TWI332833B - New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde-iv inhibitors - Google Patents

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TWI332833B
TWI332833B TW091104144A TW91104144A TWI332833B TW I332833 B TWI332833 B TW I332833B TW 091104144 A TW091104144 A TW 091104144A TW 91104144 A TW91104144 A TW 91104144A TW I332833 B TWI332833 B TW I332833B
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salt
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Pairet Michel
John Montague Meade Christopher
P Pieper Michael
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

1332833 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種以抗膽鹼能藥及PDE-IV抑制劑爲基礎 之新穎醫藥组合物，其製法及其在治療呼吸道疾病上之應 用。 發明敘述 本發明係關於一種以抗膽鹼能藥及PDE-IV抑制劑爲基礎 之新穎醫藥組合物，其製法及其在治療呼吸道疾病上之應 用0 意外的，發現在治療呼吸道之發炎及/或阻塞疾病上， 若使用一種或多種，較好爲一種抗膽鹼能藥配合一種或多 種，較好爲一種PDE-IV抑制劑，對於治療之作用，尤其是 協同作用會有出乎意料之外效益。對該協同作用而言，本 發明之醫藥結合物之使用劑量低於以一般方式單一治療所 用之單獨化合物之用量。再者，投藥PDE-IV抑制劑會降低 該不期望之副作用。 當單一活性物質調配物中同時投藥二活性物質時，及在 分開之調配物中依序投藥時，可發現上述之作用。依據本 發明，較好在單一調配物中同時投藥該二活性物質成分。 本發明範圍中，抗膽鹼能藥1 一詞代表較好選自提多平 (tiotropium)鹽、厄多平（oxitropium)鹽、及依帕多平 (ipratropium)鹽，較好爲依帕多平（ipratropium)鹽及提多平 (tiotropium)鹽之鹽。上述鹽中，陽離子提多平（tiotropium) 、厄多平（oxitropium)及依帕多平（ipratropium)均爲醫藥活性 成分。本發明應用之範圍中，上述陽離子係以編號11表示 。化合物：L之任何參考當然亦包含參考成分Γ_(提多平 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（2 ) (tiotropium)，厄多平（oxitropium)或依帕多平（ipratropium))。 本發明範圍中所用之鹽h亦指除含提多平（tiotropium)， 厄多平（oxitropium)或依帕多平（ipratropium)外，亦含氣化物 、溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽當作對 等離子（陰離子）之化合物。本發明範園中，所有鹽1較好 爲曱烷磺酸鹽、氣化物、溴化物及碘化物，且最重要者爲 甲烷磺酸鹽及溴化物。本發明最重要之鹽j_爲選自提多平 (tiotropium)溴化物、厄多平（oxitropium)溴化物及依帕多平 (ipratropium)溴化物。最好爲提多平（tiotropium)漠化物。 本發明範圍中，PDE-IV抑制劑（此後稱之爲2_) —詞係指 選自 enprofylline，roflumilast，ariflo，Bay-198004，CP-325,366 ， BY343 ， D-4396 (Sch-351591) ， V-11294A ， AWD-12-281及一般式1之三環氮雜環
裝 訂 Ο
線 其中 R1 係指Cw燒基、C5.6環坑基、笨基、字基、或含一或 二個選自氧及氮雜原子之5-或6-員、飽和或不飽和雜 環； R2係指CU5烷基或c2.4烯基； R3 係指可視情況以Cl_4烷氧基、C5-6環烷基、苯氧基或 __-5- 本纸張尺度適用中國國家棣準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1332833 五、發明説明
A7 B7
含一或二個選自氧及氮雜原子之5·或6_員飽和或不飽 和雜環取代之Ci-5坑基； 視情況以Cw烷氧基取代之cs_6環烷基或苯基或芊基， 視情況爲消旋化物、其對映體之形式，非立體異購物之形 式及其混合物，視情況爲互變異構物之形式，及視情沉爲 其醫藥可接受之酸加成鹽° 上述化合物中，本發明範圍中較好使用者爲式2a_之化合 物，其中 R1 係指C卜4烷基、C5.6環燒基、四氫7夫喃基、四氫？比喃 基； R2 係指Ci-4烷基或C2-4烯基； R3係指可視情況以Cl-4烷氧基、C5_6環烷基、苯氧基、 (Cm烷氧基）苯基氧基、哌畊基或吡咯基；視情沉以 Ci.4烷氧基取代之Cs-6環烷基或苯基或苄基，視情況 爲消旋化物、其對映體之形式，非立體異購物之形式 及其混合物，視情況爲互變異構物之形式，及視情況 爲其醫藥可接受之酸加成鹽。 本發明範圍中最好使用之式k化合物爲式2^之化合物， 其中 R1 代表乙基、丙基、丁基、環戊基、四氫吱喊、四氫比 喃、Ν-嗎ο沐基或苯基； R2 代表乙基、丙基、烯丙基或丁烯基； R3 代表乙基、丙基、丁基、環戊基、環己基甲基、.爷 基、苯基乙基、苯氧基甲基、甲氧基芊基或Ν_吡咯基 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
