TWI311555B - Immediate release pharmaceutical formulation - Google Patents

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TWI311555B
TWI311555B TW092114804A TW92114804A TWI311555B TW I311555 B TWI311555 B TW I311555B TW 092114804 A TW092114804 A TW 092114804A TW 92114804 A TW92114804 A TW 92114804A TW I311555 B TWI311555 B TW I311555B
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Magnusson Anders
Sigfridsson Carl-Gustaf
Thune Mikael
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Description

1311555 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種新穎立即釋出之醫藥調配物，其提供傳 送特殊之醫藥物’製造如此組合物，及如此組合物於治療 或預防血栓之用途。 系想要調配醫藥活性化合物供口服和/或腸外投藥後立 即釋出’以期於所需以生成想要治療反應之時框内在血漿 中提供足夠之藥物濃度。 立即釋出可於例如需要快速治療反應（例如治療急性問 通）之例中，或當經口傳送至胃腸道不能在所需時框内提供 足夠系統性攝入時，在腸外投藥之例中，為特別想要的。 在治療或預防血栓之例中，立即釋出之調配物必須確保 在相當短時段内於血清中提供足夠量之藥物而能快速開始 作用。立即釋出之調配物典型亦較修飾釋出之調配物更簡 單’及亦提供更彈性於要投藥至病患之劑量變異。立即釋 出之调配物當不需要多劑量及不需要保持血漿濃度在恆定 量下一段延長時間時是優越的。 【先前技術】 國際專利申請案號PCT/SEO1/02657 (W0 02/44145，最早 優先權日2000年12月〇1日，之觀年^月3〇日申請，2〇〇2年6 月06日公佈）揭示多種化合物’其為或經代謝成而為胰蛋白 酶似蛋白酶之競爭性抑制劑，如凝血酶。以下三種化合物 經特定揭示： (a) ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)： • Ί -
85350.DOC 1311555
其化合物以下稱化合物A ; (b) Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二F) (OMe)：
CH3 其化合物以下稱化合物B ;及 (c)Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)：
其化合物以下稱化合物C。
85350.DOC 1311555 曱氧基脒化合物A、B和c在口服和/或腸外投藥後經代謝 成對應之游離脒化合物，其後者化合物經發現為凝血酶之 有效抑制劑。因此： •化合物A經前驅藥中間物ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH) C(0)-(S)Aze-Pab(0H)(其化合物以下稱化合物G)代謝成 Ph(3_Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(其化合物 以下稱化合物D); •化合物B經前驅藥中間物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH) C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二F)(OH)(其化合物以下稱化合物Η) 代謝成Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab (2,6-二F)(其化合物以下稱化合物E);及 •化合物C經前驅藥中間物Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH (0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0H)(其化合物以下稱化合物J)代謝 成 Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(OH) (其化合物以下稱化合物F) » 合成化合物A、B、C、D、E、F、G和J之方法經（分別） 述於國際專利申請案號PCT/SE01/02657之實施例I2、40、 22、3、39、21、2和3 1。此些化合物之立即釋出調配物或 其代謝物未曾述於文獻中。吾等發現式⑴化合物及其鹽可 調配為立即釋出醫藥調配物，其易於投藥，例如由口服或 腸外投藥。 【發明内容】 根據本發明之第一要素，其提供一種立即釋出之醫藥調 配物，包括作為活性組份之一種式⑴化合物·· 85350.DOC -9- 1311555
(Ο 其中 R1代表由一或多個氟取代基取代之Ci 2烷基； R2代表氫、羥基、甲氧基或乙氧基；及 η代表0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及醫藥上可接受稀釋劑戈 其限制條件係組合物不單獨含有： _ ^ •活性组份及水之溶液； 活性組份及二甲亞砜之溶液；或 酯··水5 : 5 活性组份於乙醇：PEG66〇 12_羥基硬脂酸 :90混合液之溶液； 其調配物以下稱「本發明調配物 面活性劑及熟知 PEG 660 12-羥基硬脂酸酯為非離子性界 為 Solutol KTM。 根據本發明之第二要素，其提供化合物Η，叫3_叫 (5-〇CHF2HR)CH(0H)C(〇Hs)Aze_Pab(2,6 二f)(〇h)，其可 由相似於下述製備化合物G和J之方法製備。 式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽可為溶劑和物、水和物 、混合溶劑和物/水和物之形式，或較佳為無_物，如無 85350.DOC *10- I311555 水物。溶劑和物可為—咬 次夕種有機洛劑，如低碳（例如Cm) &和類（例如甲醇、乙醇 r . %戍異丙知）、酮類（如丙酮）、酯類（如 乙乙酯）或其混合物。 本發明之特別要素中，R1為chf4CH2CH2F。 變數η較佳為〇或2。 更佳之式（I)化合物包括該等其中η代表〇者，或該等其中打 代表2者目此&供2_和6_位置上之2個氟原子（即相對於苯 %至-NH-CH2-基連結點之兩個鄰位置）。 式⑴化合物特別為化合物A、化合物Β或化合物c。 式（I)化合物之較佳鹽為酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸 加成鹽，如硫酸、硝酸、磷酸和氫^酸，如氫溴酸和鹽酸 者。更佳之阪加成鹽包括該等有機者，如二甲基磷酸、糖 林酸、環己基磺胺酸者；該等羧酸者（如馬來酸、延胡索酸 、天冬胺酸、琥珀酸、丙二酸、乙酸、苯甲酸、對酞酸、 馬尿酸、1-羥基-2-荅甲酸、潘姆酸、羥基苯甲酸和類似物） ;該等羥基酸者（如柳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸（包括 L(-)-蘋果酸和D，L-蘋果酸）、葡萄酸（包括D-葡萄酸）、乙醇 酸、抗壞血酸、乳酸和類似物）；該等胺基酸者（包括麩胺酸 (包括D-麩胺酸、L-麩胺酸和D，L-麩胺酸）、精胺酸（包括L-精胺酸）、離胺酸（包括L-離胺酸和L-離胺酸氫氯鹽）、甘胺 酸和類似物）；及特別地該等磺酸者（如1,2-乙二磺酸、樟腦 磺酸（包括is-(+)-io-樟腦磺酸和（+/-)-樟腦磺酸）、乙磺酸、 丙磺酸（包括正丙磺酸）、丁磺酸、戊磺酸、甲苯磺酸、甲磺 酸、對二〒苯績酸、2-三曱苯橫酸、萘續酸（包括1，5_萘項 85350.DOC •11· 1311555 酸㈣續酸）、苯績酸、績酸、2-#基萘績酸、3_幾 基莕磺酸及類似物）。 、特別佳（鹽包括該等Ci 6 (例如U燒績酸者，如乙續酸(續 酞二）和丙磧酸（例如正丙磺酸鹽）及視情況經取代（例如以 或多個Ck烷基）、芳基磺酸，如苯磺酸（苯磺酸鹽）及萘二 橫酸。 &適计量化學之酸與游離鹼比值在〇 25 : 1 5至3 〇 : 1之 範園’如〇.45: l25至H 1，包括0.50:以卜卜 根據本發明之另一要素，其提供一種包括以實質結晶形 式之式（I)化合物之調配物。 雖然吾等發現可能以大於8〇%結晶之形式產生本發明化 合物，藉「實質結晶」，吾等包括大於2〇%，較佳大於3〇% 及更佳大於40%(例如大於5〇、60、70、80或90%之任一）結 晶。 根據本發明之另一要素，其提供一種括以部份結晶形式 之本發明化合物。藉「部份結晶」，吾等包括大於5%或在5% 至20%間之結晶。 結晶度（％)可由熟練者使用X-光粉末繞射（XRPD)決定。 其他技術如固態NMR、FT-IR、拉馬分光法、示差掃描熱析 法（DSC)及微熱析法亦可使用。 可以結晶形式製備之較佳式⑴化合物包括Cl_6 (例如c2.6 ，如C2-4)烷磺酸鹽’如乙磺酸、丙磺酸（例如正丙磺酸鹽） 及視情況經取代芳基磺酸，如苯績酸及莕二績酸。 「立即釋出」之醫藥調配物一詞包括任何調配物，其中 85350.DOC -12- 1311555 头物自㈣物釋出和/或藥物吸收之速 意由製藥操作延遲1 、感到也不故 可接受稀釋劑或裁劑提供，A㈣㈣出可藉合適醫藥上 出和/或吸收之2 釋劑或載劑不延長藥物釋 以提供「产厂至可知〈程度。因此’該詞排除經調適 以如供「修飾」、「控制」、「 ^ 遲」藥物釋出之調配物。一長」、「延伸」或「延 至中二釋出」一詞包括自調配物提供(或提出)藥物 逍’土體組織和/或至系統性循環。以胃腸道釋出而 了’釋出在PH條件下，如剩至3,特別在或約ρΗ=ι。在 ^發明之要素中’如在此所述以結晶形式具式⑴化合物或 其酸加成鹽之調配物在一範圍阳條件下釋出藥物。在本發 明之另-個要素中’如在此所述以結晶形式具式⑴化合物 或其酸加成鹽之調配物在如阳=1至3，特別在或約pH爿之 PH條件下釋出藥物。因此，本發明調配物在不管口服或腸 外投藥4小時内，如在3小時内’較佳地2小時，更佳地在 小時内及特別地在1小時内（如在3〇分鐘内）會釋出至少 70%(較佳地80%)活性組份。 本發明調配物可以與多種已知技術一致地調配，例如由 Μ. E. Aulton述於「醫藥物：劑量形式設計科學」（1988) (Churchill Livingstone) ’相關揭示書之文件以引用之方式併 入本文中。 本發明調配物可，或可以與標準技術一致地調適以適合 經口投藥，例如以包括活性組份之立即釋出錠、立即釋出 膠囊形式或液體劑量形式。此些調配物型熟知於熟練者及 85350.DOC -13 - 1311555 基纖維素鈉、澱粉（如玉央 v 木、馬鈴薯或米）或褐藻酸鹽）；著 色劑、香味劑、渗透性”劑、塗布劑或防腐劑。 々了解可用存在於終立即釋出口服（例如鍵劑）之本發明 調配物之-些上述賦形劑可具有上述功能之一。 在本發明之另一個要音φ , ^ . λ. 文京中，本發明之液體調配物經調適 以適合口服投藥。 要口服投樂之合適液體調配物包括該等，其中式⑴化合 物，特別地化合物A、化合物3或化合物c或其醫藥上可接 受鹽與水性載劑如水一起呈現…，應註記一些特定調 配物未予以申請專利範圍（見特殊要素與申請專利範圍）。 包括水性載劑之本發明調配物可進一步包括一或多種賦 形劑，如抗菌防腐劑；滲透性修飾劑（例如氯化鈉、甘露糖 醇或葡萄糖）’ pH調整劑（例如一般無機酸或鹼，包括鹽酸 或氫氧化鈉）；pH控制劑（即緩衝劑，例如酒石酸、乙酸或 棒檬酸）；界面活性劑（例如十二基硫酸鈉（SDS)或s〇lut〇1TM) ;供作幫助溶化活性組份之溶化劑（例如乙醇、丙二醇或羥 丙基-β-環糊精或聚氯乙晞（PVP));或抗氧化劑。 液體口服調配物可為活性組份懸浮液連結著水性溶劑之 形式’或更佳地水溶液（即活性化合物包括水作為溶劑之溶 液）。在本文中’「水溶液」一詞包括在5°C以上與大氣壓下至 少99%活性組份在溶液中之調配物，及「懸浮液」—詞指在 如此條件下多於1 %活性組份不在溶液中。典型之鮮浮液分 散劑為羥丙基甲基纖維素、AOT (二辛基硫酸基琥珀酸酯） 、PVP和SDS。其他替代物也可能。 85350.DOC -15- 1311555 在本發明之另一要素中，其提供一種液體口服調配物， 其包括式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽、水及至少—種附 加劑。附加劑包括： 1.聚乙二醇（PEG)及視情況還有乙醇和/或酒石酸和/或擰 檬酸和/或鹽酸；或 Π，氯化鈉（其將溶於調配物中），及視情況還有乙醇；或 ill.鹽酸和/或氫氧化鈉以帶pHi合適值（以式⑴化合物，其 中R2為甲氧基或乙氧基，如化合物A、8和c而言，較佳 在3-8範圍内）；或 IV· DMA (二甲基乙醯胺）及視情況還有中鏈三甘油酯（如 miglyol);或 ν· β_環糊精（如羥丙基-β-環糊精）； vi.渗透性修飾劑如氯化鋼和/或甘露糖醇。 在本發明之另一個要素中，其提供一種口服溶液，包括 式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽，（較佳為化合物A、b或 C)、水及至少一種如上⑴至（vi)引之附加劑。 在本發明之另一個要素中’其提供一種式⑴化合物（如化 合物A、B或C)之水性調配物，包括一種溶化劑如聚乙二醇 、β-環糊精（如羥丙基-β-環糊精）、山梨醇或乙醇。 在本發明之另一個要素中’其提供一種口服溶液調配物 ’包括式（I)化合物及乙醇。此調配物可進一步包括中鍵三 甘油酷（如miglyol)。 在本發明之另一個要素中，其提供一種口服溶液調配物 ’包括式（I)化合物及DMA。此調配物可進一步包括中鏈三 85350.DOC • 16. 1311555 甘油酿（如miglyol)。 在另一個要素中，式（I)化合物為結晶的（特別為化合物A 之鹽；較佳為(例如C2-6，如C2-4)燒績酸鹽，如乙橫酸、 丙磺酸（例如正丙磺酸）或視情況經取代之芳基磺酸鹽，如苯 磺酸或莕二磺酸鹽）。 如申請專利範圍第1項之特殊液體立即釋出口服醫藥調 配物經提供，其中活性組份為：
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)、 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(2,6-二F)(OMe)、 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me) ' 或其醫藥上可接受鹽》 如申請專利範圍第1項之另一個特殊液體立即釋出口服 醫藥調配物經提供，其中活性組份為：
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)或 Cu 镜•續酸或其視情況經取代之芳基績酸鹽。 如申請專利範圍第1項之另一個特殊液體立即釋出口服 醫藥調配物經提供，其中活性組份為：
Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F)(OMe) 或其視情況經取代之芳基磺酸鹽（如莕-1，5-二磺酸鹽）。 然而，將應註記一些特定調配物未予以申請專利範圍（見 特殊要素與申請專利範圍）。 在本發明之另一個要素中，本發明調配物經調適以適合 腸外投藥。「腸外」一詞包括任何投藥模式，其不包括經口 投藥至胃腸道及包括皮下、靜脈内、動脈内、經皮、鼻内 85350.DOC -17- 1311555 、頰内、皮内、肌肉内、脂肪腫内、腹膜内、直腸内、舌 下局部、由吸入或由任何其他腸外途徑投藥。 要腸外投藥之本發明合適調配物包括該等，其中式⑴化 合物或其醫藥上可接受鹽與水性載劑如水一起提出。 本發明調配物可進一步包括一或多種賦形劑’如抗菌防 腐劑；滲透性修飾劑（例如氣化鈉、甘露糖醇或葡萄糖）；pH 調整劑（例如一般無機酸或鹼，包括鹽酸或氫氧化鈉）；pH 控制劑（即緩衝劑，例如酒石酸、乙酸或擰檬酸）；界面活性 劑（例如十二基硫酸鈉（SDS)4 S〇lut〇1TM);供作繁助溶化活 性組份之溶化劑（例如乙醇、丙二醇或羥丙基_β_環糊精或聚 氯乙埽（PVP));或抗氧化劑。 腸外調配物可為活性組份懸浮液連結著水性溶劑之形式 ，或更佳地水溶液（即活性化合物包括水作為溶劑之溶液） 在本文中，「水落液」一詞包括在5。〇以上與大氣壓下至 少99%活性組份在溶液中之調配物，及「懸浮液」—詞指在 如此條件下多於1%活性組份不在溶液中。典型之懸浮液分 散劑為羥丙基甲基纖維素、ΑΟΤ、PVP和SDS，但其他替代 物也可能。 用於本發明經口和腸外調配物之賦形劑數目依賴許多因 子而定，如存在活性組份之本質與量及包括之稀釋劑/載劑 (水性溶劑或他者）之量。 在另一個要素中，本發明提供一種腸外調配物，包括式 (I)化合物或其醫藥上可接受鹽、水及至少一種附加劑。附 加劑包括： '
85350.DOC -18- 1311555 ι·聚乙二醇（pEG)及視情況還有乙醇和/或酒石酸和/或檸 檬酸和/或鹽酸；或 11·氯化鈉（其將溶於調配物中），及視情況還有乙醇；或 111.鹽酸和/或氫氧化鈉以帶pHS合適值（以式⑴化合物，其 中R2為氫，如化合物D、E*F而言，較佳在3_8範圍内 ;或以式（I)化合物，其中R2為甲氧基或乙氧基，如化 合物A、B和C而言’較佳在3.5-8範圍内）；或 lv. DMA (二甲基乙醯胺）及視情況還有中鏈三甘油酯（如 miglyol);或 v. β·環糊精（如羥丙基-β-環糊精）； VI.滲透性修飾劑如氯化鈉和/或甘露糖醇。 在另一個要素中’本發明提供一種可注射溶液，包括式 (I)化合物或其醫藥上可接受鹽，（較佳為化合物D、ε或F) 、水及至少一種如上⑴至（vi)引之附加劑。 在另一個要素中，本發明提供一種式⑴化合物（如化合物 D、E或F)之水性調配物，包括一種溶化劑如聚乙二醇、β_ 環糊精（如羥丙基_β_環糊精）、山梨醇或乙醇。 在另一個要素中，本發明提供一種腸外調配物，包括式 (I)化合物及乙醇。此調配物可進一步包括中鏈三甘油酿（如 miglyol) 〇 在另一個要素中，本發明提供一種腸外調配物，包括式 (I)化合物及DMA。此調配物可進一步包括中鍵三甘油酯（如 miglyol)。
在另一個要素中，式⑴化合物為結晶的（特別為化合物A 85350.DOC -19- 1311555 之鹽；較佳為Cu (例如C2-6，如C2.4)烷磺酸鹽，如乙磺酸、 丙續酸（例如正丙績酸）或視情況經取代之芳基續酸鹽，如苯 磺酸或莕二磺酸鹽）。 在另一個要素中，本發明調配物為固體劑量形式，其中 R2為羥基、甲氧基或乙氧基（較佳為甲氧基）（式（I)化合物特 別為化合物A、化合物B或化合物C)。 在另一個要素中’本發明提供一種腸外調配物（特別為水 基質之可注射溶液），包括游離鹼形式之式⑴化合物。 在另一個要素中，本發明提供一種腸外調配物，包括游 離驗形式之式⑴化合物，其中R2為氫。 在另一個要素中，本發明提供一種固體調配物，包括微 晶纖維素及聚乙缔基,比略錢（pvp);或包括微晶纖維素及 澱粉乙醇酸鈉。 本發明調配物，如包括鹽之腸外調配物可由加入稀釋劑 載劑至適當預製備鹽來製備。 包括活性組份之組合物亦可以適合即時用於製備本發日 調配物之固體形式提供（例如以腸外投藥而言，例如> 如水溶液）。如此組合物可台括 份之固體形式，視 二進一步如前界定之職形劑及視情況多- 前界定之稀釋劑和/或載劑，其組合物其_ 為本發明之固體組合物」。 、曼考 本發明之固體組合物可由除 本發明相I耐从+ 4· W U /栽劑（例如溶劑）| 發月碉配物或本發明濃縮調配物製 為溶液如水溶液形式。 ，/、凋配物可例y
85350.DOC -20- 1311555 在另一個要素中，本發明提供一種口服投藥之立即釋出 調配物，包括式（I)化合物或其鹽、載劑（如微晶纖維素）、 分解劑（如澱粉乙醇酸鋼）、結合劑（如聚乙缔基ρ比洛咬酮） 及潤滑劑（如硬脂基延胡索酸鈉）。如此調配物亦可包括附加 載劑（或填充劑）如甘露糖醇。 立即釋出錠形式之本發明調配物可由將活性組份與稀釋 劑/載劑連結，使用熟練者已知之標準技術及使用標準設備 製備，其包括如後述之濕或乾粒化作用、直接壓製/壓縮、 乾燥、研磨、混合、打錠和塗佈以及此些方法之組合。在 本發明之另—個要素中，結晶形式之式⑴化合物酸加成鹽 經調配為錠劑。 :此提供一種調配適合用於立即製備本發明調配物(例 液如水今液）之固體組合物，其方法包括自本發明調 配：或本發明濃縮調配物中除去稀釋劑/峨例如溶劑” ’合d可藉诼寺熟猗技藝者已知之多種技術除去，例如蒗 二= 咸壓下或他者^冷康乾燥或除去溶劑（如水）之任何溶 ^ A(乾燥）万法’而同時維持活性組份之完整。乾燥之實 例為冷凍乾燥。 Λ 二東:據本發明另一個要素，其提供-種本發明之冷 果乾蚣（凍乾）固體組合物。 賦形劑可月固體组合物中，熟練者將了解合適之附加 水溶二:除::釋劑/載劑前在合適階段下加入。例如在 適之附加賦^ W前述地控制和/或調整。再者，合 職形劑可以幫助形成本發明固體組合物之目的，
