TWI314455B - 3-phenyl-cinnoline derivatives and anti-tumor agent containing the same - Google Patents

Description

1314455 玖、發朗_*明 【發明所屬之技術領域】 本發明系關於抗腫瘤劑等，係以3_苯基_噌啉類衍生物 或以生理學所容許之鹽為有效成分。 【先前技術】 惡性腫瘤係從正常之生物體組織中脫離後在生物體内 繼續增殖’如果不進行治療會導致宿主死亡之細胞群。惡 性腫瘤之治療-般有外科上之切除、放射線照射、激素療 法或化學療法’其特別是外科上手術對惡性固形腫瘤 之^療為第一選擇。放射線療法、激素療法及化學療法， 一般用為手術前或手術後之輔助療法或判斷為不可以手術 治療之惡性固形腫瘤之治療。激素療法、化學療法等，可 以縮小手術時切除之範圍，又，用於將不能切除之腫瘤， 縮小、消失、及預防復發。但是，手術對癌患者在肉體上、 精神上均帶來痛苦，而且，如果腫瘤轉移則涉及廣範圍之 示 目〆』在技術上來§兒亦極為困難。化學療法對於治療 惡性固形腫瘤而言不是主治療之原因在於它無嚴重的副作 用，事實上在臨床上也無有效之抗腫瘤劑。所以，期望有 個對惡性固形腫瘤，具有優越之抗腫瘤效果之抗腫瘤劑。 另外，下述之非專利文獻丨中記載具有對中樞神經有 作用之噌啉衍生物，非專利文獻2中記載具有單胺氧化酶 抑制作用之噌啉衍生物。但是，該文獻對於本發明在下述 通式（1)中所表示之噌啉衍生物並無記載，也無記載噌啉衍 生物具有抗腫瘤作用。 315299 6 1314455 而且，在下述之專利文獻3中雖有記載噌啉衍生物之 合成及反應’但並無記載增啉衍生物具有抗腫瘤作用。 [非專利文獻1 ]

Rashmi k.Shah et al. ' Central Nervous System Active 5- 〇xo-l_4,5,6,7,8_Hexahydrocinnolines,Journal of medicinal

Chemistry、1976、vol.19、p_5〇8-511 [非專利文獻2]

Angelo Carotti et al.、Inhibition of Monoamine Oxidase-B by Condensed Pyridazines and Pyrimidines :Effects of Lipophilicity and Structure-Activity Relationships ' Journal of Medicinal Chemistry、1 998、vol.4 1、p.38 1 2-3820 [非專利文獻3] K.Nagarajan et al.Synthesis & Reactions of 4,6,7,8-Tetrahydro-5(1 H)-cinnolinones ' Indian Journal of Chemistry、1986、vol.25B、p.697-708 【發明内容】 本發明人等發現3-苯基-噌啉類衍生物或其藥學上容 許之鹽具有抑制細胞繁殖活性及抗腫瘤活性，遂完成本發 明。 亦即’本發明係有關以下丨）至1 4)。 U 一種抗腫瘤劑，係由下述通式（1)或（2)所示之3-苯基-噌 D林類衍生物或其生理學所容許之鹽為有效成分。 7 315299 1314455 i4)如上述1)至12)中任一項之3-笨基-噌啉類衍生物或其 生理學上所容許之鹽’但排除Z為氧原子之化合物。 【實施方式】 本發明之抗腫瘤劑，係以上述通式（1)所示之％苯其-噌啉類衍生物，或其生理學上所容許之鹽為有效成八。 在通式（1)之取代基中「低級烷基」係無取代之碳數i 至6之直鏈或支鏈之烷基’可列舉如曱基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、正己基等。其中理想之基可列舉如甲基、乙基、 異丙基，特別理想之基可列舉如甲基。 在通式（1)之取代基中「低級醯基」係無取代之碳數工 至6之直鏈或支鏈之醯基，可列舉如曱醯基、乙醯基、丙 醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基 乙醯基、己醯基等，其中理想之基可列舉如乙醯基。 又，可保濩之胺基酸殘基」係作為側鏈及/或N末端 可以保護之必需胺基酸，一般所知者可列舉如^ _胺基酸之 殘基。但疋，其絕對配置可任為L或D。與氧原子結合時， 以與主鏈或側鏈之羧酸基之酯結合為佳。可以保護之官能 基可列舉如胺基、羧基、胍基、羥基、硫代基等。保護基 無特別限定，通常可列舉如用於縮胺酸合成反應等之保護 基。代表性之保護基具體可列舉如··第三丁氧羰基或苄氧 羰基之烷氧羰基；甲基、第三丁基或Τ基之烷基；乙醯基 或苯曱醯基之醯基等。亦即，可以保護之胺基酸殘基可列 舉如.Ν_第二丁氧羰基-L-纈胺醯基、〇_苄基-D-酪胺醯基、 12 315299 1314455 N-第三丁氧羰基_L_脯胺醯基、N-第三丁氧羰基-L-苯丙氫 醯基、L -丙氫醢基、L -顯胺驢基、L-α-榖胺酿基、甘胺醯 基等。其中理想之基可列舉如，L-丙氫醯基、L-纈胺醯基、 L-α -榖胺醢基、甘胺醯基等。 在通式（1)之取代基「可以以苯基取代之低級烷基」係 可具體列舉如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基等。其中苄基為 佳。 雖然通式（1)之J為A-C(碳原子）-B，但A、B也可以 形成叛基（c = o)。 在通式（1)之取代基中「低級烷氧基」係碳數1至6之 直鏈或支鏈之烷氧基’可列舉如曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊 氧基、異戊氧基 '正己氧基等，其中理想之基可列舉如甲 氧基、乙氧基。 在通式（1)之取代基中「可含有選自羥基、低級烷氧基 及苯基所成組群中之取代基之低級烷基」其具體可列舉如 羥曱基、2-羥基_2_丙基、苄基、曱氧曱基等，其中以羥甲 基、苄基等為佳。 本I月之通式（1)中[為N(氮原子）_ w係指w為含有 取代氮原子之脂肪族雜環。L具體可列舉如N_曱基、N_〒 基、N-曱氧曱基或N_(2_羥基）曱基等，其中以苄基或N_ 甲基為佳。 通式（1)中L為W_C(碳原子）_W，，係指你及w 代之脂肪族雜環’ w、W，具體可列舉如，w為氫原子：w， 315299 13 1314455 為曱基、乙基、異丙基、乙氧羰基、羧基、羥甲基、2_羥 基-2-丙基、苯基或氫原子等。還有舉如w、w，共為甲基。 其中以W為氣原子，W’為甲基、異丙基為佳。' " 而且’通式⑴之「低級烧氧幾基」係上述之低級烧氧 基和羰基結合之基，具體可列舉如甲氧羰基、乙氧羰基、 正丙氧戴基等’其中以曱氧Μ基、乙氧羰基為佳。土 通式（1)之「低級烧胺基」係指上述之i至2個低級烧 基和氮原子結合之基，具體可列舉如，曱胺基、二甲胺基、 乙胺基、二乙胺基、正丙胺基、二正丙基胺基等。 通式（1)之「函原子」可列舉如，氟原子、氯原子、溴 原子或峨原子’其中以溴原子、氟原子為佳。 通式⑴之「低級醯胺基」係指如上述之低級酿基所結 合之胺基基，具體可列舉如甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺 基等，其中乙醯胺基為佳。 通式⑴之「函代低級烧基」中低級燒基可列舉如，同 上述低級烧基相同之基，其理想之基亦相同。「_代低級烧 基」之#原子’可列舉如同上述之氟原子、氣原子、溴原 子或碘原子。本發明包含之画原子之取代數為從i個至可 以取代之最大個數為止，在取代複數個時，取代之㈣子 可相同或相異。具體可列舉如，r氯丙基、三氯甲基、三 氟甲基、1，1，1-三氟乙基、戊氣其 乂弗L G丞1，1-二氟-1-氯乙 基等’其中較理想者可列皇& + g 7 # πJ夕J舉如戊亂乙基、三氟甲基等，特 別理想者為三氟甲基。 通式⑴之X及X，在苯環上取代，其位置無特別之限 315299 14 1314455 定，本發明包含全部之異構體，其中以3位之單取代體(χ， 為氫原子）為佳，理想之取代基可列舉如三I甲基、确基、 鼠基、漠原子等，其中3_三氟曱基為更佳。 ’在噠嗪環上形 m、q同為1之 通式（1)之m、q各自為0至3之整數 成4至1〇員縮環’其中5至7員環為佳， 6員環為特佳。 η ,本發明之通式（1)之〇、^為i者係指Ν_氧化物 η’同為0或η、η，中任一者為j時較佳。 在本發明之抗腫瘤劑之有效成分為3_苯基-噌啉類衍 生物中，'亦包含上述式(3)所示之化合物，在式(3)化合物 中’可以以苯基取代之低級院基、低級醯基，可被保護之 胺基酸殘基、低級⑥基、低級純基、苯基、低級烧氧凝 基、低級醯胺基，齒原子係指與式（1)之各取代基相同之 意，理想之基亦相同。又， ,^ t ^ m、q、η、n 係與式（1)之 m、q、 η、n’相同，其理想之範圍亦同。 式（3)之化合物可列舉如，下表j中具體表示之化合 物表中，Ph為苯基、Et為乙基、Mc為甲基、Ac為乙酿 基、基、Boc為第三丁叛基、胺基酸則使用通常所 用之簡稱。 315299 15 1314455 表1 化 合 物 No Α,Β L 相 對 配 置 q m n n X X optical 1 =0 C(H)Ph - 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 2 =0 COOEt - 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 3 -ΟΗ,Η COOEt syn 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 4 -OH,Η COOH syn 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 5 =〇 COOH - 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 6 -OH,Η C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 H (+) 7 -OH，H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 8 -0-Pro(Boc),H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF3 H (±) syn 1 1 0 0 3-CF, H (+),(-) 9 -OH，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF, H (5R,7R) 10 -OH,H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF, H (5S，7S) 11 -Oac,H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 H (+ ) 12 -OH，H C(H)Me syn 1 1 1 0 3-CF3 H (± ) 13 =0 C(H)Me - 1 1 1 0 3-CF3 H (+ ) 14 -OH,H C(H)CH2OH mix 1 1 0 0 3-CF3 H (± ) 15 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-CN H (± ) 16 -OH，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CN H (± ) 17 -OH，H C(H)Me2 - 1 1 0 0 3-CF3 H (± ) 18 -OH，H ch2 - 1 1 0 0 3-CF3 H (± ) 19 =〇 C(H)Me - 1 1 0 0 3-Br H (± ) 20 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-N02 H (± ) 21 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-Me H (± ) 22 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-C02 Me H (± ) 23 =〇 C(H)Me - 1 1 0 0 3-NHAc H (± ) 24 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-F H (± ) 25 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-OMe H (± ) 26 =0 NBn - 1 1 0 0 3-CF, H - 27 -OH,Me CH-C(Me)2OH mix 1 1 0 0 3-CF3 H (± ) 28 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-F 5- cf3 (± ) 29 -OH，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-F 5- CF, (± ) 30 -OH,Me C(H)Me Mix 1 1 0 0 3-CF3 H (± ) 31 -0-Ala(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 32 -0-AIa,H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 33 -0- Asp( a )(Boc) (冷）(OtBn),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 16 315299 1314455 34 -0-Asp( a )?H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 35 -0- Asp( β )(Boc) (a)(〇tBu)，H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 36 -0-Asp(/S),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 37 -0- Glu( a )(Boc) (r ) (OtBu),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 38 -0-Glu(a),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 39 -0- Glu( r )(Boc) (a)(OtBu)，H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 40 -0-Glu(r ),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 41 -0-Glu(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 42 -0-Gly，H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 43 -0-Leu(Boc)，H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 44 -Ο-Leu,H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 45 -0-Lys(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 46 -0-Lys，H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 47 -0-Met(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 48 -0-Met,H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 49 -0-Phe(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 50 -0-Phe,H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 51 -Ο-Pro, H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF3 H single isomer 52 -0-Val(Boc),H C(H)Me Syn 1 1 0 0 3-CF, H (5S,7S) 53 -0-Val?H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF, H (5S,7S) 54 -OH，H ch2 1 0 0 0 3-CF3 H (±) 55 -OH，H ch2 - 0 1 0 0 3-CF3 H (±) 56 -OH,H ch2 - 1 2 0 0 3-CF3 H (+) 57 -OH，H ch2 - 2 1 0 0 3-CF3 H (±) 58 -OH，H ch2 - 2 2 0 0 3-CF3 H a ) 59 -OH，H ch2 - 0 3 0 0 3-CF3 H c±) 60 -OH,H C(H)Me mix 1 1 0 1 3-CF3 H (+) 61 -OH,H ch2 - 1 1 0 0 3-CF3 H c±) 62 -OH,H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 5-CF3 (+) 17 315299 1314455 63 -OBn，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 H (±) 64 =〇 NPh - 1 0 0 3-CF, H 65 =〇 NCO,Me - 1 1 0 0 3-CF, H 66 -ΟΗ,Η C(H)CH2OMe mix 1 1 0 0 3-CF3 H (+ ) 67 -O-(D)- Phe(Boc)，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 H (5S，7S) 68 -0-Val(Boc),H C(H)Me syn 1 0 0 3-CF3 H (5R，7R ) 69 -0-Val，H C(H)Me syn 1 1 0 0 3-CF3 H (5R，7R ) 70 -0-Val(Boc)，H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, H f5S 7R) 71 -OH C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, H (5S 7R) 72 •0-Val,H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, H (5S 7R) 73 -0-Val(Boc),H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, H (5R 7S) 74 -OH C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, r H (5R 7S) 75 -0-Val,H C(H)Me anti 1 1 0 0 3-CF, H (5R 7S) 76 =〇 C(Me)? - 1 1 0 0 3-CF, H 77 =〇 CH? - 1 1 0 0 3-CF, H 78 =〇 C(H)Me - 1 1 0 0 3-CH2CI H (+ ) 79 =0 C(H)Me - 1 1 0 0 3-CF, H (+ ) 80 =〇 C(H)Et - 1 1 0 0 2-CH2Br H (+ ) 81 =〇 C(H)Me - 1 1 0 0 4-C2F5 H (+ ) 82 =〇 C(Me), - 1 1 0 0 3-CF, H 83 =N-NH2 C(H)Me - 1 1 0 0 3-CF3 H (+ ) 84 =N-NHEt C(H)iPr - 1 1 0 0 4-CH2CI H (+ ) 85 =N-OMe C(H)iPr - 1 1 0 0 2-CH2CI H (+ ) 86 =N-OEt C(Me)Et - 1 1 0 0 4-CF3 H (±) 在本發明之抗腫瘤劑之有效成分為3_苯基-噌啉類衍 生物中’亦包含上述式（4)所示之化合物。在式（4)之化合物 中之低級烷基、低級烷氧羰基、低級醯胺基、低級燒氧基、 三氟甲基、硝基、氰基、_原子、可以以笨基取代之低級 烷基、低級醯基、苯基、羧基作與式⑴中之各取代基相同 之含義，其理想基亦同。 式（4)之化合物具體可列舉如，3_n _ — 二鼠甲笨基）噌啉 -5-醇、7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）噌啉醇、苯·3_(弘二 氟甲苯基）噌啉-5-醇、7-(2-甲氧乙基）3 〇 您三氟曱苯基）噌 琳_5_醇、7_乙氧幾基-3-(3_三氟甲笨基曾啉_5_醇、 315299 18 1314455 氣苯基）-7 -甲基°t琳-5-醇、3-(2 -乙苯基）-7-甲基增啉_5-醇、3-(3 -乙氧苯基）-7-甲基噌啉-5醇、3-(3-乙醯胺基苯 基）-5 -乙酿乳基甲基σ曾琳、氧基-7-甲基- 3- (3-三氟甲 苯基）噌啉、5-乙醯氧基_7_甲基-3-(3-三氟甲苯基）噌啉、5_ 苯甲氧基-7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）噌啉、5-乙醯氧基_7_ 甲基- 3- (3 -石肖本基）°曾琳、3-(2 -氟》苯基）-7-異丙基-5-甲氧增 啉、3-(3 ’ 5-雙-三氟曱苯基）_7_羥甲基噌啉_5_醇、7_苄基 _5-乙氧基-3-(2-曱氧羰基苯基）噌啉、3-(3-乙醯胺基苯基） 噌啉-5-醇、3-(2-氣-5-三氟甲苯基）-5-羥基噌啉-7-羧酸' 3-(2 -氟-5-二氟曱笨基）_5_經基嗜啉-7-叛酸等，其中，以7_ 甲基-3-(3-三氟曱笨基）噌啉_5•醇、5_甲氧基_7_甲基_3_(3_ 三氟甲笨基）噌啉、5-乙醯氧基_7_甲基-3-(3-三氟甲苯基） 噌啉或5-苄氧基-7-曱基_3_(3_三氟甲苯基）噌啉為佳。 在本發明之抗腫瘤劑之有效成分為3_苯基_嗜琳類衍 生物中，亦包含上述式（5)所示之化合物。在式（5)化合物中 之低級烷基、i代低級烷基、低級烷胺基、低級烷氧基係 與式（1)之各取代基相同之含義，理想之基亦同。 八心1G兮物 基 Μ ’ 6 ’ 7，8-四氫-1H-增啉 _5_酮、7，7_二甲基 氟甲笨)-4 ’ 6 ’ 7，8-四氫-ΐΗ_噌啉_5_酮、7,7_二甲基」_( :::苯基)-4,6,7,8_四氫_心增啉_5_酮、甲基I㈣ 基::，二6, 7’ 8;四氫-ΙΗ-增啉·5_酮、3，(3_三敦甲笨 土 ’ 8-四氫-1Η-增啉_5_酮。 用於本發明之3_苯基衍生物含不對稱碳時，該 315299 19 1314455 化合物以光學活性體或外消旋體方式存在，本發明全部包 括光學活性體或外消旋體、該等之混合物等。本發明還包 括該化合物之水合物或溶劑化物。 又，由於亞胺基之鍵結合（C=N)本發明亦包括立體異 構體及該等之混合物。 在本發明中生理學上所容許之鹽可列舉如，鹽酸、硫 δ:等之無機酸鹽，醋酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、檸檬 鲅、女息香酸、酒石酸、曱績酸 '對曱苯確酸等之有機酸 鹽等。又’該等之鹽因附有通常之造鹽反應而㈣於調製。 本發明之抗腫瘤劑係將噌啉衍生物或其生理學办 許之鹽單獨或與賦形劑或載體混合後以作為懸浮液、乳谷 ::、注射劑、吸入劑、錠劑、丸劑、顆粒劑、細粒劑、散 劑、膠囊劑、口服用液劑、塞劑、皮膚 ：： 劑，經口服或非口服㈣枯膜給添付劑等之製 係選自藥劑學上所容許之物f，投藥==等之添加劑’ 其種類及組成。例如注射齊"夺，二技樂方法決定 甘露醇等糖類為佳。σ 食鹽、葡萄糖及 維素、硬脂酸鎂等為佳。座」以澱粉、乳糖、結晶纖 厂q往。因應所 助劑、安定劑、濕潤劑' ’、Π在上述製劑中含有 用之添加劑。 S b埘、缓衝液及其它通常使 3置係依製南丨而3 至重量％，其尹以】至98 θ沁而異，通常為， 通常為，0.1至30重詈0/ 重量/°為佳。例如注射劑

