I 〇莫耳％。 下列實例舉例說明本發明β 產物係由使用具有Chrompack CP Sil 5 CB柱（50米，032 毫米ID ’ 0.1 μΐΏ(微米）薄膜厚度）之AgUent氣相層析儀，使 用氦作為載氣’在15 pSi下分流注射進行氣相層析予以分 析。注射溫度300°C，檢測器325t，檢測氣體組成：氫， 3〇毫升/分鐘，空氣350毫升/分鐘，和氦30毫升/分鐘。爐溫 度剖面圖是：起始溫度50〇c，初期時間6分鐘，然後加熱速 率··每分鐘丨至120°C並維持歷3分鐘，然後以每分鐘25 C猛升至240°C。維持歷8分鐘’然後在50。(：時猛升至300aC 並維持歷6分鐘，燒去該柱。 使用此等條件•見到下列保留時間： (Z)-(lR，3R)-3-(2-氣·3,3,3-三氟-1-丙烯基）-2,2-二甲基環 90179 -11 - 1343787 丙烷羧酸（S)-a-氰基·3-笨菊1茇甲 枣乳基枣甲酉曰（γ-西弗羅索林）2? 4 分鐘 -二甲基環 (Z)-(lR，3R)-3-(2-氣-3,3 3_三氟 _Ν丙埽基）_2 2 丙燒幾酸（R)-a-氰基·3·笨氧基苯甲酉旨27〇分鐘 實例1 •二甲基環 製備1R順式-Ζ3·(2-氣·3,3,3.三氟小丙烯基）_22 丙烷羧酸氣化物 將甲苯（450毫升）加進配有揽拌器、溫度計、冷凝器 '氮 氣覆蓋層和通風至滌氣系統之1升，乾燥，清潔夾套式分流 反應器中並加以攪拌同時添加1R順式-Ζ3·(2-氣·3,3,3·三氟^ -1-丙烯基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸（89 4克=〇 369莫耳）接著 添加二乙胺（0.21克=2.1毫莫耳）。然後使用油循環在夾套上 將反應混合物加熱至45t，然後遍105分鐘期間加進亞硫醯 二氣（62.0克=0.52莫耳）並維持溫度。然後將反應物質在45 °C下攪拌歷5小時然後經由GLC試驗是否完成反應顯示具 有2%殘留酸，然後進行另外添加亞硫醯二氣（44克=37毫莫 耳）並容許該反應物質冷卻附以攪拌過夜。第二天，將殘餘 之亞硫醯二氣，已溶之S〇2和HC1氣體利用真空下蒸餾約32〇 毫升甲苯移出。產物的GC，GCMS* NMR等分析與醯基氯 (Ilia)之結構一致。產量，175克的醯基氣在甲苯中之54〇/〇溶 液，〜97%理論值。aD=+46o(c=0.012 , DCM)。 實例2 製備1R西弗羅索林（Π) 將一具2升’夾套式，無擋板之分流頸反應燒瓶配以一具 90179 -12- 1343787 塔頂攪拌器（渦輪）、溫度計、冷凝器、兩具注射器泵並通風 至苛性/次氣酸鹽洗氣器。將水（1 0 1毫升）中之氰化鈉（29 4 克，〇·59莫耳）加進該反應器中並攪拌（1〇〇 rpm)該反應歷1〇 分鐘以保證氰化物完全溶解，將己烷（79毫升）加至該反應器 中，然後將反應物質冷卻至10 °c並調整搜拌速率至235 卬m。將1R順式·2：3-(2_氣_3,3,3_三氟_1_丙烯基）_2,2_二甲基 環丙烷羧酸氣化物（133.2克，0.50莫耳）及3-苯氧基苯甲醛 (99克’ 〇.5〇莫耳）同時加至該反應器遍3小時。一旦加成完 成’立即將反應在丨(TC下攪拌歷另外17小時。GC分析顯 示：有未反應之3-笨氧基苯甲醛存在，因此進行1R順式 ·ζ3·(2-氣-3,3,3-三氟-1-丙烯基）_2,2-二甲基環丙烷羧酸氣 化物的另外加進（3,6克，0.014莫耳）並將該反應攪拌歷另外2 小時°將反應物質用己烷（156毫升）稀釋及在分離前，容許 水層沉降。將有機相中之殘餘氰化物使用次氣酸鈉液破壞 直至澱粉/琪試紙上顯示正性。將次氯酸鹽所顯示之正性使 用亞硫酿氫鈉除去’將水相再沉降並分離。權重228克之產 物油顯示97.8%之產率^產物的組成是1艮順式_2〇1_3_非對 映立體異構物，45.5°/。及1R順式-Z-cc-R非對映立體異構物， 45.9%。 GCMS(兩種非對映立體異構物）：449(M+)，349, 225, 208, 197, 181, 141 » [ct]D20 : +29.8〇(c = 0.〇i〇4, DCM) » 實例3 製備γ-西弗羅索林 90179 -13- 1343787 將一具600毫升，真空，夾套式，無檔板之分流頸反應燒 瓶配置雙葉片攪拌器》將異丙醇（999克）、水（3〇9克）和二_ 異丙胺（5.22克）的混合物中之丨11西弗羅索林（11)(166 3克） 加進該反應器（其中已含有來自先前實驗之作為晶種之差 向立體異構物質的槳體）（已經〜2/3滿）。