85350.DOC -21 - 1311555 ㈣釋劑/«(例如甘露糖醇、薦糖 糖）除去期間加人。 甘露糖 葡萄糖或蕈 式⑴化合物或其鹽之 其中非結晶溶劑之溶劑 未結合溶劑’如水。 固體組合物因此包括—種组合物， (例如水)含量不多於10%，如少於2% 本發明_物可經滅菌’例如由無 或填充至初級包裝如小藥瓶1及預填充注 工步驟亦可在乾燥形成本發明固體組合物前發生。σ此加 ~投藥前，乾燥之固體組合物可於例如水、生理鹽水、 萄糖溶液或任何其他合㈣液巾復原和/或稀釋。 稀釋劑/載劑在本發明口服（例如立即釋出鍵）調配物之量 依賴許多因子：如採用活性组份之本質與量及調配物中存 在《任何其他成份（例如進—步之賦形劑）之本質*量，但典 型多至40%重量比，較佳多至观，更佳多至鳩及特別多、 至10%重量比之終组合物。附加賦形劑於本發明如此口服調 配物之量亦依賴-些因子，如採用活性组份之本質與量及 調配物中存在之任何其他成份（例如稀釋劑/載劑和/或其他 進一步之賦形劑）之本質與量，但以潤滑劑和滑動劑而言， 典型多至5%重量比，及以結合劑和分解劑而言，典型多至 10%重量比之終組合物。 本發明έ周配物經投藥予哺乳類病患（包括人類）及以其中 R2不為氫之式（I)化合物而言，其後在體内經代謝成藥理上 有效之式（I)化合物，其中R2為氫。 根據本發明之另一個要素，其因此提供一種作為醫藥物 85350.DOC -22· 1311555 之本發明調配物β 特別地，式（I)化合物為，或投藥後經代謝形成凝血酶之 有效抑制劑，例如可展現於一些試驗中，尤其述於國際專 利申請案號PCT/SE01/〇2657以及國際專利申請案號w〇 02/14270、WO 〇1/87879 及 W〇 〇〇/42〇59，相關揭示書之文 件以引用之方式併入本文中。 藉「凝血酶抑制劑之前驅藥」，吾等結論出投藥後經代謝 及才又藥後以貫驗可檢出量形成凝血酶抑制劑之化合物。 藉「活性組份」和「活性物質」，吾等指調配物中存在之 醫藥劑（涵蓋凝血酶抑制劑和其前驅藥）。 本發明調配物因此經預期有用於該等其中需要凝血酶抑 制劑之病況，和/或指示之抗凝血療法之病況，包括以下： 治療和/或預防動物，包括人類之血液和/或组織中之凝血 和鬲凝血性。已知高凝血性會導致凝血栓塞疾病。可提及與 高凝血性和凝血栓塞疾病有關之病況包括先天或後天活化 蛋白質C抗性，如V因子突變（V因子來登（Leiden))及先天或 後天缺乏抗凝血酶III、蛋白質C、蛋白質s、肝素輔因子Η 。已知與高凝血性和凝血栓塞疾病有關之其他病況包括循 環抗磷脂質抗體（狼瘡抗凝血劑）、同半胱胺酸血症、肝素誘 導之血小板減少症和纖維蛋白分解不全以及凝固症候群 (例如散佈性血管内凝固（DIC))和一般性血管傷害（例如因 為手術）。 治療其中有不想要過量凝血酶而無高凝血性徵兆之病況 例如神經退化疾病如阿茲海默氏症。
85350.DOC -23· 1311555 可提及之特殊疾病狀態包括治療和/或預防處理靜脈血 症（例如DVT)及肺栓塞、動脈血栓（例如心肌梗塞、不安定 咽峽炎、血栓基質之中風和周邊動脈血栓）及常自前房微纖 維生成（例如非瓣膜前房微纖維生成）期間前房或在透壁心 肌梗塞後自左室’或由充血心衰竭所致之系統性栓塞；預 防血栓溶解、經皮經管腔血管造形術（ρτΑ)和冠狀分流手術 後之再閉合（即血栓）；預防顯微手術和一般血管手術後之再 血检。 進一步指徵包括治療和/或預防處理由細菌、多重傷、中 毒或任何其他機制所致之散佈性血管内凝固；當血液與體 内異質表面如血管移植物、血管移植膜、血管導管、機械 和生物彌補瓣或任何其他醫學裝置接觸時之抗凝血處理； 葛血液與體外醫學裝置時，如心血管手術使用心肺機器或 血液透析期間之抗凝血處理；治療和/或預防處理自發性和 成人呼吸困告症候群、放射或化學療法治療後之肺纖維變 性、敗血性休克、敗血病、炎性反應，其包括但不限於水 腫、急性或慢性動脈硬化如冠狀動脈疾病和形成動脈硬化 斑、腦動脈疾病、腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、周邊動脈疾 病、缺血、咽峽炎（包括不安定咽峽炎）、再灌注傷害、經皮 經管腔血管造形術（PTA)和冠狀分流手術後之再狹窄。 本發明碉配物亦可包括對式⑴化合物具不同作用機制之 任何抗血栓劑，如一或多個以下：抗血小板劑乙醯基柳酸 、提克洛皮啶（ticlopidine)和克洛皮多果（ci〇pid〇grei);血栓 燒受體和/或合成酶抑制劑；纖維素元受體拮抗劑；前列腺 85350.DOC -24- 1311555 每素模仿物；磷酸基二酯酶抑制劑；ADP-受體（Ρ2Τ)拮抗劑 ’及梭基肽酶U (CPU)抑制劑。 抑制胰蛋白酶和/或凝血酶之式（I)化合物亦有用於治療 胰臟炎。 本發明調配物因此指徵於治療和/或預防處理此些病況。 根據本發明另一個要素，其提供一種預防需要抑制凝血 酶义病況之方法，其方法包括將治療有效量之本發明調配 物投藥予罹患或易受如此病況之人。 在另—個要素中，本發明提供一種在製造用於治療血栓 之藥劑之本發明調配物。 根據本發明之另一個要素，其提供一種治療血栓之方法 ，其方法包括將本發明調配物投藥予罹患或易受如此病況 之人。 為避免懷疑，藉「處理」吾等包括治療處理以及預防病 況。 活性組份於本發明調配物（口服或腸外）、濃縮調配物及固 體^合物中之合適量依賴許多因子而&，如组份（游離驗/ -等)之本質、經或要經製備之口服調配物或終「即用」腸 外調配物中所需之劑量及調配物中其他成分之本質和量。 然而’式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽之典型每日劑量範 圍在經口投藥時為請毫克/公斤體重及在腸外投藥 時為〇.綱-50每克/公斤體重，排除任何酸對偶離子重，無 關於該天㈣投藥之個_量數4立即釋㈣外調配物 例中，投藥為連續的（例如藉較）。較佳之每曰口服劑量為
85350.DOC -25- 1311555 20-500毫克及較佳之腸外劑量範圍為0.1 -50毫克。 【實施方式】 一般程序 TLC在矽膠上進行。對掌體HPLC分析使用具5厘米保護管 柱之46毫米χ250毫米Chiralcel OD管柱進行。管柱溫度維持 在35 °C下。使用1.0毫升/分之流速。使用在228毫微米之 Gilson 115 UV檢測器。移動相包括己烷、乙醇和三氟乙酸 及合適比值依各化合物列出。典型地，產物經溶於最少量 之乙醇及此以移動相稀釋。 在下製備A至I中，LC-MS/MS使用HP-1100儀器進行，其 裝有 CTC-PAL 注射器及 5 Tm、4x100 毫米 ThermoQuest、 Hypersil BDS-C18管柱。使用 API-3000 (Sciex) MS檢測器。 流速為1.2毫升/分及移動相（梯度）包括10-90%乙腈和 90-10% 4 mM水性乙酸銨，皆含有0.2%甲酸。或者，低解析 質譜圖（LRMS)使用微質量ZQ分光計，在ESI posneg開關離 子模式（質量範圍m/z 100-800)下紀錄；及高解析質譜圖 (HRMS)使用微質量LCT分光計，在ES負離子化模式（質量範 圍111^ 100-1000)下紀錄，而以白胺酸腦啡肽（(：2811371^507)為 内質量標準物。 NMR光譜使用四曱基矽烷為内標準物紀錄。 合成式（I)化合物之方法内含於國際專利申請案號PCT/ SE01/02657(WO 02/44145，最早優先權曰 2000年 12月 01 曰， 2001年11月30日申請，2002年6月06日公佈），自其之相關資 料以引用之方式併入本文中。 85350.DOC -26- 1311555 劁備A:化金物A之製備 ⑴3-氪-5-甲氧基笨甲醛 含3,5-二氯甲氧醚（74.0克，419毫莫耳）之THF (200毫升） 在25°C下經逐滴加至含鎂金屬（14.2克，585毫微米，以含0.5 N HC1預清洗）之THF (100毫升添加後，逐滴加入1,2-二 溴乙烷（3.9克，20.8毫莫耳）。生成之暗棕色混合液在迴流下 3小時。混合液經冷至0°C及一次加入N，N-二甲基甲醯胺（60 毫升）。混合液以乙醚（3x400毫升）和6 NHC1 (500毫升）分配 。合併之有機萃取液以鹽水（300毫升）清洗、脫水（Na2S04) 、過濾及在真空中濃縮，得到油。快速層析法（2χ)在矽膠 上以Hex : EtOAc (4 : 1)離析，得到次標題化合物（38.9克， 54%)為黃色油。 'H NMR (300 MHz, CDC13)5 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s，1H)，7.15 (s, 1H)，3.87 (s，3H)。 (ϋ) i-氯-5-羥基苯甲醛 含3-氯-5-甲氧基苯甲醛（22.8克，134毫莫耳；見上步驟（i)) 之CHaCl2 (250毫升）溶液經冷至〇。(：。在15分鐘内逐滴加入 三溴化硼（15.8毫升’ 167毫莫耳）。反應混合液經攪拌2小時 後’緩’1¾加入出0 (50毫升）。溶液然後以Et2〇 (2χ 1〇〇毫升） 萃取。有機層經合併、脫水（Na2S04)、過濾及在真空中濃縮 。快速層析法在碎膠上以Hex : EtOAc (4 : 1)離析，得到次 標題化合物（5.2克，25%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13)5 9.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s，1H)，7.10 (s，1H)，3.68 (s，1H)。
85350.DOC -27- 1311555 (iii) 3-氣-5-二氟甲氣基笨甲醛 含3-氯-5-羥基苯甲醛（7.5克，48毫莫耳；見上步驟（ii))之 2-丙醇（250毫升）和30% KOH (100毫升）溶液經熱至迴流。在 攪拌下，CHC1F2經通入反應混合液2小時。反應混合液經冷 卻，以1 NHC1酸化及以EtOAc (2x100毫升）萃取。有機液以 鹽水（100毫升）清洗、脫水（Na2S04)、過濾及在真空中濃縮 。快速層析法在矽膠上以Hex : EtOAc (4 : 1)離析，得到次 標題化合物（4.6克，46%)。 NMR(300 MHz, CDC13)5 9.95 (s, 1H), Ί.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)，7.40 (s，1H)，6.60 (t, JH_F = 71.1 Hz，1H)。
(iv) Phn-Cn(5-0CHF，WR,S)CH(OTMS、CN 含3·氯-5-二氟甲氧基苯甲醛（4.6克，22.3毫莫耳；見上步 驟（iii))之 CH2C12 (200毫升）經冷至 0°C。加入Znl2(1.8克，5.6 毫莫耳）和氰化三曱基矽烷（2.8克，27.9毫莫耳）及反應混合 液允許溫至室溫及攪拌15小時。混合液在真空中部分濃縮 ，生成次標題化合物為液體，其直接用於下步驟（v)，而無 進一步純化或特性化。 (v) Phn-Cn(5-OCHF,)-(R.S)CH(OH^C(NH)OEt 卩11(3-(：1)(5-0(：1^2)-(11，8)(^(0丁]^8)〇^(6.82克，假定22.3 毫莫耳；見上步驟（iv))經逐滴加入HCl/EtOH(500毫升）。反 應混合液經攪拌15小時，然後在真空中部分濃縮，生成次 標題化合物為液體，其直接用於下步驟（vi)，而無進一步純 化或特性化。 (vi) Ph(3-Cn(5-OCHF^-rR.S)CH(OH)Cr〇)QEt 85350.DOC -28- 1311555
Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR，S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24克，假定 22.3毫莫耳；見上步驟（v))經溶於THF (250毫升），加入0.5 Μ H2S04 (400毫升）及反應在40〇C下攪拌65小時，冷卻及在真 空中部分濃縮，除去大部分THF。反應混合液然後以Et20 (3x100毫升）萃取、脫水（Na2S04)、過濾及在真空中濃縮， 得到次標題化合物為固體，其直接用於下步驟（vii)，而無 進一步純化或特性化。 (vii) Phn-Cn〔5-0CHF，WR.S、CH(OH)C(0)0H 含？11(3-(：1)(5-0(：1^2)-(11，8)(^(011)(：(0)0£1(6.25克，假 定22.3毫莫耳；見上步驟（vi))之2-丙醇（175毫升）和20% KOH (350毫升）溶液在室溫下攪拌15小時。反應然後在真空中經 部分濃縮，除去大部分2-丙醇。剩下之混合液以1 M H2S04 酸化，以Et20 (3x100毫升）萃取、脫水（Na2S04)及在真空中 濃縮，得到固體。快速層析法在矽膠上以CHC13 : MeOH : 濃Νίί4Οίί (0 : 3 : 1)離析，得到次標題化合物之銨鹽。銨鹽 然後經溶於EtOAc (75毫升）和Η20 (75毫升）之混合液及以2 N HC1酸化。有機層經分開及以鹽水（50毫升）清洗、脫水 (Na2S04)及在真空中濃縮，得到次標題化合物（3.2克，自步 驟（iv)至（vii)之 57%)。 !H NMR (300 MHz, CD3OD)5 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H)，6.89 (t, JH-F=71.1 Hz, 1H)，5.16 (s, 1H)。
(viii) Pti(3-Cn(5-OCHF，MR)CH(OH、C(O)OiI(a)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2V (S、CH(0Ac、C(0)0H ㈤ 含 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(〇)〇H (3·2 克 ’ 12.7 85350.DOC •29- 1311555 毫莫耳；見上步驟卜丨1))和脂酶？8「阿美洛（八11^11〇)」（〜2.0 克）之乙酸乙烯酯（125毫升）和MTBE(125毫升）混合液在迴 流下加熱48小時。反應混合液經冷卻，經矽藻土（Celite®) 過濾及濾餅以Et0Ac清洗。濾液在真空中濃縮及接受快速層 析法在矽膠上以CHC13 : MeOH :濃NH4OH (6 ·· 3 ·· 1)離析， 生成次標題化合物U)和（b)之銨鹽《為鹽之化合物（a)經溶於 H20，以2 N HC1酸化及以EtOAc萃取。有機層以鹽水清洗、 脫水（Na2S〇4)、過濾及在真空中濃縮，得到次標題化合物 (a)(1.2克，37%)。 以次標題化合物（a)而言 NMR (300 MHz, CD3OD)6 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H)，6.89 (t，JH-F=71.1 Hz，1H)，5.17 (s，1H)。 (ix) Ph(3-ClK5-〇CHF9)-(R、rm〇H、C(0、-Aze-Pab(Teoc、 在含 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)0H (1.1 克，4.4 毫莫耳；見上步驟（viii))和H-Aze-Pab(Teoc)(見國際專利申 請案號WO 00/42059 (2.6克，5.7毫莫耳）之DMF (50毫升）溶 液在0°C下加入PyBOP (2.8克’ 5.3毫莫耳）和三甲基吡啶（1.3 克’ 10.6毫莫耳）。反應在〇°c下攪拌2小時及然後在室溫下 再15小時。反應混合液在真空中濃縮及在矽膠上快速層析 (3χ) ’ 先以 CHC13 : EtOH (9 : 1)，然後以 EtOAc : EtOH (20 :1) ’最後以CH2C12 : CH3〇H (95 : 5)離析，得到次標題化 合物（1.0克，37%)為白色固體。 4 NMR (300 MHz，CD3〇D，旋轉異構物混合物）δ 7·79- 7.85 (d，J=8.7Hz，2H)，7.15-7.48(m，5H),6.89*6.91(t，JH-F=71.1
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Hz，1H)，5.12和 5.20 (s, 1Η), 4·75·4·85 (m，1H), 3.97-4.55 (m， 6H)，2.10-2.75 (m，2H)，1.05-1.15 (m，2H)，0.09 (s，9H)。 MS (m/z) 611 (M+l) + (x) Phn-CD(5-OCHF，WR、CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe. Teod Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.40 克，0.65毫莫耳；見上步驟（ix))經溶於20毫升乙腈及加入 0.50克（6.0毫莫耳）0-甲基羥基胺氫氣鹽。混合液在70°C下 加熱2小時。溶劑經蒸發及殘留物在水與乙酸乙酯間分配。 水層以乙酸乙酯萃取2次及合併之有機層以水、鹽水清洗、 脫水（Na2S04)、過濾及蒸發。產量：0.41克（91%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m，1H), 2.42 (m, 1H)，0.97 (m，2H), 0.01 (s，9H)。
(xi) 化合物A
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe，Teoc) (0.40克，0.62毫莫耳；見上步驟（x))經溶於5毫升TFA及允許 反應30分鐘。TFA經蒸發及殘留物在乙酸乙酯與NaHC〇3 (水 性）間分配。水層以乙酸乙酯萃取2次及合併之有機層以水 、鹽水清洗、脫水（Na2S04)、過濾及蒸發。產物自水/乙腈 中冷凍乾燥。不需要純化。產量：0.28克（85%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) ： δ 7.89 (bt, 1Η), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 85350.DOC -31 _ 1311555 (t，1H)，4.88 (s，1H)，4.87 (m，1H)，4.80 (bs，2H)，4.48 (dd， 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m，1H)，2·40 (m, 1H)。 13C-NMR (125 MHz，CDC13):(羰基和/或脒碳，旋轉異構物） δ 172.9, 170.8, 152.7, 152.6 » (：221123(：1?21^405(]^-11)-之1111^13理論值 495.1242’實驗值 495.1247 ° 製備Β :化合物Β之製備 ⑴2,6-二氩-4-「（甲某亞碏醯某Κ甲硫基）甲某1笨甲腈 (甲基亞磺醯基）（甲硫基）甲烷（7.26克，0.0584莫耳）在氬氣 下經溶於100毫升無水THF及經冷至-78°C。含丁基鋰之己烷 (16毫升，1.6 Μ，0.0256毫莫耳）以攪拌逐滴加入。混合液 經攪拌15分鐘。同時含3,4,5-三氟苯甲腈（4.0克，0.025毫莫 耳）之100毫升無水THF溶液在氬氣下冷至-78°C及前者溶液 在35分鐘之時段内經導管加至後者溶液。30分鐘後，除去 冷卻浴及當反應達到室溫時，其經倒入400毫升水中。THF 經蒸發及剩下之水層以乙醚萃取3次。合併之乙醚層以水清 洗、脫水（Na2S04)及蒸發。產量：2.0克（30%)。 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.4-7.25 (m, 2Η), 5.01 (s, 1H, 非鏡像異構物），4.91 (s，1H，非鏡像異構物），2.88 (s，3H, 非鏡像異構物），2.52 (s，3H，非鏡像異構物），2.49 (s，3H, 非鏡像異構物），2.34 (s，3H，非鏡像異構物），1.72 (廣，1H)。 (ii) 二氟-4-甲醯某苽甲腈 2,6-二氟-4-[(甲基亞磺醯基）（甲硫基）甲基]苯曱腈（2.17克 85350.DOC -32- 1311555 ，8.32毫莫耳；見上步驟⑴)經溶於90毫升THF及加入3.5毫 升濃硫酸。混合液置於室溫下3天及其後倒至伙毫升水中 。以Et〇Ae萃取3次及合併之乙_層以水性碳酸氫鋼和以鹽 水清洗2次、脫水（NajO4)及蒸發。產量：136克（98%)。甲 醯基之位置由13C NMR建立。自162.7 ppm上氣化碳之訊號 展現預期之耦合型態，而有兩個耦合常數依序為26〇 Hz* 6.3 Hz，分別對應氟原子之照（ips〇)和間耦合。