TWI330529B - A preparation for improving sperm quality or fertility,a kit comprising the same and uses thereof - Google Patents

Description

1330529 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域〕 本發明係有關使用包括原花色素源，精胺酸源及，可 能的激素補充物等成分提昇兩性的性生活融洽或美滿性及 性血源系統的健康。原花色素源可爲植物萃取物而精胺酸 源可來自精胺酸天冬胺酸鹽。激素補充物可爲激素本身， 激素先質’激素產生刺激物或激素生物利用率增進劑。所 有或某些成分可爲一組成物的部份及/或彼此分開地裝在 —套組（k i t )之內。 【先前技術】 當一男人在其年青的2 0年紀時，其可輕易地視尖峯 性表現爲當然。不過隨著年紀日增，男性身體的生物系統 會改變，且其會覺察到其性精力，表現及甚至性歡樂都開 始減退。可能開始要花一·些努力才能"進入狀況”。 許多婦女在達到停經期時會有些問題且彼等的卵巢會 產生較少量的性激素。較低量的性激素可能使陰道組織乾 洇，而較少的雄激素會導致較少的性慾和性激發。 一項影響性慾的一項重要差異在於男人具有爲女人 20至30倍的睪酮水平。男人的睪酮水平會隨年紀而逐漸 減低，不過他們不會像女人在停經時一樣地驟降。對於男 人和女人’睪酮和其他雄激素都一樣起作用以增加性慾。 正有女人所用的雄激素凝膠和貼片用於有性功能障礙 的女人。克服女性雌激素缺乏徵候群的另一種可能性爲每 -5- (2) (2)1330529 天供給女人50毫克的去氫表雄固酮，其有助於增加產生 睪酮，去氫睪酮，雄固烯二酮和雄固烯二醇。此法可改善 女性雌激素含量型態，促成強烈性慾及身心性激發的一般 增進（Spark，R. F.，2002; Hackbert, L. and Heiman J.R·， 2002 ) « 增加女性生殖組織中的血液流動也可用來改善性生活 美滿。2003年3月25日的"紐約時報11 (the New York Times )報導一篇標題爲” Effort to Make Sex Drug for Women Challenges Experts"。根據此文章，硏究人員發現 女人性器官不會像男人性器官一樣容易地受sildenafil所 影響，其爲在註冊商標"威爾剛"（VIAGRA)名下所售藥 物的活性成分。將女人體內通常抑液血液流的相同酵素予 以阻斷不會使得進入生殖組織的循環增加得像男人體內一 樣劇烈而造成勃起組織的充血。 硏究推測單靠Sildenafil不能搞定女人的性覺醒問題 。不過，在與補助激素一起投服時，有至少一項硏究顯示 參與硏究之2 0 2停經後女人中有5 7 %經報導有改善的生殖 器官感覺，相對者爲無效對照組的 4 3 %。有 4 1 %的 Sildenafil組員經報導有較大的性滿足，相對者爲無效對 照組的2 7 %。雖然在這兩組之間的差異係微小者，不過硏 究推測Sildenafil可幫助女人得到健康的激素水平及快樂 的關係。 有人可能臆測女性的性功能在生理上會以類似男人體 內的方式完成=亦即cG MP促發陰蒂組織的潤滑和充血。 (3) (3)1330529 前面提及的文章中提及的硏究推測當女人具有健康激素水 平時，食物補充可能有助於改善女人的性功能到某些程度 〇 增加血液流到女性或男性性器官內的另一種方法爲增 加一氧化氮的產生，其轉而促進cGMP的釋出。而 Sildenafil和相關物質在經由阻斷擴張血管性CGMP的酵 素性破壞來導致男性或女性性器官的血含量持續增加之同 時，一氧化氮則經由增進cGMP的產生來產生相同的血液 體積之增加。 有關一氧化氮產生的生理來源，係使用胺基酸L-精 胺酸。酵素內皮一氧化氮合成酶會從L -精胺酸產生一氧 化氮。爲了提供增進且持續的到性器官之血流，首先需要 補充充分量的受質L 一精胺酸給生物。