TWI330175B - Process for preparing tamsulosin - Google Patents

Description

1330175 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一種抗良性前列腺肥大藥物坦索羅辛 (Tamsulosin)的製備方法。 【先前技術】

Tamsulosin之化學名為（R)-(-)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙 基]胺基]丙基]-2-甲氧基苯磺醯胺鹽酸鹽，其具備以下結構 式⑴

Tamsulosin為一種選擇性的ctic—受體的拮抗劑，早期臨 床用於治療高血壓，現主要用於良性前列腺肥大的治療。 其係由曰本山之内製藥株式會社（Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.)開發，於1996年在曰本首次上市，其擁有專利為EP 0 034 432 (1981 年 8月 26 曰公開）°

Imai等人之EP 0 034 432所揭示的Tamsulosin合成路線

〒H3 (pHCHNHCH2CH2'

c2H5o SOCl2 94476-940722.doc 1330175

h2no2s MeO

〒H3 :hchnhch2ch2 丨

c2h5o

Okada等人於EP 0 257 787 (1988年 3 月 2 日公開）及Niigata 等人於US 4,731，478 (1988年3月15日公開）中揭示利用 R-(-)-5-(2-胺丙基）-2-甲氧基苯磺醯胺與1-溴-2-(鄰-乙氧苯 氧基）乙烷縮合製得Tamsulosin，收率40%左右，合成路線 如下：

.OCH2CH3

-och2ch2oh ΡΒγ3 -►

OCH2CH3 OCH2CH2Br

-► 94476-940722.doc 1330175

(i)

William J. Wheler 於 J of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals(I), 171 (1 988)中揭示利用 2-(2-乙氧 苯氧基）-乙醛與R-(-)-5(2·胺丙基）-2-甲氧基苯磺醯胺經縮 合、還原製得Tamsulosin。反應中使用5% Pd/C可得還原收 率為32.8% ;用NaBH3CN則可得還原收率為57.2%，合成路 線如下：

PCH2CH3 -OH OCH2CH3

BrCH2CH(OCH2CH3)2

NaOH/EtOH/DMSO -och2ch(och2ch3)2

h2

〒h3 ch2chnhch2ch2o— (R) C2H5O

⑴ 94476-940722.doc 1330175

Hoorn等人於WO 03/03785 0 A1 (2003年5月8曰公開）則揭 示將2-甲氧基-5-(2-氧丙基）-苯磺醯胺與2-(2-乙氧苯氧 基）-1-乙胺經縮合還原製得混旋Tamsulosin，然後用（+)樟腦 -10-磺酸使其成鹽，接著進行光學異構體拆分，再經四次重 結晶製得Tamsulosin，收率8.9%。合成路線如下：

H2NCH2CH20

CH3CH3O

混旋 Tamsulosin

【發明内容】 本發明是關於一種Tamsulosin的新製備方法。其係將鄰-乙氧苯氧基乙醇與磺醯氯反應製成磺酸酯，然後對該所得 之磺酸酯與光學活性胺（R)-(-)-5-(2-胺丙基）-2-曱氧基苯磺 酸胺縮合而製得Tamsulosin，合成路線如下： 94476-940722.doc 1330175 ,och2ch3 -och2choh rso2c1 OCH2CH3 / \—och2ch2oso2r (2) (3)

詳言之，本發明方法包括以下二步驟：（i)將鄰-乙氧苯氧 基乙醇（化合物（2))與式RS02C1之磺醯氣反應製得鄰-乙氧 苯氧基乙醇磺酸酯（化合物（3))，其中R為（Ci-CJ烷基，如曱 基和乙基，或為經鹵素、硝基及/或（CrCd烷基（如甲基）取 代的苯基，較佳係在鄰、對、間位取代；及（ii)化合物（3) 與（RH-)-5-(2-胺丙基）-2-曱氧基苯績醯胺（化合物（4))在催 化劑及適合溶劑存在下，以適當有機胺及/或無機鹼作為除 酸劑，於40至100°C下反應製備Tamsulosin。 詳細反應步驟及條件如下述： 步驟（i) 94476-940722.doc 1330175

och2choh och2ch3 RS02C1

PCH2CH3 -0CH2CH20S02R (2) (3) 將化合物（2)溶於有機溶劑中，適當之溶劑為選自由氣化 曱烷（較佳為二氣甲烷及/或三氣曱烷）、氯化乙烷（較佳為二 氯乙烷）、苯、取代苯（較佳為甲苯）、吡啶、其它類似有機 溶劑及其混合物所組成之群，攪拌至全溶，然後冷卻至-10 至10°C，較佳係-5至5°C，更優為-5至0°C，漸漸滴加式 RS02C1之磺醯氣，其中R為（CVC6)烷基，如甲基和乙基， 或為經鹵素、硝基及/或烷基（如曱基）取代的苯基， 較佳係在鄰、對、間位取代。加畢，於0至10°C，較佳0 至5 °C下，反應直至化合物（2)消失。將反應液漸漸加入冰 水中，析出白色固體，經濾集、洗滌及乾燥得對應磺酸酯（化 合物（3))，收率65-90%。 步驟（ii) ⑶