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.35 (s, 1Η), 7.33 (m, 2H) » (iii) 2,6-二氟-4-蕤某甲葚y f晴 2,6-二氟-4-甲醯基苯甲腈（136克，813毫莫耳；見上步驟 (i i))經溶於2 5毫升甲醇及在冰浴中冷卻。以攪拌分批加入氫 硼化鈉（0.307克，8.12毫莫耳）及反應靜置65分鐘。溶劑經蒸 發及殘留物在乙醚與水性碳酸氫鈉間分配。乙醚層以更多水 性碳酸氫鈉和鹽水清洗、脫水（Na2S04)及蒸發。粗產物不久 即結晶及可經使用而無進一步純化。產物：丨.24克（90%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (廣，1H)。 (iv) 甲績酸4-氰基-2，6-二氟笨甲酯 在含2,6-二氟-4-羥基甲基苯甲腈（1.24克，7.32毫莫耳；見 上步驟（iii))及曱磺醯氯（0.93克，8.1毫莫耳）之60毫升二氯甲 烷之冰冷溶液中，以攪拌加入三乙胺（0.81克，8.1毫莫耳） 。在0°C下3小時後，混合液以1 M HC1清洗2次及以水1次、 脫水（Na2S〇4)及蒸發。產物可經使用而無進一步純化。產物 :1.61 克（89%)。 85350.DOC -33- 1311555 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s，3H)。 (v) 4-疊氮基甲某-2,6-二氣笨甲腈 含甲磺酸4-氰基-2,6-二氟苯甲酯（1.61克，6.51毫莫耳；見 上步驟（iv))和疊氮化鈉（0.72克，0.0111莫耳）之10毫升水和 20毫升DMF混合液在室溫下攪拌過夜。生成物其後經倒至 200毫升水及以乙醚萃取3次。合併之乙醚層以水清洗5次、 脫水（Na2S04)及蒸發。小樣品因NMR目的而蒸發及結晶產 物。剩下的小心蒸發但不至完全乾涸。產量（理論值1.26克） 基於NMR和分析級HPLC假定近乎純的。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.29 (m，2H)，4.46 (s，2H)。 (vi) 4-胺某甲基-2.6-二氟苯甲腈 此反應根據述於J. Chem. Res. (M)(1992) 3128之程序進行 。在含520毫克10% Pd/C (50%水份）之20毫升水懸浮液中， 加入含氫硼化鈉（0.834克，0.0221莫耳）之20毫升水溶液。一 些氣泡產生。4-疊氮基甲基-2,6-二氟苯甲腈（1.26克，6.49 毫莫耳；見上步驟〇))經溶於50毫升THF及在15分鐘内在冰 浴中加至水性混合液中。混合液經攪拌4小時，其後加入20 毫升2 M HC1及混合液經矽藻土過濾。矽藻土以更多水潤洗 及合併之水層以EtO Ac清洗及其後以2 M NaOH調成鹼性。 以二氯甲烷萃取3次，接著合併之有機層以水清洗、脫水 (Na2S04)及蒸發。產量：0_87 克（80%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (m, 2Η), 3.96 (s, 2H), 1.51 (廣，2H)。 85350.DOC •34- 1311555 (vii) 2,6-二氟-4-第三丁氣基羰基胺基曱基笨甲腈 含4-胺基甲基-2,6-二氟苯甲腈（0.876克，5.21毫莫耳；見 上步驟（vi))經溶於50毫升THF之溶液及加入含二碳酸二第 三丁酯（1.14克，5.22毫莫耳）之10毫升THF。混合液經攪拌 3.5小時。THF經蒸發及殘留物在水與EtOAc間分配。有機層 以0.5 M HC1及水清洗3次、脫水（Na2S04)及蒸發。產物可經 使用而無進一步純化。產物：1.38克（99%)。 屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.21 (m, 2H)，4.95 (廣，1H)， 4.43 (廣，2H)，1.52 (s，9H)。 (viii) Boc-PaM2,6-二 FKOH) 含2,6-二氟-4-第三丁氧基羰基胺基曱基苯甲腈（1·38克， 5.16毫莫耳；見上步驟（vii))、羥基胺氫氯鹽（1.08克，0.0155 莫耳）和三乙胺（1.57克，0.0155莫耳）之20毫升乙醇混合液在 室溫下攪拌36小時。溶劑經蒸發及殘留物在水與二氯甲烷 間分配。有機層以水清洗、脫水（Na2S04)及蒸發。產物可經 使用而無進一步純化。產物：1.43克（92%)。 【H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (m，2H)，4.97 (廣，1H)， 4.84 (廣，2H)，4.40 (廣，2H), 1.43 (s, 9H)。 (ix) Boc-Pab(2.6-二 F)xHOAc 此反應根據述於Judkins等人Synth. Comm.(1998) 4351所 述之程序進行。含8〇(：-?&13(2,6-二卩）（011)(1.32克，4.37毫莫 耳；見上步驟（viii))、乙酸酐（0.477克，4.68毫莫耳）和442 毫克10% Pd/C (50%水份）之100毫升乙酸在5 atm壓力下氫 化3.5小時。混合液經矽藻土過濾、以乙醇潤洗及蒸發。殘 85350.DOC -35- 1311555 留物自乙腈和水和幾滴乙醇中冷凍乾燥。次標題化合物可 經使用而無進一步純化。產物：149克（99%)。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.9〇 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 (x) Boc-Pab〔2,6-:F)(Tpnp) 在含Boc-Pab(2,6-二F)xHOAc(1.56克，5.49毫莫耳；見上 步驟（ix))之100毫升THF和1毫升水之溶液中，加入碳酸2-(三 甲基矽烷基）乙基對-硝基苯酯（丨.67克，5.89毫莫耳）。在5分 鐘内逐滴加入含碳酸鉀（1.57克，0.0114莫耳）之20毫升水之 溶液。混合液經攪拌過夜。THF經蒸發及殘留物在水與二 氯甲烷間分配。水層以二氯甲烷萃取及合併之有機層以水 性碳酸氫鈉清洗2次、脫水（Na2S04)及蒸發。快速層析法在 矽膠上以庚烷/EtOAc=2/l得到1.71克（73%)純化合物。 咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.43 (m，2H)，4.97 (廣，1H)， 4.41 (廣，2H)，4.24 (m，2H)，1.41 (s，9H)，1.11 (m，2H)，0.06 (s，9H)。 (xi) Boc-Aze-Pab(2.6-二FUTeoc) 6〇〇?&1)(2,6_二？）（丁6〇〇(1.009克，2.35毫莫耳；見上步驟 (x))經溶於以HC1(氣體）飽和之50毫升EtOAc。混合液經靜置 10分鐘，蒸發及溶於18毫升DMF，及然後在冰浴中冷卻。 加入如〇-人26-011 (0.450克，2.24毫莫耳）、？760?(1.24克， 2.35毫莫耳）及最後二異丙基乙基胺（1.158克’ 8.96毫莫耳） 。反應混合液經擾拌2小時及然後倒至350毫升水及以EtOAc 萃取3次。合併之有機層以鹽水清洗、脫水（Na2S〇4)及蒸發 85350.DOC -36- 1311555 。快速層析法在矽膠上以庚烷：EtOAc (1 : 3)得到1.097克 (96%)想要之化合物。 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.46 (m, 2Η), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (s，9H), 1.10 (m，2H)，0.05 (s，9H)。 (xii) Ph(3-Cm5-CHF?)-riOCH(OH)C(O)-Aze-PaM2,6-二FKTeoc) Boc-Aze-Pab(2,6-二F)(Teoc)(0.256克，0.500毫莫耳；見上 步驟（xi))經溶於以HC1 (氣體）飽和之20毫升EtOAc。混合液 經靜置10分鐘，及蒸發和溶於5毫升DMF。加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)OH (0.120克，0.475毫莫耳；見上製 備A(viii))、PyBOP (0.263克，0.498毫莫耳）及最後二異丙基 乙基胺（0.245克，1.89毫莫耳）。反應混合液經攪拌2小時及 然後倒至350毫升水及以EtOAc萃取3次。合併之有機層以鹽 水清洗、脫水（Na2S04)及蒸發。快速層析法在矽膠上以 EtOAc得到0.184克（60%)想要之次標題化合物。 ^NMRMOOMHz, CD3OD，旋轉異構物混合物）δ7·55-7.45 (m, 2Η), 7.32 (m，lH,主要旋轉異構物），7.27 (m,lH，次要 旋轉異構物），7.2-7.1 (m, 2H)，6.90 (t，1H,主要旋轉異構 物），6.86 (t，1H,次要旋轉異構物），5.15 (s, 1H，主要旋轉 異構物），5.12 (m，1H，次要旋轉異構物），5.06 (t，1H,次要 旋轉異構物），4.72 (m, 1H,主要旋轉異構物），4.6-4.45 (m, 2H)，4.30 (m，1H,主要旋轉異構物），4.24 (m, 2H), 4_13 (m, 1H，主要旋轉異構物），4.04 (m,lH，次要旋轉異構物），3.95 (m，1H，次要旋轉異構物），2.62 (m，1H,次要旋轉異構物）, 85350.DOC •37· 1311555 2.48(111，111,主要旋轉異構物），2.22(111，111,主要旋轉異構 物），2.10 (m, 1H,次要旋轉異構物），1.07 (m, 2H), 0_07 (m， 9H)。 (xiii) Ph(3-ClV5-0CHF，WR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab〔2.6-二FWOMe, Teoc) 含 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-AZe-Pab(2,6-二 F)(Te〇c) (64毫克’ 0.099毫莫耳；見上步驟（xii))和〇-甲基羥基胺氫 氯鹽（50毫克，0.60毫莫耳）之4毫升乙腈混合液在70°C下加 熱3小時。溶劑經蒸發及殘留物在水與EtOAc間分配。水層 以EtOAc萃取2次及合併之有機層以水清洗、脫水（Na2S04)及 蒸發。產物可經使用而無進一步純化。產物：58毫克（87%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (bt, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, 5H), 6.51 (t5 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H)，2.38 (m, 1H), 1.87 (廣，1H)，0.98 (m, 2H)，0.01 (s，9H) 〇
(xiv) 化合物B
Ph(3，Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(2,6-二F)(OMe，Teoc) (58毫克，0.086毫莫耳；見上步驟（xiii))經溶於3毫升TFA， 在冰浴中冷卻及允許反應2小時。TFA經蒸發及殘留物經溶 於EtOAc。有機層以水性碳酸鈉和水清洗、脫水（Na2S04)及 蒸發。殘留物自水和乙腈中冷凍乾燥，得到42毫克（92%) 標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (bt, 1H)} 7.2-7.1 (m, 4H), 85350.DOC -38- 1311555 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s5 iH), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m，2H), 4.29 (廣，1H), 4.09 (m, 1H)，3·89 (s，3H) 3.69 (m，1H)，2.64 (m，1H)，2.38 (m，1H)，1.85 (廣，ih)。 13C-NMR (100 MHz, CDC13):(羰基和/或脒碳）s 172」， 169.8, 151.9。 APCI-MS : (M+l)=533/535 m/z。 製備C :化合物C之鋇備 (i) (2-單氟乙基）甲確酸驗 在含2-氟乙醇（5.0克’ 78.0毫莫耳）之CH2C12(90毫升）機械 攪拌溶液中’在氮氣與0°C下加入三乙胺（23.7克，234毫莫 耳）和甲磺醯氯（10.7克’ 93.7毫莫耳）。混合液在〇ΐ下揽摔 1.5小時’以CH2C12(100毫升）稀釋和以2NHCl(l〇〇毫升）清 洗。水層以CHsCh (50毫升）萃取及合併之有機萃取液以鹽 水（75毫升）清洗、脫水（NaaSO4)、過濾及在真空中蒸發，得 到次標題化合物（9.7克’ 88%)為黃色油，其經使用而無進一 步純化。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.76 (t, J=4 Hz, 1H), 4.64 (t, J=4 Hz，1H)，4.52 (t, J=4 Hz，1H)，4.43 (t，J=4 Hz，1H), 3.09 (s，3H)。 (ii) 3-氯-5-單翁.乙氩基苯甲醛 在含3-氯-5-羥基苯甲醛（8.2克，52.5毫莫耳；見上製備 A(ii))和碳酸鉀（9.4克’ 68,2毫莫耳）之DMF (10毫升）溶液中 ’在氮氣與室溫下逐滴加入含（2-單氟乙基）曱續酸鹽（9.7克 ’ 68.2¾莫耳；見上步驟⑴）之DMF (120毫升）溶液。混合液 85350.DOC -39· 1311555 經熱至100°C下5小時及然後在室溫下攪拌過夜。反應經冷 至〇°C，倒至冰冷2NHC1及以EtOAc萃取。合併之有機萃取 液以鹽水清洗、脫水（NajCU)、過滤及在真空中蒸發。棕色 油在矽膠上層析，以Hex : EtOAc (4 : 1)離析，得到次標題 化合物（7.6克，71%)為黃色油。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.92 (s, 1Η), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.87 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 3 Hz, 1H)，4_24 (t，J = 3 Hz，1H)。
(iii) Ph(3-Cn(5-QCH7CH7F)-(R.S)CHr〇TMS)CN 在含3-乳-5-早氣乙氧基笨甲酸（7.6克，37.5毫莫耳；見上 步驟（ii))和蛾化鋅（3.0克’ 9.38毫莫耳）之CH2C12 (310毫升） 溶液中，在0°C與氮氣下逐滴加入氰化三甲基矽烷（7.4克， 75.0毫莫耳）。混合液在〇°C下挽拌3小時及在室溫下過夜。 反應以H20 (300毫升）稀釋，有機萃取液經分開、脫水 ”32804)、過濾及在真空中蒸發，得到次標題化合物（1〇.6 克，94%)為棕色油’其經使用而無進一步純化或特性化。 (iv) Ph(3-ClV5-OCH，CH，FWR.S、CHf〇mrm、rm 濃鹽酸（100 毫升）經加至 Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S) CH(OTMS)CN(10·6克，5.8毫莫耳；見上步驟（iii))及溶液在 100°C下攪拌3小時。冷至室溫後，反應再冷至〇°C，以3 N NaOH (〜300毫升）緩慢鹼化及以EtOAc (3x200毫升）清洗。水 層以2 N HC1 (80毫升）酸化及以EtOAc (3x300毫升）萃取。合 併EtOAc萃取液經脫水（Na2S04)、過濾及在真空中蒸發，得 到次標題化合物（8.6克，98%)為淡黃色固體，其經使用而無 85350.DOC -40- 1311555 進一步純化。
Rf=0.28 (90 : 8 : 2 CHC13 : MeOH :濃ΝΗ4ΟΗ) lU NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m，1H)，4.15-4.18 (m, 1H)。 (v) Phr3-Cm5-OCH7CH，FWS)CH(OAc)C(O)OH(a)釦 Ph(3-C1K5- OCH.CH.FVfR^CHiOH^CfO^QHrb^ 含 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FHR,S)CH(0H)C(0)0H (8.6克 ’ 34.5 毫莫耳；見上步騾（iv))和脂酶PS「阿美洛」（4.0克）之乙酸 乙烯酯（250毫升）和MTBE (250毫升）混合液在70。(：與氮氣下 加熱3天。反應經冷至室溫及酵素由過濾經矽藻土除去。滤 餅以EtOAc清洗，及濾液在真空中濃縮。層析法在矽膠上以 CHC13 : MeOH : Et3N (90 : 8 : 2)離析，得到次標题化合物 (a)之三乙胺鹽為黃色油。此外，得到次標題化合物汴）之二 乙胺鹽（4.0克）^次標題化合物（b)之鹽經溶於H2〇 (25〇毫升） ，以2 NHC1酸化及以EtOAc (3x200毫升）萃取。合併之有機 萃取液經脫水（Na2S04)、過濾及在真空中蒸發，得刻次標题 化合物（b)(2.8克，32%)為黃色油。 次標題化合物0))之數據：
Rf=0.28(90 : 8 : 2 CHC13 : MeOH :濃NH4OH) 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7.09 (s，1H), 7.02 (s，1H)，6·93 (s，1H)，5.11 (s，1H)，4.77-4.81 (m，1H)，4.62-4.65 (m，lH)’ 4.25-4.28 (m，1H)，4.15-4.18 (m, 1H)。
(vi)化合物C 85350.DOC -41- 1311555 在含 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)0H (818 毫克 ，3.29毫莫耳；見上步驟^))之〇]^?(30毫升）溶液中’在〇°〇 與氮氣下加入HAze-Pab (OMe) .2HC1 (1.43克，4.27毫莫耳 ，見國際專利申請案號WO 00/42059)、PyBOP (1.89克，3.68 毫莫耳）及〇卩£八（1.06克，8.23毫莫耳）。反應在0°(：下攪拌2 小時及然後在室溫下過夜。混合液在真空中蒸發，及殘留 物在矽膠上層析2次，先以CHCl3:EtOH (15: 1)及再以EtOAc :EtOH (20 : 1)離析，得到標題化合物（880毫克，54%)。 Rf=0.60(10 ： 1 CHC13 ： EtOH) 屯NMR (300 MHz, CD3OD，旋轉異構物之複合混合物）δ 7.58-7.60 (d, J=8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.77- 4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m，2H)。 13C-NMR (150 MHz，CD3OD):(羰基和 / 或脒碳）δ 173.3, 170.8, 152.5 。 APCI-MS : (M+l)=493 m/z。 化合物 D(Ph(3-Cm5-0CHF7WR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab)之製備
化合物D
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.045 克，0.074毫莫耳；見上製備A(ix))經溶於3毫升TFA及允許 反應1小時。TFA經蒸發及殘留物自水/乙腈中冷凍乾燥，生 成0.043克（100%)次標題化合物為其TFA鹽。 W-NMR (400 MHz; CD3OD)旋轉異構物：δ 7.8-7.75 (m，2H), 85350.DOC •42 · 1311555 7.55-7.5 (m, 2H)，7.35 (m, 1H,主要旋轉異構物），7·31 (m， 111，次要旋轉異構物），7.19(111，111，主要旋轉異構物），7.15 (m，1H)，7.12 (m，1H，次要旋轉異構物），6.89 1H，主要 旋轉異構物），6.87 (t, 1H,次要旋轉異構物），5·22 (m，1H， 次要旋轉異構物），5.20 (s, 1H，主要旋轉異構物），5·13 (s， 1H，次要旋轉異構物），4.80 (m, 1H，主要旋轉異構物）， 4.6-4.4 (m, 2H)，4.37 (m，1H,主要旋轉異構物），4.(m, 111，主要旋轉異構物），4.07(111，111，次要旋轉異構物），3.98 (m, 1H，次要旋轉異構物），2.70(m, 1H,次要旋轉異構物）, 2.55(111,111，主要旋轉異構物），2.29(111，111，主要旋轉異構 物），2.15(111，111，次要旋轉異構物）。 13C-NMR (100 MHz，CD3OD):(羰基和/或脒碳，旋轉異構物）δ 172.6, 172.5, 172.0, 171.7, 167.0。 MS (m/z) 465 (M-l)', 467 (M+l)+
