KR20030081501A - 항콜린성작용제 및 ｐｄｅ ⅳ 억제제를 주성분으로 하는신규한 약제학적 조성물 - Google Patents

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메데크리스토퍼존몽타구
파이렛트미쉘
피퍼미하엘파울
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 항콜린성작용제 및 PDE-IV 억제제를 주성분으로 하는 신규한 약제 조성물, 이들을 제조하는 방법 및 기도 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항콜린성작용제 및 ＰＤＥ Ⅳ 억제제를 주성분으로 하는 신규한 약제학적 조성물{Novel medicament compositions on the basis of anticholinergics and PDE IV inhibitors}
본 발명은 항콜린성작용제 및 PDE-IV 억제제를 주성분으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법 및 호흡기 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 기술
본 발명은 항콜린성작용제 및 PDE-IV 억제제를 주성분으로 하는 신규한 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법 및 호흡기 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 항콜린성작용제를 하나 이상, 바람직하게는 하나의 PDE-IV 억제제와 함께 사용하는 경우, 예기치 않은 유익한 치료 효과, 특히 상승 효과가 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환의 치료에서 관찰될 수 있다. 이러한 상승 효과의 관점에서, 본 발명에 따른 약제학적 배합물은, 통상적으로 단일치료법에 사용되는 개개의 화합물을 사용하는 경우 보다 더 적은 양으로 사용될 수 있다. 또한, 이는 예를 들면 PDE-IV 억제제를 투여할 때 일어날 수 있는 원치않는 부작용을 감소시킨다.
위에서 언급된 효과는, 두 개의 활성 물질이 단일 활성 물질 제형으로 동시에 투여되는 경우 및 이들이 별개의 제형으로 연속적으로 투여되는 경우 모두에서 관찰될 수 있다. 본 발명에 따르면, 두 개의 활성 물질 성분을 단일 제형으로 동시에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 용어 항콜린성작용제 (1)는 바람직하게는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염 및 이프라트로퓸 염중에서, 가장 바람직하게는 이프라트로퓸 염 및 티오트로퓸 염중에서 선택되는 염을 의미한다. 위에서 언급된 염에서, 양이온 티오트로퓸, 옥시트로퓸 및 이프라트로퓸은 약리학적 활성 성분이다. 본 특허 출원의 범위내에서, 상기 양이온중 어느 하나의 인용은 숫자 (1')의 사용으로 표시된다. 화합물 (1)의 인용은 당연히 성분 (1') (티오트로퓸, 옥시트로퓸 또는 이프라트로퓸)의 인용을 포함한다.
본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 염 (1)은, 티오트로퓸, 옥시트로퓸 또는 이프라트로퓸 이외에 반대 이온(음이온)으로서 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트를 함유하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 범위내에서, 메탄설포네이트, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물은 모든 염 (1)중에서 바람직하며, 메탄설포네이트 및 브롬화물이 특히 중요하다. 본 발명에 있어서 티오트로퓸 브롬화물, 옥시트로퓸 브롬화물 및 이프라트로퓸 브롬화물 중에서 선택된 염(1)이 특히 중요하다. 티오트로퓸 브롬화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 용어 PDE-IV 억제제 (이후, (2)로 지칭)는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A, AWD-12-281, 및 화학식 2a의 트리사이클릭 질소 헤테로사이클클, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형 및 이들의 혼합물, 임의로 이들의 토오토머 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 중에서 선택된 화합물을 의미한다.
상기식에서,
R1은 C1-C5-알킬, C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 C1-C5-알킬 또는 C2-C4-알케닐이고;
R3은 비치환되거나, C1-C4-알콕시, C5-C6-사이클로알킬, 페녹시, 또는 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환에 의해 치환될 수 있는 C1-C5-알킬; C5-C6-사이클로알킬 또는 비치환되거나 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다.
본 발명의 범위에서 바람직하게 사용되는 위에서 언급된 화학식 2a의 화합물은,
R1이 C1-C4-알킬, C5-C6-사이클로알킬, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 페닐이고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐이고;
R3은 비치환되거나, C1-C4-알콕시, C5-C6-사이클로알킬, 페녹시, (C1-C4-알콕시)페닐옥시, 피페라진 또는 피롤에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬; C5-C6-사이클로알킬 또는 비치환되거나 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질인, 화학식 2a의 화합물, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형 및 이들의 혼합물, 임의로 이들의 토오토머 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이다.
본 발명의 범위에서 가장 바람직하게 사용되는 위에서 언급된 화학식 2a의 화합물은,
R1이 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, N-모르폴리닐 또는 페닐이고;
R2는 에틸, 프로필, 알릴 또는 부테닐이고;
R3은 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 페닐에틸, 페녹시메틸, 메톡시벤질 또는 N-피롤릴메틸인, 화학식 2a의 화합물, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형 및 이들의 혼합물, 임의로 이들의 토오토머 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이다.
가장 바람직하게는, 성분 (2)로서 사용되는 화합물은,
R1이 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 3-테트라하이드로푸릴, N-모르폴리닐 또는 페닐이고;
R2는 에틸 또는 n-프로필이고;
R3은 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로펜틱, 사이클로헥실메틸, 벤질, 페닐에틸, 페녹시메틸, 4-메톡시벤질 또는 N-피롤릴메틸인, 화학식 2a의 화합물, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형 및 이들의 혼합물, 임의로 이들의 토오토머 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이다.
알킬 그룹(다른 그룹의 일부인 것들 포함)의 예로는 탄소수 1 내지 5의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는 네오펜틸이 있다. 위에서 언급된 그룹에 대하여, 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이임의로 사용될 수 있다.
탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 포함된다. 산소 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 사이클릭 환으로는 푸란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티롤락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진 및 피라졸리딘 등이 있다.
표 1은, 본 발명의 범위내에서 화합물 (1)과 가장 바람직하게 함께 사용되는 화학식 2a의 화합물의 목록이다.
화학식 2a
번호 R1 R2 R3
1 사이클로펜틸 n-프로필 i-프로필
2 사이클로펜틸 n-프로필 에틸
3 t-부틸 에틸 4-메톡시벤질
4 사이클로펜틸 에틸 -CH2CH2페닐
5 3-테트라하이드로푸릴 에틸 벤질
6 사이클로펜틸 n-프로필 n-프로필
7 t-부틸 에틸 벤질
8 페닐 n-프로필 n-프로필
9 사이클로펜틸 에틸 벤질
10 -n-프로필 -n-프로필 벤질
11 사이클로펜틸 에틸 N-피롤릴메틸
12 사이클로펜틸 -n-프로필 벤질
13 사이클로펜틸 -n-프로필 -t-부틸
14 사이클로펜틸 n-프로필 n-부틸
15 사이클로펜틸 에틸 -CH2-O페닐
16 N-모르폴리닐 -n-프로필 벤질
17 사이클로펜틸 에틸 사이클로헥실메틸
18 에틸 에틸 사이클로헥실메틸
19 n-프로필 n-프로필 사이클로펜틸
화학식 2a의 화합물은, 화학식 I의 위에서-정의된 특정 화합물에 대한 종래의 기술에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다[참조 문헌: Tenor et al., Chem. Ber. Vol. 97 (1964) p. 1373-1382; 본원에 참조로 인용됨].
