TWI294875B - Phenylindoles for the treatment of hiv - Google Patents

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TWI294875B
TWI294875B TW093117031A TW93117031A TWI294875B TW I294875 B TWI294875 B TW I294875B TW 093117031 A TW093117031 A TW 093117031A TW 93117031 A TW93117031 A TW 93117031A TW I294875 B TWI294875 B TW I294875B
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La Colla Paulo
Artico Marino
Sommadossi Jean-Pierre
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Novirio Pharmaceuticals Ltd
Univ Degli Studi Cagliari
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Description

1294875 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療感染HIV之苯基吲哚類化合物 之領域，特定言之，苯基吲哚類化合物對抗HIV株展現顯 著之活性。 本案請求美國臨時申請案第60/283,393號，申請曰 2001年4月11曰之優先權。 【先前技術】 於1983年，確定造成AIDS之病源為人類免疫缺損病 毒（HIV)。至今已合成出許多藥物用來對抗該病毒，這些藥 物係設計為抑制病毒在各種階段下所進行之生命週期。在 AIDS研究中之焦點為致力於發展人類免疫缺損病毒（HIV_ 1)反轉錄酶（RT)抑制劑，此反轉錄酶負責將反錄病毒之 RNA 反轉錄成前病毒的 DNA(Greene，W. C.，New England Journal of Medicine，1991，324, 308-317; Mitsuya，Η·等人 之 Science，1990, 249，1533-1544; De Clercq，E·，J.
Acquired Immune Defic. Syndr. Res. Human. Retrovirus, 1992, 8, 1 19-134)。此等大有可為的抑制劑包含非核苷抑制 劑（NNI) ’其係結合至HIV-1 RT靠近聚合酶位置之特定的 變構位點且藉由改變RT的構形或移動性而妨礙反轉錄作 用，因此導致此等酶之非競爭性抑制作用（K〇hlstaedt，L. A. 等人·，Science，1992, 256，1783-1790)。 已將數類的化合物鑑別為HI V -1 RT之NNI。其實例 包含下列化合物： 92061D01 6 1294875 (a) 1-[(2-羥乙氧基）曱基]-6-(苯基硫）胸腺嘧啶（HEPT; Tanaka，Η·等人 J· Med· Chem·，1991，34, 349-357; Pontikis， R·等人 J· Med· Chem·，1997, 40, 1845-1854; Danel，K.等人 J. Med· Chem·，1996, 39, 2427-243 1; Baba，Μ·等人 Antiviral Res，1992, 17, 245_264); (b) 雙（雜芳基）哌畊（BHAP; Romero, D· L·等人 J· Med· Chem·，1993, 36，1505-1508); (c) 二氫烷氧基苄基氧代嘧啶（DABO; Danel，K·等人 Acta Chemica Scandinavica，1997，51，426-430; Mai，A.等 人 J. Med· Chem·，1997，40，1447_1454); (〇1)2’-5’-雙-0-(第三丁基二甲基矽烷基）-3，_螺-5，，_(4，，- 胺基- Γ’，2”·噁硫醇（oxathiole)-2”，2，，-二氧化物）嘧啶（TSAO; Balzarini，J.等人 Proc. Natl. Acad· Sci· USA，1992，89， 4392-4396); (e)苯乙基噻唑基硫脲（PETT)衍生物（Bell，F· W·等人J· Med. Chem·，1995, 38, 4929-4936; Cantrell，A· S.等人 J· Med. Chem·，1996, 39, 4261-4274); (〇四氫-咪唑并[4,5，1-』]<:][1，4]-苯并二吖庚因-2(111)· 酮以及硫酮（TIBO)衍生物（Pauwels，R·等人Nature，1990， 343, 470-474); (§)^-本胺基本基乙脉（0!-八？八）衍生物（？&1^618，1^.等 人 Proceedings of the National Academy of Science USA， 1993, 90, 171 1-1715);以及 (h)吲哚衍生物（Williams等人美國專利第5,527,819號 7 92061D01 1294875 (1996年6月18曰）;及其對應之pCT申請案 PCT/US94/01694，於 於1994年9月1日以w〇 94/19321公 開）。 由WUllamS #人確定之口弓ί 口朵衍生物讓渡給Merck & C〇·於美國專利第5,527,819號中揭示因Π弓fn朵衍生物具有 強，的抑制HIV反轉錄酶之能力，而對其產生興趣。許多 Λ /物對HIV反轉錄酶展現低濃度之£C9Gs(2微莫 耳^然而，並無繼續進行此項研究，其原因為已將HI V 病毋暴路至其他藥物而對口引口朵衍生物產生交又抵抗性 (WiUiamS 等人 J〇Urnal of Medicinal Chemistry，1993 36(9) 1291-94)。 ^ , v ’， ;8 1 9唬專利案中所揭示之化合物種類包含-般以下 列概括的結構式表示之廣泛的化合物·· f中變數^^及心括地界^包含過多的化合物。 / i案之貫知例藉由上式之結構而包含近百個化合物， I 。a數個實施例其z為_c(〇)NH2，γ為s〇2及r為苯 基或經取代之笨基。 、、國專利案第5,124,3 27號（於1992年6月23日公告 一 ^等人所獲准之專利說明書，且讓渡給Merck)揭示 一種具有如上所示之一般式之化合物，其中X為H、R6為 為s以及R為苯基。該專利案揭示以此等化合物作 8 92061D01 1294875 為反轉錄酶抑制劑。 已將吲Π木類化合物用於治療除了聊以 Γ:—人於美國專利案第—= 9曰）中揭不利用-系列複雜之吲哚化合物治療骨 二？、’其原因在於吲哚類化合物可藉由抑制蝕骨細胞之 ATPase而降低骨質之再吸收。 美國專利案第6,025,39〇號（於2000年2月15曰公告 ,na等人所獲准之專利說明書）揭示一系列複雜之吲哚 何生物，稱其為雜芳香族戊二烯酸衍生物，及再一次將其 用於治療骨質疏鬆。 美國專利案第5,489,685號（於1996年2月ό日公告 H〇Upis等人所獲准之專利說明書）揭示氟（2,3-Β)吡啶羧酸 酯種類中一組相似之化合物，及特別將其用於治療mv。
Kleinschroth等人之美國專利案第5,945,440號揭示一 種 咔唑醯胺，以及提出其可用於各種疾病包含癌症、 病毒性疾病（包含HIV)、心臟及血管疾病、支氣管疾病、 中樞神經系統之退化性疾病、發炎以及其他疾病。
Giuiasekera等人之美國專利案第4,866 〇84號（1989年 9月12日）揭示一種雙吲哚生物碱化合物，及說明該化合 物係作為抗病毒及抗腫瘤劑。該專利案亦描述該化合物對 抗H S V (單純皰瘡病毒）之活性。
Matsunaga等人之美國專利案第5,852,01 1號（1998年 12月22日）揭示一種經雜芳基官能及醯胺官能取代之吲哚 仿生物。该化合物聲稱具有抗腫瘤、抗病毒以及抗微生物 9 92061D01 1294875 特性。
Dykstra等人之美國專利案第5,935,982號揭示一種雙 吲哚類以及提出其可用於治療反轉病毒之感染，特別係 HIV之感染。
Domagala等人之美國專利案第5 929，114號（1999年， 月27日）揭示一種芳基硫及二硫雙芳基醯胺化合物，據報 導該化合物具有抗細菌及抗病毒活性。該發明案聲稱所揭 示之化合物包含Π弓丨Π朵衍生物。
Pevear等人之美國專利案第5,83〇 894號（1998年u 月3日）揭示一種三嗪吲哚衍生物，據報導該化合物具有相 瘤病毒活性’以抗BVDV活性最為顯著。 已知，經過一段時間後，對抗HIV具有活性之抗病毒 劑於病毒中會引起突變而降低藥物的功效。於美國專利案 第 5,527,819 號（Williams 等人 lournal nf 1993, 36(9)，1291_94)中 Merk 的吲哚類化合物 明顯地顯示出此等問題。通常係因基因發生突變而造成抗 藥性（該基因可轉譯出用於病毒複製之酶），最常見的例子 為HIV、反轉錄酶、蛋白酶或DNA銜接酵素。已證實可藉 由與第二及或是第三種抗病毒藥物（可引起不同於主要藥 物所造成之突變)結合或交替投予而延長、增強或恢復抗 HIV感染之藥物的功效。此外，藥物動力學、生物分布性 或其他藥物之參數可藉由此等組合或交替治療方式而改 變。通常’組合治療—般較佳於交替治療，原因在於組合 治療會同時對病毒引起多重壓力n由所投予之藥: 92061D01 10 1294875 無法預測其於HIV]基因體中會弓丨起何種突變(不論該突 文為固疋性的或暫時性的）或者預測受突變的〗序列 感染之細胞對其他組合或交替使用之藥劑會產生何種反 應。由於缺乏以最新的抗反轉錄病毒藥劑長期處理細胞培 養之抗藥性的藥物動力學數據而使上述原因惡化。 因此’而要改進由抗反轉錄病毒藥物產生之抗病毒功 效的持續時間，以及提供可有效對抗該種會經由突變上的 適應而發展出交叉抗藥性的病毒。再者，雖然於先前技藝 中有許多非-核苷酸反轉錄酶抑制劑（NNRTI)展現出有利的 藥物動力學及生物分布方面的數據圖表，但這些參數仍尚 需改進。 本發明之目的為提供可治療感染HIV病人之新穎化合 物。此處特別需要提供治療感染HIV病人之新穎組成物及 方法，其可對病毒之抗藥性展現顯著的抵抗活性。 (發明概述） 已發現一種新穎的苯基D弓丨0朵類化合物，其對Η〗ν展現 顯著的抗病毒活性，且特定言之，該種HIV對其他抗_HIV 藥物已形成交叉抗藥性。令人驚訝地，發現藉由將卩引t!朵官 月匕中之苯基環或节基環（或兩者）上至少兩個非氳部分併入 分子中，可增強HIV活性，以及於某些例子中可實質上克 服交叉抗藥性之問題。如果係位於吲哚官能之苯基環上， 以3”及5”位置含有該取代基為佳，如果係位於卩引卩朵官能之 苄基環上，以4,及5, ； 5,及6,或5,及7,位置含有該取代基 為佳。苯基環較佳以甲基為取代基。吲D朵官能之节基環上 11 92061D01 1294875 之取代基以小部分及包含如氯、氟、溴、cf3、乙烯基溴 及no2為佳。 於本發明之具體實施例中，該化合物一般以如下所示 之化學式表示：
Rr
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中 (a) R1 為氫；醯基；-C( = 0)H ; -C( = W)H ; ·<：( = 0)Ι12 ; -C( = W)R2 ； -C( = 0)0H ； -C( = W)OH ； -C( = 0)0R2 ；- C( = W)0R2 ； -C( = 0)SH ； -C( = W)SH ； -C( = 0)SR2 ；-C( = W)SR2;-C( = 0)NH2;-C( = W)NH2;-C(=0)NHR2;-C( = W)NHR2 ; -C( = 0)NR2R3 ; -C( = W)NR2R3 ; -C( = W)NH-(CH2)p_(氨基酸）或-(CH2)p-(氨基酸）； (b) R4,、R5,、R6,、R7,、R2，，、R3，，、R4，，、R5，，及 R6，，各自 獨立地為H ;鹵基（F、C卜Br或1);-1^02;弋1^;-011;-0R2 ; -SH ; -SR2 ; -NH2 ; -NHR2 ; -NR2R3 ; -NHSCVCu 烷基；-NR^SOfCu 烷基；-NHCO-Cu 烷基；-NRMO-CV 3烷基；視需要經取代或未經取代之分支狀或非分支狀烷 基、烯基或炔基（例如視需要經取代或未經取代之分支狀或 12 92061D01 1294875 非分支狀<^_6烷基、c2.6烯基或c2_6炔基以及具體而言為 CH3、CF3、乙烯基溴、-CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NH2、-CR2R2NHR2、-CR2R2NR2R3 以及-cr2r2-c(=o)r2);烷醯基； 視需要經取代或未經取代之醯基；-〇：( = 0)11;-(：( = \\〇11;-C( = 0)R2； -C( = W)R2； -C( = 0)0H； -C( = W)OH； -C(=0)0R2 ； -C( = W)OR2 ； -C( = 0)SH ； -C( = W)SH ； -C( = 0)SR2 ；-C( = W)SR2 ； -C( = 0)NH2 ； -C( = W)NH2 ； -C( = 0)NHR2 ； C( = W)NHR2 ; -C( = 0)NR2R3 ; -C( = W)NR2R3、-C( = W)NH-(CH2)p-(氨基酸）、氨基酸殘基或-(CH2)p-(氨基酸）；其中如 果 R5’為氫、F'CLBr-NO^-CN'-OR^-NR^R^-NHSOrCu 烷基或-NHCO-Cu烷基，則R4’、R6’及R7’中之至少一者非 為氫，或者R4’、R5’、R6’、R7’中之至少二者非為氫； (c)Z為視需要經取代或未經取代之醯基、-C( = 0)NH2 ； -C( = W)NH2 ； -C( = 0)NHR2 ； C( = W)NHR2 ；-C( = 0)NR2R3 ; -C( = W)NR2R3、-C( = W)NH-(CH2)p-(氨基酸）、 氨基酸殘基、-(CH2)p_(氨基酸）；-(：(=0)113;_0：( = 0)1^-C( = W)H ; -C( = 0)R2 ; -C( = W)R2 ; -C( = 0)0R3 ; -C( = 0)0H ; -C( = W)OH ； -C( = 0)0R2 ； -C( = W)OR2 ； -C( = 0)SH ；-C( = W)SH ; -C( = 0)SR2 ; -C( = W)SR2 ;視需要經取代或未經 取代之分支狀或非分支狀烷基、烯基或炔基（例如視需要經 取代或未經取代之分支狀或非分支狀（^_6烷基、C^6烯基 或C2_6炔基以及具體而言為CH3、CF3、乙烯基溴、-CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NH2、-CR2R2NHR2、-CR2R2NR2R3 以及-CR2R2_C( = 0)R2) ; _CN 或鹵基（F、cn、Br 或 I); 13 92061D01 1294875 (d) Y 為 〇、S 或 S(〇)n ; (e) 各個 W 獨立地為 〇、s、a%、_nhr2、_ν^、 -n-cn、-Ν·Νη2、_n_nhr2、_n nr2r3 n 〇h 或養⑽ (f) 各個R獨立地為氫或視需要經取代或未經取代之 分支狀或非分支狀低碳數炫基、稀基或块基（例如視 =或ΪΓ代之分支狀或非分支w u基 或^-4炔基以及具體而言為ch3、CF3、乙烯基溴、_
CR R -s(〇)n.R3. .CR2R2NH2 ^ _cr2r2nhr2 ^ _CR
以及CW.cpo)。）· NR R (g)各個R3獨立地為氫，兩 分支狀或非分支狀α μ—而要、，：取代或未經取代之 未雜μ 或炔基（例如視需要經取代或 、 之为支狀或非分支狀Cw烷基、c2 6烯美或c 炔基以及具體而言為 -烯：或c2-6
Sr〇x p3 ^ , 3 乙婦基 >臭、-CR2R2- 基）；視需要經取代^未二取代或未經取代之芳基（例如苯 經取代之燒芳A、二I之雜環;視需要經取代或未 視需要經取代或未經取代之芳^ 代之坑基雜架、 取代之雜環-烷基； 几土視而要經取代或未經 (h)各個Μ蜀立地為〇、！或2;以及 ⑴各個“蜀立地為〇、1、2、3、4或5; ω其中如果一或多個視需要經 Α狀烷基、烯基'炔基、低 刀支狀或非分 數块基；酿基；芳灵.崎: 低碳數稀基或低碳 核；烧芳基；燒雜環；芳基烧基 92061D01 14 1294875 或烷基雜環取代基經取代，則較佳以一或多個鹵素（F、Cl、 Br或I)、-OH、-OR2、-SH、-SR2、月弓（本文中界定為-CH=N-OH)、肼（本文中界定為-NH-NH2)、-C( = 0)H、-C( = W)H、-C( = 0)R2、-C( = W)R2、-C( = 0)0H、-C( = W)OH、 -C( = 0)0R2、-C( = W)0R2、-C( = 0)SH、-C( = W)SH、- c(=o)sr2、-c(=w)sr2、-c(=o)nh2、-c(=w)nh2、- C( = 0)NHR2、-C( = W)NHR2、-C( = 0)NR2R3、-C( = W)NR2R3、 -NH2、-NHR2、-NR2R3、-NHS02-CV3 烷基、-NR^SOrCu 烷基、-NHCO-Cu 烷基、-NR^CO-Cu 烷基、-S(0)n_R3、 cv3烷氧基、Cw硫醚、氨基酸殘基例如-NH-(CH2)p-(氨基 酸）或-c(=w)nh(ch2)p-(氨基酸）取代。 於一較佳具體實施例中，Y為so2。於另一較佳具體 實施例中，Z為醯胺官能。 於一具體實施例中，附接至吲哚上的氮原子之氫可經 低碳數烷基（例如甲基或芳基、烷芳基或芳烷基）替代。 於本發明另一具體實施例中，提供以上述一般式（I)表 示之苯基吲哚化合物，以及利用此等苯基吲哚化合物治療 HIV之方法，其中： (a) R1為氫； (b) R4’、R5’、R6’及R7’各自獨立地為Η、鹵基（F、CM、 Br 或 I)、-N02、-CN、-OR2、-NR2R2、-NHS02-CV3 烷基、 -NHCCKCu烷基、肟、肼、或CV3烷基或視需要經一或多 個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素（F、CM、Br 或 I)、- nr2r2、義。卜3烷氧基或-cv3硫醚取代之烯基；其中，如果 15 92061D01 1294875 R5’為氫、F、CM、Br、_N02、_CN、-OR2、-NR2R2、-NHS〇2-Cb: 烷基或-NHCO-Cu烷基，貝ij R4’、R6’及R7’中之至少一者非 為氫； (c) R2、R3、R4、R5及R6”各自獨立地為Η ;鹵素（F、 C卜 Br 或 I)、-NO〗、-CN、-OH、-OR2、-NR2R2、-NHSCVCu 烷基、-NHCO-C^烷基、-CV5烷氧基、肟、肼、-Cy烷基 或視需要經一或多個_〇H、_SH、-C(0)H、-COOH、卣素（F、 Cl、Br或I)、-NR2R2、-Cu硫醚或-CV5烷氧基取代之稀基； (d) Z 為-CN、-C( = W)NR2R3、-C( = 0)R3、-C( = 〇)〇R3、 -CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NHR2、-CR2R2-CO-R3 或經取代或 未經取代之低碳數烷基； (e) Y 為 〇、S 或 S(0)n ; (0各個W獨立地為〇、s、_N_CN或-N-OR2 ; (g) R2為氫或Cw烷基； (h) R3為氫、經取代或未經取代之烷基、烯基或芳基或 雜環、_(^5 烷氧基、_〇H、_NR2R2 或 _(CH2)pC(〇)NR2R2 · (1)各個η獨立地為〇、1或2 ;以及 (j)各個ρ獨立地為〇、i、2、3、4或5。 _於本發明又一具體實施例中，提供以上述一般式⑴表 不之苯基吲哚化合物’以及利用此等苯基吲哚化合物治療 HIV之方法，其中： (a) R1為氫； (b) R4’、R5,、R6’、R7’各自獨立地為氫、_素(F、c卜
Br 或 I)、-N〇2、_CN、_〇r2、_nr2r2、_nhs〇 基、 92061D01 16 1294875 -NHCO-Cu烷基、肟（本文中界定為_(^=:^-〇1·!)、肼（本文 中界定為-NH-NH2)、或Cw烷基或視需要經一或多個- 〇H、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、-Cu 烷氧基 或-Cu硫醚取代之烯基；其中，如果R5,為氫、F、C卜Br、 N02、-CN、-OR2、-NR2R2、-NHS02-CV3 烷基或-NHCO- c 1-3烷基，則R4’、R6’及R7’中之至少一者非為氫； (c) R2”、R3”、R4”、R”及r6”各自獨立地為氫；函素（F、 C卜 Br 或 I)、-N02、-CN、-〇R2、_nhs〇2_Ci 3 烷基、- NHCO-Cu烷基、肟、肼、_Ci 5烷基或視需要經一或多個 OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、-Cu 硫醚 或-Ci·5烧氧基取代之烯基、-Ci5烷氧基、_〇H或_NR2R2 ; (d) Z 為-C(W)NR2R3 或-COR3 ; (e) Y 為·8(0)η-4_〇_，其中 n 為 〇、j 或 2 ; (f) w 為 〇、s、-N-CN 或-N-OR2 ; (g) R2為氫或cv3烷基； (h) R3 為經一或多個 _c(〇)NR2R2、-NR2R2、_ (CH2)mC(〇)NR2R2、_(CH2)mC(=W)NH(CH2)p-(氨基酸）取代 之Cu烧基、c〗·5烯基、芳基或雜環； (0各個m獨立地為〇、1或2 ;以及 (j)各個p獨立地為〇、1、2、3、4或5。 於一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下列結 構之化合物： 17 92061D01 1294875