化合物 EfPhn-CDM-OCHFd-nncmOtinClOVAze-Pab 门 6-二F))之製備 化合物E
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab (2,6-二F) (Teoc) (81毫克，0.127毫莫耳；見上製備B(xii))經溶於0.5毫升二氯 甲烷及在冰浴中冷卻《加入TFA (3毫升）及反應經靜置75分 鐘。TFA經蒸發及殘留物自水和乙腈中冷凍乾燥。粗產物由 製備型 RPLC以 CH3CN : 0.1 M NH4OAc (35 : 65)純化，產生 39毫克（55%)標題化合物為其h〇ac鹽，純度：99%。 咕 NMR (400 MHz，CD3〇D旋轉異構物混合物）δ 7.5-7.4 (m,
85350.DOC -43- 1311555 2H), 7.32(m，lH，主要旋轉異構物），7.28(m，lH，次要旋轉 異構物），7.2-7.1 (m, 3H)，6.90 (t，1H，主要旋轉異構物）， 6.86 (t，次要旋轉異構物），5.15 (s, 1H,主要旋轉異構物）， 5.14(m，lH，次要旋轉異構物），5.07(s, 1H,次要旋轉異構 物），4.72 (m，1H，主要旋轉異構物），4.65-4.45 (m，2H), 4.30 (111,111，主要旋轉異構物），4.16(111，111，主要旋轉異構物）， 4_03(m，lH，次要旋轉異構物），3.95(m, 1H，次要旋轉異構 物），2.63(m，lH,次要I：轉異構物），2.48(m，lH，主要旋轉 異構物），2.21 (m，lH，主要旋轉異構物），2.07 (m，lH，次要 旋轉異構物），1.89 (s，3H)。 13C-NMR (75 MHz，CD3OD):(羰基和/或脒碳，旋轉異構物 混合物）δ 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4。 APCI-MS ： (M+l)=503/505 m/z » 化合物FiPhn-ClUS-OCi^CH^FWIOCHtOI^CiOVAze-Pab x TFA)之製備 (i) PM3-ClU5-OCH，CH，F)-g〇CH(OmC(O)-Aze-PaMTeoc) 在含 Ph(3-a)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)0H (940毫克 ，:3.78毫莫耳；見上製備C(v))之DMF (30毫升）溶液中，在0°C 與氮氣下加入HAze-Pab(OMe) ·2Η(：1 (2.21克，4.91毫莫耳） 、PyBOP (2.16克，4.15毫莫耳）及DIPEA (1.22克，9.45毫莫 耳）。反應在〇°C下攪拌2小時及然後在室溫下4小時。混合 液在真空中蒸發，及殘留物在矽膠上層析2次，先以CHC13 :EtOH (15 : 1)及再以 EtOAc : EtOH (20 : 1)離析，得到次 標題化合物（450毫克’ 20%)為易碎白色泡沫物。 85350.DOC -44- 1311555
Mp : 80-88〇C
Rf=0.60(10 ： 1 CHC13 ： EtOH) 4 NMR (300 MHz，CD3OD，旋轉異構物之複合混合物）δ 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 8H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.11 (m，2H), 0.08 (s, 9H)。 APCI-MS : (M+l)=607 m/z。 (m化合物f
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc) (0.357克，0.589毫莫耳；見上步驟⑴）經溶於10毫升TFA及 允許反應40分鐘。TFA經蒸發$及殘留物自水/乙腈中冷凍乾 燥，生成0.33克（93%)標題化合物為其TFA鹽。 【H-NMR (600 MHz，CD3OD)旋轉異構物：δ 7.8-7.7 (m，2H)， 7.54((1，211)，7.08(3，111，主要旋轉異構物），7.04(8，111，次 要旋轉異構物），6.99 (s, 1H,主要旋轉異構物），6.95 (s，1H)， 6.92(8，111，次要旋轉異構物），5_18(111，111,次要旋轉異構 物），5.14 (s, 1H，主要旋轉異構物），5.08 (s，1H,次要旋轉 異構物），4.80 (m，1H，主要旋轉異構物），4.73 (m，1H)，4.65 (m，1H), 4.6-4.4 (m，2H)，4.35 (m，1H，主要旋轉異構物）， 4·21 (多重線之雙重線，2H)，4.12 (m，1H，主要旋轉異構物）， 4.06(111,111，次要旋轉異構物），3.99(111，111，次要旋轉異構 物），2.69(111，111，次要旋轉異構物），2.53(111，旧，主要旋轉 異構物），2.29 (m,lH，主要旋轉異構物），2.14 (m，lH,次要 85350.DOC -45- 1311555 旋轉異構物）。 13C-NMR (150 MHz，CD3OD):(羰基和 / 或脒碳）δ 172.8, 172.1，167.4。 ESI-MS + : (M+l)=463 (m/z) ' 化合物 G(Ph(3-ClK5-OCHF，WR)CH<OIDC(O)-Aze-Pab (ΌΗΒ之 製備 (i) Phn-ClK5-OCHF7)-(R)CH(OtDC(OVAze-Pab(OH. Teoc) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.148 克， 0.24毫莫耳；見上製備A步驟（ix))經溶於9毫升乙腈及加入 0.101克（1.45毫莫耳）羥基胺氫氯鹽。混合液在70°C下加熱 2.5小時，經矽藻土過濾及蒸發。粗產物（0.145克，75%純度） 經直接用於下一步驟而無進一步純化。 (ii) Phrs-cnrs-ocHF^-fR^cHroH^cfOVAze-Pabrom Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H, Teoc) (0.145 克，0.23毫莫耳；見上步驟（i))經溶於0.5毫升CH2C12和9毫 升TFA。反應允許繼續60分鐘》TFA經蒸發及殘留物使用製 備型HPLC純化。所要之區分液經集中及冷凍乾燥（2χ)，生 成72毫克（兩步驟之產量62%)標題化合物。 MS (m/z) 482 (M-l)'; 484 (M+l)+ !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15(m, 2H)，6.89(t，lH，主要旋轉異構物），6.86(t,lH，次 要旋轉異構物），5.18(s，lH，主要旋轉異構物；及m，lH，次 要旋轉異構物），5·12 (s, 1H，次要旋轉異構物），4.77 (m，1H, 主要旋轉異構物），4.42 (m, 2H), 4.34 (m，1H，主要旋轉異構 85350.DOC •46- 1311555 物），4.14(111，1艮主要旋轉異構物），4.06(111，1艮次要旋轉 異構物），3.95(111，111，次要旋轉異構物），2.66(111，1艮次要 旋轉異構物），2.50 (m, 1H,主要旋轉異構物），2.27 (m，1H， 主要旋轉異構物），2.14(m, 1H，次要旋轉異構物 13C-NMR (100 MHz, CD3OD):(羰基和/或脒碳，旋轉異構物)δ 172.4, 172.3, 172.0, 171.4, 152.3, 152.1 ° 化合物 Η ·· (Ρ1ι(3-αΚ5-0(：ΗΡ-(Ί0(：Η(ΌΗΚων(8、Αζ6-Ρ&ί>(2.6-二FKOH))之製備
⑴ Boc-fS^Aze-NHCHyPhGJ-二 F, 4-CN)
Boc-(S)Aze-OH(1.14克，5.6毫莫耳）經溶於45毫升〇]\^。 加入4-胺基甲基-2,6-二氟苯甲腈（1.00克，5.95毫莫耳；見上 實施例1(叉^))、？78〇?(3.10克，5.95毫莫耳）和〇1?丑八（3_95 克，22.7毫莫耳）及溶液在室溫下攪拌2小時。溶劑經蒸發及 殘留物在H20和EtOAc (各75毫升）間分配。水層以2x50毫升 EtOAc萃取及合併之有機層以鹽水清洗及在Na2S04上脫水 。快速層析法（Si20，EtOAc/庚烷（3/1))生成次標題化合物 (1.52克，77%)為油，其在冰箱中結晶。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 7.19 (m, 2Η), 4.65-4.5 (m, 85350.DOC -47- 1311555 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 (ii) H-(S、Aze-NHCH，-Ph(2.6-二F· 4-CN) x HC1 丑〇〇-(3)人26->^(：112-?11(2,6-二？，4-€]^)(0.707克，2.01毫莫 耳，見上步騾（i))經溶於以HC1 (氣體）飽和之60毫升EtOAc 。在室溫下攪拌15分鐘後，溶劑經蒸發。殘留物經溶於 CH3CN/H20 (1/1)及經冷凍乾燥，得到次標題化合物（0.567 克，98%)為混白色非晶質固體。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 1H)。 MS (m/z) 252.0 (M+l)+ (iii) PhO-CniS-OCHF^-rR^CHfOH^CrOVrS^Aze-NHCH^-Ph (2.6^F.4-CN)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.40 克，1.42 毫莫 耳，見上實施例（viii))經溶於l〇毫升DMF及加入H-(S)Aze-NHCH2-Ph(2,6-二F, 4-CN)xHCl(0.43克，1.50毫莫耳；見上 步驟（ii))和 PyBOP(0.779 克，1.50 毫莫耳），接著 DIPEA(1.0 毫升，5.7毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時後，溶劑經蒸發。 殘留物在H2〇 (200毫升）和EtOAc (75毫升）間分配。水層以 2x75毫升EtOAc萃取及合併之有機層以鹽水清洗及在 Na2S04上脫水。快速層析法（Si2〇，EtOAc/庚烷（4/1))生成次 標題化合物（0.56克，81%)為油。 W-NMR (400 MHz, CD30D)旋轉異構物：δ 7.43 (m, 2H)，7.31 85350.DOC -48- 1311555 (m，1H，主要旋轉異構物），7.26 (m，m，次要旋轉異構物）， 7.2-7.1 (m，2H)，6.90 (t, 1H，主要旋轉異構物），6.86 (t，1H, 次要旋轉異構物），5.14 (s, 1H，主要旋轉異構物），5.11 (m, 1H，次要旋轉異構物），5〇4(s，1H，次要旋轉異構物），471 (m, 1H，主要旋轉異構物），46_4 45 (m，2H)，4 3〇 (m，m， 主要旋轉異構物），4.2-3.9(m, 1H;及1H，次要旋轉異構物)， 2.62(111，111，次要旋轉異構物），2.48(111，111，主要旋轉異構 物），2.21(111，111，主要旋轉異構物），2.09(111，111，次要旋轉 異構物）。 13C-NMR (100 MHz, CD3OD):(羰基碳）δ 171.9, 171.8。w MS (m/z) 484.0, 485.9 (M-l)', 486.0, 487.9 (M+l)+ (iv) Ph(3_Cm5-OCHF，)·⑻CHiOH、C(OWS)Aze-Pab(2.6-二 ¥)(OU)
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-NHCH2-Ph(2,6-二F，4-CN)(0.555克，1·14毫莫耳；自上步驟（iii))經溶於i〇 毫升EtOH (95%)。在此溶液中，加入羥基胺氫氯鹽（〇 238 克’ 3.42毫莫耳）和EhN (0.48毫升，3.44毫莫耳）。在室溫下 攪拌14小時後，溶劑經除去及殘留物經溶於EtOAc。有機層 以鹽水和出0清洗及在Na2S〇4上脫水。_粗產物由製備型 RPLC純化，以CH3CN : 0.1 MNH4OAc為離析液，在冷；東乾 燥後生成標題化合物為非晶質粉末（0.429克，72%)。 W-NMR (400 MHz，CD3OD)旋轉異構物：δ 7.35-7.1 (m，5H)， 6.90 (t，1H，主要旋轉異構物），6·85 (t，1H，次要旋轉異構 物），5.15(3，111，主要旋轉異構物），5.12(111,111,次要旋轉 85350.DOC •49· 1311555 異構物），5.08 (s，lH，次要旋轉異構物），4.72 (m,lH,主要 旋轉異構物），4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H，主要旋轉異構 物），4.12(111，11'1，主要旋轉異構物），4.04(111，111,次要旋轉 異構物），3.94 (m，lH，次要旋轉異構物），2.62 (m,lH,次要 旋轉異構物），2.48 (m, 1H,主要旋轉異構物），2.22 (m，1H， 主要旋轉異構物），2.10(111，111，次要旋轉異構物）。 13C-NMR (100 MHz，CD3OD):(羰基和脒碳，旋轉異構物）δ 172.4, 171.9, 171.0, 152.3, 151.5。 MS (m/z) 517.1，519.0 (Μ-1)-，519.1，521.0 (M+l)+ 化合物 J (Ph(3-CD(5-OCH，CHF，WR)CH(OIDC(OVAze-Pab(OHVn 製備 (i) Phn-Cm5-OCH7CHF，）-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) Boc-Aze-Pab(Z)(見國際專利申請案號WO 97/02284，92毫 克，0.197毫莫耳）經溶於以HC1(氣體）飽和之10毫升EtOAc 及允許反應10分鐘。溶劑經蒸發及殘留物與Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2FHR)CH(0H)C(0)0H (50毫克，0.188毫莫耳；見 上製備C(v))、PyBOP (109毫克，0.209毫莫耳）和最後二異 丙基乙基胺（96毫克，0.75毫莫耳）在2毫升DMF中混合。混合 液經攪拌2小時及然後倒入50水毫升和以EtOAc萃取3次。合 併之有機層以水清洗、脫水（Na2S04)及蒸發。粗產物在矽膠 上以EtOAc : MeOH (9 : 1)快速層析。產量：1〇〇毫克（87%)。 4 NMR (300 MHz, CD3OD，旋轉異構物混合物）：5 7.85-7.75 (m，2H)，7.45-7.25 (m，7H)，7.11 (m，1H，主要旋轉異構 物），7·08 (m，1H，次要旋轉異構物），7.05-6.9 (m，2H), 6.13 85350.DOC -50- 1311555 (bt，1H)，5_25_5.05 (m，3H)，4.77 (m, 1H，部分因 CD3OH訊號 而隱藏），4.5-3.9 (m，7H)，2.64 (m，1H，次要旋轉異構物）， 2.47(m，lH，主要旋轉異構物），2.25 (m,lH,主要旋轉異構 物），2.13(111，111，次要旋轉異構物）。 (“）P_M-3-Cl)(5-OCH，CHF，)-(R)CH(OH)CYO、-A7e-PabmH、 輕基胺氫氯鹽（65毫克’ 〇·94毫莫耳）和三乙胺（0.319克， 3.16毫莫耳）在8毫升THF中混合及在40°C下超音波振盪1小 時。加入 Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)_(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Z) (96毫克，0.156毫莫耳；見上步驟（i))和8毫升THF。混合液 在40°C下攪拌4.5天。溶劑經蒸發及粗產物由製備型rplc 以 CH3CN : 0.1 M NH4OAc (40 : 60)純化。產量：30毫克（38%) 。純度：99%。 4 NMR (300 MHz, CD3OD，旋轉異構物混合物）：δ 7.6- 7.55 (m，2Η)，7.35-7.3 (m，2Η)，7.12 (m，1Η，主要旋轉異構物）， 7.09 (m，1H，次要旋轉異構物），7.05-6.9 (m，2H)，6.15 (多重 線之三重線，1H)，5.15 (m，1H，次要旋轉異構物），5.13 (s, 1H，主要旋轉異構物），5.08 (s,lH,次要旋轉異構物），4.77 (m，lH，主要旋轉異構物），4.5-4.2 (m，5H), 4.08 (m，lH,主 要旋轉異構物），3.97 (m，1H，次要旋轉異構物），2.66 (m, 111，次要旋轉異構物），2.50(111，111，主要旋轉異構物），2.27 (111，111，主要旋轉異構物），2.14(111，1^次要旋轉異構物）。 13C-NMR (100 MHz，CD3OD):(羰基和/或脒碳，旋轉異構物 混合物）δ 172.8, 172.2, 171.4, 159.1，158.9, 154.2。 APCI-MS ： (M+l)=497/499 m/z 85350.DOC -51 - 1311555 方..法1和2 :化公物A驂乏 方法1 :鹽製備之一般方法 以下一般方法經採用以製備化合物A鹽：200毫克化合物 A(見上製備A)經溶於5毫升MeOH。在此溶液中，加入相關 酸（1.0莫耳當量）溶於5毫升MeOH之溶液。在室溫下攪拌1〇 分鐘後’溶劑藉旋轉蒸發器除去。剩下之固體物質再溶於8 毫升乙腈·· H2〇(l : 1)。在各例中冷凍乾燥得到無色非晶質 物質。 採用之酸: (lS)-(+)-10-樟腦磺酸 蘋果酸 環己基胺磺酸 磷酸 二曱基磷酸 對·甲苯磺酸 L-離胺酸 L-離胺酸氫氯鹽 糖林酸 甲磺酸 鹽酸 合適特性化數據經示於表1。 85350.DOC -52- 1311555 表1 鹽 分子量酸 分子量鹽 LRMS δ ppm (MeOD) H18, H19, H24 (見下方法9最後 之結構） (lS)-(+)-10 -樟腦磺酸 鹽 232.20 729.20 230.9 495.1 497.0 727.3 7.57, 7.68, 3.97 蘋果酸鹽 116.07 612.97 114.8 495.1 497.0 7.45, 7.64, 3.89 環己基胺磺 酸鹽 179.24 676.14 177.9 495.1 496.9 674.3 676.1 7.44, 7.64, 3.89 磷酸鹽 97.99 594.89 495.1 497.0 593.1 7.37, 7.61, 3.84 二甲基磷酸 鹽 126.05 622.95 124.9 495.1 497.0 621.2 623.0 7.50, 7.66, 3.92 對甲苯磺酸 鹽 172.20 669.10 170.9 495.1 497.0 7.54, 7.71, 3.95 85350.DOC -53- 1311555 L-離胺酸 146.19 643.09 145.0 495.1 497.0 7.36, 7.60, 3.83 L-離胺酸氫 氯鹽 182.65 679.55 495.1 497.0 531.1 (HC1) 7.36, 7.60, 3.83 糖林酸鹽 183.19 680.09 181.9 495.1 497.0 7.44, 7.64, 3.89 甲磺酸鹽 96.11 593.01 495.1 497.0 591.2 593.1 7.57, 7.68, 3.97 鹽酸鹽 36.46 533.36 495.1 496.9 531.1 532.5 535.2 7.55, 7.67, 3.95 此方法中形成之全部鹽類為非晶質的。 方法2 進一步化合物Α之非晶質鹽使用類似於該等述於上方法1 之技術自以下酸製成： 氫溴酸（1 : 1鹽） 鹽酸（1 : 1鹽） 硫酸（1 : 〇_5鹽） 85350.DOC -54- 1311555 1,2-乙二續酸（1 : 0.5鹽） (1S)-樟腦磺酸（1 : 1鹽） (+/-)-樟腦磺酸（1 : 1鹽） 乙磺酸（1 : 1鹽） 硝酸（1 : 1鹽） 甲苯磺酸（1 : 1鹽） 甲磺酸（1 : 1鹽） 對-二甲苯磺酸（1 : 1鹽） 2-三甲苯磺酸（1 : 1鹽） 1,5-莕磺酸（1 : 0.5鹽） 莕磺酸（1 : 1鹽） 苯磺酸（1 : 1鹽） 糖林酸（1 : 1鹽） 馬來酸（1 : 1鹽） 磷酸（1 : 1鹽） D-麩胺酸（1 : 1鹽） L-麩胺酸（1 : 1鹽） D，L-麩胺酸（1 : 1鹽） L-精胺酸（1 : 1鹽） L-離胺酸（1 : 1鹽） L-離胺酸氫氯鹽（1 : 1鹽） 甘胺酸（1 : 1鹽） 柳酸（1 : 1鹽） 酒石酸（1 : 1鹽） -55 -