바람직하게는, 화합물 (2)는 엔프로필렌, 로플루미라스트, 아리플로 및 AWD-12-281중에서 선택되고, AWD-12-281 및 화학식 2a의 상기 화합물이 본 발명에 따른 화합물 (2)로서 특히 바람직하다.
본 발명의 범위내에서 위에서 언급된 PDE-IV 억제제(2)를 인용하는 것은, 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 인용하는 것도 포함하는 것이다.
화합물 (2)로 부터 형성될 수 있는 생리학적으로 허용될 수 있는 산 부가염은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산,석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산의 염으로 부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 있어서, 화합물 (2)의 특히 바람직한 염은 아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트 중에서 선택되는 것이다.
본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 약제학적 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 적당한 캡슐(인할렛테: inhalette)속에 충전된 흡입가능한 적절한 산제는 적당한 산제 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 달리, 당해 약물은 적당한 흡입 에어로졸의 적용에 의해 흡입될 수 있다. 이들은 또한 HFA134a(또한 TG134a로서 공지됨), HFA227(또한 TG227로서 공지됨) 또는 이의 혼합물을 분사제 가스로서 함유하는 흡입 에어로졸을 포함한다. 당해 약물은 또한 화합물 (1) 및 (2)로 이루어진 약제학적 배합물의 적당한 용액을 사용하여 흡입될 수 있다.
따라서, 일 양상으로, 본 발명은 화합물 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 하나 이상의 염 (1) 및 하나 이상의 화합물 (2)를, 임의로 이의 용매화물 또는 수화물의 형태로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 활성 물질은 단일 제제중에 배합되거나, 또는 두 개의 별개의 제형중에 배합될 수 있다. 단일 제제중에 활성 물질 (1) 및 (2)를 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명에 따르면 바람직하다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2) 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양상으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2) 이외에 약제학적으로 허용되는 어떠한 부형제도 함유하지 않는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환, 특히 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 및 폐 고혈압증과 같은 이의 합병증 뿐 아니라 알레르기성 및 비-알레르기성 비염을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2)를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화합물 (1) 및 (2)의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 기도의 염증성 및/또는 폐색성 질환, 특히 천식 또는 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 및 폐 고혈압증과 같은 이의 합병증 뿐 아니라 알레르기성 및 비-알레르기성 비염을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화합물 (1) 및 (2) 배합물의 상기 약제학적 조성물을 동시적 또는 연속적 투여에 의해 동시적 또는 연속적으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 활성 물질 배합물에서, 성분 (1) 및 (2)는 이의 에난티오머의 형태, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 배합물에서 사용될 수 있는 두 개의 활성 물질 (1) 및 (2)의 비율은 다양할 수 있다. 활성 물질 (1) 및 (2)는 이들의 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)의 선택에 따라, 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 중량비는 각종 화합물의 상이한 중량비 및 이들의 상이한 효능에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 배합조성물은 화합물 (1) 및 (2)를 1:300 내지 50:1의 중량비, 바람직하게는 1:250 내지 40:1의 중량비로 함유할 수 있다. 화합물 (1)로서 티오트로퓸 염을 함유하는 특히 바람직한 약제학적 배합물에서, 화합물 (1) 대 (2)의 중량비는 가장 바람직하게는, 이프라트로퓸 또는 티오트로퓸 (1') 및 (2)가 1:150 내지 30:1, 보다 바람직하게는 1:50 내지 20:1의 비로 존재하는 범위이다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물은 티오트로퓸 (1') 및 PDE-IV 억제제 (2)를 아래의 중량비를 함유할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다:
1:80; 1:79; 1:78; 1:77; 1:76; 1:75; 1:74; 1:73; 1:72; 1:71; 1:70; 1:69; 1:68; 1:67; 1:66; 1:65; 1:64; 1:63; 1:62; 1:61; 1:60; 1:59; 1:58; 1:57; 1: 56; 1:55; 1:54; 1:53; 1:52; 1:51; 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4 ; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1.
화합물 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로, 화합물 (1) 및 (2)가 함께 단일 투여당 0.01 내지 10000㎍, 바람직하게는 0.1 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 1 내지 1500㎍, 보다 우수하게는 50 내지 1200㎍의 용량으로 존재하도록 투여된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물(1) 및 (2)의 배합물은, 단일 투여당 총 투여량이 대략 아래와 같아지도록 하는 양의 티오트로퓸 (1') 및 PDE-IV 억제제 (2)를 함유한다:
100㎍, 105㎍, 11O㎍, 115㎍, 120㎍, 125㎍, 130㎍, 135㎍, 140㎍, 145㎍, 150㎍, 155㎍, 160㎍, 165㎍, 170㎍, 175㎍, 180㎍, 185㎍, 190㎍, 195㎍, 200㎍, 205㎍, 210㎍, 215㎍, 220㎍, 225㎍, 230㎍, 235㎍, 240245㎍, 250㎍, 255㎍, 260㎍, 265㎍, 270㎍, 275㎍, 280㎍, 285㎍, 290㎍, 295㎍, 300㎍, 305㎍, 310㎍, 315㎍, 320㎍, 325㎍, 330㎍, 335㎍, 340㎍, 345㎍, 350㎍, 355㎍, 360㎍, 365㎍, 370㎍, 375㎍, 380㎍, 385㎍, 390㎍, 395㎍, 400㎍, 405㎍, 410㎍, 415㎍, 420㎍, 425㎍, 430㎍, 435㎍, 440㎍, 445㎍, 450㎍, 455㎍, 460㎍, 465㎍, 470㎍, 475㎍, 480㎍, 485㎍, 490㎍, 495㎍, 500㎍, 505㎍, 510㎍, 515㎍, 520㎍, 525㎍, 530㎍, 535㎍, 540㎍, 545㎍, 550㎍, 555㎍, 560㎍, 565㎍, 570㎍, 575㎍, 580㎍, 585㎍, 590㎍, 595㎍, 600㎍, 605㎍, 610㎍, 615㎍, 620㎍, 625㎍, 630㎍, 635㎍, 640㎍, 645㎍, 650㎍, 655㎍, 660㎍, 665㎍, 670㎍, 675㎍, 680㎍, 685㎍, 690㎍, 695㎍, 700㎍, 705㎍, 710㎍, 715㎍, 720㎍, 725㎍, 730㎍, 735㎍, 740㎍, 745㎍, 750㎍, 755㎍, 760㎍, 765㎍, 770㎍, 775㎍, 780㎍, 785㎍, 790㎍, 795㎍, 800㎍, 805㎍, 810㎍, 815㎍, 820㎍, 825㎍, 830㎍, 835㎍, 840㎍, 845㎍, 850㎍, 855㎍, 860㎍, 865㎍, 870㎍, 875㎍, 880㎍, 885㎍, 890㎍, 895㎍, 900㎍, 905㎍, 910㎍, 915㎍, 920㎍, 925㎍, 930㎍, 935㎍, 940㎍, 945㎍, 950㎍, 955㎍, 960㎍, 965㎍, 970㎍, 975㎍, 980㎍, 985㎍, 990㎍, 995㎍, 1000㎍, 1005㎍, 1010㎍, 1015㎍, 1020㎍, 1025㎍, 1030㎍, 1035㎍, 1040㎍, 1045㎍, 1050㎍, 1055㎍, 1060㎍, 1065㎍, 1070㎍,1075㎍, 1080㎍, 1085㎍, 1090㎍, 1095㎍, 1100㎍, 또는 유사량. 위에서 구체화된 단일 투여당 제시된 투여량은 실제로 기재된 수치로 한정되는 것으로 간주되지 않으며, 예로서 제시된 투여량인 것으로 간주된다. 물론, 상기 수치에서 약 +/- 2.5㎍의 범위내로 변동할 수 있는 투여량도 또한 예로서 위에 주어진 수치에 포함된다. 이들 투여량 범위에서, 활성 물질 (1') 및 (2)는 위에 주어진 중량비로 존재할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 배합물은 티오트로퓸 (1') 및 PDE-IV 억제제 (2)를 각 투여당 아래와 같은 양으로 함유할 수 있으며 투여될 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다:
5㎍(1') 및 25㎍(2), 5㎍(1') 및 50㎍(2), 5㎍(1') 및 100㎍(2), 5㎍(1') 및 200㎍(2), 5㎍(1') 및 300㎍, 5㎍(1') 및 400㎍(2), 5㎍(1') 및 500㎍(2), 5㎍(1') 및 600㎍(2), 5㎍(1') 및 700㎍(2), 5㎍(1') 및 800㎍(2), 5㎍(1') 및 900㎍(2), 5㎍(1') 및 1000㎍(2), 10㎍(1') 및 25㎍(2), 10㎍(1') 및 50㎍(2), 10㎍(1') 및 100㎍(2), 10㎍(1') 및 200㎍(2), 10㎍(1') 및 300㎍(2), 10㎍(1') 및 400㎍(2), 10㎍(1') 및 500㎍(2), 10㎍(1') 및 600㎍(2), 10㎍(1') 및 700㎍(2), 10㎍(1') 및 800㎍(2), 10㎍(1') 및 900㎍(2), 10㎍(1') 및 1000㎍(2), 18㎍(1') 및 25㎍(2), 18㎍(1') 및 50㎍(2), 18㎍(1') 및 100㎍(2), 18㎍(1') 및 200㎍(2), 18㎍(1') 및 300㎍(2), 18㎍(1') 및 400㎍(2), 18㎍(1') 및 500㎍(2), 18㎍(1') 및 600㎍(2), 18㎍(1') 및 700㎍(2), 18㎍(1') 및 800㎍(2), 18㎍(1') 및 900㎍(2), 18㎍(1') 및 1000㎍(2), 20㎍(1') 및 25㎍(2), 20㎍(1') 및 50㎍(2), 20㎍(1') 및100㎍(2), 20㎍(1') 및 200㎍(2), 20ug(1') 및 300㎍(2), 20㎍(1') 및 400㎍(2), 20㎍(1') 및 500㎍(2), 20㎍(1') 및 600㎍(2), 20㎍(1') 및 700㎍(2), 20㎍(1') 및 800㎍(2), 20㎍(1') 및 900㎍(2), 20㎍(1') 및 1000㎍(2), 36㎍(1') 및 25㎍(2), 36㎍(1') 및 50㎍(2), 36㎍(1') 및 100㎍(2), 36㎍(1') 및 200㎍( 2), 36㎍(1') 및 300㎍(2), 36㎍(1') 및 400㎍(2), 36㎍(1') 및 500㎍(2), 36㎍(1') 및 600㎍(2), 36㎍(1') 및 700㎍(2), 36㎍(1') 및 800㎍(2), 36㎍(1') 및 900㎍(2), 36㎍(1') 및 1000㎍(2), 40㎍(1') 및 25㎍(2), 40㎍(1') 및 50㎍(2), 40㎍(1') 및 100㎍(2), 40㎍(1') 및 200㎍(2), 40㎍(1') 및 300㎍(2), 40㎍(1') 및 400㎍(2), 40㎍(1') 및 500㎍(2), 40㎍(1') 및 600㎍(2), 40㎍(1') 및 700㎍(2), 40㎍(1') 및 800㎍(2), 40ug(1') 및 900㎍(2), 40㎍(1') 및 1000㎍(2).
화합물 (1)이 티오트로퓸 브로마이드인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 언급된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (2)의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (2)의 아래의 양에 상응한다:
6㎍(1) 및 25㎍(2), 6㎍(1) 및 50㎍(2), 6㎍(1) 및 100㎍(2), 6㎍(1) 및 200㎍(2), 6㎍(1) 및 300㎍(2), 6㎍(1) 및 400㎍(2), 6㎍(1) 및 500㎍(2), 6㎍(1) 및 600㎍(2), 6㎍(1) 및 700㎍(2), 6㎍(1) 및 800㎍(2), 6㎍ 및 900㎍(2), 6㎍(1) 및 1000㎍(2), 12㎍(1) 및 25㎍(2), 12㎍(1) 및 50㎍(2), 12㎍(1) 및 100㎍(2), 12㎍ 및 200㎍(2), 12㎍(1) 및 300㎍(2), 12㎍(1) 및 400㎍(2), 12㎍(1) 및 500㎍(2), 12㎍(1) 및 600㎍(2), 12㎍(1) 및 700㎍(2), 12㎍(1) 및 800㎍(2), 12㎍(1) 및 900㎍(2), 12㎍(1) 및 1000㎍(2), 21.7㎍(1) 및 25㎍(2), 21.7㎍(1) 및 50㎍(2), 21.7㎍(1) 및 100㎍(2), 21.7㎍(1) 및 200㎍(2), 21.7㎍(1) 및 300㎍(2), 21.7㎍(1) 및 400㎍(2), 21.7㎍(1) 및 500㎍(2), 21.7㎍(1) 및 600㎍(2), 21.7㎍(1) 및 700㎍(2), 21.7㎍(1) 및 800㎍(2), 21.7㎍(1) 및 900㎍(2), 21.7㎍(1) 및 1000㎍(2), 24.1㎍(1) 및 25㎍(2), 24.1㎍(1) 및 50㎍(2), 24.1㎍(1) 및 100㎍(2), 24.1㎍(1) 및 200㎍(2), 24.1㎍(1) 및 300㎍(2), 24.1㎍(1) 및 400㎍(2), 24.1㎍(1) 및 500㎍(2), 24.1㎍(1) 및 600㎍(2), 24.1㎍(1) 및 700㎍(2), 24.1㎍(1) 및 800㎍(2), 24.1㎍(1) 및 900㎍(2), 24.1㎍(1) 및 1000㎍(2), 43.3㎍(1) 및 25㎍(2), 43.3㎍(1) 및 50㎍(2), 43.3㎍(1) 및 100㎍(2), 43.3㎍(1) 및 200㎍(2), 43.3㎍(1) 및 300㎍(2), 43.3㎍(1) 및 400㎍(2), 43.3㎍(1) 및 500㎍(2), 43,3㎍(1) 및 600㎍(2), 43.3㎍(1) 및 700㎍(2), 43.3㎍(1) 및 800㎍(2), 43.3㎍(1) 및 900㎍(2), 43.3㎍(1) 및 1000㎍(2), 48.1㎍(1) 및 25㎍(2), 48.1㎍(1) 및 50㎍(2), 48.1㎍(1) 및 100㎍(2), 48.1㎍(1) 및 200㎍ (2), 48.1㎍(1) 및 300㎍(2), 48.1㎍(1) 및 400㎍(2), 48.1㎍(1) 및 500㎍(2), 48.1㎍(1) 및 600㎍(2), 48.1㎍(1) 및 700㎍(2), 48.1㎍(1) 및 800㎍(2), 48,1㎍ (1) 및 900㎍(2), 및 48.1㎍(1) 및 1000㎍(2).