王里/〇，並由·、· A /、’以含有！幸1 Λ _ 节1至10重量％ 315299 20 1314455 效成分為佳。口服劑時’同添加劑—起以錠劑、膠囊劑、 散劑、顆粒劑、液劑、幹糖漿劑等之形態使用。膠囊劑、 錠劑、顆粒劑、散劑一般為5至1〇〇重量％，以含有25至 9 8重量％之有效成分為佳。 投藥量’係根據患者之年齡、性別、體重、症狀、治 療目的等而決定，一般之治療量在非口服投藥時為〇〇〇1 至lOOmg/kg/日，在口服投藥時為〇〇1至5〇〇mg/kg/日， 其中以0.1至100mg/kg/日，將該量—次或分2至4次投藥 為佳。 用於本發明之3-苯基-噌啉衍生物，例如根據上述非專 利文獻3中之方法而可合成，並無特別之限定。 具體可列舉如，將下述通式（6)所示之絡取代苯 乙酮衍生物係從東京化成（株）等購入之化合物，又可以將 從市場上出售或將根據公知文獻之製法而易於得到之苯乙 酮何生物以作為鹵化劑，用Ν_鹵絡琥珀醯金^亞胺、或溴、 碘等-素載體或如過溴化吡啶鍚之鹽等，纟曱苯、四氫呋 南等反應溶媒中從室溫加熱回流下反應因容易_化而可得 3苯基-曾啉衍生物。該^〜鹵絡取代苯乙酮衍生物可

[式中Ε為_原子，χ、χ，為同上述一樣之含義。] 夕卜 ’上述通式（1)之L係在製造W-C-W，之化合物所 之1 燒二酮類’可列舉如，1，3_戊二酮及1，3_ 21 315299 1314455 環庚二酮等可以從阿爾德里奇股份有限公司（Aldrich)等購 入。又，下述通式（7)所示之1，3_環己二酮衍生物雖然也 有可以購入之化合物，但亦因應必要根據以下之流程調製 得’該流程係將甲胃基乙烯基酮衍生物（8 )和丙二酸g旨街生物 (9)，在甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽或氫氧化鈉、氫氧化鉀 等氫氧化物存在之情況下，在水、曱醇、乙醇等溶媒中從 室溫加熱回流下進行反應。 該1 ’ 3-環己烷二酮衍生物表示為下述通式（7)。

[式中、R為低級烷基，W、W，為同上述一樣之含義。] 或，如以下方法，將間苯二酚衍生物（1 〇)放入甲醇、四氯 呋喃等有機溶媒中，在鉑、鈀等催化劑存在下添加氫而製 得。

[式中、W為同上述一樣之含義。] 又，通式（1)之L係在製造N-W之化合物時之例如$ 氮雜·1 ’ 3-環己二酮衍生物（7b)，可根據Archiv der Pharmazie、1967、No.300、P91-94 之方法調製。即，將通 315299 22 1314455 式（11)所示之甘胺酸衍生物和溴苯乙酮，在碳酸氫鈉、碳 酸鉀或碳酸鉋等鹼存在下，於乙醇、二甲基亞楓、四氫呋 喃等有機溶媒中從室溫加熱回流下反應，得到酮酯（12)。 將該酮酯在甲醇鈉、鉀-第三-丁醇鹽或氫化鈉等鹼存在 下’在乙醇、第三-丁醇或二曱基亞楓等有機溶媒中從〇。匚 到室溫下反應得到標的物（7t〇。

，C〇2R

W^N\/C02R (11) ⑽ w m [式中、R為低級烷基，w、w’為同上述一樣之含義。] 將上述1，3-環烷二_衍生物和上述通式⑹之化合 物，在二甲基亞楓、二氯甲烧、氣仿、四氣H甲醇、 乙醇等有機溶媒中，於氫化納、氫氧_、氫氧化鉀、碳 ;:下=鉋、甲醇鈉、乙醇納等驗存在下，_加熱 回Μ下反應，引導通式（13)所表示之化合物。

[式中，〖、1^小\，為同上述一樣之含 將通式（13)所表*之化 媒中，於三乙胺、_等驗存在汐、乙醇等有㈣ 回流下反應，可得到通式 ”鹽酸肼由室溫加3 '(4)所不之4’ 6, 7, 8, _六氫 315299 23 1314455 !H_噌啉酮衍生物 ο

[式中，K' L、μ、χ、ν、 Χ’為同上述一樣之含義。] 還有將該化合物 中經加熱回流使办痛& —乙胺專鹼性溶媒 在甲醇、r * 、氣化，在把、鉑等金屬催化劑存在下， 在丙酮、甲^或四㈣喃等有機溶媒中加熱回流使氧化， (IV)、2，3 I =氫呋喃或該等混合溶媒中，使硝酸銨鈽 下述式n = _ 6 一氰-對苯醌等氧化劑作用，可得到 所表示之化合物。