85350.DOC 1311555 延胡索酸（1 : 1鹽） 檸檬酸（1 : 1鹽） L-(-)-韻果酸（1 : 1鹽） 〇，L-蘋果酸（1 : 1鹽） D-葡萄糖酸（1 : 1鹽） 尤法3 :非晶皙化合物A乙磺酸鹽之f f 化合物A (203毫克；見上製備A)經溶於乙醇（3毫升）及力 入乙磺酸（1當量，95% ’ 35微升）至此溶液中、日 丁。匕合液經攪 拌幾分鐘，及然後溶劑經蒸發。生成之油在異辛烷中漿化 及蒸發至乾酒，直至得到固體物質。最後，物質在異辛燒 中再漿化及溶劑再經蒸發，生成白色乾的非晶質固體。2 質在40°C下真空乾燥過夜》 方法4至9 .結晶化合物A乙績酸鹽之_備 友立1_4 =非晶質物皙之結晶祚用 非晶質化合物A乙磺酸鹽（17.8毫克；見上方法3)在甲基異 丁基酮（600微升）中漿化。1週後，得到結晶針，其經濾出及 風乾。 方法5至7 :反應結晶作用（無抗淀劑、 方法5 化s物A (277¾克，見上製備人)經溶於甲基異丁基酮（3工 毫升）。加入乙磺酸（1當量，95%，48微升）。立即發生非晶 質乙飧酸鹽之沉澱。加入更多甲基異丁基酮毫升）及漿液 以超音波處理。最後，加入第三部份之甲基異丁基酮（3.6 笔升）及然後漿液以攪拌（磁石攪拌器）過夜。隔天，物質轉
85350.DOC -56 - 1311555 成結晶針。漿液經過濾，以甲基異丁基酮（0 5毫升）清洗及 風乾。 方法6 化合物A (236毫克；見上製備A)在室溫下經溶於甲基異 丁基_(7毫升）。乙績酸（1當量，41微升）與2毫升甲基異丁 基酮在小藥瓶中混合。化合物A溶液以結晶化合物a乙磺酸 鹽（見上方法4和5)接種。然後’在45分鐘内分批加入250微 升乙續酸之甲基異丁基酮溶液。溶液再經接種，及溫度增 至30°C。然後，在約1小時内加入500微升甲基異丁基酮溶 液。生成之漿液在20分鐘内加入最後量之甲基異丁基酮/酸 溶液前靜置過夜。小藥瓶以1.5毫升甲基異丁基鲷潤洗，其 經加至漿液中。再6小時後，結晶經濾出，以曱基異丁基酮 (2毫升）清洗及在40°C與減壓下乾燥。得到258毫克總量之結 晶鹽，其對應約87%之產量。 方法7 化合物A (2.36克；見上製備A)經溶於甲基異丁基酮（9〇毫 升）。化合物A乙磺酸鹽之晶種（1 〇毫克）（見上方法4至6)經加 至此溶液中，及然後分兩批加入乙磺酸（40微升）。然後加入 進一步晶種（12毫克）和兩批乙磺酸（2x20微升）。漿液在繼續 加入乙磺酸前以甲基異丁基酮（15毫升）稀釋。在1小時内分 批加入總量330微升之乙磺酸。加入少量晶種及最後漿液以 攪拌過夜。隔天，結晶經濾出，以曱基異丁基酮（2x6毫升） 清洗及在40°C與減壓下乾燥。得到2.57克總量之白色結晶產 物，其對應約89%之產量。 85350.DOC •57· 1311555 方法8和9:反應結晶作用（有枋·发逾,丨） 方法8 化合物A (163毫克；見上製備A)經溶於甲基異丁基酮（1.2 毫升）。溶液經熱至35°C ^加入乙磺酸（28微升）。然後加入 乙酸乙酯（4.8毫升）及溶液以結晶化合物a乙磺酸鹽（見上方 法4至7)接種。結晶作用近乎立即開始。漿液在允許冷至常 溫（21°C )前在35°C下靜置約80分鐘。2小時後，結晶經濾出 ’以乙酸乙酯（3x0.4毫升）清洗3次及在40。〇與減壓下乾燥。 得到170毫克總量之結晶標題產物，其對應約82%之產量。 方法9 化合物A (20.0克；見上製備A)在40°C下經溶於異丙醇 (146.6毫升）及乙磺酸（3.46毫升，95%，1當量）經加至此溶液 中。在此生成之澄清溶液中，加入化合物A乙續酸鹽之晶種 (50¾克；見上方法4至8)。然後在1〇分鐘内加入乙酸乙酯 (234毫升）。生成之略混濁溶液再接種1次（7〇毫克）及在4〇°C 下攪拌1小時以允許結晶作用開始。此後，在丨小時内以恆 速加入352毫升乙酸乙酯。當全部乙酸乙酯加完後，漿液在 2小時内冷至21 C前經靜置1小時。在結晶經滤出前，結晶允 許在21°C下繼續1小時，而後以乙酸乙酯（50毫升+60毫升） 清洗及最後’在40°C與減壓下乾燥。得到21.6克總量之白色 結晶鹽，其對應約90%之產量。 化合物A乙磺酸鹽由NMR特性化如下：23毫克鹽經溶於氘 化甲醇（0.7毫升）分光法。使用1D (!Η、13C和選擇性NOE)和 2D (gCOSY、gHSQC和gHMBC) NMR實驗之組合。全部數據 85350.DOC -58- !311555 與下k鹽理論結構—致。分子於〒醇中以兩種構 。基於Η5指定之尖學（主要構形物）與Η5,指定之尖學（其他 構形物積分，兩種構形物間之比值經發現為U。肪 在/谷劑CD3〇D之快速交換中未見到此些質子。
Ci
101 對應位置1之質子和碳共振皆分裂，因為該位置上有著與 兩個氟核之旋轉·耦合。耦合常數為2jhf=73沿和i Jcf=263 HZ。 lH和13C NMR化學位移指定及質子_質子相關性經示於表 |原+n 類型 ι_· UC位移 /ppma 4位移 /ppm1^ 多重性e Jhh/h7~ 1 CH 117.56 6.90 (t) 73 (2Jhf) 117.5e 6.88 ⑴ 2 C 153.5 2， 1-------- 153.5 ^麵
85350.DOC -59- 1311555 3 3， CH 120.0 119.7 7.15 (s) 7.13 (s) 4 C 136.2 4， 135.9 5 CH 125.0 7.36 (s) 5， 124.9 7.31 (s) 6 C 144.5 6， 145.3 7 CH 117.3 7.20 (s) 7, 117.2 7.15 (s) 8 CH 72.0 5.20 (s) 8， 74.0 5.12 (s) 9 CO 173.1 9， 173.8 11 ch2 51.6 a: 4.38 (m) b: 4.21 (m) 11， 49.0 a: 4.06 (m) b: 3.99 (m) 12 ch2 21.7 a: 2.55 (m) b: 2.29 (m) 125 23.2 a: 2.70 (m) b: 2.15 (m) 13 CH 63.1 4.80 (m) 135 66.2 5.22 (m) 14 CO 172.9 145 173.6 85350.DOC -60- 1311555 15 NH 8.76 (t, br) 5.2 15? 8.79 (t, br) 5.2 16 ch2 43.5 4.59 (AB-型態） 15.9 4.46 (AB-型態） 15.9 16’ 43.6 4.53 (AB-型態） 15.9 4.49 (AB-型態） 15.9 17 C 146.9 11' 147.0 18 CH 129.1 7.56 (d) 7.8 185 129.1 7.57 (d) 7.8 19 CH 129.2 7.67 (d) 7.8 19, 129.4 7.70 (d) 7.8 20 C 124.9 - 205 124.9 21 C 162.4 21， 162.3 22 nh2 未見到 24 ch3 64.8 3.96 (s) 101 ch3 1.28 (t) 7.4 102 ch2 2.77 (m)_ 7.4 a相對於49.0 ppm之溶劑共振。 b相對於3.3 0 ppm之溶劑共振。 es=早線’ t=二重線’ m=多重線，br=廣，d=二重線。 dKgCOSY實驗中獲得。 e共振為三重線，因為與兩個氟核之耦合。4(^=263 Hz。 85350.DOC -61 - 1311555 偶獲 C24H29C1F2N408S(M-H)·之 HRMS理論值 605.1284，實驗值 605.1296 ° 或穸 化合物A乙績酸鹽之結晶（藉上實施例4至9之 得）由XRPD分析及結果表列於下（表3)。
表3 85350.DOC -62- 1311555 4.13 12 m 4.00 12 m 3.87 13 m 3.83 6 w 3.76 7 m 3.72 6 w 3.57 9 m 3.51 7 m 3.47 5 w 3.39 3 vw 3.31 11 m 3.26 10 m 3.21 8 m 3.16 4 w 3.03 8 m 2.78 4 w 2.74 5 w 2.67 3 vw 2.56 5 w 2.50 5 w 2.46 7 m 2.34 4 w 2.21 5 w 2.00 3 vw 1.98 3 vw 85350.DOC -63- 1311555 D S C顯不吸熱反應’有奢約13 1 C之外推嫁化開始溫度。 TGA顯示熔點附近约0.2%重量比之質量降低。以較低溶劑 含量樣品重複之DSC分析顯示約144°C之溶點始溫度。 方法10 :非晶質化合物A茉碏醢鹽之製備 化合物A (199毫克，見上製備A)經溶於乙醇（2毫升）。笨 磺酸（1當量’ 90%，70毫克）經溶於小藥瓶之乙醇（丨毫升）中 。酸之乙醇溶液經加至化合物A之溶液及小藥瓶以丨毫升乙 醇潤洗，其然後經加至混合液中。混合液經攪拌幾分鐘， 及然後乙醇經蒸發直至形成油。加入乙酸乙酿（3毫升）及溶 劑再經蒸發至乾涸。形成非晶質固體。 立法11至13 :結晶化合物A笨績酸鹽之製, 友非晶質物質之結晶作m 非晶質化合物A苯磺酸鹽（20.7毫克，見上方法1〇)在乙酸 乙酯（600微升）中漿化。5天後，結晶針見於漿液中。 :反應結晶伟 方法12 化合物A (128毫克，見上製備A)經溶於乙酸乙酯（3毫升） 。洛液以自上方法u之漿液接種。然後，加入苯磺酸〇當量 ，90%’ 45¾克）。立即發生苯磺酸鹽之沉澱。加入異丙醇（ο』 寬^)至漿液及混合液再經接種。2天後，物質轉成結晶針 :漿液經過濾，以乙酸乙酯（3x0.2毫升）清洗及在4〇t與真 乾燥#又短時間。得到約14 0毫克總量之白色固體。 方法1 i 丘 化合物A(246毫克；見上製備A)經溶於異丙醇（1.52亳升）
S5350.DOC -64- 1311555 。加入苯續酸（8 8毫克，9 Ο %)。在此澄清溶液中，加入乙酸 乙酯（3毫升），及然後混合液經接種以起始結晶作用。1小時 後，加入更多乙酸乙酯（2.77毫升）。最後，漿液在結晶經濾 出前允許結晶過夜，而後以乙酸乙酯（3x0.3毫升）清洗及在 40°C與真空下乾燥。得到279毫克總量之鹽，其對應約86% 之產量。 化合物A苯磺酸鹽由NMR特性化如下：20毫克鹽經溶於氘 化甲醇（0.7毫升）。使用ID 、13C和選擇性NOE)和2D (gCOSY、gHSQC和gHMBC) NMR實驗之組合。全部數據與 下示之鹽理論結構一致。分子於甲醇中以兩種構形存在。 基於H12指定之尖峰（主要構形物）與H12’指定之尖峰（主其 他構形物）之積分，兩種構形物間之比值經發現為70 : 30。 H22在溶劑CD3OD之快速交換中未見到此些質子。
CI
102 103
Η 85350.DOC -65 - 1311555 對應位置1之質子和碳共振皆分裂，因為該位置上有著與 兩個氟核之旋轉-耦合。耦合常數為2Jhf=74 Hz和1 JCF=260 Hz。 4和13C NMR化學位移指定及質子-質子相關性經示於表 4 〇 表4 原子號 類型 13c位移 /ppma 4位移 /ppm1^ 多重性c Jhh/Hz 1 CH 117.5e 6.89 (t) 74 (2Jhf) r 117.56 6.87 (t) 2 C 153.5 2， 153.5 3 CH 120.1 7.15 (s) 3， 119.7 7.12 (s) 4 C 136.2 4， 135.9 5 CH 125.1 7.35 (s) 5， 124.9 7.31 (s) 6 C 144.5 6， 145.3 7 CH 117.3 7.20 (s) 7， 117.2 7.14 (s) 8 CH 72.8 5.20 (s) 8， 74.0 5.12 (s) 9 C0 173.1 9， 173.8 85350.DOC •66- 1311555 11 1Γ ch2 51.6 49.0 a: 4.37 (m) b: 4.20 (m) a: 4.05 (m) b: 3.98 (m) 12 ch2 21.7 a: 2.53 (m) b: 2.28 (m) 125 23.2 a: 2.69 (m) b: 2.14 (m) 13 CH 63.1 4.79 (m) 135 66.2 5.22 (m) 14 CO 172.9 14, 173.6 15 NH 8.75 (t, br) 5.3 155 8.78 (t, br) 5.3 16 ch2 43.5 4.59 (AB-型態） 16.0和 5.2 4.44 (AB-型態） 16.0和 4.8 16, 43.6 4.51 (AB-型態） 16.0 4.46 (AB-型態） 16.0 17 C 146.9 17, 147.0 18 CH 129.2 7.54 (d) 8.3 181 129.2 7.56 (d) 8.3 19 CH 129.3 7.66 (d) 8.3 195 129.4 7.69 (d) 8.3 20 C 124.9 2(T 124.9 85350.DOC •67- 1311555
、對於3.30 ppm之溶劑共振。 es=單線，t=三重線，m=:多重線，br=廣，和二重線。 dKgCOSY實驗中獲得。 e共振為三重線，因為與兩個氟核之耦合。1 Jcf = 26〇 HZ。 f連結性很難決定’因為共振1 〇2和1 〇3間之重疊。 (：281129€：1?21^4083(1^11)-之11111^理論值 653.1284，實驗值 653.1312 。 化合物A苯磺酸鹽之結晶（藉上實施例11至13之一或多個 獲得）由XRPD分析及結果表列於下（表5)。 表5 d值（人） 強度（％) 強度 14.2 12 m 12.6 55 S 10.2 49 S 7.5 8 m 85350.DOC -68 *· 1311555
6.4 5 w 6.3 30 s 6.1 5 w 5.9 100 vs 5.7 20 m 5.4 9 m 5.3 11 m 5.1 10 m 4.96 3 vw 4.83 27 s 4.73 72 vs 4.54 23 s 4.50 10 m 4.35 28 s 4.30 38 s 4.24 24 s 4.17 28 s 4.09 60 vs 4.08 61 vs 3.96 29 s 3.91 15 m 3.77 22 s 3.62 11 m 3.52 20 m 3.31 44 S 85350.DOC •69- 1311555 3.19 8 m 3.15 11 m 3.09 8 m 3.00 7 m 2.89 3 vw 2.86 4 w 2.79 7 m 2.76 6 w 2.72 5 w 2.59 6 w 2.56 9 m 2.54 9 m 2.49 7 m 2.38 8 m 2.16 4 w 2.03 3 vw DSC顯示吸熱反應，有著約152°C之外推熔化開始溫度。 TGA顯示熔點附近約0.1%重量比之質量降低。 古法14 :非晶質化合物A正丙磺酸鹽之臂備 化合物A(186毫克，見上製備A)經溶於異丙醇（139毫升） 及加入正丙磺酸（1當量，95%，39微升加入乙酸乙酯（5.6 毫升）及溶劑經蒸發直至形成乾的非晶質固體。 者法15和16 ··結』日目化合物A正丙碏输睡少，丨i 古法15 ··非晶質物皙之.结晶仆. 85350.DOC -70· 1311555 非晶質化合物A正丙磺酸鹽（2〇毫克，見上方法14)經溶於 異丙醇（60微升）及加入乙酸正丙酯（180微升）。3夭後’見到 結晶針。 方法16 :反應結晶作用 化合物A(229毫克，見上製備A)經溶於異丙醇（1·43毫升） 。加入正丙磺酸（1當量，95%，48微升）。加入乙酸乙酯（2 毫升）及然後;谷液以自上方法15之結晶鹽接種。加入進一步 乙酸乙酯（5毫升）及漿液靜置過夜以結晶。結晶經濾出，以 乙酸乙酯（3χ〇.3毫升）清洗及在4〇°c與真空下乾燥。 化合物A正丙磺酸鹽由NMR特性化如下：13毫克鹽經溶於 氣化甲醇（〇_7毫升）分光法。使用1D (iH、！3C)和2D (gc〇SY) NMR實驗之組合。全部數據與下示之鹽理論結構一致。分 子於甲醇中以兩種構形存在。基於H12指定之尖峰（主要構 开y物）與H12指定之尖學（主其他構形物）之積分，兩種構形 物間 < 比值經發現為65 : 35。H22在溶劑cd3〇d之快速交換 中未見到此些質子。
102( ο Η 101
85350.DOC -71 - I3115S5 對應位置1之質子和碳共振皆分裂，因為該位置上有著與 兩個氟核之旋轉-耦合。耦合常數為= Η和C NMR化學位移指定及質予·質子相關性經示於表 6 °^6 原子號 類型 13C位移 _/£pma 4位移/ppmb和 多重性c Jhh/Hz 1 CH 117,5e 6.89 (t) 74 (2Jhf) P 117.5e 6.88 ⑴ 2 C 153.5 - V--- V 3 CH !2〇.〇 7.16 (s) 3， 119.7 ------- 7.13 (s) 4 C 136.2 4， 135.9 ------------- 5 CH 125.1 7.36 (s) 5， 124.9 --- 7.31 (s) 6 C !44.5 6， J453 7 CH 117.3 7.20 (s) 7， _1V7^2 7.16 (s^ 8 CH 72.9 5.20 (s) 8， 24a 5.12 is) 9 C0 173.1 _ \ ^ / —-- ί2__ J73^8
85350.DOC -72- 1311555 11 ch2 51.6 a: 4.37 (m) b: 4.20 (m) 11， 49.0 a: 4.06 (m) b: 3.98 (m) 12 ch2 21.7 a: 2.53 (m) b: 2.29 (m) 125 23.2 a: 2.69 (m) b: 2.15 (m) 13 CH 63.1 4.80 (m) 13? 66.2 5.22 (m) 14 CO 172.9 14, 173.8 15 NH 8.75 (t, br) 5.5 155 8.79 (t, br) 5.5 16 ch2 43.5 4:59 (AB-型態） 16.0和 6.6 4.45 (AB-型態） 16.0和 5.3 16, 43.6 4.51 4.50 17 C 146.9 17, 147.0 18 CH 129.1 7.54 (d) 8.5 18, 129.2 7.57 (d) 8.5 19 CH 129.2 7.67 (d) 8.5 195 129.4 7.69 (d) 8.5 20 C 124.9 _ 2(T 124.9 21 C 162.4 21， 162.4 85350.DOC -73- 1311555
22 NH? 24 CH, J01 CH 102 CH ll〇3 CH 19.1 54.6 &相對於49.0 ppm之溶劑共振 、對於3.30 ppm之溶劑共振。 單線，t=三重線，m=多重 d 、 ，br=廣，d=二重線。 於gCOSY實驗中獲得。 e共振為三重線，因為與兩個氣 M机核又耦合。1 jCF = 260 Hz C25H31aF2N4〇8S(M-H)·之 HRMS理論值 619 1441，實驗值 619.1436 。 化合物A正丙磺酸鹽之結晶（藉上實施例15至16之一或多 個獲得）由XRPD分析及結果表列於下（表7)。 表7 d值a) 強度（％) 強度 14.0 4 W 12.4 87 VS 10.0 30 s 8.0 3 vw 7.5 7 m 7.0 0.6 vw 6.7 1 vw 6.4 1 vw 85350.DOC -74- 1311555 6.2 12 m 6.1 3 vw 5.8 100 vs 5.7 11 m 5.5 3 vw 5.4 5 w 5.3 5 w 5.2 2 vw 5.1 3 vw 4.94 3 vw 4.78 21 s 4.68 42 s 4.51 10 m 4.49 7 m 4.40 5 w 4.32 10 m 4.29 10 m 4.25 22 s 4.19 14 m 4.14 15 m 4.07 23 s 4.04 20 m 3.94 16 m 3.88 10 m 85350.DOC -75- 1311555 3.73 15 m 3.65 2 VW 3.59 3 VW 3.48 18 m 3.28 23 m 3.12 4 w 3.06 3 VW 2.97 6 w 2.84 2 VW 2.81 3 VW 2.76 2 VW 2.73 3 VW 2.70 2 VW 2.57 2 VW 2.54 6 w 2.51 6 w 2.46 8 m 2.42 2 VW 2.39 3 VW 2.36 3 VW 2.32 2 VW 2.14 3 VW 2.01 2 VW DSC顯示吸熱反應，有著約135°C之外推熔化開始溫度。 85350.DOC -76- 1311555 TGA顯示熔點附近之質量降低。 方法17 方法17-A :非晶質化合物A正丁磺酸鹽之製備 非晶質化合物A (277毫克）經溶於IPA (1.77毫升）及加入 正丁磺酸（約1當量，70微升）。加入乙酸乙酯（6毫升）及溶劑 經蒸發直至形成乾的非晶質固體。 方法17-B :結晶化合物A正丁磺酸鹽之製備 非晶質化合物A正丁磺酸鹽（71.5毫克，見上製備）在乙酸 乙酯（500微升）中漿化。結晶經濾出及風乾。 化合物A正丁磺酸鹽由NMR特性化如下：21.6毫克鹽經溶 於氘化二甲亞颯（0.7毫升）及以1Η和13C NMR分光法探討。光 譜極相似於相同化合物之其他鹽及與下示之結構一致。大 多數共振光譜以兩個尖峰組存在，因為C9-N10鍵附近之慢 旋轉，其造成同時存在於溶液中之兩個非轉向異構物 (atropisomers)。此顯示於相同化合物之其他鹽。
