TWI286552B - C10 carbonate substituted taxanes - Google Patents

Description

1286552 A7 B7 五、發明説明（彳） 發明背景 本發明係針對新穎紫杉化物，其具有作為抗腫瘤劑之異 常利用性。 萜類之紫杉化物族群，其中漿果赤霉素III與紫杉醇係為 成員，其在生物學與化學兩種技藝上，已經是相當令人感 興趣之主題。紫杉醇本身係被採用作為癌症化學治療劑， 且具有寬廣範圍之抑制腫瘤活性。.紫杉醇具有2'R，33組 態，及下列結構式：

其中Ac為乙醯基。

Colin等人在美國專利4,814,470中報告某些紫杉醇類似物具 有顯著大於紫杉醇之活性。此等類似物之一，常被稱為多 謝他索（docetaxel)，其具有下列結構式：

雖然紫杉醇與多謝他索為有用之化學治療劑，但關於其 有效性有所限制，包括抵抗某些癌症類型之有限功效，及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公赘） 1286552 A7

當在各種劑量下投藥時，對病患之毒性。因此，仍然需要 具有經改良功效及較低毒性之其他化學治療劑。 發明插诫 、 、因此，在本發明之目的中，係為提供紫杉化物，關於作 為抗腫瘤劑之功效及關於毒性方面，其與紫杉醇及多謝他 索作比較’是有利的。一般而言，此等紫杉化物具有碳酸 醋取代基在C(10)，羥基取代基在c⑺，及一範圍之 C(2)，C(9)，C(14)及 C(13)側鏈取代基。 因此，簡言之，本發明係針對紫杉化物組合物本身，包 含紫杉化物及藥學上可接受載劑之醫藥組合物，以及投藥 方法。 本發明之其他目的與特徵，一部份將是顯而易見的，而 一部份將於後文指出。 較佳具體實施例之詳沭 在本發明之一項具體實施例中，本發明之紫杉化物係相 應於結構（1):

其中 R2為醯氧基； 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（3 ) 為經基； %為酮基、羥基或醯氧基； \ 〇為碳酸酯；

Rl 4為氫基或羥基； 又3為經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、苯基或雜 環基’其中烷基包含至少兩個碳原子； 為-COXi 〇、-COOXi 0 或-CONHXi。；