I

還有 、X’為同上述-樣之含義。] 醇 第 、乙醇等右in (la)所表示之化合物，在四氫咲喃、甲 三-丁氧4 '合媒中，將硼氫化鈉、氫化鋰鋁或鋰-三 』氣叙氫化物箄 等烷基全μ # a 遇原刎，或甲基鋰、異丙鎂溴化4 丞金屬化合物從冰 之J(該J為H_C、0H、下反應，可引導如通式（1 還?有 _ η及η’為0)所示之化合物。 1，在二氣甲、卜 乙酸乙®旨等：元、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、 專有機洛媒中，於”、三乙料驗存在或不名 315299 24 1314455 在:’將氯化乙醯、漠·化丙醯等醯氯進行反應；或將如 第三-丁氧羰基-L-纈胺酸、N_苯曱氧羰基_d_脯胺酸之保護 胺基酸，用雙環己基碳化二醯亞胺、N_乙基·Ν，_3_二甲胺 基丙碳化二醯亞胺等縮合材料，在二甲胺基㈣等存在下 進行反應，將胺基酸之保護基用三氟甲^酸、鹽酸、氯 加等常規方法以去除，或如Ν，Ν_二甲基曱醯胺、二曱 基亞楓或四1呋…機溶媒中，纟第三-丁氧基鉀、氫化 鈉或Ν，Ν-二異丙基乙胺之驗存在下，將讓、节基溴等 之齒化烧基進行反應，可製得通式⑴中Υ之各種化合物。 又，在通式⑴中η及η，為〇之化合物，在二氣甲烷、 氣仿等有機溶媒中，與間氣過安息香酸、過醋酸等之氧化 劑從冰點到室S下反應’ τ引導通式⑴中所表示之Ν_氧 化物（η及/或η’為1)。 卜又，將通式（la)所表示之化合物（W或W，其中一個為 虱原子），在醋酸、Ν，Ν·二甲基甲醯胺等有機溶媒存在下或 不存在下，、/臭化銅（II)、氯化經、或蛾等函化劑從室溫加 熱回流下進行反應，如有必要而使三甲基吡啶、三乙胺或 1 ’ 8-二氮雜二環[5.4·〇]_7_十一碳烯等鹼反應，便可引導通 式（4)所表示之化合物。 得到之化合物經由附加一般酚性羥基之取代反應下， 可以製造各種付生物。可列舉如，於二氣f烷、四氫呋喃、 N，沁二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等有機溶媒申，在吡啶、 三乙胺等驗存在或不存在下，使氣化乙醯、漠化丙酿等酿 氯進行反應，而可引進各種醯基；或在N，N_二甲基甲醯 315299 25 1314455 胺、二甲基亞碉、四氫呋喃等有機溶媒中，如在第三丁氧 鉀、氫化鈉或N，N-二異丙基乙胺之驗存在下，與块甲烧、 T基溴等i化烷基進行反應，而可引進各種烧基。 還有’將上述通式（la)中所示之化合物，在鹽酸肼、 鹽酸乙基肼、鹽酸甲基肼等之低級烷基肼類；或鹽酸羥胺、 鹽酸甲氧基胺及鹽酸鄰乙基羥胺等之低級烷基羥胺類，在 甲醇、乙醇等之有機溶媒中，於α比咬、三乙胺等驗存在下， 從室溫加熱回流下進行反應，可引進含亞胺基結合之衍生 物。 由上述各製法所得之反應混合物中，為了將標的化合 物單離、精製，依定法可適度使用溶媒萃取、濃縮、蒸餾、 再結晶、色層分析法等。 實施例 將以下所列舉之實施例、試驗例、參考例來具體說明 本發明，但本發明並不限定於此。 在本實施例中，ESI 為 Electron Spray I〇nization，FAB 為Fast Atom Bombardment之縮寫，係在分子量測定質量 分析中之一種離子化法。 核磁共振光譜CH-NMR)係以TMS(四甲基矽烷）等為 基準之<5值來表示。 (實施例1) 7-笨基-3-(3-三氟甲苯基）-7，8_二氫_6H_噌啉巧·酮之 合成 將參考例2中所得之7-苯基-3-(3-三氟甲苯基）_4, 6， 26 315299 1314455 7，8-四氫-1H-噌啉-5-酮之粗產物（603mg)之吡啶（5mL·)溶 液，在7 0 °C下授拌3日。然後將反應液減壓濃縮後得到之 殘渣’用矽膠色譜柱（己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得到黃色 之粗產物。然後進一步懸浮精製（己烷/乙酸乙酯 =3111170.5111]^)得到標的化合物（124.〇111§、4 8.9%1112316卩8；)。 1H-NMR (2 0 0MH2FT, TMS, CDC13) 2· 9 3« 3· 2 3 (2H、c omp 】e x> , 3, 5 1 -3. 7 5 (2H、e opplex), 3. 76-3. 97 (IH, m), 7, 2 0-7. 49 (5 H 、. 7. 7 0 ilH, t, J = T. 8Hz) ,7,80 <1H, d, J«7 • 8 H 2)、8. 3 1 - 8. 4 2 (I H, m) . 8, 4 Θ (1 H、b r s) MS (ESI) m/z 3 6 9 [M + H] + (實施例2) 5 -氧- 3- (3-三氟曱苯基）-7，8 -二氮- 6H-d曾琳-7-緩酸乙 基酯之合成 將參考例3中得到之3-羥基-5-氧-環六-3-鹽羧酸乙酯 取代參考例1中之5-苯基-1 ’ 3-環己二酮，進行同樣之反 應，繼續將參考例2 ’與實施例1同樣之處理方法，得到 標的物。 W-NMR (2〇〇MHzFT、TMS、CDC1S) 1, 2 6 (3Hv d t v J-1< ^ 1Hz)、3，04 (2H' d、 6. 4Hz) , 3. 6 2- 3. 8 7 (2H, m) , 4, 19 (1H、 <5、 J = 7 • 1Hz)' 7, 69 (1H, t、J = 7‘ 7Hz)、7‘ 80 (H d, J =8. 0Hz)、8. 3 1 (1H、s)、8, 3 4 UH、d、J = 7· 7H2 ),8. 44 (1H, s) MS (ES I) m/1 3 6 5 [M + H] + (實施例3) 27 315299 1314455 5 -經基- 3- (3-三氟曱苯基）-5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 -四复0曾啉-7-叛 酸乙基酯之合成 在實施例2中得到之5-氧-3-(3-三氟甲苯基）-7，8-二 虱- 6Η-π曾啉-7-羧酸乙基酯（lOOmg、〇.274mmol)之乙醇 (0.5mL·)溶液中’加入爛氫化納（i〇.4mg，〇_274mmol)，在 室溫下攪拌1小時。反應結束後’在1當量之硫酸氫鉀水 溶液（lmL)中冷卻、用乙酸乙酯（3niL)萃取。用硫酸鈉乾燥 後將乾燥劑分濾，將有機層減壓濃縮後得到之殘渣用矽膠 色譜柱（己烧/乙酸乙酯=1 /1至1 /2)精製，得到淡黃色固體 之標的化合物（65mg，64.8%)。 Ή-NMR (2 0 0MHz FT, TMS, CDC13) 1. 3 0 (3H, t, J = 7. IHz) > 2. II (1H. d dd, J = 8- 2 ^ 9- 5, 13. 5Hz), 2. 5 6 (1H, dq, J = 3. 1, 13. 5Hz 3. 0 0-3, 18 (2H, complex), 3, 38-3. 63 (2H » m)，4· 2 i (2H、q、J»7, 1Hz) . 4. 9 2 (1H、b r t, J ’？‘ 2H2>, 7, 6 5 (1H, t、J = 7. 7Hz)、7. 7 5 (1H、l) r cl v J « ? . 8 II z ) , 8 . 0 9 (1 H, s ) . 8 . 3 2 ( X H, d , 1-7 7H2) v 8- 3 7 (] H、b r s) MS CES I) m/s 3 6 7 [M + H] * (實施例4) 5-經基- 3- (3-三氟甲苯基）-5，6，7，8 -四氫增啉_7_緩 酸之合成 在實施例3中得到之5-羥基-3-(3-三氟甲苯基）_5，6， 7 8-四虱嗜啉_7_叛酸乙基醋（gOmg、0.164mmol)，溶解於 二氧雜環己烷（lmL)中’加入濃鹽酸〇_lmL整夜攪拌。將 28 315299 1314455 反應液濃縮，用碳酸氫鈉水溶液中和 1义’以 1當量之石危酸 氫鈉水溶液為弱酸性，用乙酸乙酯萃 Λ ^ ^ 卒取。然後用無水硫酸 納乾無後’將過濾得到之有機層減壓濃 ^ _ /展麵，將殘渣用矽膠 色譜柱（二氯甲烧/甲醇=10/1)精製’得到標的化合物 (3mg、5.4〇/〇) 〇 MS (ESI) m/z 3 3 9 tM+H] + (實施例5 ) 5-氧-3-(3-三氟甲苯基）_7，8_二氫_6H_噌啉·7_羧酸之 合成（化合物No.5) 將實施例2中得到之5_氧_3_(3_三氟甲苯基）_7,訌二 氫_6H_噌啉_7_羧酸乙基酯（l〇〇mg、〇_274mmol)，同實施例 樣進行Ssc水解’传到標的化合物（6 7.7 m g、7 3.5 % 。 MS (ESI) m/2 3 3 7 [M + HJ + (實施例6) 7曱基- 3-(3-二氟甲苯基）_5，6，7，四氫增啉_5_醇 之合成 將參考例4中得到之5-氧-3-(3-三氟甲苯基）-7，8_二 氫-6H-»w_(1g、3 28mm〇1)，同實施例3 一樣之處理方法， 得到白色固體之標的化合物（9i7 、9〇 9%)，用HpLc 測定之syn/anti比約為9/1。 29 315299 1314455 Ή-NMR <2 0 0MHzFT, TMS, CDC 1 1, 2 2 (3H> d. J = 6. 6H2) . 1, 5 1 (1 H, a. J = i 2. 2H z)、1. 8 8-2. 4 4 ¢1 H, m) , 2, 2 4 - 2‘ 4 2 ( ΓΗ、m)、. 2 .7 3 (1H* ddii, 3 = 1. 1. 11- 7, IS. OHz). 3, 41 (1 H. ddd. J = l, 8> 5. 2、1 7, 8Hz) , 4. 9 0 (1H, g. J = 5. 8, 1 1. 3Hx) , 7. 6 2 (1 H, t, J = 7. 7Ha) , 7. 7 3 ( 1H> d, ,? = 7. SHz) , B. 14 C1H, d, J = I. 1Hz) , S. 2 0 Ci H, d, J = 8. OHl) . 8. 3 4 (1H, g) MS (ESI) m/z 3 0 9 EM 十 H] + (實施例7) 7-甲基3-(3-三氟曱苯基）5，6，7，8-四氫噌啉-5-醇之 合成（化合物No.7) 將實施例6中得到之7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6， 7，8-四氫0曾啉-5-醇（92_5mg、0.3mmol)之苯溶液（16mL)中， 加入三苯膦（480mg、1.47mmol)、4-硝基安息香酸（221mg、 I. 3 2mmol)或偶氮二羧酸二乙酯（〇.23mL、1.47mmol)，在室 溫下攪拌1小時。將反應液直接在矽膠色譜柱（己烷/乙酸 乙自旨=2/1)中精製，得到anti_(± )_7_曱基_5_(4_硝基苯羰基 氧）-3-(3-二氟甲苯基）_5，6,7,8-四氫噌啉。將所得化合物溶 解於甲醇（5mL)中，加入2當量之氫氧化鈉（lmL)，在室溫 下反應1小時。將加入蒸餾水（2mL)及乙酸乙酯（5mL)萃取 後得到之有機層用飽和食鹽水洗淨。然後將以無水硫酸鈉 乾燥後之有基層減壓濃縮，得到之殘渣用矽膠色譜柱（己烷 /乙酸乙醋=3Π)精製，得到白色固體之標的化合物（45呵、 48.7/0)，用 HPLC 測定之 syn/anti 比約為 7/93。 315299 30 1314455 lH-NMR (2 Ο 0 MHz FT, TMS, CDC 1 3) 1. 2 0 ί3Η, d. J = 6, ?Hz)、1. 7 8 (1H, ddd, J =4, S ，10. 7, 14- 0Hz) , 2. 0 1 - * 2. 15 (1H, m) , 2. 2 0‘2 .4.5 (1H, m) , 2. 7 1 (1H. dd, J = 1 0. I, 1 ?. 6Hz) . 3. 41 (IH, ddd. J = l. 3, 4. 9. 1 7. 6 H z) , 4. 9 7 〇 H, t、 J =4. 3 Hz) , 7- 6 3 (1H, t, J = ?, ?Mz) . 7. 7 3 < 1H, d. J = 7. T H a) , 7 . 9 2 {1 H, s) , 8 . 2 5 - 8, 3 6 ( 2 comp I ex) MS (ESI) m/z 3 0 9 [M + H] + (實施例8) 3丫11-5-{^[-(第三-丁氧羰基）_1^脯胺醯基}氧-7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）-5 ’ 6，7，8-四氫嗜啉之合成 N-(第二-丁氧叛基）_L-脯胺酸（21mg、〇.〇98mmol)、7-曱基- 3-(3-三氟甲苯基）_5, 6, 7, 8-四氫噌啉-5-醇〔23.4mg、 0.076mmol〕及N，N-二甲胺吡啶（催化劑量）之四氫呋喃 (0.5mL)溶液中加入二環己基碳二醯亞胺（24mg、 0.114mmol)’在室溫下擾拌一晚。反應液中加入己烧/乙酸 乙酉曰（1/1、lmL)，在徑i〇mmx 1 5mm之石夕膠柱中展開。用 醋酸乙酯溶出（洗提）後，將洗提液減壓濃縮。殘渣分取後 用薄層TLC(厚度為〇.5mm、20cmX20cm、2張、己烧/乙 酸乙酯=2/1)精製，得到低極性成分（174mg)及高極性成分 (17_5mg)之2種非對映異構物之標的化合物。同時還得到 5.Img之反體非對映異構物混合物。 MS【ES 1) m/ z 5 0 6 [M + H] + (實施例9) 31 315299 1314455 syn-(-)-7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7，8-四氫增 琳-5 -醇之合成 在實施例8中得到之低極性成份syn-非對映異構物 (17.4mg)之甲醇（ImL)溶液中加入1當量之水氫化鈉溶液（3 滴）’在室溫下攪拌3 · 2 5小時。將反應液減壓濃縮後得到 之殘渣用乙酸乙酯於徑1 〇mmx 1 5mm之石夕膠柱中展開。用 乙酸乙酯溶出後，將洗提液減壓濃縮。殘渣分取後用薄層 TLC(厚度為〇_5mm、20cmxl0cm、己烷/乙酸乙醋=1/1)精 製，得到標的化合物（1 〇. 1 m g)。 MS (ESI) ra/2 3 0 9 [Μ + Η] + <c〇. 51、甲醇） (實施例10) syn_( + )_7_曱基_3_(3·三氟甲笨基）·5’ 6, 7, 8_四氫嗜 啉-5-醇之合成