CI
85350.DOC -77- 1311555 位置1之兩個氟核造成該位置上質子和碳之分裂共振。耦 合常數為 2JHF=73 Hz和1JCF=258 Hz。 質子和碳之化學位移經示於表8。位置22和24之質予因為 化學交換而未檢出。極廣之隆起對應在此些質子之質予光 ϊ普8和9 ppm間。 表8 在25 C下氛化二甲亞砜中化合物a正丁磺酸鹽之4和13c yMR化學位移指定 原子號 類型 13c位移 4位移/ppmb和 Jhh/Hz /ppma 多重性e 1 chf2 116.3d 7.29 (t) 73 (2Jhf) Γ 116.3d 7.28 (t) 73 (2Jhf) 2 C 151.5 na na 2， 151.3 na na 3 CH 118.0 7.25 (t)e nd 3， 117.6 7.21 (t)e nd 4 C 133.8 na na 4， 133.4 na na 5 CH 123.8 7.34 (t)e nd 5， 123.6 7.25 (t)e nd 6 C 144.5 na na 6， 145.2 na na 7 CH 116.3 7.19 (t)e nd 7， 116.1 7.12 (t)e nd
85350.DOC -78- 1311555 8 CH 70.9 5.13 (s) na 8， 71.2 4.99 (s) na 9 CO 170.6 na na 9， 171.1 na na 11 ch2 50.0 a: 4.24 (m) nd b: 4.12 (m) 11， 46.9 3.85 (m) nd 12 ch2 20.5 a: 2.41 (m) nd b: 2.10 (m) 12, 21.7 a: 2.60 (m) nd b: 2.02 (m) 13 CH 61.2 4.65 (dd) 5.6和 8.9 135 63.9 5.12 (m) nd 14 CO 170.2 na na 14’ 171.0 na na 16 ch2 41.8 4.38 (m) nd 165 42.0 4.38 (m) nd 17 C 144.7 na na 18 CH 127.5 7.44 (d) 8.2 127.6 7.44 nd 19 CH 127.8 7.66 (d) 8.2 20 C 125.1 na na 21 C 157.9 na na 24 ch3 63.3 3.83 (s) na 245 63.3 3.82 (s) na 85350.DOC -79- 1311555 26 ch2 51.4 —----- 2.41 27 ch2 27.3 1.52 28 ch2 21.7 --- 1 30 29 ch3 _ -------- 14.0 0.83 nd nd nd ------ 7.3 a相對於49.0 ppm之溶劑共振 b相對於3.30 ppm之溶劑共振。 es=單線，d=二重線，dd=二重線之_ --•篁線，t=二重線，] 多重線。 d共振為三重線，因為與兩個氟核F1之耦合β1^ = 258 Ηζ e 4Jhh與間位置之搞合未完全解析。 na=不可應用，nd=未測定 C26H32C1F2N408S(M-H)-之 HRMS理論值 633.1597，實驗值 633.1600 > 化合物A正丁磺酸鹽之結晶（藉上實施例17-B獲得）由 XRPD分析及結果表列於下（表9)。 表9 d值（人） 強度（％) 強度 14.3 8 m 12.8 81 vs 10.3 44 s 8.2 4 w 7.7 13 m 6.7 2 vw 85350.DOC -80 - 1311555 6.4 8 m 6.2 18 m 6.0 100 vs 5.8 29 s 5.6 4 w 5.4 11 m 5.3 16 m 5.1 15 m 4.98 6.5 w 4.91 34 s 4.76 56 s 4.57 20 m 4.42 13 m 4.36 19 m 4.30 45 s 4.18 42 s 4.13 88 vs 4.01 34 s 3.92 28 s 3.82 18 m 3.64 6.6 w 3.58 16 m 3.47 5 w 3.44 6 w 85350.DOC -81 · 1311555 3.38 ----^ 12 m 3.35 32 S 3.32 22 S 3.29 12 m 3.20 8 m 3.17 〜II".一 9 m 3.02 12 m 2.90 6 w 2.81 3.9 vw 2.75 3 YW 2.64 — vw 2.59 —10 m 2.57 8 m 2.50 4 w 2.45 5 w 2.40 6 w 2.31 3 vw DSC顯示吸熱反應’有著約丨^它之外推熔化開始溫度及 TGA顯示0.04%之質量損失。 方法18 :化合物B鹽之 方法18-A :鹽製傭之一船古法 以下一般方法經採用以製備化合物B鹽：200毫克化合物b (見上製備B)經溶於5毫升MIBK(甲基異丁基酮）β在此溶液 中，加入相關酸（1.〇或〇.5莫耳當量，如示於表1〇)溶於1〇毫
85350.DOC -82 - 1311555 升MIBK之溶液。在室溫下攪拌10分鐘後，溶劑藉旋轉蒸發 器除去。剩下之固體物質再溶於8毫升乙腈：Η20 (1 : 1)。 在各例中冷凍乾燥得到無色非晶質物質。 採用之酸：
Esylate (乙績酸）
Besylate (苯續酸） •環己基胺磺酸 硫酸 溴化物 對-甲苯磺酸 2-莕磺酸 半硫酸 甲磺酸 硝酸 鹽酸 合適特性化數據經示於表10。 表10 鹽 分子量酸 分子量鹽 MS ES- 乙磺酸鹽 110.13 643.01 108.8 531.1 641.0 苯磺酸鹽 158.18 691.06 156.8 531.1 689.2 85350.DOC -83 - 1311555 環己基胺續酸鹽 179.24 712.12 177.9 531.2 710.4 硫酸鹽 98.08 630.96 531.1 溴化物 80.91 613.79 531.2 613.1 對-甲苯磺酸鹽 172.20 705.08 170.9 531.1 703.1 2-萘磺酸鹽 208.24 741.12 206.9 531.1 739.3 半硫酸鹽 98.07 1163.8 (1:2) 630.85 (1：1) 531.1 631.0 曱磺酸鹽 96.11 628.99 531.1 627.1 硝酸鹽 63.01 595.89 531.0 594.0 鹽酸鹽 36.46 569.34 531.0 569.0
此實施例中形成之全部鹽類為非晶質的。 方法18-B 進一步化合物B之非晶質鹽使用類似於該等述於上方法 18-A之技術自以下酸製成： 85350.DOC -84- 1311555 1，2-乙二磺酸（05鹽） 1S -掉腦續酸 (+/-)-樟腦磺酸 對-二T苯磺酸 2-三甲苯磺酸 糖林酸 馬來酸 磷酸 D-麩胺酸 L-精胺酸 L-離胺酸 L-離胺酸*HC1
非晶質化合物B (110·9毫克）經溶於2.5毫升2-丙
)。樣品經 。樣品經蒸 發至乾涸。 -丙醇及加入 支法18-D :結晶化合^二碏鹼輮夕，件 結晶實驗在常溫下進行。非晶質化合物8(〇 4克）經溶於乙 醇（1.5毫升）及加入0.5當量l，5-莕二磺酸四水和物（135克， 10%於乙醇中）。然後加入庚烷（0.7毫升）直至溶液變成微霧 狀。約15分鐘後’溶液變成混濁。約30分鐘後，得到薄衆 液及加入附加之庚烷（1.3毫升）。漿液然後靜置過夜以熟成 。為稀釋稠漿液，加入乙醇和庚烷（分為1.5毫升和1.0毫升） 85350.DOC -85- 1311555 之混合液。約1小時後’漿液經過濾及結晶以乙醇和庚燒（15 :1 )之混合液及最後以純庚燒清洗。結晶在常溫下乾燥1天 。乾結晶重0.395克。 方法18-E :結晶化合物B半1，5-篇二酸鹽之製# 非晶*化合物B (1.009克）經〉谷於20¾升2 -丙醇+20毫升乙 酸乙醋。逐滴加入溶於20毫升2-丙醇之351.7毫克1 5-審二續 敗四水和物。沉澱在約5分鐘内發生。漿液經攪拌過夜及然 後過滤。 方法18-F :結晶化合物B丰1,5-客二錯醅鹽之製碑 430.7¾克1，5 -奈·一 & 鹽經溶於30毫升1-丙醇。溶液經熱 至沸騰以期溶解物質。溶液在常溫下靜置過夜以結晶及然 後結晶經滤出。 方法18-G :結晶化合物B丰1，5-笨二福酸鹽之學備 自方法18-F之母液經蒸發及固體剩餘物（61.2毫克）經溶 於6毫升乙腈/1-丙醇，比值2: 1。溶液在常溫下靜置過夜以 結晶及然後結晶經滤出。 互法18-H :結晶化合物B半1,5-苯二磺酸鹽之寧僻 自方法18-C之樣品經溶於2毫升甲醇。在常溫下加入乙醇 (約3氅升）作為抗溶劑及加入晶種。無結晶作用發生，因此 溶劑經蒸發（約半量）及加入新部份乙醇（約2毫升）和晶種。 結晶粒子在常溫下攪拌在夜間形成。 立決18-1 晶化合物B丰1·5-^:二磺酸鹽之製備 非晶質化合物B (104.1毫克）經溶於2-丙醇及加入溶於2_ 丙醇之1當量1,5 -茶二績酸四水和物，總計2_丙醇量為約25
85350.DOC • 86 · 1311555 毫升。溶液在44°C下攪拌約80分鐘及形成沉觀。粒子根據 極化光顯微鏡為結晶的。樣品經濾出。 方法18 -J ·結晶化合物B半1，5 -笨二確酸鹽泛事備 化合物B半1,5-莕二磺酸鹽（56.4毫克）經溶於1 5毫升甲醇 。加入甲基乙基酮（3毫升）。加入晶種至溶液中及結晶作用 開始。結晶經遽出’以甲基乙基酮清洗及風乾。 方法18-K :結晶化合物B丰1,5-笨二墙龄睡 非晶質化合物B (161.0毫克）經溶於3.5毫升丁醇及溶液 經熱至40t。另一燒杯中，57.4毫克莕二磺酸四水和物經溶 於3毫升1-丁醇。幾滴酸溶液經加至化合物B之溶液。晶種經 加至溶液中及2小時後’緩慢加入剩下之酸溶液（4〇它下）。然 後溫度緩慢降至室溫及實驗在攪拌下過夜。漿液經過濾， 以1-丁醇清洗及在44°C與真空下乾燥2小時。產量為83%。 特性化 藉上方法18-D得到之化合物3半1，5_莕二磺酸鹽結晶由 NMR特性化如下： 21 ·3毫克鹽經溶於〇.7毫升氘化甲醇，以NMR分光法探討 。使用 1D 作、13C 和選擇性 N0Ew2d (gC〇SY、gHSQC* gHMBC) NMR實驗之組合。全部數據與下示之建議結構一 致。連至碳之全部碳和質子經指定。連至雜原子之質子與 溶劑之氘交換而未檢出。大多數共振1D屯和！、NMR光譜 以兩個尖峰組存在。此理由為C9-N10鍵附近之慢旋轉，其 迨成同時存在於洛液中之兩個非轉向異構物。IQ 實驗 為此之證據。當一個非轉向異構物共振經照射時，飽和經
S5350.DOC -87- 1311555 酸鹽 ΓΛ
〇=S=〇 丄25
中有著4個敗原子。其造成一些質子和碳之分裂共振 。對應位置1之質子和碳共振皆分裂，因為該位置上有與兩 個&核《旋轉々合° ♦禺合常數為2JHF=73 Hz和1 JCF=263 Hz 再者對應HI9之質予共振為扭曲之二重線且3^=6.9 ，因為位置18上有與氟核之旋轉-耦合。對應C17、C18、C19 和C20之碳/、振亦展現與此些氟核之轉合。cl?和共振 刀別為—重、綠且2jcF=19Hz和3JCF=11 Hz。C18共振為二重線 之一重線，具耦合常數iJcf=251 Hz和3了以=8 Hz。C19共振為 多重線。 比較對應1，5-萘二磺酸鹽對偶離子與母化合物之共振積 分量得到單一 1，5_萘二磺酸鹽對偶離子與兩分子母化合物 結晶之計量化學關聯性。
85350.DOC -88- 1311555 和13C NMR化學位移指定及質子-質子相關性經示於i II 〇 表11 原子 類型 13C位移/ 4位移/ppmb Jhh/Hz 經由下鍵至 號 ppma 和多重性e 之相關性 1 chf2 117.56 6.91 (t) 73(2Jhf) nd Γ 117.5e 6.87 (t) 73(2Jhf) nd 2 C 153.5 na na na 2， 153.3 na na na 3 CH 120.0 7.14 (t)n nd 5, 7 3， 119.6 7.11 (t)n nd 5，，7， 4 C 136.1 na na na 4， 135.8 na na na 5 CH 125.0 7.31 (t)n nd 3, 7 5， 124.9 7.28 (t)n nd 3，，7， 6 C 144.4 na na na 6， 145.3 na na na 7 CH 117.2 7.16 (t)n nd 3, 5 7， 117.1 7.12 (t)n nd 3，，5， 8 CH 72.9 5.15 (s) na nd 8， 73.6 5.07 (s) na nd 9 CO 173.0 na na na 9， 173.5 na na na 11 ch2 51.5 a: 4.29 (m) nd 12, 13 b: 4.13 (m) nd 12，，13’ 11， 48.6 a: 4.01 (m) b: 3.93 (m) 85350.DOC •89- 1311555 12 12, ch2 21.7 22.8 a: 2.46 (m) b: 2.17 (m) a: 2.61 (m) b: 2.03 (m) nd nd 11, 13 11，， 13， 13 CH 62.8 4.70 (dd) 6.0和 9.4 12 13， 65.8 5.14 (dd) 5.6和 9.1 12， 14 CO 172.4 na na na 145 173.2 na na na 16 ch2 32.3 4.51 (m) nd nd 16, 32.5 4.51 (m) nd nd 17 C 121.0f na na na 18 CF 162.8s na na na 19 CH 112.71 7.35 (d) 6.9(3Jhf) nd 20 C 127.9k na na na 21 C 160.0 na na na 21， 159.9 na na na 24 ch3 64.8 3.93 (s) na nd 245 64.8 3.92 (s) na nd 25 C 142.4 na ' na na 26 CH 126.8 8.16 (d) 7.2 27, 28 27 CH 125.9 7.54 (dd) 8.6和 7_2 26, 28 28 CH 131.0 8.97 (d) 8.6 26, 27 29 C 131.1 na na na a相對於49.0 ppm之溶劑共振。 b相對於3.30 ppm之溶劑共振。 cs=單線，d=二重線，dd=二重線之二重線，t=三重線，m= 多重線。 85350.DOC -90- 1311555 dSgCOSY實驗中獲得。 共振為三重線，因為與兩個氟核FI之耦合。J f共振為三重線，因為與兩個氟核F18之耦合。263 hz J C - 8共振為二重線之二重線，因為與兩個氟核幻8 4(^=251 Hz和 3JCF=8 Hz。 1共振為多重線，因為與兩個氟核F18之耦合。 k共振為三重線，因為與兩個氟核F18之耦合。3Jcf=U Hz n 4Jhh與間位置之轉合未完全解析。 na=不可應用，nd=未測定 化合物B半1，5-莕二磺酸鹽之結晶（藉上實施例18-1獲得） 由XRPD分析及結果表列於下（表12)。 k 12 -— d值（人） 強度（％) 強4·__ 18.3 99 VS____ 12.5 22 S - 9.9 22 S __- 9.1 67 VS__ 8.0 18 m 7.5 17 m 6.8 37 s 6.7 59 s 6.1 39 s 6.0 21 s 85350.DOC -91- 1311555
5.6 66 VS 5.5 98 VS 4.94 48 S 4.56 59 S 4.39 35 S 4.27 33 S 4.13 81 VS 4.02 87 VS 3.86 88 VS 3.69 69 VS 3.63 100 VS 3_57 49 S 3.48 53 S 3.23 35 S 3.19 43 S 3.16 38 S DSC顯示吸熱反應，有著約183°C之外推熔化開始溫度及 TGA顯示。25-11 〇°C間約0.3%重量損失。 簡寫
Ac = 乙醯基 APCI =常壓化學離子化（有關MS) API =常壓離子化（有關MS) aq. =水性
Aze(&(S)-Aze) = (S)-—氮四圜-2-羧酸（除非另有說明） 85350.DOC -92- 1311555
Boc =第三丁氧基羰基 br =廣（有關NMR) Cl =化學離子化（有關MS) d 〇 =天 d =二重線（有關NMR) DCC =二環己基碳化二醯亞胺 dd =二重線之二重線（有關NMR) DIBAL-H =氫化二異丁基鋁 DIPEA =二異丙基乙基胺 DMAP =4-(N，N-二曱基胺基）吡啶 DMF =N，N-二甲基甲醯胺 DMSO =二甲亞石風 DSC =示差掃描熱析法 DVT =深層靜脈血栓 EDC =1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞 胺氫氯鹽 eq. =當量 ES =電噴法 ESI =電喷法界面 Et =乙基 ether —乙醜 EtOAc =乙酸乙酯 EtOH =乙醇 Et20 —乙酸 85350.DOC -93- 1311555
HATU HBTU HC1 Hex HOAc HPLC LC m Me MeOH min. MS MTBE NMR OAc Pab H-Pab Pd/C Ph , PyBOP q QF 85350.DOC =[六氟磷酸0-(吖苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基錁] =[六氟磷酸Ν，Ν,Ν’,Ν’-四甲基-0-(苯并三唑 -1-基）錁] =鹽酸、氯化氫氣體或氫氯鹽（根據内文） =己烷 =乙酸 ==南效液相層析法 =液相層析法 =多重線（有關NMR) =甲基 =甲醇 =分鐘 =質譜儀 =曱基第三丁基醚 =核磁共振 =乙酸鹽 =對脒基苄基胺基 =對脒基苄基胺 =把在碳_上 =苯基 =(六氟磷酸苯并三攻-1-氧基）三ρ比格淀基鱗 =四重線（有關NMR) =氟化四丁基按 -94- 1311555 rt/RT =室溫 s =單線（有關NMR) solutol = PEG 660 12-羥基硬脂酸（非離子性界面活 性劑） t =三重線（有關NMR) TBTU =[四氟化硼酸Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基-0-(苯并三 峻-1-基）錁] TEA =三乙胺