訂 I· 1332833 A7 B7 五、發明説明（4 ) 甲基、視情況爲消旋化物、其對映體之形式，非立體 異購物之形式及其混合物，視情況爲互變異構物之形 式，及視情況爲其醫藥可接受之酸加成鹽。 最好，用作化合物2_之化合物爲式之化合物，其中 R1 代表乙基、正-丙基、第三丁基、環戊基、3-四氫吱 喃、N-嗎啉基或苯基； R2 代表乙基或正-丙基； R3代表乙基、異-丙基、正-丙基、正·丁基、第三丁基、 環戊基、環己基甲基、苄基、苯基乙基、苯氧基甲 基、4-甲氧基芊基或N-吡咯基甲基，視情況爲消旋化 物、其對映體之形式，非立體異購物之形式及其混合 物，視情況爲互變異構物之形式，及視情況爲其醫藥 可接受之酸加成鹽。 烷基（包含其他基之部分）之實例爲具有！至5個碳原子 之分支或未分支烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基 、正-丁基、異丁基 '第二丁基、第三丁基、正-戊基、異 戊基或新戊基。簡寫 Me、Et ' n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、 t-Bu、等可視情況用於上述之基。 具有5或6個碳原子之環烷基實例包含環戊基或環己基 。可含有一或二個選自氧基氮雜原子之5_或6_員飽和或不 飽和雜環狀環之實例包含呋喃、四氫呋喃、四氫呋喃酮、 γ- 丁内酯、0C-吡喃、吡喃、二氧環戊烷、四氫吡喃、二 1烷、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪 唑啉、咪唑啶、吡啶、派啶、噠啡 '嘧啶、吡啡、哌畊、 1 本紙張尺度適用中㈣家標準(CNS) Α4規格(2iQ χ 297公爱^ ------- 1332833 A7 B7 五、發明説明（5 ) 嗎啉、萼唑、異萼唑、萼井及吡唑啶。 表1列出一般式2^_之化合物，且最好配合本發明範圍中 之式JL化合物使用。
2a 表1 : 編號 R1 R2 R3 1 環戊基 正-丙基 異丙基 2 環戊基 正-丙基 乙基 3 第三丁基 乙基 4-甲氧基苄基 4 環戊基 乙基 -CH2CH2 苯基 5 3-四氫味喃 乙基 节基 6 環戊基 正-丙基 正-丙基 7 第三丁基 乙基 芊基 8 苯基 正-两基 正-丙基 9 環戊基 乙基 卞基 10 正-丙基 正-丙基 字基 11 環戊基 乙基 N-吡咯基甲基 12 環戊基 正-丙基 字基 13 環戊基 正-丙基 -第三丁基 14 環戊基 正-丙基 正-丁基 15 環戊基 乙基 -CH2-0苯基 16 N-嗎啉基 正-丙基 苄基 17 環戊基 乙基 環己基甲基 18 乙基 乙基 環己基曱基 19 正-丙基 正-丙基 環戊基
裝 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（6 ) 一般式2a之化合物可如先前技藝中製備一般式⑴ (Tenor 等人，Chem. Ber. Vol. 97 (1964) ρ· 1373- 1382 )之上述 定義化合物中所述之方法製備，在此提出供參考。 而且較好，化合物2_係選自安普羅芬林（enprofylline)，羅 夫米粒（roflumilast)，亞瑞夫拉（ariflo)及AWD-12-281且本發 明化合物2_最佳者爲AWD-12-281及上述式之化合物。 本發明範圍中前述PDE-IV抑制劑2_之任何參考包含參考 可能存在之其任一醫藥可接受之酸加成鹽。 可由2形成之生理上可接受酸加成鹽意指例如選自鹽酸 、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸'乙酸、富馬酸、丁二 酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸之鹽之醫藥可接受之 鹽。本發明化合物2_之最佳鹽係選自乙酸鹽、鹽酸鹽、溴 酸鹽、硫酸鹽及甲烷磺酸鹽。 本發明1及2_之醫藥結合物較好以吸入投藥。充填在適 當膠囊（吸入劑）中之適當吸入粉末可使用適當之粉末吸入 器投藥。相反的，藥物可藉由使用適當之吸入氣溶膠使用 。此等亦包含當作推進劑氣體用HFA134a (亦已知爲 TG134a)、HFA227 (亦已知爲TG227)，或其混合物。該藥 物亦可使用含及2_之醫藥結合物之適當溶液吸入。 因此本發明之一目的係關於含1_及2_結合物之醫藥組合 物。 本發明另一目的係關於含一或多種鹽：L及一或多種化合 物2_，且視情況爲其溶劑化物或水合物形式之醫藥組合物 。而且，活性物質可合併於單一至季中或含於二分開之調 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（7 ) 配物中。本發明較佳者爲在單一製劑中含1_及2_之醫藥組 合物。 本發明另一目的係關於除治療上有效量之1_及2_外，亦 含醫藥可接受佐藥之醫藥組合物。本發明另一目的係關於 除治療有效量之h及2_外，未含任一種醫藥可接受佐藥之 醫藥組合物。 本發明亦關於及2_在製備含治療上有效量之L及2_，以 治療呼吸道發炎及/或阻塞，尤其是氣喘或慢性阻塞性肺 病（COPD)及其用於如肺部過度伸張以及過敏性或非過敏性 鼻炎之醫藥组合物之應用。 本發明亦關於治療有效劑量之上述醫藥組合物及2_之 結合物在治療呼吸道發炎及/或阻塞，尤其是氣喘或慢性 阻塞性肺病（COPD)及其用於如肺部過度伸張以及過敏性或 非過敏性鼻炎，藉由同時或連續投藥同時或連續之用途。 依本發明L及2_之活性物質結合物，成分及2_可以以其 對映體，對映體或消旋體之混合物形式存在。 二活性物質L及2_在本發明活性物質結合劑中之比例爲 可變。活性物質h及2_可能可以以其溶劑化物或水合物之 形式存在。依所選用之化合物1_及2_，本發明範圍中可用 之重量比可以隨各種化合物之不同分子量及其不同之效力 爲準而定。因此，本發明之醫藥結合之化合物1_及2-含量 之重量比在1:300至50:1，較好爲1:250至40:1。在含提多平 (tiotropium)鹽當作化合物1_之最佳醫藥結合物中，L及2_之 重量比最好在其中依帕多平（ipratropium)或提多平 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
1332833 A7
(tl〇tr〇PiUm) !!及2_之含量比在1:15〇至3〇丨之間且最好爲 1:50 至 20:1 間。 例如，在不受本發明範g限制τ，木發明以^之較佳 、.β σ物可σ下列重量比之提多平（ti〇tr〇pium)匕及pDE抑 制劑2_: 1.80 ， 1.79 ， 1.78 ， 1:77 ， 1:76 ， 1:75 ， 1:74 ， 1:73 ， 1:72 ，
裝 1:71，1:70，1:69，1:68 , 1:67，1:66，1:65，1:64， 1:63，1:62，1:61，1:60，1:59，1:58，1:57，1:56，1:55， 1:54 ’ 1:53 ’ 1:52 ’ 1:51，1:5〇 ; 1:49 ; 1:48 ; 1:47 ; 1:46 ’ 1:45 ; 1:44 ; 1:43 ; 1:42 ; 1:41 ; 1:40 ; 1:39 ; 1:38 ; 1:37 ; 1:36 ; 1:35 ; 1:34 ; 1:33 ; 1:32 ; 1:31 ; 1:30 ; 1:29 ; 1.28 ; 1:27 ; 1:26 ; 1:25 ; 1:24 ; 1:23 ; 1:22 ; 1:21 ; 1:20 ; 1:19 ; 1:18 ; 1:17 ; 1:16 ; 1:15 ; 1:14 ; 1:13 ; 1:12 ; 1:11 ; 玎