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 該苯基吲噪係具有下列 於另一特定之具體實施例中 結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 該苯基吲哚係具有下列 於又一特定之具體實施例中 結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於又另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下 18 92061D01 1294875 列結構之化合物：
nh2 或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下列 結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於又一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下列 結構之化合物： 19 92061D01 1294875
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於又另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下 列結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於又另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚係具有下 列結構之化合物： 20 92061D01 1294875
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 本發明之苯基吲哚類化合物係屬於抗HI V藥劑，其可 抑制反轉錄酶之活性。這些化合物可經由標準篩選方法以 評估其於試管内抑制反轉錄酶之活性。 於一具體實施例中，經由測定試管中減少病毒的溶菌 斑數所需之化合物濃度而評估抗_ H j V化合物的功效，根據 上述方法，此處「減少病毒的溶菌斑數」具體而言係減少 50%(即化合物之。於較佳之具體實施例中，該化合 物於試管中所展現之EGg小於15微莫耳或較佳為小於ι〇 微莫耳。 於另一具體實施例中，該活性化合物對HIV所形成之 抗藥性展現顯著之抵抗活性，因此該活性化合物對於目前 所認可之抗病毒治療法展現較少的交叉抗藥性。“對hiv 所形成之抗藥性展現顯著之抵抗活性，，一詞係指化合物（或 其前藥或醫藥上可接受之鹽）對病毒之突變株具有抵抗活 性’且化合物對突變之病毒的EC5G約小於50、25、10或1 微莫耳濃度。於一較佳具體實施例中，該非_核苷反轉錄酶 21 92061D01 1294875 抑制劑_RTI)於HIV之突變株中，其叫。（莫耳濃 广於5、2.5、！或ο」微莫耳濃度。於一非限制實施例中， 该HIV之突變株的反轉錄酶之突變處為離胺酸Μ〗—天冬 醯胺及/或酪胺酸181—半胱胺酸。 ' 於另一具體實施例中，該活性化合物可與其他抗贈 藥劑組合或交替投予。組合治療之有效劑量係同時投予兩 種或多種樂劑，而交替治療期間之有效劑量係分期地浐予 各個藥劑。藥劑之劑量依照藥物之吸收性、失活性及^世 率以及其他熟知該項技藝者所知悉之因子而定。應注音， 藥劑之劑量亦會隨著病情的i重性的緩和而改變：應二 步了解對於任何特定的對象、特定劑量療法及治療^表 應根據個別需要及專業人士（投藥人士或指導投予該-又 物之人士）的判斷而隨時間調整。 【發明内容】 本發明揭示一種用於治療人類及其他宿主動物中之 HIV之方法及組成物，包含投予治療mv有效量之本文所 =明之苯基吲哚（視需要於醫藥上可接受之載體中）或其醫 樂上可接受之鹽或前藥。 二 本發明之化合物要麼具有抗病毒（即抗HIV)活性，要 麼就是該化合物經代謝成可展現此等活性之化合物。 下列摘要中說明本發明所包含之特徵： I本文說明苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽或前 樂； 本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 92061D01 22 1294875 或前藥實質上無其他化學實體； •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥於宿主中可有效對抗Ηιν ; •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或七藥於宿主中可有效對抗具有抗藥性之HIV ; •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥於宿主中可有效對抗具有抗藥性之HIv，mv具有 抗藥性之原因為HIV之反轉錄酶發生突變，例如離胺酸 103 —天冬醯胺及/或酿胺酸半胱胺酸； •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前樂係用於治療或預防宿主感染HI V，特別係對於診斷 為感染HIV的個體或具有感染HIV之風險的個體； •j文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥係用於製造治療或預防宿主感染mv之藥劑，特= 係對於診斷為感染HIV的個體或具有感染HIV之風險的個 體； • ^ ^所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥係用於治療或預防宿主感染HIV，其中該HIV已= 一或多種反轉錄酶抑制劑產生抗藥性； •ίϊ所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥係用於製造治療或預防宿主感染HIV之藥劑，其; 該HI V已對—或多種反轉錄酶抑制劑產生抗藥性； •本2所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之趟 或前藥係以第二線治療之型式用於治療或預防宿主感染皿 92061D01 23 1294875 mv’特別係對於診斷為感染HIV的個體或具有感染mv 之風險的個體； •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥係用於製造治療或預防（以第二線治療之型式）宿主 感染HIV之藥劑，特別係對於診斷為感染Hlv的個體或具 有感染HI V之風險的個體； •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥可用於治療或預防感染HIV(該HIV已對一戍多種 反轉錄酶抑制劑產生抗藥性，HI V具有抗藥性之原因為 HIV之反轉錄酶發生突變，例如離胺酸天冬醯胺及/ 或酪胺酸1 8 1 半胱胺酸），特別係對於診斷為感染HI v的 個體或具有感染HIV之風險的個體； •本文所說明之苯基吲哚類化合物及其醫藥上可接受之鹽 或前藥可用於製造治療或預防感染HIV(該HIV已對-或 多種反轉錄酶抑制劑產生抗藥性，HI V具有抗藥性之原因 為HIV之反轉錄酶發生突變，例如離胺酸103—天冬醯胺 及/或路胺酸1 8 1 —半胱胺酸）之藥劑，特別係對於診斷為威 染HIV的個體或具有感染HIV之風險的個體； •下列詳細說明製備苯基吲哚類化合物之過程； •製備苯基吲哚類化合物之過程實質上係自其他化學實體 單離出苯基吲哚類化合物； •包括治療抗HIV有效量之苯基吲哚類化合物或其醫藥上 可接受之鹽或前藥之醫藥組成物具有醫藥上可接受載體或 稀釋劑； 24 92061D01 1294875 口匕：/口療抗HI V有效量之苯基吲哚類化合物或其醫藥上 :接又之鹽或刚藥之醫藥組成物（視需要具有醫藥上可接 又載體或稀釋劑)可與一或多種其他抗藥劑組合； ^ ^ ~療或預防宿主感染HIV之醫藥組成物（視需要具 有j藥上可接受載體或稀釋劑），包括治療抗HIV有效量 $苯基卩引D朵類化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，該醫 藥、、且成物視需要可與一或多種其他抗HIV藥劑組合； 用於冶療或預防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反 轉錄酶抑制劑產生抗藥性）之醫藥組成物（視需要具有醫藥 上可接載體或稀釋劑），包括治療抗HIV有效量之苯基 口弓丨D木類化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，該醫藥組成 物視需要可與一或多種其他抗HIV藥劑組合； •以第一線治療之型式用於治療或預防宿主感染HIV之醫 藥組成物（視需要具有醫藥上可接受載體或稀釋劑），包括 治療抗HIV有效量之苯基吲哚類化合物或其醫藥上可接受 之鹽或前藥’該醫藥組成物視需要可與一或多種其他抗 HIV藥劑組合； •用於治療或預防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反 轉錄酶抑制劑產生抗藥性，HI V具有抗藥性之原因為HI V 之反轉錄酶發生突變，例如離胺酸103—天冬醯胺及/或酪 胺酸181—半胱胺酸）之醫藥組成物（視需要具有醫藥上可 接受載體或稀釋劑），包括治療抗HI V有效量之苯基卩引口朵 類化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，該醫藥組成物視 需要可與一或多種其他抗HIV藥劑組合； 25 92061D01 1294875 •用於治療或預防宿主感染HIV之方法，包括對該宿主投 =冶療抗HIV有效量之苯基吲哚類化合物（視需要具有醫 2上可接受載體或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前 藥，可視需要與一或多種其他抗HIV藥劑組合及/或交替 使用； •用於治療或預防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反 轉錄酶抑制劑產生抗藥性）之方法，包括對該宿主投予治療 抗HIV有效1之苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可 接叉載體或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，可視需 要與一或多種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用； •以第二線治療型式用於治療或預防宿主感染hiv之方 法，包括對該宿主投予治療抗HIV有效量之苯基吲哚類化 合物（視需要具有醫藥上可接受載體或稀釋劑）或其醫藥上 可接受之鹽或前藥，可視需要與一或多種其他抗mv藥劑 、組合及/或交替使用； •用於治療或預防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反 轉錄酶抑制劑產生抗藥性’ HIV具有抗藥性之原因為hiv 之反轉錄酶發生突變，例如離胺酸103—天冬醯胺及/或酪 胺酸181—半胱胺酸）之方法，包括對該宿主投予治療抗 HIV有效量之苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接 受載體或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，可視需要 與一或多種其他抗HI V藥劑組合及/或交替使用； •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 92061D01 26 1294875 種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用，以治療或預防宿 主感染HIV ; •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受载體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用，以治療或預防宿 主感染HIV(該HIV已對一或多種反轉錄酶抑制劑產生抗 藥性）； •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用，以第二線治療之 型式治療或預防宿主感染HIV ; •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HI V藥劑組合及/或交替使用，以治療或預防宿 主感染HIV(該HIV已對一或多種反轉錄酶抑制劑產生抗 藥性，HIV具有抗藥性之原因為HIV之反轉錄酶發生突 變，例如離胺酸1〇3一天冬醯胺及/或酪胺酸181—半胱胺 酸）； •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用，以製造治療或預 防宿主感染HIV之藥劑； •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 27 92061D01 1294875 種其他抗HIV藥劑組合及/或交替使用，以製造治療或預 防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反轉錄酶抑制劑產 生抗藥性）之藥劑； •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫樂上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HI V藥劑組合及/或交替使用，以製造以第二線 治療之型式治療或預防宿主感染HIV之藥劑；以及 •利用苯基吲哚類化合物（視需要具有醫藥上可接受載體 或稀釋劑）或其醫藥上可接受之鹽或前藥，視需要與一或多 種其他抗HI V藥劑組合及/或交替使用，以製造治療或預 防宿主感染HIV(該HIV已對一或多種反轉錄酶抑制劑產 生抗藥性，HI V具有抗藥性之原因為HI V之反轉錄酶發生 突變，例如離胺酸1〇3->天冬醯胺及/或酪胺酸181->半胱 胺酸）之藥劑。 I·本發明之活性化合物 適合實行本發明之苯基吲哚類化合物一般以下式（I) 表示： R3·
28 92061D01 1294875 其醫藥上可接受之鹽或前藥，且其界定如下。 於本發明之具體實施例中，式（I)化合物之界定如下： (a) R1 為氫；醯基；-C( = 0)H ; -C( = W)H ; -C( = 0)R2 ; -C( = W)R2 ； -C( = 0)0H ； -C( = W)OH ； -C( = 0)0R2 ；- C( = W)OR2 ； -C( = 0)SH ； -C( = W)SH ； -C( = 0)SR2 ；- c(=w)sr2;-c(=o)nh2;-c(=w)nh2;-c(=o)nhr2;- C( = W)NHR2 ; -C( = 0)NR2R3 ; -C( = W)NR2R3 ; -C( = W)NH-(CH2)p_(氨基酸）或-(CH2)p-(氨基酸）； (b) R4,、R5,、R6,、R7,、R2，，、R3，，、R4，，、R5，，及 R6，，各自 獨立地為 H ;鹵基（F、Cn、Br *I);-N02;-CN;-0H;-OR2 ; -SH ; -SR2 ; -NH2 ; -NHR2 ; -NR2R3 ; -NHS02-CV3 烷基；-NR^SO^Cu 烷基；-NHCO-Cu 烷基；-NR^CO-C!. 3烷基；視需要經取代或未經取代之分支狀或非分支狀烷 基、烯基或炔基（例如視需要經取代或未經取代之分支狀或 非分支狀Cb6烷基、c2_6烯基或c2_6炔基以及具體而言為 CH3、CF3、乙烯基溴、·0Ι12Ι12·8(Ο)η-Ι13、-CR2R2NH2、-CR2R2NHR2、-CR2R2NR2R3 以及-CR2R2-C( = 0)R2);烷醯基； 視需要經取代或未經取代之醯基；<(=0)11;-<：( = \\〇1·!;-C( = 0)R2； -C( = W)R2； -C( = 0)0H； -C( = W)OH； -C( = 0)0R2 ； -C( = W)OR2 ； -C( = 0)SH ； -C( = W)SH ； -C( = 0)SR2 ；- C( = W)SR2 ; -C( = 0)NH2 ; -C( = W)NH2 ; -C( = 0)NHR2 ; C( = W)NHR2 ; _C( = 0)NR2R3 ; -C( = W)NR2R3、-C( = W)NH-(CH2)p-(氨基酸）、氨基酸殘基或-(CH2)p-(氨基酸）；其中如 果 R5,為氫、F、Cl、Br、-N02、-CN、-OR2、-NR2R2、- 29 92061D01 1294875 NHS02-CV3 烷基或-NHCO-Cu 烷基，貝 |J R4’、R6’及 R7’中之 至少一者非為氫； (c) Z為視需要經取代或未經取代之醯基、- C( = 0)NH2 ； -C(=W)NH2 ； -C( = 0)NHR2 ； C(=W)NHR2 ；-C( = 0)NR2R3 ; _C( = W)NR2R3、-C( = W)NH-(CH2)p-(氨基酸）、 氨基酸殘基、-(CH2)p-(氨基酸）；-(：(=0)113;-(：( = 0)11;-C( = W)H ； -C( = 0)R2 ； -C( = W)R2 ； -C( = 0)0R3 ； -C( = 0)0H ； -c(=w)oh;_c(=o)or2;-c(=w)or2;-c(=o)sh;- C( = W)SH ; -C( = 0)SR2 ; -C( = W)SR2 ;視需要經取代或未經 取代之分支狀或非分支狀烷基、烯基或炔基（例如視需要經 取代或未經取代之分支狀或非分支狀（^_6烷基、C2_6烯基 或C2_6炔基以及具體而言為CH3、CF3、乙烯基溴、-CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NH2、-CR2R2NHR2、-CR2R2NR2R3 以及-CR2R2_C( = 0)R2) ; -CN 或鹵基（F、CM、Br 或 I); (d) Y 為 O、S 或 S(0)n ; (e) 各個 W 獨立地為 O、S、-NH2、-NHR2、-NR2R2、 _N-CN、-N-NH2、-N-NHR2、-N-NR2R3、-N_OH 或-N_OR2 ; (f) 各個R2獨立地為氫或視需要經取代或未經取代之 分支狀或非分支狀低碳數烷基、烯基或炔基（例如視需要經 取代或未經取代之分支狀或非分支狀（^_3烷基、C2_4烯基 或C2.4炔基以及具體而言為CH3、CF3、乙烯基溴、-CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NH2、-CR2R2NHR2、-CR2R2NR2R3 以及-cr2r2-c(=o)r2); (g) 各個R3獨立地為氫；視需要經取代或未經取代之 30 92061D01 1294875 非：支狀烧基、稀基或块基(例如視需要經取代或 炔X 乂;5之刀支狀或非分支狀Cl_6烷基、。2·6烯基或。2·6 、及具體而言為CH3、CF3、乙烯基溴、π% -CR2R2NHR- -cr2r2nr2r3^. A ) ’視需要經取代或未經取代之芳基（例如苯 二）’視需要經取代或未經取代之雜環；視需要經取代或未 ::代之烷芳基、視需要經取代或未經取代之烷基雜環、 =要經取代或未經取代之芳院基、視需要經取代或未經 取代之雜環-烷基； (h) 各個n獨立地為〇、1或2 ;以及 (i) 各個ρ獨立地為〇、1、2、3、4或5; (J)其中如果一或多個視需要經取代之分支狀或非分 支狀烧基、烯基、块基、低碳數烧基、低碳數烯基或低碳 數炔基’冑基’芳基；雜環；烧芳基；院雜環；芳基院基 或燒基雜環取代基經取代，則較佳以一或多個函素（F、c^ c(=w)H、_C(=0)R2、_C(=W)R2、_c(=〇)〇h、_c(=w)〇h、 -c(=o)or2、_c(=w)or2、_c(=〇)sh、_c(=w)sh、_ C(=0)SR2、_C(=W)Sr2、_c(=〇)NH2、_c(=w)nh2、_ C(=〇)NHR2、_C(=W)NHR2、_C(=〇)nr2r3、c(=w)nr2r3、 •NH2、_NHR2、-NR2R3、_nhs〇2_Ci 3 烷基、_nr2s〇2_Ci 3 烷基、-NHC〇-Ci_3 烧基、-NR2CO_Ci 3 烧基、s(〇)n R3、 C!-3烷氧基、C!·3硫醚、氨基酸殘基例如_nh_(CH2)p_(氨基 酸）或-c(=w)nh(ch2)p_(氨基酸）取代。 92061D01 31 1294875 於一較佳具體實施例中， 實施例中，z為醯胺官能。 y為s〇2。於另一較佳具體 於一具體實施例中，附接至_朵上的氮原子之氯可經 低碳數烷基(例如甲基或芳基、烷芳基或芳烷基)替代。 於本發明另一具體實施例中，提供以上述一般式⑴表 示之苯基D弓丨Π朵化合物，其中： (a) R1為氫； (b) R尺、R及R7各自獨立地為H、鹵素（f、、