Xl 〇為烴基、經取代之烴基或雜環基；

Ac為乙醯基；及 、R9及R10獨立具有α或/3立體化學組態。 在一項具體實施例中，A為酯（R2aC(0)a)、胺基甲酸酯 (R2aR2bNC(0)0-)、碳酸醋（RhOQCOO-)或硫代胺基甲酸酯 (R2aSC(0)0-)，其中心3與11213獨立為氫、烴基、經取代之烴 基或雜％基。在一項較佳具體實施例中，為醋（r2 a C(〇)〇 )’其中R2 a為芳基或雜芳族。在另一項較佳具體實施例 中’ R2為酯（R2aC(0)0-) ’其中Rh為經取代或未經取代之苯 基、吱喃基、0塞吩基或峨咬基。在一特佳具體實施例中， R2為苯甲醯氧基。 雖然在本發明之一項具體實施例中為酮基，在其他具 體實施例中R9可具有α或β立體化學組態，較佳為石立體 化學組態，且可為例如α-或心羥基或或&醯氧基。例 如，當％為醯氧基時，其可為酯、胺基甲酸酯 (R^R^NQCOO-)、碳酸酯（R^ocxcoa)或硫代胺基f酸酯 (R9 a SC(O)O) ’其中R9 a與R9 b獨立為氫、烴基、經取代之煙 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1286552 A7 五、發明説明（—~ '~— --— 基或雜環基。若&為酯（R9aC(〇)〇-)，則Rh為經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之芳基或經取代或未經取代之雜芳族。R9又更佳為酯 (R9 a C(O)O-)，其中Rq a為經取代或未經取代之苯基、經取代 或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之噻吩基或經取 代或未經取代之，比淀基。在一項具體實施例中，^為 (R^qox»，其中為甲基、乙基、丙基（直鏈、分枝狀或 環狀）、丁基（直鏈、分枝狀或環狀）、戊基（直鏈、分枝狀 或環狀）或己基（直鏈、分枝狀或環狀）。於另一項具體實施 例中’ R9為（R^QOX)-)，其中為經取代之甲基、經取代 之乙基、經取代之丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、經取代之 丁基（直鏈、分枝狀或環狀）、經取代之戊基（直鏈、分枝狀 或環狀）或經取代之己基（直鏈、分枝狀或環狀），其中取代 基係選自包括雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧 基、經基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、醯 胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不為含填 部份基團。 在一項具體實施例中，Ri 〇為Ri 〇 a 0C00-,其中心〇 a為（i) 經取代或未經取代之Ci至c8烷基（直鏈、分枝狀或環狀）， 譬如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；（ii)經取代或 未經取代之c2至c8烯基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；（iii)經取代或未經 取代之（:2至（:8炔基（直鏈或分枝狀），譬如乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊快基或己炔基；（iv)經取代或未經取代之苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） I286552 A7 〜-------B7 五、發明説明（5 ) 基，或（v)經取代或未經取代之雜環基，譬如呋喃基、嘧吩 基或吡啶基。取代基可為烴基，或在本文別處對於經取代 烴基所確認之任何含有雜原子之取代基。在一較佳具體實 施例中，R! 0a為甲基、乙基，直鏈、分枝狀或環狀丙基， 直鏈、分枝狀或環狀丁基，直鏈、分枝狀或環狀己基，直 鏈或分枝狀丙烯基，異丁烯基，呋喃基或p塞吩基。於另一 項具體實施例中，Ri 〇a為經取代之乙基、經取代之丙基（直 鏈、分枝狀或環狀）、經取代之丙烯基（直鏈或分枝狀）、經 取代之異丁烯基、經取代之呋喃基或經取代之噻吩基，其 .中取代基係選自包括雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、 芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺 基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不 為含磷部份基團。 舉例之X3取代基包括經取代或未經取代之q至q烷基、 經取代或未經取代之(：2至（：8烯基、經取代或未經取代之^ 至C：8炔基、經取代或未經取代之含有5或6個環原子之雜芳 族化合物及經取代或未經取代之苯基。舉例之較佳&取代 基包括經取代或未經取代之乙基、丙基、丁基、環丙基、 環丁基、環己基、異丁烯基、呋喃基、噻吩基及吡啶基。 舉例之x5取代基包括-C0Xl 〇、-C00Xi 〇或_C0NHX1 〇 ,其中 Χίο為經取代或未經取代之烷基、烯基、苯基或雜芳族。舉 例之較佳Xs取代基包括-C〇Xi 〇、-C00Xl 〇或-C〇NHXi 〇 ,其中 Χι 〇為（i)經取代或未經取代之Cl至C8烷基，譬如經取代或未 經取代之甲基、乙基、丙基（直鏈、分枝狀或環狀）、丁基 L —__-8- 中國@家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) - 1286552

(鏈刀枝狀或環狀）、戊基（直鏈、分枝狀或環狀）或己 鍵力枝狀或環狀），（ii)經取代或未經取代之c2至c8 烯基，譬如經取代或未經取代之乙烯基、丙烯基（直鏈、分 枝狀=環狀）、丁烯基（直鏈、分枝狀或環狀）、戊烯基（直 鏈分枝狀或環狀）或己烯基（直鏈、分枝狀或環狀）；（出） 經取代或未經取代之（^至^炔基，譬如經取代或未經取代 之乙炔基、丙炔基（直鏈或分枝狀）、丁炔基（直鏈或分枝 狀）、戊炔基（直鏈或分枝狀）或己炔基（直鏈或分枝狀）；（N) 、差取代或未經取代之苯基，或（v)經取代或未經取代之雜芳 族，言如呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中取代基係選自包 括雜％基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經 保護羥基、酮基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、 縮酮、縮醛、酯及醚部份基團，但不為含磷部份基團。 在一較佳具體實施例中，本發明之紫杉化物係相應於結 構⑵：

