TWI335319B - Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors - Google Patents

Description

1335319 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 取抑制劑的新穎化合 物 本發明是關於作為血清素再攝 其有效於治療例如憂鬱與焦慮。 【先前技術】 選擇性血清素再攝取抑制劑（以下稱為ssris)，是户療 憂鬱以及特定形式的焦慮與社交畏懼症―丨ph〇bias)的 第-選擇用藥，因為其與傳統的三環抗憂鬱劑相比較之結 果，SSRIs是有效的，耐受性佳，並且較為安全。 然而’憂鬱症之臨床研究顯示，實質上高彡3〇%的病 人對於SSRIs的治療無反應。抗憂蠻治療過程中的另一常 被忽略的要素是病人對於治療服從的意願，其對於持續之 藥物治療具有相當深的影響。 第-，SSRI治療效果的遲延，有時症狀在治療的前幾 個fe拜甚至更壞。第二，性功能障礙是所有ssRis常見的 副作用。若不解決這些問題，則對憂鬱及焦慮症之藥物療 法的真正的進展將不可能發生。 為了處理無反應，精神科醫師有時會採取擴大策略。 抗憂鬱治療的擴大可以經由共同服用如碳酸鋰，三填甲狀 腺素等情緒穩定劑’或是藉由使用電擊達到目的。 综合服用抑制血清素再攝取的化合物和5 _HT丨A受器拮 抗劑的影響，已經在許多研究中被報導（Lnnis等人EM. j

Pharmacol· 1987，143，1095_ 204 及 Gartside Br. J. Pharmacol· 1995，1 15 1064- 1070，等人 Trends in 6 1335319

Pharmacol. Science 1994 i s 丄 ，U，220)。在這些研究中發現5· !^丁丨六受^1枯抗劑會徹底破壞由a、生各&丨士丨 展田血/月素再攝取抑制劑所引發 的5- HT神經傳導初期抑制， ^ ^ 因此立即促進5- HT傳導，並 且使治療作用快速產生。 有許夕專利申《月已被提出，包括了使用結合的5_ΗΤΐΑ 拮抗劑與血清再攝取抑制劑來治療憂鬱。（見例如：Ερ_Α2· 687472 及 EP-A2- 714663) 另外一個增加末端5_ HT的方法，是經由阻斷5_HTib 的自體受器。對於老鼠所進行的微透析實驗確實顯示，由 ciUlopram所引起的海馬趾5_HT增加，藉由GMC2 29(一種 實驗性的5-HT1B受器拮抗劑）而增強。 許多包括了結合SSRI與5-HT1B拮抗劑或部分興奮劑 的專利申請也已經被提出（w〇 97/28141，WO 96/03400, EP-A-701819,及 WO 99/13877)。 在先則曾發現，結合血清素再攝取抑制劑與具有 5-HT2c對抗性或逆激動效力（inverse ag〇nistic effect)的化 合物（對5-HT2C受器有負面效力的化合物），可提供在末端 區域的5-HT量明顯增加，如同在微透析實驗中測量而得 (WO 01/41701)。這個發現意味著血清素再攝取抑制劑 (SRI) ’在臨床上具有較短開始的抗憂鬱效力，以及可放大 的或增強的治療效力。 本發明提供了一種化合物，其為血清素再攝取抑制 劑’用以治療如憂鬱，焦慮症，包括一般焦慮症及恐慌症 及強迫症等情感障礙。一些此類化合物還擁有血清素再攝 7 1335319 取抑制劑與5-HT2C受器，調節的組合效力，根據w〇 01/41701，這意味著一個較快開始的抗憂鬱活性。 本發明所包含的一些化合物已經在之前的w〇 01/49681與WO 02/5 9108兩案中被揭露過。然而，在w〇 01/49681中的此類化合物並未被揭露具有饪合的治療或生 物活性。WO 02/59108中的化合物係被揭露做為合成與本發 明化合物不同之化合物過程中的中間產物，具有褪黑激素 (melanocortin)受器激動劑的治療活性。一種包含在本發明 的化合物1-(2-苯氧苯基）-六氫°比啡在US 4064245中係揭露 用於代謝失調的治療。 【發明内容】 本發明之概要 本發明提供了如一般結構式I的化合物

其中 γ 是 N、C 或 CH ; X表示〇或S ; m是1或2 ; P 是 0'1、2、3'4、5、6、7或8; 8 1335319 q 是 〇、1、2、3 或 4; s 是 0' 1、2、3、4 或 5; 虛線的部分表示—個隨意的鍵結（optional bond); 各R係獨立地選自& 6燒基所表示的群組或附著 在同-個碳原子的兩個R1可形成―個3_6 M螺旋狀附著環 烧基； 各R2係獨立地選自由自素、氰基、硝基、Ci 6_烧（稀/ 炔）基、Cw烧（稀/炔）氧基、Ci 6_烧（稀/炔）基硫基、羥基、 羥-C"-烧（婦/块）基K! 6_烧（稀/块）基、鹵Ci 6烧（稀/ 缺）氧基、c3-8-環烧（烯）基、C3_8·環烧（稀）基^"烧（稀/块） 基、酿基、Cw烧（烯/块）氧幾基、Ci6_^ (烯續醯基， 或-NRxRy所表示的群組； 各R係獨立地選自由鹵素、氰基、硝基、Ci6烷（烯/ 快）基、Cu-烧（烯/块）氧基、Ci6_^ (稀/炔）基硫基、羥基、 經-c“6-烧（稀/快）基' H (稀/快）基、i Ci 6烧（稀/ 快）氧基、C3-8-環烷（烯）基、C38_環院（稀）基_Ci 6_烷（稀/快） 基、c"-烷（烯/炔）確醯基、芳香基、Ci 6_烷（烯/炔）氧羰基、 醯基、-NITCO-Cu-烷（烯/炔）基、_c〇NRxRy4 NRxRy 所表 不的群組； 或者兩相鄰的R3取代基一起形成一個稠合至苯環的雜 環，其係選自下列