線 1:10 ； 1:9 ； 1：8 ; 1:7；1：6 ； 1：5 ； 1:4 ； 1:3 ； 1:2 ； 1:1 ; 2:1 ; 3:1 ; 4:1 ; 5:1 ; 6:1 ; 7:1 ; 8:1 ; 9:1 ; 10:1 ; 11:1 ; 12:1 ; 13:1 ; 14:1 ; 15:1 ; 16:1 ; 17:1 ; 18:1 ; 19:1 ; 20:1。 含1_及2_結合物之醫藥组合物一般係經投藥使得及2_合 併劑量在單一劑量中爲0.01至10000微克，較好爲0.1至 2000微克，更好爲1至1500微克，最好爲50至1200微克。 例如本發明之1_及2J吉合物含一定量之提多平（tiotroPium) L 及PDE-IV抑制劑，使得每單一藥劑之總計量約爲^100 微克，105微克’ 110微克，115微克，120微克’ 125微克 ，130微克’ 135微克，140微克’ 145微克，150微克’ 155 微克’ 160微克’ 165微克，170微克，175微克，180微克 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1332833 A7 B7 五、發明説明（9 ) ，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210 微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克 ，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265 微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克 ，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320 微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克 ，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375 微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克 ，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430 微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克 ，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485 微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克 ，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540 微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克 ，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595 微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克 ，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650 微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克 ，680微克，685微克，690微克，695微克，700微克，705 微克，710微克，715微克，720微克，725微克，730微克 ，735微克，740微克，745微克，750微克，755微克，760 微克，765微克，770微克，775微克，780微克，785微克 ，790微克，795微克，800微克，805微克，810微克，815 微克，820微克，825微克，830微克，835微克，840微克 _- 12-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（10 ) ，845微克，850微克，855微克，860微克，865微克，870 微克，875微克，880微克，885微克，890微克，895微克 ，900微克，905微克，910微克，915微克，920微克，925 微克，930微克，935微克，940微克，945微克，950微克 ，955微克，960微克，965微克，970微克，975微克，980 微克，985微克，990微克，995微克，1000微克，1005微 克，1010微克，1015微克，1020微克，1025微克，1030微 克，1035微克，1040微克，1045微克，1050微克，1055微 克，1060微克，1065微克，1070微克，1075微克，1080微 克，1085微克，1090微克，1095微克，1100微克或類似的 。上述每單一藥劑之建議劑量並不受實際所列値之限制， 且所列之劑量僅列舉用。當然，上述數値偏差範圍在約+/-2.5微克之劑量亦包含於上述之値中。依此等劑量範圍， 活性物質11及2_之重量比如上所列。 例如，在不受本發明範圍限制下，本發明1_及2_之結合 物對各單一劑量可含一定量之提多平（tiotropium) Γ及PDE-IV抑制劑2_，5微克之11及25微克之2_，5微克之11及50微 克之2_，5微克之ϋ及100微克之2_，5微克之及200微克之 2_，5微克之11及300微克之2_，5微克之11及400微克之2_， 5微克之11及500微克之2_，5微克之11及600微克之2_，5微 克之II及700微克之2_，5微克之11及800微克之2_，5微克之 及900微克之2_，5微克之11及1000微克之2_，1〇微克之11 及25微克之2_，1〇微克之IL及50微克之2_，1〇微克之1^及 100微克之2_，10微克之及200微克之2_，10微克之11及 _-13 -_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（U ) 300微克之2_，10微克之及400微克之，10微克之11及 500微克之2_，10微克之2及600微克之2_，1〇微克之Γ_及 700微克之2_，1〇微克之11及800微克之2_，1〇微克之11及 