Br 或 I)、-N02、-CN、-OR2、-NR2R2、-NHSCVC! 3 烷基、 -NHCO-C^3烷基、肟、肼、或Cw烷基或視需要經一或多 個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、_素（17、〜或…_ NR2R2、-C1-s烷氧基或-Cw硫醚取代之烯基；其中，如果 R5 為氫、F、cn、Br、-N02、-CN、-OR2、-NR2R2、·ΝΗ802{ 烧基或-NHCO-C!·3烧基，則R4、r6,及r7’中之至少一者非 為氫； (c) R2”、R3”、R4”、R5’’及R6”各自獨立地為η ;鹵素（F、 CM、Br 或 I)、-N02、-CN、-OH、-OR2、-NR2R2、-NHSO _c 2 1-3 烷基、-NHCO-Cw烷基、-CV5烷氧基、肟、肼、_Ci 5燒基 或視需要經一或多個-OH、-SH、_C(0)H、-COOH、鹵素（F、 Cb Br或I)、-NR2R2、-CV5硫醚或-Cw烷氧基取代之稀基； (d) Z 為-CN、_C(=W)NR2R3、-C( = 0)R3、-C( = 〇)〇R3、 -CR2R2-S(0)n-R3、-CR2R2NHR2、-CR2R2-CO-R3 或經取代或 未經取代之低碳數烷基； (e) Y 為 0、S 或 S(0)n ; 32 92061D01 1294875 ⑴各個W獨立地為ο、s、-N_CN或-N-OR2 ; (g) R2為氫或Cw烷基； (h) R3為氫、經取代或未經取代之烷基、烯基或芳基或 雜環、_Cl-5 烧氧基、-OH、_NR2R2 或-(CH2)pC(0)NR2R2 ; (0各個η獨立地為〇、1或2 ;以及 (j)各個ρ獨立地為〇、1、2、3、4或5。 於本發明又一具體實施例中，提供以上述一般式（1)表 示之苯基吲哚化合物，其中： (a) R1為氫； (b) R4、R5、、R7’各自獨立地為氫、鹵素（F、^、
Br 或 I)、·ν〇2、-CN、-OR2、-NR2R2、-NHSCVCw 烷基、 -NHCO-Cw烧基、月亏、肼、或c卜3烧基或視需要經一或多 個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、-C! 3 烧 乳基或硫醚取代之烯基；其中，如果r5’為氫、ρ、ci、
Br、-N02、_CN、-OR2、_NR2R2、-NHSOfCw 烷基或 _ NHCO-Cu烧基，則R4’、尺6’及Rr中之至少一者非為氫； (C)R2’’、R3”、R4”、尺5”及r6”各自獨立地為氫；鹵素（F、 C卜 Br 或 I)、-N02、-CN、-OR2、-NHSCVCy 烧基、-NHCO-C1-3烷基、肟、腈、-Cu烷基或視需要經一或多個 -OH、_SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、-Ci 5 硫醚 或_ci-5烧氧基取代之烯基、-C1-5烧氧基、-OH或-NR2R2 ; (d) Z 為-C(W)NR2R3 或-COR3 ; (e) Y 為-S(0)n-或-〇_，其中 η 為 0、1 或 2 ; (f) w 為 〇、s、-N-CN 或-N-OR2 ; 33 92061D01 1294875 (g) R2為氫或C1-3烷基； (h) R3 為經一或多個-C(0)NR2R2、-NR2R2、_ (CH2)mC(0)NR2R2、_(CH2)mC(=w)NH(CH2)p-(氨基酸）取代 之Cw烷基、Ci5烯基、芳基或雜環； ⑴各個m獨立地為〇、1或2 ;以及 (j)各個p獨立地為〇、1、2、3、4或5。 於第一主要具體實施例中，變數之界定如下： (a) Z 為⑴ _c(W)NR2R3 或⑴）_c〇R3， (b) R2為氫或視需要經_〇h或nr2R2取代之Cu烷基， (c) R3為經一或多個-C(〇)nr2r2取代之⑴_nr2r2、或 (11卜（CH2)mC(0)NR2R2、（iii)Cl-5 烷基、Cu 烯基、芳基或 雜環、或（iv)氨基酸殘基或_NH(CH2)p_(氨基酸）， (d) W 為 〇、S、-N-CN 或-N-OR2， (e) m 為 1、2、3、4 或 5， (f) R4、R5’、R6’、R7’各自獨立地為⑴H、⑴）齒基、⑴〇 -N02、（iv) -CN、（v) -OR2、（v〇_NR2R2、（vii) nhs〇2_c^ 烷基、（viii) -NHCO-Cu 烷基、（ix)肟、（x)肼、或（xi) Ci 3 烷基或視需要經一或多個-〇H、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵 素、-NR2R2、-C〗·3烷氧基或-Cu硫醚取代之烯基， (g) R2”、R3”、R4”、R5”及R6”各自獨立地為⑴氫；（ii) 鹵素、（iii) _N02、（iv) _CN、（v) _〇R2、（Vi) -NHSOfCi」 炫基、（vii) -NHCO-C1-3 烧基、（viii)膀、（ix)肼、（x) 5 炫基或視需要經一或多個·〇Η、-SH、_C(0)H、-COOH、鹵 素、-NR2R2、-C1-5硫醚或-Cu烷氧基取代之烯基、（xi) - 34 92061D01 1294875 院氧基、（Xii) ·〇Η、或（xii) _nr2r2，以及 (h)Y 為-S(0)n-或·〇_，其中 n 為 〇、i、2。 當Z之界定如下時，於第一主要具體實施例之第一系 列較佳之子實施例係經界定·· 1) Z 為 C(〇)NR2R3，R2 為氫及 &3為 nr2r2 2) Z為C(〇)NR2R3，R2為氫及r3為nr2r2且r2為視 需要經OH取代之Cu烷基 3) Z 為 C(0)NR2R3，R2 為氫及 r3 為（CH2)mC(〇)NR2R2 4) Z為C(0)NR2R3，R2為氫及R3為經經取代或未經取 代之芳基或雜環取代之烷基 5) Z為C(0)R3，R3為氨基酸殘基或或_NH(CH2)p_(氨基 酸） 6) z 為_(：(0)>111>111(：211501^， 7) z 為-c(o)nhch2c(o)nh2 8) Z 為-c(o)nhch2conhnh2 9) Z 為-C(0)NHCH2CH2-(2N02，5Me 咪唑） 10) Z 為-c(o)nhch2nhch(ch3)cooh 11) Z 為-c(o)ch=chc(o)nh2 當R4’、R5’、R6’及R7’之界定如下時，於第一主要具體 實施例之第二系列較佳之子實施例係經界定： 1)R4’、R6,及R7’為氫，以及R5’為⑴鹵基、（ii) -N〇2、 (iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) -NHSCVCw 烷基、 (vii) -NHCO-Cu 烷基、（viii)膀、（ix)肼、或（x) Cu 烷基或 視需要經一或多個-〇H、_SH、-C(0)H、-COOH、_ 素、- 35 92061D01 1294875 NR2R2、_C1·3烷氧基或·〇ν3硫醚取代之烯基， 2) R6’及R7’為氫，且R4^ R5’為⑴鹵基、（Η卜N〇2、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) -NHS02-C卜3 烷基、（vii) -NHC〇-Ci_3烷基、（viii)肟、（ix)肼、或（X) C1-3烷基或視需 要經一或多個-〇H、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、 -Cl_3燒氧基或-Cu硫醚取代之烯基， 3) R4’及 R7’為氫，且 R5’及 R6’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) _〇R2、_nr2r2、（vi) _nhs〇2_Ci 3 烷基、（νϋ) -NHCO-Cy烷基、（viii)月亏、（ix)肼、或（x) Cw烷基或視需 要經一或多個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、_ 素、-NR2R2、 -Cl_3烷氧基或3硫醚取代之烯基， 4) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為⑴鹵基、（ii) ·ν〇2、（iii) -CN、（iv) _〇R2、_NR2R2、（vi) _NHS02_CV3 烷基、（vii) -NHCO-Cy烧基、（viii)月亏、（ix)肼、或（x) C卜3烧基或視需 要經一或多個-〇H、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、 •C!·3烷氧基或_(^_3硫醚取代之烯基， 5) R6’及 R7’為氫，且 R4’及 R5’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) _CN、（iV) -〇R2、（v) _NR2R2、或（vi) Cl 3 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、或 NH2 取 代之烯基， 6) R4’及 R7’為氫，且 R5’及 R6’為（i)_ 基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iV) _〇R2、（v) _NR2R2、或（vi) Cl 3 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、或 NH2 取 代之烯基， 36 92061D01 1294875 7) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為⑴鹵基、（ii) _n〇2、（iii) _CN、（iv) -OR2、（V) _NR2R2、或（vi) CV3 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、或 NH2 取 代之烯基， 8) R6’及R7’為氫，且R4j R5’為鹵基或Cl 3烷基或經 一或多個鹵基取代之烯基， 9) R4’及R7’為氫，且R5j R6’為齒基或cl 3烷基或經 一或多個函基取代之烯基， 10) R4’及R6’為氫，且R5,及R7,為鹵基或Cl_3烷基或經 一或多個i基取代之烯基， 11) R6及R7’為氫，且&4，及r5，為C1、F、Cf3或乙烯 基漠， 12) R4及R7為氫，且&5，及R6,為ci、f、CF3或乙烯 基漠， 13) R4及R6為氫，且&5’及R7,為C1、F、Cf3或乙烯 基溴， 14) R4、R6及R7為氫，以及R5,為⑴肟、（ii)肼、或（iii) CV3烧基或視需要經一或多個_〇H、_SH、-C(〇)H、_c〇〇h、 鹵素、-NR2R2、-Cw烷氧基或_cw硫醚取代之烯基， 15) R 、R及R7為氫，以及r5，為cl 16) R4及R7為氫，以及r5’、r6，以 17) R4’及V’為氫，以及r5，、r7，為〇 18) R及R為氣，以及r4，、r5,為ρ
19) R4 及 R7 為氫，以及 r5,、r6，: F 37 92061D01 1294875
20) R4’及R6’為氫，以及R5,、r7，為F 21) R4及R7為風’以及r5’為ci且r6,為ρ 22) R4及R7為氫’以及汉5，為C1且r6，為d 23) R4’、R6’及 R7’為氫，以及 r5，為 CF3 24) R4、R6及R7為氫，以及r5，為乙烯基溴 當R2’’、R3”、Μ”、…”及R6，，之界定如下時，於第一主 要具體實施例之第三系列較佳之子實施例係經界定： 1) R2、R4及R6為氫，且汉3，，及r5”獨立地為⑴函素、 (η) -N02、（iii) -CN、（iv) -〇r2、（v) _NHS〇2 ^ 3 烷基、（vi) -NHCO-Cu 烧基、（vii)肟、（viii)肼、或（ix) Ci 5 烷基或視 需要經一或多個-OH、-SH、_C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、 -C^5硫醚或-Cw烧氧基或取代之烯基、（X)-Ci5烧氧基、 (xi)-OH 或（xii)-NR2R2 2) R2”、R4”及R6’’為氫，且R3”及r5”獨立地為⑴鹵素、 (ii) -N02、（iii) _CN、（iv) -OR2、（v) 烷基或視需要經 一或多個·0Η、-SH、-COOH、函素、NR2R2、-Cu 硫醚或 -Cu烷氧基或取代之烯基、（vihCu烷氧基、（vii)-OH或 (viii)-NR2R2 3) R2’’、R4”及R6”為氫，且R3”及R5”獨立地為（i)鹵素、 (ii) _N02、（iii) -CN、（iv) _0R2、（v) CV3 烷基或視需要經 一或多個-OH、_SH、-COOH、鹵素或NH2取代之烯基、 (vO-Cw 烷氧基、（vii)-OH 或（viii)-NR2R2 4) R2”、R4”及R6”為氫，且R3”及R5”獨立地為（i)鹵素或 (ii) -Ci.3烷基或視需要經一或多個鹵素取代之烯基 38 92061D01 1294875 5) R: 6) R2 7) R2 8) R2 9) R2 R3，，、R4，，、Μ，，及 R-為 H R4及R6”為H，且R3”及r5，，為甲基 R4及R6”為H，且R3”及尺5，，為C1 R4及R6’為H，且R3”及r5”為F R4 及 R6，’為 h，且 R3”及 r5、CF3 2界定為第一主要具體實施例之第一系3列較佳之子 =例中之任-者，r4，、r5，、r6，ar7，m 體實施例之第二系列較佳之子實施例中之任 =具 、乐主要具體實施例時，第金 列較佳之子實施例係經界定。 第四糸 眘tz界定於第一主要具體實施例之第一系列較佳之子 實施例中之任一者，R4， d5， 』平乂佳之子 …" 及R界定於第-主要且 體實知例，且R2”、R3，，mR6、^ 具體實施例之第三系列較佳之子實施例中之任丄主： 五系列較佳之子實施例係經界定。 田界疋於第一主要具體實施例，R4’、R5,、R6， π一主要具體實施例之第二系列較佳之子實施例中 、、R 、R5”及R6”係界定於第—主I 具體實施例之第三系列較佳之子實施例中n 六系2較佳之子實施例係經界定。 者時，第 虽z界定於第一主要的具體實施例之第 =例中之任一者，〜界定於第= 弟-系列較佳之子實施例中之任—者，且 、R、Rm系界定於第一主要具體實施例之 92061D01 39 1294875 第三系列較佳之子實施例中之任一者時，第七系列較佳之 子實施例係經界定。 於第一主要的具體實施例之第一、第二、第三、第四、 第五、第六及第七系列較佳之各個子實施例中，γ較佳為 so2。 當z之界定如下時，第一主要具體實施例之較佳種類 係經界定： 1) z 為 _c(o)nhnhc2h5oh，R4,、R6,及 R7,為氫，r5， 為CbR'R4”及H以及尺3，，及r5，，為甲基且γ為 2) Z 為-C(0)NHCH2C(0)NH2，R4,、…，及 R7,為氫，r5, 為Cl，R2”、R4’j r6，，為H以及r3、r5，，為甲基且γ為扣2; 3) ζ 為-C(0)NHCH2C0NHNH2，R4’、尺6’及 R7,為氫， R5’為C卜R2”、…”及r6”為η以及…，，及r5”為甲基且γ為 so2 ； 4) Z 為-C(0)NHCH2CH2-(2N02，5Me 咪唑），R4,、r6， 及R為氫，R5為Cl，R2、R4及R6，’為h以及R3”及r5” 為甲基且Y為S02 ; 5) z 為-C(0)NHCH2NHCH(CH3)C00H，R4,、R6，及 Rr 為氫，R5’為C卜R2，’、R4”及r6”為H以及汉3，，及r5”為甲基 且Y為so2;以及 6) z 為-C(0)CH=CHC(0)NH2，R4,、R6，及 7， 5, 一…”為Η以及咖^ 式（I)之第二主要化合物之界定如下： 以壬一（川以、尺5’、1^’及1^獨立地為（_、（11)鹵基、 92061D01 40 1294875 (iii)-N02、（iv)-CN、（v)-0R2、（vi)-NR2R2、（vii)- 烧基、(viii) -NHCO-C^j 烧基、、(x)膳、 或（xi) Cb3烷基或視需要經一或多個-OH、-SH、-C(0)H、 -COOH、鹵素、-NR2R2、-Cu烷氧基或-Cu硫醚取代之烯 基；其中，R4’、R5’、R6’及R7’中之至少二者非為氫，或（a2) R4’、R5’、R6,及 R7’獨立地為（i)H、（ii)鹵基、（iii) -N02、（iv) -CN、（v) -OR2、（vi) -NR2R2、（vii) -NHSC^-Cw 烧基、（viii) _NHCO-Ci-3烧基、（ix)月弓、（x)肼、或（xi) CV3烧基或視需 要經一或多個-OH、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、-NR2R2、 _Cl-3烧氧基或-Cu硫醚取代之烯基；其中，r4,、r5,、R6, 及R7中之至少一者非為氫、鹵素、-nhs〇2_c^3烷基或 OR2， b) Z 為（1) -C(W)NR2R3、（ii) -C(0)R3、（iii) -COOR3、 (lv) -CR2R2_S(0)n-R3、（v) -CR2R2NHR2、（vi) -CR2R2-CO- R3、（vii)經取代或未經取代之低碳數烷基或（viii) —π ; c) R2為氫或視需要經_OH或-NR2r2取代之Ci5烷基， d) R3為⑴經取代或未經取代之烷基、烯基、芳基或雜 環（11) _Ci-5 烷氧基、（lii) -OH、（iv)氫、（v) _NR2R2、（vi) _(CH2)mC(〇)NR2R2 或（vii)氨基酸殘基或 _NH(CH2)p_(氨基 酸）； e) W 為 〇、s、-N-CN 或-N-OR2 ; f) m 為 1、2、3、4 或 5 ; g) P 為 0、1、2、3、4 或 5 以及 h) R、R、R4、r5及r6”各自獨立地為⑴氯、⑴）函 92061D01 41 1294875 素、（iii) -N02、（iv) -CN、（v) -OR2、（Vi) -NHS〇2_Cl 3 烷 基、（Wi) -NHCO-Cu 烷基、（viii)肟、（ix)肼、⑻ _Cl_5 烷 基或視需要經一或多個-〇H、-SH、-C(0)H、-COOH、鹵素、 -nr2r2、-Cw硫醚或-Cl_5烷氧基取代之烯基、（xi) _Ci 5 烷氧基、（xii) -OH 或（xiii)-NR2R2。 於弟二主要具體實施例之第一系列較佳子實施例中， z之界定如下： 1) Z 為 c(w)nr2r3 2) z 為 C(0)NR2R3 3) Z為C(0)NR2R3以及R2為氫 4) Z 為 C(0)NR2R3，R2 為氫以及 r3 為 nr2r2 5) Z 為 C(0)NR2R3 ’ R2 為氫以及 R3 為 nr2r2，且 r2 為視需要經OH取代之Cw烷基 6) Z 為 C(0)NR2R3, R2 為氫以及 R3 為（CH2)mC(〇)NR2R2 7) Z為C(0)NR2R3，R2為氫以及r3為經取代或未經取 代之烷基 8) Z為匚⑴州^’^為氫以及…為經經取代或未經 取代之芳基或雜環取代之烷基 9) Z為C(0)R3，R3為氨基酸殘基或·NH_(CH2 v(氨基 酸） 10) Z 為-c(o)nh2 11) z 為-c(o)nhnhc2h5oh 12) Z 為-c(o)nhch2c(o)nh2 13) Z 為-c(o)nhch2conhnh2 92061D01 42 1294875 14) Z 為-C(0)NHCH2CH2-(2N02，5Me 味嗤） 15) Z 為-c(o)nhch2nhch(ch3)cooh 16) z 為-c(o)ch=chc(o)nh2 當R4’、R5’、R6’、R7’之界定如下時，第二主要具體實 施例之第二系列較佳子實施例係經界定： 1) R6’及R7’為氫，且R4’及R5’為⑴鹵基、⑴）_Ν02、（iii) -CN、（iv) -〇R2、_NR2R2、（vi) _NHs〇2_Ci 3 烷基、（vii) -NHC0_ci-3烷基、（viii)肟、（ix)肼、或（x) Cw烷基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 C 1-3烧氧基或Cu硫醚取代之稀基 2) R4’及 R7’為氫，且 R5’及 R6’為⑴齒基、（η) _n〇2、（iii) -CN、（iv) -〇r2、_NR2R2、（vi) _NHs〇2_Ci 3 烷基、（vii) -NHCO-Cy烷基、（viii)肟、（ix)肼、或（x) Cl-3院基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 Cl-3烧氧基或CV3硫醚取代之烯基 3) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) _CN、（iv) -〇r2、⑺ _NR2r2、（vi) -NHS02-CV3 烷基、（vii) -NHCO-Cu烷基、（Viii)月亏、（ix)肼、或（x) Cu烷基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 G·3烷氧基或Cu硫醚取代之烯基 4) R6’及R7’為氫，且R4’及R5’為⑴齒基、（ii) -N02、（出） -CN、（iv) -〇R2、（v) -NR2R2、（vi) c1-3 烷基或視需要經一 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、或NH2取代之 烯基 43 92061D01 1294875 5) R4’及R7’為氫，且R5’及R6’為⑴鹵基、（ii) -N02、（⑴) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) CV3 烷基或視需要經一 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、或NH2取代之 稀基 6) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為（i)ifi 基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) -OR2、（ν) -NR2R2、（vi) CV3 烷基或視需要經一 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、或NH2取代之 稀基 7) R6’及R7’為氫，且R4’及R5’為鹵基或Cw烷基或視 需要經一或多個iS基取代之烯基 8) R4’及R7’為氫，且R5’及R6、_基或〇γ3烷基或視 需要經一或多個齒基取代之烯基 9) R4’及R6’為氫，且R5’及R7’為鹵基或Cw烷基或視 需要經一或多個齒基取代之稀基 10) R6’及R7’為氫，且R4’及R5,為Cl、F、CF3或乙烯 基溴， 11) R4’及R7’為氫，且R5’及R6’為Cl、F、CF3或乙烯 基溴， 12) R4’及R6’為氫，且R5’及R7’為Cl、F、CF3或乙烯 基溴， 13) R4’、R6’及R7’為氫，以及R5’為（1)月弓、（Π)肼、或（in) Cu烷基或視需要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、 鹵素、NR2R2、Cu烷氧基或Cu硫醚取代之烯基， 14) R4’及 R7’為氫，以及 R5’、r6’為 C1 44 92061D01 1294875 15) R4及R6為氫’以及R5’、r7,為Cl
