TWI324252B - Diffraction-based diagnostic devices - Google Patents

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TWI324252B
TWI324252B TW092109331A TW92109331A TWI324252B TW I324252 B TWI324252 B TW I324252B TW 092109331 A TW092109331 A TW 092109331A TW 92109331 A TW92109331 A TW 92109331A TW I324252 B TWI324252 B TW I324252B
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Cohen David
Kaylor Rosann
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Kimberly Clark Co
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
    • G01N21/4788—Diffraction

Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於—般傭培養基中分析物的個，且尤其為準備特 有分析物繞射麟傭器，以表示培養基巾的分析物。 【先前技術】 有許多系統及設備可利用於雜在各種不同培養基上的各種廣 泛分析物。無論如何’料先前純及設備較昂t，且_料家執行此 試驗。需認清生物感·系統為容易製造且價位低，並能夠確實且敏銳偵 檢分析物。舉例來說，參考美國專利編號第5,922 55〇號第6細，况號 及第 6,221,579B1 號。 在製造生物感測器的工業中已有各種不同進展。舉例來說，Kumar 等人的美國專利編號第5,512，131號乃描述包括聚合物基質(具有金屬塗層) 的設備。分析物特定接受層蓋印於塗料的基質上。當分析物固定至設備 時，形成繞射圖案。然後顯現設備(比如分光計)使用於測定繞射圖案的存 在。無論如何，此類型設備的缺點為事實上繞射圖案無法被肉眼辨別，因 此合成的顯現設備需檢視繞射圖案。並且，此設備一般無法偵檢較小的分 析物，此無法產生顯著的繞射圖案。
Bogart等人的美國專利編號第5,482,830號描述包括具有旋光表 面的基質之設備，此顯示反應光碰撞的第一個色彩。此第一個色彩定義為 放射光的光譜分布。基質也顯示與第一個色彩不同的第二個色彩。第二個 色彩顯示分析物在表面上時所反應的相同光線。一色彩至另一個的變化不 是使用儀器就是用肉眼測量。無論如何’設備的缺點為設備的費用較高， 以及控制晶片基質上之各種不同層的問題。 接觸印片拷貝技術已探測產生具有自動裝配的單層。美國專利编 號第5,922,550號描述具有金屬化薄膜的生物感測器，此為印刷(接觸印片
Mavb-C:\Eunice 2006\PK-00l^«VPK-00i4»41\PK-00l-<»41-2-(ort-m4vis).doc2(l06/8/J 1324252 拷貝）-特定估計_的财分析接受[接受器材·定至自動裝配單 層，並為-财分析物或-種分析物。選定的分析物可將分散細著至金 屬化塑賴_選概域，藉由«尺寸及分析物放置，接受器印刷引起 穿透光與/或者反射光發生繞射。以眼睛或任意以感測設備輕易看見產生的 繞射影像。美國專義號第6，_，256號描述具有金屬化__似設備， 此根據印刷-特杨關_財分機接受^，256專碰不限定於自 動裝配單層，但指示可烟化學連結至—表_任何接受器。，攻專利的 發明使用接觸印片拷貝圖案單層的方法，此乃利賴生物的黏合劑衍生 物。此-何生物的範例為硫醇。理想的接合劑可為硫醇抗體或抗體片蛋 白質、核n碳水化合物或任何其他實用糊定分析物。舉例來說， 衍生物可藉由硫醇聽學減至域表面(比如金屬化聚合物薄膜）。 對製造以繞射為根據的生物感測器而言，描述於上的接觸印片拷 貝技術之潛在發布在印刷作用躺有可能受印刷(即蓋印)的料卜並且， 由於壓力及接觸變化為(U有的侧（即表面能量變化），有可能不規則或物 質塗油墨。 本發明為’可輕易製造及價位低的生物感·系統此能夠確 實敏銳碰分析物，且避免有傳統微翻印片湘技術之缺點的可能。 【發明内容】 發明的目的及優點將部分在下面發表，或可由描述中顯而易見， 或可透過發明實施而學到。 