/XR，

9 1335319 所組成的族群； 其中w是〇或S，且R’與R”為氫或Cu-烷基；或者 兩個相鄰的R3取代基一起形成一個稠合的異芳香系統，其 含有一個、兩個，或三個異原子； 其中各Rx與Ry是獨立地選自由氫、CN6-烷（烯/炔）基、 C3·8-環烷（烯）基、C3 8_環烷（烯）基_Cl 6_烷（烯/炔）基，或醯基 所表示的群組；或者，RX、Ry與它們所連接的氮一起形成 一個視需要包含另一個異原子的3-7-員環； 或其酸加成鹽。 本發明也提供了如以上的化合物，其前提是該化合物 非為1-(2-苯氧基苯基）_六氫吡畊化合物。 本發明也提供了如以上的化合物，其前提是該化合物 非為1-[2-(2-曱氧基苯氧基）苯基]六氫D比明：、^[2-(2,6-二甲 氧基本氧）苯基]二氛口jj^diazepane)、1-{2-[3-(二曱胺） 苯氧]苯基}六氳吼畊、卜[2_(4_曱基苯氧基）苯基]六氫β比明：、 1-[2-(3-曱基笨氧基）苯基]六氫„比啡、氯苯氧）苯基] 六氫吼畊、1-[2_(3_甲氧基苯氧）苯基]六氫„比啡，與1_(2·苯 氧苯基）-六氫咐< 啡化合物。 本發明提供了用為藥物之根據上述的化合物。 本發明提供了一種醫藥組成物，其包含了根據上述的 化合物，或其醫藥上可接受之酸加成鹽，以及至少一種醫 藥上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明提供了一種根據上述之化合物或其醫藥上可接 受酸加成鹽的應用’其係用於製備治療如憂鬱、焦慮症， 1335319 包括一般焦慮症與恐慌症以及強迫症之情感障礙的醫藥 〇〇 ° 本發明提供了一種治療活體動物（包括人類）情感障礙 的方法，包括憂鬱、焦慮症，包括一般焦慮症與恐慌症以 及強迫症’其包括投予治療有效量之如上述之化合物或其 醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明之詳細說明 本發明的較佳具體實例為，其中p為〇。 本發明的較佳具體實例為，其中m為1或2。 本發明的較佳具體實例為，R2是三氟甲基，或Ci 6烷 基。 本發明的較佳具體實例為，其中R3為選自於由鹵素、 Ci-6-烧氧基、c!.6 苯硫基（phenylsulfanyl)、c!.6·烧基、經基， 或三氟甲基所組成的群組。 本發明尤其較佳之具體實例為，其中本發明之化合物 為以下任·一者： 1 [2-(2·二乳曱基本硫基）苯基]六氯η比啡， 1-[2_(4_漠苯硫基）苯基]六氫π比啡， 1-{2_[4_(甲硫基）苯硫基]苯基}六氫0比啡， 1-[2-(4 -輕苯硫基）苯基]六氫d比啡， 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]六氫11比畊， 1-[2_(3,5-二曱基笨硫基）苯基]六氫吡啡， 1_[2-(2,6·二曱基苯硫基）苯基]六氫η比哄， 1-[2_(2,5-二曱基苯硫基）苯基]六氫1»比啡， 1335319 ^[2-(2-三氟曱基苯硫基）苯基；|[1，4]二氮伴， 甲基苯硫基）苯基][ι，4]二氮口半’ 丁基苯氧）苯基]六氫D比畊’ 1-[2-(4-甲氧基苯氧）苯基]六氫峨畊， 2_(4-甲基苯硫基）苯基-1-六氫吡畊， i-IX4-氣苯硫基）苯基]六氫咕畊， ^ [2-(4-甲氧基苯硫基）_4-氣苯基]六氫°比啡’ 1-[2-(4-甲氧基苯硫基）_4_曱苯基]六氫吡啡， 1-[2-(4-甲氧基苯硫基）·5·曱苯基]六氫吡啡’ 氟苯硫基）-5·甲苯基]六氫吡畊’ 1-[2-(4-甲氧基苯硫基）·5-三氟甲苯基]六氫°比畊’ 氣苯硫基）苯基]_3·甲基六氫0比畊’ ^[2-(4-氣苯硫基）苯基]_3,5_二曱基六氫吡畊， 4_[2-(4-甲基苯硫基）苯基]-3,6-二氫-2Η-吡啶， 4-[2-(4-甲氧基苯硫基）苯基]-3,6-二氫-2Η-。比啶， 或4-[2-(4-曱基苯硫基）苯基]六氫。比啡，或其醫藥上可 接受之酸加成鹽。 取代基的定義 鹵素表示氟、氣、溴或碘。