900微克之2_，1〇微克之11及1〇〇〇微克之2_，18微克之11及 25微克之2_，18微克之11及50微克之2_，18微克之11及100 微克之2_，18微克之11及200微克之2_，18微克之11及300微 克之2_，18微克之及400微克之2_，18微克之11及500微克 之2_，18微克之11及600微克之2_，18微克之及700微克之 2_，18微克之ϋ及800微克之2_，18微克之Γ_及900微克之2_ ，18微克之11及1000微克之2_，20微克之11及25微克之 20微克之及50微克之2_，20微克之11及100微克之2_，20 微克之11及200微克之2_，20微克之11及300微克之2_，20微 克之II及400微克之2_，20微克之11及500微克之2_，20微克 之11及600微克之2_，20微克之11及700微克之2_，20微克之 及800微克之，20微克之及900微克之2_，20微克之11 及1000微克之2_，36微克之1^及25微克之2_，36微克之11及 50微克之L，36微克之及100微克之2_，36微克之11及200 微克之2_，36微克之11及300微克之2_，36微克之1_及400微 克之2_，36微克之11及500微克之2_，36微克之1L及600微克 之2_，36微克之1_及700微克之2_，36微克之11及800微克之 2_，36微克之^_及900微克之2_，36微克之11及1000微克之 ，40微克之ϋ及25微克之2_，40微克之ϋ及50微克之L，40 微克之11及100微克之2_，40微克之IL及200微克之2_，40微 克之ϋ及300微克之2_，40微克之11及400微克之2_，40微克 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 之11及500微克之2_，40微克之·^及600微克之1，40微克 ϋ及700微克之2_，40微克之II及8〇〇微克之2_，40微克t二 及900微克之2_，40微克之11及1000微克之L的管理 若使用其中之1_爲提多平（tiotr〇Pium)溴化物之活性物貝 結合物當作本發明及2_之較佳結合物，則列舉之上述母 單一藥劑投藥之活性物質II及之劑量相當於下列每單一 藥劑投藥之1_及2_之量：6微克之1及25微克之1，6微克t h及50微克之2_，6微克之乙及1〇〇微克之6微克之！及 200微克之2_，ό微克之h及300微克之2_，6微克之1_及40〇 微克之2_，6微克之JL及5〇〇微克之2_’ 6微克之1_及6〇〇微克 之2_，6微克之：L及700微克之6微克之L及80〇微克之L ，6微克之1_及900微克之2_’ 6微克之1_及1〇〇〇微克之2- ’ 12微克之JL及25微克之2_，12微克之1_及50微克之2_，12微 克之1_及100微克之2_，12微克之1_及200微克之！_，12微克 之h及300微克之2_，12微克之及400微克之12微克之 1及500微克之2_，12微克之1_及600微克之2_’ 12微克之h 及700微克之2_，12微克之！及800微克之2_，I2微克之h及 900微克之2_，12微克之L及10⑽微克之217微克之L及 25微克之2_，21.7微克之及50微克之2_，21.7微克之1_及 100微克之2_，21.7微克之L及200微克之2_，21.7微克之L及 300微克之2_，21.7微克之i_及400微克之2_，21.7微克之J_及 500微克之2_，21.7微克之1_及600微克之2_’ 21.7微克之1_及 700微克之1_，21.7微克之1_及800微克之2_’ 21.7微克之：L及 900.微克之2_，21.7微克之1_及1〇〇〇微克之！，24_1微克之！· ____- 15- _ 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公*) 1332833 A7 B7_ 五、發明説明（13 ) 及25微克之2_，24.1微克之1·及5〇微克之2_’ 24.1微克之乙及 100微克之2_，24.1微克之L及200微克之2_’ 24.1微克之L及 300微克之2_，24.1微克之乙及400微克之2_，24.1微克之乙及 500微克之2_，24.1微克之及600微克之，24.1微克之丛及 700微克之2_，24.1微克之1·及8〇〇微克之2_，24.1微克之及 900微克之2_，24.1微克之及1〇〇〇微克之2_，43.3微克之！_ 及25微克之2_，43.3微克之！及50微克之2_，43.3微克之1_及 100微克之43.3微克之1_及200微克之2_，43.3微克之1_及 300微克之2_，43.3微克之1_及400微克之，43.3微克之2_及 500微克之2_，43.3微克之1_及600微克之2_，43.3微克之1_及 700微克之43.3微克之！及800微克之2_，43.3微克之1_及 900微克之2_，43.3微克之1-及1〇〇〇微克之2_，48.1微克之ι_ 及25微克之2_，48.1微克之J_及50微克之2_，48.1微克之[及 100微克之2_，48.1微克之及200微克之2_，48.1微克之乙及 300微克之2_，48.1微克之L及400微克之，48.1微克之l及 500微克之！_，48.1微克之1_及600微克之2_，48.1微克之及 700微克之2_，48.1微克之]_及800微克之2_，48.1微克之l及 900微克之2_，48.1微克之1_及1〇〇〇微克之2_。 若使用其中之1_爲提多平（ti〇tr〇pium)溴化物單水合物之 活性物質結合物當作本發明1_及2_之較佳結合物，則之前 列舉之上述每單一藥劑投藥之活性物質及之劑量相當 於下列每單一藥劑投藥之！_及2_之量：6.2微克之J-及25微 克之2_，6.2微克之1_及50微克之6.2微克之及1〇〇微克 之2_，6.2微克之1_及2〇〇微克之1，6.2微克之及300微克之 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