本發明提供較不昂貴且敏感的生物感測器設備、製造此生物感測 器設備的方法以及偵檢培養基中感興趣的分析物之方法。 生物感測器包括-基質構件，此為一接受性材料層，此一般—律 運用於基質構件的整個表面上。基質可為各種廣泛適當材料的任何一個， 包括塑膠、金屬塗層歸及越、實㈣膠及玻璃、_;、笛、玻填等 等。理想岐，為了促進製造_，基料雛，比如聚合雜。接受性 材料層可使用許多已知技嫩括浸泡、魏、滾_及任何其他技術， 其中接受性材料層-般可—律使用於基質的整個試驗表面上。發明也包括 使用塗層的接觸印片拷貝技術，結果此方法在—方式中處理以防止不一 致油墨，以及在最初塗層作用期間由接觸產生的污染。 、接受性㈣紋義為在遮罩_巾，接受，崎料的活化及未活化 區域的Μ。遮科絲據糊岐，生物接受性㈣可明確認定且 連結至其他分子(配絲）。_為抗體·抗敎互_。當附加至接受性材 料時，配合基充當-抑侧，峨止接受性材料之後與試驗培養基中感興 趣的分析物連結。舉例來說，配合基可為更多或更少持久附加至接受性場 所’舉例來說使用交聯劑將配合基“鎖”至接受器材料。舉例來說，為了 此目的’配合基可由感光交聯劑(ph〇t〇_activatiblecr〇ss_linkingagent)變更。 可利用此原理’以在基質表面上形成―生物分子或接受性㈣層此使用 遮罩來製成活化及未活化或“封鎖，，（blocked)地區。 一般相同層或抑制劑的塗層運用於接受性材料層上'然後具有任 何理想形狀之保護地區以及露出地區(空白、透明或半透明地區)置放於基 貝構件上。然後遮罩及基質組合體放置於特有刺激物，以選擇性促進遮罩 放置的地區下的抑制劑。因此露出地區定義為活化接受性材料地區的圖 案。在遮罩除去之後，未活化抑制劑與接受性材料分離，舉例來說在隨後 的清洗或洗淨作用中。將明白發明並不限制於遮罩的任何特殊圖案。事實 上可邊為任何數目及結合露出形狀。在一特殊實施例中，活化地區圖案為 基質之試驗表面上每間隔約5微米有約1〇微米直徑的圖素。 根據隨後生物感測器露至含有感興趣分析物的培養基中，分析物 連結至活化地區中的接受性材料。然後生物感測器將在與活化地區一致的 繞射圖案中繞射穿透光。繞射圖案可用肉眼看出，或任意以感測設備看出。
Mavb<AEunfce2006VPK-00l<»VPK-001-0M1\PK-001-0B4l-2-(ort-mavis).doc2006/8/J 在分析物沒有散播可見光的情形，因為與周圍培養基比較下，分 析物太小’或不具有可察覺的折射率差異，可使賴高繞射的構件，比如 聚合物微分子。這些微分子可塗絲合劑或也可明確連結至分析物的接受 性材料。根據隨後分析物連接至接受性材料層以及微分子中的二個製成的 生物分子，繞射影像可輕易由眼睛或任意以感測設備看出。 藉由繞射”（diffraction)意謂當波由妨害展開越過物體幾何影 像限制的阻赠H當物體尺寸與波驗長相同，記錄效果。在本發 明中，阻礙物為分析物(有或沒有或添加微分子），且波為光波。 在本發明的另-實施例中’將特有種類的微生物之營養物併入接 受性材料層。在此方式巾，非常低濃度的微生物可由第―次接觸本發明並 熱營養物的生賊·，紐在適合於連結微生物生長的情況下培養生物 感測器。允許微生物生長直到有足夠的微生物形成繞射圖案。 本發明提供可大量生產之低價、可棄式的生滅測器。本發明的 生物感可由單次試驗傭分析物，或可由細試驗設備構成^本發明 使用的生物制^包括(但*受限)錄(比如尿布）中的化料生物污染的 須檢，在出售前包裝食物(比如果汁或其他飲料)幢微生物污染偵檢以 及在健康診_途(比如麟抗原、微生物及錢成分的倾裝備）中使用 本心明的生物感測器。需了解本發明並不限定任何使用或用途。 本發明的14些及其他特性將在下面詳職發實補觀察後變得 顯而易見。 【實施方式】 目前發明將參照财實施織更詳細赌述。這些實施例經由發 明轉提供實_，料意謂職财所關。_來說，可賴另一實 施例描述或說明部分實施例的特性，以產生進_步實施例。在發明的範圍 及精神内，本發明意圖包括這些及其他變更及變動。