Cl-6-烧（稀/快）基表示Ci_6·烧基、C2-6_稀基，或C2-6-炔 基基團。C3_S-環烷（烯）基表示（：3-8_環烷基或環烯基基團。 術語C ! .6烧基表示具有一到六個碳原子的分支或不分 支烧基基團，其包括但不限於甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、 1-丁基、2-丁基、2-曱基-2丙基，及2-曱基-1-丙基。 12 1335319 同樣地，c：2.6烯基與C2·6炔基，分別地表明此等基團具 有二到六個碳原子，分別包含—個雙鍵及—個三鍵，立包 括但不限於乙婦基、丙歸基、丁稀基、乙炔基、丙快基， 與丁炔基。 術m C：3·8·環烷基表示具有三到八個碳原子的單環或雙 ί衣％I %，其包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。 術語C3_8環烯基表示具有三到八個碳原子且含有一個 雙鍵的單環或雙環碳環。 術語C3-8'環烧（稀）基-Ci.6-烧（稀/快）基，C3_8-環燒（婦） 基與C!·6-烷（烯/炔）基的定義如上。 術語Cn烧（稀/块）基氧基、Cb6烧（烯/块）硫基、羥基 -Cn烧（稀/快）基、幽_Cl6_^ (稀/炔）基、烧（烯/炔） 基氧基、C丨_6_烷（烯/炔）基續醢基等，表示這些基團中的c丨-6_ 烧（稀/快）基係如上所定義。 於此所述的C^6-烷（烯/炔）基氧羰基表示化學式（^ ^烷 (烯/炔）基-O-CO-的基團，其中Cl 6_烷（烯/炔）基如上所定義。 於此所述的醯基表示曱醯基、（^ ^烷（烯/炔）基羰基、 芳香基羰基、芳香基-Ci-6-烷（烯/炔）基羰基、c38_環烷（烯） 基羰基’或C：3·8·環烷（烯）基-Ci-6-烷（烯/炔）基-羰基基團。 於此所述的術語視需要含有一額外的雜原子之3_7_員 環，係表示如1-嗎嚇基、1-六氫。比咬基' l_azepinyl、卜六 氫0比啡基、1-高六氫吼啡基（1101110卩丨卩6^2111丫1)、1-«|米唾基、 1-吡咯基，或吡嗪基（pyrazolyl)的環系統，其均可進一步被 c 1 ·6- 烷基取代。 13 1335319 由兩個相鄰R3取代基所形成並稠合至母環（parent ring) 的雜银，可一起形成如5-員單環，如噁噻唑、丨，^-嗞嘍唑、1，3,2-二噁唑、犯-“}二噻唑、丨，3,2二噻唑、丨，2，’3_ 噁二喷、1，2,3-噻二唑、1Η]，2少三唑、異噁唑、噁唑、異 # Κ、m-咪。坐、1Η♦坐、1Η_^、吱喃，或㈣， 以及6-員單環如1，2,3_。惡嗟嗓（1，2,3〇^心）、1，24_噁 嚙嗪、1，2,5-噁噻嗪、M，2_噁噻嗪、丨，4,3_噁噻嗪、m 二噁嗪^^^以也小^扣二噁嗪“札^^二噁嗪、 M，2-二嗯嗪、2H-H2-二。惡„秦、Μ)二售嗪、·二喧 嗪、4H-1，3,2-一噻嗪、丨，4,2_二噻嗪、姐-以，〉二噻嗪' 2H-1，2,3-噁二嗪、2H-1，2,4-。惡二嗪、噁二嗪、 2^2,6-噁二嗪、2ΗΊ4-噁二嗪、21€1，2,3_噻二嗪、 2H-1，2,4-噻一嗪 ' 2H-1，2,5-噻二嗪、訊」，^噻二嗪、 2H-1’3,4-嗟一噪 ' i，2,3-三嗪、12,4 三嗪、2H12_n惡嗪' 2H-1，3-。惡嗓、2ΗΌ惡嗪、2Η]，2·嗟嗓、2H13 噻嗪、 2Η·1，4-嗟嗪 '吡嗪（pyrazine)、噠嗪（ΜΗ — )、嘧啶、 4H-1，3-氧硫雜環己烯（4H-l，3-OXathiin)、丨，4_氧硫雜環己烯 (1，4-〇xathiin)、化山弘戴奥辛' 丨，4戴奥辛、化屮]二噻辛 (411-1，3-(1池如）、1，4-二噻辛、吡啶、211_吡喃，或2札噻辛。 術语芳香基表示碳環、芳香族系統，如苯基與萘基。 本發明酸加成鹽較佳為與無毒性酸形成之本發明化合 物之鲁藥上可接受的鹽◊這類有機鹽類的例子如那些與順 丁烯一酸、反丁烯二酸、苯曱酸、抗壞血病酸、琥珀酸、 草I、雙·亞曱基水楊酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、乙酸、丙 14 1335-319 酸、酒石酸、水楊酸、擰様酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、 苯乙醇酸（mandelic acid)、肉桂酸、檸康酸、天門冬酸、硬 脂酸、棕櫚醛、衣康酸 '羥乙酸、對氨基苯曱酸、楚氨酸、 笨石頁酸’及茶驗乙酸（theophylline acetic acids)，和8_ _化 茶鹼，例如8-溴化茶鹼所形成的。這類無機鹽類的例子為 那些與虱亂酸、風漠酸、硫酸、績胺酸、構酸，與確酸所 形成的。 此外，本發明之化合物可以呈非溶劑化物或與醫藥上 可接受之溶劑（如水、乙醇及類似物）呈溶劑化物的形式 存在。般來說，就本發明的目的而言，該溶劑化物被認 為與非溶劑化物是等效的。 本發明部分化合物含有對掌中心，而該等化合物是以 異構物（即鏡像異構物）的形式存在。本發明包括了所有此類 異構物，以及其任何混合物，包括消旋混合物。 消旋形式可經由已知的方法解析成光學鏡像體，例 如’用光學活性酸（optically active acid)將其非鏡像異構物 鹽（diastereomeric salt)分離，以及用鹼處理來釋放光學活性 胺化合物。另一個將消旋物解析成光學鏡像體的方法，基 於對光學活性基質層析法。本發明的消旋化合物也可以被 解析成其光學鏡像體’例如藉由於d-或i •(酒石酸鹽、苯乙 醇酸炎鹽或樟腦磺酸鹽）鹽進行分結晶汾如丨⑽“ 。本發明的化合物也可以藉由形成非鏡像異 構的衍生物而解析。 亦可使用熟習此項技術者所習知之用於解析光學異構 15 1335319 物的其他方法。此類方法包括J· Jaques, Α· C〇Uet及s 漏⑶於 ‘Enantiomers，Racemates, and Res〇luti〇ns，，，J〇hn

Wiley and Sons，New York (1981)討論的。 光學活性化合物也可從光學活性起始物質製備。 醫藥組成物 本發中的醫藥調配物可由此技術習用的方法來製備。 例如1劑可經由混合活性成分與一般的佐劑及/或稀釋 劑，接著在習用壓鍵機中壓縮該混合物而製備。佐劑或稀 釋劑的例子包括：i米澱粉、馬鈐薯澱粉、滑石、硬脂酸 鎮、明膠、乳糖、膠，及類似物。任何其他常被應用在此 類的目的佐劑或添加物也可使用，例如：色素、調味料' 防腐劑等，其限制條件為它們與活性成分相容。 射/合液的製備可經由將該活性成分與可能的添加物 溶解於部分的注射溶劑中，較佳為無菌水，調整該溶液到 所欲的體積，將該溶液殺菌並裝填到適當的安瓿或小瓶 中。也可添加任何此技藝習用的適當的添加物，例如張力 劑、防腐劑、抗氧化劑等。 本發明醫藥組成物或其他依本發明的方法製造的醫藥 組成物可經由合適的方式投藥，例如以錠劑、膠囊、粉劑: 糖漿等形式口服，或者以注射溶液形式經由不經腸(非口服) ’形式技予。為了製備此類組成物，此項技術領域所熟知 的方法皆可使用，且任何醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、 輔齊丨或其他通常使用於此領域的添加物也可使用。 簡早地說，本發明化合物是以單位劑型投予，其含有 16 1335319 ，.勺0.01至100毫克的該等化合物。每 Λ Λ · 〜劑量通常在大約 0.05至5 00毫克的範圍，且最佳為約〇 ’至50毫克的本發 明活性化合物。 π 4 « 本發明之化合物是由以下的一般方法 忒所製備： a)去保護或自聚合物撐體（supp〇rt)裂 啊式II化合物

R__O

II

示 (R3)s 且 Ri、R: R: 、p、q、 X、Y， 以及虛線係如之 前所述，R〃'表示第三丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基 基團’或R"OC〇2為一固態支樓的胺甲酸龍基團，如 王氏 樹脂基胺甲酸酯鍵連劑。 b)將式III化合物化學轉化成對應的重氮化合物，

(R2)q ΙΠ 17 1335319 其中Ri'R^'m'p'q'Y，以及虛線係如之前所述， 及隨後與化合物HXZ反應，其中X與Z如前所定義。 c)將式IV化合物