화합물 (1)이 티오트로퓸 브로마이드 일수화물인 활성 물질 배합물이, 본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 바람직한 배합물로서 사용되는 경우, 예로서 언급된 단일 투여당 투여된 활성 물질 (1') 및 (2)의 양은, 단일 투여당 투여된 화합물 (1) 및 (2)의 아래의 양에 상응한다:
6.2㎍(1) 및 25㎍(2), 6.2㎍(1) 및 50㎍(2), 6.2㎍(1) 및 100㎍(2), 6.2㎍(1) 및 200㎍(2), 6.2㎍(1) 및 300㎍(2), 6.2㎍(1) 및 400㎍(2), 6.2㎍(1) 및 500㎍(2), 6.2㎍(1) 및 600㎍(2), 6.2㎍(1) 및 700㎍(2), 6.2㎍(1) 및 800㎍(2), 6.2㎍(1) 및 900㎍(2), 6.2㎍(1) 및 1000㎍(2), 12.5㎍(1) 및 25㎍(2), 12.5㎍(1) 및 50㎍(2), 12.5㎍(1) 및 100㎍(2), 12.5㎍(1) 및 200㎍(2), 12.5㎍(l) 및 300㎍(2), 12.5㎍(l) 및 400㎍(2), 12.5㎍(1) 및 500㎍(2), 12.5㎍(1) 및 600㎍(2), 12.5㎍(1) 및 700㎍(2), 12.5㎍(1) 및 800㎍(2), 12.5㎍(1) 및 900㎍( 2), 12.5㎍(1) 및 1000㎍(2), 22.5㎍(1) 및 25㎍(2), 22.5㎍(1) 및 50㎍(2), 22.5㎍(1) 및 100㎍(2), 22.5㎍(1) 및 200㎍(2), 22.5㎍(1) 및 300㎍(2), 22.5㎍(1) 및 400㎍(2), 22.5㎍(1) 및 500㎍(2), 22.5㎍(1) 및 600㎍(2), 22.5㎍(1) 및 700㎍(2), 22.5㎍(1) 및 800㎍(2), 22.5㎍(1) 및 900㎍(2), 22.5㎍(1) 및 1000㎍(2), 25㎍(1) 및 25㎍(2), 25㎍(1) 및 50㎍(2), 25㎍(1) 및 100㎍(2), 25㎍(1) 및 200㎍(2), 25㎍(1) 및 300㎍(2), 25㎍(1) 및 400㎍(2), 25㎍(1) 및 500㎍(2), 25㎍(1) 및 600㎍(2), 25㎍(1) 및 700㎍(2), 25㎍(1) 및 800㎍(2), 25㎍(1) 및 900㎍(2), 25㎍(1) 및 1000㎍(2), 45㎍(1) 및 25㎍(2), 45㎍(1) 및 50㎍(2), 45㎍(1) 및 100㎍(2), 45㎍(1) 및 200㎍(2), 45㎍(1) 및 300㎍(2), 45㎍(1) 및 400㎍(2), 45㎍(1) 및 500㎍(2), 45㎍(1) 및 600㎍(2), 45㎍(1) 및 700㎍(2), 45㎍(1) 및 800㎍(2), 45㎍(1) 및 900㎍(2), 45㎍(1) 및 1000㎍(2), 50㎍(1) 및 25㎍(2), 50㎍(1) 및 50㎍(2), 50㎍(1) 및 100㎍(2), 50㎍(1) 및 200㎍(2), 50㎍(1) 및 300㎍(2), 50㎍(1) 및 400㎍(2), 50㎍(1) 및 500㎍(2), 50㎍(1) 및 600㎍(2),50㎍(1) 및 700㎍(2), 50㎍(1) 및 800㎍(2), 50㎍(1) 및 900㎍(2), 및 50㎍ 및 1000㎍(2).
본 발명에 따른 화합물 (1) 및 (2)의 활성 물질 배합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다. 이를 위하여, 성분 (1) 및 (2)는 흡입에 적합한 형으로 이용될 수 있어야 한다. 흡입가능 제제는 흡입가능 산제, 분사제-함유 계량(metering) 에어로졸 또는 분사제-부존재 흡입가능 용액을 포함한다. 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 당해 활성 물질 그 자체로 이루어지거나, 또는 생리학적으로 허용되는 부형제와 당해 활성 물질의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 용어 '분사제-부존재 흡입가능 용액'은 또한 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 흡입가능 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 제제는, 하나의 제형 또는 두 개의 별도의 제형 속에 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함께 함유할 수 있다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 이들 제형은 본 명세서의 다음 편에서 보다 상세히 기술된다.
A) 본 발명에 따른 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 흡입가능 산제:
본 발명에 따른 흡입가능 산제는 화합물 (1) 및 (2)를 그 자체만으로 또는 생리학적으로 허용되는 적당한 부형제와의 혼합물로서 함유할 수 있다.
활성 물질 (1) 및 (2)가 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 아래의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 이들 흡입가능 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예:락토스, 삭카로스, 말토스), 올리고당류 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 서로의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스의 사용이 바람직하고, 전적인 것은 아니지만 이들의 수화물의 형태가 특히 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 락토스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제의 범위내에서, 부형제는 250μm 이하, 바람직하게는 10 내지 150μm, 가장 바람직하게는 15 내지 80μm의 최대 평균 입자 크기를 갖는다. 때때로, 위에서 언급한 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9μm인 보다 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절한 것으로 보일 수 있다. 이들 미세 부형제는 또한 앞서 본원에 기재된 가능한 부형제 그룹 중에서 선택될 수 있다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 제조하기 위하여, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm인 미분된 활성 물질 (1) 및 (2)를 상기 부형제 혼합물에 첨가한다. 분쇄 및 미분하고 최종적으로 성분들을 함께 혼합하는 방법으로 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 제조하는 방법은 종래의 기술에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 흡입가능 산제는, 화합물 (1) 및 (2)를 둘다 함유하는 단일 산제 혼합물의 형태로 또는 화합물 (1) 또는 (2)만을 함유하는 별개의 흡입가능 산제의 형태로 제조하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제는 종래의 기술에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 화합물 (1) 및 (2) 이외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 산제는, 예를 들면 문헌[US 4570630A]에 기재된 바와 같이 계량 챔버를 사용하여 공급원으로 부터 단일 투여량을 이송하는 흡입기를 사용하거나, 문헌[DE 36 25 685A]에 기재된 바와 같은 가타 수단을 사용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (1) 및 (2) 이외에, 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 산제를 캡슐속에 충전시키고 (소위 인할렛테(inhalette) 생성), 이를 예를 들면 문헌[WO 94/28958]에 기재된 바와 같은 흡입기에 사용한다.