16) R6’及R7’為氫，以及R4,、r5,為F
17) R4’及R7’為氫，以及R5,、r6，為F
18) R4及R6為氫’以及R5’、r7,為F 19) R4及R7為氫，以及R5’為C1且R6,為f 2〇)R4’及R7’為氫，以及R5、〇且R6，為d 21) R4、R6’及 R7’為氫，以及 r5、％ 22) R4、r6’及R7’為氫，以及r5，為乙烯基溴 畐R 、R3、R4、R5及R6”之界定如下時，於第二主 要具體實施例之第三系列較佳之子實施例係經界定： 1) 汉2’’、尺4’’及以6”為氫，且汉3，，及以5”獨立地為（〇鹵素、 (11) N02、（1U) -CN、（IV) -OR2、（v) _nhs〇2_Ci 3 烧基、（vi) -NHCO-C1-3 烷基、（vii)肟、（viii)肼、（ix) 5 烷基或視需 要經一或多個 _〇H、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 C^5硫醚或Cw烷氧基或取代之烯基、（x)_ci 5烷氧基、 (xi)-OH 或（xii)-NR2R2 2) R2’’、R4’’及R6”為氫，且R3”及r5”獨立地為⑴鹵素、 (ii) N02、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -Cu 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、COOH、鹵素、NR2R2、CV5硫醚或 CV5烷氧基或取代之烯基、（vD-Cu烷氧基、（vii)-OH或 (viii)-NR2R2 3) R2”、R4”及R6”為氫，且R3”及R5”獨立地為（i)鹵素、 (ii) N02、（iii) _CN、（iv) -OR2、（v) -Cu 烷基或視需要經 一或多個_〇H、_SH、COOH、鹵素或NH2取代之烯基、 45 92061D01 1294875 (vU-Cu 烷氧基、（vii)-OH 或（viii)-NR2R2 4) R2”、R4”及R6”為氫，且R3”及r5”獨立地為⑴自素或 (ii) -C^3烧基或視需要經一或多個鹵素取代之烯基 5) R2，，、R3，，、R4，，、尺5，，及 r6”為 η 7) R2”、R4”及 R6’’為 Η，且 R3”及尺5”為 C1
8) R2，’、R4’，及 R6，’為 Η，且 R3”及 R5”為 F 9) R2’’、R4”及 R6，’為 H，且 R3”及 r5”為 CF3 當Z界定為第二主要具體實施例之第一系列較佳之子 實施例中之任一者，R4，、R5，、R6,及R7,界定為第二主要具 體實施例之第二系列較佳之子實施例中之任一者，且R2，， R3、R4、R5”及R6”界定於第二主要具體實施例時，第二主 要具體實施例之第四系列較佳之子實施例係經界定。一 ¥ Z界定於第二主要具體實雜你丨 笛 貫她例之第一糸列較佳之子 貝把例中之任一者^5，、^及^界定於第二主1且 體實施例，且R2”、R3”、r4”、r5” 要- 且駚杏 > 係界疋於第二主要 八_灵也例之第三系列較佳之子實施例中之任一 五系列較佳之子實施例係經界定。 日、，第 當z界定於第二主要具體實施例，R4，、 界定於笫-主蓝目胁奋 、尺及R7’ 第-主要具體實施例之第二系列較佳之 之任~者，且R 2”、R 3” T? 4” D 5” 貫知例中 且卜 R R、R及R6’’係界定於當+ :體貫施例之第三系列較佳之子實施例：：：二主要 八糸=較佳之子實施例係經界定。 時，第 界定於第二主要具體實施例 乐糸列較佳之子 92061D01 46 1294875 實施例中〜a $，、w， ， 體實施例之第二系列較佳：及R界疋於第二主要具 R3” m R-…子貫施例中之任一者，且R2’，、 及κ係界定於第二主要具體實施 列較佳之子實施例中之杯 < 第二糸 之任一者時，第七系列較佳 例係經界定。 t貝施 於第二主要具體實施例之第一、、 宜 々 布一、第四、 弟五、第六及第七系、歹,丨較佳之各個子實施例巾，γ較佳為 S 0 2。 第一主要具體實施例之較佳種類之界定如下： 1) z 為-C(0)NH2，R4’及 R7,為氫，R5’及 R6,為 C1，r2”、 R3”、R4”、R5”及 R6”為 η 以及 Y 為 S02。 2) Z 為 _C(0)NH2，R4,及 R7’為氫，R5,及 r6,為 r4” 及R6’’為Η，R3”及R5”為甲基以及γ為s〇2。 3) Z 為 _C(0)NH2，R4’及 R6’為氫，R5’及 r7’為 C1，r2”、 R4”及R6”為Η，R3”及R5”為甲基以及Y為s〇2。 4) Z 為 _C(0)NH2，R6’及 R7’為氫，R4’及 r5’為 F，r2”、 R4”及R6”為Η，R3”及R5”為甲基以及γ為s〇2。 ^ 5) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5,及 r6,為 F，r2”、 R4”及R6，’為H，R3”及R5’’為甲基以及Y為s〇2。 6) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R6’為氫，R5’及 r7’為 F，r2”、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為s〇2。 7) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5’為 ci 及 R6,為 F， R2”、R4”及R6’’為Η，R3”及R5”為曱基以及γ為S〇2。 8) Z 為-C(0)NH2，R4,及 R7,為氫，R5,為 C1A R6、CF3， 47 92061D01 1294875 R2”、R4’’及R6”為Η，R3”及R5’’為甲基以及γ為s〇2。 9)Z 為-C(0)NH2，R4’、R6,及 R7’為氫，尺5’為 cF3，R2”、 R4及R6”為Η，R3”及R5”為甲基以及γ為s〇2。 1〇)Ζ 為-C(0)NH2，R4’、R6’及 Rr為氫，R5，為乙烯基 溴，R2”、R4，’及R6’，為Η，R3’’及R5，，為甲基以及γ為s〇f。 本發明式（I)化合物之第三主要具體實施例之界定如 下： a) Z 為（i) C(W)NR2R3、（Π) -COR3、（iii) _c〇〇R3、（iv) -CR2R2_S(0)n-R3、（v) _cr2r2nHR2、（vi) -CR2R2_c〇_r3、 (vii)經取代或未經取代之低碳數烷基或（viH) —CN ; b) R2為氫或視需要經_OH或NR2R2取代之ci-5烧基， c) R3為⑴經取代或未經取代之烷基、烯基、芳基或雜 環、（11) 烷氧基、（出）_〇H、（iv)氫、（v) _nr2r2、（^) _(CH2)mC(0)NR2R2 或（νϋ)氨基酸殘基或 _NH(CH2)p (氨基 酸）； d) W 為 〇、s、-N-CN 或-N-OR2 ; e) m 為 1、2、3、4 或 5 ; f) p 為 0、1、2、3、4或5; g) R4、R5、R6’、R7’各自獨立地為⑴H、（ii)函基、（iii) -NR2R2 > (vii)-NHS02.C1 (ix)肟、（x)肼、或（xi)Ci_ -SH、C(0)H、COOH、鹵 -N02、（iv) -CN、（v) _qr2、（vi) 3 烷基、（viiO-NHCO-Cu 烷基、 烧基或視需要經一或多個、 素NR R、ci·3燒氧基或CV3硫醚取代之烯基；以及 h)R 、R3、R4、R5”及R6’’各自獨立地為⑴氫、（ii)齒 48 92061D01 1294875 素、（iii) N02、（iv) -CN、（v) -OR2、（vi) -NHS02-C1-3 烷基、 (vii) -NHCO-Cu 烷基、（viii)肟、（ix)肼、⑴-Ci 5 烷基或 視需要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 C!·5硫醚或Cu烷氧基取代之烯基、（xi) -cl 5烧氧基、（xii) -OH 或（xiii)_NR2R2，其中⑴ R2”、r3”、r4”、尺5，，及 R6，，中之 至少二者非為氫或（ii) R2，，、R3”、R4”、R5”及r6”中之至少一 者非為氫、鹵素或OR2。 於第三主要具體實施例之第一系列較佳子實施例中， z之界定如下： 1) Z 為 C(W)NR2R3 2) Z 為 C(0)NR2R3 3) Z為C(0)NR2R3以及R2為氫 4) Z 為 C(0)NR2R3，R2 為氫以及 R3 為 NR2R2 5) Z 為 C(0)NR2R3，R2 為氫以及 R3 為 NR2R2，且 為視需要經OH取代之Cw烷基 ό)ζ 為 C(0)NR2R3, R2 為氫以及 R3 為（CH2)mC(0)NR2R2 7) Z為C(0)NR2R3 ’ R2為氫以及R3為經取代或未經取 代之烷基 8) Z為C(0)NR2R3，R2為氫以及R3為經經取代或未經 取代之芳基或雜環取代之烷基 9) Z為C(0)R3，R3為氨基酸殘基或-NH-(CH2)p-(氨基 酸） 10) Z 為-c(o)nh2 11) z 為·0：(Ο)ΝΗΝΗ(：2Η5ΟΗ 49 92061D01 1294875 12) Z 為-c(o)nhch2c(o)nh2 13) Z 為-c(o)nhch2conhnh2 14) Z 為-C(0)NHCH2CH2-(2N02，5Me 味唑） 15) Z 為-c(o)nhch2nhch(ch3)cooh 16) Z 為 _c(o)ch=chc(o)nh2 當R4’、R5’、R6’、Rr之界定如下時，第三主要具體實 施例之第二系列較佳子實施例係經界定： 1 )R4、R6 及 R7 為氫，且 r5 為⑴ _s、（ii)_N〇2、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) -NHSiVCw 烷基、（vii) -NHCO-Cw烷基、（viii)肟、（ix)肼、或（x) Cb3烷基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、i 素、NR2R2、 h-3烷氧基或CV3硫醚取代之烯基， 2) R6’及 R7’為氫，且 R4’及 R5’為（i)_ 基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) _〇R2、（v) _NR2R2、（vi) -NHSOfCw 烷基、（vii) -NHCO-Cw烧基、（viii)月亏、（ix)讲、或（x) C】.3烧基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 <^·3烷氧基或硫醚取代之烯基， 3) R4’及 R7’為氫，且 R5’及 R6’為（i)_ 基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) -〇R2、（v) _NR2R2、（vi) -NHSOfCu 烷基、（vii) -NHCO-C1-3烧基、（viii)月亏、（ix)肼、或（x) Cb3院基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、函素、NR2R2、 C!-3烷氧基或Cu硫醚取代之烯基， 4) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) -〇R2、_NR2R2、（vO.NHsOfCVs 烷基、（vii) 50 92061D01 1294875 -NHCO-CV3烷基、（viii)肟、（ix)肼、或（X) Cw烷基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、NR2R2、 烷氧基或Cb3硫醚取代之烯基， 5) R6’及 R7’為氫，且 R4’及 R5’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) Cw 烷基或視需要經一 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、或NH2取代之 烯基， 6) R4’及 R7’為氫，且 R5’及 R6’為⑴鹵基、（ii) -N02、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) Cw 烷基或視需要經一 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、鹵素、或NH2取代之 烯基， 7) R4’及 R6’為氫，且 R5’及 R7’為⑴豳基、（u) _N〇2、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -NR2R2、（vi) Cl_3 烷基或視需要經一 或多個_OH、-SH、C(0)H、COOH、_素、或NH2取代之 烯基， 8) R6’及R7’為氫，且R4’及r5’為齒基或Cl_3烷基或視 需要經一或多個_基取代之烯基， 9) R4’及R7’為氫，且R5’及R6’為鹵基或Ci 3烷基或視 需要經一或多個鹵基取代之烯基， 10) R4’及R6’為氫，且R7’為函基或^㈠烷基或視 需要經一或多個_基取代之稀基， 11) R6及R7為氫，且1^’及r5，為以、F、％或乙烯 基溴， 12) R4及R7為氫，且化5’及r6’為a、F、〔匕或乙烯 51 92061D01 1294875 基溴 13) R4’及 R6、義 基溴 馬氧，且R5,及R7,為CM、F、CF3或乙烯 14) R4’、R6j R7， # >、s 為氣，以及R5,為⑴肟、（ii)肼、或（iii) CV3烷基或視需要經—々# , 或多個-OH、-SH、C(0)H、COOH、 鹵素、NR2R2、i 乳基或匕^硫醚取代之烯基， 15) R4 及 R7、* 16) R4’及R”為氫 17) R4,及V，為氫 18) R6’及R7,為氫 19) R4’及R7,為氫 20) R4’及R6,為氫 21) R4,及U，為氫 22) R4’及R”為氫 馬虱，以及R5,為C1 以及R5’、R6,為C1 以及R5’ 以及R4” 以及R5’ 以及R5’
R7,為 C1 R5,為 F R6,為 F R7’為 F 以及R5’為C1且R6,為f
以及R5’為C1且R6,為CF 23) R4,、116，及 r7, i 紅 久R為虱，以及R5,為cf3 24) R4,、R6,及 η _ 《， R為風，以及R5為乙烯基溴 當 R2，，、R3，，、R4，，、5” 6” 、 R及R之界定如下時，於第三主 要具體實施例之第三系、列較佳之子實施例係經界定： 1)R2、R4及R6”為氣，且反3”及R5”獨立地為⑴函素、 N〇2、（Hi) -CN、（iv) _〇R2、（v) _nhs〇2_Ci 3 烷基、（vi) -nhC0-Ci.3 烧基、（vii脂、（viii)讲、（ix) _Ci 5 烧基或視需 要經一或多個-OH、-SH、C(0)H、c〇〇H、幽素、nr2r2、 C!·5硫醚或Cw烧乳基或取代之烯基、$烧氧基、 (xi)-OH 或（xii)-NR2R2 92061D01 52 1294875 2) R2”、R4”及R6”為氫，且R3”及R5”獨立地為⑴鹵素、 (ii) N02、（iii) -CN、（iv) -OR2、（v) -CV5 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、COOH、鹵素、NR2R2、Cw硫醚或 C1 · 5烧氧基取代之稀基、（vi)-Ci.5烧乳基、（vii)-OH或 (viii)-NR2R2 3) R2”、R4”及R6”為氫，且R3’’及R5”獨立地為⑴鹵素、 (ii) N02、（iii) -CN、（iv) _OR2、（v) -Cu 烷基或視需要經 一或多個-OH、-SH、COOH、鹵素或NH2取代之烯基、 (νί)-ίν3 烷氧基、（vii)-OH 或（viii)-NR2R2 4) R2、R4及R6為氫，且R3’’及R5’’獨立地為⑴鹵素或 (ii) -Cw烧基或視需要經一或多個鹵素取代之烯基 5) R2”、R4”及R6”為Η，且R3”及R5”為甲基 6) R2’’、R4，，及 R6”為 Η，且 R3，，及 R5，，為 C1
7) R2”、R4’’及 R6”為 Η，且 R3”及 R5”為 F 8) R2”、R4”及 R6’，為 Η，且 R3”及 R5，’為 CF3 當Z界定為第三主要具體實施例之第一系列較佳之子 實施例中之任一者，R4,、R5,、R6,及R7,界定為第三主要具 體貫施例之第二系列較佳之子實施例中之任一者，且R2，，、 R3、R4、R5及R6”界定於第三主要具體實施例時，第三主 要具體實施例之第四系列較佳之子實施例係經界定。 當Z界定於第三主要具體實施例之第一系列較佳之子 實施例中之任一者，R4’、R5,、R6,及R7,界定於第三主要具 體實施例，且R2，，、R3，，、f、以”及R6，，係界定於第三主要 具體實施例之第三系列較佳之子實施例中之任一者時，第 53 92061D01 1294875 五系列較佳之子實施例係經界定。 ^ 界定於第二主要具體實施例， 5 ，厂 界定於第三主要具體實施例之第、R HR 之任一者，且R2”、r3”、r4”、r5，， 、/較佳之子實施例中 具體實施例之第三系列較佳之及R6’’係界定於第三主要 六系列較佳之子實施例係經界定。"例令之任一者時’第 當z界定於第三主要具體 實施例中之任-者=較= R體實_之5第二t列較佳之子實施財之任二 r、r 界定於第三主要具體實施例之第三系 4較佳之子實施例中之任一者時， 例係經界定。 "七系列較佳之子實施 於第二主要具體實施例之第一、第二、一 楚 ^ 一 弟二、苐四、 =五、第六及第七系列較佳之各個子實施例中，γ較佳為 第三主要具體實施例之較佳種類之界定如下： 1) ζ 為-C(0)NHNHC2H50H，R4’、R6,及 R7,為氫，r5, 為（：1，以2’，、尺4’’及尺6”為11以及&3，，及尺5，，為甲基且¥為8〇2; 2) Z 為-C(0)NHCH2C(0)NH2，R4’、116’及 R7,為氫，r5 gCl，R2”、R4，lR6，、HH&R3，jR5，、f*aYas〇; 3) Z 為-C(0)NHCH2C0NHNH2，R4’、j R7’為氯， R5’為Cl，R2’’、R4”及R6”為H以及R3”及R5”為甲基且γ為 s〇2; 4)Z 為-C(0)NHCH2CH2-(2N02，5Me 咪唑），R4,、r6, 54 92061D01 1294875 及R7’為氫，R5’為Cl，R2”、R4”及R6”為Η以及R3”及R5” 為甲基且Y為S02 ; 5) Z 為-C(0)NHCH2NHCH(CH3)C00H，R4’、R6’及 R7’ 為氫，R5’為Cl，R2”、R4”及R6”為H以及R3”及R5”為甲基 且Y為S02 ;以及 6) Z 為-C(0)CH=CHC(0)NH2，R4’、R6’及 R7’為氫，R5 為Cl，R2”、R4”及R6”為H以及R3”及R5”為甲基且Y為S02。 7) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5’及 R6’為 CM，R2’’、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為曱基以及Y為S02。 8) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R6’為氫，R5’及 R7’為 CM，R2”、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 9) Z 為-C(0)NH2，R6’及 R7’為氫，R4’及 R5’為 F，R2”、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 10) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5’及 R6’為 F，R2”、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 11) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R6’為氫，R5’及 R7’為 F，R2”、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 12) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5’為 Cl 及 R6’為 F， R2”、R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 13) Z 為-C(0)NH2，R4’及 R7’為氫，R5’為 Cl 及 R6’為 CF3，R2”、R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 14) Z 為-C(0)NH2, R4’、R6’及 R7’為氫，R5’為 CF3, R2’’、 R4”及R6”為H，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 15) Z 為-C(0)NH2，R4’、R6’及 R7’為氫，R5’為乙烯基 55 92061D01 1294875 溴，R2”、R4”及R6”為Η，R3”及R5”為甲基以及Y為S02。 16) Z 為-C(0)NH2，R4’、R6’及 R7’為氫，R5’為 CM，R2”、 R4”及 R6”為 Η，R3”及 R5”為 CF3 以及 Y 為 S02。 17) Z 為-C(0)NH2，R4’、R6’及 R7’為氫，R5’為 CL· R2”、 R4”及R6”為Η，R3”及R5”為F以及Y為S02。 18) Z 為-C(0)NH2，R4’、R6’及 R7’為氫，R5’為 CM，R2’’、 R4”及R6”為Η，R3”及R5”為Cl以及Y為S02。 於一特定之具體實施例中，該苯基吲哚為下式結構之 化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚為下式結構 之化合物：