\ ^(R3)s

X

其中 R2、R3、X、s與 q係如之前所述，與式 (Cl-(CH2)m + 1)NH(CH2)2Cl 或的烧 化劑反應，其中m如上所定義。 d)將式V化合物

其中R2、R3、X、s與q如之前所述，G是溴或碘原子， 與式VI化合物反應 1335319

(R1)P /^Λ

HN NH

Mi

VI 其中R1、！!！與p如之前所定義。 e)將式VII化合物脫水，及視需要同時去保護

VII 其中尺1、112、113、乂、111、？、9與8如上所定義，且11 不是氫原子就是BOC基團。 f)氫化式VIII化合物的雙鍵

vm 其中尺1、112、113、又、111、卩、9與5如之前所述。 根據方法a)的去保護是以標準技術進行的，此技術為 19 1335319 熟悉該項技藝者熟知，並且詳述於教科書：/Vo/echve Groups in Organic Synthesis. T.W. Greene and P.G.M. Wuts,

Wiley Interscience，（1991) ISBN 0471623016。 式II的起始物質（其中R，，，等於第三丁基）是根據以下的 步驟所製備。根據 Sawyer et al. «/. Org. C/ze/w. 1998，63， 6338中的步驟，將氟硝基苯衍生物與酚或硫酚進行反應。 接下來以熟悉該項技藝者已知之技術的標準步驟還原。這 包括了還原成相對應的苯胺（aniline)，其係使用金屬氫化鹽 如氫硼化鈉在醇類溶劑中與碳催化劑上的把（palladium)連 接，或者使用如氣化鋅或氣化錫之氣化金屬鹽還原。接下 來將所得到的苯胺以修飾過的Kruse et al. 7V<av. 1998，l〇7，303步驟轉化為一適當取代的 3,5 -二酮六氫吡啡，其係使用 N- 丁氧羰亞胺二乙酸 (N-butyloxycarbonyliminodiacetic acid)。該 3,5-二酮六氫吡 啡衍生物接著與例如硼氫化合物（borane)還原，形成對應的 BOC保護六氫吡啡，接著在原位去保護成六氫吡明：。

〇 式II所示之化合物（其中Y等於CH且視需要雙鍵被還 原）是從其第三醇前驅物VII(其中R是b〇C基團）經由修飾 的 Barton 還原反應’以與 Hansen et al.々/ίί/ζβη.ί 1999 1925- 1930中所述的相似步驟製得。該中間產物第三醇是經 由與 Palmer et al. ·/·1997，40，1982-1989 中所 20 1335319 描述的類似方式，從對應的適當’取代之卜溴-苯硫基苯或其 對應的醚在金屬-鹵素交換後，接著加入結構式IX的親電子 物（electrophile)製備而得。該適當取代的卜溴-苯硫基苯是 以文獻中所述的類似方法，藉由將適當取代的硫酚與適當 取代的芳香基碘化物（aryli〇dide)，根據 Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 ' Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803- 2806» ίλ A Kwong et al. Org. Lett. 2002，4，（in press)所述製備。此對應的經取代卜溴-苯氧基 苯也可如 Buck et al. Org. 2002, 4，1623- 1626 中所描 述者製備。

從聚合物撐體裂解，例如根據步驟a)從王氏樹脂基胺 曱基 S旨鍵連劑（Wang resin-based carbamate linker)，是根據 文獻中已知的的程序所進行的（Zaragoza reira/iecfron Xeii. 1995, 36, 8677-8678 and Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915· 2918)。 結構式II的起始物質也可以根據專利申請案WO 01/4968 1中所述的方法製備。該二胺為商業上可得或是經 由熟悉該項技藝領域之化學家所知的方法合成。鐵錯合 物，例如7? 6-1，2-二氯苯5_環五二烯鐵（π)六氟磷酸鹽與經 取代的類似物，係根據文獻所知程序（Pears〇n et al.丄〇rg 21 1335319 C/zw· 1996, 61，1297-1305)合成’或經由熟悉該項技藝領域 之化學家所知的方法合成。

根據方法b) ’重氮化作用（diazotation)後，接著與化合 物HXZ的反應’是在銅的水性懸浮液中，經由添加相對應 苯胺的重氮鹽到硫酚或酚的鈉鹽溶液中而進行。起始物質 結構式III是由如下所述製備。氟硝基笨衍生物係與六氫吡 畊衍生物在如DMF、NMP或其他含有如三乙胺等有機鹼的 偶極非質子溶劑（dipolar aprotic solvent)中反應，而產生磷 硝基苯基六氫吡畊衍生物。該中間產物磷硝基苯基六氫吡 啡接著使用前述的標準程序還原產生結構式ΠΙ的起始物 質。 結構式IV的化合物與呈氫溴酸鹽或氫氣酸鹽之化學式 (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl 或（Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br(其中 m如前所定義）的烷化劑的反應，是以如Sircar et al j C&ew· 1992，35，4442- 4449所述之類似方法所進行。結構 式IV的起始物質係由同前揭對結構式π的起始物所描述者 製備。 於步驟d)中，結構式V的化合物與結構式VI的二胺的 反應’是經由類似於如 Nishiyama et al. reira/zei/row Le". 22 1335319 1998, 39, 617-62G 所述的方式. 是經由類似於如SchopferetaI〜°構//的起始物質 3069-3073所述的方式製備。 …⑽2001，57, 於㈣e)中，結構式VII的化合物的脫水反應，及視 *要同時去保護，是以類似於如ρα1_以aU胸— 1997,40，1982- 1989中所述的方式進行。結構式νπ起始 物質（其中R等於Η)是由結構式VII化合物（其中RU〇c 基團）（如前所述）藉由在甲醇中經鹽酸去保護而製備。社 式νπ化合物（其中R等於B0C)可如Paimer et ai CT^m. 1997, 40, 1982- 1989 所述者製傷。 步驟f)中雙鍵的還原反應通常是在Parr設備中於低壓 下（< 3大氣壓）以催化氫化作用進行，或是使用如二硼烷或 氫化硼衍生物等還原劑’於惰性溶劑如四氫吱喃（THF)、二 。惡烧或二乙醚中，從三氟醋酸中NaBH4原位製得。式vm 起始物質係自如方法a)所述從II製備。 【實施方式】 實施例 分析的LC-MS貧料是在裝配有IonSpary來源及

Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 系統的 PE Sciex API 150EX 儀器中所獲得。管柱：具有3.5μπι顆粒大小的3〇 χ 4.6 mmWaters Symmmetry C18。溶劑糸統：A =水/三 I 乙酸 (100: 0.05)，與B =水/乙腈/三氟乙酸（5: 95: 0.03)。方 法：以90%的A到100%的B之線性梯度，流速每分鐘2毫 升，洗提4分鐘。純度測定是以UV(254奈米）與ELSD trace 23 1335319