將實施例 (17.5mg)，同漬 合物（9.8mg)。 MS (ESI) m/z 3 0 9 CM + M] v + 1 3 5* (c 0 4 9，甲醇） (實施例11) 5 -乙醯氧基-7-甲基- 3-(3-三氟曱苯基）， 氫噌啉之合成 實施例6中得到之7-甲基-3-(3-三氟^甲笨基）5 6 315299 32 1314455 8_四氫嗜啉-5-醇（61.6mg、0.2mmol)之D比咬（lmL)溶液中加 入冰冷下之醋酸針（0.027mL、0.24mm〇1) ’在室溫下反應2 小時。將反應液直接減壓濃縮’得到之殘渔用石夕膠色譜柱 (己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得到標的化合物（57 6mg、 82.3%)。 1 Η '，NMR (2 0 0MHz FT, TMS, CDC 1 3) 1. 23 (3H、d，J = 6. 6Hz)、1, 51 (1H、q、J = 12. 3H z) , 2. 〇 7-2. 2 7 (1H. m)、2· 24 (3H、s)，2· 3 2-2 .4 6 (1 H、m.)、2:, 8 0 (1 H, d d d, 1 = 1. 4» 1 1. 5, 1 7, 8 H 2 ) , 3 ‘ 4 4 ( 1 H，d d d v J 篇 3 . 8, S. 1、1 7. 9Hz) , 6 〇3 (1H, dd, J = 6. 1、10, 8 Hz) , 7. 6 5 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 68 (1H, s) . 7. 75 (1H, dv J = 7. 6Hz) ,a. 23 (1H> d, J = 7, 7Ht) , 8. 33 <1H, b r s) MS (ESI) m/2 3 5 1 [M + H] +. 2 9 1 [M + H-CHsCOOH] ^ (實施例12) 7 -甲基氧- 3-(3-三氣甲苯基）_7，8_二氫_6H-嗜啉_5_ 醇之合成 實施例6中得到之7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）-5, 6, 7， 8 -四氫噌啉-5-醇（90mg、〇.294mmol)之二氯甲烧溶液中， 冰冷下加入3_氯過苯曱酸（122.5mg、〇 71mm〇1)反應2小 時°將溶媒濃縮後加入3%碳酸鉀水溶液（lniL)或乙酸乙酯 (3 mL)以萃取。然後用無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾 出後得到之殘渣用石夕膠色譜柱（己烧/乙酸乙酯=1 /1至〇 /1) 精製’得到標的化合物（49.2mg、51.6%)。 33 315299 1314455 !H-NMR (2 00MHzFT, TMS, CDC 1 3) 1. 22 (3H, d, J = 6. 6H2), 1- 51 (lHvdd, J = 12. 3 Hz)、1. 6 6-2. 20 (2H, c omp lex), 2. 21-2. 36 ( lHv m) 2. 4 0 (1H, d d, J 1 1. 3, ] 9. 3Hz) ,3.24( 1H, ddv J = 5. 3、 19, 3Hz) , 4. 8 8 (1H> d d, J = 5. 5 ,1 1. 4Hz) ， 7. 6 0 (1H、 t、 J 8Hz) 、 7. 6 9 (1H、 d, J =7. ?Bz) , 8. 19 (I H, d, J ^ 7. 8 H 2)，8 - 2 5 Cl H, b r s) MS (ESI) m/z 3 2 5 fM + H] + (實施例13) 5 -氧-1-氧- 3- (3-三氟曱苯基）-7 ’ 8-二氫- 6H-〇曾咐 之合 成 將參考例4中得到之5-氧-3-(3-三氟甲苯基， ’ 8 -— 氳-6H-0曾啉（3 06mg、lmmol)，同實施例12 —樣之士 〜万法進 行處理，得到標的化合物（124mg、38%)。 MS (ESI) m/z 3 2 3 tM + H]" (實施例14) 7-經甲基- 3- (3 -三氟甲苯基）-5，6，7，8 -四氫嗜π林 醇之合成 -40°C下，在氫化链鎂（14.5〇1呂、0.38111111〇1)之四氫1]夫11南 (1 mL)懸浮液中，加入實施例2中得到之5-氧-3-(3-三氣甲 苯基）-7，8-二氫- 6H-n曾啉-7-羧酸乙基S旨（92.8mg、 0.25mmol)，直接攪拌1小時後，慢慢升溫至室溫。加入乙 酸乙酯（3mL)或1當量之鹽酸（〇.5mL)使反應停止，然後加 34 315299 1314455 入蒸餾水（2mL)萃取。以飽和食鹽水洗淨後得到之有基 層，用無水硫酸鈉乾燥。乾燥劑分濾後，將有基層減壓濃 縮得到之殘渣用矽膠色譜柱（二氯甲烷/甲醇=1〇/1)精製，得 到標的化合物（29.9mg、36.3。/。>。

Ws (ESI) 3 2 5 [M+H]- (實施例1 5 ) 3-(3-氰苯基）-7-甲基_7，8 - _ 8 —虱_6Η-σ曾啉-5一_之合成 在參考例1中，以2-溴m , 夫3 -鼠本乙酮取代2-漠_3’_三 氟曱苯乙酮、以5-甲基-1，、 — m 衣己二酮取代5-苯基q，3_ 環己二_，同該例一樣之方法 y_ 進仃處理，將得到之生成物 繼續同參考例2，實施例1 一 樣之方法處理，得到標的化 合物。 MS (ESI) m/t 2 6 4 [M + H] ^ (實施例16) .四氫噌啉-5-醇之合 3-(3-氰苯基）_7_ 曱基 _5，6，7，$ 成 將實施例1 5中得到之3.3 (3-氰本基）-7-曱基-7, 8_- 6H-噌啉-5-酮’同實施例3 — 〜風 樣之方法進行處理 的化合物。 仲到標 MS (ESI) m/ 2 2 6 6 [M + H] 4 (實施例17) 315299 35 1314455 8—四氫增啉 7 ’ 7-二甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7， -5-醇之合成

T 苯基-1，3-環己二酮，同該例一樣之方法進行處理，將得 到之生成物繼續同參考例2，實施例i，實施例3 一樣之方 法處理’得到標的化合物。 MS (ES I) m/z 32 3 CM + H] + (實施例18) 3-(3-三氟甲苯基）_5，6，7，8 —四氫噌啉醇之合成 在參考例1中，以1，3-環己二酮取代5_苯基_ 1，3 環己—酮，同該例一樣之方法進行處理，將得到之生成物 繼續同參考例2，實施例1，實施例3 —樣之方法處理，得 到標的化合物。 MS CE S I) m/z 2 9 5 [M + H” (實施例19) 3-(3_溴苯基）-7 -甲基-7，8-二氫_6H-噌啉_5_酮之合成 在參考例1中，以2 ’ 3 -二溴苯乙酮取代2-溴_3， 三氟曱苯乙酮、以5-甲基-1，3-環己二酮取代5_苯基^， 3-環己二酮，同該例一樣之方法進行處理，將得到之生成 物繼續同參考例2 ’實施例1〜樣之方法處理，得到標的 化合物。 315299 36 1314455 MS CE S I) m/z 3 17, 319 iM + H'l * (實施例20) 8-二氫-6H-噌啉 _5__j 之 4 7-曱基-3-(3-硝基苯基）_7， 成 在參考例1中，以2_溴_3， 〇 -硝基本乙酮取代2 _德 三氟甲苯乙酮、以5_甲基 乂 3 τ丞1，3-環己二酮取代5_笨 3 -環己一酮’同該例一樣之方半、隹y_老田 ， 体乃去進行處理，將得到 物繼續同參考例2 ,實施例1 — 生成 樣之方法處理，得到 化合物。 仲W襟的 MS (ESI) m/2 2 8 4 [M + H] ♦ (實施例21) 7-甲基-3_(3_曱苯基）_7， 在參考例1中，以2_溴_ 二氟甲苯乙_、以5 -甲基-1 , 3-環己二_，同該例一樣之^ 物繼續同參考例2，實施例】 化合物。 '二氫·6Η-噌啉_5_酮之合成 ’ ’-甲基苯乙酮取代2-溴、3， 3-環己二酮取代5 —笨基4， 法進行處理，將得到之生成 —樣之方法處理，得到樑的 MS (ESI) m/2 253 fM + H], (實施例22) 3_(3_甲氣羰基苯基）-7_甲Α 之合成 ？基·7, 8_二氫-6Η-噌琳、5_詞 315299 37 1314455 在參考例1中，m漠乙醯基）笨甲酸甲醋取代2. 屬-3、三氟甲苯乙m甲基」，3,己二酮取代5_苯 基-卜3_環己二酮，同該例一樣之方法進行處理，將得到 之生成物繼續同參考例2，實施例丨一樣之方法處理，得 到標的化合物。 MS (ESI) TO/χ 2 9 7 [M + H] + (實施例23) 3-(3-乙酿胺基苯基）_7甲基_7, 8•二氫_6h嗜琳_5_酉同 之合成 在參考例1中，以3_(2’_溴乙醯基）乙醯替苯胺取代2 溴-3，-三氟甲苯乙酮、以5_甲基_丨，3_環己二酮取代$•苯 基-1，3-環己二嗣，同該例一樣之方法進行處理，將得到 之生成物繼續同參考例2，實施例丨_樣之方法處理，得 到標的化合物。 MS (ES I) m/z 2 9 6 ίΜ + Η] + (實施例24) 3-(3-氟苯基）-7-甲某7 〇 在參考例i中，以2\’ _二風_6H_嗜琳_5_嗣之合成 氟甲苯乙醇、以5_甲基广·3’-氣苯乙醇取代2-漠_3’-三 環己炫二明，同該例Γ樣之3_環己二酮取代5_苯基-1，3-物繼續同參考例2，實施例方去進行處理，將得到之生成 化合物。 '1〜樣之方法處理，得到標的 315299 38 1314455 (ESI) m/z 2 5 7 [M + Hl (實施例25) 3-(3-甲氧苯基）-7-甲基-7 ’ 8_二氫_6H“曾啉_5_蜩之合 成 在參考例1中，以2-溴-3，-曱氧苯乙酮取代2_溴， 二氣甲苯乙醇、以5 -甲基-1，3 -環己二_取代笨美1 3 -環己二酮，同該例一樣之方法進行處理，將得到之生成 物繼續同參考例2，實施例1 —樣之方法處理， Λ 伸到樑的 化合物。 ]H-NMR (2 0 0MH2FT, TMS, CDC 1 2) 1. 2? (3H, d, J=6, 2Hz) , 2. 3 7^2. δ9 (2iL c〇mp lex), 2. 78-3, 14 (2 H< c om P 1 e x> Λ 3 s 1 - 3 6 7 C1H, m) , 3. 92 (3H, s) , 7. 07 (1H, ddd> J = 1 〇> 2. 6, S. 2HZ) . 7. 45 (1H, t, J = 8. 〇Ηζ) ^ 7 6g α H, ddd、hi. 3、！·队 7_ ?Hz)、7 u (ih、以‘卜 I. 6, 2. 6Hz) - 8. 2 5 <1H, s) MS (ESI) m/z 269 £m + H] ^ (實施例26) 7_卞基_3-(3_三氟甲苯基）_7, 8_二氫_όΗ_吡啶口井[3， 噠嗪-3-酮之合成 在參考例1中，以S苄基_5_羥基q，6_二氫乐 -3 -酮取代 w '比n定 本基-1 ’ 3-環己二酮，同該例一樣之方 處理，脾π s/進行 析诗到之生成物繼續同參考例2，實施例1〜 方法處理’得到標的化合物。 ’之 39 315299 1314455 MS (ESI)