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線 1332833 A7 B7___._ 五、發明説明（Η ) 2_，0.2微克之1_及400微克之2_，6.2微克之L及500微克之2_ ，0.2微克之！_及600微克之2_，6 2微克之L及700微克之1， 0.2微克之t及800微克之2_ ’ 6.2微克之h及900微克之2_， 6.2微克之h及1〇〇〇微克之，12.5微克之h及25微克之2_ ’ 12.5微克之L及50微克之2_’ 12.5微克之1·及1〇〇微克之2_ ’ 12.5微克之h及200微克之, 12.5微克之L及細微克之2_ ’ 12.5微克之L及400微克之2_，12.5微克之1·及500微克之2_， 12.5微克之1·及600微克之2·，12.5微克之1及彻微克之L ’ 12.5微克之！·及800微克之2_，12.5微克之！及900微克之2_， 12.5微克之！·及1000微克之2_，22 5微克之h及25微克之L， 22.5微克之L及50微克之2_ ’ 22.5微克之1_及1〇〇微克之’ 22.5微克之及200微克之2_，22.5微克之L及3〇〇微克之2_， 22.5微克之1_及4〇〇微克之2_，22.5微克之！_及500微克之2_， 22.5微克之L及600微克之1，22·5微克之L及700微克之厶， 22.5微克之L·及800微克之！_，22.5微克之1_及_微克之2_， 22.5微克之h及微克之2_，25微克之1~及25微克之2_， 25微克之1_及50微克之2_，25微克之1_及1〇〇微克之，25 微克之1_及2〇〇微克之2_，25微克之！_及3〇〇微克之· ，25微 克之:L及4〇〇微克之！·，25微克之1_及500微克之乙，25微克 之1_及600微克之2_，25微克之L及700微克之2_，25微克之 1„及800微克之2_，25微克之乙及900微克之2_，25微克之1_ 及1000微克之2_，45微克之L及25微克之2_，45微克之L及 50微克之2_，45微克之L·及1〇〇微克之2·，45微克之L及200 微克之2_，45微克之L及300微克之2_，45微克之1·及400微 • 17- 本纸蒗尺度逋用中固菌家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董）
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五、發明説明（ 克之2_，45微克之]_及500微克之2- ’
微克之1_及1〇〇微克之，50微克之L及200微克之L，50微 克之1_及300微克之2_，50微克之L及400微克之，50微克 之h及500微克之2_，50微克之1_及6〇〇微克之2_，50微克之 1_及700微克之2_，50微克之1_及8〇〇微克之2_’ 50微克之1_ 及900微克之2_或50微克之JL及1〇〇〇微克之2_。 _2_，45微克之L及600微克 ，45微克之1_及800微克之 45微克之L及1〇〇〇微克之1 本發明1_及2_之活性物質結合劑較好以吸入投藥。因此 ，成分1_及2_須製成適於吸入之形式。吸入製劑包含可吸 入粉末、含推進劑之劑量氣溶膠或不含推進劑之可吸入溶 液。含活性物質1_及2_結合劑知本發明可吸入粉末可包含 活性物質本身，或活性物質與生理上可接受佐藥之混合物 。本發明之範圍中，不含推進劑之可吸入溶液一詞亦包含 濃縮液或可立即使用之無菌可吸入溶液。本發明之製劑可 在一調配物中或在二分離之調配物中含活性物質2_及2_之 結合劑β可用在本發明範圍中知此等調配物再説明書之下 一部份中會更詳細敘述。 Α)含本發明活性物質1及2_結合物之可吸入粉末： 本發明之可吸入粉末可含1及氩本身，或其與適當生理 可接受佐藥之預混合物。 若活性物質h及2_係與生理上可接受佐藥以預混合物存 在，則可使用下列生理可接受佐藥，以製備本發明之此等
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可吸入粉末：單糖（例如葡萄糖或樹膠醛糖）、二糖（例如 乳糖、蔗糖、麥芽糖）、寡-及多糖（例如葡萄聚糖）、多元 醇（例如山梨糖醇'甘露糖醇、木糖醇）、鹽（例如氣化 納、碳酸鈣）或此等佐藥相互之混合物。較好使用單-或二 糖，最好使用乳糖或葡萄糖，但並不排除使用其水合物之 形式。針對本發明之目的，最佳之佐藥爲乳糖，氮最好者 爲乳糖之早水合物。 本發明可吸入粉末之範圍中，佐藥之粒徑最大範圍達到 250微米，較好在10至150微米間，且較好爲15至8〇微米 。有時可適量添加平均粒徑在丨至9微米之更係爲佐藥份 於上述佐藥中。此等更係爲佐藥亦選自上述可能之佐藥。 最後’爲製備本發明之可吸入粉末，佐藥混合物中可添加 微米化活性物質乙及2_，且較好平均粒徑爲〇 5至1〇微米， 更好爲1至5微米。研磨及微米化，最後使成分混合在一 起之製備本奁明可吸入粉末之方法爲先前技藝已知者。本 發明之可吸入粉末可以以含1_或2_之單一粉末狀混合物之 形式’或僅含1_或2_之分離可吸入粉末之形式製備及投 藥。 本發明之可吸入粉末可使用先前技藝已知之吸入器投藥 。除1_及2_外，含生理上可接受佐藥之本發明可吸入粉末 可藉由例如自使用US 4570630A中所述之測量室供给輸送 單一藥劑之吸入器投藥’或DE 36 25 685 A中所樹脂其他方 式投藥。較好，除1_及2_外，含生理上可接受佐藥之本發 明可吸入粉末係充填於膠囊中（製成所謂的吸入劑），該膠 -19- 本紙張尺度適用中画國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（17 ) 囊係用於例如W0 94/28958中所述之吸入器中。 吸入劑中使用本發明醫藥组合物之最佳吸入器如圖1中 所示。 吸入膠囊中之粉末狀醫藥組合物用之吸入器（Handyhaler) 之特點爲含二個窗2之外殼1、具有空氣入口且裝置經過 過濾室4固定之濾網5之座3，與座3相連之吸入室6，且其 上之按鈕8裝置二個尖針7及對彈簧8爲可移動之檯，及與 外殼1相連之口 12，經過軸心10之檯3及蓋11可輕彈開或 關閉。 若本發明之可吸入粉末充填於膠囊（吸入器）中用於上述 之較佳用途，則各膠囊之充填量應爲每膠囊1至30毫克， 較好3至20毫克，更好5至10毫克之可吸入粉末。依據本 發明，各單一劑量之各膠囊含合併或分離之前述1'及2之 藥劑。 B)含活性物質L及2_之結合物之推進劑氣體驅動之吸入 氣溶膠： 本發明含推進劑氣體之吸入氣溶膠可含溶於推進劑氣體 中或分散形式之物質1_及2_，L及2_可存在於分離之調配物 中或單一製劑中，其中之1_及2_可全部溶解，全部分散或 僅一成分溶解其他則分散。可用於製備本發明吸入氣溶膠 之推進劑氣體爲技藝中已知。適當之推進劑氣體係選自 烴，如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，及鹵基烴，較好爲甲 烷 '乙烷、丙烷、丁烷；環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。 上述之推進劑氣體可單獨使用或以混合物使用。最佳之推 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（l8 ) 進劑氣體爲選自TG134a、TG227及其混合物之鹵化烷衍生 物。 