集合進行《停留時間（RT).以分鐘表示。預備的Lc ms-純 化疋以相同的儀器進行。管柱：具有外m顆粒大小的5 ο X 20mm的YMC ODS-A。方法：以80%的A到100%的B之 線性梯度，流速每分鐘22.7毫升，洗提7分鐘。餾份收集 是以分流MS(split-fl〇w MS)偵測進行。 4 NMR光譜是以500·13ΜΗζ紀錄於儀器Bruker AVance DRX500 ’ .或以25〇 13兆赫紀錄於儀器Bruker AC 250。以氘化氣化曱烷（99.8%D)、三氣甲烷（99_8%D)，或二 曱亞硬（99.8%D)作為溶劑。以TMS作為内部參考標準。化 學位移值以ppm值表示。以下的縮寫用於多重的NMR訊 號.s—早s醤線（singlet)、d=雙重波（doublet)、t=三重波 (triplet)、q=四重波（quartet)、qui =五重波（quintet)、h=六重 波（heptet)、dd=二雙重波（double doublet)、dt=二三重波 (double triplet)、dp =二四重波（double quartet)、tt=三三重波 (triplet of triplets)、m=多重波（mutiplet)，以及 b=寬單譜線 (broad singlet) 〇 以下的物質使用於離子交換層析法：Varian Mega Bond