Teoc = 2-(三甲基矽烷基）乙氧基羰基 TEMPO = 2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧基自由基 TFA =三氟乙酸 TGA =熱重析法 THF =四氫吱喃 TLC =薄層層析法 UV =紫外線 字首n-、s-、i-、t-和tert-具有其經常意義：正、第二、異及 第三。 本發明藉以下實施例說明。 實施例1 化合物A 30微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比％中，接著溫和攪拌。此組合物經每天一次強飼而口 服給予狗，共5天。劑量150微莫耳/公斤在第1次劑量後得到 85350.DOC -95- 1311555 118-254 μΜ (118-254微莫耳/升）及第5次劑量後186-286 μΜ (186-286微莫耳/升）範圍之最大血漿濃度。 實施例2 化合物A 40微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比％中，接著溫和攪拌。此組合物經每天一次強飼而口 服給予大鼠，共5天。劑量400微莫耳/公斤在第1次劑量後得 到3.17-6.91 μΜ (3.17-6.91微莫耳/升）及第5次劑量後 3.01-10.5 μΜ (3.01-10.5微莫耳/升）範園之最大血漿濃度。 實施例3 化合物A 80微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比％中，接著溫和攪拌。此組合物經每天一次強飼而口 服給予大鼠，共5天。劑量800微莫耳/公斤在第1次劑量後得 到7.00-23.9 μΜ (7.00-23.9微莫耳/升）及第5次劑量後 10.3-32.8 μΜ (10.3-32.8微莫耳/升）範圍之最大血漿濃度。 實施例4 化合物A 250微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比。/。中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相 較於水單獨中至少更高1000倍。 85350.DOC •96- 1311555 實施例5 化合物A 21微莫耳 PEG 400/乙醇/水20/10/70重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水20/10/70 重量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中 相較於水單獨中至少更高100倍。 實施例6 化合物A 51微莫耳 PEG 400/乙醇/水20/10/70重量比％ 至1毫升 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 調配物製備由溶於化合物A於酸化PEG 400/乙醇/水 20/10/70重量比％中，接著溫和攪拌。此溶液之pH為3.6。化合 物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高250倍。 實施例7 化合物A 44微莫耳 PEG 400/乙醇/水30/5/65重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水30/5/65重 量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相 較於水單獨中至少更高200倍。 實施例8 化合物A 88微莫耳 PEG 400/乙醇/水30/5/65重量比％ 至1毫升 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 調配物製備由溶於化合物酸化A於PEG 400/乙醇/水 85350.DOC -97· 1311555 30/5/65重量比％中，接著溫和攪拌。此溶液之pH由加入HCl 設至3.6。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至 少更高400倍。 實施例9 化合物A 120微莫耳 PEG 400/乙醇/水40/5/55重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水40/5/55重 量比％中，接著溫和揽拌。化合物A之溶解度在此媒液中相 較於水單獨中至少更高600倍。 實施例10 化合物A 198微莫耳 PEG 400/乙醇/水40/5/55重量比％ 至1毫升 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 11(：1至卩113.8 適量 調配物製備由溶於化合物A於酸化PEG 400/乙醇/水 40/5/55重量比％中，接著溫和攪拌。此溶液之pH由加入HC1 設至3.8。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至 少更高1000倍。此媒液中化合物A之調配物在<-15 °C下安定 至少3個月。 實施例11 化合物A 136微莫耳 羥丙基-β-環糊精/水40/60重量比％ 至1毫升 11(：1至卩113.7 適量 調配物製備由溶於化合物Α於羥丙基-β-環糊精/水40/60 重量比％中，接著溫和攪拌。此溶液之pH由加入HC1設至4.7 85350.DOC -98- 1311555 。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高 700 倍。 實施例12 化合物A 76微莫耳 經丙基-β-環糊精/水28/72重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物Α於羥丙基-β-環糊精/水28/72 重量比％中，接著溫和攪拌。化合物Α之溶解度在此媒液中 相較於水單獨中至少更高400倍。 實施例13 化合物A 40微莫耳 PEG 400/乙醇/solutol™/水50/5/5/40重量比％ 至 1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/solutol™/水 50/5/5/40重量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在 此媒液中相較於水單獨中至少更高80倍。 實施例14 化合物A 40微莫耳 PEG 400/水40/60重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400中，接著溫和攪掉 至少1小時，其後水經加入最後體積。化合物A之溶解度在 此媒液中相較於水單獨中至少更高200倍。 實施例15 化合物A 52微莫耳 PEG 400/水35/65重量比％ 至1毫升 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 85350.DOC 99· 1311555 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400中，接著溫和攪拌 至少1小時，其後水經加入最後體積。化合物A之溶解度在 此媒液中相較於水單獨中至少更高250倍。 實施例16 化合物A 58微莫耳 PEG 400/水 50/50重量比 ％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400中，接著溫和攪拌 至少1小時，其後水經加入最後體積。化合物A之溶解度在 此媒液中相較於水單獨中至少更高300倍。 膏施例17 化合物A 88微莫耳 PEG 400/水 67/33重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400中 ，接著溫和攪拌 至少1小時，其後水經加入最後體積。化合物A之溶解度在 此媒液中相較於水單獨中至少更高400倍。 實施例18 化合物A 92微莫耳 PEG 400/乙醇/水45/1/54重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水45/1/54重 量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相 較於水單獨中至少更高450倍。 實施例19 化合物A 159微莫耳 PEG 400/乙醇/水45/1/54重量比％ 至1毫升 85350.DOC - 100- 1311555 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 HClSpH4.2 適量 調配物製備由溶於化合物A於酸化PEG 400/乙醇/水 45/1/54重量比％中，接著溫和攪拌。溶液之pH以HC1設至4.2 。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高 800 倍。 實施例20 化合物A 101微莫耳 PEG 400/乙醇/水45/2/53重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於PEG 400/乙醇/水45/2/53重 量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相 較於水單獨中至少更高500倍。 實施例21 化合物A 167微莫耳 PEG 400/乙醇/水45/2/53重量比％ 至1毫升 水含有50微莫耳/毫升酒石酸 1^1至卩114.3 適量 調配物製備由溶於化合物A於酸化PEG 400/乙醇/水 45/2/53重量比％中，接著溫和攪拌。溶液之pH由添加HC1 設至4.3。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至 少更高800倍。 實施例22 化合物A 46微莫耳 DMA/水50/50重量比％ 至1毫升 85350.DOC -101 - 1311555 調配物製備由溶於化合物A於媒液十，接著溫和攪拌至少 1小時。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少 更高230倍。 實施例23 化合物A 29微莫耳 DMA/水25/75重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於媒液中，接著溫和攪拌至少 1小時。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少 更高150倍。 實施例24 化合物A 5微莫耳 HC1 10微莫耳 水 至1毫升 HCl/NaOH至 pH 3.6 適量 調配物製備由溶於化合物A於少量兩倍莫耳量HC1中，接 著溫和攪拌及稀釋至1毫升。終溶液之pH經調至3.6。化合 物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高20倍。 實施例25 化合物A 10微莫耳 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量
調配物製備由溶於化合物A於水中及HC1經加入得到pH 1 ，溶液經溫和攪拌。終溶液之pH以NaOH調至3.0。化合物A 85350.DOC -102- 1311555 之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高40倍。此調 配物在動力比較研究中經口投予大鼠。
化合物A 實施例26 100微莫耳 Miglyol 0.25克/克化合物A DMA 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於1毫升DMA/Miglyol中，接 著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中 至少更高4000倍。
化合物A 實施例27 100微莫耳 Miglyol 0.25克/克化合物A 乙醇 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於1毫升乙醇/Miglyol中，接著 溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中相較於水單獨中至 少更高4000倍。 化合物A 實施例28 130微莫耳 乙醇 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於1毫升乙醇中，接著溫和攪 拌。物質在此調配物中安定多於1週。 實施例29 以期製備奈米粒子，使用含約100 mM化合物A之乙醇母 液。包括的有25%重量比Miglyol，基於物質量計算。溶液 85350.DOC -103- 1311555 以安定劑溶液稀釋1/10，由0.2%重量比PVP和0.25 mM SDS 在水中組成。經認為是在奈米粒子製備期間決定性參數之 混合為快速與即時。藥物溶液在超音波振盪期間經快速注 入安定劑溶液。在水溶液中1 /1 〇稀釋後，達成約15 0奈米之 奈米粒子。在室溫下6小時後，粒度未變化。 實施例30 化合物A 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物A於鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重 量比％中，接著溫和攪拌。溶液經口投予大鼠及1小時後， 化合物D之血漿濃度為0.56微莫耳/升。溶液經皮下投予大鼠 及1小時後，化合物D和A之血漿濃度分別為0.24微莫耳/升 和0.6微莫耳/升。 實施例3 1 化合物B 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶於化合物B於鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重 量比％中，接著溫和攪拌。溶液經口投予大鼠及1小時後， 化合物B和化合物E之血漿濃度分別為0.07微莫耳/升和0.65 微莫耳/升。溶液經皮下投予大鼠及1小時後，化合物B和E 之血漿濃度為0.4微莫耳/升和0.3微莫耳/升。 實施例32 化合物C 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 85350.DOC -104- 1311555 調配物製備由溶於化合物c於鹽水/乙醇川簡重 量比％中’接著溫和攪掉。溶液經口投予大鼠及^、時後， 化合物C和F之血漿濃度分別為〇.2微莫耳/升和〇 5微莫耳/ 升。落欣經皮下投予大鼠及丨小時後，化合物c*f之血漿濃 度為0·35微莫耳/升和ο.〗微莫耳/升。 實施例33 化合物D (三氟乙酸鹽） 鹽水9毫克/毫升 調配物製備由溶於化合物D於1毫升鹽水 拌。 5微莫耳 至1毫升 中’接著溫和攪 實施例34 化合物D (三氟乙酸鹽） EtOH 鹽水（9毫克/毫升） 75微莫耳 〇·〇5毫升 至1毫升 調配物製備由溶於化合物！)於丨毫升鹽水/乙醇溶液中 著溫和攪拌。 接 實施例35 化合物D (三氟乙酸鹽） 4微莫耳
EtOH 鹽水 0，02愛升 至1毫升 調配物製備由溶於化合物D鹽於丨毫升鹽水/乙醇溶液中 ，接著溫和攪拌。溶液經皮下投予大鼠及丨小時後，化合物 D之血漿濃度為0.55微莫耳/升。 實施例36
85350.DOC -105- 1311555 4微莫耳 化合物E (三氟乙酸鹽）
EtOH 鹽水 〇.〇2毫升 至1毫升 調配物製備由溶於化合物E鹽於丨毫升鹽水/乙醇溶液中 ，接著溫和攪拌。溶液經皮下投予大鼠及丨小時後，化人物 E之血漿濃度為〇_75微莫耳/升。 實施例37 4微莫耳 0·02毫升 至1毫升 化合物F (三氟乙酸鹽）
EtOH 鹽水 調配物製備由溶於化合物F鹽於丨毫升鹽水/乙醇溶液中 ，接著溫和攪拌。溶液經皮下投予大鼠及丨小時後，化人物 F之血漿濃度為0.92微莫耳/升。 實施例38 22毫克 至1毫升 水中’接著溫和 化合物E (三氟乙酸鹽） 鹽水9毫克/毫升 調配物製備由溶於化合物E鹽於1毫升鹽 攪拌。 實施例39 化合物F (三氟乙酸鹽） 22毫克 鹽水9毫克/毫升 至1毫升 調配物製備由溶於化合物F鹽於1毫升鹽永/ r ^、 风八/乙Sf·溶液中 ，接著溫和攪拌。 實施例40 85350.DOC -106- 1311555 化合物A (為乙磺酸鹽） 14毫克 水 至1毫升 調配物製備由溶於過量化合物A乙磺酸鹽於3毫升水中’ 接著溫和攪拌過夜。過濾後，在pH 2.7下溶液之終濃度經監 測為14毫克/毫升。 實施例41 化合物A(為乙磺酸鹽） 33毫克 磷酸鈉緩衝液ρΗ=3·1 1=0.1 至1毫升 調配物製備由溶於112毫克化合物Α乙磺酸鹽於3毫升磷 酸鈉緩衝液中，接著溫和攪拌過夜。過濾後，在pH 2.7下溶 液之終濃度經監測為33毫克/毫升。 實施例42 化合物A (為乙磺酸鹽） 1.6毫克 磷酸納緩衝液pH=6.9 1=0.1 至1毫升 調配物製備由溶於20毫克化合物Α乙磺酸鹽於3毫升磷酸 鈉缓衝液中’接著溫和攪拌過夜。過濾後’在pH 6.5下溶液 之終濃度經監測為1 .· 6毫克/毫升。 實施例43 以下冷凍乾燥調配物可以與上實施例卜29中之一或多個 技術一致地製成： 10微莫耳 10毫克 至1毫升 化合物A 甘露糖醇 水 85350.DOC -107- 1311555 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 b. 化合物D 10微莫耳 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 c. 化合物E 10微莫耳 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 d. 化合物F 10微莫耳 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 e. 化合物B 10微莫耳 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 85350.DOC -108· 1311555 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 f. 化合物C 10微莫耳 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 g· 化合物A (為乙磺酸鹽） 14毫克 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 h. 化合物A (為乙磺酸鹽） 14毫克 甘露糖醇 10毫克 水 至1毫升 HC1 至 pH 1.0 適量 NaOH至 pH 3.0 適量 溶液視情況經無菌過滤，例如經0.22微米膜過遽器。溶 液（無菌或其他）經填充至合適容器（例如小藥瓶）及調配物 使用標準儀器冷凍乾燥。小藥瓶可在冷凍乾燥機中在氮氣 壓下密封。 85350.DOC -109- 1311555 實施例44 重量 量 化合物A 48毫克 17% 丞乙缔基吡咯啶酮K9〇 8毫克 3% 甘露糖醇 ——-- ， 21毫克 7% 微晶纖維素 187毫克 65% 澱粉乙醇酸鈉 21毫克 7% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 賦形劑和藥物經混合及與溶於水之聚乙烯基吡咯啶酮 K90粒化。粒狀物然後在乾燥烘箱中乾燥。粒狀物以硬脂基 延胡索酸鈉潤滑及使用外中心壓模機壓製成鍵。 二種個別錠劑經測試在5〇 rpm和37。(：下在900毫升媒液中 之藥物釋出，使用USP解離裝置2 (槳板和籃子y。使用之解 離媒液為0.1 Μ鹽酸（pH 1)和〇·ι M磷酸鈉緩衝液（pH 6 8)。 線上定量使用C技術光纖系統進行，當G1 M鹽酸作為解離
媒液時，以220毫微米作為分析波長，而當磷酸鋼、緩衝液pH 6.8作為解離媒液時，以毫微米作為分析波長。35〇毫微 米作為兩種媒液之參考波長。以最初分析2小時而言，釋出 值每15分敎幻請下之讀知、時载。結果經示於下 表。 t1慣例製成之篩網四角籃子’其鐵桿端之上窄邊之一經接合 。桿子穿過解離容器之蓋子及藉兩個鐵縫螺憎自容器; 央3.2_f米處固定。藍底之下緣經調整至高出槳板i厘米。籃 子迎著水流而測試錠劑在其邊緣上】。