in/z 3 S 4 [M + HP (實施例27) 7-(2-經基-2-丙基）-3_(3-三氟甲苯基）_5，6，7，8 —四 氫噌啉-5 -醇之合成 將實施例3中得到之5-羥基_3_(3-三氟甲苯基）-5，6， 7 ’ 8-四氫噌啉-7-缓酸乙基酯（5mg、〇.〇1 mmol)之四氫咲喃 (lmL)溶液在-20°C下冷卻，加入3當量之溴化甲基錢之四 氫呋喃溶液（0.3mL·、0.9mmol)，邊升溫邊整夜攪拌。反應 液中加入乙酸乙酯（3mL)及1當量硫酸氫鈉溶液（lrnL)進行 分液。將得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥後，分濾乾燥劑 付到之有機層經減壓濃縮，得到標的化合物（4.5 m g、 93.9%)。 ^-NMR (2 0 0MHz FT, TMS, CDC5a) 1. 2 1 (3H, s) , 1, 2 4 {3Hv s) , 1, 5 8 *** 1. 7 4 (1H, rn ),1. 94-2. 14 OH, m) , 2, 42-2, 56 <1H. m) , 3-0 3 <1H, dd, 1. 〇, 17. 6 Hz) , 3- 4 1 (1H, dd, J =5. 2. 17, 6Hz)» 4. 3S (!H, ddv J = S. 3, i〇. 4Hz ),7, 6 2 ¢13-1, t, J=7. ?Hz) , 7, 7 3 (1H, J = 7. 7 HO , 8, 0 8 (IH, brs), 8- 28 (1H> d, J = T. 7Hz), S. 3 4 (lHv b r s) MS (ESI) in/ z 3 S 3 fM + H] * (實施例28) 3-((2-氟-5-三氟甲基）苯基）_7_甲基_7,8_二氫_6仏噌啉 -5-_之合成 在參考例1中，以2-溴-2 氟-5 三氟甲苯乙酮取代 40 315299 1314455 2务3,:三氧甲苯乙酮、5-甲基]，3-環己二嗣取代5_笨基 1 3-%己—同該例一樣之方法進行處理，將得到： 生成物繼續同參考例2，實施例^樣之方法處理 標的化合物。 f ^ MS (ESI) m/z 3 2 5 OvI + jh] «. (實施例29) 8 -四氣 %((2-氟-5-三氟甲基）苯基）_7_甲基_5, 6, 7 啉_5_醇之合成 將實施例28中得到之3-(Ύ2- ϋ c >. 一 τ付〜必J ((2亂三氟甲基）苯基） 曱基-7，8-二氫_6H_噌啉_5_酮， u頁靶例3 —樣之方法進 行處理’得到標的化合物。 MS (ESI) m/ z 3 2 7 ClVi+H] ^ (實施例30) 8-四氫噌_ 5，7-一曱基_3_(3·三氟曱苯基）_5，6，7 -5-醇之合成 將參考例4中得到之5_氧_3_(3_三敦甲笨基）_7, 8_二 氫-6H-噌啉（200mg、0.65mm〇l)，溶解於四氲呋喃（imL)中， 冷卻至-20°C。在反應液中加入3當量之氯化甲基鎂之四氫 呋喃溶液（〇.26mL、0.78mmol) ’邊升溫邊反應3小時。反 應液中加入蒸餾水（lmL)停止反應’用乙酸乙酯（5mL)&工 當量硫酸氫納水溶液（5mL)萃取後’將有機層用飽和食鹽 水（3mL)洗淨。將有機層以無水硫酸納乾燥後，將濃縮得 315299 41 1314455 到之殘渣用矽膠色譜柱（己烷/乙酸乙酯=2/1至1/1)精製 得到淡黃色結晶之標的化合物（74.1 mg、35%)。 MS (ESI) m/2 3 2 3 [M + H] + (實施例3 1 ) 5-(N-(第三-丁氧羰基）_L_丙胺醯）氧-7_甲基_3_(3_三氟 曱苯基）-5’ 6，7，8 -四氳嗜啉之合成 將實施例6中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5 , 6， 7 ’ 8-四氫噌啉-5-醇（i〇mg、0 03mni〇i)，溶解於四氫呋喃 及二氯曱院（0.5mL/0.5mL)之混合溶媒中，加入N-曱基-N’-3-一 曱胺基丙碳化二亞胺（9mg、〇 〇45ιηηιο1)、ν,Ν-二甲 胺基吡啶（催化劑量）或Ν_(第三_丁氧羰基）_L_丙胺酸 (9mg、0_045mmol) ’在室溫下整夜攪拌。反應完成後，將 反應液濃縮得到之殘渣用矽膠色譜柱（己烷/乙酸乙酯=1/1) 精製’得到標的化合物。 MS (ESI) m/z 4 8 0 [M + H] + (實施例32) 5-(L_丙胺酿）氧-7-曱基-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 將貝施例31中得到之5-(N-(第三-丁氧羰基）-L-丙胺 醯)氧-7-曱基-3-(3-三氟甲苯基)_5，6，7，8_四氫噌啉 (0.5mL)，溶解於-与 、一氧雜環己烧（0.5mL)中，在冰冷下加入4 當量氣化氫/二氧雜芦=^ ± 乳雜J衣己烷（〇.5mL)整夜反應。將反應液遭 42 315299 1314455 縮乾燥後，得到白色固體之標的化合物。 MS (ESI) mYz 3 8 0 [M + H] + (實施例33) 5-(N-(第二-丁乳幾基）-沒-(第二-丁基- 丁胺二酸） 氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉之合成 在實施例3 1中，以N-(第三-丁氧羰基）-冷-(第三-丁 基）-α -胺基丁二醯酸取代N-(第三-丁氧羰基）-L-丙胺酸， 同該例一樣之方法進行操作，得到標的化合物。 MS (ESI) m/z 5 SO [M + H] * (實施例34) 5-(α - 丁胺二醯）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5,6,7， 8 -四氫噌啉· 2鹽酸鹽之合成 將實施例33中得到之5-(N-(第三-丁氧羰基）-/5 -(第三 -丁基）-α - 丁胺二醯）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5, 6, 7， 8-四氫噌啉，同實施例32 —樣之方法進行處理，得到白色 固體之標的物。 MS (ESI) m/?. 4 24 [M + H] + (實施例35) 5-(N-(第三-丁氧羰基）-〇:(第三-丁基）-/3-丁胺二醯）氧 -7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉之合成 在實施例3 1中，以N-(第三-丁氧羰基）-α -(第三-丁 43 315299 1314455 基）天冬胺醯酸取代第3卞尸 取代N (弟一-丁氧羰基）-L-丙胺酸，同 該例-樣之方法進行操作’得到標的化合物。 MS (ES I) m/ z S S 0 [M 十 JH] * (實施例36) 三氟甲苯基）-5, 6, 7 5-(/5 - 丁胺二醯）氧 _7_ 甲基_3_(3 8-四氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 ，A fix 公广 μ 丁基）U胺二醯）氧_7_甲基_3♦三氟甲苯基）小6, 7， 8-四氮嗜啉，同實施例32 一樣之方法進行處 固體之標的物。 付W白色 MS (ESI) πί/名 4 2 4 [Μ十4 (實施例37) 5·(Ν-(第三-丁氧羰基）(第三_ „ 谷胺酿龙、 氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）·5，6，7， 卜 -土） ._ 8_四氧噌啉之人士 在實施例31中，以N_u二- -之》成 I乐一丁乳碳基） 基谷胺酸取代N_(第三_丁氧幾基）_ (弟二-丁 -樣之方法進行操作，得到標的化合物。”同該例 MS (ESI) tn/z 5 9 4 【M + H] + (實施例38) 氟甲苯基）-5, 6 -谷胺醯基）氧_7_甲基_3_(3 8-四氫噌啉· 2鹽酸鹽之合成 315299 44 1314455 將實施例37中得到之5_(N_(第三 — -丁基_谷胺醯基）氧_7_甲基_3_(3=_~T氧羰基•(第三 8_四氫噌啉，同實施例32 一槎 〜氟甲笨基）·5, 6, 7， U Z 樣之方法堆；* 固體之標的物。 仃處理，得到白色 MS (ESI) 4 3 8 [M + H” (實施例39) 5-(N-(第三-丁氧羰基）_α_(第三一 氧-7-曱基-3-(3 -三氟甲苯基）_5，6，7 基）1_谷胺醯基） 在實施例31中，以N_(第三丁 _ 四氫噌啉之合成 基）-r -谷胺酸取代N-(第三_丁氧羰^羰基）1 -(第三·丁 一樣之方法進行操作，得到標 ）~L-丙胺酸，同該例 爪的化合物。 MS (ESI) 111/2 5 9.4 [M + H] ' (實施例40) 甲苯基）-5, 6, 7， 氣幾基）-α -(第 氟甲苯基）-5，6， 進行處理，得到 5-(r -谷胺醯基）氧_7_甲基_3_(3 _ 8-四氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 〜 將實施例39中得到之5_(N_(第一 三-丁基）-r-谷胺醯基）氧_7_甲基_3 —_ 7，S-四氫噌啉，同實施例32 —樣 - 白色固體之標的物。 方 MS (ESI) mXz 43 Β ίΜ + Η] (實施例4 1) 315299 45 1314455 5_(N-(第二-丁氣羰基）甘胺醯）氧-7-甲基-3-(3-三氟曱 苯基)-5，6 ’ 7，8-四氫噌啉之合成 在實施例31中，以N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸取代 N-(第三-丁氧幾基丙胺酸，同該例一樣之方法進行操 作’得到標的化合物。 MS (ES η m/z 4 6 6 [M + H] + (實施例42) 5-甘胺醯氧-7-甲基_3_(3 氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 氟甲苯基）-5，6，7，8-四 將實施例41中得 至丨之5·(Ν-(第三-丁氧羰基）甘胺醯） 氧-7-甲基-3-(3-三氟甲笑 丰基）-5，6，7，8-四氫噌啉，同實 施例32 —樣之方法進 Λ 订處理，得到白色固體之標的物。 MS (ES I) m/z 3 6 6 [Ινί + Η] + (實施例43) ((第一 丁氧％基）-L-亮胺醯）氧_7_甲基_3_(3_三氟 甲苯基”，6, 7, 8_四氫嗜啉之合成 在實施例31中，卩N-(第三-丁氧幾基）-L-亮胺酸取 代N-(第三·丁㈣基）七丙胺酸，同該例—樣之方法進行 操作，得到標的化合物。 MS (ESI) rn/2 4 8 0 [M + H] (實施例44) 315299 46 1314455 5-(L-亮胺醯氧）-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 將實施例43中得到之5-(N-(第三-丁氧羰基）-L-亮胺 醯）氧-7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉，同 實施例32 —樣之方法進行處理，得到白色固體之標的物。 MS (E S I ) m/z 3 80 [Μ 十 Η” (實施例45) 5-(Ν(α: )、Ν(ε Η二-第三-丁氧羰基）-L-離胺醯）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉之合成 在實施例31中，以Ν( α )、Ν( ε )-(二-第三-丁氧羰 基）-L-離胺酸取代Ν-(第三-丁氧羰基）-L-丙胺酸·同該例一 樣之方法進行操作，得到標的化合物。 MS (ESI) m/z 6 3? [M + H] + (實施例46) 5-(L-離胺醯氧）-7-曱基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7，8- 四氫噌琳.3酸鹽之合成 將實施例45中得到之5-(Ν( α )、N〇 )-(二-第三-丁氧 羰基）-1：,-離胺醯）氧-7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉，同實施例32 —樣之方法進行處理，得到白色固 體之標的物。 MS (ESI) m/z 4 3? [M + H] + 47 315299 1314455 (實施例47) 5-( N-(第三-丁氧g山# 乳绞基）-L-蛋胺醯）氧-7-甲基-3-(3-三 氟甲苯基）-5，6，7， S -四氫噌啉之合成 在實施例31中，，、，Λτ UN-(第三-丁氧羰基）-L-蛋胺酸取 代N-(第三-丁氧羰基、 〇 m )'L-丙胺酸，同該例一樣之方法進行 操作，得到標的化合物。 MS <ES I) m/z 5 3 9 [M + H] + (實施例4 8 ) 5-(L-蛋胺醯氧） 甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8- 四虱噌啉.2鹽酸鹽之合成 將實施例4 7中抵《 | 醯)氧-7-甲基-3-(3_三氣之5供(第三-丁氧幾基)_L_蛋胺 實施例樣之方"VI甲苯基）_5,6,7,8_四氯增琳，同 ，去進行處理’得到白色固體之標的物。 MS (ESI) m/2 4 3 9 [M + Hj + (實施例49) 一 L (第二-丁氧碳基）-L-苯基丙胺醯）氧-7-甲基-3-(3_ -氟甲苯基）-5，6’ 7，8_四氫嗜啉之合成 、在實'例31巾’以N_(第三_丁氧羰基苯基丙胺酸 ㈣N-(第三^幾基）_L_丙胺酸，同該例一樣之方法進 行操作，得到標的化合物。 MS (ESI) m/? 5 S 6_ 315299 48 1314455 (實施例50) 5-(L-苯基丙胺醯氧）_7 -曱基- 3-(3 7 8 -四氫噌D林 2鹽酸鹽之合成 將實施例49中得到之5_(N_ (第三_丁氧羰基）_L_苯基 丙胺醯)氧-7-甲基-3-(3_三氟甲苯基)_5,6, 7, 8_四氫噌啉， 同實施例3 2 —樣之方法迤 物。 仃處理’得到白色固體之標的 MS <ES I) m/z 4 5 6 [M 十 Η] (實施例51) 5-(L-脯胺醯氧）-7 -甲基 四氫噌琳.2鹽酸鹽之合成 (3-三氟甲笨基）·5，6，7