56 92061D01 1294875 於又一特定之具體實施例中，該苯基吲哚為下式結構 之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於又一特定之具體實施例中，該苯基吲哚為下式結構 之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於另一特定之具體實施例中，該苯基吲哚為下式結構 之化合物： 57 92061D01 1294875
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於本發明又一特定之具體實施例中 式結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於本發明又一特定之具體實施例中 式結構之化合物： ，該苯基D引D朵為下 ，該苯基吲哚為下
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 於本發明又一特定之具體實施例中 ，該苯基吲哚為下 58 92061D01 1294875 式結構之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 本發明之苯基吲哚類化合物係屬於抗HIV藥劑，其可 抑制反轉錄酶之活性。這些化合物可經由標準篩選方法（於 本文特別提出）以評估其於試管内抑制反轉錄酶活性之能 力。吾人可藉由本文所描述之分析法或其他驗證法以評估 該化合物而快速地決定其活性光譜。 於一具體實施例中，經由測定試管中減少病毒的溶菌 斑數所需之化合物濃度而評估抗_HIV化合物的功效，根據 上述方法，此處「減少病毒的溶菌斑數」具體而言係減少 50%(即化合物之ec^)。於較佳之具體實施例中，該化合 物所展現之EC^小於1 5微莫耳或較佳為小於丨〇微莫耳。 该活性化合物可以任何鹽或前藥之型式投予病人，可 直接或間接提供母化合物或展現活性之化合物。其非限制 實例為醫藥上可接受之鹽（又稱為“生理上可接受之鹽，，）。 再者，於一些例子中會增加醫藥上可接受之鹽之化合物的 活性，使其活性大於母化合物，而這種改變會影響化合物 59 92061D01 1294875 性。藉由製備該化合物之鹽或前藥及根據本文所 可地或其他此技藝中已知之方法測試其抗病毒活性， 幸工易地評估該化合物之生物活性。 π·醫藥上可接受之遵及前帛 說明書中使用，，II鎰u π > > 化人輪 用4樂上可接受之鹽或前藥，，一詞以說明 化合物之任何醫藥上 乃 接又的形式（例如酯、醯胺、酯之 鹽、醯胺之鹽或相關基團）， ^ gg ..J 、、工由對病人投予醫藥上可接受 之鹽或两樂而提供活性化人 受之鹽，，係产伴右太化^物本文中所使用“醫藥上可接 係才曰保有本文所確認之化合物所需之生物活性以 及展現小所不欲之毒物學 包含杆Η殺“初子作用的鹽類。醫樂上可接受之鹽 二生自西樂上可接受性之無機或有機驗或酸。適當 鹽之非限制實例肖I彡〜 石 、/匕3何生自無機酸（例如氫氣酸、氫溴酸、 H 文、硝酸、碳酸氣酸、碳酸 機酸（例如氨基酸、乙類以及與有 次卓西夂、酒石酉夂、琥珀酸、蘋果酸、 丙一酉夂、抗壞血酸、户 朴 笺 ^椽西文、本甲酸、單寧酸、棕櫊酸、 溱酸、聚谷氨酸、斟 + 對甲本石頁醯酸、甲磺酸、萘磺酸、笼一 磺酸、基戊二酸、术戸 成之鹽類。適當的鹽類m =基仏及聚半乳糖搭酸）形 匕3付生自驗金屬例如鐘、鉀及鈉， 驗土金屬例如柄艿雜 立他…s 以及製藥界中所熟知之眾多的酸。 ’、、田、现類包含衍生自其他金屬陽離子（例如鋅、鉍、 鋇、铭、銅、録、鎳、鎘等）或由胺（例如氨、n，n_ 乙一胺、葡播脸、 土 葡糖胺、四乙基銨或乙二胺）形成之陽離子。再 =適^的_包切生自酸錢組合之_(心單寧酸 60 92061D01 1294875 商蕖上可接文之鈾藥係指於宿主體内經代謝俾形成本 發明之化合物，例如經水解或氧化。典型的前藥之實例包 含在活性化合物之官能性部分具有生物上不穩定保護基。 前藥包含可經氧化、還原、胺化、去胺化、羥化、去羥化、 水解、去水解、烧基化、去院基〖、酿化、去醯化、碟酸 化、去磷酸化之化合物以產生活性化合物。本發明之化合 物具有對抗HIV之抗病毒活性或化合物經代謝後展現此 種活性。 此處所述任一種苯基吲哚類化合物皆可作為前藥投藥 俾提高活性、生物利用性、安定性或以其它方式變更苯基 引D木之ft質。多種前藥配體為已知。通常，苯基间丨卩朵之雜 原子之烷化、醯化或其它親脂性之修飾會提高該化合物之 女疋性。可置換雜環上之一或多個氫之取代基之實例包 ^，但非限於：烷基、芳基、類固醇、碳水化合物（包含糖 颂、1，2-一醯基甘油、磷脂類、高倍卵磷脂、磷酸膽碱以 及醇類。其中任一者皆可與揭示之苯基吲哚類化合物併用 而達成預定效果。 III·定義 除了有其他指示外，均使用下列定義及名詞解釋： 下列基團、取代基及其範圍之特定及較佳的值係僅供 說明；其並不排除其它對基團及取代基定 具有界定範圍的值。 ιδ基為氣、氣、漢或埃。 烷基、烷氧基、烯基、炔基等表示包含直鏈及支鏈基 61 92061D01 1294875 團；但涉及個別的基團如”丙基，，僅包含直鏈基團，支鏈異 構物如”異丙基”會特別提到。 本文中所使用之烷基一詞，除了有其他明確說明外， 係指一飽和直鏈、支鏈、或環狀的、一級、二級或三級之 c1-1G烴鏈，及詳言之包含甲基、乙基、丙基、異丙基、環 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、環戊基、異戊基、 正戊基、己基、異己基、環己基、環己基甲基、3 -甲基戊 基、2,2-一甲基丁基及2,3-二甲基丁基。本文中之烧基可 經取代，部份的烷基群可由選自由羥基、胺基、烷基胺基、 芳基胺基、烷氧基、芳氧基、芳基、雜環、齒基、羧基、 醯基、醯氧基、醯胺基、硝基，氰基，磺酸，硫酸鹽，磷 酸，磷酸鹽，或膦酸鹽組成的群組所取代，其可未經保護， 或如必要經保護，且其為熟知該項技藝者所知悉，例如， 教示於 Greene，等人之 Protective 〇Γ〇υρς ι'η 〇rgmi^
John Wiley and Sons，第二版，1991，以表考資 料合併於本文。 、 本文中所使用之低碳數烷基一詞，除了有其他明確說 明外，係指Cm飽和直鏈、支鏈或如適當的環狀（例如，環 丙基）烷基群，包含經取代及未經取代的形式。除了說明查 中其他明確的說明外，當烷基為適合的部分時，以低碳^ 烷基為佳。同樣地，當烷基或低碳數烷基為適合的部分時 以未經取代之烷基或低碳數烷基為佳。 、 ‘‘烯基”及”炔基”一詞係指燒基部分，包含經取代 經取代兩者，其中至少一個飽和的c-C鍵被一雙鍵未 92〇6lD〇i 62 1294875 取代。因此，（c：2_6)烯基可為乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、 2-丙烯基、1-丁烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基、丨·戊烯基、2 戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、卜己烯基、2-己浠基、3_ 己烯基、4-己烯基，或5_己烯基。同樣地，（C2·6)炔基可為 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2·丁炔基、3_ 丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、 己炔基、2-己炔基、3_己炔基、4_己炔基，或己炔基。 “烯烴’’ 一詞係指一飽和的、直鏈二價烷基基團其化學 式為-(CH2)n-，其中 n 可為 或10。 除了另外指明外，本文中所使用，，芳基，，意指任一穩定 的單環、雙環或三環之碳環，各環中最多為8個原子，其 中至少一環為由Huckel界定的4n+2規則之芳香族。芳基 %系統之實例包含苯基，萘基，四氫萘基及聯苯。該芳基 群之一或多個部分可由選自羥基、胺基、烷基胺基、芳基 胺基、院氧基、芳氧基、烧基、雜環、_基、叛基、酿基、 醯氧基、醯胺基、硝基、氰基、續酸、硫酸鹽、碟酸、磷 酸鹽，或膦酸鹽組成的群組所取代，其可未經保護，或如 必要經保護，且其為熟知該項技藝者所知悉，例如，教示 於 Greene，等人之
John Wiley and Sons，第二版，1991。 本文中所使用之雜環或雜環的一詞除了提到表示_穩 定的5-至7-員飽和或不飽和之單環或穩定的8_至員飽 和或不飽和之雙環雜環外，包含由碳原子及由一至三個選 92061D01 63 1294875 自由N、0、S及p所組成的群組之雜原子所組成之雜芳基； 其中氮及硫雜原子可視需要經氧化，且氮雜原子可視需要 經四價化，及包含於上所界定的雜環中任一雙環基稠合成 的苯環。該雜環可於任一雜原子或碳原子處附接而導致創 造出一穩定的結構。 雜芳基及雜環基之非限制實例包含呋喃基、呋喃醯基 (furanyl)、D比咬基、嘴唆基、噻嗯基、異噻唾基、喷唾基、 四唾基、D比嗪基、苯并D夫喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異 唾啉基、苯并噻嗯基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、 異D引卩朵基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、曙唑基、噻唑 基、異噻唑基、1，2,4-噻二唑基、異噚唑基、吡咯基、喹唑 啉基、肉啉基、酞嗪基、黃嗓呤基、次黃嘌呤基、噻吩、 口夫喃、D比洛、異D比洛、D比唑、咪唑、1，2,3·三唑、1，2,4_三 唑、噚唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、嘧啶或噠嗦、喋啶基、 氮丙啶、噻唑、異噻唑、1，2,3-卩辱二唑、噻嗉、卩比唆、D比嗓、 哌哄、吡咯烷、噚氮丙啶、吩嗪、吩噻畊、嗎啉基、吡唑 基、噠嗦基、吡嗦基、喹噚啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、 哌啶基、5-氮胞苷基、5-氮尿苷基、三唑吡啶基、咪唑并 吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷 基嘌呤、N6-苯甲基嘌呤、N6-鹵基嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-乙炔基嘌呤、N6-醯基嘌呤、N6-羥烷基嘌呤、N6-硫代 烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮嘧啶、2-M基嘧啶、 尿嘧啶、N5-烷基-嘧啶、N5-苯曱基-嘧啶、N5-函基嘧啶、 N5-乙烯基-嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-醯基嘧啶、N5-羥 64 92061D01 1294875 燒基嗓呤、N6-硫代烷基嘌呤及異噚唑基。雜芳香族及雜 環部分可視需要如上述之芳基一樣經取代，其包含以一或 多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基、烷基胺基、芳 基胺基、烷氧基、芳氧基、烷基、雜環、鹵基、羧基、醯 基、醯氧基、醯胺基、硝基、氰基、磺酸、硫酸鹽、磷酸、 鱗酸鹽’或膦酸鹽，其可未經保護，或如必要經保護，且 其為熟知該項技藝者所知悉，例如，教示於Greene，等人 之 Groups in Organic Synthesis John Wiley and
Sons，第二版，1991 〇 視需要雜芳香族可部份或全部氫化。如一非限制實 例，二氫吡啶可用於替代吡啶。雜芳基群上具官能性的氧 及氮群如必須或需要可經保護。適當的保護基係為熟知該 項技藝者所知悉，且包含三甲基矽烷基、二曱基己基矽烷 基、第三-丁基二甲基矽烷基，及第三· 丁基二苯基矽烷基， 三苯甲基或經取代的三苯曱基、烷基群、醯基群如乙醯基 及丙醯基、甲烷磺醯基，及對-甲苯磺醯基。 醯基一詞係指式RC(〇)-之化合物，其中R係經取代或 未經取代之烷基或芳基，如本文中所界定。羧基一詞係指 式-C(0)OR之化合物，其中R係經取代或未經取代之烷基 或芳基，如本文中所界定。 除了另外指明外，本文中所使用之芳烧基一詞係指如 上所界定之芳基群經由如上界定之烷基群連接至分子上。 除了另外指明外，本文中所使用之烷芳基一詞係指如上界 定之烷基群經由如上界定之芳基群連接至分子上。 92061D01 65 1294875 除了另外指明外，本文中所使用之烷氧基一詞係指_ 〇-烷基結構之一部份，其中烷基為如上所界定。 本文中所使用之胺基一詞係指以結構_Nr2表示之部 分，及包含以烷基、芳基、雜環、醯基及亞磺醯烷基取代（即 烷基胺基）之一級胺、及二級、及三級胺。因此I可能表 不兩個氫、兩個烷基部分，或一個氫及一個烷基部分。 本文中所使用之醯胺基一詞係指以結構-C(〇)NR2表 示之部分，其中R2為所界定之胺基。 本文中所使用之”氨基酸，，為自然的D或L形態之氨基 酸殘基（例如 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gin、CHy、
His、Hy卜 Hyp、lie、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、
Thr、Trp、Tyr，及Val)，或具有一個或多個開放價數之非 自然的氨基酸（例如磷酸絲胺酸；磷酸蘇胺酸；磷酸酪胺 酸；r _羧基麩胺酸；馬尿酸；八氫吲哚_2-羧酸；斯塔提 辛（statine); 1，2,3,4，·四氫異喹啉_3_羧酸；青黴胺；鳥胺酸； 氨基甲醯鳥胺酸；α -甲基_丙胺酸；對_苯甲醯基苯丙胺 西文，苯基甘胺酸，副甲丙苄胺基-甘胺酸；肌胺酸；及第三 -丁基甘胺酸）殘基。其它非自然的氨基酸包含以式 NH2(CH2)y C00H表示之氨基酸，其中y=22〇，且較佳為 2-12，及包含胺基鏈燒酸如ε -胺基己酸 C00H)。 該名詞亦包括具有胺基保護群如乙醯基、醯基、三氟 乙醯基，及苯甲基氧基羰基之自然的及非自然的氨基酸， 以及在魏基處以如Ch烧基，笨基或笨甲基醋及醯胺為保 92061D01 66 1294875 護群保護之自然及非自然的氨基酸。其它適當的胺基及羧 基保護群係為熟知該項技藝者所知悉。參見如例，w. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis ； Wiley * New York，1981 ; D. Voet，Biochemistry, Wiley ·· New York， 1990 ； L. Stryer, Biochemistry· (3rd Ed), W. H. Freeman and Co. : New York，1975 ; J. March，Advanced Organic Chemistry, Reactions，Mechanisms and Structure‘ (2nd Ed·)， McGraw Hill : New York, 1977 ; F· Carey and R· Sundberg， Advanced Organic Chemistry，Part B : Reactions and Synthesis. (2nd Ed.)，Plenum : New York，1977 ;及此處引 用之參考資料。 本文中所使用之“反轉病毒”包含任何會表現反轉錄酶 之病毒。反轉病毒之實例包含，但非限於HIV-1、HIV-2、 HTLV-I、HTLV_II、FeLV、FIV、SIV、AMV、MMTV 以及 MoMuLV。 本文中所使用之“反轉錄酶（RT)”係指一種具有與 HIV-l RT之NNI結合位置及配位體相似之酵素，HIV-l RT 之配位體會結合至本發明化合物所結合之合成物結合位 置。其中一種決定RT活性的方法為測定病毒的複製能力。 而一種測定病毒複製能力的方法為p24核心抗原酵素免疫 分析法，例如，利用由 Coulter Corpration/Immunotech，Inc. (Westbrooke，Mich.)購得之分析套組進行分析。另一種分 析RT活性的方法為分析重組HIV-1反轉錄酶（rRT)之活 性，例如，由 Amersham (Arlington Heights，111·)購得之 67 92061D01 1294875
Quan T RT刀析糸統進行分析’其描述於B〇sw〇rth等人之
Natrue 1989, 341 : 167-168。 本文所使用之“抑制人類免疫缺損病毒之複製，，的化合 物意指當该化合物與HIV-1接觸（透過感染HIV的細胞） 時’與未處理之對照組相比，該化合物可減少HiV-1的數 1。可藉由此技藝中之各種方法測定抑制HIv_丨複製的抑 制能力，例如，本文所揭示之p24分析法。 本文中用於“第二線治療，，之化合物意指當病人之初始 治療失敗後，接著於任何療法中所給予之化合物。 本文中所使用之“宿主，，一詞係指病毒可於單細胞或多 細胞中增殖之組織，包含細胞株及動物，及較佳為人類。 另一方面，宿主可攜帶部分HIV之基因體，病毒之複製或 功能可經由本發明之化合物加以改變。宿主一詞特定地係 指遭感染之細胞、經全部或部分mv基因體轉染之細胞及 動物，特別為靈長類（包含黑猩猩）及人類。本發明中大部 分的動物應用其宿主為人類病人。然而，獸醫的應用中， 某些徵兆可以本發明（如黑猩猩）明確地預料到。 IV·組合或交替療法 於一較佳但非必要之具體實施例中，本發明之苯基吲 哚類化合物係與其他抗HIV藥劑組合或交替投予。於一具 體只把例中，該化合物與二或多種藥劑組合或交替投予時 會產生協同作用之影響。 抗藥性通常係因為在病毒複製週期中，負責轉譯出酵 素的基因發生突變之故，於HIV中最典型的例子為反轉錄 92061D01 68 1294875 酉母或蛋白酶之基因。已證實藉、 一以；5七也够 、&或交替方式投予篦 -以及或;斗第三種抗病毒化合物 又予弟 引笋不π办傲、^ Υ選擇的中心藥物而 W毛不同犬變）而延長、加強或恢復 向 的功吋。：E々k π ^ 卞抗HIV感染之藥物 旧功效。另外，可藉由此等組合 ^ 的筚物動六與,... 替療法來改變該藥物 叼樂物動力學、生物分布或其他 優於交替療法，铲a田^^人 通㊅’組合療法較 遷力。 攻疋因為組合療法可同時對病毒引發多重 於#體貝知例中，第二抗病毒藥劑可為蛋白酶抑制 别、反轉錄酶抑制劑（‘抓”卜其可為合成核脊反轉錄酶抑 制劑（‘NRTI”）或非核苷反轉錄酶抑制劑c‘nnrti”）、出v_ 整合酶抑制劑或化學動力抑制劑。於其他具體實施例中: 第二（或第三）化合物可為焦磷酸酯類似物或融合結合抑制 Μ。於 Schinazi 等人之 Mutations in retroviral genes associated with drug resistance^ International Antiviral