인할렛테중에 본 발명에 따른 약제학적 배합물을 사용하기 위한 특히 바람직한 흡입기는 도 1에 되시되어 있다.
캡슐로 부터 산제화된 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 이러한 흡입기(Handyhaler)는, 두 개의 윈도우(2)를 갖는 하우징(1); 데크(3)(여기에는 공기 유입구가 있고, 스크린 하우징(4)를 통해 고정된 스크린(5)이 장착된다); 데크(3)에 연결된 흡입 챔버(6)(여기에는 푸쉬 버튼이(9)가 있고 푸쉬 버튼에는 두개의 얇은 핀(7) 및 스프링(8)으로 이동가능한 카운터가 장착된다); 및 마우스피스(12)(이는 스핀들(10)을 통해 하우징(1), 데크(3) 및 카버(11)에 연결되어 플립방식으로 열리거나 닫힐 수 있다)를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제를 상기한 바람직한 사용을 위해 캡슐(인할렛테)속에 충전시키는 경우, 각 캡슐속에 충전되는 캡슐당 흡입가능 산제의 양은 1 내지 30mg, 바람직하게는 3 내지 20mg, 보다 특히 5 내지 10mg이다. 이들 캡슐은, 본 발명에 따르면, 각 단일 투여에 대한 상기한 화합물 (1') 및 (2)의 용량을 함께또는 따로 함유한다.
B) 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 분사제 가스-추진된 흡입 에어로졸:
본 발명에 따른 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 물질 (1) 및 (2)를 분사제 가스속에 용해된 형태 또는 분산된 형태로 함유할 수 있다. 물질 (1) 및 (2)는 별개의 제형속에 또는 단일 제제중에 존재할 수 있으며, 이때 물질 (1) 및 (2)는 둘다 용해되거나 둘다 분산되거나, 또는 단지 한 성분만 용해되고 다른 성분은 분산된다. 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 분사제 가스는 종래의 기술에 공지되어 있다. 적당한 분사제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 선택된다. 위에서 언급된 분사제 가스는 그 자체로 또는 이의 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 분사제 가스는 TG134a, TG227 및 이의 혼합물로 부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다.
본 발명에 따른 분사제-추진된 흡입 에어로졸은 또한 다른 성분, 예를 들면 보조-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제를 함유할 수 있다. 모든 이들 성분은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 활성 물질 (1) 및/또는 (2)를 5중량% 이하 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은, 예를 들면0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량%, 또는 0.5 내지 1중량%의 활성 물질 (1) 및/또는 (2)를 함유한다.
활성 물질 (1) 및/또는 (2)가 분산된 형태로 존재하는 경우, 활성 물질의 입자는 10μm 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5μm, 보다 바람직하게는 1 내지 5μm의 평균 입자 크기를 갖는다.
위에서 언급된 본 발명에 따른 분사제-추진 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기(MDI= 계량 흡입기)를 사용하여 투여할 수 있다. 따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 분사제-추진 에어로졸을 투여하는데 적합한 하나 이상의 흡입기와 합체된 상기한 분사제-추진 에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은, 본 발명에 따른 상기한 분사제 가스-함유 에어로졸을 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 적당한 밸브가 장착되고 적합한 흡입기에서 사용될 수 있으며, 또한 본 발명에 따른 상기한 분사제-가스-함유 흡입 에어로졸중의 하나를 함유하는 카트리지에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 본 발명에 따른 분사제 가스를 함유하는 흡입가능 에어로졸을 상기 카트리지에 충전시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따른 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액:
본 발명에 따른 활성 물질 배합물을 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액의 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 사용된 용매는 수용액 또는 알코올계 용액, 바람직하게는 에탄올계 용액일 수 있다. 당해 용매는 순수한 물이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교되는 에탄올의 상대적 비율은 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용적의 나머지는 물로 채워진다. 화합물 (1) 및 (2)을 따로 또는 함께 함유하는 용액 또는 현탁액의 pH를 적당한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기 또는 유기 산으로 부터 선택된 산을 사용하여 조정할 수 있다. 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산 등이 있다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 있다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질중 하나와 이미 산 부가염을 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기 산중 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 산성화 특성외에 다른 특성, 예를 들어 향료, 산화방지제 또는 착물형성제와 같은 특성을 갖는 산, 예를 들면 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에, 상기 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 염산을 사용하여 pH를 조정하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염중의 하나, 에디트산나트륨을 안정화제 또는 착물형성제로서 첨가하는 것은 본 발명의 제형에서는 불필요하다. 다른 태양은 이러한 화합물(들)을 함유할 수 있다. 바람직한 태양에서, 에디트산나트륨의 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 에디트산나트륨의 함량이 0 내지10mg/100ml인 흡입가능 용액이 바람직하다.
보조-용매 및/또는 다른 부형제가, 본 발명에 따른 분사제-부존재 흡입가능 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 보조-용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올-특히 이소프로필 알코올, 글리콜- 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 본원에서 용어 부형제 및 첨가제는, 활성 물질 제형의 특성을 향상시키기 위한, 활성 물질은 아니나 약리학적으로 적합한 용매중에서 활성 물질(들)과 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 임의의 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여, 분명치 않거나 적어도 바람직하지 못한 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제의 예로는 계면활성제, 예를들면 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착물형성제, 완성된 약제학적 제형의 보존기간을 보장하거나 연장하는 산화방지제 및/또는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 기타 첨가제가 포함된다. 첨가제는 또한 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면 염화나트륨을 등장제로서 포함한다.
바람직한 부형제는, 예를 들면 이미 pH를 조정하기 위하여 사용된 것이 아니라면, 아스코르브산과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 사람 신체에 존재하는 유사한 비타민 및 프로비타민을 포함한다.
보존제는 병원균의 오염으로 부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제로는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트 예를 들면 나트륨 벤조에이트가 있으며, 종래의 기술로 부터 공지된 농도로 존재한다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은, 용매인 물 및 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물 이외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에디테이트만을 함유한다. 또 다른 바람직한 태양에서, 에디트산나트륨이 존재하지 않는다.
특히, 본 발명에 따른 분사제-부존재 흡입가능 용액은, 소량의 액체 제형을 치료학적 용량으로 몇 초내에 분무하여 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸을 생성할 수 있는 일종의 흡입기를 사용하여, 투여할 수 있다. 본 발명의 범위내에서, 바람직한 흡입기는, 100μL 미만, 바람직하게는 50μL 미만, 보다 바람직하게는 20 내내지 30μL 양의 활성 물질 용액을 바람직하게는 1회의 분무 작용으로 분무시켜 평균 입자 크기가 20μm 미만, 바람직하게는 10μm 미만인 에어로졸을 형성시키는 흡입기이며, 이러한 방법으로 형성된 에어로졸의 흡입가능 부분은 치료학적 유효량에 상응한다.