85350.DOC -110- 1311555 時間（分鐘） 緩衝液pH 1.1中之 %釋出 緩衝液pH 6.8中之 %釋出 0 0 0 15 100 44 30 100 49 45 100 51 60 100 53 120 100 57 180 100 61 240 100 63 360 100 67 480 100 70 600 100 75 720 100 77 840 100 79 960 100 82 1080 100 83 1200 100 86 實施例45 重量 量 化合物A乙磺酸鹽 58毫克 20% 聚乙烯基吡咯啶酮K90 8毫克 3% 甘露糖醇 21毫克 7% 微晶纖維素 177毫克 62% 澱粉乙醇酸鈉 21毫克 7% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 85350.DOC -Ill - 1311555 賦形劑和藥物經混合及與溶於水 八 < 聚乙稀基吡咯哫酮 K90粒化。粒狀物然後在乾燥烘箱 61甲乾紐。粒狀物以硬脂基 延胡索酸鋼潤滑及使用外中心壓楔機壓製成鍵。 實施例 -----^ --量 量 化合物B —_克 1 7% 聚乙烯基吡咯啶酮K90 1 / /0 3% 甘露糖醇 —克 7% 微晶纖維素 _克 65% 澱粉乙醇酸鈉 _克 7% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 賦形劑和藥物經混合及與溶於水之聚乙缔基吡咯啶酮 K90粒化。粒狀物然後在乾燥烘箱中乾燥。粒狀物以硬脂基 延胡索酸鈉潤滑及使用外中心壓模機壓製成鍵。 實施例47 重量 量 化合物C 48毫克 17% 聚乙烯基吡咯啶酮Κ90 8毫克 3% 甘露糖醇 •-— — , 21毫克 7% 微晶纖維素 187毫克 65% 澱粉乙醇酸鈉 21毫克 7% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 賦形劑和藥物經混合及與溶於水之聚乙婦基吡咯啶酮 K90粒化。粒狀物然後在乾燥烘箱中乾燥。粒狀物以硬脂基 85350.DOC -112- 1311555 延胡索酸鈉潤滑及使用外中心壓模機壓製成錠。 化合物A 實施例48 16微莫耳 PEG 414 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於酸化PEG 414中，接著溫和 攪拌。 化合物A 實施例49 16微莫耳 PEG 300 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於酸化PEG 300中，接著溫和 攪拌。 膏施例50 化合物A 16微莫耳 PEG 200 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於酸化PEG 200中，接著溫和 攪拌。 化合物G 實施例51 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物G於鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重 量比％中： ，接著溫和擾拌。 實施例52 化合物J 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 85350.DOC -113 - 1311555 調配物製備由溶解化合物J於鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重 量比％中，接著溫和攪拌。 實施例53 化合物Η 4微莫耳 鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物Η於鹽水/乙醇/solutol 90/5/5重 量比％中，接著溫和攪拌。 實施例54 重量 量 化合物A乙磺酸鹽 500毫克 66% 聚乙晞基吡咯啶酮K30 100毫克 13% 微晶纖維素 100毫克 13% 交聯CMC鈉 50毫克 7% 硬脂酸鎂 5毫克 1% 調配物以與上實施例47—致地製備。 實施例55 重量 量 化合物A正丙續酸鹽 100毫克 23% 聚乙烯基吡咯啶酮K30 60毫克 14% 乳酸單水和物 100毫克 23% 微晶纖維素 150毫克 34% 交聯聚乙缔基吡咯啶酮 20毫克 5% 硬脂基延胡索酸鈉 10毫克 2% 調配物以與上實施例47—致地製備。 85350.DOC -114- 1311555 實施例56 重量 量 化合物A乙磺酸鹽 20毫克 8% 經丙基纖維素 15毫克 6% 微晶纖維素 200毫克 79% 交聯CMC鈉 15毫克 6% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 調配物以與上實施例47—致地製備。 實施例57 化合物A 24微莫耳 PEG 400/乙醇/水25/10/65重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於PEG 400/乙醇/水25/10/65 重量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中 相較於水單獨中至少更高100倍。調配物在冷凍櫃中安定至 少2個月。 實施例58 化合物A 800微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/10/40重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於PEG 400/乙醇/水50/10/40 重量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中 相較於水單獨中至少更高2000倍。調配物在冷凍櫃中安定 至少2個月。 實施例59 85350.DOC -115- 1311555 化合物A 500微莫耳 檸檬酸 200微莫耳 11(：1至卩113.6 適量 PEG 400/乙醇/9毫克/毫升NaCl 40/10/50重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於PEG 400/乙醇/水40/10/50 重量比％中，接著溫和攪拌。化合物A之溶解度在此媒液中 相較於水單獨中至少更高1500倍。 實施例60 化合物A 24微莫耳 檸檬酸 5微莫耳 HC1 至 pH 3.2 適量 乙醇/水12/88重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於乙醇中 ，接著溫和擾拌，其 後檸檬酸和水經加至最後體積及pH經設至3.2。化合物A之 溶解度在此媒液中相較於水單獨中至少更高100倍。調配物 在冷凍櫃中安定至少1個月。 實施例61 化合物A 2微莫耳 擰檬酸 5微莫耳 HC1 至 pH 3.6 適量 9毫克/毫升NaCl 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A和檸檬酸於生理鹽水中，接著 溫和攪拌。pH經設至3.6。調配物在冷凍櫃中安定至少3個 月。 85350.DOC -116- 1311555 實施例62 化合物A(為乙磺酸鹽） 140微莫耳 擰檬酸 5微莫耳 HC1 至 pH 3.6 適量 PEG 400/乙醇/水40/5/55重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於含擰檬酸之PEG 400/乙醇/ 水40/5/55重量比％中，接著溫和攪拌及設pH至3.6。調配物 在冷凍櫃中安定至少1個月。 實施例63 化合物A (為乙磺酸鹽） 65微莫耳 檸檬酸 5微莫耳 HC1 至 pH 3.3 適量 PEG 400/乙醇/水20/5/75重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A於含檸檬酸之PEG 400/乙醇/ 水20/5/75重量比％中，接著溫和攪拌及設pH至3.2。 實施例64 化合物D(為乙磺酸鹽） 25微莫耳 PEG 400/乙醇/水40/5/55重量比％ 至1毫升 酒石酸：化合物A (D之乙酸鹽）等莫耳 適量 量加上5 mM過量HC1至pH 3.6 調配物製備由溶解化合物D於酸化PEG 400/乙醇/水 40/5/55重量比％中，接著溫和攪拌。溶液之pH由加入HC1設 至3.6。D之調配物在此媒液中在<-15°C下安定至少2個月。 實施例65 85350.DOC -117- 1311555 化合物A 50毫克 HPMC (15000 Cps) 5毫克 Solutol HS15 20毫克 水 至1毫升 HPMC經懸浮於熱水及在激烈攪拌期間加入熔化之 Soluto卜此溶液經冷卻及化合物A在激烈攪拌下加入以形成 全分散懸浮液。 實施例66 化合物A (為乙磺酸鹽） 50毫克 HPMC(15000 Cps) 5毫克 Solutol HS15 20毫克 水 至1毫升 HPMC經懸浮於熱水及在激烈攪拌期間加入熔化之 Solutol。此溶液經冷卻及化合物A (為乙續酸鹽）在激烈授拌 下加入以形成全分散懸浮液。 實施例67 化合物D (為乙磺酸鹽） 2微莫耳 桿橡酸 5微莫耳 HC1 至 pH 3.6 適量 9毫克/毫升NaCl 至1毫升 調配物製備由溶解化合物A和檸檬酸於生理鹽水中及溫 和攪拌。pH經設至3.6。調配物在冷凍櫃中安定至少3個月。 實施例68 為製備奈米粒子，使用含約100 mM化合物B之乙醇母液 85350.DOC -118- 1311555 。包括的有25%重量比Miglyol，基於物質量計算。溶液以 安定劑溶液稀釋1/10，由0.2%重量比PVP和0.25 mM SDS在 水中组成。決定性混合階段為快速與即時：-藥物溶液在超 音波振盛期間經快速注入安定劑溶液。在水溶液中1 /1 〇稀 釋後，達成約110奈米之奈米粒子。在室溫下6小時後，粒 度未變化。 視情況，可以DMA取代乙醇，可排除Miglyol，且可進一 步稀釋（1/20)。不同組合可得到100至300 nm之顆粒尺寸。 實施例69 化合物 200微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物B於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比％中，接著溫和攪拌。B之調配物（在0.5毫克/毫升下） 在此媒液中在<-15°C下安定至少1個月。 實施例70 化合物 230微莫耳 PEG 400/乙醇/水60/5/35重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物B於PEG 400/乙醇/水60/5/35重 量比％中，接著溫和攪拌。 實施例71 化合物 50毫克 HPMC (15000 Cps) 5毫克 Solutol HS15 20毫克 水 至1毫升 85350.DOC -119- 1311555 HPMC經懸浮於熱水及在激烈攪拌期間加入熔化之 Solutol。此溶液經冷卻及化合物B在激烈攪拌下加入以形成 全分散懸浮液。 實施例72 化合物E (為乙磺酸鹽） 30微莫耳 9毫克/毫升NaCl 至1毫升 調配物製備由溶解化合物E於9毫克/毫升NaCl中，接著溫 和攪拌。在此調配物中得到之pH為8-9。 實施例73 化合物C 400微莫耳 PEG 400/乙醇/水50/5/45重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物C於PEG 400/乙醇/水50/5/45重 量比。/。中，接著溫和攪拌。C之調配物（在0.5毫克/毫升下） 在此媒液中在室溫及以下安定至少1個月。 實施例74 化合物C 16微莫耳 羥丙基-β-環糊精/水20/80重量比％ 至1毫升 調配物製備由溶解化合物C於羥丙基-β-環糊精/水20/80 重量比％中，接著溫和攪拌。C之調配物在此媒液中在<8°C 下安定至少2週。 實施例75 化合物F (為三氟乙酸鹽） 38微莫耳 9毫克/毫升NaCl 至1毫升 調配物製備由溶解化合物F於9毫克/毫升NaCl中，接著溫 85350.DOC -120- 1311555 和攪拌。在此調配物中得到之1?11為3_4。F之調配物在此媒 液中在室溫及以下安定至少2週。 實施例 該表根據實施例44之一般，方法—I備 — 量 化合物Α乙磺酸鹽 —』1§_克 17% 聚乙稀基吡咯啶酮K90 —ΛΜΛ 2% 甘露糖醇 ~克 7% 微晶纖維素 —毫克 65% 殿粉乙醇酸納 - 29亳克 7〇Λ 硬脂基延胡索酸鈉 —克 / /〇 1% 釋也皇ϋ
該表根據實施例44之一般方法製備。 85350.DOC -121 1311555 重量 量 化合物A乙磺酸鹽 200毫克 40% 聚乙晞基吡咯啶酮K30 10毫克 2% 乳糖 200毫克 40% 微晶纖維素 70毫克 14% 聚乙晞基聚吡咯啶酮CL 15毫克 3% 硬脂酸鎂 5毫克 1% 可製備其他調配物，其中化合物A乙磺酸鹽在50-300毫克 範圍，其他成份之比值相似於該等於實施例77者。 實施例78 該表根據實施例44之一般方法製備。 重量 量 化合物B半苯1,5-二磺酸鹽 48毫克 17% 聚乙烯基吡咯啶酮K90 8毫克 3% 甘露糖醇 21毫克 7% 微晶纖維素 187毫克 65% 澱粉乙醇酸鈉 21毫克 7% 硬脂基延胡索酸鈉 3毫克 1% 亦可製備其他調配物，其中使用100毫克或200毫克化合 物B半苯1，5-二磺酸鹽；其他成份之比值相似於該等於實施 例78者。 本發明之特殊要素經提供如下··-1. 一種立即釋出之醫藥調配物，包括作為活性組份之一 種式（I)化合物： 85350.DOC -122- 1311555
其中 R1代表由一或多個氟取代基取代之c 1 -2院基； R2代表氫、羥基、甲氧基或乙氧基；及 η代表0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及醫藥上可接受稀釋劑或載劑； 其限制條件係調配物不單獨含有’· • 一種活性組份及水之溶液； • 一種活性組份及二曱亞颯之溶液；或 • 一種活性組份於乙醇：PEG 660 12-羥基硬脂酸酯 :水5 : 5 : 90混合液之溶液。 2， 一種如要素1所述之立即釋出之醫藥調配物，其中活性 組份為.
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me); Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F) (OMe)；
Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0H)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab(2,6-二F); 85350.DOC -123- 1311555
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F) (〇H)；
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab ;或 Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0H)。 3. 一種如要素1所述之固體立即釋出之醫藥調配物，其中 活性組份為：
Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me) Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F)鲁 (OMe);或 -
Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)， 或其醫藥上可接受鹽。 4. 一種如要素1所述之固體立即釋出之醫藥調配物，其中 活性組份為 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)_(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)或其Cw烷磺酸或其視情況經取代之芳基磺 _ 酸鹽。 - 5. —種如要素1所述之可注射立即釋出之醫藥調配物，其.· 中活性組份為：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F);或
Ph(3-Cl)(5-0CH2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab。 . 6. —種如述於要素1之調配物作為藥劑之用途。 7. —種如述於要素1之調配物於製造治療心血管障礙之 藥劑之用途。 85350.DOC -124- 1311555 8. —種在罹患心血管障礙或在此危險之病患中治療該障 礙之方法，其包括投藥予病患，治療有效量如要素1所 述之醫藥調配物。 9. 一種製造如要素1所述之立即釋出調配物之方法。 10· —種化合物 Ph〇Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二F)(OH)。 亦提供的有由在此所述之任何方法和/或實施例所得之 調配物。 85350.DOC -125 -

Claims (1)

114804號專利申請案 广 /日飢史)正本i 請專利範圍替換本(97年8月)丨. 拾、申請專利範圍：〜〜 一種口服立即釋出之 /v 醫藥錠劑調配物，包括作為活性组 份之一種式（I)化合物： 、、
其中 R1 代表 chf^Ch2CH2F ; r2代表氫、羥基、 n代表0或2 ; 甲氡基或乙氧基；及 故丹晉樂 旦 又及占最終組合物含量至多65 % j 2 =之微阳纖維素，與至少一種其它醫藥上可接受稀乘 劑或载劑，該等稀釋劑或載劑係選自磷酸-約'鱗酸： 鈣（磷酸二鈣二水人. Λ 物和磷酸二鈣無水物）、磷酸三鈣. "L酸、妙膠微晶纖維素、甘露糖醇、山㈣、殿粉（如： ::馬7薯或米)、葡萄糖、乳酸鈣及碳酸鈣；其中該$ 、/、 >况之稀釋劑或載劑構成組合物έ 100%重量比。 2-如申請專利範圍笛 項之立即釋出之醫藥錠劑調配物，3 3. 化合物之醫藥上可接受鹽為酸加成鹽。 明專利範圍第1或2項之立即釋出之醫藥錠劑調配乐 85350-97080l.doc 1311555 ，其中活性組份係選自： Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6·二 F) (OMe)； Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)； Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab ； Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH)； Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二F); Ph(3-Cl)(5-OCHF2)_(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F) (OH); Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(〇HS)Aze-Pab ;或 Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH)； 或上述任何一種之醫藥上可接受鹽。 4. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中活性組份為以 下之結晶鹽： Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me)； Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-二 F) (OMe);或 Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2FHR)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)。 5. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中活性組份為 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze_Pab (OMe)或 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab (2,6-二 F)(OMe)之乙磺酸、正丙磺酸、苯磺酸、1，5-莕二磺酸或 正丁磺酸加成鹽。 85350-970801.doc 1311555 6. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中活性組份為 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab (OMe)苯 磺酸鹽。 7. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其令活性組份為 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab (OMe)苯 磺酸鹽，其X-光粉繞射型態特性為具d-值在5.9、4.73、 4.09和4,08A之尖峰。 8. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中活性組份為 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab (2,6-二 F)(OMe)半1，5-菩二磺酸鹽。 9. 如申請專利範圍第1或2項之調配物，其中活性組份為 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab (2,6-二 F)(OMe)半1，5-莕二磺酸鹽，其X-光粉繞射型態特性為具 d-值在 18.3、9」、5.6、5.5、4.13、4.02、3.86、3.69和 3.63A 之尖峰。 10. —種如申請專利範圍第1至9項中任一項之調配物之用途 ，其係用於製造治療心血管障礙之藥劑。 85350-970801.doc
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