移出25 1克的反應物 質並將其轉移至冰/水浴中之1升分流頸反應容器前，將該 反應物質在負5eC下以100 rpm攪拌歷65小時。將己烷（60毫 升）和硫酸（47毫升的50% w/w)加進該1升反應容器中，並在 使用己烷（350毫升）和水（350毫升）稀釋前，將所得稠糊攪拌 歷0.5小時。將該混合物加熱至55°C歷30分鐘，然後轉移至 分液漏斗並分離出較低之水相。將己烷溶液在減壓下濃 縮’產生所需要之產物係黏性紅/棕色油，於靜置時其固化 而產生蒼白色固體。產物權重：1 5 1.2克，示出：97%的經 估計之產率，產物係γ-西弗羅索林且具有95 : 5的非對映立 體異構物比率。 4蘭11仰(：13):1.20(5,3只，環丙烷，(：出)，1.30(5,3^1，環 丙烷CHO, 2.00 (d，1Η，CiiC02)，2.25 (t，1Η，CKCH=CC1CF3)， 6.35 (s, 1H, CHCN), 6.80 (d, 1H, CH=CC1CF3), 7.00-7.50 (m, 9H，ArH)。 GCMS: 449 (M+), 349, 225, 208, 197, 181, 141 » [a]D20 : +36.6o(c=0.0075, DCM)。 實例4 γ-西弗羅索林之一罐程序 將氰化鈉（253克）和水（599毫升）加進配有渦輪，攪拌器和 90179 -14- 1343787 溫度計之5升有擋板之反應器中。將反應器内含物輕度攪拌 以便》谷解氰化物晶體並添加己烷（46〇毫升）。然後將反應器 的内含物經由施加冷卻劑至外套中予以冷卻至正6及將 3-笨氧基笨甲越（544克）和1R順式·Ζ3·(2-氣-3,3,3·三氟-卜 丙缔基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸氯化物（736克）加至反應物 質遍8小時之時間。然後將所產生之乳液攪拌過夜來完成反 應°將反應燒瓶中已形成之固體使用刮鏟粉碎及增加攪拌 來混合固體粒子在其中》產生稠厚漿體。過濾小樣品（約4 毫升）該聚體的然後’將該膏狀物以少量之己烷沖洗後拉乾 (pulled dry)。所產生之固體（〇 7884克）是細白色結晶物質。 該固體的GC分析顯示：其係丫_西弗羅索林具有86: 14的1£1 α-S : 1R α-R比率（產率：大概33%p然後將反應混合物用 己烷（950毫升）稀釋並將反應器溫度增加至正8〇c (沿著反應 器外套），該反應物質係相當薄之漿體β第二天，移出4毫 升樣品的反應物質並如前，使用己烷洗滌。將所得白色固 體用少許己烷洗滌並牵引乾燥^ GC分析顯示：該物質具有 94:6的1尺（1-3:1民（1-11比率。總量為〇.5352克的糊自此第 二次過濾獲得，其相等於大概32% γ-西弗羅索林的產率。 Mpt 55-58°C。 90179 •15·

Claims (1)

1. 第092136266號專利申請案 i “ … --------- 中文申請專利範圍替換本(100年2月^^年 拾、申請專利範圍： ·· 及' 1. -種γ-西弗羅索林之製備方法，其包括句氯化ir順式 -Z3-(2-氣-3’3’3-二氟·丙烯基）_2,2二甲基環丙烷羧 酸，產生咖式_23-(2-氣-3,3,3-三氟小丙縣）-2,2-二甲 基環丙燒竣酸氣化物；b)在—種氣化物源之存在下，使用 3-苯氧基笨曱裕S旨化1R順式_Z3.(2氣_3,3,3_三氟小丙烯 基）-2,2-二曱基環丙㈣酸氣化物而形成ir西弗羅索林 異構物的非對映立體異構之混合物及〇在最小可溶之非 對映立體異構物自溶液中結晶之條件下，差向立體異構 化該非對映立體異構物之混合物，且其中步驟以〇係結 合於一個一罐製程中。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中氛化物的來源是驗金 屬氰化物。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該方法是半批式 程序，其中來自步驟〇之1%至90%間的一批式形成步驟⑷ 中接著批式的成核和結晶之基礎。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中氰化物的來源是氣化 鈉0 90179-1000210.doc