不過，單獨高濃度 L —精胺酸的存在不能導致實質更高的到性器官之血流。 需要加添地刺激內皮一氧化氮合成酶，使得可由活性酵素 催化從L -精胺酸的一氧化氮產生。內皮一氧化氮合成酶 的一種強力刺激劑爲含原花色素（proanthocyanidins)萃 取物。 原花色素代表一組在根，樹皮和果實中發現的具有收 斂性酸味植物多酚類。原花色素包括原花青素（ procyanidin)和原飛燕草素（prodelphinidin)等亞組。 原花色素爲由黃烷亞單位構成的生物聚合物。原花色素係 由兒茶素（catechin)和表兒茶素（epicatechin)等單位 構成者，也稱爲單體型原花青素。 (4) (4)1330529 原花色素係從植物材料以習用方法使用溶劑如水，乙 醇或丙酮或流體二氧化碳萃取出者。萃取液再經溶劑/溶 劑萃取，超濾或層析程序以純化。純化後的萃取液則經溶 劑蒸發，冷凍乾燥或噴霧乾燥予以濃縮8 —種從法國海松的樹皮得到之富含原花色素萃取物已 由 Horphag Research, Switzerland 以商品名 Pycnogenol® 銷售。該萃取物包含70 - 75重量％的原花色素和其他黃 酮醇類例如兒茶素，表兒茶素和黃杉素（taxifolin )。其 他富含原花色素的萃取物可得自葡萄子，柏樹的毯果，可 可丑或其他植物材料。Pycnogenol®皮萃取物業經證明會 刺激內皮一氧化氮合成酶及誘導血管擴張（Fitzpatrick， D. F.; Bing, B., Rohdewald, P., 1 99 8 )。 【發明內容】 本發明的一方面係一種產物，其在投服後，可提供兩 性一種安全自然方式來保存及維持性反應性，持久性和享 樂。其包括一種製劑，其爲諸成分的摻合物，亦即，原花 色素和精胺酸來源基質’較佳者爲L-精胺酸和天冬胺酸 的鹽或二肽’例如精胺酸天冬胺酸鹽。在投服摻合物之時 ，內皮ND -合成酶即受原花青素所刺激。經刺激的內皮 ND—合成酶酵素係作爲從受質合成一氧化氮的反應之催 化劑’一氧化氮即回應此刺激而從受質產生。精胺酸源和 原花色素都爲治療有效量以促成足量的一氧化氮從合成中 釋出使得在以每曰基礎於一段時間內服甩新鮮供料時，可 (5) (5)1330529 在到該段時間結束前改善性融合或性生活美滿性。該摻合 物可含睪酮或去氫表雄固酮以解決雄激素的缺乏，由是增 < 加或恢復性激情和慾望。 發明之詳細說明 本發明係關於含多成分，亦即，精胺酸（例如L 一精

I 胺酸）源和原花色素原，的摻合物之長期用途。較佳者， 該來源的精胺酸和天冬胺酸的鹽或肽，亦即，精胺酸天冬 胺酸鹽。較佳者，該原花色素原係源自Pycnogeno]®或其 他含原花色素之萃取物。 一種根據長時期投藥法的摻合物之口服可提供某些效 益，其中包括幫助保護，恢復及持續血管健康和改良到生 殖器部位的血流，自然地增進男性勃起或女性豐潤，自然 增強身體的性反應並改善性血管系統的健康。 經由口服含精胺酸源和原花色素源的摻合物，可實現 對性融洽或性生活美滿的效益。亦即，隨著時間，該摻合 物的累積效應會使人經歷增高的性生活美滿感。 雄激素或雄激素先質的添加可在女人或男人體內的雄 激素產生不足以提供對性生活美滿的心理先決要素之情況 中促成性激情和慾望之增強。雄激素先質的某些例子包括 去氫表雄固酮（DHEA )和去氫表雄固酮硫酸酯（DHEAS )· H e r b a 1 i t e有銷售兩種男人性福產品。一種爲在商品 名0 P TI M U Μ P E R F 0 R M A N C E下銷售的興奮藥：其有助於 (6) (6)1330529 剌激男性激素睪酮的產生以改善性及增長肌肉發展。另一 者爲在MALE FACTOR 2000的商品各下銷售用以幫助睪 酮更具生物利用性及經由增加游離形式的睪酮之比例而增 強活力，持續力和肌肉限界。當這兩種性福產品與本發明 含精胺酸源和原花色素源的摻合物組合服用時，男人的性 驅動和美滿性可達到加添的持續力，元氣和性能。 