Elut® 的 SCX-管柱（1 公克）’ Chrompack cat. No. 220776。 在使用前，以10%含有乙酸的甲醇溶液（3毫升）預處理。 以輻射去錯合（de-complexation)時，使用的是來自philippS 的紫外光源（3 00瓦）。使用王氏樹脂 （1 · 〇3毫莫耳/克， Rapp-Polymere, Tuebingen, Germany)做為固相合成的起始 聚合物撐體8 中間產物的製備 24 1335319 7/ 6· 1，2-二氣苯-?? 5·環五二烯鐵（U)六氟磷酸鹽 將二茂鐵（ferrocene) (167公克）、無水三氣化鋁（238 公克），及粉末狀鋁（24公克）懸浮在12-二氣苯（5〇〇毫升） 中，並且在於氮氣中密集攪拌下加熱到9CTC 5小時。將此 混合物冷卻到室溫，並在冰浴冷卻下小心地將水（1 〇 〇 〇毫升） 以小部份慢慢。加入庚烷（500毫升）和二乙醚（500毫升）， 並將此混合物在室溫下搜拌3 0分鐘。利用二乙驗（3 X 3 〇 〇 毫升）萃取此混合物。將水相過渡，並且在授拌下將含水六 氟磷酸銨（60公克於50毫升水中）以小部份加入。在室溫下 讓產物沉澱。3小時後，將沉澱物濾除，以水密集地洗蘇， 並且在真空中（50C)乾燥’產生81公克（21%)的淡黃色粉 末標題化合物。1Η核磁共振儀（d6_ DMSO) : 5.29 (s，5H); 6.48 (m，2H) ; 7.07 (m，2H)。 製備鍵結在聚苯乙烯上的胺 4-[(六氫吡畊-1-基）羰基氧曱基]苯氧甲基聚苯乙稀 將4-[(4-硝基苯氧）羰基氧甲基]苯氧甲基聚苯乙烯（267 公克，235毫莫耳）懸浮於無水N，N_二甲基甲醯胺（2L)。加入 N-甲基嗎啉（238.0公克，2.35毫莫耳）及六氫吡畊（1〇2 〇公 克，1_17莫耳）’及將混合物於室溫下攪拌16小時。將樹脂 濾出，並以N，N-二甲基甲醯胺（2χ 1升），四氫咬蜂（2χ i 升），水（1 X 500毫升），甲醇（2 X 1升），四氫呋喃（2 χ i 升）’及甲醇（1 X 1升）沖洗。最後，使用二氯甲烷（3 χ 5〇〇毫 升）清洗樹脂，並且在真空中乾燥（25。(：，36小時），產生幾乎 無色的樹脂（240.0 g)。 25 1335319 以下鍵結在聚苯乙烯上的胺以類似的方式製備： 4-[(1，4-二氮口羊1_基）羰氧甲基]苯氧甲基聚苯乙烯 樹脂鍵結的7? 芳香基s-環五二烯鐵（11)六氟磷酸鹽 的製備 4_({4-[ η 6-(2-氯苯基、環五二烯鐵（11门六i咬靖 -1-基}幾氧甲基）苯氧甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽（la_lh，及 1 k-11的中間產物) 將4-[(六氫吼啡_；!_基）羰氧甲基]苯氧曱基聚苯乙烯 (11 5 · 1公克’ 92毫莫耳）懸浮在無水四氩吱„南（丨6升）中， 並加入？？ 6_1，2-二氯苯々5_環五二烯鐵（π)六氟磷酸鹽（76 〇 公克’ 184毫莫耳）’再加入碳酸鉀（5〇 9公克，368毫莫耳）。 將此反應混合物置於6(TC攪拌16小時。在冷卻到室溫之 後，將樹脂濾除，並以四氫呋喃（2 χ 5〇〇毫升）、水（2 χ 25〇 毫升）、四氫呋喃（2 X 500毫升）、水（2 χ 25〇毫升）、曱醇（2 Χ250毫升）、二氣甲烷（2 X250毫升），及曱醇（2χ25〇毫 升）洗滌。最後，將樹脂以二氣甲烷（3 χ 5〇〇毫升）洗滌，並 且在真空中乾燥（25°C，36小時），產生深橙色的樹脂（142 公克）。 以下的聚苯乙烯鍵結的鐵錯合物以類似的方法製備： 4-({4-[〆（2-氯苯基）-”5·環五二烯鐵（Π)]_[14]二^ ό^卜基}羰氧曱基）苯氧曱基聚笨乙烯六氟峨酸鹽（以與y的 中間產物）。 進一步的中間產物的製備 1-第三-丁氧基羰基-4-[2-(4_甲基苯硫基）苯基]六氫吼 26 1335319 咬-4-醇 在氬氣中，-78°C下，將BuLi溶液（2.5 M於己烷中，i2 〇 毫升，30耄莫耳）緩慢的加入一攪拌中的含有丨溴甲 基苯硫基）苯（30毫莫耳）的無水THF(75毫升）溶液中。攪拌 此溶液10分鐘，接著一次加入4_側氧_六氫吡啶·ι·羧酸茗 三-丁基酯（5.98公克，30毫莫耳）。使此溶液加熱到室溫然 後攪拌3小時。加入飽和的水溶液（15〇毫升），接著 使用乙酸乙酯（150毫升）萃取此溶液。將該有機相以鹽水 (brine)、無水（MgS〇4)洗滌，在真空中使溶劑揮發。將粗產 物1於石夕膠上快速層析（flash chromat〇graphy)純化（沖提 液：乙酸乙酯/庚烷20: 80)，產生白色泡沫狀的目標產物。 LC/MS (m/z) 399.3 (MH+); RT = 3.82;純度（uv，ELSD): 98〇/〇，100°/〇;產率：5.02公克（42%)。 1-第三-丁基氧羰基_4-[2-(4_甲基苯硫基）苯基]_35_二 你歲六氫°比啡（2 a之中間產物） 將2_(4_曱基苯硫基）苯胺（2.9公克，13.5毫莫耳）溶解 於無水THF(200毫升）中，並置於氮氣中。將N_(第三丁基 氧羰基）亞胺二乙酸（4.7公克，20_2毫莫耳）與羰基二咪唑 (4.2公克’ 40.4毫莫耳）加入此溶液，將此反應回流6〇小時。 將此反應混合物冷卻到室溫，並加入乙酸乙酯（5〇〇毫升）。 然後將所產生的溶液用2N NaHC03 (2 X 200毫升）、2N HC1 (2 X 200毫升）’與飽和氯化鈉溶液（1〇〇毫升）洗滌，並在 真空中使溶劑揮發。產率：6.0公克，107%，NMR (CDC13) ： 1.5 (s, 9H) ； 2.32 (s5 3H) ； 4.4- 4.6 (m, 4H) ； 7.02- 27 1335319 7.18 (m，3H) ; 7.2- 7.45 (m·，5H)。 以下的3，5二酮六氫吡啡衍生物以類似的形式製備· 1-第三·丁氧羰基_4_[2_(4-氣苯硫基）苯基]-3,5~二側氧 六氫吡啡（2b之中間產物） 1-第三-丁氧羰基_4-[2-(4-甲氧基苯硫基）_4_氯苯 基]_3,5_二側氧六氫吡明：（2c之中間產物） 1_苐二-丁氧幾基-4-[2-(4-曱乳基本硫基）_4_甲笨 基]_3,5_二側氧六氫吼啡（2d之中間產物） 弟二-丁氧幾基-4 - [2 - (4 -甲氧（基本硫基）-5 _甲苯 基]-3,5_二側氧六氫π比啡（2e之中間產物） I -第二-丁氧幾基-4-[2-(4-氣苯硫基）-5 -曱苯基]_3 5 -二 侧氧六氫吡畊（2f之中間產物） 1- 第三-丁氧羰基-4-[2-(4-甲氧基苯硫基）-5-三氟甲笨 基]_3,5_二側氧六氫吡畊（2g之中間產物） 2- (3-曱基六氫吡畊-1-基）苯基胺（3a之中間產物） 將敗确基苯（7.1公克，50毫莫耳）溶解於含有三乙胺（1〇 公克’ 100毫莫耳）的DMF(100毫升），並置於氮氣中。在此 溶液中加入2_曱基-六氫吡哄（5.5公克，55毫莫耳）。將此 反應加熱到8 0 °C，16小時。使反應冷卻到室溫，接著在真 空中將溶劑減少到一半的體積。將乙酸乙酯（2〇〇毫升）及冰 水（2 50毫升）加入此溶液中’並用二乙醚（2 X 2〇〇毫升）萃取 產物。利用氯化納使此水相達到飽和，並且使用二乙酸乙 酯（2 X 2 00毫升）萃取。將有機相結合，以飽和鹽水清洗並 於硫酸鎂上乾燥’過濾後在真空下將濾液濃縮。將產物 28 1335319 (10.5公克）溶解在乙醇（250亳升）中》將鈀炭催化劑 (palladium on charcoal catalyst) (10% vv/w，2.2 公克）加入此 溶液，並將此溶液置於Parr儀中以3 bar氫化3小時。將溶 液過濾’並在真空中使溶劑揮發，產生一苯胺產物。產率 (8·0 公克，83°/〇)。 以下的中間產物以類似物的方式製備： 2-(3,5-二甲基六氫吡明：-1_基）苯基胺（3b之中間產物） 本發明之化合物： 實施例1 la ’ 1-[2-(2 -二既甲基苯硫基）苯基]六氫。比啡 在室溫下’將氫化鈉（7.4毫莫耳，60%於礦物油中）小 心地加入含有2-三氟甲基硫酚（1.75公克，9 8毫莫耳）之1:1 的四氫呋喃/二甲基甲醯胺（30毫升）混合物的溶液中（注 意：會有氫氣生成）。在氫氣生成結束後，再攪拌此混合物 30分鐘。接下來，加入4-({4-[77 6_(2_氯苯基、環五二烯 鐵（II)]六氫〇比阱-1-基}羰氧曱基）苯氧甲基聚苯乙烯六氟磷 酸鹽（3.5公克，2.45毫莫耳）’並將該混合物在55下攪拌 12小時。冷卻至室溫後，將樹脂濾出，並以四氫呋喃 毫升）’四氫呋喃/水（1:1) (2 X 50毫升），N，N_二甲基甲醯 胺（2 X 50毫升），水（2 X 5〇毫升），甲醇（3 χ 5〇毫升卜 四氫呋喃（3 X 50毫升）沖洗，之後再以甲醇及四氫呋喃沖洗 (各50毫升，5回）。最後，使用二氣曱烷（3 χ 5〇毫升） 清洗樹脂，並且在真空中乾燥（25。〇，12小時），產生一深橙 色的樹脂。將此方式產生的樹脂與〇5 M的M〇啡啉於3 29 f3553t^ °比啶/水混合物（20毫升）的溶液置於可透光的反應試管中。 在可見光照射下旋轉攪拌此懸浮液丨2小時。此樹脂被過 濾，並且以f醇（2 X 25毫升），水（2 X 25毫升）與四氫咬 喃（3 X 25毫升）清洗’直到清洗溶液呈現無色（大約5回）， 且照射程序被重複直到去錯合化（decomplexation)完成為 止（大約5回）。在去錯合化完成之後，使用二氯甲烷（3 χ 25 毫升）清洗樹脂，並且在真空中乾燥（25 °C , 12小時），以產 生一淡棕色的樹脂。將此方式產生的1 〇〇毫克（77微莫耳） 樹脂懸浮在1:1混合的三氟乙酸及二氯甲烷（2毫升）中，並 且在室溫下攪拌2小時。將樹脂濾出並且以甲醇（1 χ 〇 5毫 升）及二氣甲烧（1 X 0.5毫升）沖洗。收集濾、液並在真空中讓 揮發性溶劑蒸發。將此粗產物以製備型LC-MS再以離子交 換層析法純化。LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2.39;純度 (UV，ELSD): 92°/〇，100%;總產率：1 毫克（4°/〇)。 以下的芳香基六氫吡畊及芳香基[1，4]二氮口半以類似的 方式製備： lb，1-[2-(4-溴苯硫基）苯基]六氫吡啡：LC/MS (m/z) 350 (]\411+);11丁 = 2.46;純度（11¥，£1^〇):75%，92%;產率： 2毫克（7%)。 lc，1-{2-[4_(曱硫基）苯硫基]苯基}六氫。比 畊：LC/MS(m/z) 317 (MH+); RT = 2_39;純度（UV，ELSD): 91°/。，100%;產率：2 毫克（8%)。