本發明之推進劑驅動吸入氣溶膠亦可含其他成分，如共 溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及PH調 節劑。所有此等成分均爲技藝中已知。 本發明含推進劑氣體之吸入氣溶膠可含達5 wt%之活性 物質L及/或。本發明之氣溶膠含例如0.002至5 wt%、0.01 至 3 wt%、0.015 至 2 wt%、0.1 至 2 wt%、0.5 至 2 wt%、或 0.5 至1 wt%之活性物質：L及/或2_。 若活性物質L及/或係以分散形式存在，則活性物質顆 粒之平均粒徑達到10微米，較好爲0.1至5微米，且更好爲 1至5微米。 上述本發明之推進劑驅動之氣溶膠可使用技藝中已知之 吸入器投藥（MDIs=劑量之藥劑吸入器）。因此，本發明另 一目的係關於前述與一種或多種適於此等氣溶膠投藥用之 吸入器併用之推進劑驅動氣溶膠形式醫藥組合物。另外， 本發明亦關於一種吸入器，其特徵爲含有本發明前述含推 進劑氣體之氣溶膠。本發明亦關於裝置適當之閥，且可用 於適當之吸入器中，且含上述之本發明含推進劑氣體之吸 入氣溶膠之藥包β適當之藥包及以本發明之含推進劑氣體 之可吸入氣溶膠充填該藥包之方法均爲先前技藝中已知 者。 C)含本發明活性物質L及2_結合物之不含推進劑之可吸 入溶液或懸浮液： -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(0NS) Α4規格(210X 297公釐）
裝 訂
1332833 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明活性物質結合物之應用中最好使用不含推進劑可 吸入溶液或懸浮液之形式。所用之容劑可爲水性或醇類， 較好爲乙醇溶液。溶劑可爲水本身或水與乙醇之混合物。 乙醇相較於水之相對比例並不受限，但最大達70體積％， 更好達60體積％，最好達30體積％。其餘體積係由水組成 。含L及分開或合併）之溶液或懸浮液係使用適當之酸 調整爲pH2至7，且較好爲2至5。pH可使用選自無機或有 機酸之酸調整。適用之無機酸之實例包含鹽酸、氫溴酸、 石肖酸、硫酸及/或鱗酸。最適用之有機酸實例包含抗壞血 酸 '檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸 、乙酸、甲酸及/或丙酸等。最佳之無機酸爲鹽酸及硫酸 。亦可能使用之酸爲已經與活性物質之一形成酸加成鹽之 酸。有機酸中較佳者爲抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸。若需 要，亦可使用上述酸之混合物，尤其是當具有除其酸化性 質以外之其他性質之酸時，例如加味、抗氧化劑或錯合劑 擰檬酸或抗壞血酸。依據本發明，較好使用鹽酸調整 pH。 依據本發明，添加乙底酸（EDTA)或其已知鹽之一（乙底 酸鹽）當作安定劑或錯合劑在本調配物中並非必須。其他 具體例可含該化合物或此等化合物。較佳具體例中，以乙 底酸鈉爲準之含量低於100毫克/100毫升，較好低於50毫 克/100毫升，且最好低於20毫克/100毫升。通常，較佳之 可吸入溶液中乙底酸鈉之含量爲0至10毫克/100毫升。 本發明之不含推進劑可吸入溶液中可添加共溶劑及/或 _-22-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833
其他佐劑。較佳之共溶劑爲含羥機或其他極
聚乙晞基Ϊ»比洛淀嗣，其他安定劑、 錯合劑、可保證或延長 最終醫藥組合物之儲存時間之抗氧化劑及/或防腐劑，加 味劑、維他命及/或技藝中已知之其他添加劑β添加劑亦 包含醫藥可接受之鹽如氣化鈉作爲等渗壓劑。 較佳之佐華包含抗氧化劑如抗壞血酸，其條件爲並不用 於凋整p Η ’維他命A、維他命Ε、生育驗及類似之維他命 及在人體内產生之前維他命β 防腐劑可用於保護調配物免於受病源體污染。適當之防 腐劑爲技藝中已知者，尤其是十四基吡啶氣化物，氣化芊 坑铵或苯甲酸或苯甲酸鹽，如技藝中已知滚度之苯甲酸鈉 。上述之防腐劑濃度較好達50毫克/ 1〇〇毫升，更好爲5至 2〇毫克/ 100毫升。 較佳調配物除溶劑水及活性物質L及2_之結合物外，可 僅含氣化芊烷銨及乙底酸鈉。另一較佳具體例中，並不含 乙底酸納。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格<210 X 297公釐) 1332833 A7 R7 五、發明説明（21 ) 本發明不含推進劑之可吸入溶液尤其使用可使小量之液 體調配物於治療藥劑終於數秒内霧化，產生適用於治療性 吸入之吸入器投藥。本發明之範圍中，較佳之吸入器爲其 中較好在一次喷霧作用中可使低於100微升，較好低於50 微升，更好低於10至30微升之活性物質溶液霧化，形成平 均粒徑低於20微米，較好低於10微米，使得氣溶膠之可吸 入部分相當治療用活性量之吸入器。 吸入用之劑量量液體醫藥組合物之不含推進劑之輸送類 裝置係敘述於例如國際專利申請案WO 91/14468以及WO 97/12687 (尤其是圖6a及6b)。本文中所述之霧化器（裝置） 已知之名稱爲Respimat®。 霧化器（Respimat®)可有利的用於製造含活性物質1_及2_之 結合物之本發明可吸入氣溶膠。因爲其圓筒形且使用之尺 寸低於9至15公分長及2至4公分寬，因此病患可隨身攜帶 該裝置。霧化器使用高壓經過小噴嘴使一定體積之醫藥調 配物噴霧，因此產生可吸入氣溶膠。 較佳之霧化器基本上包含上外殼部分、泵浦外殼、噴嘴 、鎖定機構、彈簧外殼、彈簧及儲存容器，其特徵爲 --固定在上外殼部分，且其一端包括具有噴嘴或喷嘴排 列之噴嘴體之泵浦外’殼， --具有閥體之中空插拔器， --其中固定中空插拔器且位在上外殼部份中之動力噴出 凸緣， --位於上外殼部分之鎖機制， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 * B7 五、發明説明（22 ) …其中含彈簧之彈簧外殼，其係以旋轉袖承可旋轉的裝 置在上外殼部分上、 --依軸向方向裝置在彈簧外殼上之底下外殼部分。 具有閥體之中空插入器相當於W0 97/12687中揭示之裝 置。其係部分突起於泵浦外殼之圓筒中。且在圓筒中軸向 移動。尤其參考圖1至4，尤其是圖3，且敘述相關之部分 。具有閥體之中空插入器之插入壓力在彈簧啓動時，以高 壓端測量之活性物質溶液之量，在流體上爲5至60 Mpa (約 50至600巴），較好爲10至60 Mpa (約100至600巴）。較佳肢 體基爲10至50微升，但最佳之體積爲10至20微升，且最 佳肢體基爲15微升。 