_.OCH2CH3 / \—OCH2CH2OSO2R

⑷ 94476-940722.doc -10-

1330175 (i) 將化合物（3)、作為除酿劑之有機胺及/或無機驗、催化劑 和適當溶劑加入反應瓶中，加熱升溫至4 0 - 5 0 °C，分次加入 化合物（4)，其中作為除酸劑之有機胺為選自由有機三級 胺、吡啶及其混合物所組成之群，較佳為選自由三乙胺、_ 吡啶及其混合物所組成之群，而作為除酸劑之無機鹼為選 自由KOH、NaOH、K2C03、NaHC03、其類似物及其混合物 所組成之群，催化劑為選由自一價無機蛾化物所組成之 群，較佳為選自由碘化鉀（KI)、碘化鈉（Nal)、碘化銅（Cul) 及其混合物所組成之群，適當溶劑為選自由N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMAC)、其類似物及其混合物所組成之群。待化合物（4) 加畢，於50-100°C，較佳為50-80°C，更優為55-65°C下加熱 鲁 反應混合物直至化合物（3)消失。冷卻至室溫並加入水，以 乙酸乙酯或其類似物提取，利用減壓蒸除溶劑，加入含HC1 之有機溶劑（較佳為選自由乙酸乙酯-HC1、CH3OH-HCl、 EtOH-HCM、（CH3)2CH0H-HC1及其混合物所組成之群），析 出白色固體，然後用含水甲醇和各種含水醇、丙酮或與乙 酸乙酯、甲基叔丁基醚、苯、甲苯組成的各種混合溶媒重 結晶，製得Tamsulosin，收率 55-70%。 【實施方式】 94476-940722.doc -11 · 1330175 實施例1 ~ φ 鄰-乙氧苯氧基乙醇-甲基磺酸酯 將鄰-乙氧苯氧基乙醇50.0克（0.28莫耳）和197克吡啶加入 反應瓶中，攪拌至全溶後冷至_5至〇°c。於攪拌下漸漸加入 曱續醯氣53.1克（0.46莫耳），滴加溫度控制在_5至〇艺，加 畢，於〇至5°C反應3至4小時。反應畢，於攪拌下將反應液 漸加入到350毫升冰水中，加入溫度控制在〇至5<t，漸漸析 出白色固體。濾集，濾餅用15〇毫升水洗滌三次，洗至無吡 咬氣味，乾燥，付61.9克標的化合物。收率“.ο%，純度鲁 99.83% (HPLC)。 實施例2 . (R)-(-)-5-[2-[(2-乙氧笨氧基）乙基]胺基]_丙基_2甲氧基苯 績酿胺鹽酸鹽（Tamsulosin) 將鄰-乙氧笨氧基乙醇-甲基磺酸酯27.7克（0.11莫耳）， R-(-)-5-(2-胺丙基）-2-甲氧基苯磺醯胺2〇.〇克（0 082莫耳）， ^^◦^”克^…莫耳^碘化鉀斤川…克和二甲基甲醯 胺（DMF)80毫升置於反應瓶中，通氮氣，升溫至μ至65°C 籲 反應11小時。反應畢，冷卻至室溫，加水6〇〇毫升並用乙酸 乙酯500毫升提取三次，合併乙酸乙酯提取液，用1〇〇毫升 水洗務二次’以無水硫酸鎮乾燥’減壓蒸除乙酸乙酯，剩 餘物溶於乙醇中’趁熱過據。遽液冷卻至室溫，漸漸滴加 EtOH-HCl至pH值為2，析出白色固體。用含水乙醇重結晶， 析出白色結晶’經濾集、乙醇洗滌、乾燥，得2〇 4克標的 化合物，收率56.9%。 94476-940722.doc -12-

Claims (1)

1. 公告本 —丨丨· 1330175 f----： 7 第〇93l23〇l2號專利申請案 f 7年厶月7日修(更}正本 中文申請專利範圍替換本(99年6 A·)--- 十、申請專利範圍： 1. 一種製備（R)-(-)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙 基]-2-甲氧基苯續睡胺鹽酸鹽（坦索羅辛（Tamsulosin))之 方法，其包括以下步驟： 將式（3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯與式（4)之 R-(-)-5-(2-胺丙基）-2-甲氧基苯磺醯胺於40至100°C下行 縮合反應，形成Tamsulosin:

   其中R為（Ci-CJ烷基或經鹵素、硝基及/或（Ci-Cd烷基取 代之苯基。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係於溫度50 至80°C下進行。 3 .根據申請專利範圍第2項之方法，其中反應係於溫度55 至65°C下進行。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係於溶劑存 在下進行。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中溶劑係質子惰性 (aprotic)有機溶劑。 6. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中溶劑係選自由 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞颯（DMSO)、N，N-二曱基乙醯胺（DMAC)及其混合物所組成之群。 r 94476-990617.doc 7. 根據申請專利範圍第丨 劑。 自第1項之方法，其於反應中使用除酸 8. 根據申請專利範圍第7 β万法其中除酸劑為有機 胺、無機驗或其組合。 9. 根據申請專利範圍第8項之方沐 -. 士，一 弟項之方法，其中有機胺係選自由 有機二級胺、吡啶及其混合物所組成之群。 申請專利範圍第9項之方法，其中有機胺係選自由 —乙胺、ρ比咬及其混合物所組成之群。 1根據申請專利範圍第8項之方法’其中無機驗係選自由 KOH、NaOH、K2C03、NaHC03及其混合物所組成之群。 12.根據申請專利範圍第丨 存在下進行。 〃中反應係於催化劑 u.根據中請專利範圍第12項之方法，其中催化劑為—價無 機蛾化物。 14·根據申請專利範圍第12項之方法，其中催化劑係選自由 峨化卸（KI)、峨化鈉（NaI)、蛾化銅（Cul)及其混合物所植 成之群。 15. -種製備（RH_)_5_[2_[[2_(2_乙氧笨氧基）乙基]胺基]丙 基]-2-甲氧基苯磺醯胺鹽酸鹽（坦索羅辛（Tamsui〇sin))之 方法，其依序包括以下步驟： (1)將式（2)之鄰-乙氧苯氧基乙醇與式Rs〇2Ci之磺醯 氣於溫度-10至l〇°C下反應，以形成式（3)之鄰_乙氧苯氧 基乙醇石黃酸醋： 94476-990617.doc 1330175 ,och2ch3 -och2choh rso2c1 - OCH2CH3 ί y—OCH2CH2OS〇2R ⑵(3) 及 (ii)將式（3)之鄰-乙氧苯氧基乙醇磺酸酯與式（4)之 R-(-)-5-(2-胺丙基）-2-甲氧基苯磺醯胺於溫度40至100°C 下行縮合反應，形成Tamsulosin:

   其中R為（Ci-Cd烷基，或經鹵素、硝基及/或（Ci-CJ烷基 取代之苯基。 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中步驟⑴係於溫度 -5至5°C下進行。 17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中步驟⑴係於溫度 0至5°C下進行。 1 8.根據申請專利範圍第15項之方法，其中步驟⑴係於溶劑 存在下進行。 19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中溶劑係選自由氯 化甲烷、氣化乙烷、苯、取代苯、吡啶及其混合物所組 成之群。 20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中溶劑係選自由二[ 94476-990617.doc 1330175 乳乙烷、苯、甲苯及其混合物所 氣甲烷、三氯曱烷、 組成之群。 21. 根據申請專利範 50至8〇t下進行。 之方去，其中步驟（Π)係於溫度 22. 根據申請專利範 55至65t下進行。 方去其中步驟⑻係於溫度 23. 根據申請專利範圍第15項之 存在下進行。 -中步驟（u)係於溶劑 24. 根據申請專利範圍3 、<万去，其中溶劑係質子惰，卜 (aprotlc)有機溶劑。 丨“生 25. 根據申請專利範圍 NN-- f _ 、之方法，其中溶劑係選自由 ，以一 f基甲醯胺（DMF)、_ 一 —曱基亞磾（DMSO)、N,n_ -甲基乙醯胺_AC)及其混合物 A根據申請專利範圍第15項之方法 群 酸劑。 /、於步驟（π)中使用除 27.根據申請專利範圍第26項 胺、無機驗或其組合。 為有機 28·根據申請專利範圍第27 古秘万去’其中有機胺係選自由 有機二、，及胺、吡啶及其混合物所組成之群。 29.根據申請專利範圍第28項之方 撬 二乙胺、吡啶及其混合物所組成之群。 由 二據=利範_項之方法，其;無機驗 職、NaOH、K2⑶3、⑽叫及其混合物靠成 31‘根據_請專㈣15項之方法 、甲步驟（π)係於催化 94476-990617.doc 1330175 32. 33. 價無 劑存在下進行。 根據申請專利範圍第3 1項之 機碘化物。 、法，其中催化劑為 根據申請專利範圍第3 1項之太 固矛唄之方法，其中催化劑係選自由 峨化鉀（κι)、峨化鈉（NaI)、峨化銅（Cui)及其混合物所組 成之群。 94476-990617.doc