雖然性增強所用藥物可提供暫時的解決或引人動心的 "快慰"（quick fix )，彼等仍會伴隨著不受歡迎的副作用 且可能爲昂貴者。本發明製劑爲多成分的摻合物，其係構 成天然食物補充品，提供對處方藥的安全，自然且具成本 效益性替代物。 本發明製劑可呈多成分摻合物形式，可爲組成物呈錠 形式或液體形式，或爲分開成分之形式，呈個別錠或液體 形式但在一套組1 〇中包裝在一起。於後述情況中，係將 個別成分1 2同時服用，例如呈液體形式時將彼等混合在 一起，或若呈錠形式時一者接一者地服用。於套組10中 也可包括加添成分14例如激素（例如睪酮或雌激素）或 激素產生刺激劑，激素（例如睪酮或雌激素）生物利用率 增進劑來源，激素先質。 【實施方式】 實施例1 : 在 Maichin Dom，Sofia, Bulgaria 的 The Seminological Laboratory SBALAG.之 Dr. Ro m i 1 -10 - (8) (8)1330529 不過，不足以刺入陰道。 2 ·延遲：勃起不足以刺入，該程序需要比一般時間 更久。 3·猶豫：於接觸之前或之中，勃起不穩定，使得性 交媾有困難。 4·鬆垮：於作愛中，達到勃起，但在嘗試刺入時或 在交媾中鬆垮掉。 於硏究期間，所有患者都被要求保持性活動日記。硏 究的前三星期係沒有服藥以試行階段（run - in phase )形 式進行以得到可靠的基線値。於第一個月中，所有患者都 用每曰三安飯的 Sargenor(Sarget Pharma, Cedex，France )予以治療。每一Sargenor安瓿裝有1克L —精胺酸天冬 胺酸鹽（相當於0.57)克L -精胺酸），溶解於5毫升液 體中。於第二個月中，患者持續接受Sargenor服藥法並 另外每日用 40 毫克—Pycnogenol® 銳（Hankintatukku, " ' --------

Helsinki，Finland)治療二次，分別在早上和晚上投服。 於第二個月中，患者繼續使用Sargenor且將Pycnogenol® 萃取物劑量增加到3x40毫克每天。對於單獨用Sargenor 或用Sargenor與Pycnogeno]®組合進行治療之回應係根據 已被接受的勃起評估尺度予以評估（O'Leary MP5 et al. A brief male sexual function inventory for urology. Urology 1 995 ； 4 6 : 6 9 7 — 7 0 6 )。該等評估係在每一個一月期治 療階段之前與之後，同時使用病歷和訊問法進行的。爲了 確保數據的可靠性。問卷係由男性患者塡答，而女性同體 -12 - 1330529 Ο) 則塡寫由我們提起的問題之短問卷。 結果係用統計學分析’採用供統計比較用的平均値（ SEM)和Student’s t —試驗，以p<0.05視爲有效者。 於用Sargenor治療1個月之後，只有二個患者（所 有患者的5 % )經歷過正常勃起（表1 )。不過，此改善 並未達到相對於治療前之有效度。一個月後加入8 0毫克 Pycnogenol®萃取物每天到持續進行的Sargenor服藥中產 生顯著的改善，有32個患者（80% )有正常勃起。用 Sargenor與增量的Pycnogenol®萃取物（120毫克每天） 一起的另一個月治療進一步改善具有恢復正常勃起功能的 患者之數目。於試驗結束時，有3 7個患者，相當於所有 患者的92.5%，都回復了。 障礙勃起之 變化形式 治療前 Sargenor (1個月） S argenor + 80毫克 Pycnogenol ® (2個月） Sargenor+ 120毫克 Pycnogenol ® (3個月） 虛弱 2 2 (5 5%) 2 0(5 0%) 5(12.5%). 2(5%).