Mavfe<AEunice2006\PK-〇〇i^)g\pi(^)〇i^,g4nMt^j(>1KB41.2.)〇ri.mavisj 8 本發月描寫改善生物感測設備的特徵，以及使用此生物感測設備 以傭制定祕趣分浦在轉基_在紐量的枝。可棘發明偵 檢的分析物包括(但不受限)微生物，比如細m、蛋白質、小分子、、 核酸及病毒。輯發_生物_設備财昂#，且具有傳統微接觸印刷 生物感測器的優點。 在一般用語中，本發明包含一作用，此作用定義為在基質表面上 由光罩(ph〇t〇-_kmg)此基質的特有分析物接受器材料之活化圖案。一般 相同塗層或接受性材料層於基f表面。織—般相同塗層或抑制劑層 運用於接受性材綱上方。遮罩置放於«上方，然後遮罩絲質組合露 出刺激物，比如域麟。在基柄式巾，“，，（職k)適合庇護或“保 濩至少接文性材料的區域或部分免受刺激物或能源(例如在X放射線程 序期間錯衣對病患的保護），並使至少一鄰接區域遭凑到刺激物或能源，以 便在露出區域巾於-處交鍵抑糊。舉例來說，鮮_般可為具有任何圖 案之封鎖區_咖或半透岐自(例如㈣…遮摘露出的未封舰 域表示接受储料層的未活化祕。或者，鮮可簡單地將單-物體置放 於基質上。庇護物體下方的地區，因此定義為接受性材料的活化地區且 物體四周的地區接難源，因此定義為未活化接受性㈣的地^或者物 體可具有與露出地區一致的開口圖案。 在露出地區中，抑制劑為活化，並可連結至接受性材料，此為接 文性材料之後阻止與試驗培養基中感興趣的分析物連結的範圍内。由任何 適當作用(舉例來說，洗滌或清洗具有溶液的基質構件)而將活化接受性材 料地區的未活化抑制劑自接受性材料除去。因此，根據除去遮罩或分離未 活化抑制劑來定義活化及未活化接受性材料的圖案。將了解“圖案”包括 與一活化地區及一未活化地區一樣少。 根據隨後將生物感測器置身於含有感興趣分析物培養基，此分析
Ma>^<AEunte2006\PK-00»-〇eW>K-00l-〇S4lVK-00i-O841-2*(〇rt-mavis).doc2006/an 1324252 物將在活化接受性材料地區中連結至接受器。在與活化地區一致的可見繞 射圖案中，分析物促進穿透光與/或者反射光。如詳述探討於下’加強器可 使用於提高自非常小的分析物繞射。 如此處所使用“抑制劑”（blocking agent)—詞意謂概略含有可防 止或“抑制”接受性材料與感興趣的分析物交互作用之任何材料或物 質。藉由裝滿接受性材料的生物分子，此藥劑適合此用。舉例來說，在一 實施例中，抑_可為配合基，此接受性材料具有__特殊親和力（即接受性 材料可為抗體，抑制射朝種抗原）。藉㈣配合基層覆蓋或運用於接受 性材料，確保接受性材料及配合基本質上在整個接受性材料層上方交互作 用。 然後遮罩作用使用於將配合基固定至某地區(未活化地區)的接受 性材料。交卿可使用於將配合基蚊至遮罩作财的接受性材料。舉例 來說，配合基可由交聯劑變更，此義的末端為感級，且另—末端與接 受性材料反應。適㈣交聯縣正氫氧根__輕胺基_4_疊氮水揚酸 (N七ydimy-sucdnimidyM-azidosalicylic add(NHS-ASA))。其他適當的交聯 劑為商業上可取得，射由任何鮮較鍵化學_或方縣製造出生物 共耗(例如二硫化物接合）。在此情形中，抑制劑(變更配合基)可運用於防光 環境中的接受性材料層，交卿在遮罩_之前，交卿並不活化。 根據遭党光源經過遮罩的露出區域，交聯劑將配合基固定至接受性材料。 然後理想下在防光環境中’遮罩自基質構件除去，且未活化抑制 劑與活化舰巾的接受性材料分離。此在各種不財式巾完成，包括以容 易洗蘇Μ ’此瓦解配合基與接纽㈣之間的典败互侧。純水適合 此用。水引起離子強度撞擊並使配合機與接受性材料之間的離子連結強度 變弱。具有較高鹽含量的溶液也可使鍵變弱。此鍵也可由具有特殊阳的 溶液(比如氨基醋酸)或溫度變化而變弱。 «avis*C：\&inice 20K\PK-〇〇iH%\p| 切 1O84i\PKO〇i>〇84Hi〇rt.mavfsi.(toc2a〇6rt/3 考慮使用本發明偵檢的這些分析物包括(但猶定)細菌;酵母菌 紙病毒;風濕性因子;抗體(包括IgG、IgM、IgA、IgD以及IgE抗體);癌 胚抗原;鏈球困群A抗原;病毒抗原;與自體免疫疾病過敏原 關的抗氣鏈補群以原、腑I細v„抗原;或舰纽其他病= 伯，應(抗體);特定對Rsv的抗原或對病毒的宿主感應(抗體);抗原;酵素; 何U類’蛋白質;油脂;碳水化合物;藥品或滅洲氏翻;念珠屬菌 麵(包括(但不限定)綠色菌落以及Candida卿—吨奈瑟氏球菌屬組A、 =C Y及Wsub 135'鏈球菌群肺炎、大腸桿菌、嗜血桿菌屬流行性感 型魄何生自微生物的抗原;pSA(前列腺特異抗原)及CRp(C-反應蛋 白質)抗原;半抗原則料雜㈣品;環境以麟㈣特有抗原。 處戶斤使用感興趣的分析物”(anaIyte 〇f interest)為認為自生物樣本存在 或不存在的任何藥劑表示特殊健康狀態或情形。 也考慮可職定種_微生物之·物併人接纽材料層。