閥體最妤裝置在面對閥體之中空插入器端處。 喷嘴體中之喷嘴較好爲微結構，亦即以微技術製造。微 結構閥體係揭示於例如WO-94/07607中，該參考列爲本申 請案之内文，尤其是其中之圖1及其伴随之敘述。 閥體包含例如緊密結合在一起之兩片玻璃及/或矽，且 其至少一面具有一或多道連接喷嘴入口端及喷嘴出口端之 微結構溝槽。噴嘴出口端處具有至少一圖形或非圓形開口 ，2至10微米深及5至15微米寬，深度較好爲4.5至6.5微米 ，且長度較好爲7至9微米。 對於許多噴嘴開口，較好爲2個，噴嘴體中喷嘴之噴霧 方向可相互平行延伸，或相互間沿著喷嘴開口之方向傾斜 。出口端處具有至少二噴嘴開口之噴嘴體中，噴佈之方向 相互間之角度可爲20至160°，較好爲60至150°，且最好爲 80至100。。噴嘴開口之排列之距離較好爲10至200微米， -25 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（23 ) 更好之距離爲10至100微米，且最佳之距離爲30至70微米 。喷霧之方向因此會在喷嘴開口之附近。 液體醫藥製劑以進入壓力達600巴，較好達200至300巴 衝擊噴嘴體，且經過喷嘴開口霧化成可吸入氣溶膠。氣溶 膠之較佳顆粒或液滴尺寸達20微米，且較好爲3至10微 米。 鎖定基購含彈簧，且較好爲圓筒形螺旋壓縮彈簧，用於 儲存機械能量β彈簧在粉末釋出凸緣上當作啓動組件，其 動作係藉由所動組件之位置而定。粉末釋出凸緣之移動受 上及下阻子之限制。彈簧較好經由粉末漸增之齒輪，例如 螺旋驅動齒輪，藉由外部扭力（其係在上外殼部分反向旋 轉至較低外殼部份中之螺旋外殼時產生）偏斜。此情況下 ，上外殼部分及粉末釋出凸緣具有單一或多重V形齒輪。 使鎖定表面咬合之鎖定組件係以環狀繞著粉末釋出凸緣 排列。其包含例如本質上可輕易彈性變形之塑膠或金屬環 。該環係以與霧化器軸心呈直角平面排列。彈簧偏斜後， 鎖定組件之逖定表面移到粉末釋出凸緣之路徑中，且可防 止彈簧鬆弛。鎖定組件係藉由按鈕啓動。啓動按鈕與鎖定 組件相連或結合。爲使鎖定機構啓動，啓動按鈕係平行移 到環狀平面上，且較好移入霧化器中，此將造成可變形之 環在環狀平面中變形。鎖定機構構造之細節列於WO 97/20590 中。 較低外殼部分係軸向推向彈簧外殼，且蓋住裝設，栓之 驅動及液體之儲存容器。 ____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（24 ) 當霧化器啓動時，上外殼部分相對於下外殼部分轉動， 使下外殼部分帶動彈簧外殼。彈簧因此經壓縮且藉由螺旋 推進齒輪偏斜，且使鎖定機構自動的咬合。旋轉角度較好 爲全部組件部分之360度，例如180度。當彈簧偏斜之同 時，上外殼部分之粉末釋出部分沿著既定之距離移動，中 空插入器推入泵浦外殼中之圓筒中，因此將部分流體吸出 儲存容器外，且進入噴嘴前方之高壓室中。 若需要，許多含欲霧化流體之可互換儲存容器可一個接 著一個推入霧化器中，且連續使用。儲存容器含本發明之 水性氣溶膠製劑。 氣化製成係藉由緩慢得壓著啓動按鈕啓動。因此，鎖定 機構開啓粉末釋出組件之途徑。偏斜之彈簧將插入氣壓入 泵浦外殼之圓筒中。流體係以霧化形式離開霧化器之噴 構造之其他細節敘述於PCT申請案WO 97/12683及WO 97/20590中，均在此提出供參考。 霧化器之組件係由適用於其目的之物質製成。霧化器之 外殼及若使其操作，其他組件較好係由塑膠以例如射出膜 製成。針對機械目的，係使用生理上安全之材料。 該專利申請案附加之圖2a/b(其係與WO 97/12687之圖 6a/b相同）顯示可有利的用於吸入本發明水性溶膠製劑之 霧化器（Respimat®)。 圖2a顯示具有彈簧偏斜之霧化器縱軸段，且圖2b顯示 經過具有彈簧鬆弛霧化器之縱向段。 _-27-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
k- 1332833 A7 R7 五、發明説明（25 ) 上外殼部分（51)含裝置在霧化器噴嘴之支撑器（53)之一 端上之泵浦外殼（52)。支撑器爲噴嘴主體（54)及過濾器（55) 。中空插入器（57)固定在部分突起於泵浦外殼圓筒中之鎖 定機購之粉末釋出凸緣（56)。其終端處，中空插入器攜帶 閥體（58)。中空插入器係藉由密封器（59)密封。上外殼之 内部爲阻子（60)，當*彈簧鬆弛時會使其上與粉末釋出凸緣 相接。粉末釋出凸緣尚爲阻子（61)，當彈簧偏斜時會使其 上與粉末釋出凸緣相接觸。彈簧偏斜後，鎖定組件（62)在 上外殼部分中之阻子（61)及支撑材（63)之間移動。啓動按 鈕（64)係與鎖定組件相連。上外殼部分在開口（65)中終 止，且以可置於其上之保護蓋（66)密封。 具有壓縮彈簧（68)之彈簧外殼（67)係以咬緊架（69)及旋轉 軸承可旋轉的裝置在上外殼部分上。下外殼部分（70)推向 彈簧外殼之上。彈簧外殼之内部爲欲霧化流體（72)之可互 換容器（71)。儲存容器係以阻子（73)密封，中空插入器係 經由該阻子突起於儲存容器中，且其中端浸泡於流體（活 性物質溶液供給）中。 機械台之插稍（74)係裝置在彈簧外殼之蓋中。面向上外 殼部分之插稍終端處爲驅動翼（75)。滑動器（76)係位在插 稍之上。 上述之霧化器適合使本發明之氣溶膠製劑霧化，產生適 合吸入之氣溶膠。· 若使用上述之方法（Respimat®)使本發明之調配物霧化， -28 - 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1332833 A7 B7 五、發明説明（26 ) 則輸送之量相當於定義之量，且其誤差不超過25%，較好 20%之該量至少爲97%，較好至少98%吸入器之所有操作 (喷霧啓動）。較好，5至30毫克之調配物，最好5至20毫 克之調配物係以定義之量在各啓動下輸送。 然而，本發明之調配物亦藉由吸入器霧化，而非上述例 如噴射流吸入器或其他靜態霧化器。 因此，本發明另一目的係關於如上述與適於該調配物投 藥，較好與Respimat®併用之裝置併用之上述佈含推進劑之 可吸入溶液或懸浮液。較好，本發明係關於特徵爲本發明 活性物質及2_之結合物與已知名稱爲Respimat®之裝置併 用之不含推進劑可吸入溶液或懸浮液。另外，本發明亦關 於上述吸入裝置，較好爲Respimat®，其特徵爲期含之前所 述本發明之不含推進劑之可吸入溶液或懸浮液。 本發明之不含推進劑可吸入溶液或懸浮液可爲濃縮液或 可立即使用之無菌可吸入溶液或懸浮液，以及上述用於 Respiamt®之溶液或懸浮液。可立即使用之調配物可藉由例 如添加等滲透壓食鹽水溶液，自濃縮液製備。可立即使用 之無菌調配物可使用藉由超音波，或以文氏原理或其他原 理產生之壓縮空氣產生可吸入器溶膠之能量操作固定式或 可攜帶型霧化器投藥。 