Volume 5 (8)，International Medical Press 1997·)中發 現由許多抗病毒化合物於試管内或活體内收集而來的抗藥 性數據所彙編的資料。 於一較佳具體實施例中，該苯基吲哚化合物係與 FTC(2，3 - 一去乳基- 3’-硫雜-5-氣c胞脊）；141W94 (安f包 維亞（amprenavir)，Glaxo Wellcome，Inc·);維安姆 (Viramune)(尼維平（nevirapine))、蕊斯特（Rescriptor)(迪 拉維定（delavirdine)) ; DMP-266 (希寧（efavirenz))、DDI (2’，3’-二去氧基肌苷）；3丁(：（3’-硫雜-2’，3’-二去氧基胞 苷）；或DDC (2’，3’_二去氧基胞苷）組合或交替投予。於另 69 92061D01 1294875 一較佳具體實施例中，該苯基吲哚化合物係與阿巴卡米爾 (abacavir) (1592U89)(其為（1S，4R)_4_[2_胺基 _6 環丙基胺 基-9H-嘌呤-9-基]-2-環丙稀-1-甲醇琥珀酸酯）、D4T或 組合或交替投予。 其他可與本文所揭示之用於治療HIV之化合物以組合 或父替方式投予之抗病毒藥劑之實例包含3Tc ;碟甲酸； 卡包米爾（carbovir)、阿昔洛維、干擾素、史塔福定 (stavudine)以及/5 -D·二曙烧核脊例如冷·仏二噚烷基鳥嘌 呤（01〇)、万-〇-二噚烷基-2,6-二胺基嘌呤（〇八？0)以及石_ D-二噚烷基·6-氯嘌呤（ACP)。 較佳之蛋白酶抑制劑包含因迪維亞（indinavir) ({1[(1，8,211)，5(8)]-2,3,5-三去氧基-^[-(2,3-二氫-2-羥基_ 1H-茚-卜基二甲基乙基）胺基]羰基]-4-(3-D比 咬基甲基）-1-哌哄基]-2-(苯基甲基）-D-赤-五碳醢胺硫酸 酉曰，Merck)、娜芙維亞（neifinavir) (Agouron)、瑞通維亞 (ritonavir) (Abbott)、莎昆維亞（saquinavir) (Roche)以及 DMP-450 {[411-4(1^，54,6-1)，7-6)]六氫_5,6-雙（羥基）-153· 雙（3-胺基）苯基]曱基）-4,7-雙（苯基甲基）-2Η-1，3-二吖庚因 -2 -酮}雙甲石黃醯酸酉旨（Triangie pharnlaceuticals，Inc.)。 其他可與苯基吲哚化合物以組合或交替方式投予以加 強藥物之特性之化合物之非限制實例包含阿巴卡米爾 (abacavir) : (is，4R)-4-[2-胺基 _6_環丙基-胺基-9H-嘌呤 _9-基]-2-環丙烯-1-甲醇琥珀酸酯（1592U89，卡包米爾 (carbovir)之類似物；Glaxo Wellcome) ; BILA 1906 :N- 70 92061D01 1294875 {18_[[[3-[28_{(1，1-二甲基乙基）胺基]羰基}_411_]3-吡啶基 甲基）硫代]-l-哌啶基]_2R-羥基_is-(苯基甲基）丙基]胺基] 羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉羧醯胺（則〇]^§&/；8(^111^1^卜 Ingelheim); BILA 2185: N-(l，l-二甲基乙基^ 二甲基-苯氧基）-1-氧代乙基]胺基]-2R-羥基-4-苯基丁 基]4R-吡啶基硫代）-2·哌啶-羧醯胺（8丨〇]^§&/8(^111*丨1^1·-
Ingelheim) ; BM + 5 1.0836 :三唑并異吲哚滿酮衍生物；BMS 186,318 :胺基二醇衍生物fnvj蛋白酶抑制劑（以以〇1·
Mye&SqUibb) ; d4API : 9-[2,5_ 二氫-5-(磷甲氧基）-2-呋喃 醯基]-腺嘌呤（Gilead);史塔福定（stavudine) : d4T，2，，3，-二去氫-3’_去氧基胸苷（以丨肘〇1_]^7^3_8911比1));116丫097: S-4-異丙氧基羰基·…甲氧基-3_(曱基硫代-甲基兴3,4_二氫 唾曙啉_2(1H)-硫酮；ΗΕΡΊΓ : 1-[(2·羥基-乙氧基）甲基]6_(苯 基硫代）_胸腺嘧啶；KNI-272 :含三肽之（2S，3S)-3_胺基-2_ 經基-4-苯基丁酸；l-697,593 ; 5·乙基-6-甲基-3-(2-酞醯亞 胺基-乙基）吼啶酮；L_735,524 :羥基胺基戊烷醯 胺 mV·1 蛋白酶抑制劑（Merck) ; L-697,661 : 3·{[(4,7·二氣 -1，3-苯并嗜唾_2_基）曱基]胺基卜5_乙基_6-曱基吡啶-2(1Η)_ 酮；L_Fddc :㈠ _p_L_5_ 氟 _2，，3，_二去氧基胞苷； L FDOC· (-)_0_^5_氟-二曙院胞脊；尼維平（nevirapine) ·· 11 -壞丙基-Hi-二氫-4-甲基-6H-二吡哆（dipyddol)_[3,2-b 2 ’3 -e] — 1:1丫 庚因一6-酮（Boehringer-Ingelheim) ; PFA : 辱丰甲酉夂鹽（碟甲酸；Astra) ; PME A :9-(2-礙醯基（phosphonyl) 甲氧乙基）腺嘌呤（Gilead) ; PMPA : (R)-9-(2·磷醯基甲氧丙 71 92061D01 1294875 基）腺嘌呤（Gilead) ; Ro 3 1-8959 :羥基乙基胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制劑（Roche) ; RPI-3 121 :肽基蛋白酶抑制劑， 苄基氧基羰基）_ι·天冬醯基胺基_2_羥基-4-苯基丁醯基]_n第三丁基_l-脯銨酸醯胺；2720:6-氣-3,3-二甲基·4·(異丙烯氧基羰基）-3,4-二氫-喹噚啉-2(1H)-硫 酮；SC-52151 :羥乙基尿素蛋白酶抑制劑立體異構物 (Searle) ; SC-5 53 89A :羥乙基尿素蛋白酶抑制劑立體異構 物（Searle) ; TIBO R82150 : ( + )_(5S)-4,5,6,7-四氫 _5_ 甲基-6_(3·甲基-2-丁浠基）-咪唑并[4,5，1-】1<:]-[1，4]-苯并二吖庚因 -2(1H)-硫酮（janssen) ; τίΒΟ 82913 : (+)_(5S)-4,5,6,7·四氫 -9-氣-5_ 甲基-6-(3-甲基-2-丁浠基）·口米 β坐并[4,5，l-jk]-[l，4]_ 苯并二吖庚因-2(lH)-硫酮（Janssen);TSAO-m3T:[2，，5，-雙-0-(第三丁基二甲基矽烷基）-3，-螺-5，-(4，-胺基- Γ,2，-氧 代硫_2’，2’-二氧化物五碳呋喃糖醯基_Ν3 -甲基-胸 苷；U90152: 1-[3·[(1-甲基乙基）_胺基]2-tl比啶基]_4-[[5-[(甲 基磺醯基）-胺基]-1H-P引哚-2基]-羰基]哌畊；UC :硫代羧 醯替苯胺衍生物（Uniroyal) ; UC-781 =N-[4-氣-3-(3 -甲基-2-丁烯氧基）苯基]-2-甲基-3_咲喃鼓硫醯胺；UC_82=N_[4·氣 -3-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯基]-2-甲基-3-噻吩羧硫醯胺；VB 11，328 :經乙基績醯胺蛋白酶抑制劑（Vertex) ; VX-478 :安 琵維亞（amprenavir)，M1W94，羥乙基磺醯胺蛋白酶抑制 劑（Vertex/Glaxo Wellcome) ; XM 323 :環狀尿素蛋白酶抑 制劑（Dupont Merck)，方希克羅米爾（famcicl〇vir)，根賽克 羅米爾（gancyclovir)以及潘希克羅米爾（pencicl〇vir)。於另 72 92061D01 1294875 -具體實施例中’該苯基吲哚化合物係與蛋白酶抑制劑π 1 3 5 0 —起組合投藥。 通常，於交替治療期間，各個藥劑的有效劑量係分期 地投予’而於組合治療期間，二或多種藥劑係_起投予。 該劑量會根據各個藥物之因子（例如吸收率、生物分布率、 代謝率及排泄率）以及其他為熟知此技藝之人士所知悉之 因子而投予。應注意投予之劑量值會隨著病情的嚴重性而 改變。又應了解對任何病人，其特定治療之劑量及時間表 應根據個別需求及專業人士（給與該化合物或管理該化合 物之人士）之判斷隨時間改變。抗_HIV化合物適合之劑量 範圍之實例包含核苷衍生物（例如D4T、DDI以及3TC)或 蛋白酶抑制劑，例如科學文獻及Physicians Desk Referenee 中發現之娜芙維亞（nelfinavir)以及因迪維亞（indinavir)。本 文所述之其他化合物的適合劑量範圍亦發現於公開文獻中 或可利用已知方法界定。這些劑量範圍可依照所欲達成之 結果而修改。 所揭示之組合及交替治療法係用於預防及治療IH V感 染以及其他相關症狀例如AIDS·相關之綜合症狀（ARC)、 持續全身性淋巴腺病（PGL)、AIDS-相關之神經症狀、陽性 抗-HIV抗體及HIV-陽性症狀、Kaposi’s肉瘤、血小板減 上素紫瘋病以及機會性感染。此外，這些化合物或調配劑 可用於預防上防止或減緩病人（陽性抗-HIV抗體或陽性 HIV-抗原或曾經暴露於HIv之人士）臨床上身體不適之蔓 延。 73 92061D01 1294875 ν·瞽藥組成物 本文所述受任何疾病影響（尤其是扭 可藉由投予有效量之笨基吲哚化合物、〜木）之人士， 藥劑組合或交替❹、或於 ^要與其他抗- ，下以其w桌上了接文之鹽或前藥予 一 體實施例中，f感染之人士可藉由投予有效之^ 吲哚化合物或於醫藥上可接受載妒赤 里之本基 # -或稀釋劑存在下以直罄 樂上可接受之鹽或前藥予以有效 ’… 令双地療。對具有多重抗藥 彳之病人，該苯基吲哚化合物可單獨投予或以组 予。該活性物質可由適當途徑投予/ ' 式杈 投予上V二 投予、靜脈投予、皮内 技予、皮下投予、經皮投予、鼻内投予或局部投予。 中：：！化合物係包含於醫藥上可接受載體或稀釋劑 二其：篁足夠將治療上有效量之化合物遞送給病人，以 的病人造成嚴重的毒性作用。“^=;：；7對治療中 A. ^ t 卩市j里係指經由測量足夠 月匕產生抑制作用之活性成分 析法。 刀幻3里，例如，本文所述之分 *對於上述症狀該化合物較佳之劑量範圍在約i至75 克至^重/曰，較佳為1至2〇毫克/千克體重/曰，通 ……100毫克/千克體重/曰。醫藥上可接受之衍生 :的有效劑量範圍可根據所遞送之苯基吲哚母化合物之重 1计异而得。如果該衍生物本身展現活性，則 量可 如上述利心生物之重量’或其他為熟知此技藝之人士所 92061D01 74 1294875 知悉之方式加以評估。 該化合物可方便地以彳 任何適合的單位劑型投藥，包 3 ’但非限於每單位劑型含 有7至3〇〇〇毫克，較佳為70 ^宅克之活性成分。口服劑量通常為50至则毫 克。 理想地，該經投予之活性成 比取刀應使血漿中該活性化合 物之尖峰濃度達到約0 02至〇 ζ主0.7微莫耳，較佳為約〇.5至 1〇μΜ。例如，可經由靜脈注射〇 j $ + Υ 至25/❶活性成分（視需 要於鹽水中）之溶液或以藥丸 樂凡型式投予該活性成分而達成 上述濃度。 取 活性化合物於藥物組成中 1 Λ τ < /辰度依照樂物之吸收性、 分布性、代謝率及排泄率以 平从及其他熟知該項技藝者所知悉 之因子而定。應注意，藥劑之劍旦 繫月』之劑里亦會隨著病情的嚴重性 的緩和而改變。應進-步了解對於任何特定的對象、特定 劑量療法應根據個別需要及專業人士（投藥人士或指導投 予該組成物之人士）的判斷而隨時間調整，前述之濃度範圍 僅供示例並不欲以此限制所請求專利之組成物的範圍或實 施範圍。該活性成分一次投予吱分忐丨制β 仪了戎刀成小劑量於不同時間間 隔分多次投予。 該活性化合物之較佳投藥型式為口服投予。口服纟且成 物一般包含惰性稀釋劑或可食用載體。該活性化合物可包 囊於明膠膠囊中或壓成錠劑。口服投藥治療之目的係該活 性化合物可與賦形劑合併而以錠劑、含片或膠囊之型^使 用。醫藥上可相容之聯合劑以及/或佐藥材料可部分包^於 92061D01 75 1294875 組成物中。 :Μ片劑、膠囊、含片等可含有下列任 .聯結劑例如微晶體纖維素、西龙 ρ .膠或賦形劑如殿粉或乳糖；崩散劑如褐萍酸/ 二二㈣或玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎮或st⑽es; 如；:j如：體一乳化石夕；甜味劑如蔗糖、糖精；或矯味 水揚酸甲8旨或柳撥矯味劑。當單位劑型為膠囊劑 ::除了前述類型物質外還含有液體載體如脂肪油。另 夕早位劑型可含有各種其他物質，其可調整單位劑量之 物理型式，例如，塗覆糖、紫膠或其他腸内劑。 、該化合物以醜劑、懸浮劑、糖聚、圓片、口香糖等組 成投予。_了活性成分外，糖漿可含有蔗糖作為甜味劑以 及含有些保藏劑，染料、著色劑及矯味劑。 該化合物或其醫藥上可接受之衍生物或鹽類可與其他 不會破壞所欲之作用之活性物質混合，或與可增補所欲之 作用之物質(例如抗生素、抗真菌劑、抗發炎劑、蛋白酶抑 制劑、或其他核或非核¥抗病毒劑，如上之詳細討論） 混合。用於非經σ、皮内、皮下或局部施用之溶液或懸浮 劑可包含下列成分··用於注射之無菌稀釋劑（例如水卜鹽 水/合液4固化油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶 劑，抗菌劑（例如苄基醇或對羥苯曱酸甲酯抗氧化劑（例 如抗壞血I或重亞硫酸鈉）；螯合劑（例如乙二胺四乙酸）； 緩衝液（例如乙酸鹽、擰檬酸鹽或磷酸鹽緩衝液）以及強度 调整劑（例如氯化鈉或葡萄糖）。注射製劑可裝於安瓿、拋 76 92061D01 1294875 棄式注射器或玻璃或塑膠製的多劑量藥水瓶 車父佳之載體為生理鹽水或磷酸 如果為靜脈注射投藥 鹽緩衝鹽水（PBS)。 微脂粒懸浮液（包含以病毒抗原之單株抗體標的至遭 感染之細胞之微脂粒)亦為醫藥上可接受之載體。該微脂粒 可根據此技藝中已知之方法加以製備，例如，纟國專㈣ 4’522’811號（其全部内容以參考資料合併於本文）所述之方 法。例如，可經由溶解適當的脂質（例如硬脂酿基碟脂酿基 乙醇胺、硬㈣基膽碱、花生酿基磷脂醯基膽碱以及膽固 醇）於無機溶劑中，將其然後蒸發，留下—層乾燥的脂質薄 膜於容器表面。然後用手旋轉該容器，使脂質物質離開容 器邊緣而分散脂質團，於是形成微脂粒懸浮液。 VI·製備活性化合物之製程 該苯基吲哚類化合物可利用此技藝中任何已知之方法 加以合成。特別是，美國專利第5,527,819號所揭示之方 法（此處將其所揭示關於合成方法之全部内容以參考資料 合併於本文），可用於合成本發明之化合物。通常，本發明 之化合物可經由第i至4圖所揭示之習知方法而合成。具 體而言，下列數種化合物可藉由下列方法合成。 a)乙基D弓丨D木_2_緩酸酯_2a_i (反應圖1，實施例1至3) 經由文獻（J· 1998, 47，1568· 1573)所記載 之方法製備乙基5,6 - 一氣卩引0朵-2-叛酸g旨-2a。由適當的苯胺 或苯基腈開始合成乙基吲哚-2-羧酸酯-2b-I，將苯胺或苯基 腈轉換成苯基腙1然後環化成吲哚（Fischer吲哚合成法， 77 92061D01 1294875
Robinson，“The Fischer indole synthesis”，Wiley，New York， 1983. The JappKlingemann reaction, Org· Reactions, 1959, /0, 143-178)。 反應圖1
2b-i
2b: 2c: R】《F，R2 = F，R3 二 H，R4 = H; 2d: Ri=H,R2 = F,R3=F,R4 = H; 2e: R! =H,R2 = F，R3 二 H，R4=F; 2h: Κι^α9Κ2^Τ9Κ3^Η9Κ4^Η; 21: Rj =H, R2=F,R3 = C1,R4-H. b)3-芳基磺醯基吲哚-2-羧醯胺-5a-g(反應圖2,實施例 4至7) 於氫化鈉存在下將乙基卩引卩朵-2-幾酸g旨-2a-i與N-(3，5-二曱基苯基硫）琥珀醯亞胺反應，以提供乙基3-(3,5-二曱 基苯基硫）D引噪-2 -緩酸S旨-3 a - i ’將其以3 -氯過本甲酸處理 而氧化成相關之砜類4a-i。藉由加熱密封試管内之酯3a-i 與氫氧化銨而將酯3a-i轉化成相關之醯胺4a-i。 78
92061D01 1294875 反應圖2
3-5c: Ri=F,R2 = F,R3=sH,R4 = H;3.5d: Rj =H,R2SSF,R3 = F,R4 = H; 3-5e: Κ]=Η,Κ2-Ρ,Κ3 = Η,Κ4=Ρ;3-5ί: Rj =H,R2 = C1,R3 = F,R4 = H; 3-5g: ΙΙγΡ,Ι^α,Ι^Η,Ι^ΗίΜΙκΙ^ΑΙ^Ρ,ί^Η,Ι^Η; 3-5i: Rj-H, R2=F,R3-Cl,R4*H;3-5j: R]=H, R2=C1,R3 = H,R4 = R 3-5k: Rj=H, R2*NP2，R3«H5R4 = H. 3-51: Rj *H, R2^300^3*H,R4 = H. 3a-l, 4a-l，5a-l: R5«R7 = CH3,R6 = H. c)3-芳基磺硫代吲哚-2-羧醯胼一6a-d，f以及7a-f—以 及3-芳基磺醯基吲哚-2_羧醯胼一8a、b、d-f、9a-f、10以 及Π (反應圖3及4、實施例8至10) 分別以適當之胼處理乙基3-芳基硫代吲哚-2-羧酸酯 79 92061D01 1294875 或3- 芳基磺醯基吲哚-2-羧酸酯而提供3-芳基磺硫代 吲哚-2-羧醯胼（化合物6a-d、f以及7a-f)以及3-芳基磺醯 基吲哚-2-羧醯胼（化合物8a、b、d-f以及9a-f、10)。於氰 硼氫化鈉存在下將化合物7e與丙酮反應得到化合物11。 反應圖3
Μ Χ = Η 6,7a : Rj = H, R2 = Η, R3 = Η, R4 =Η; 697b ι R] = Η, R2 = CH3, R3 = Η, =Η 6,7c : Rj = Η，R2 = F，R 3 = Η, R4 =Η; 6,7d : Rj -Η, R2 - Cl, R 3 = Η, R4 =Η; 7e:R! =€Η3，Κ2 = Η,Κ3 = €Η3，Κ4βΗ. 6,7f : Rj = Cl, R2 = Η, R3 = Η, R4 =ΝΗ2. 7,9,1〇
X = CH2CH2〇H 8,9a : R] = Η, R2 = Η, R3 - Η, R4 -Η; 8,9b : Rj = Η, R2 = Η, R3 = Η, R4 =CH3； 9c: R1 = Η, R2 = Η, R3 = CH3, R4 =Η; 8,9d:Ri»H,R2 = CH3,R3 = H,R4*H; 8,9e : Rj = H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = CH3; 8,9f : R] - CH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H. X-CH3 10:R] =CH3,R2 = H,R3 = CH3,R4 = H. 80 92061D01 1294875
4)1-[5-氯_3-(3,5-二甲基苯基磺醯基）吲哚_2_羰基]_4-甲基-哌哄一 13(反應圖5，實施例11以及12) 將化合物41以氫氧化鐘水解而得5 -氯- 3- (3,5-二曱基 苯基確醯基）D引D朵-2-敌酸（12)，然後在室溫中，苯并三唾 基-氧基-參（二甲基胺基）-鱗六氟磷酸鹽（B〇p試劑）存在下 且以三乙胺（於DMF中）為溶劑，將化合物（12)與n_甲基哌 畊反應而轉化成化合物1 3。 92061D01修正版 81 1294875 反應圖5
e)3-反式-[5 -氯- 3-(3，5-二甲基苯基石黃醯基）口弓丨口朵•基] 丙稀醯胺一 18(反應圖6，實施例13至18) 於三乙胺存在下，將酸（12)與N，0-二甲基-羥胺氫氯化 物、苯并三唑_1_基-氧基-參（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸鹽 (B0P試劑）反應，而轉化成N-甲基N-甲氧基5-氯_3_(3,5-二甲基苯基磺醯基）D弓丨哚-2-羧醯胺（14)，然後化合物（14)藉 由氫化鋰鋁還原成5-氯-3-(3，5-二甲基苯基磺醯基）D弓丨哚_2_ 羧醛酸（1 5)。於碳酸卸存在下，將化合物（1 5)與三乙基碟乙 酸酯反應，得到乙基3_反式-[5_氯_3_(3,5_二甲基苯基磺醯 基）D引哚-2-基]丙烯酯（16)，藉由鋰鋁水解將化合物（16)轉化 成3-反式-[5-氣-3-(3,5-二甲基苯基磺醯基）D弓丨哚_2_基]丙烯 酸（17)’接著於1，1’_羰基二咪唑存在下將化合物（17)與氨 92061D01 82 1294875 作用而轉化成醯胺18。於BOP及三乙胺存在下將酸（17) 與甘胺酸乙基酯氫氯化物反應而提供2-[N-[3-反式-[5-氣-3-(3,5-二甲基苯基磺醯基）D弓丨哚-2-基]丙烯醯胺基]]-乙酸 乙基酯（19)，其於60°C下與氫氧化銨反應而轉化成相關之 醯胺20。 反應圖6
H2NCH2COOC2H5 BOP,(C2H5)3N
f)2-[N-[5-氣-3-(3,5-二甲基苯基磺醯基）口弓丨哚-2-羧醯 83 92061D01
1294875 胺基]]-乙醯胺一21(反應圖7，實施例19至22) 於BOP及三乙胺存在下將酸（12)與甘胺酸乙基酯氫氯 化物反應而提供2· [N-[5-氯-3-(3，5-二甲基苯基磺醯基）D引 哚-2-羧基-醯胺基]]-乙酸乙基酯（21)，其藉由與氫氧化銨一 起加熱而轉化成相關之醯胺22。經由相同方式，將化合物 (21)分別與環丙基胺或嗎啉一起加熱而製備醯胺23以及 24 〇 反應園7
g)5-(lH-D[t洛-1-基）-3-(3,5-二甲基苯基石黃酿基）口引噪 -2-羧醯胺一25b(反應圖8，實施例23) 以Pt02 (Adams’觸媒）為觸媒，將5-硝基_3-(3,5-二甲 84 92061D01修正版 1294875 基苯基磺醯基）D引哚-2-羧醯胺（5k)以氫還原成5-胺基 -3-(3,5--一甲基本基〗頁酿基）D引卩朵-2-緩酿胺。將其於冰醋酸 中與2,5-二甲氧基·四氫呋喃一起加熱而轉化成5_(11^吡 17各-1-基）-3-(3，5 -二甲基苯基續醯基）π弓丨噪-2-叛酸酯 {25^){Acta chem. Scand., 1952? 6, 667-670 ； Acta chem. 1952，6，867_874) 〇 反應圖8 ,