在此 方式中，可用本發_生物制器與併人的營養物至可疑的培養基而偏檢 出微生物的極低錢，織在適當連結微生物生長情況下培養生物感測 器。允許微生物生長直到有足夠的有機體形成一繞射圖案。當然，在一些 情形中，存有微生物’或可增加足以形成—繞棚案，此在活化接受性材 料地區中不需有營養物。 接受性材料由明確能夠將感興趣的分析物連結為其特徵。可使用 作為接受性材料的各種材料僅由選擇性(關於任何選擇的樣本)與第二搭擋 結合的材料類型限制。接受性材料的所有種類之材料次種類包括毒素、抗 體、抗體>i段、抗原、翻蒙接受器、寄生蟲、細胞、半抗原、代謝物、 過敏原、核酸、核子材料'自身抗體、血液蛋白質、細胞片、酵素、組織 蛋白質、酵素基質、辅晦、神經傳遞物質、病毒、病毒顆粒、微生物、蛋 白質、多糖類、螯合劑'藥品、適合體'縮氨酸以及特定連結對的任何其
Mavb<AEunxe 2006XPK-001 -ΟΛΡΚ-ΟΟΙ -084l\PK〇〇i ^»41 *2*(o»1.mavls).d〇c2006/8/3 11 他^^此僅列出結合-些可塗至基質表面上的許多不同材料，以產 的薄膜5式驗系統。不論選擇感興趣的分析物 a / 興趣的分析物賴。 讀材概計柄讀與感 含有感興趣分析物的基質或培養基可魏體、固體或氣體 包括體液(比如分泌黏液、唾液 '尿液、糞便、組織、骨髓、大腦脊可 血聚、淋巴液、所有血液、唾液、緩和溶液、柚取溶液、精液 '陰首八 :、心包膜、胃、腹膜、胸膜或其他清洗物等等）。_的分‘= 原、抗體、酵素、DNA片段、未觸動基因、咖 ‘几 主主 ^^又、小分子、金屬、 毋素、環境劑、核酸、胞難成分、毛髮或鞭毛成分、蛋白質撼 樂品或任何其他材料。舉例來說，細_接受性材料可明錢接、售 =分、蛋自細脂、編、減鱗素。細轉有的分析射為多 存二酸、薄膜成分或而由宿主產生的抗體。分析物的 :二二⑽存在或不存在可表示食物令毒或其他中毒顯示。分析物可 表不樂品濫用或可監視治療藥劑的程度。 所利用的科技中，大部分一般遇到的其令-試驗方式為免疫分 =綠如何，-財歧職嫌、酵素/基狀其他配合基/接受料 物=。對免疫分析而言，抗體可作為接受性材料，或可為感興趣的分析 接文性材料(舉例來說有抗體或抗原)必須在試驗表面的基質表面上形 定較密集的反應層嗜使發現一抗原，且抗體為接受性材料，抗體 -特有的感興趣抗原;且抗體(接纽材料)必須以_足_抗原保持 來連結抗原(分析物）。在一些情形中，分析物不能簡單地連結 =性材料，但刊起接纽材料發生可察覺的變化1交互作用可引起 t表面上質量增加，或在試驗表面上減少接受性材料的數量。後面的 和退化酵素或材料與特定、固定的基質交互作用。在此情形中在與感 n\PK-0〇1-〇S41-2*(oii>(navb).doc2006/8/3
Mavts-C：\Eunice Ζ^ΡΚΟΟι^ρκ^^, 12 、趣的分㈣父互作H _個可看見繞射圖案，但假使飛西物存在的 話則繞射醜収。透過分析物與接受性材料發生連結、雜或交互作用 的特定構造對此發明並不重要，但對使用於最後試驗儀式中的反應情形 影響。 除了產生解的繞射圖料，分析物的圖案可允許在可見光中有 全像感«/或輕化_像。因此，在目前全像㈣錄或變化之外 觀將表示正向反應。由穿透光的繞射產生關案可為任何形狀，包括(但不 又限)根據刀析物連結至接文性材料而由_圖案至另一個的轉化。尤其在較 佳實施例中，在分析物與本發明的生物感測器接觸之後在i小時内變得 可则U®案。根據與分析物交互作用產生繞射光的繞射光柵具有 約1/2波長的最小周期，並具有與四周培養基不同的折射率。非常小的分 析物(比如病毒或分子)可戦使用較A的“繞射增進構件”（dlffraction enhancing element)(比如微顆粒，即特定的小分析物)來偵檢出。可偵檢的 小分析物之實施例包含以接受性材料(比如抗體)塗增進顆粒(比如乳膠粒 子或聚笨乙烯粒子）’尤其雜至感騎的分析物。可使祕本發明的顆粒 =括(但不受限)玻璃、纖維素、合成聚合物或塑膠、乳膠、聚苯乙烤、聚 碳酸鹽、蛋白質、細菌或黴菌細胞、氧化石夕、醋酸纖維素、碳等等。這些 顆粒理想下為球狀，但雛的結構及空間外形對本發明並不重要。例如， 顆粒可為長練、删形 '立讀、任意形狀等等。理想顆粒的直徑尺寸 範圍大約為0.1微米〜50微米，理想大約介於〇1微米及⑼微米之間。顆 粒的組成對本發明並不重要。 理想的是，在«上的接受性材料層尤其將連結至分析物上的抗 原決定位㈣tope)，此與使連結至增進顆粒的抗原決定位不同。因此， 對偵檢培養基中的小分析物(比如病毒難)而言，培養基首次置身於且有 特定接受性㈣的鱗雕。轉基巾感興_小分析婦連結至乳膠顆