흡입용 액체 약제학적 조성물의 계량된 양을 분사제 없이 전달하기 위한 이러한 종류의 장치는 예를 들면 문헌[국제특허출원 WO91/14468 및 WO97/12687 (특히 도 6a 및 6b)]에 기재되어 있다. 당해 문헌에 기개된 분무기(장치)는 제품명 RespimatR으로 공지되어 있다.
이러한 분무기(RespimatR)는, 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능 에어로졸을 제조하는데 유리하게 사용될 수 있다. 길이가 9 내지 15cm 미만이고 폭이 2 내지 4cm 미만인 사용하기 편한 크기의 실린더 모양이기 때문에, 이 장치는 환자가 항상 휴대할 수 있다. 분무기는, 고압을 사용하여 한정된 양의 약제학적 제형을 작은 노즐을 통해 분무하여 흡입가능한 에어로졸을 생성시킨다.
바람직한 분무기는 상부 하우징 부분, 펌프 하우징, 노즐, 잠금 장치, 스프링 하우징, 스프링 및 저장 용기로 필수적으로 구성되며, 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 상부 하우징 부분에 고정되고, 또한 한 쪽 끝에 노즐 또는 노즐 설비를 갖춘 노즐 본체를 포함하는 펌프,
- 밸브 본체가 있는 공동(hollow) 플렌저,
- 공동 플렌저가 고정되고 상부 하우징 부분에 위치한 동력 인출 플랜지,
- 상부 하우징 부분에 위치한 잠금 장치,
- 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분위에 회전가능하게 설치된, 스프링을 포함하는 스프링 하우징,
- 축 방향으로 스프링 하우징위에 장착된 하부 하우징 부분.
밸브 본체가 있는 공동 플렌저는 문헌[WO 97/12687]에 기재된 장치와 일치한다. 이는 부분적으로 펌프 하우징의 실린더속으로 들어가며, 실린더 속에서 축방향으로 이동가능하다. 특히 도 1 내지 4, 특별히 도 3 및 명세서의 관련 부분을 참조한다. 밸브 본체가 있는 공동 플렌저는 유체, 활성 물질 용액의 측정된 양에 5 내지 60Mpa(약 50 내지 600bar), 바람직하게는 10 내지 60Mpa(약 100 내지 600bar)의 압력을 가하는데, 스프링이 구동하는 그 순간이 고압 최고치이다. 분무당 10 내지 50 마이크로리터의 용적이 바람직하며, 10 내지 20 마이크로리터의 용적이 특히 바람직하고, 15 마이크로리터가 가장 특히 바람직하다.
밸브 본체는 바람직하게는 밸브 본체와 접하고 있는 공동 플렌저의 말단에 설치된다.
노즐 본체내의 노즐은 바람직하게는 미세공학에 의해 제조된 미세구조이다. 미세구조의 밸브 본체는 예를 들면 문헌[WO-94/07607]에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기 국제출원의 명세서, 특히 도 1 및 관련 내용을 참조한다.
밸브 본체는, 예를 들면 견고하게 서로 접합된 유리 및/또는 규소의 2개 박판로 이루어지는데, 이중 적어도 하나에는 노즐 입구 말단을 노즐 출구 말단에 연결하는 하나 이상의 미세구조 채널이 존재한다. 노즐 출구 말단에는, 깊이가 2 내지 10 마이크론, 바람직하게는 4.5 내지 6.5이고 폭이 5 내지 15 마이크론이고, 길이가 바람직하게는 7 내지 9 마이크론인 원형 또는 비-원형의 개구가 하나 이상 존재한다.
노즐 개구가 다수, 바람직하게는 2개인 경우에, 노즐 본체내의 노즐의 분무 방향은 서로 평행으로 향하거나, 노즐 개구의 방향으로 서로에 대해 기울어질 수 있다. 출구 말단에 2개 이상의 노즐 개구를 갖는 노즐 본체에서, 분무 방향은 서로에 대해 20 내지 160°, 바람직하게는 60 내지 150°, 가장 바람직하게는 80 내지 100°의 각일 수 있다. 노즐 개구는 바람직하게는 10 내지 200 마이크론의 간격, 보다 바람직하게는 10 내지 100 마이크론의 간격, 가장 바람직하게는 30 내지 70 마이크론의 간격으로 배치된다. 50 마이크론의 간격이 가장 바람직하다. 따라서, 분무 방향은 노즐 개구 부근에서 일치할 것이다.
액체 약제학적 제제는 600bar 이하, 바람직하게는 200 내지 300bar의 압력으로 노즐 본체와 충돌하여, 노즐 개구를 통해 흡입가능 에어로졸로 분무된다. 에어로졸의 바람직한 입자 또는 소적 크기는 20 마이크론 이하, 바람직하게는 3 내지 10 마이크론이다.
잠금 장치는 스프링, 바람직하게는 원통모양의 나선형 압축 스프링을 기계적 에너지의 저장소로서 함유한다. 스프링은 동력 인출 플랜지에 구동 부재로서 작용하고, 구동 부재의 이동은 잠금 부재의 위치에 의해 결정된다. 동력 인출 플랜지의 행정은 정확히 상부 및 하부 멈추개에 의해 제한된다. 바람직하게는 스프링은, 동력 증대 기어, 예를 들면 나선형 추력 기어를 통해, 상부 하우징 부분이 하부 하우징 부분내의 스프링 하우징에 반대로 회전하는 경우에 발생하는 외부 토크에 의해 바이어스(bias)된다. 이러한 경우에, 상부 하우징 부분 및 동력 인출 플랜지는 단일 또는 다수의 V-형 기어를 갖는다.
잠금 표면과 맞물린 잠금 부재는 동력 인출 플랜지 주변의 환으로 배열된다. 이는, 예를 들면 본질적으로 용이하게 신축적으로 변형될 수 있는 플라스틱 또는 금속 환으로 이루어진다. 당해 환은 분무기 축에 직각인 면에 배열된다. 스프링을 바이어스한 후, 잠금 부재의 잠금 표면은 동력 인출 플랜지의 경로로 이동하여 스프링이 이완되는 것을 방지한다. 잠금 부재는 버튼에 의해 구동된다. 구동 버튼은 잠금 부재에 연결되거나 커플링된다. 잠금 장치를 구동시키기 위하여, 구동 버튼은 환형 면에 평행하게, 바람직하게는 분무기속으로 이동된다; 이는 변형가능한 환의 환형 면을 변형시킨다. 잠금 장치의 구조의 상세한 설명은 문헌[WO 97/20590]에 기술된다.
하부 하우징 부분은 스프링 하우징에 의해 축방향으로 밀려나가고, 설치대, 스핀들의 드라이브 및 유체에 대한 저장 용기를 덮는다.
분무기가 구동되면, 상부 하우징 부분은 하부 하우징 부분에 대해 회전하고, 이에 따라 하부 하우징 부분은 스프링 하우징을 이동시킨다. 이에 의해 스프링은 압축되고, 나선형 추력 기어에 의해 바이어스되고, 잠금 장치는 자동적으로 맞물린다. 회전 각은 바람직하게는 360도의 정수의 분수, 예를 들면 180도 이다. 스프링이 바이어스되는 것과 동시에, 상부 하우징 부분내의 동력 인출 부분이 정해진 거리만큼 이동하고, 공동 플렌저가 펌프 하우징내의 실린더 내부로 물러나고, 이 결과로서 유체의 일부가 저장 용기로 부터 흡입되어 노즐 앞의 고압 챔버속에 도입된다.