下列實施例提供進一步之說明以了解本發明之方法。 這些貫施例係供說明之用，而不是用以限制本發明之範 疇。等同、相似或適合的溶劑、試劑或反應條件可取代那 些本文所述特定之溶劑、試劑或反應條件而不違背該合成 方法之一般範疇。 【實施方式】 所有熔點（mP)均記錄於Biichi 51〇儀器中（未矯正之資 料）。紅外線光譜（IR) : Perkin_Elmer i 3丨〇分光光度計。質 子核磁共振（1H NMR)光譜：Bruker AM_2〇〇 (2〇〇MHz) 刀光汁官柱色層分析：氧化鋁Merk (70至230篩孔）以 85 92061D01修正版 1294875 及二氧化石夕膠體Merk(70至230篩孔）。tlC :氧化鋁TLC 片Fluka (以螢光指示計於254nm經氧化鋁預塗覆之鋁片） 以及二氧化矽膠體TLC片Fluka (以螢光指示計於254nm 經二氧化矽預塗覆之鋁片）。以光譜線ENF 260C/F UV裝 置顯現展開板。以無水硫酸鈉將有機溶液脫水。反應或萃 取後溶劑的濃度或蒸發：於減壓下操作旋轉蒸發器Btichi Rotavapor。元素分析（理論值之 ± 〇·4〇/0) : Dr. Μ· Zancato 之實驗室，Dipartimento di Scienze Farmaceutiche， University of Padova (Italy)。 實施例1 合成乙基丙酮酸4-氯-3-氟苯基腙 將硝酸鈉（4.76克，0.069莫耳）溶於水（6.3毫升）之溶 液逐滴加入冰的4_氯-3-氟苯胺（J. Am. Chem. Soc” 1996， 61，513 0-5133)(10.00 克，0.069 莫耳）、水（167 毫升）以及 37%氫氣酸（167毫升）之混合物中。20分鐘後添加醋酸鉀 (9.81克，0.10莫耳），然後逐滴加入甲酵（67毫升）之2-甲 基乙醯醋酸乙酯（9.95克0.069莫耳）、醋酸鉀（9.81克，0.10 莫耳）溶液，同時於冰浴中冷卻。於〇°C攪拌反應3小時， 然後用乙醚萃取。以濃鹽水洗滌有機層及脫水。移除溶劑 而提供一紅色油狀殘質，將其以乙醇（1 〇〇毫升）處理以及於 室溫下攪拌一整夜。將所形成之固體過濾，由乙醇再結晶 而得5.4克（3 0%)之標題化合物，mp 161至163。(：（得自乙酵） 乙基丙酮酸2,4-二氟笨基腙，產率40%，mp 153至156°C (得 自乙醇） 86 92061D01 1294875 Λ篡丙酮酸3-氣-4-氟茉基腙，產率17%，mp 89至91°C (得 自乙醇水溶液） 乙篡丙酮酸3,4-二氟茉基腙，產率53%，mp 112至114°C (得 自乙醇） 實施例2 合成乙基丙酮酸2,4-二氣苯基腙 將2,4-二氯苯基胼（16.00克，0·075莫耳）、乙基丙酮 酸（14.47克，10.3毫升，0.12莫耳）、冰醋酸（0.9毫升）' 無水乙酵（1 05毫升）之混合物迴流2小時。於室溫冷卻後， 將所形成之固體過濾，由乙醇再結晶而得17.0克（83°/❶）之 標題化合物，mp 118至120°C (得自乙酵）。 實施例3 合成5·氯-6-氟吲哚-2-羧酸酯（2f)以及乙基5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸乙酯（2g) 將部分之乙基丙酮酸4-氯-3-氟苯基腙（5.00克，0.0193 莫耳）添加至於ll〇°C預熱之PPA(50克），攪拌反應30分 鐘。於室溫冷卻後，攪拌時添加冰水。將所形成之固體過 濾，以水洗務、乾燥且通過二氧化石夕膠體管柱層析（以正-己烷：乙酸乙酯1 : 2為洗提液）。第一餾分提供5_氣_6-氟吲哚-2-羧酸乙酯（2f)，（ι·85克，40%)，mp 160至164 °C (乙醇）。以相同洗提液進一步洗提而得5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸乙酯（2g)，（〇·9 克，19%)，mp 186 至 190°C (乙醇）。 U二氣吲哚-2-羧酸乙酯/2h、，產率37%，mpl43至145 °C (得自乙醇）。 87 92061D01 1294875
產率 15%，mpl66 至 168°C
Si ^JL(2d)，產率 22%，mpl71 至 173 (得自乙醇）。
自乙醇）。 9%，mpl75 至 177°C (得 ^羧酸乙 K2M，產率 18%，mpl83 至 186 C (得自乙醇）。 羧酸 U|j；2i)，產率 61%，mpl98 至 200 C (得自乙醇）。 4 σ成5-氯-3-(3,5-二甲基苯基硫）_6-氟吲哚_2_羧酸乙酯（3£) 於乾燥氬氣氛下，添加三氟化硼乙基醚酯（〇135克， 〇·12毫升，〇·〇01莫耳）至5_氣_6_氟吲哚_2_羧酸乙酯（〇.75 克，ο·ο〇3ι莫耳）、Ν·(3,5_二甲基苯基硫）琥拍醯亞胺（〇 78 克’ 0.0033莫耳）以及無水二氣甲烷（2〇毫升）之混合物中。 於至溫攪拌2小時後，添加三氟化硼乙基醚酯（〇·27克，〇·24 笔升，0.002莫耳），然後於45ι加熱2小時。於冷卻反應 減緩後添加氣仿及濃鹽水同時搖動反應混合物。分離出有 機層’並且以飽和之碳酸氫鈉溶液洗滌，然後再用濃鹽水 洗滌之後乾燥。蒸發溶劑而得12克（1〇〇%)良好純度之標 題化合物，mpl70至173°C (得自乙醇）。 5,6_二—氣-3-(3,5-二甲皋苯玉硫）卩弓丨哚_2·羧酸乙酷aw，產率 96%，mp 192 至 195°C (得自乙醇）。 88 92061D01 1294875 5?7-二氣:3-(3,5-二甲基笨基硫）吲哚_2_羧酸乙酯门…，未純 化。 3-(3,5-二甲基苯基硫）-4,5-二氟吲哚-2-瀚8參广8以〜、，產率 97%，mpl48 至 150°C (得自乙醇）。 1ιίΐΛ_ϋ—甲基苯基硫V5,6-二氟吲哚_2_藉酴匕酯，產率 98%，mpl71 至 174°C (得自乙醇）。 3_(3?5-二甲基苯基硫）_5,7_二氟吲哚_2羧酸△醢厂〜、，未純 化。 5-氣-3-(3,5-二甲基苯基硫）-4-氟吲哚-2-羧酸乙酯，產 率51%，mpl49至151°C (得自乙醇）。 m.r_d5-一〒基苯基硫）-5-氟D弓丨D朵-2-幾酸乙酷Ah)，產 率77%，mpl 84至1 86°C (得自乙醇）。 m-(3,5-二甲基苯基硫氟吲哚-2-羧酸酷，產 率61%，mpl86至19(TC (得自乙醇）。 L氯- 3_(3,5-二甲基苯基硫）口弓丨唯-2-竣酸甲酯nj、，產率 77%，mpl74至175°C (得自甲苯/環己烷）。 _5二疲基-3-_jj，5-二甲_基苯基硫）ρ引哚_2·羧酸乙酷m丨，產率 46%，mp212 至 213°C (得自乙醇）。 5-乙醯基-3-(3,5-二甲基茉基硫）[1弓丨[1朵-2-羧酸匕；^〇”，產率 70%，mp 164 至 166°C (得自乙醇）。 實施例5 合成5 -氣- 3- (3，5· —^甲基苯石黃酿基）·6 -氟D弓丨D朵-2-緩酸乙酉旨 (4f) 將3_氣過苯甲酸（1.32克，0.00766莫耳）添加至冰的％ 89 92061D01 1294875 氣·3-(3,5_二甲基苯基硫）_6-氟吲哚_2_羧酸乙酯（3〇(ι 〇 克〇·002 64莫耳）氯仿（42毫升）溶液中。於室溫下攪拌反 應1.5小時，倒入碎冰以及以氣仿萃取。將有機溶液與飽 和的碳酸氫鈉溶液一起搖動，再與濃鹽水一起搖動。濃縮 至小體積後，將該溶液通過二氧化矽膠體管柱層析（以乙酸 乙酯為洗提液），而提供〇·9克（83%)之標題化合物，mp236 至240°C (得自乙醇）。 氧-3_(3,5二^甲基苯磺弓丨哚_2_羧酸乙酯，產 率82%，mpl96至197°C (得自乙醇）。 二氣_3·(3,5-二甲基苯碏j^)D弓丨哚_2_羧酴Λ醢，產 率 50%。
Id3,5·二甲基苯磺醯基）_4,5α氟吲哚_2_羧酸△酷，產 率 27。/。，mpl76 至 178°C (得自乙醇）。 1^3?5_二甲基苯磺醯基氟吲哚_2_羧醢乙醢，產 率100%，mp232至235t (得自乙醇）。 h!3,5-二甲基苯磺醯基氟吲哚_2_羧酸乙，產 率100%，mp208至210°c (得自乙醇）。 g-3-(3,5-二甲基苯石黃醯1^4_.氟吲哚_2•羧酸乙酷， 產率89%，mp224至226°C (得自乙醇）。 1Α_-3-(3?5-二甲I苯石j一醯^^5_顧吲哚_2_羧酸乙， 產率54%，mp232至234t (得自乙醇）。 iA.:3-(3,5:二甲苯瘦里U5_t蚓哚_2_羧醢乙酷η·、， 產率100%，mp233至235°C (得自乙醇）。 1ΐ^_·3·(3,5-二甲基苯續吲哚_2_羧酸曱酯（4^，產率 90 92061D01 1294875 74%，mp234至236°C (得自甲苯/環己烷）。 5-硝基-3·(3,5·二甲基笨磺醯某）P弓丨哚-2-羧酸乙酯（4k)，產 率100%，mp25 5至256°c (得自乙醇）。 5·乙醢基- 3- (3，5 -二曱基笨石簧醯基）D弓丨D朵-2-護酸乙醋（41)，產 率61%，mpl93至195°C (得自乙醇）。 反應圖9
t施例6 合成5-氣-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）-6-氟吲哚-2-羧酸醯胺 (5f) 將5-氣-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）-6-氟吲哚-2-羧酸乙 SI (4f)與3 0%氫氧化銨（25毫升）以及氯化銨（40毫克）於密 封管中於1 00°C —起加熱整夜。冷卻反應混合物後將其倒 入冰水中且攪拌1 5分鐘再用乙酸乙酯萃取。以濃鹽水洗滌 有機層，將其脫水及蒸發溶劑後而提供殘質，並以二氧化 石夕膠體層析法（氯仿-乙醇95 : 5)純化該殘質。移除溶劑而 侍〇·28克（65%)之標題化合物，mp 270至270°C(得自乙 醇）。 91 92061D01 1294875 、6-二 )口弓i 口朵_2-護S复酿胺，產 率43%，mP280至282°C (得自乙醇）。 率90%，mp>300°C (得自乙醇） 基）P引P朵-2 -護酸醢胺（5 b)，產
率43%，mp298至300°C (得自乙醇） hO?5 —里基奉〜酿基）氟吲哚_2·羧酸醯脸（5d、，產 率65%，mP266至269t (得自二曱基甲醯胺水溶液）。 i^L3·，5-二甲基苯續酿基氟吲哚_2_羧酸醯胺f5e)，產 率75%，mp>300°C (得自二甲基曱醯胺水溶液）。 •3-(3,5_二甲基 氣-3-(3,5-二f基苯續峰ϋ4·氟吲哚_2_羧醢醯胺（5g)， 產率31%，mp268至270°C (得自乙醇）。 1Α-3,-(3Α:··—甲棊苯石黃蜂^5_氟吲哚-2_羧酸醯胺（5h)， 產率46%，mp279至280°C (得自乙醇）。 ^^_3_(3?5_二甲基苯磺醯^^_5_氟吲哚_2_羧酸醯胺（5i)， 產率50%，mp262至264°C (得自乙醇）。 h氣_3-(3,5-二甲基苯石黃醯羞J-Π引[[朵_2_魏酸醯胺，產率 64%，mp280至284°C (得自甲苯/環己烷）。 5-石肖基- 3-(3,5-二甲基苯磺酸基）π引晚-2-繞酸醯胺（5k)，產 率5 7%，mp270至272。(：（得自乙醇）。 5-乙醯基-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）ϋ引哚-2-羧酸醯胺（51)，產 率54%，mp>3 00°C (得自乙醇）。 實施例7 合成N-(3,5-二甲基苯基硫）琥j白醯亞胺 92 92061D01 1294875 經由注射器於氬氣氛下將3,5-二甲基苯硫酚（2 76 克，0.02莫耳）加至N_氣琥珀醯亞胺（3·34克，〇 〇25莫耳） 及無水二氣甲烷（3 0毫升）之冰冷卻之混合物中。丨小時後， 添加N-乳琥拍醯亞胺（〇·4克，0.003莫耳），然後擾拌反應 2·5小時。攪拌15分鐘時添加三乙基胺（3·9毫升，〇 〇28 莫耳），之後添加二氯甲烷及1N HC1。搖動後，將有機層 脫水，濃縮至小體積並將其通過Ceiite®管柱。溶劑蒸發 後，將殘質與乙醚一起磨碎而得3 〇克（64%)之標題化合 物，mpl31至134°C (得自乙醚）。 實施例8 合成5-氯_3_(3,5-二甲基苯石黃醢基）D弓丨D朵_2_竣醯胼（7e) 將5-乳- 3-(3，5-二甲基苯續醯基）-p弓丨p朵_2_護酸乙酯 (1.00克，0.0026莫耳）、水合胼（5毫升）以及乙醇（5毫升） 之混合物於室溫下攪拌2小時。以碎冰急速冷卻後，過滤 出形成的固體，以水洗務以及乾燥而得〇·77克（82%)之標 題化合物，mp>300°C (得自二甲基甲醯胺水溶液）。 5·氯-3·苯基硫Dg丨D朵_2_羧醢胼（6a、，產率80°/。，mp 23 1 °C (得 自乙醇）。 5_氯·3·〔4_·._1基苯基硫）P引哚胼（6b)，產率90%，mp 249至250°C (得自乙醇）。 5·氯-3_C4-皇甲基笨基硫弓丨D朵_2邊醯胼（6c)，產率90%， mp 235至236°C (得自乙酵）。 5_氯-3-(4-1苯基硫）吲哚-2-盤醯，產率1〇〇%，mp 247至248°C (得自乙醇）。 92061D01 93 1294875 5-氧-1_苯磺岐吲口朵_2·羧醯复(7a) ’產率1〇〇%，mp >3〇〇 °c (得自乙醇）。 5-.氰-·1-,(4-甲基苯磺醯 ^1ggL^lAmA(7b)，產率 1〇〇%， mp>300°C (得自乙醇）。 H二M4-氟苯磺醯基，產率55%，mp 252至253°C (得自乙醇）。 氣苯確醯基）吲哚-2二^^(7(〇，產率9〇%， mp>300°C (得自乙醇）。 實施例9 合成5-氣-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）卩引哚_2_[N，_(2-羥基-乙 基）]-羧醯胼（9f) 將5-氯-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）_吲哚_2_羧酸乙酯 〇·〇〇克，0.0026莫耳）、2-經基乙基胼（5毫升）以及乙醇（5 毫升）之混合物於室溫下攪拌整夜。以碎冰急速冷卻後，過 濾出开> 成的固體，以水洗務以及乾燥而得〇·95克（9〇%)之 標題化合物，mp22 8至23 0°C (得自乙醇）。 ^ -3·苯基硫吲暖_2_丨N’-(2-經，產率 88%，mpl78 至 180°C (得自乙醇）。 5-氣- 3-(2 -甲基苯基硫）D弓丨D朵-2-『Ν’-經基乙基）ι藉醯辦 (8b)，產率70%，mpl90至192艺（得自乙醇）。 5-氣-3_(4 -甲基苯基硫）吲mfN二(2-羥某乙基羧醯辟 (8d)，產率65%，mp211至213°C (得自乙醇水溶液）。 5 -氣-3-(2,4-二曱基笨基硫）P引D朵-2-[Ν’-(2-經基乙基羧醯 K8e)，產率59%，mpl70至172°C (得自甲苯/環己烷）。 92061D01 94 1294875 甲基苯基硫）吲屋.-2二!^(2_羥基乙基”Μ l(8f)，產率 52%，mP215 至 217°C (得自乙醇）。 磺醯基吲哚_2_丨N，·(互經h基）ι羧醯胼（9a、，產 率8 8%，mpl78至180°C (得自乙醇）。 甲基苯磺醯基）D弓丨哚二?·丨羥基乙基）1羧ajS _ (9b)，產率 83%，mp220 至 221°C (得自乙醇）。 甲基苯磺醯基）吲哚羥基乙某w钕醢_ (9c)，產率 98%，mp210 至 215°C (得自乙醇）。 Π3，·甲基苯磺醯基）吲噪二羥基乙基游醯胼 (9d)，產率 84%，mp281 至 283°C (得自乙醇）。 5 -氯_3-(2,4-二甲基苯確醯基）D引D朵-2-『N，-(2-魏基乙某链 醯胼（9e)，產率94%，mpl41至143°C (得自乙醇）。 5-氯-3-(3，5-二甲基笨磺醯基）吲哚_2i，-甲基）幾醯月并 (10)，產率16。/〇，mp2 84至287°C (二甲基甲醯胺水溶液）。 實施例10 合成5-氯-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）□弓丨哚-2-(N，·異丙基）叛 醯胼（11) 將氰硼氫化鈉（〇·19克，0.0031莫耳）加入冰冷卻之5_ 氣-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）D弓丨哚-2-羧醯胼（7e)(〇·98克， 0.0026莫耳）、丙酮（0.15克，0.0026莫耳）、四氫D夫喃（32 5 毫升）以及含有6N HCl_CH3OH 1 ·· 1之甲醇（〇·44毫升）溶 液。於0°C攪拌反應2小時，然後於室溫下攪拌整夜。濃 縮至小體積後，加入水及乙酸乙酯同時搖動。有機層經分 離，並以濃鹽水洗務，然後脫水。移除溶劑，而得到殘質， 95 92061D01 1294875 將该殘質藉由通過二氧化矽膠體管柱層析（以氯仿-乙醇 95 · 5為洗提液）而純化，提供〇 68克（63%)之標題化合物， mp248至250°C (得自乙醇）。 ❺成5-氣_3-(3,5-二甲基苯石黃醯基）〇弓丨d朵-2-竣酸（12) 將氫氧化鋰單水合物（〇·33克，0.0079莫耳）加入含有 5-氣-3-(3,5-二甲基苯基硫）吲哚_2_羧酸甲酯（1〇克，〇〇〇26 莫耳）之四氫呋喃（3〇毫升）以及水（3〇毫升）之溶液中，於室 溫下攪拌反應4天。以水稀釋後，以IN HC1酸化該混合 物’然後以乙酸乙酯萃取。有機層以濃鹽水洗滌，然後脫 水。瘵發溶劑，而提供0.94克（100%)之標題化合物，mp277 至278°C (得自乙醇）。 實施例1 2 合成1-[5-氯-3-(3,5-二甲基苯績醯基）|]弓丨[1朵-2-幾基]-4-甲基 -哌哄（13) 將苯并三唑-1-基-氧基-參（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸 鹽（BOP試劑）（1.22克，0.00275莫耳）加入含有5氣-3_(3,5_ 一甲基本石頁醯基）D弓丨D朵-2-竣酸（12)(1·〇克，000275莫耳）、 N-曱基哌畊（0·55克，〇·0055莫耳）、三乙胺（〇 55克，〇 〇〇55 莫耳）（於無水DMF(50毫升）中）。於室溫下攪拌反應72小 時’然後以水稀釋以及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以濃 鹽水洗滌，然後脫水且蒸發溶劑，而得12〇克（98%)之純 標題化合物，mP281至283°C (得自乙醇水溶液）。 甲基，T氧基U 笨碏醯某）p引哚_2_羧 92061D01 96 1294875 M(14)’其係利用Ν，〇·二甲基羥基胺氫氣化物製備。產 率 70%，mp264 至 267Χ：(乙醇）。 實施例13 口成5氣-3-(3,5-二曱基苯磺醯基）[]引哚-2_羧基_醛（15) 於氬氣氣氛下，經由注射器將丨厘氫化銨鋰（1·6毫升， 〇·0015莫耳）溶液緩慢地加至溶液14(0.6克，0.0015莫 耳）（於無水四氫呋喃（4〇毫升中。於室溫下攪拌反應15 小時，然後小心地添加碎冰以急速冷卻。將形成的固體過 濾出，以四氫呋喃洗滌且濃縮至小體積。以乙酸乙酯萃取 後。以濃鹽水洗滌有機層，然後脫水。移除溶劑，而得0.5 克（96句之令人滿意的純標題化合物，mp253至255°C (得 自乙醇水溶液）。 實施例1 4 合成3-反式[5 -氣- 3-(3，5-二甲基笨石黃醯基）u引噪_2_基]丙酸 乙酯（16) 每2小時，將一部份之磷乙酸三乙酯（ο·%克，0 01 6 莫耳）加至混合物15(0.45克，0.0013莫耳）、碳酸卸（〇·53 克0.0039莫耳）以及絕對乙醇（10毫升）中，然後於7(rc攪 拌反應。冷卻後，添加水以及乙醚，同時搖動該混合物。 有機層經分離，並以濃鹽水洗務，然後脫水。蒸發溶劑後， 藉由將粗產物通過二氧化矽膠體管柱層析（以乙酸乙酯為 洗提液）而得〇·27克（50%)之純標題化合物，πιρ236至238 °C (得自乙醇）。 實施例15 97 92061D01 1294875 合成3_反式[5-氣-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）D引哚_2-基]丙酸 (17) 藉由氫氧化鐘水解16，及如上述之酸12製備標化合 物。48小時後’獲得令人滿意之純標題化合物，產率89〇/〇， mpl55至156°C (得自乙醇水溶液）。 营施例1 6 合成3-反式[5-氯-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）[]弓丨哚_2_基]丙醯 胺（18) 將部份1，Γ·羰基二咪唑（〇·24克，〇〇〇15莫耳）加至冰 冷卻之溶液1 7(於無水四氫卩夫喃中）。於室溫下攪拌反應2 小時，然後以氨氣發泡30分鐘。以水稀釋後，以乙酸乙酯 萃取混合物，以濃鹽水洗滌然後脫水。移除溶劑而得到殘 質，將殘質通過二氧化矽膠體管柱層析（以乙酸乙酯/乙醇 為洗提液）純化。蒸發洗提液而得〇19克（51%)之標題化合 物，mp>300°C (得自二甲基甲醯胺水溶液）。 實施例17 合成2-[N-[3-反式-[5-氣-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）吲哚_2_ 基]丙醯胺基]]-乙酸乙酯（19) 將苯并三唑-1-基-氧基_參（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸 鹽（BOP試劑）（〇·9〇克，0.0020莫耳）加至3_反式-[5_氣_3_ (3,5-二甲基苯磺醯基）0引哚_2_基]丙酸（17)溶液（〇·8〇克， 0.0〇2〇莫耳）、甘胺酸乙基酯氯化氫（〇 57克，〇 〇(Ml莫耳） 以及三乙胺（0.62克，0.0061莫耳於無水DMF(37毫升） 中）。於至皿下攪拌反應48小時，然後以水稀釋以及以乙 98 92061D01 1294875 酸乙酯萃取。有機層經分離，以濃鹽水洗滌，然後脫水。 移除溶劑，而得0.8克（82%)令人滿意之純標題化合物， mp 2 78至2 80°C (得自乙酵）。 氯-3-〇,5-二甲篡笨磺醯基）吲哚-2-#某-醯胺基11 么酸乙酯（21)，其係由5-氯-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）[1引哚_ 2_羧酸（12)製備-於室溫下攪拌反應72小時後，以水稀釋； 過濾出形成之固體，並以水洗滌且乾燥，而得〇·62克（80〇/〇) 令人滿意之純標題化合物，mp209至2 11 °C (得自乙醇）。 