Id，1-[2-(4-羥基苯硫基）苯基]六氫吡畊：LC/MS(m/z) 287 (MH+); RT = 1.83;純度（UV，ELSD)·· 84%，100%;產率： 30 1335319 3 毫克（13%)。 le ’ l-[2-(2,4-二甲基苯硫基）苯基]六氫D比啡： LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.48;純度（UV，ELSD): 95%， 100%;產率：4 毫克（17%)。

If’ 1-[2-(3,5·二曱基苯硫基）苯基]六氫。比啡：LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.51;純度（UV，ELSD): 96%，100%;產率： 5 毫克（21%)。 lg，1-[2-(2,6-二曱基苯硫基）苯基]六氫吼明：：LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2.42;純度（UV，ELSD): 97%，100%;產 率：4毫克（17%)。 lh，1-[2-(2,5-二曱基苯硫基）苯基]六氫吡明：：LC/MS(m/z) 299 (MH+); RT = 2·46;純度（UV，ELSD): 97%，100%;產 率：1毫克（4%)。 li，1-[2-(2-三氟甲基苯硫基）苯基]-[1，4]-二氮〇^:LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2.46;純度（UV，ELSD): 70%，96%; 產率：1毫克（4%)。 lj，1-[2-(3-甲基苯硫基）苯基]-[1，4]-二氮畔LC/MS(m/z) 299 (MH + ); RT = 2.44;純度（UV，ELSD): 76%，93%;產率： 1毫克（4%)。 lk，l-[2-(4-丁基苯氧基）苯基]六氫。比啡：LC/MS(m/z) 311 (MH+); RT = 2.77;純度（UV，ELSD): 91%，100%;產 率：4毫克 （17%)。 11，1-[2-(4-曱氧苯氧基）苯基]六氫《比畊：LC/MS(m/z) 285 (MH+); RT = 2.08;純度（UV，ELSD): 93%，100%;產 31 1335319 率：4毫克（18%)。 . 實施例2 ，2_(4_甲基苯硫基）苯基-1-六氫„比明:鹽酸鹽 1-第三-丁氧羰基-4-[2-(4-曱基苯硫基）苯基]_3,5-二側 氧-六氫叽哄（5.5公克，13毫莫耳）被溶解於無水THF(50 毫升），且置於氮氣中。加入四氫呋喃尹的硼烷四氫呋喃錯 合物（50毫莫耳’ 1 ·0Μ) ’並使此反應迴流十分鐘。加入過 量的乙酸乙酯來淬火（quench)過量的硼烷，並使此反應迴流 二十分鐘。使反應冷卻到室溫，再加入溶解於甲醇的氣化 氫（50毫升，4M) ’並將反應迴流4.5小時。將反應冷卻到 室溫並在真空中濃縮該反應。利用添加乙醚/曱醇溶液將此 化合物從膠質殘基結晶出來。此結晶固體被過遽並以乙趟/ 曱醇（1:1)沖洗產生一白色結晶固體。產率（2 〇公克，47%) Ή NMR (D6. DMSO) 2.35 (s, 3H); 3.18 (br s, 8H); 6.68 (d, 2H), 7.02 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.3- 7.5 (m, 4H); MS (MH+) 285 ° 以下的化合物以類似的方式製備： 2b ’ 1-[2_(4_氯苯硫基）苯基]六氫吡啡：LC/MS(m/z) 305.1 (MH+); RT = 2.46;純度（UV, ELSD):71%, 91%;產率： 0.096 公克，1〇〇〇/0。 2c，1-[2-(4-曱氧基苯硫基氯苯基]六氫0比 啡：LC/MS(m/z) 335.2 (MH ); RT = 2.38;純度（UV，ELSD): 98%，100%;產率：0.22 公克，62%。 2d ’ 1-[2-(4-甲氧基苯硫基）_4_甲苯基]六氫。比 32 1335319 哄：LC/MS(m/z) (MH+) 315.1; RT = 2.33;純度（UV，ELSD): 97%，100%;產率：0.21 公克，56%。 2e ’ l-[2-(4-甲氧基本硫基）_5_甲苯基]六氫0比 :LC/MS(m/z) (MH+) 315.2; RT = 2.38; (UV, ELSD): 98%, 100%;產率：2.3 公克，58%。 2f ’ l-[2-(4-氟苯硫基）·5-甲基苯基]六氫„比 啡：LC/MS(m/z) (ΜΗ+) 303.2; RT = 2.46; (UV): 98%;產率： 2.1 公克，62%。 2g ’ 1-[2-(4-曱氧基苯硫基）-5-三氟甲苯基]六氫。比 啡：LC/MS(m/z) (MH+) 369; RT = 2.5; (UV，ELSD): 96%， 100%;產率：0.54 公克，31%。 實施例3 h ’ 1-[2-(4-氣苯硫基）苯基]-3-尹基六氫。比啡 將2-(3-曱基六氫吡畊-1-基）苯基胺（〇 96公克，5毫莫 耳）溶解於30毫升’含有硫酸（0.28毫升，5.2毫莫耳）的水 中’將此溶液冷卻到〇 °C ’並且加入亞琐酸納（〇 3 6公克， 5.2毫莫耳）。本反應擾拌30分鐘後，以醋酸鈉將pH值調 到7。接著將重氮鹽溶液逐滴加到4_氣硫酚在銅（〇 3公克，$ mmol)於2M NaOH (4 ml)的懸液中的溶液中。加入後，將此 反應混合物加熱到60。〇 ’ 30分鐘，接著冷卻到室溫並且加 入乙酸乙酯（10毫升）。將此反應混合物過濾，並分離各層。 利用乙酸乙酯（2 X 1 〇毫升）萃取水層。將混合的有機相乾燥 (MgSOO ’並在真空中使揮發性的溶劑蒸發。將此粗產物以 快速層析（flash chromatography)純化，其係使用矽膠，並以 33 1335319 96:3:1的乙酸乙酯/甲醇/氨’沖提。該純產物係呈無色油狀被 为離出來。產率（0.18 公克，丄 1%) iH NMR (CDCl3, 5〇〇MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6- 2.72 (br m, 2H); 3.0-3.15 (m, 5H); 6.9 (m, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.25- 7.35 (m5 4H); MS (MH+) 319.1。 以下的化合物以類似的方式製備： 3b ’ 1-[2_(4 -氯苯硫基）苯基]_3,5二甲基六氫〇比啡： LC/MS(m/z) (MH+) 333.1； RT = 2.29; (UV, ELSD): 83%, 1 00%;產率：0.54 公克，3 i〇/〇。 實施例4 4a，4-[2-(4-甲基苯硫基）苯基]，6_二氫_2H-。比咬 將濃縮的鹽酸水溶液（1〇毫升）加入攪拌中的，含有^ 第二-丁氧基羰基_4_[2-(4-甲基笨硫基）苯基]六氫哺啶-4-醇 (0_ 84公克’ 2.1毫莫耳）的醋酸溶液（3〇毫升）中。此溶液於 迴/’IL中煮/弗整仪，接著冷卻到室溫，並在冰浴中授拌。緩 慢加入氫氧化鈉水溶液（9.1M，40毫升），並以乙酸乙酯（2 X 40毫升）萃取該不澄清的溶液。將混合的有機相乾燥 (MgSCU)，並在真空中使溶劑蒸發❶此粗物質（〇 48公克）在 50C溶解在乙酸乙酯（3_2毫升），並緩緩加入含有草酸（on 公克）的EtOH(3.2毫升）的溶液。收集呈白色草酸鹽的目標 化合物。1H NMR (DMSO-d6)57.3- 7.2 (m，7H); 7.15 (m， 1H); 7.00 (m, 1H); 5.6 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.25(t, 2H); 2.6 (m，2H); 2.3 (s，3H)。LC/MS(m/z) 282.2 (MH+); RT = 2.24; 純度（UV，ELSD): 99%，100%;產率：0.31 公克，4〇〇/〇。 34 1335319 以下的化合物以類似的方式·製備： 4b ’ 4-[2-(4-f氧基苯硫基）苯基]_3,6•二氫_2h。比 97%，100%;產率：0.28 公克（30%)。 實施例5 5a ’ 4-[2-(4-甲基苯硫基）苯基]六氫a比咬 在〇°C，氬氣中將曱基氣-側氧-乙酸酯（1.37公克， 11.25毫莫耳）加入攪拌中的，含有^第三-丁氧基羰基心 [2-(4-甲基苯硫基）苯基]六氫。比啶_4_醇（3〇{)公克，7_5毫莫 耳）以及4-( 一甲胺基）°比咬（1_65公克，13_5毫莫耳）於無水 CH/N (24毫升）及CHCI3 (12毫升）的混合物溶液中。使此 反應混合物達到室溫，然後攪拌2小時。乙酸乙酯（14〇毫 升）被加入，並且以矽藻土（celite)過濾移除部份鹽類。將有 機相以飽和的NaHCCh (140毫升），鹽水（140毫升）與無水 (MgSCU)洗滌。在真空中使溶劑蒸發，並在真空中將粗物質 乾燥。再將此物質於氬氣中溶解於無水甲苯（t〇luen) (48毫 升）。加入 Bn3SnH (3.27 公克，11.25 毫莫耳）及 AIBN (0.31 公克’ 1.88毫莫耳）。在90t，氬氣中攪拌此溶液2·5小時。 在真空中，使溶劑蒸發，並將此粗產物以快速層析（flash chromatography)於矽膠上純化（沖提液：從10:90到20:80 逐步梯度的乙酸乙酯於己烷中），以產生呈澄清油狀的4_ (2-(4 -甲基苯硫基）苯基）_六氫η比啶-1-羧酸第三-丁基酯（194公 克乂了^^在〇°C將此油狀產物溶解於含有Me〇H (9.2毫升） 及HC1的二乙謎（2.0 M)。此反應混合物被加溫至室溫並授 35 1335319 样整仪。枚集呈其鹽酸鹽形式之目標化合物。Μ·ρ 229-23 1 C ° 计算所得之 cisH21NS.HC1 : C 67.58; Η 6.63; Ν 4.38。 實際所得之：C 67.33; Η 6.97; Ν 4.31。LC/MS (m/z) 284 (ΜΗ ); RT = 2.21;純度（UV，ELSD): 96%，100%;產率： 0.26 公克，46%。 抑制[3Η]血清素攝取進入全鼠腦神經突觸體 (synaptosome) 利用體外實驗’測量化合物抑制整個鼠腦神經突觸對 於[H]jk清素攝取的能力，來測試有關它們的5_ ht再攝取 抑制的影響力。此分析方法依Hyttel在/幻; 1978, 60，13之描述進行。 以勞光法測定S- HT2C受器的功效