경우에 따라, 분무되어질 유체를 함유하는 다수의 교환가능한 저장 용기가 하나씩 저장 용기 속으로 도입되어 연속적으로 사용된다. 저장 용기는 본 발명에따른 수성 에어로졸 제제를 함유한다.
분무 과정은 구동 버튼을 가볍게 누름으로써 개시된다. 이 결과, 잠금 장치가 동력 인출 부재를 위한 경로를 개방시킨다. 바이어스된 스프링은 플렌저를 펌프 하우징의 실린더속으로 밀어낸다. 유체는 분쇄된 형태로 분무기의 노즐을 떠난다.
보다 상세한 구조는 본원에 참조로 인용된 문헌[PCT 출원 WO 97/12683 및 WO 97/20590]에 기재되어 있다.
분무기의 성분은 이의 목적에 적합한 재료로 구성된다. 분무기의 하우징, 및 (이의 작동이 허용되는 경우) 기타 부분은 예를 들면 사출 성형에 의해 플라스틱으로 제조되는 것이 바람직하다. 의학적 목적을 위해, 생리학적으로 안전한 재료가 사용된다.
문헌[WO 97/12687]의 도 6a/b와 동일한, 본 특허 출원에 첨부된 도 2a/b는, 본 발명에 따른 수성 에어로졸 제제를 흡입하는데 유리하게 사용될 수 있는 분무기(RespimatR)을 도시한다.
도 2a는 스프링이 바이어스된 분무기의 종단면을 도시하고, 도 2b는 스프링이 이완된 분무기의 종단면을 도시한다.
상부 하우징 부분(51)은 펌프 하우징(52)를 함유하며, 이의 말단에 분무기 노즐용 홀더(53)가 설치된다. 홀더속에는 노즐 본체(54) 및 필터(55)가 존재한다. 잠금 장치의 동력 인출 플랜지(56)속에 고정된 공동 플렌저(57)은 부분적으로 펌프 하우징의 실린더로 들어간다. 공동 플렌저는 이의 말단에 밸브 본체(58)를 보유한다. 공동 플렌저는 시일(seal)(59)에 의해 밀봉된다. 상부 하우징 부분의 내부에는 멈추개(60)가 있으며, 동력 인출 플랜지는 스프링이 이완될 때 이 멈추개에 접하게 된다. 동력 인출 플랜지 위에 멈추개(61)이 있으며, 동력 인출 플랜지는 스프링이 바이어스 될 때 이 멈추개에 접하게 된다. 스프링의 바이어스한 후, 잠금 부재(62)는 상부 하우징 부분 내의 멈추개(61)과 지지부(63) 사이에서 이동한다. 구동 버튼(64)은 잠금 부재에 연결된다. 상부 하우징 부분은 마우스피스(65)에서 끝이나고, 보호 커버(66)에 의해 밀봉되며, 이 보호 커버는 마우스피스 위에 배치된다.
압축 스프링이 있는 스프링 하우징(67)은 스냅-인 러그(snap-in lug)(69) 및 회전 베어링에 의해 상부 하우징 부분위에 회전가능하게 설치된다. 스프링 하우징이 하부 하우징 부분(70)을 밀어낸다. 스프링 하우징 내부에 교환가능한 저장 용기(71)가 있으며, 이는 분무되어질 유체(72)를 위한 것이다. 저장 용기는 마개(73)로 밀봉되며, 이를 통하여 공동 플렌저가 저장 용기속으로 들어가고 유체(활성 물질 용액의 공급원)에 이의 말단이 침지된다.
기계적 카운터를 위한 스핀들(74)은 스프링 하우징의 덥개에 설치된다. 상부 하우징 부분과 접하는 스핀들의 말단에 드라이브 피니언(75)이 존재한다. 슬라이더(76)는 스핀들위에 위치한다.
상기한 분무기는 본 발명에 따른 에어로졸 제제를 분무하여 흡입에 적합한 에어로졸을 제조하는데 적합하다.
본 발명에 따른 제형을 상기한 방법(RespimatR)을 사용하여 분무하는 경우,이송된 양은 흡입기의 모든 작용(스프레이 구동)의 97% 이상, 바람직하게는 98% 이상으로 한정된 양에 상응하며, 이 양의 허용오차는 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하이다. 바람직하게는 5 내지 30mg의 제형, 가장 바람직하게는 5 내지 20mg의 제형이 각 구동시 한정된 질량으로 이송된다.
그러나, 본 발명에 따른 제형은 상기한 분무기 이외의 다른 분무기, 예를 들면 젯트 기류 흡입기 또는 기타 고정 분무기에 의해 분무될 수 있다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은 이들 제형을 투여하기에 적합한 장치, 바람직하게는 RespiamtR과 합체된, 상기한 바와 같은 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현택액 형태의 약제학적 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 제품명 RespiamtR으로 공지된 장치와 함께 본 발명에 따른 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물을 특징으로 하는 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에서 상기한 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액을 함유하는 것을 특징으로 하는, 위에서 언급한 흡입용 장치, 바람직하게는 RespiamtR에 관한 것이다.
본 발명에 따른 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액은 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 흡입가능 용액 또는 현탁액의 형태 뿐 아니라 RespiamtR에 사용하기 위해 고안된 상기한 용액 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 즉시 사용가능한 제형은, 예를 들면 등장성 식염수를 첨가하여 농축액으로 부터 제조할 수있다. 즉시 사용가능한 멸균성 제형은, 벤투리 원리 또는 기타 원리에 의해 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입가능 에어로졸을 제조할 수 있는, 동력-작동되는 고정형 또는 휴대형 분무기를 사용하여 투여될 수 있다.
따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명은, 벤투리 원리 또는 기타 원리에 의해 초음파 또는 압축 공기를 사용하여 흡입가능 에어로졸을 제조하는 동력-작동되는 설치형 또는 휴대형 분무기인 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 용액을 투여하기에 적합한 장치와 합체된, 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 제형 형태를 취할 수 있는 본원에서 상기한 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아래의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 아래의 예시적 태양으로 제한하는 것는 아니다.
출발 물질
티오트로퓸 브로마이드
아래의 제형 예에서 사용된 티오트로퓸 브로마이드는 유럽 특허원 418 716 A1에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입가능 산제를 제조하기 위하여, 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 사용할 수 있다. 이러한 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은 아래에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
티오트로퓸 브로마이드 15.0kg을 적당한 반응 용기속의 물 25.7kg에 넣는다.당해 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고, 투명한 용액이 생성될 때 까지, 일정한 온도에서 교반한다. 물로 습윤화된 활성화 목탄(0.8kg)을 물 4.4kg중에 현탁시키고, 당해 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 함유하는 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 4.3kg으로 씻어낸다. 이와 같이 수득된 혼합물을 80 내지 90℃에서 15분 이상 동안 교반한 다음, 가열된 필터를 통해 여과하여, 70℃의 외부 온도로 예열된 장치속에 넣는다. 필터를 물 8.6kg으로 씻어낸다. 당해 장치의 함유물을 20분 마다 3 내지 5℃씩, 20 내지 25℃까지 냉각시킨다. 당해 장치를 냉수를 사용하여 10 내지 15℃까지 추가로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하여 결정화를 완료한다. 결정을 흡입 필터 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 9리터의 냉수(10 내지 15℃) 및 냉 아세톤(10 내지 15℃)로 세척한다. 수득된 결정을 2시간에 걸쳐 질소 기류하에 25℃에서 건조시킨다.