Atovi*<：\eunfce 20〇ftPK^ ^8VPK-001^84i\PK-001K»41-2.(〇r|·, mavis).doc2006/8/3 13 1324252 粒。然後’任意清洗乳膠顆粒，並置於具有活化接受性材料區域(含有特定 病毒抗體)的生物感測器。然後抗體連結至乳膠粒子上的病毒顆粒，藉以將 礼膠粒子su於與雜上活化地區相同的圖案。因為連結的乳膠粒子將引 起可見光繞射’形成繞射圖案’此表示在液體t有病毒顆粒ϋ使用繞 射增進顆㈣其他域，舉例來說錢國專利編鮮6,22ι，579號其合 併於此作為參考。 一 口 各種廣泛材料的任何-個可作為基f，以運用接受性材料。此類 材料為精通技藝人士所熟知的技藝。舉例來說，基f可形成許多適當塑 膠、金屬塗佈塑膠及玻璃、實用性塑膠及玻璃、石夕晶片 '落、玻璃^的 任何其中-個。與其在描述於此的ph卿attemingpiO⑽中需要硬式基質 (rigidsub福e)，已發現熱塑性薄膜相當適合。此類薄膜包括(但不受聚 S物，比如·聚乙烯-對苯二甲酸酯(MyLAR⑧）、丙烯-丁二稀-笨乙稀、 丙烯-乙酸甲醋共聚物、玻璃紙、纖維素聚合物(比如乙基纖維醋酸纖 維素、路醋酸纖維、丙酸纖維素、鮮為三醋酸s旨、聚乙稀'聚乙稀_醋酸乙 稀醋共聚物、軒化共聚合物(乙料㈣）、聚⑽絲共雜、聚丙稀、 甲基戊烯聚合物、聚氟乙烯及芳香聚磺胺）。舉例來說，其他適當的熱塑性 物質及供應者可在參考作業中發現，比如M〇dem
Encycl〇pedia( 1923-1996 年紐約的 McGraw-Hill Publishing 公司）。 在發明的一實施例中，熱塑性薄膜可具有一金屬塗層。有金屬塗 層的薄膜可具有大約5%〜95%之間的光學透明度。使用於本發明的熱塑性 薄膜之更理想的光學透明度大約介於20%〜80%之間。在本發明的理想實 施例中，熱塑性薄膜至少具有大約80%的光學透明度，且金屬塗層的厚度 乃足以維持約大於20%的光學透明度，因此可由任一反射光或穿透光產生 繞射圖案。此表示約2〇 nm的金屬塗層厚度《無論如何，在發明的一實施 例中，金屬厚度大約介於1 nm〜1000 nm之間。
Havis-C:\Eun»ce 20<κλΡΚ-〇〇ΐ-〇8\ΡΚ-«ϊΐΚ)Μΐ\ρκ^〇ι^»4ΐ.2.(〇ή.Γη&νΒ>,<ί〇ς2006/β/3 1324252 沉積於薄膜上的較佳金屬為金。無論如何，可使用銀、鈦、鋁、 鉻、銅、鐵、錯、白金、欽及鎳以及這些金屬的氧化物。氧化絡可使用於 製造金屬化層。 可由任何傳統方法將接受性材料及抑制劑運用於基質上。運用材 料使-般-定塗在基㈣整個表面(舉例來說有銅）。可理想顧接受性材 料的非接觸方法’以便在_觸藉由接觸來除切染的可祕。適當的 應用方法包括(但衫限)浸泡、倾、滾動、紡紗塗層及任何其他技術， 其中接受性材料層及抑制—般可—律運用於基f替個試驗表面上 方。簡單的物理吸附可發生在許多材料上，比如聚笨乙烯、玻璃、尼龍、 聚碳酸鹽、金屬麵些騎㈣職知的其他㈣。_财分析物接受 性材料層的_實施例牽涉分子附著，比如硫醇或含有二硫化物化合物及 金之間的可此性。-般性，含有約5〜2_細厚的金維持在碎晶片、玻璃 或聚合物__魏咖)上。浦《接纽㈣液，特有 分析物接受性附著至金的表面。 方法。 雖…、並非最好’發明也包括接觸運用接受性材料及抑制劑的印刷 —為了塗上大里。式驗表面及維持接受性材料在施用期間的穩定性 及實用性，輯擇的技騎使所紐㈣減至最低π技術也 接受性材料或_至-枝再生技中的基質。 也考慮接受性材料討在基質上形成作為金屬化熱塑性薄膜上 的=咖旨(知咖，、_、概酸觸_自祕單層。自動 接党性材料。參照文獻為美國專利編號第5,922,550號， 此為更痒边自動組合單層及塑 參考。 早層的方法。'550專利完全合併於此作為 〇何適田材料形成，以保護及阻止下面基質部分免受玫 «avh-CAEunlce