將實施例8中得到之古上 阿接性成八 氧羰基）-L-脯胺醯}氧_7_田w 刀之syn-5-{N-(第三-丁 T 基-3-(3_ 二& 8 -四氫α曾琳，同實施例32 __ 鼠甲苯基）-5，6，7， I之方、Ί、 固體之標的物。 古進行處理，得到白色 MS <ES I) 4 0 β [M-hH] + (實施例52) (第三-丁氧幾基 氟甲苯基）-5，ό，7，8-四& 、 基）氧-7-曱基-3-(3-三 在實施例3 1中，以M &成 ^ U N，（第三 _ _ 代N-(第三-丁氧羰基） 丁氣羰基）-L-纈胺酸取 内胺酸，n 操作’得到標的化合物。 】讀例一樣之方法進行 315299 49 1314455 MS (ES I) rn/2 5 0 8 [M + H] + (實施例53) 5-(L-顯胺酿氧基）-7_甲基 8_四氫噌啉.2鹽酸鹽之合成 -3-(3-三氟甲 苯基）-

-…彳弟二-丁氧羰基 醯基）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5, 6, 7, 8_ 同實施例3 2 —樣之方法進行處 氫苜呀 物。 #仃處理’付到白色固體之標 Ή-NMR (2 0 0MH2FT. TMS. DMSO-dj) l. 02 (3H. d, J-0, 9H2) . 1. 〇7 i3H^ d> J = 6 9Ηχ 1· 17 (3H, d, J=6. 4Hz}、1，54(ih, q, j = 6 H 2 j , 2, 10 — 2, 45 H, cornslex) > 2. 81 (1H d d I J — I 1, 1, I i, 5 H z) » 2. 3 7 2, 5 9 (2 H» c o rn p I e x) > 2. 7 8 — 3, 1 4 (2H, complex). 3, 5 1 - 3. 67 (i H, m), 3. 92 (3H, s)> 6. 11 (1H, dd, J = 6. 1, ]〇, JHi) , 7, 8 2 (iH, t, J = 7, 7Hz) * 7. 9 2 (lHf d, 7, ΘΗ 名）、8. 5 5 (]Ht s〇 , 8. 63 (1H, d, J = 7\ 7Hz) > 8. 6 8 (1M, s) . S. 8 S~9. 0 3 (2H, b r) [〇] +10 5. 2* (Cl. 016、Me OH) m. p. 2 0 1 - 3T： MS (ESI) m/z 4 0 8 ΓΜ + Η] (實施例54) (5S,7S)-5-(N-(第三-丁氧羰基）-D-苯基丙胺醯）氧_7_甲 基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7 ’ 8-四氫噌啉之合成 在實施例6中得到之7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）_5，6， 7 ’ 8-四氫噌啉-5-醇（27_8g、90.4mmol)之N，N-二甲基甲醯 50 315299 1314455 胺（181mL)溶液中，加入ι_[3·(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（26§、135.7111111〇1)及]^-(第三-丁氧幾基）_〇-苯基丙胺酸（3 1.2g、117.6mmol),用N-曱基D比洛烧酮（36mL) 洗進。在冰點下，混合液中加入Ν,Ν-二曱胺基D比咬（1.2g、 9.0mmol)，整晚攪拌。在反應液中加入乙酸乙酯（〇.6L)、蒸 館水（0.3L)進行萃取’將萃取之有基層依次用5%硫酸氫鉀 水溶液（400mL)、餘和碳酸氫納水溶液（3〇QmL)、10%食鹽 水（3OOmL)洗淨。將有基層濃縮後得到之殘渣中加入乙醇 (187mL) ’於室溫下整夜攪拌。將生成之結晶濾取，用乙 醇（3 5 mL)洗淨，得到目的之標記化合物（丨4.8g)。 <2 0 0MHaFT, TMS, CDC I 3) 1 - 1 S ( 3 H, d, J = 6, 5 H z) , 1. 2 2 - 1. 3 8 (1 H, m) , 7 1 (9.Hk s.), 1, 9 0、2. 2 3 (2Η» c： omp 】e , 2, 7 2

Η, ύά, J = I 1. 5, 17. 9 H ^) , 3. 10 (2 H, d. J = 7. 1H z)、 3. 4 0 (1H. ddd, J = 1. 4, 5. 0, 1 7. 7Mz) , 4, S 2 (1 H, q, J — 7 . 1 H 幻、：5 - 0 2 (1 H i， <3 i， J ~ 6, 5 H z } s 6 0 7 (1 H, d d, J — 5. 9. 1 1. 11：3 2 ) v 7. 0 1 - 7. 4 0 ( 5 H ,c omp ] c s) , ?. 6 0 UH, i. J = 7. 8H2) , 7, 9 2 (1H ,S) , 8. 3 2 (1H, cl, J = V. ?Hz) , 8. 5 5 (1H. s) MS (ESI) m/z 5 5 6 [M+H” (實施例55) (5S，7S)-7 -曱基- 3- (3-三氟曱苯基）-5，6，7，8 -四氫0曾 啉-5 -醇之合成 將實施例54中得到之（5S，7S)-5-(N-(第三丁氧羰基）_ D -本基丙胺龜）氧-7-曱基- 3-(3-三氟甲苯基）_5，6，7，8· 四氫噌啉（280g、0.5mmol)之甲醇（1.2L)溶液甲，在室溫下 315299 51 1314455 加入1當置風氧化納水滋、为彳Π A Τ、，太/1 Λ.. 八^夜（0.6L)，在40 C下整夜反應。

將反應液冷卻至10°C，如λ兮激^ p！ 〇T、A 加入瘵餾水（UL)懸浮攪拌4小時 後’將結晶滤取，得到择9彳μ么糾。兮访 Τ』知β己化合物。該標記化合物同實施 例10中得到之化合物—致。 (實施例56) (5R’7R)-5-(N-(第二一丁氧叛基）_L_罐胺醯基）氧_7_甲 基-3-(3-二氣甲苯基）-5，6’ 7，8-四氫噌啉之合成 在實施 <列54中，卩N_"三_丁氧羰基)七纈胺酸取 代N-(第三-丁氧幾基）_D_苯基丙胺酸、以2_丙醇取代乙 醇，同該例一樣之方法進行處理，得到標的化合物。 ir-NMR (2 0 0MHz FT, TMS, CDC 1 s) 1‘ 03 (6H, dd，J = S. 7, 6, 8Hz)，1. 24 <3H, d, J = 6‘ 6Hz)、1- 4 8 (9H, s)、L s 卜i. 69 (1H,⑹ ' 2 04-2. 37 <3H, complex). 2, 7 9 (1H, dds J = ii 4, 17, 9 Hz) v 3. 4 4 (1H, ddd, J ** I. ?, 4. 1? g

Hz；), 4. 15 (1H, ddt J = 6. 〇, ?. 9Hz) , 5. 〇j ilH i = 7 8H2)、6. 18 <1H, ddt J=4. 7 H z) 4 7 6 1 < 1H, t, J = 7. 8H2) ' 7‘ 73 (1H, d)…8. 〇〇 (1Ht s)、 8. 3 5(1 Η, ύ, J - 7. 4 H 2) , 8. 56 (1H, s) MS (ES I) m/ z 5 0 8 [M + H] 4 (實施例57) (5R，7R)-7_甲基_3_(3_三氟甲苯基）_5，6，7，8四氫噌 啉-5-醇之合成 a 將實施例56中得到之（5R，7R)-5_(N_(第三_丁氧羰基）_ L-纈胺醯基）氧_7_曱基_3_(3_三氟甲苯基， 反土" 、 J 7，8_四氫 增啉’同實施例55 -樣之方法進行操作’得到襟記化合 315299 52 1314455 物，該標記化合物同實施例9中得到之化合物一致。 (實施例58) (-)-(511，71〇-5-1^纈胺醯基氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯 基）-5，6，7，8-四氳噌啉.2鹽酸鹽之合成 將實施例56中得到之（5R,7R)-5-(N-(第三-丁氧羰基）-L-纈胺醯基）氧-7-甲基-3-(3-三氟曱苯基）-5，6，7，8-四氫 噌啉，同實施例32 —樣之方法進行操作，得到白色固體之 標記化合物。 3M-HMR (2 0 0MHz FT, TMS. DMSO-d6) 0. 8 ? - 1. 2 2 <1 OH, c onip 1 e x) » 1, 6 0 CI H； q( J = 1

2- 0 H 2) , 2 · 12-2. 40 (3 H, complex), 2, 81 (} H * d d, J =1 1. 4, 1 7. eilz) . 3. 3 0 (1H, d d, J =4, 3， 17- 6Hz) . 4. 04 (ΓΗ, t, J=4. 8Hz) , 6, 22 (1H. d d, J = 5. 9, 10. 6 Hz) , 7, 8 1 (3 H, t, J = ?. 8H2) . 7 .9 2 (IH, d, J = 8. OHs}、8, 4 6- 8. 7 0 (2H, c omp 1 ex) , 8, 8 2 -9. 04 (2H, b r) [a] d2S -68, 8e CCO, 9 9 9,. MeOH) !B. p, 16 2-5¾ MS (FAB) m/z 4 0 8 [M + H] + (實施例59) (5 8,711)-5-(1^-(第三-丁氧羰基）-1^纈胺醯基）氧-7-曱基 -3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌啉之合成 在實施例7中，以N-(第三-丁氧羰基）-L-纈胺酸取代 4-硝基安息香酸、以（5R,7R)-7-曱基-3-(3-三氟曱苯基）-5， 6, 7, 8-四氫噌啉-5-醇取代7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5, 6, 7，8 -四氫噌啉-5 -醇，進行光延反應，得到標記化合物。 53 315299 1314455 MS iES !) m/z 5 0 8 [M + H] (實施例60) (5S，7R)-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫噌 啉-5-醇之合成 將實施例59中得到之（5S，7R)-5-(N-(第三-丁氧羰基）-L-纈胺醯基）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氫 噌啉，同實施例55 —樣之方法進行處理，得到目的之標記 化合物。 (實施例61) ( + )-(5S，7R)-5-L-纈胺醯基氧-7-甲基-3-(3-三氟曱苯 基）-5，6，7，8-四氫噌啉· 2鹽酸鹽之合成 將實施例59中得到之（5S，7R)-5-(N-(第三-丁氧羰基）-L-纈胺醯基）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-5，6，7，8-四氳 噌啉，同實施例32 —樣之方法進行操作，得到目的之標記 化合物。