· 延遲 12(3 0%) 10(25%) 2(5%)’ (0%)·· 猶疑 2(5%) 4(10%) 1(2.5%)* 1(2.5%)" 鬆垮 4(10%) 4(10%) 0(0%)·* 0(0%)’· 正常 0(0%) 2(5%) 3 2 (8 0%)·* 3 7 (92.5 %)** 表1: 40個患者在治療前及在只用Sargenor (―個月 -13· (10) (10)1330529 )以及用Sargenor和Pycnogeno]®組合治療第二和第三月 之後，障礙勃起之臨床變異形式。治療結果相對於治療前 之統計意義係以一個星號（Ρ<〇·〇5)或兩個星號（ρ<〇.〇ι )標記出（Student、T-試驗）。 於治療中獲得正常勃起功能的患者中，也記錄勃起的 持續期（表2)。對於只用Sargenor治療有反應的兩個患 者，需要10分鐘使反應出現。用Sargenor加 Pycnogenol®萃取物的組合治療可鉅幅地減短所需時間。 雖然只用 Sargenor治療的患者其平均勃起持續期頗爲短 ，不過在添加 80毫克Pycnogenol®萃取物每天後的反應 則加倍。將Pycnogenol®萃取物的劑量增加到120毫克/天 可鉅幅地延長勃起持續期（表2)。 障礙勃起之 變化形式 治療前 Sargenor (1個月） Sargenor+ Pycnogenol ® (80毫克） (2個月） S argen〇r + Pycnogenol ® (120毫克） (3個月） 反應者 0(0%) 2(5%) 3 2 (8 0%) 3 7 (9 2.5%) 反應出現 一 1〇±2分鐘 4± 1分鐘 2±〗分鐘 平均時間 持續期 — 2±1分鐘 4 ± 1分鐘 I 5 土 3分鐘 表2 :有經歷勃起功能回復的患者所得勃起回應之主 要特性。其中列出對自然性刺激回復有發展出勃起之- -14 - (11) (11)1330529 平均喷間（SEM )，以及勃起的持續期。 …------— 用Sargenor組合Pycnogenol®萃取物的治療可不管個 人年齡及勃起障礙的病因而都有效用。再者，可與勃起障 礙的持續期和先前治療不相干地有利於所得結果。 於治療期間沒有觀察到副作用。患者沒有報告過度刺 激現象且沒有觀察到陰莖反常勃起情形。 不過，於對 2 000個經 Pycnogenol®治療過的患者所 記載的臨床經歷史，不受歡迎的作用比例爲1 . 5 %，主要 包括胃腸障礙及罕見的昏眩，噁心和頭痛情況。大部份的 非所欲作用在本質上係次要者（Rohdewald P. French maritime pine bark extract (Pycnogenol® ) , a versatile herbal supplement. Clin Pharmacol Ther., 2002 )。 此硏究證實可以用自然方式有效地解決功能性勃起障 礙。L 一精胺酸和Pycnogenol®松樹皮萃取物的成分（原 花色素，兒茶素，黃杉素和酚系果酸），兩者都是天然食 物性組成分。可抑制第5型磷酸二酯酶（PDE 5 )的處方 藥常”視需要"施用且其合意的作用需要3 0 — 6 0分鐘（ Uckert S · Ktithe A, Stief CG，Jonas U. Phosphodiesterase isoenzymes as pharmacological targets in the treatment of male erectile dysfunction. World J Urol 2001; 19: 14-22. Meulemann E. e t a ]. A dose-escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. B J U I n t 200 1;87:75-81) ° -15 - (12) (12)1330529 再者，PDE 5不能完全定位在陰莖中，且會導致廣範 圍的副作用：頭痛、噁心、發紅、鼻炎、消化不良和昏眩 。最干擾性者爲對視網膜的作用，導致變更的顔色感及異 常的視覺，稱爲"星視"（star vision)者（Meulemann E. et a). A dose— escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil citrate i n men with erectile dysfunction. BJU Int 2001; 87:75-81 )。