M0ftPK*00i*〇8\pK-0(»O84l\PKO0l*0M1.2.{w1.mavisl.d〇c2006/8/J 15 射刺激物或能源"證實用於定義鍍金MYLAR⑧薄膜上的活化及未活化接 受性材料區域之圖案(塗有抗體溶液)的材料為具有保護區域印有圖案的透 明或半透明聚合物_(比如mylar®)。遮罩_有波姐下約大於 或等於330 nm的光源有益.對具有波長約小於33〇nm的光源而言，可使 用石英或具有鉻合金或鍍其他金屬保護區域的融合矽遮罩。此遮罩可定義 為接受性懸之活化及未活化區域的任何圖案。產生可見繞關案的活化 區域實際上可為任何尺寸、形狀及圖案。理想中可選擇尺寸及圖案，以便 使活化及未活化區域之間的可見繞射差異達最大。舉例來說，已發現假使 活化區域定義為一般具有直徑約為1〇微米且彼此間距約為5微米的圓形 為適當的。 第一圖為根據發明製造生物感測器之一方法的概要表示。步驟A 表示接受性材料層(2)運用於基質構件(4)。步驟B表示上面所述的抑制劑(6) 運用於基質構件(4)而使得抑制劑(6)與接受層(2)的生物分子交互作用及最 初連結。步驟C表示遮罩(8)沉積在基質構件(4)上方。遮罩(8)包括露出或 間口區域(12)及保護區域(1〇)。步驟D表示遮罩及基質構件(4)組合以能 源(14)照射放射線。已知道在遮罩(8)的保護區域(1〇)下面的基質構件(4)被 保護免受;能源(14)侵害。透過遮罩(8)的開口區域(12)露出的抑制劑(6)由能 源(H)促進反應，因此交聯劑構件使抑制劑(6)的配合基構件固定至接受層 (2)的生物分子。活化或交鍵地區(丨6)定義為一圖案，此圖案相當於遮罩 之開口區域(12)的圖案’且未活化地區(18)定義為一圖案，此圖案相當於遮 罩⑻之保護區域(10)的圖案。步驟E表示在除去遮罩⑻之後以及自未活化 區域(18)除去或分離未交鍵抑制劑⑹的步驟之前的生物感測器。步驟f表 示在已除去未交鍵抑制劑(6)(舉例來說以沖洗)之後於本身最後形式的生物 感測器。生物感測器包括接受性材料的活化地區(20)以及未活化地區(22)。 未活化地區由活化或交鍵地區(16)定義，其中在步驟D的遮罩作用中，抑
Mavb.CAC«nfce200ftPK-O0l-C8VPK-<J0l-〇841VPK-001-084t*2|ori-mavfeJ,d〇c2006/e/3 16 制劑(6)固定至生物分子。 根據發日月’生物感測器具有使用於許多領域的廣大範圍。本發明 所使用的生物感/職包括(但不受限)彳貞檢衣物(比如尿布）巾的化學或生物 5染’此-般在出讀包裝的食物(比如賴、果汁或其他飲料)中由微生 物來偵檢4 ’且在健康診_途(比如偵檢蛋白f、荷爾蒙、抗原、核酸、 DNA、微生物及錢構成要素的診斷裝備)中使用本發明的生物感測器。 本發明也可使用於隱形眼鏡、鏡片、窗玻璃、藥物玻璃瓶、溶劑容器、水 瓶、急救膠布、擦布料純檢污染。在—實補巾，本發明考慮油量計 形式’以將示範的基質安裝於油量計末端。紐用時，油量雜在液體中， 存有涉嫌的分析物，並允許停留數分鐘。然後除去油量計，紐任一光投 射經過基質，或基質由基質反射的光觀察。假使觀察到為繞射圖案，然後 分析物存於液體中。 在本發明的另一實施例中，多數分析試驗在相同支援下構成。長 條可提供數個圖案的基質部分。每個部分具有不同接受性材料，即不同分 析物。了解到本發明可在基質上加上各種圖案而成任何列陣構成，以使用 單一試驗偵檢培養基中的多個分析物。 在本發明的又另一實施例中’生物感測器可附著至一黏性的背膠 標籤(backedsticker)或移畫印花法(decal)，然後此可置放於硬表面或容器内 壁。生物感測器可置放於容器的内側表面，比如食物包裝紙或玻璃要水 瓶。然後生物感測器可想像測定是否有細菌污染。 在閲讀此處發明描述之後，將了解訴求必須具有各種不同其他實 施例、變更以及描述於此的發明實施例，本身並可建議那些精通技藝乃無 須違背本發明的範圍及精神。 【圖式簡單說明】 第一圖為根據發明在遮罩作用中為了製造生物感測器之方法的
Mavfe<：\Eunice2006M>K-00l-0W»K-001-0841\PK-00l-084t-2*(or1-n«vis).d〇c2006/a/3 17
1324252 A 概要表示。 【圖式元件簡單說明】 2 receptive material layer 接受性材料層 4 substrate member 基質構件 6 blocking agent 抑制劑 8 mask 遮罩 10 shielded region 保護區域 12 open region 開口區域 14 energy source 能源 16 Activated or crosslinked area 活化區 18 uncrosslinked area 未交鍵地區 20 active area 活化地區 22 inactive area 未活化地區 AAavis-CAEunice 2006\PK-00l-08VPK-00l-0341\PK-001-0841-2-(ori-mavis).d〇c2006/8/3 18