實施例18 合成2-[N-[3-反式-[5 -氯- 3-(3,5-二甲基苯石黃醯基）[[弓丨晚_2_ 基]丙醯胺基]]-乙醯胺（20) 將懸浮液19(0.30克，0.0006莫耳）（於乙醇（28毫升） 中）以及30%氫氧化銨（17毫升）於60。(：攪拌ι·5小時。冷卻 後以水稀釋混合物以及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離， 以濃鹽水洗滌’然後脫水。移除溶劑，而得〇·2克（μ%) 之純標題化合物，mp >3 00°C (得自乙醇）。 2-『Ν·[5__·皇_3·(3,5-二甲基苯—石黃醯基）明丨d華_2·羧某-醯胺基Ή 乙酿賤_(22)，其係由2-|~>1_|~5-氣-3-(3.5-'曱某笑石蔷醢基）口引 哚-2-羧盖-醯胺基卫乙酸乙庵（21)製備-將粗產物通過二氧 化矽膠體管柱層析（乙酸乙酯），而得產率95%之化合物， mp 265至267°C (二甲基甲醯胺水溶液）。 實施例19 合成N-環丙基2-[N-[3-反式-[5-氣-3-(3,5-二甲基苯磺醯基） 吲哚_2_羧醯胺基]]_乙醯胺（23) 92061D01 99 1294875 將2-『N-『5-氣-3-(3，5-二甲基茉石奏醯基）ρ弓丨哚-2-羧基-醯胺 基11乙酸41(21)、乙醇（5毫升）以及環丙基胺（5毫升）之混 合物於60°C下加熱6小時。濃縮至小體積後，將殘質以乙 酸乙酯萃取’並以濃鹽水洗滌然後脫水。移除溶劑而得一 粗產物，將粗產物通過二氧化矽膠體管柱層析（乙酸乙酯） 而純化，得〇· 14克（69%)之標題化合物，mp 267至270°C (乙 醇）。 社丄1嗎啉_4_基）_2_^_「5_氣_3_(3,5·二甲基笨碏醯某）吲呼-基-醯胺基11乙醯胺（24)，其係利用嗎啉製備-於60°C攪 拌48小時後而得產率74%之化合物，mp >300°C (乙醇）。 兔座例20 合成5-(111-口比咯-1-基）-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）口弓丨哚_2-羧 基醯胺（25b) 於氫氣壓下，以Pt02為觸媒，將5-硝基-3-(3，5-二甲 基苯磺醯基）D引哚_2_幾基醯胺（5k)(0.25克，0.0007莫耳）（於 四氫呋喃（40毫升）中）溶液以及甲醇（1 6毫升）還原6小時。 藉由過濾分離觸媒以及蒸發溶劑而得0.227克（100%)之棕 色油狀之純5-胺基-3-(3，5-二曱基苯磺醯基）卩弓丨哚_2_羧基醯 胺。將此化合物（0.227，0.0007莫耳）之溶液、2,5_二甲氧 土四鼠咲喃（0.09克，0.0006莫耳）於冰醋酸（5毫升）中迴流 3 0分鐘。溶劑蒸發後，將殘質與冰水一起磨碎以及以乙酸 乙醋萃取。以濃鹽水洗滌有機層，然後脫水。移除溶劑而 4下粗產物，將粗產物通過二氧化矽膠體管柱層析（以乙酸 乙醋為洗提液）純化，得到0.15克（57%)之標題化合物，mp 100 92061D01 1294875 270至272°C (得自乙醇）。 K1H D比各石黃醯基）卩引D畢·2-_基脸f25a)，其 係由5-硝基-3·(苯磺醯基）D引哚-2_羧基醯胺製備而來，產率 71%，mp 250°C (乙醇）。 實施例21 合成5-(1-羥乙基）_3_(3,5_二甲基苯磺醯基）吲哚_2_羧基醯 胺（26) 將棚氛化鈉（〇·〇3克，〇·0008莫耳）加至5_乙醯基_3_ (3,5-二甲基苯磺醯基）吲哚_2_羧基醯胺（51)(〇3〇克，〇〇〇〇8 莫耳）於含有0.1毫升水之四氫呋喃（8·5毫升）之混合物 中’然後將反應迴流1小時。冷卻後，加入水，同時授摔 數分鐘’之後以乙酸乙酯萃取該混合物，並以濃鹽水洗滌 然後脫水。移除溶劑而得〇·25克（83%)之令人滿意的純標 題化合物，mp260至260°C (乙醇）。 實施例22 製備4,5_二氟-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）D弓丨哚-2-羧基絲胺酸 氨化物 將4,5-二氟-3-(3,5_二甲基苯磺醯基）吲哚_2-羧酸（3.52 克）以及氯化氫L-絲胺酸氨化物（2.77克）溶解於無水二甲 基甲醯胺（90毫升）中。加入三乙胺（2.8毫升）且攪拌該混合 物5分鐘。添加苯并三唑-；1-基_氧基·參（二甲基胺基）_鱗六 氟填酸鹽（ΒΟΡ)(4·69克）以及將該橘色混合物於室溫下攪 拌整夜。以水（350毫升）稀釋反應混合物然後藉由過濾收集 白色沉澱物，以水洗滌，乾燥後得白色粉末之標題產物 101 92061D01 1294875 (3.86 克）（97.9% 由 HPLC 純化）。 以相似之方法由5-氯-4-氟-3-(3，5·二甲基苯磺醯基郯引 哚-二-羧酸製備巧-氣-‘氟一-^一-二甲基苯磺醯基^弓丨哚^· 羧基絲胺酸氨化物。所得之產物為白色固體。 實施例23 製備4,5-二氟-3-(3,5-一甲基苯石黃醢基）口弓丨口朵_2_(2_(1_吼11各） 乙基）羧醯胺 於氮氣氛下’將4,5-二氟-3-(3,5_二甲基苯磺醯基）口弓f 哚-2-羧酸（4.22克）以及2-(1-吡咯）乙胺（2·63克）溶解於無 水二甲基甲醯胺（100¾升）中且加入三乙胺（3.2毫升）。添 加苯并三唑-卜基-氧基-參（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸鹽 (ΒΟΡ)(5·63克）以及將該黃色溶液於室溫下攪拌18小時。 以水（3 50毫升）稀釋反應混合物且攪拌3〇分鐘。藉由過據 收集白色沉澱物，以水洗滌，乾燥後得白色粉末之標題產 物（5.18 克）（97.1% 由 HPLC 純化）。 以相似之方法由5-氣-4-氟-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）口引 哚-2-羧酸製備5-氣-4-氟-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）0弓丨哚_2_ (2-(1-吡咯）乙基）羧醯胺。所得之產物為白色固體。 复施例24 製備4,5-二氟- 3-(3，5-二甲基苯石黃醯基）口弓丨u朵_2_(卜嗎啉甲基） 竣醯胺 將4,5-二氟-3-(3，5-二甲基苯磺醯基）D弓丨哚_2_羧醯胺 (670毫克）與1，4-二噚烷（18毫升）混合，將所得之白色漿狀 物加熱至迴流之溫度。添加嗎啉（〇 8毫升）以及37%甲醛水 102 92061D01 1294875 溶液（0.7毫升），該混合物迅速變成均勻相，然後迴流24 小時，冷卻該混合物並將其倒入水（75毫升）中。於室溫下 攪拌該白色漿狀物4小時，藉由過濾收集白色固體，以水 洗滌，乾燥後得白色粉末之標題產物（73〇毫克）。 以相似之方法由5-氯-4-氟·3_(3,5-二甲基苯磺醯基）口弓丨 哚-2-羧醯胺製備5-氯-4-氟-3-(3,5-二甲基苯磺醯基）吲哚-2-(1-嗎啉甲基）羧醯胺。所得之產物為白色固體。 VII·對抗藥性HIV株之生物活性 於一具體實施例中，本發明之吲哚類化合物與其他非_ 核普反轉錄酶抑制劑（NNRTI)並無展現出顯著的交叉抗藥 性，於該具體實施例中，本發明之吲哚類化合物於突變之 HIV株展現之ECJ莫耳濃度）小於約5〇、25、10或1微莫 耳濃度。於一較佳具體實施例中，該非_核苷反轉錄酶抑制 劑（NNRTI)於突變之HIV株展現之EC5g(莫耳濃度）小於約 5、2 · 5、1或〇 · 1微莫耳濃度。藉由評估標的之突變（即抗 藥性、病毒）中所需之吲哚化合物的可容易地測量出 對抗藥性HIV株之交又-抗藥性的程度。 實施例25 蛋白質上苯基取代以及醯胺基之影響 或人類血清白i白存在下夕蛙厶 為了 了解於此類化合物中苯基環上之取代基如何變異 以及吲哚環之2-位置之變異而影響蛋白質之結合，遂於糖 蛋白或人類血清白蛋白存在下代表性地測試一些苯基吲哚 類化合物，以及與標準之NNRTIs(希寧（efavirenz)以及尼 103 92061D01 1294875 維平（nevirapine))比較。下列顯示經測試之化合物之結 構’以及將測試結果出不於表1及表2中。
表1 取代基 ^<J9〇(]Mx/ a-GPb HSAC 化合物 R Ri RPMIa lmg/mL 45 mg/mL Η nh2 Ο.υυι ~"U.002 (2x) o.oi (lOxF 2 3,5 diMe nh2 0.005 0.01 (2x) 0.2 (40x) 3 3,5 diMe nhnhc2h5oh 0.004 0.03 (7x) 0.27 (67x) 4 3,5 diMe nhch2conh2 0.06 0.2 (3x) 4.8 (80x) EFV 0.01 0.02 (2x) 0.13 (13x) a於經HIV-1-感染之MT-4細胞（培養於RPMI 10% FCS)中 為降低90%之p24時所需之化合物濃度（μΜ)。 b於經HIV-1-感染之ΜΤ-4細胞（培養於RPMI 10% FCS) 中，存有1毫克/毫升之7 -酸性糖蛋白時，為降低90%之 p24時所需之化合物濃度（μΜ)。 c於經HIV-1-感染之ΜΤ-4細胞（培養於RPMI 10% FCS) 中，存有45毫克/毫升之人類血清白蛋白（HSA)時，為降低 90°/。之p24時所需之化合物濃度（μΜ)。 d蛋白質結合轉變。 104 92061D01 1294875 表2 化合杨 (CC5〇)a 取代基 R R, Wi„iB EC50b EQ KlOiiT EC9〇d Yl81(J ec50 Kl03N-YlJilC ec50 3,5 diMe NHCH2CU- nh2 0.006 0.01 o.i (ΐϋ) ύ.οί (6) 0.8(133) 5 (>200) 3,5 diMe NHCH2CO- I 0.01 nhnh2 I 0.03 1(33) 0.05 (5) 2(200) 6 (>200) 3,5 diMe CH=CHCO-1 NH2 I | 0.06 0.03 >100 0.6(10) >100(1666) 7 (71) 3,5 diMe nhch2ch2 -(2N02,5Me imidazole) 0.01 0.07 7(100) 0.7 (70) 10(1000) NVP (200) EFV (35) 0.37 0.004 0.008 1.8 (225) >30 0.025 ⑹ >30 0.15(38) a為降低50%之經感染失敗的MT-4細胞的存活性，所需之 化合物濃度（μΜ)，以MTT法測定。 b為達到保護50%之ΜΤ-4細胞免於受到HIV-1-引起的細胞 致病性，所需之化合物濃度（μΜ)，以MTT法測定。 e於經病毒感染之C8 166細胞中，為降低90%之ρ24時所 需之化合物濃度（μΜ)。 d(Nx)抗藥性轉變。 實施例26 吲哚環上取代基之影響 實施例26說明吲哚環之4、5、6以及7位置上之取代 基的影響，吲哚環之2位置保持不變，而苯基環3,5-位置 之取代基為氫或保持為3,5-二甲基取代基不變。表3顯示 出這些變異對化合物保護細胞免於受到HIV-1引起之致病 105 92061D01 1294875 性之能力的影響。並與希寧（efavirenz)以及尼維平 (nevirapine)比較 ° 化合物 (CC5〇)a8(12^) 9(19) 10 (>200) 11(17)12() 13 (>200) NVP (200) EFV (35)
ECrir Κ1ϋ3Κ Y181(J K103N-Y181C EC〆 EC50 EC5〇 H3,5Me355Me3,5Me3,5Me3,5Me 5.6 α 5.6 Cl 0.14 0.03 0.17 0.07 5,7 Cl 1.6 1.2 4,5 F 0.02 5,6 F <0.003 5,7 F 0.01 0.02 1 I 0.37 0.004 0.008 16 04) 0.3 (4) 16 (IS) 1.7 (57) >l〇〇(>)l4) >100 (>3333) >100 (>83) >100 >100 (>62.5) 0.7(35) >200 >100 (>5000) 0.07 (>233) T(200) 2.6 (>866) >100 (>10000) 1.8(225) >30 0.025 (6) >30 0.15(38) a為降低50%之經感染失敗的MT-4細胞的存活性，所需之 化合物濃度（μΜ)，以MTT法測定。 b為達到保護50%之ΜΤ-4細胞免於受到HIV-1-引起的細胞 致病性，所需之化合物濃度（μΜ)，以MTT法測定。 e於經病毒感染之C8 166細胞中，為降低90%之ρ24時所 106 92061D01 1294875 需之化合物濃度（μΜ)。 d(Nx)抗藥性轉變。 參照本發明之較佳具體實施例以說明本發明。熟知此 技藝之人士可由前述本發明之詳細說明得知本發明之各種 1化及修改。但須瞭解這些變化及修改仍展於本發明之精 髓及範圍中。 【圖式簡單說明】 第1圖係本文所述合成苯基吲D朵類化合物之非限制說 明實施例；其中P表示氫或烷基，具體而言為甲基、乙基、 丁基或丙基，較佳為乙基；以及Y，表示氧或硫。 第2圖係本文所述合成苯基[]弓丨噪類化合物之非限制説 明實施例；其中P表示氫或烷基，具體而言為甲基、乙基、 丁基或丙基，較佳為乙基。 第3及第4圖係係本文所述合成苯基吲哚類化合物之 附加的非限制說明實施例。 第5圖係製造下式化合物之方法的反應圖：
(本案無元件符號） 107 92061D01

Claims (1)

  1. I29487S
    拾、申請專利範圍： 第
    93117031號專利申請案 (96年7月16日一)
    一種式I之化合物： R3”
    或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： a)R為氫； b)R^ R R( R R: ^ L R5’’及R6”各自獨 地2為 H;鹵基（F、anI); _N〇2; cN _〇H; =’ -SH ; -SR2 ; ·ΝΗ2 ; _NHr2 ; _Nr2r3 ;視需要經 未經取代之分支狀基；其中 R 為虱、F、C1、ΒΓ、·Ν0卜⑶、_0R2、_nr2r3、r7Hso2々3烧基或_NHC〇-Ci 3貌基則R4，、R6，及 之至：至：一者非為氫，或者r4，、r5’、r6’、r7> 至 一者非為氫； c)Z 為-C( = W)NH2 ; (CH2V(氨二HRC:，此 C(=W)〇H ; -C( = W)〇r2 ; .C(47)H ； -C( = W)R2 ； 需要經取代或未經取代之二W)SH ; ;視 基； 狀或非分支狀c2.10炔 92061D01修正版 108 1294875 第93117031號專利申請案 (96年7月16曰） 經取代或未經取代之分 d) Y 為 S(〇)2 ; e) 各個w獨立地為〇或s ; f)各個R2獨立地為氫或視需要 支狀或非分支狀Ci_4烷基； g)各個汉3獨立地為氫；_NR2r2 ;視需要經取代或未經 γ刀支狀或非分支狀C!,烷基；視需要經取代或 未經取代之雜環；視需要經取代或未經取代之 烷基雜環、或視需要經取代或未經取代之雜環 烷基； 0 h) 各個P獨立地為0、1、2、3、4或5 ;以及 i) 其中如果-或多個視需要經取代之分支狀或非分支 狀Cl-IQ烷基，雜環；Cl-1G烷基雜環或雜環_〇1^烷基 取代基經取代，則以一或多個鹵素（F、C1、Br或工卜 on 、-SH、_SR2、肼（本文中界定為 、 c( 〇)〇Η、-C(=W)OH、-C(=〇)〇r2、_c(=w)〇r2、 _C(=0)SH、C(，)SH、_c( = 〇)sr2、_c( = w)sr2、 -c(=o)nh2、-C(=W)NH2、_c(=0)nhr2、_c(=w)nhr2 ' _C(=0)NR2R3、_C( = W)NR2R3、_Nh2、_nhr2、或 _nr2r3 取代。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中z為醯胺。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 a#1為氫； b)R 、R 、R6及R7各自獨立-地為、-〇R2、或肼； 109 92061D01修正版 1294875 c)R2’，、y IT 、R5，’及R6，，各自 獨 _C!-5烷氧基、或肼； d) Z 為 _c(=W)NR2R3 ;e) Y 為 s(o)2 ; 第93117031號專利申請案 (96年7月16曰) 立地為-CJSi、、 Ό各個w獨立地為s; g)R為氣; h)R為氫、視需要經取代或未經敢^ + 狀Γ # 弋之为支狀或非分支 狀心·“烷基、視需要經取 _NR2R2;以及 戈次未經取代之雜環、 0各個p獨立地為〇、i、2、3、 5。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 a) R為氫，· b) H4 、f、r6’、r7 山 自獨立地為-CN、_0R2、或肼（本 文中界定為-NH-NH2); c) R2、r3”、r4” 、 及R各自獨立地為_CN、-OR2、 或肼； d) Z 為= ; e) Y 為 S(C〇2 ; f) W為〇或s ; g) R2為氫或Cl-3烷基； )為、、工或多個"c(〇)NR2R2、-NR2R2取代之Ci_5烷 .基或視需要經取代或未經取代之雜環；以及 i)各個P獨立地為0、i、2、 110 92061D01修正版 1294875 第93117031號專利申請案 (96年7月16日） 5· 一種治療HIV-感染用之醫藥組成物，包括申請專利範 圍第1至4項中任一項對抗_HIV有效治療量之化合 物’或其醫藥上可接受之鹽或前藥，連同醫藥上可接受 之載體或稀釋劑。 6·種/σ療HIV·感染用之醫藥组成物，包括申請專利範 圍第1至4項中任一項對抗_mv有效治療量之化合 物或其醫藥上可接党之鹽或前藥（視需要連同醫藥上 可接受之載體或稀釋劑），與一或多種其他抗_HIV藥劑 組合使用。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該其他抗 •HIV藥劑.為反轉錄酶抑制劑。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該反轉錄酶 抑制劑可引發mv反轉錄酶中離胺酸⑽—天冬酿胺及 /或酪胺酸181—半胱胺酸之突變。 種：於治療宿主感染HIV之醫藥組成物，包括申請 專利乾圍第1至4項中任一項對抗-财有效治療量之 化合物，或其醫藥上可接受 ^ 设又 <鹽或前藥（視需要於醫藥 上可接受之載體或稀釋劑中）。 10·一種用於治療宿主感染HIV _ 、面樂組成物，包括申請 專利範圍第1至4項中任一 項姆抗_HIV有效治療量之 化曰物，或其醫藥上可接受 义— u ^ ^ ^ 之氣或丽樂（視需要於醫藥 上可接受之載體或稀釋劑中） 逾w Δ 與一或多種其他抗-HIV 樂劑組合使用。 92061D01修正版 111 1294875 第93117031號專利申請案 (96年7月16曰） 11 ·如申二專利乾圍第i 〇項之醫藥組成物，其中該其他抗 -HIV藥劑為反轉錄酶抑制劑。 1 2 ·如申請專利節圖楚，， 圍弟11項之醫藥組成物，其中該反轉錄 酶抑制劑可引發Ητ mv反轉錄酶中離胺酸103-天冬醯胺 及/或絡胺酸181〜半胱胺酸之突變。 1 3種用於化療伯主感染HIV之醫藥組成物，其中該HI V ^ 反轉錄酶中具有離胺酸103—天冬醯胺及/或酪 fe酸1 8 1 —^半胺聪^# 千脱fes欠之突變，該醫藥組成物包括 利範圍第1至4項中杠 ^ A t 、 、甲任一項對抗-HIV有效治療量之化 曰物’或其醫藥上可挺無+ / 』接X之鹽或前藥（視需要於醫藥上 可接受之載體或稀釋劑中）。 1 4·一種用於治療宿主减 ★ T 级木HIV之醫藥組成物，其中該HIV 之HIV反轉錄酶中且有 ，、有離知酸103—天冬醯胺及/或酪 版酸181->半胱胺酸之穿傲 利笳IH坌1 $ 、交’該醫藥組成物包括申請專 矛J乾圍弟1至4項φ Λτ 人 、 項對抗_Ηΐν有效治療量之化 合物，或其醫藥上可桩為^ & Λ ^ 接又之鹽或前藥（視需要於醫藥上 了接受之載體或稀釋劑中 劑組合使用。 中），與一或多種其他抗-mv藥 1 5.一種用於治療宿主减举 f. _ , ^ _ …、V之醫藥組成物，其中該HIV ^具有抗樂性，該醫藥組成物 a括申请專利範圍第〗 治療量之化合物，或其醫藥 1要於醫藥上可接受之载體或稀釋劑中又）。樂（ 6.種用於治療宿主感染HIV之醫藥組成物，其中該贈 92061D01修正版 112 1294875 對-或多種反轉錄酶抑 (96年7月16日) 包括尹請專利範圍第】至4項=洛性，該醫藥組戒物 治療量之化合物項對抗-㈣有效 要於醫藥上可接受可接受之鹽或前藥（視需 + 之載體或稀釋劑中），與一或多種其 他抗-HIV藥劑組合使用。 〆 ’、 17.-種用於治療宿主感染HIV之第二線治 物’包括申請專利範圍第…項中任—項對：二 有效治療量之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥 (視需要於醫藥上可接受之載體或稀釋劑中）。 18·—種用於治療宿主感染mv之第二線治療之醫藥組成 物，包括申請專利範圍第1至4項中任一項對抗_mv 有效治療量之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥 (視需要於醫藥上可接受之載體或稀釋劑中），與一或多 種其他抗-HIV藥劑組合使用。 19.如申請專利範圍第5ι 18項中任—項之醫藥組成物， 其中該宿主為人類。 113 92061D01修正版 1294875 柒、指定代表圖：本案無代表圖。 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3·
    5 92061D01
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