1Η - ΝΜ R ( 2 0 0 ΜΗ 3 F T, TM S, DM S O ™ d J 0, 9 2 (3H, d,、K 7Hz) , 0. 9 6 <3H, d, J^3. 7Hz ).1. 13 (3 H, d. J = 6, 6Hz) . 1. 7 2 - 1. 9 2 (1H, m) ,2. 0 2-2. 36 (3H, complex), 2. 72 (!H, dd, J = 11. 4, I 7. 6Hz) , 3. 3 6 OH, ddt J = 4.. 3, 1 7. 6Hz ),3. 7 9(1 H, bit, J = 4 . 5 H z ) > 6 , 12 ClH, b r $ ), 54 315299 1314455 7. 82 (1H，t，J = 7. 6H7J、7. 9 2 <1H, d, J-8. 〇Ηζ > ,7- 9 8 - 8, 5 0 ( 1 H, b r} , 8. 5 2 (1 Hf d，J = 8, SH2 )、8, 6 0 (1H, s) , 8. 7 0-8* 8 8 <2H, b r) [«] d2S +36. 9" (CO. 9 7 5, MeOH) ni, p, 1 8 6 — 9 °C MS (FAB) m/z 4 0 8 [M + H] + (實施例62) (5R,7S)-5_(N-(第三-丁氧羰基）-L-纈胺醯基）氧_7_ _3-(3_三氟甲苯基）_5，6，7，8-四氫噌啉之合成 在實施例7中，以N-(第三-丁氧羰基）_L_纈胺酸取代 4-硝基安息香酸、以（5S，7S)_7·甲基-3-(3-三氟甲苯茂）5 6 ’ 7 ’ 8 -四鼠增琳-5-醇取代7 -甲基- 3- (3·三氟甲苯美）5 6 7，8-四氫噌啉-5-醇，進行光延反應，得到標記化合物。 MS (ESI) m/ % 5 0 8 [WH-H] + (實施例63) 8 -四氣σ曾 (5R,7S)-7-甲基-3-(3-三氧甲笨基）_5，6 啉-5-醇之合成 將實施例62中得到之（5R，7S)_5_(n V (第二-丁氧羰基）_ L-線胺醢基）氧-7 -甲基-3-(3-三氟甲笨美、ς 6，7，8 -四氯 噌啉，同實施例55 —樣之方法進行處 J处埋，侍到目的之標記 化合物。 (實施例64) (-)-(5R，7S)-5-L-纈胺醯基氧_7_甲其 τ丞-』-(3_三氟甲苯 基）-5，6，7，8-四氫噌啉· 2鹽酸鹽之合成 315299 55 1314455 將實施例62中得到之（5R，7S)-5-(N-(第三-丁氧羰基） L-纈胺醯基）氧_7·曱基-3-(3-三氟曱苯基）_5, 6，7，8二、 ’ 四氣 °冒啉，同實施例3 2 —樣之方法進行操作，得到目的之榡钯 化合物。 *H-NMR (2 0 0MHz FT, TMS, ：DMSO-d&) 9 5-1. 0 6 (6H, c omp lex). 1, 15 (3H, ύ, J «6. 6 H z) , 1. 7 7-2. 34 (4 nf c 〇mP lex), 2. 7 4 (1H, d d' j = 1 〇. 9, I 7, 4Hz) , 3. 3 7 (1H, dd, j =4. 2( 17 • 5 Η κ ) , 3. 7 5 - 3. 9 0 {1 Ht πί) , 6. 2 0 {I Ht b r t, J = 3· 3H々），82 t, J = 7, 7Ηϋ) , 93 (1H, t, J * 7 ‘ ?H z) , 8 ‘ S G - 8 5 9 (2 H, c omp lex), g. 7 〇 ^ 8. 8 8 (3 H, complex) tal Das -15. 8* (Cl. 0 10, Me OH) p, 1 8 1 - 5t； MS (FAB) m/z 4 0 8 [M + HJ + (參考例1) 3-經基-2-[2-氧-2-(3-三氟甲苯基）-乙基]-5-苯基環己、 2 -烯酮之合成 在2->臭-3’-三氟甲苯乙嗣（534.11118、2111111〇1)及5~笨式 -1，3-環己烷二酮（376 5rng、2mmol)之氯仿（2mL)溶液中， 加入碳酸鉀（27 6.4mg、2mmol)在室溫下整夜懸浮攪掉。1 在 反應液中加入乙酸乙酯（5mL)，將分濾不溶物後得到之有 基層減壓濃縮。將濃縮殘渣用矽膠色譜柱（己烷/乙酸乙酯 = 1/1)精製，又將得到之粗產物懸浮精製（己烷/乙酸乙酯 0.2mL) ’得到標的化合物。 MS (ES 3) τη/ζ 3 7 5 [M + H] f 56 315299 1314455 (參考例2) 7 -甲基- 3-(3-三氟甲苯基）-4，6，7，8-四氫-1 Η-°曾啉-5-酮之合成 將參考例1中得到之3-羥基-2-[2-氧-2-(3-三氟曱苯 基）-乙基]-5-苯基環己-2-烯酮（257.8mg、〇.69mmol)之乙醇 (lmL)溶液中，加入鹽酸肼（72.3mg、〇.69mmol)及三乙胺 (〇.19mL、1.3 8mmol)在室溫下攪拌1小時。在反應液中加 入蒸餾水（3mL)，將生成之黃色結晶濾取，得到標的之粗 產物（603mg)。 MS {ES I ) m/z 3 7 1 [M+H] + (參考例3) 3 -羥基-5-氧-環己-3-鹽羧酸乙酯之合成 在3’ 5-·一赵基女息香酸（25g、162.2mmol)之乙醇 (200mL)懸浮液中加入硫酸（3mL)，在室溫下放一晚，在65 °C下加熱攪拌4日。將反應液減壓濃縮後，在冰水（約 3OOmL)中邊授拌邊注入進去。將生成之白色結晶濾取，得 到3 ’ 5-二羥基安息香酸乙酯（22.8g、77.2%)。 將3 ’ 5-一輕基安息香酸乙酯（i〇g、54.89mmol)溶解於 乙醇（15mL)中’加入曱酸鈉（4.4 8g、65.87mmol)後，在反 應容器内中3〇t下進行15分鐘之氮取代。加入把碳 (364mg)’在30C下3小時、40C下整夜進行反應。將催 化劑分滤’用1當量之鹽酸中和後減壓濃縮，將得到之殘 渣用矽膠色譜柱（己烷/乙酸乙酯=1/1至0/1)精製，得到標 315299 57 1314455 的化合物（1.53g、15.1%)。 Ή-NMR {2 0 0MH2FT, TMS, CDC13) 1.. 2 6 (3 H, dt, J = l, 8、7. 1Hz)， 2. 6 6 (2H, d. J = 2. 7Hz) 2. 83 UH> dd. j = l. 8, 6. 6H2). 3, 01-3 • 1 9 (1 H. m) . 3. 3 2 - 3, 5 5 (1H, ra) , 4. 18 (2H, q. J-?, 2H2) * 5. 5 1 (1H. s> , 5. 8 0^6. 10 (IH, br) MS (E s r) m/z 18 5 [M + H] + (參考例4) 5-經基-1-曱基-1，6-二氫- 2H-D比咬-3-酮之合成 在N-曱基甘胺酸乙酯鹽酸鹽（3〇6g、2〇mm〇i)之乙醇 (3 0mL)溶液中’加入碳酸氫鈉36g、4〇ιηιη〇ι)及溴丙酮 (1.68mL、2 0mmol)，在60°C下整夜攪拌。將反應液過濾後 減壓濃縮得到之殘渣中加入10%鹽酸（25〇mL)及乙酸乙酯 (2 5 OmL)進行分液。將得到之水層中加入碳酸氫鈉至 為止，用乙酸乙醋（250mL)萃取。用無水硫酸鎮乾燥後減 壓濃縮’ #到標的之N-甲基，2_氧丙基)_甘胺酸乙酷 (2·%、74%)。將得到之化合物溶解於第三-丁醇(4〇mL) 中’加入第三-丁氧基鉀(UK—，在室溫授拌 3〇分鐘。將反應液減壓濃縮後得到之殘清用㈣色譜柱（氣 仿/甲醇/30%氨水=6/2.5/〇·5)精製，得到標的化合物 (l-83g、96%) 〇 MS (ES 1} m/z 12 8 ΓΜ4 Η] 4

(參考例5)l-τ基_5-羥基-I 6-二 氫-2H-吡啶_3_酮 之合成 315299 58 1314455 在參考例4中，以N-苄基甘胺酸乙酯鹽酸鹽取代N- 甲基甘胺酸乙酯鹽酸鹽’同該例一樣之方法進行處理，得 到標的化合物。 (ES 1} 20 4 [.y-fH] ^ (實施例6 5 ) 7 -曱基- 3-(3-三氟曱苯基）-4，6，7，8 -四氫-1Η-°曾啉-5-酮之合成 將參考例7中得到之3-羥基_5_曱基-2-[2-氧-2-(3-三氟 甲本基）-乙基]-環己-2-稀_(438.7111吕、1.4mmol)之乙醇 (14mL)溶液中，加入鹽酸肼（177mg、i_7mmol)及三乙胺 (〇_49mL、3.5mmol),在室溫下攪拌3小時。將反應液濃縮 後得到之殘渣用矽膠色譜柱（二氯甲烷/甲醇=30/1)精製，得 到標的化合物（100.9g、23.3%)。 lH-NMR (2 0 0MH3FT, TM$, CDC1,) I. 13 <3H, J=5, 9H2) , 2. 0 0- 2. 6 0 (SH, comp I ex) . 3, 2? (1H, d. J = 9. 3Hz) , 3. 5 7 (1H. d, J-3. 3Hz) , 1, 49 (1H, brs), ?. 54 {ih. brd. J = 7. 9Hz), 7. 65 (1H> brd, J = 7. ?Mz). 7. 94 (1H4 bf d. ί = 7. 8H7,) , 8. 08 (1H. b r s) MS (ES I) 3 0 9 CM + H] + (實施例66) 7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）-7，8-二氫-6H-噌啉-5-酮之 合成 將實施例65中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-4, 6， 7，8-四氫-1H-噌啉-5-酮（136_2mg、0.44mmol)之吡啶（lmL) 59 315299 1314455 溶液中，加入對甲苯磺酸i水合物（84g、〇 44mm〇i)，在室 溫攪拌3日。將反應液濃縮後得到之殘渣用矽膠色譜柱（二 氣曱烷/甲醇=30/1)精製，得到標的化合物（89.〇g、66B.1%)。 ^-NMR (2 0 0MH2FT. TMS, CDCI,) 1-2 8 (3H, d- J-.1. 3H,) , 2. 4 0-2. 62 (2H, c lex), 2. B 0 - 2- 8 9 (1 H, m) , 2. 9 0.- 3. 19 (1 H,： in)

,3. 5 5-3. 7 0 <1H, m) , Ί. 68 UH, brt. J-7, T1U ).7. 7 4 <1 H、 b ir d, J. = 7- ?H * 8. 2 9 < 1 H, s ) > 8. 34 (1H、b τ d, J = 7, 3H2) , 8. 44 (1H、brs) MS (ESI) m/z 3 0? IM + H1 + (實施例67) [7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）_7，8-二氫-6H-噌琳-5-亞基] 肼之合成 將實施例65中得到之7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）-4, 6， 7，8-四氫-1H-嗜琳-5-酮（230mg、〇.74mmol)之乙醇（3mL) 溶液中，加入鹽酸肼（77.3mg、0.74mmol)及三乙胺 (0.206mL、1.48mm〇l)，在室溫整夜攪拌。將反應液濃縮後 得到之殘渣用石夕膠色譜柱（己烧/乙酸乙醋=1 /1)精製’得到 標的化合物（29.5g、12.5°/〇)。 60 315299 1314455 lH-NMR (2 0 0MH?,FT, TMS, CDCI3) 1, 2 6 《3H, d, J = l- 3Ha) 、 2, 0 3 (! H, dd, J = 1 0. 6 ,16. 4Hz) . 2. 06-2, 3 6 (1 H,. m) . 2. 75 (1H, d d d