수율: 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg (이론치의 86%).
이와 같이 수득된 결정형 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 공지된 방법으로 미분하여, 본 발명에 따른 규격에 상응하는 평균 입자 크기 형태의 활성 물질을 제조한다.
제형의 예
A) 흡입가능 산제
1)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 21.7
AWD-12-281 200
락토스 4778.3
총 5000
2)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 21.7
AWD-12-281 125
락토스 4853.3
총 5000
3)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 x H20 22.5
AWD-12-281 250
락토스 4727.5
총 5000
4)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 21.7
AWD-12-281 250
락토스 4728.3
총 5000
5)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 x H20 21.7
AWD-12-281 495
락토스 4482.5
총 5000
6)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 21.7
AWD-12-281 400
락토스 4578.3
총 5000
7)
성분 캡슐당 ㎍
티오트로퓸 브로마이드 x H20 22.5
화학식 2a의 화합물 250
락토스 4727.5
총 5000
B) 흡입용 분사제 가스-함유 에어로졸
1) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.015
AWD-12-281 0.066
대두 레시틴 0.2
TG 134a:TG 227 = 2:3 ad 100
2) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.029
AWD-12-281 0.033
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100
3) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.029
AWD-12-281 0.033
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100
4) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.029
AWD-12-281 0.033
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG 227 ad 100
5) 현탁액 에어로졸
성분 중량%
티오트로퓸 브로마이드 0.029
화학식 2a의 화합물 0.033
무수 에탄올 0.5
이소프로필 미리스테이트 0.1
TG227 ad 100

Claims (35)

  1. 하나 이상의 항콜린성작용제 (1)와 임의로 에난티오머 형, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형, 또는 임의로 용매화물 또는 수화물의 형인 하나 이상의 PDE-IV 억제제 (2)의 배합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2)가 단일 제형내에 함께 존재하거나 두개의 별개의 제형내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 물질 (1)이 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염 또는 이프라트로퓸 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 바람직하게는 티오트로퓸 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1)이 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 메탄설포네이트, 파라톨루엔 설포네이트 또는 메틸 설페이트의 형태로, 바람직하게는 브롬화물의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (2)이, 엔프로필린,로플루밀라스트, 아리플로, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A, AWD-12-281, 및 화학식 2a의 트리사이클릭 질소 헤테로사이클, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형 및 이들의 혼합물, 임의로 이들의 토오토머 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    화학식 2a
    상기식에서,
    R1은 C1-C5-알킬, C5-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고;
    R2는 C1-C5-알킬 또는 C2-C4-알케닐이고;
    R3은 비치환되거나, C1-C4-알콕시, C5-C6-사이클로알킬, 페녹시, 또는 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환에 의해 치환될 수 있는 C1-C5-알킬; C5-C6-사이클로알킬 또는 비치환되거나 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (2)이 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로, AWD-12-281 및 화학식 2a의 트리사이클릭 질소 헤테로사이클 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 대 (2)의 중량비가 1:300 내지 50:1, 바람직하게는 1:250 내지 40:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일 투여가 활성 물질 (1) 및 (2)의 배합물 0.01 내지 10000㎍, 바람직하게는 0.1 내지 2000㎍의 투여에 상응하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입에 적합한 제형 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 흡입가능 산제, 분사제-함유하는 계량 에어로졸 및 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액중에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류, 폴리알코올, 염 또는 이들 서로의 혼합물 중에서 선택된 생리학적으로 허용되는 적당한 부형제와 혼합된 활성 물질 (1) 및 (2)를 함유하는 흡입가능 산제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 부형제의 최대 평균 입자 크기가 250μm, 바람직하게는 10 내지 150μm인 것을 특징으로 하는 흡입가능 산제.
  13. 제11항 또는 제12항에 따른 흡입가능 산제를 함유하는 것을 특징으로 하는 캡슐.
  14. 제10항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2)만을 구성분으로서 함유하는 흡입가능 산제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2)를 용해된 형태 또는 분산된 형태로 함유하는 분사제-함유 흡입가능 에어로졸인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄을 포함하는 탄화수소, 또는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 및/또는 불소화 유도체를 포함하는 할로겐화 탄화수소를 분사제 가스로서 함유하는 것을 특징으로 하는 분사제-함유 흡입가능 에어로졸.
  17. 제16항에 있어서, 분사제 가스가 TG134a, TG227 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 분사제-함유 흡입가능 에어로졸.
  18. 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 보조용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제중에서 선택된 하나 이상의 다른 성분을 임의로 함유하는 것을 특징으로 하는 분사제-함유 흡입가능 에어로졸.
  19. 제15항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 5중량% 이하의 활성 물질 (1) 및/또는 (2)를 함유할 수 있는 것을 특징으로 하는 분사제-함유 흡입가능 에어로졸.
  20. 제10항에 있어서, 물, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물을 용매로서 함유하는 분사제-부존재 흡입가능 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, pH가 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5인 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  22. 제21항에 있어서, pH가 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산 또는 이의 혼합물중에서 선택된 산에 의해 조정되는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  23. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 다른 보조-용매 및/또는 부형제를 임의로 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  24. 제23항에 있어서, 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 성분, 예를 들면 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 보조-용매로서 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 계면활성제, 안정화제, 착물형성제, 산화방지제 및/또는 보존제, 향료, 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 비타민을 부형제로서 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  26. 제25항에 있어서, 에디트산 또는 에디트산의 염, 바람직하게는 에디트산나트륨을 착물형성제로서 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E 및 토코페롤 중에서 선택된 화합물을 산화방지제로서 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  28. 제25항, 제26항 및 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산 및 벤조에이트 중에서 선택된 화합물을 보존제로서 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  29. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1) 및 (2) 및 용매 이외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 에디트산나트륨만을 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  30. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 (1)과 (2) 및 용매 이외에, 벤잘코늄 클로라이드만을 함유하는 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  31. 제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 농축액 또는 즉시 사용가능한 멸균성 흡입가능 용액 또는 현탁액인 것을 특징으로 하는 흡입가능 용액 또는 현탁액.
  32. 흡입기, 바람직하게는 핸디헤일러(Handyhaler)내에서의 제13항에 따른 캡슐의 용도.
  33. WO 91/14468에 따른 흡입기 또는 WO 97/12687의 도 6a 및 6b에 기재된 흡입기에서 분무시키기 위한 제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 흡입가능 용액의 용도.
  34. 벤투리(Venturi) 원리 또는 다른 원리에 따라 초음파 또는 압축 공기를 이용하여 흡입가능 에어로졸을 제조하는 동력-작동되는 설치형 또는 휴대형 분무기에서 분무시키기 위한 제31항에 따른 흡입가능 용액의 용도.
  35. 기도의 염증성 또는 폐색성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
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