有明顯多種急性 不良作用都關聯到Sildenafil的使用，包括暈厥、心肌梗 塞、腦血管事件、及甚至於致命的心血管事件（Cohen J S. Is the sildenafil product information adequate to facilitate informed therapeutic decisions. Ann Pharmacother 2001; 35:337-342)。從作用機制的觀點， 經建議在一起使用Sildenafil與Pycnogenol®時需要謹慎 。雖然Pycnogeno]®會增強NO的產生，轉而觸發第二信 使cGMP的產生，不過sidenafil卻會抑制後者的降解。 所以，兩種物質的協同作用可能促成cGMP的增大向 上調節。用 Pycnogenol®萃取物的增效作用可能使得 Sildenafil的劑量減低達到具有較少副作用但相同的效益 實施例2 : 於 Dr. Stanis〗av〇r 和 Dr. Nikolova 的所內，對 50 個 年齡在45- 60之間，具有低於正常水平的睪酮之男人， 因爲次發性不孕而每日用120暈克Pycnogeno】® -16 - (13) (13)1330529 ].7]克 L —精胺酸（Sargenor) ]20毫克睾酮十一烷酸酯 給予治療一段1 2個月之期間。患者都塡寫問卷（整 體效力問卷）以了解該治療是否改善勃起。 於治療之前，只有1 〇%患者報告正常勃起。 表3:治療的效力與滿意度之評估 勃起 評估 治療前 只用L-精 胺酸治療1 個月之後 加上 Pycnogenol®+ Andriol1治療3個月 之後 加上 Pycnogenol®+ Andriol1治療6個月 之後 加上 Pycnogenol®+ Andriol1治療12個月 之後 _ 障礙 45 42(84%)NS 30(60%)· 21(42%)* 12(24%)^ 虛弱 延遲 猶疑 鬆垮 (90%) 正常 5(10%) 8(16%) 20(40%)* 29(58%)* 38(76%)*· 1 And γ〇] ： --院酸醋 40 毫克（Organon GmbH) :NS—不顯著：*P<0.05 ； * *P<0.01 於用L一精胺酸治療]個月之後，正常勃起的男人數 目不顯著地增加到16%»於治療中加入Pycnogenol®和睾 酮十一烷酸酯之後，有經歷正常勃起功能的男人百分比在 治療期間從40%增加到76%。此外，精子品質有明顯改良 而有4 4 %的夫妻達到懷孕。 -17 - (14) (14)1330529 實施例2證實有異常性低水平睪酮及因而所致次發性 不孕和性功能障礙之男人在勃起功能及精子品質上有大幅 地改良。使用L-精胺酸與內皮一氧化氮合成酶刺激劑和 性激素睪酮一起連續補充可以成功地改善性生活美滿和生 育性。 使用L-精胺酸和含有原花色素萃取物以定期基礎進 行補充可使健康配偶對其伴侶的剌激自然地反應。加上激 素，激素先質或激素生物利用率增強劑的組合補充對於有 減低的雄激素產生之兩性都非常有用。 於根據本發明達到最佳水平的性生活美滿和性血管系 統健康之後’錯失一次每日投服本發明組成物成分或套組 內的個別成分之製劑不會減低性生活美滿和性血管健康度 到回到第一次服用本發明之前的水平。僅會使身體有拖延 性殘餘效應延續到次日使得每日投服單劑或其後才用到最 後都可恢復性生活美滿及性血管系統健康例如前般的相同 最佳水平。 本發明製劑’不論是將諸成分摻合在一起到一組成物 內或彼等保持分開離散但以作爲套組的部份一起出售，都 可透過商業上廣告彼等而促銷。於此方面，廣告的促銷上 可提及該製劑可增進性生活美滿或性融洽且可建議每日服 用該製劑。 雖然前面的說明和圖式呈現出本發明較佳具體實例， 不過要了解者，可以作出多種改變和修飾而不違離本發明 旨意和範圍。 -18 - (15) 1330529 【圖式簡單說明】 該圖式顯示出本發明套組。 -19