因此，本發明另一目的係關於如之前所述濃縮亦或可立 即使用之無菌調配物形式，且與適於溶液投藥用之装置併 用之不含推進劑可吸入溶液或懸浮液，其特徵爲該裝置爲 藉由超音波或以文氏原理或其他原理產生壓縮空氣產生可 __ 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（27 ) 吸入氣溶膠之能量操作自由放置或可攜帶型霧化器。 下列實例用於更詳細説明本發明，但並非使用實例之下 列具體例限制本發明之範圍。 起始物質 提多平（tiotropium)漠化物 : 下列調配物實例中所用之提多平（tiotropium)溪化物可如 歐洲專利申請案418 716 A1中所述般製備。 爲製備本發明可吸入粉末，亦可使用結晶狀提多平 (tiotropium)溴化物單水合物。結晶狀提多平（tiotropium)漠 化物單水合物可以以下述之方法製備。 將15.0公斤之提多平（tiotropium)漠化物置於單反應槽中 之25.7公斤水中。使混合物加熱至80-90 °C，且恆溫攪拌直 到形成透明溶液爲止。將經水潤濕之活性碳（0.8公斤）懸 浮於4.4公斤水中，且將該混合物添加於含提多平 (tiotropium)溴化物之溶液中，且以4.3公斤水洗條·所得混 合物。因此獲得之混合物在80-90 °C下至少攪拌15分鐘， 接著經過加熱過濾器過濾，且裝置欲加熱製内溫爲70 °C。 以8.6公斤水洗滌過濾器。使裝置之内容物在3-5 °C下每20 分鐘冷卻，至溫度20-25 °C。使用冷卻水將裝置進一步冷 卻至10-15 °C，且再攪拌至少一小時，使結晶完全。使用 吸氣過濾乾燥機單離結晶，單離之結晶漿料以9升之冷卻 水（10-15 °C )及冷卻丙酮（10-15 °C )洗滌。所得結晶在25 °C 氮氣流中烘乾2小時。 產率：13.4公斤提多平（tiotropium)漠化物單水合物（理論 _-30-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（28 ) 之 86%)。 因此獲得之結晶狀提多平（tiotropium)溪化物單水合物以 已知方法微米化，以製備平均粒徑相當於本發明説明述形 式之活性物質。 調配物之實例 A)可吸入粉末: 1) 成分 微克每膠囊 提多平（tiotropium)溴化物 21.7 AWD-12-281 200 乳糖 4778.3 合計 5000 2) 成分 微克每膠囊 提多平(tiotropium)溴化物 21.7 AWD-12-281 125 乳糖 4853.3 合計 5000 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（29 ) 3) 成分 微克每膠囊 提多平(tiotropium)漠化物X H2O 22.5 AWD-12-281 250 乳糖 4727.5 合計 5000 成分 微克每膠囊 提多平(tiotropium)漠化物 21.7 AWD-12-281 250 乳糖 4728.3 合計 5000 成分 微克每膠囊 板多半(tiotropium)溪祀杨X H20 22.5 AWD-12-281 495 乳糖 4482.5 合計 5000 -32 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（30 ) 6) 成分 微克每膠囊 提多平（tiotropium)漠化物 21.7 AWD-12-281 400 乳糖 4578.3 合計 5000 7) 成分 微克每膠囊 提多平(tiotropium)溴化物X H2O 22.5 式赵之化合物 250 乳糖 4727.5 合計 5000 B)吸入用含推進劑氣體之氣溶膠 1)懸浮液氣溶膠： 成分 Wt-% 提多平(tiotropium)溪化物 0.015 AWD-12-281 0.066 大豆卵磷脂 0.2 TG134a ： TG227=2 ： 3 添加至100 _- 33 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1332833 A7 B7 五、發明説明（31 ) 2)懸浮液氣溶膠： 成分 Wt-% 提多平（tiotropium)漠化物 0.029 AWD-12-281 0.033 無水乙醇 0.5 甲烷磺酸異丙酯 0.1 TG227 添加至100 3)懸浮液氣溶膠： 成分 Wt-% 提多平(tiotropium)漠化物 0.029 AWD-12-281 0.033 無水乙醇 0.5 甲烷磺酸異丙酯 0.1 TG227 添加至100 4)懸浮液氣溶膠： 成分 Wt-% 提多平(tiotropium)漠化物 0.029 AWD-12-281 0.033 無水乙醇 0.5 甲烷磺酸異丙酯 0.1 TG227 添加至100 -34- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 修 第091104144號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(9'9年7月 1 1 一 J 六、申請專利範圍 h ;種治療呼吸道疾病之可吸入粉末組合物，其包含提 M(tiotropiUm)鹽及_種pDEiv抑制劑作為活性成 /刀，且與選自葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、薦糖或麥芽 糖之醫藥可接受賦形劑併用，其令該pDEiv抑制劑 係 roflumilast。 2.如申凊專利範圍第1項之可吸人粉末組合物，其中該提 夕平皿係以氯化物、填化物、埃化物、甲烧續酸鹽或 對甲苯磺酸鹽之形式存在。 3·如申s月專利&圍第2項之可吸入粉末組合物，其中該提 多平鹽係以漠化物之形式存在。 4. 如申請專利範圍第！項之可吸入粉末組合物，其中提多 平鹽與P D E -1V抑制劑之重量比為約丨:3〇〇至約5〇: 1。 5. 如申請專利範圍第4項之可吸入粉末組合物，其中該提 多平鹽與P D E -1 V抑制劑之重量比為約1 : 2 5 0至約 40:1° 6. —種如申请專利範圍第1至$項中任一項之可吸入粉末 組合物用於製備治療氣喘之醫藥物之用途。 7. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之可吸入粉末 組合物用於製備治療慢性阻塞性肺病之醫藥物之用 途0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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