利用平面螢圖像判讀儀（FLIPR)分析，測定此化合物有 關/、對於表現5- ΗΤπ受器的CHO細胞（Euroscreen)的影響 力 此分析是根據Molecular Devices Inc.所建立的FLIPR

Calcium Assay Kit 以及由 p〇rter 等人在 Britisli J〇urnal 〇f Phamac〇l〇gy 1999, 128, 13揭露所修飾的方法進行。

本發明較佳的化合物在以上的實驗展現對血清素再攝 取的抑制，ICw低於200nM。更佳的化合物在低於1〇〇nM 呈現抑制作用，最佳的低於50n]V^尤其感興趣的化合物在 低於10 nM對血清素再攝取具有抑制作用。 36

Claims (1)

1335319 十、申請專利範圍：

1. 一種具有一般結構式I之化合物

(R3)s 其中 Y是C或CH ; X表示0或S ; m是1或2 ; p 是 0、1、2 ; q 是 0、1 ; s 是 0、1、2 ; 虛線的部分表示一個隨意的鍵結（optional bond); 各R1係獨立地選自由Ci_4-烷基所表示的群組； 各R2係獨立地選自由鹵素、Ck烷基、鹵-Chr烷基所 表示的群組； 各R3係獨立地選自由鹵素、Ck烷基、C^-烷氧基、 C〗_4 -烧硫基、發基 '鹵-Ci_4_院基所表不的群組， 或其醫藥上可接受的酸加成鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中p為0或1。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m是1。 37 1335319 ，其中q是 ，其中R2為三氟甲 4. 如申請專利範圍第r項之化合物 5. 如申請專利範圍第1項之化合物 6.如申請專利範圍第1項之化合物， 7·如申請專利範圍第1項之化合物，

其中s是1或2。 其中R3係選自由 Ci_4·燒基、經基或三氟 曱基所組成的群組。 8·如申請專利範圍第i項之化合物，該化合物為 4[2-(4-甲基苯硫基）苯基]_3,6_二氫_2只_。比啶或 4 [2 (4甲氧基苯硫基）苯基]_3,6_二氫_2h_«i比咬， 或其醫藥上可接受的酸加成鹽。 9.種用於治療情感障礙（affective disorder)的醫藥組 合物’其含有治療上有效量的如申請專利範圍第1項之化 合物、或其醫藥上可接受的酸加成鹽 '及至少一種醫藥上 可接受之載劑或稀釋劑，其中該情感障礙包括憂鬱、焦慮 症、包括一般焦慮症與恐慌症、以及強迫症。 十一、圖式： 38