、j = 1 . 6. 4. 4、 1 6. 4 Hz) , 2 - S3 {1 H, d d , J = 1 0. S

、1 6, 5H z) . 3 , 4 9 {1 H, d d d, J - 1, 5, 3 , 6, 1 6. SH 2) , 4. 5-6. 5 (2H. m) , 7. 6 5 (1H, i , j = 7. 7 H 7,). 7. 78 (1H, d, J = 7. 8Hz) , S. 2 6-8, 4 7 (3H, comp lex) MS (ES I) m/2 3 2 1 [M + H” (實施例68) 3-(3-三氟甲苯基）-7，8-二氫-6H-噌琳-5-酮之合成 在參考例7中，以市售之1，3 -環己二酮取代5 -甲基 -1，3-環己二酮，進行反應，繼續實施例65，同實施例66 一樣之方法進行處理，得到標的化合物。 MS (ESI) m/z 2 9 3 tM + H] + (實施例69) 7，7-二甲基-3-(3-三氟甲苯基）-7，8-二氫-6H-噌啉-5- 酉同之合成 在參考例7中，以市售之5，5 -二甲基-1，3 -環己二酮 取代5-甲基-1，3-環己二酮，進行反應，繼續實施例65， 同實施例66 —樣之方法進行處理，得到標的化合物。 MS (ESI) m/z 3 2 1 [M + H] + (參考例6) 2-溴-3’-三氟曱苯乙酮之合成 61 315299 1314455 在市售之3’-三氟甲苯乙酮（79.6g、0.423mol)之甲笨 (4 2 3 m L )溶液中’冰點下加入過漠化 °定鑛（1 3 5.4 g、 0.423mol) ’邊升溫邊攪拌5小時至室溫為止。將反應液再 用冰冷卻，滴下400mL蒸餾水停止反應後進行分液。將甲 苯層用400mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉 乾燥’減壓濃縮曱苯後，進行減壓蒸餾，得到標的化合物 (92.35g ' 81.7%) ° JH™NMR (2 0 0MHz FT, TMS, CDCI3) 4, 4 6 (2H. s), 7. 66 (1H, brt» J = 7. 9Hz), 7, gg (1H, brdv J-7, 6Hz), 8. 19 (JH, brdv J = 7. SHz 》、8. 2 5 (IH, b r s) b· p. 9 2t；/3ramHg (參考例7) 3-羥基-5-曱基-2-[2-氧-2-(3-三氟甲苯基）-乙基]_環己_ 2-烯酮之合成 將參考例7中得到之2_溴_3，_三氟甲苯乙酮（63 5g、 〇.23 8mol)及 5-甲基-1，3_環己二 _(3〇g、〇 238m〇1)之氯仿 (240mL)溶液中，加入碳酸鉀（32 9g、〇 238m〇1)，在室溫下 整夜攪拌。將反應液過濾，得到之白色固體用蒸餾水 (3 00mL)懸浮後’在冰點下滴下濃鹽酸（3()mL)。再用乙酸 乙酯（700mL)及乙醇（50mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥。將 過濾得到之有基層減壓濃縮後得到之殘渣中加入乙酸乙酯 (2〇〇mL)，在室溫下懸浮攪拌4小時。濾取結晶後得到標θ 的化合物（25.7g、34.6%)。 62 315299 1314455 5H-NMR (2 0 0MHeFT, TMS, CDC13) 1, 0 6 (3 Hi d、J = 5. 9 Hz) , 1- 9 8 - 2. 6 3 (5H, comp lex) » 3* 7 7 (1H, d. 1 = 13. 6H2) v 4. 2 9 (1H* d、I .=.j 3 . 6 H z ) ^ 7 . 6 3 ( X H» b r t ^ J = 7 , 6Hz)' 7. 87 (1 H, b r d > 1 = 7. 8 H 2) , 8. 4 3-8. 5 2 (2H, complex) ,9. 6 4 (1H, s) MS (ESI) m/z 3 1 3 [M + H” (實施例70) 7-曱基-3-(3-三氟甲苯基）噌啉-5-醇之合成 將實施例66中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）-7，8-二氫- 6Η-σ曾啉-5-嗣（306mg、1 .Ommol)之乙酸乙酯（lmL)溶 液中，加入溪化銅（II)(446mg、2.0mmol)，在8小時之加 熱回流下進行反應。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (2mL)後用乙酸乙酯萃取。將有基層減壓濃縮後得到之殘 渣中加入乙酸乙酯（1 mL)，濾取得到之固體，得到黃色固 體之標的化合物（17mg、5.5%)。 ^H-NMR (2 0 0MH2FT, TMS. DMS〇-d6) 2. 54 (3H, S)、7. 0 2 (1H，S) , 7. ? 9 < 1H, s)， ?. 8 0-7. 9 5 (2H； comp lex), 8, S 2-8. 69(2H, c om p I e x) 4 11· 1 (1H, s) MS (ES I) m/z 3 0 5 [M+H] + 2 (實施例71) 5 -甲氧基-7-甲基- 3-(3-三氟曱笨基）嗜啉之合成 將實施例70中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）噌琳_ 5-醇（30.4mg、O.lmmol)之丙酮（5mL)溶液中，加入蛾化甲 315299 63 1314455 烧（0.006mL、O.llmmol)及破酸卸（13.8mg、〇_ilmm〇1)在室 溫下整夜進行反應。在反應液減壓濃縮後得到之殘清中加 入蒸餾水（lmL)用乙酸乙酯萃取。將有基層減壓濃縮後得 到之殘渣用HPLC色譜柱（己烷/乙酸乙酯=1")精製，得到 白色固體之標的化合物（5mg、15%)。 MS (ES I ) m/z 3 19 EM+H] * (實施例72) 5 -乙醯氧基-7-甲基- 3-(3-三氟曱苯基）增啉之合成 將實施例70中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）增琳_ 5-醇（60mg、〇.2mmol)之吡啶（2mL)溶液中，加入醋酸肝 (1 mL) ’在室溫下整夜進行反應。反應液減壓濃縮，加入 蒸德水（1 m L)用乙酸乙S旨萃取。將有基層減壓濃縮後得到 之殘渣用HPLC色譜柱（己烷/乙酸乙酯=3/1)精製，得到淡 黃色固體之標的化合物（25mg、36%)。 MS (ESI) m/2 34 7 [M + H] * (實施例73) 5 -卞氧基-7-甲基- 3-(3-三氟曱苯基）嗜啉之合成 在實施例70中得到之7-甲基-3-(3-三氟甲苯基）噌啉_ 5-醇（60mg、0.2mmol)之丙酮（5mL)溶液中，加入节基演 (0.024mL)及碳酸鉀（28mg、0.2mmol)，在室溫下整夜授掉。 然後加熱回流3小時。在反應液中再加入节基漠（〇 〇24mL) 及碳酸鉀（28mg、0.2mmol) ’在室溫下整夜檀摔。反廣液 315299 64 1314455 減壓濃縮，加入蒸餾水（lmL)用乙酸乙酯萃取。將有基層 減壓濃縮後得到之殘渣用HPLC色譜柱（己烷/乙酸乙酯 =3/1)精製，得到標的化合物（8mg、10°/〇)。 MS (ESI) 3 9 5 CM+h] + (試驗例1 ) 乳癌細胞MCF-7及MDA-MB-453在體外試驗中之抗 腫瘤效果 在添加1 0%血清之RPMI 1 640培養基（旭玻璃公司）之 96 孔板上，培養 2000 個 MCF-7、4000 個 MDA-MB-453。 在3 7°C、5%C02/95%Air之條件下，將各細胞培養24小時。 然後添加實施例 1、2、6、9 至 13、20、24、26、27、65、 66、70、71、72及73之化合物’再培養3日。用0.05% 之甲基藍溶液將細胞染色，在用660Nm吸光度之微孔板酵 素標儀（Benchmark Plus . BIO RAD製造）進行測定。繁殖 抑制率以下式計算，表2表示實施例1、2、6、9至13、 20、24、26、27、65、66、70、71、72 及 73 之化合物之 50%細胞增殖抑制濃度。 增殖抑制率=(1-藥劑添加之吸光度+對照組之吸光度）x 10〇 65 315299 1314455 表2 j 實施例1之化合^ 實施例2之化合物 實施例6之化合物 j施例72之彳 ^施例73之彳

實施例9之化合__ ^施例10之化 實施例11之化 實施例13之化合物 實施例20之化 實施例24之彳 實施例2 6之彳 實施例2 7之化 實施例6 5之化 實施例66之化 ^施例70之彳 ^施例7 1之化 就表1中顯然，實施例丨、2 26、 27、 65、 66、 7〇、 71 9至 13、 20、 24、 υ /U 、 71 、 72 及 73 才 細胞增殖之抗腫瘤效果。 化合物具抑制乳癌 並且，在同上述一樣之條件下， T 。養4000個乳癌細胞 Τ-仙’添加實施例65或66之化合物進行試驗，結果〜 值為O.^g/m卜〇.2_/m卜顯示乳癌細胞τ_4 腫瘤效果。 (5式驗例2 ) 以乳癌腫瘤ZR-75-1在體外試驗中之抗腫瘤效果 315299 66 1314455 在雌、裸鼠之背側部皮下移植乳癌腫瘤ZR-75-1，當 腫瘤開始對數繁殖時，將實施例66及實施例53之化合物， 以一日1次，每次500mg/kg之用量，連續口服投藥14曰。 過一段時間測定腫瘤之短徑及長徑，由下式計算腫瘤之體 積。以開始投藥時之腫瘤體積為1而計算相對腫瘤體積， 經由治療組之腫瘤體積與對照組之腫瘤體積之比值（T/c) 以判定效果。 腫瘤體積=短徑X短徑X長徑/2 將實施例6 6及實施例5 3之化合物投藥開始至第1 5 曰之T/C各自為30.3%及34.0%，顯示實施例66及實施例 5 3之化合物對在體外試驗也有抑制乳癌腫瘤增殖之抗腫 瘤效果。 (產業上之利用可能性） 本發明係提供抗腫瘤劑.細胞增殖抑制劑，該抗腫瘤 劑.細胞增殖抑制劑之有效成分係有效使用於預防或治療 腫瘤之增啉類衍生物或其生理學上所容許之鹽。 315299 67

Claims (1)

1. 公告本 1314455

   第92134662號專利申請案 (98年5月8日） 拾、申請專利範圍： 1 · 一種抗腫瘤劑，其有效成分係由下述通式（1 )或（2)

   [式中、J表示A-C-B(C表示環碳原子）、A表示〇_γ基 (Y表不可以以風原子、本基取代之低級烧基、低級酿 基或可以保護之胺基酸殘基）’ B表示氫原子、低級烧 基或與A共同表示羰基，K表示（CH2)q，L表示N-W(N 表示環氮原子）或W-C-W’（C表示環碳原子），w、W，各 自獨立，表示可含選自羥基、低級烷氧基及苯基所成組 群中之取代基之低級烷基、苯基、羧基、低級烷氧羰基 或氫原子’ Μ表示為（CH2)m，或J-K-L-Μ表示 C(0-Y) = CH-C(W)=CH(Y及W為同上述一樣之含義），z 表不氧原子或N-Q(Q為胺基、低級炫胺基、羥基或低 級烧氧基）’ X、X’各自單獨表示低級烷基、低級烷氧羰 基、低級醯胺基、低級烷氧基、函化低級烷基、硝基、 氰基、_素原子或氫原子，

   啉類化合物係 下述式（3) m、q各自獨立，表示〇至 獨立，表示〇或1]所示之3 -苯基-理學上所容許之鹽。 項之抗腫瘤劑，其中，3 -苯基·噌 68 315299修正版 1314455 第92134662號專利申請案 (98年5月8曰）

   [式中，A表示〇-Υ基（Y表示可以以氫原子、苯基取代 之低級烷基、低級醯基或可以保護之胺基酸殘基），B 表示氫原子、低級炫《基或與A共同表示羰基，l表示 N-W(N表示環氮原子）或W-C-W’（C表示環碳原子;）， W、W’各自獨立，表示可含選自經基、低級烧氧基及苯 基所成組群中之取代基之低級烷基、苯基、羧基、低級 烷氧羰基或氫原子，X表示低級烷基、低級烷氧裁基、 低級醯胺基、低級烧氧基、三氟甲基、續基、氰基或函 素原子’ X’表示低級烷基、低級烷氧羰基' 低級醯胺基、 低級烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、鹵素原子或氫原 子’ m、q各自獨立，表示0至3之整數，η、n，各自獨 立’表示0或1]所示之化合物。 3 ·如申請專利範圍第2項之抗腫瘤劑，其中，b為氮原子， L為W-C-W，（C表示環碳原子）’ w、W，各自獨立，為 可3選自經基、低級烧氧.基及苯基所成組群中之取代基 之低級院基或氫原子，.X為3_三氟甲基、3_硝基、3_氛 基或3-演基，X，為氫原子’ m、q同為i n為〇或卜 η，為 0 〇 4.如申請專利範圍第3項之抗腫瘤劑，其中，w、w，各自 3152卯修正版 69 1314455 第92134662號專利申請案 (98年5月8曰） 獨立’為氫原子或低級烷基，X為3_三氟曱基。 5. 如申請專利範園第2項之抗腫瘤劑，其中’ Y為甘胺醯 基、丙胺酿基、纈胺醯基或α-谷胺醯基，Β為氫原子， L為H-C-CH3(C表示環碳原子），X為3-三氟甲基，X， 為氫原子’ 1〇、9同為1，11為〇或1’11，為0。 6. 如申請專利範園第1項之抗腫瘤劑，其中’ 3-苯基-噌 啉類化合物係下述式（4)

   [式中，X、X’各自獨立，表示低級烧基、低級烧氧羰基、 低級醯胺基、低級烷氧基'三氟甲基、硝基、氰基'鹵 素原子或氫原子，γ表示可以以笨基取代之低級烷基、 低級酸基或氫原子，w表示可含選自羥基、低級烷氧基 及苯基所成組群中之取代基之低級烷基、笨基、缓基、 低級烧氧叛基或氫原子]所示之化合物。 7. 如申請專利範圍第6項之抗腫瘤劑，其中，X為三氣甲 基硝基、乳基或鹵素原子’X’為氣原子，w為可含選 自羥基、低級烷氧基及苯基所成組群中之相同或相異取 代基之低級烧基。 8. 如申請專利範圍第7項之抗腫瘤劑，其中，χ為3 -三氣 甲基、3-硝基' 3-氰基或3-邊素原子，w為無取代之低 315299修正版 70 1314455 笫92134662號專利申請案 (9S年5月8曰) 級烧基。 9.如申請專利範圍第1項之抗腫瘤劑，其中，> 苯基_噌 啉類化合物係下述式（5)

   [式中、W、W，各自獨立，表示氫原子或低級烷基，χ 表示鹵化低級烷基，Ζ表示氧原子或N_Q，Q表示胺基、 低級烷胺基、羥基或低級烷氧基]所示之化合物。 10.如申請專利範圍第9項之抗腫瘤劑，其中W為氫原子 或甲基’ W，為氫原子或甲基，X為3_三a甲基，z為氧 原子。 11.如申請專利範圍第9項之抗腫瘤劑，其中，1為氫原子 或甲基’〜，為氩原子或甲基’X為3_三氣甲基，2為 N-NH2。 12.如申請專利範圍第i項之抗腫瘤劑，其中，3_苯基-嗜 琳類化合物係：7-甲基-3-(3_三說甲基）_7,、二氮^ 口曾啉-5-酮，7•甲基_3_(3_三1甲基）_5,6,7,8_四氮增 琳？-醇，7·甲基小氧基-3_(3-三氟甲基）‘5, 6, 7, 8_ 四氫噌啉·5_醇，5-甘胺醯氧基巧·甲美 — 土 ”-(3-三氟^曱 基)/，6,7’8_四氫增啉’5_(L_丙胺醯氧基甲基_3-(3 三氣甲基）-5, 6, 7, 8-四氫增啉，5_(l，胺酿^基卜7 315299修正版 71 1314455 第92134662號專利申請案 (98年5月8曰） 曱基-3 - ( 3 -二鼠甲基）-5’ 6，7，8 -四風嗜琳，5 - (L - α -谷胺醯氧基）-7-曱基-3-(3-三氟甲基）-5，6，7，8-四氫 噌啉。 13.—種3-苯基-噌啉類化合物或其生理學上所容許之鹽， 其係申請專利範圍第1項中通式（1)或（2)所表示者，但 排除Z為氧原子之化合物。 72 315299修正版