Claims (1)

  1. 4:' 1 j修Jtj *··*·» 篇 拾、申請專利範圍： 其包含: 1.種可做為簡料根據之診斷賴的生物感測器， 一基質構件； 接文性材料層，—般㈣喊蓋該Μ構件的_侧，該接受性 材料對感興㈣分析物具專一性； 於該接受性材料上界定出一含有至少-活化區及至少-未活化 區的圖案在未活化地區中的接受性材料層藉由抑制劑而使其不活 化且Β亥抑制劑疋對該生物感測器之接受性材料具有專一性的材料 受質； ^ 其中一遮罩具有至少一保護區域及至少一露出區域，其用於在遮 罩處理過程中界定該活化及未活化地區;以及 其中當該生物感測器置身於含有感興趣分析物的培養基時，該分 析物將連結至該活化地區中的接受性材料，並促進隨後在繞射圖案中 的穿透光或反射光的繞射相對應於該活化地區。 2·如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該活化及未活化地區的圖 案’包含由該遮罩處理過程界定的數個活化地區及數個未活化地區。 3. 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該活化地區的抑制劑可藉 由清洗處理過程加以移除。 4. 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該抑制劑包含與該接受性 材料連結的配合基》 5‘如申請專利範圍第4項的生物感測器，其中該配合基以感光交聯劑調 飾。 6<如申請專利範圍第5項的生物感測器，其中該交聯劑包含正氫氧根_ 琥珀醯亞胺基-4-疊氮水揚酸(NHS-ASA)。 7·如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該基質包含由塑膠、塗有 C:\Eunlce 2007VPK-00i-08VPK-00l-0S41\PK>0QlO84t-ch1<la-3-((Ml-mav!s)*2007*〇4-l0.d〇c2007M/10 19 1324252 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 金屬的塑膠及玻璃、實用的塑膠及玻璃、矽晶片、玻璃及猪纟且成之材 料列表中的一材料。 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該基質構件包含塗有金屬 的聚合物薄膜。 如申請專利範圍第8項的生物感測器，其中該聚合物薄膜包含聚乙稀_ 對苯二甲酸酯》 如申請專利範圍第8項的生物感測器，其中該金屬選自由金、銀、鉻、 鎳、白金、鋁、鈦、銅、锆、氧化金、氧化鉻、氧化鈦及氧化銀的組 成。 如申請專利範圍第8項的生物感測器，其中該金屬為金。 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該繞射圖案可由肉眼看見。 如申請專利範圍第8項的生物感測器，其中該接受性材料為抗體，且 該配合基為同性質的抗原。 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該接受性材料至少為其中 一抗原、抗體、核甘酸、螯合物、酵素、細菌、酵母菌、真菌類、病 毒、細菌菌毛、細菌鞭毛原料、核酸、多糖類、油脂、蛋白質、碳水 化合物、金屬、荷爾蒙、適合體、縮氨酸及該材料的接受性接受芎。 如申請專利範圍第1項的生物感測器，其中該感興趣的分析物至少為 其中一細菌;酵母菌;真菌;病毒;風濕性因子;IgG、IgM、IgA、IgD以及 kE抗體;癌胚抗原;鏈球菌群a抗原;病毒抗原;與自體免疫疾病、過敏 原 '腫瘤抗原有關的抗原；鏈球菌群B抗原、HIVI或HIV II抗原.或 對這些及其他病毒的宿主感應(抗體特定對Rsv的抗原或對病毒的 佰主感應(抗體);抗原;酵素;荷爾蒙;多醣類;蛋白質;油脂;碳水化合物;藥 品;核酸;奈瑟氏球菌屬組A、B、C、Y及W sub 135、鏈球菌群肺炎、 大腸桿菌、嗜血桿菌屬流行性感冒類型A/B;衍生自微生物的抗 ⑽觀軸伽^他.3M，咖你1〇 一助〇 原;PSA(前列腺特異抗原)及CRp(c_反應蛋白質)抗原;半抗原期藥品; 治療性藥品;環境藥劑;以及肝炎的特有抗原。 