Claims (1)

1330529 證月V日修正 拾' 申請專利範圍 第93 1 001 47號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年6月2日修正 種增進精子品質及/或提高受孕率之製劑，其特 徵在於其包括下列成分 種基質，其作爲精胺酸以及隨後之一氧化氮的來源 —種剌激劑’其包括原花色素（proanthocyanidins) ’其量足以剌激內皮NO -合成酶酵素，該酵素係作爲— 氧化氮合成所用之催化劑；和 一種睪酮補充物； 該等成分都以治療有效量存在，使得在至少每日給用 該等成分經一段時間後，有足量的一氧化氮從合成中釋出 以在該一段時間結束前增進精子品質及/或提高受孕率。 2 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該等成分係 經摻合在一起而構成一組成物。 3 ·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該睪酮補充 物係選自包括下列的群組之中者：經給用後可增加血液的 睪酮濃度的睾酮濃度增加劑，以及經給用後可刺激睪酮的 產生的睪酮產生刺激劑。 4.如申請專利範圍第1項之製劑，其中該睪酮補充 物經給用後，增加游離形式的睪酮比例以更可供生物利用 I33Q529 5·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該睪酮補充 物具有選自下列群組中之成分：睪酮及睪酮產生劑的刺激 劑’使得經給用而增加睪酮的生物利用率。 6 ·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該睪酮補充 . 物以睪酮先質之形式提供。 7·如申請專利範圍第6項之製劑，其中該睪酮先質 係選自去氫表雄固酮（DHEA) ’去氫表雄固酮硫酸酯（ _ DHEAS )或其組合。 8·如申請專利範圍第1項之製劑，其中該製劑亦增 進性生活美滿。 • 9.—種套組，其特徵在於有一容器含有如申請專利 範圍第1項之製劑。 1 0.如申請專利範圍第9項之套組，其中該等成份係 在該容器內彼此各自分別而分開者。 11· 一種如申請專利範圍第1項之製劑在製造醫藥品 •之用途。 - 12.如申請專利範圍第11項之用途，其中該睪酮補 . 充物係選自包括下列的群組之中者：增加血液中睪酮濃度 的睪酮濃度增加劑，以及刺激睪酮產生的睪酮產生刺激劑 〇 13. 如申請專利範圍第Π項之用途，其中該睪酮補 充物使游離形式的睪酮之比例增加而更可供生物利用。 14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該睪酮補 充物具有選自下列群組中之成分：睪酮和睪酮產生劑的刺 1330529 激劑，使得經給用而增加睪酮的生物利用率。 I5·如申請專利範圍第11項之用途，其中該等成分 係經慘合在一起而構成一組成物。 16. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該等成分 均彼此各自分開而分別者，但包裝在一起而成爲套組。 17. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該睪酮補 充物以睪酮先質之形式提供。 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該睪酮先 質係選自去氫表雄固酮（DHEA)，去氫表雄固酮硫酸酯 (DHEAS )或其組合。 1 9.如申請專利範圍第1 1項之用途，其中該醫藥品 亦增進性生活美滿。 20·如申請專利範圍第1 1項之用途，其中該醫藥品 用於增進精子品質。 2 1 _如申請專利範圍第Π項之用途，其中該醫藥品 用於提高受孕率。 -3-