一種製造生物感測器的方法，其包含的步驟有： 形成一接受性材料層，其一般均均地覆蓋在一基質構件的一表面 上，該層含有對感興趣分析物具專一性的接受性材料； 在遮罩處理過程中界定出該接受性材料的至少一活化地區及至 少-未活化地區，其中該抑制劑使用於在未活化地區使該接受性材料 不活化’該抑制劑是對該生物感測器之接受性材料具有專一性的材料 或受質;以及 其中當生物感測器置放於含有感興趣分析物的培養基時，分析物 將連結至活化·巾的接受性材料，並促進暖在繞_針的穿透 光或反射光的繞射與活化地區一致。 如申請專利範圍第16項的方法，其中遮罩作用包含在接受性材料層上 一般均勻地施加可活化的抑制劑； 將遮罩置放祕質構件上方，鮮具有—雜，續倾位於下 方之基質的至少一區域，而該受保護地區鄰接至少一曝露區域； 將遮罩及基質置放於刺激物，以便活化該抑制劑，使得在曝露區 域中的抑制劑連結固定至該接受性材料； 自基質除去遮罩，且將位於遮罩下方區域的抑制劑自該接受性材 料上移除； 其中界定出一由該接受性材料之活化及未活化地區所形成的圖 案，該未活化地區對應於由遮罩曝露出的區域，且活化地區對應於被 遮罩保護的區域。 如申請專利範園第17項的方法’其包含一以遮罩界定出活化及未活化 地區的圖案，此圖案包含多數活化地區以及多數未活化地區。 CAEunlce 20〇APK-001-〇svPK^)〇n384lM>K^)〇n)a4t-cW<ia-3-(ori-inavb)-2007-04-1〇.ikic2007/4/10 2| 19. 如申請專利範圍第16項的方法，其中抑制劑為與接受性材料連結的配 合基，該配合細被輕物活化較賴_，⑽配合基固定至該 接受性材料。 20. 如申請專利範圍第19項的方法，其中交聯劑為感光，且刺激物為光 源，此足以活化交聯劑。 21. 如申請專利範圍第20項的方法，其中交聯劑包含正氫氧根號麵亞 胺基 4 疊氮水；^酸（N acid(NHS-ASA)) 〇 22·如申請專利範圍第19項的方法，其包含藉由溶液清洗基質構件來破壞 配合基與接受性材料之間的鍵結，以便分離活化地區中的配合基。 23. 如申請專利範圍第16項的方法，其包含選自由塑膠、塗有金屬的塑膠 及玻璃實用的塑膠及玻璃、石夕晶片、玻璃及落組成的基質構件。 24. 如申凊專利範圍第16項的方法，其中基質構件包含塗有金屬的聚合物 薄膜。 25. 如中請專利綱第24項的方法，其中聚合物W包含聚乙烯-對苯二 曱酸酯。 26. 如申請專利範圍第24項的方法，其包含選自由金、銀、絡、錄、白金、 紹、欽、n氧化金、氧化絡氧化鈦及氧化銀的組成。 27·如申請專利朗第24項的方法，其中金屬為金。 8.如申明專利範圍帛10項的方法其包含活化地區的繞射圖案可用肉眼 看見。 申清專利範圍第16項的方法，其中接受性材料為一抗體，且抑制劑 為可由感光抑制劑調飾的同種抗原。 3〇.如申明專利範圍帛29項的方法，其包含藉由將基質置放於光而使抗原 固定至接又性材料，此足以使交聯劑活化。 CAEimice2〇〇7VMC-OOl-08VPK401-084t\PK-001-084i<hl<U-3.{ori.mavb).2007-04.10.doc2007/4/i〇 22 1324252 31. 如申請專利範圍第16項的方法，其包含擇自以下至少一者之接受性材 料：抗原、抗體、核甘酸、螯合物'酵素、細菌 '酵母菌、真菌類、 病毒、細菌菌毛、細菌鞭毛原料、核酸、多糖類、油、蛋白質、碳 水化合物、金屬、荷爾蒙、適合體、縮氨酸及上述材料的各個接受器。 32. 如申請專利範圍第16項的方法，其包含選自至少為其中一細菌;酵母 菌;真菌;病毒;風濕性因子;IgG、IgM、IgA、IgD以及IgE抗體;癌胚抗 原;鏈球菌群A抗原;病毒抗原;與自體免疫疾病、過敏原 '腫瘤抗原有 關的抗原；鏈球菌群B抗原、HIV I或HIV II抗原;或對這些及其他病 毒的伯主感應(抗體)，特疋對RSV的抗原或對病毒的宿主感應(抗體). 抗原;酵素，何爾蒙;多醣類;蛋白質;油；碳水化合物;藥品;核酸;奈瑟氏 球菌屬組A、B、C ' Y及W sub 135、鏈球菌群肺炎、大腸桿菌、嗜 血桿菌屬流行性感冒類型A/B;衍生自微生物的抗原;psa(前列腺特異 抗原)及CRP(C-反應蛋白質)抗原;半抗原;濫用藥品;治療性藥品;環境 藥劑;以及肝炎的特有抗原之接受性材料。
    C:\Eunfce 200APK-00l-C8\PK-00i^S4i\pK^x)i-〇84i<hi<la-3-(ori-mavts)-2007^)4*10.d〇c2007/4/10 23
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