其中 R7為經基；

Rl 〇為$反酸S旨， &為經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基或雜環基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（ 其中烧基包含至少兩個碳原子； X5 為-COXi 0、-coc^ 〇 或-C0NHXi 〇 ;及 \丨0為fe基、經取代之烴基或雜環基。 例如’在此項較佳具體實施例中，其中紫杉化物係相應 於結構（2)，R10可為R10a〇COO·，其中Ri〇j經取代或未經 取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更佳為經 取代或未經取代之甲基、乙基或丙基，又更佳為經取代或 I未經取代之甲基、乙基，且又更佳為未經取代之甲基或乙 基。當R7a選自其中時，於-項具體實施例中，&係選自經 取代或未經取代之烷基、烯基、苯基或雜環基，更佳為經 取代或未經取代之烯基、苯基或雜環基，又更佳為經取代 或未經取代之苯基或雜環基，且又更佳為雜環基，譬如呋 喃基、嘍吩基或吡啶基。當111“與：^係選自其中時，在一 項具體實施例中，Xs係選自_COXi〇，其中Χι〇為苯基、烷基 或雜環基，更佳為苯基。或者，當Ri “與冯係選自其中 時，在一項具體實施例中，xs係選自乂 c〇Xi〇，其中Χι〇為苯 基、烧基或雜環基，更佳為苯基，或&為〇，其中 Xl 〇為院基’較佳為第三-丁基。因此，在更佳具體實施例 中’係為相應於結構2之紫杉化物，其中（丨）&為-C〇〇Xw , 其中X1〇為第三-丁基，或&為-C〇Xl 〇，其中& 〇為苯基， (ii) X3為經取代或未經取代之環烧基、婦基、苯基或雜環 基’更佳為經枣代或未經取代之異丁烯基、苯基、吱喃 基、4吩基或吡啶基，又更佳為未經取代之異丁烯基、呋 ㈣基一未經取…基、乙 — _ -10- 本紙張尺度適用中®國家鮮(CNS) Α4·_(21()x 297公酱) ''

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1286552 五、發明説明（ :::中’ χ3較佳為環院基、異丁稀基或雜環基，更佳為雜 二笑又ΐ佳為吱喃基、°墓吩基或吨唆基；及、較佳為笨 :、烷减基或雜環羰基’更佳為苯甲醯基、第三-丁 軋羰基或第三-戊Κ穿其 ^ ^ 礼羰基，又更佳為第三-丁氧羰基。在此 二貫^例之#代方式中，&為雜環基； '為苯甲醜 基、燒氧It基或雜環㈣，更佳為苯甲醯基、第三 基：第三:戍氧幾基，又更佳為第三_丁氧幾基；〜為；； 酿土 ’119為_基及r14為氫基。在此具體實施例之另一個替 代方式中，χ3為雜環基；X5為苯甲醯基、院氧幾基或雜環 羰基，更佳為苯甲醯基'第三_丁氧羰基或第三·戊氧幾 基’又更佳為第三_丁氧幾基；r2為苯甲醯基，、為綱基及 為氫基。在此具體實施例之另一個替代方式t，乂3為雜 環基；χ5為苯甲醯基、燒氧幾基或雜環幾基，更佳為笨甲 醯=、第三-丁氧羰基或第三_戊氧羰基，又更佳為第三-丁 ^幾基；R2為苯甲醯基，％為酮基及心4為經基。在此具體 實施例，另一個替代方式t，七為雜環基；々為苯甲醯 基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三_ 丁氧鲈 基或第三-戊氧羰基，又更佳為第三-丁氧羰基為笨^ 醯基，R9為羥基及！^4為羥基。在此具體實施例之另一個替 代方式中，X3為雜環基；Xs為苯f醯基、烷氧羰基或雜環 羰基，更佳為苯f醯基、第三·丁氧羰基或第三·戊氧= 基’又更佳為第二-丁氧羰基；&為苯f醯基，^為羥基及 R!4為氫基。在此具體實施例之另一個替代方式令，&為雜 環基；Xs為苯曱醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286552 五、發明説明（1〇 ) 醯基、第三-丁氧幾基或第三·戊氧幾基，又更佳為第三-丁 氧羰基；R2為苯甲醯基，r9為醯氧基及Ri4為羥基。在此具 體實施例之另一個替代方式中，^為雜環基；々為苯甲酿 基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三'丁氧羰 基或第三-戊氧羰基，又更佳為第三-丁氧羰基；R2為苯甲 醯基，R9為醯氧基及RM為氫基。於此具體實施例之各替代 方式中，當紫杉化物具有結構i時，R7與Rl 0可各具有冷立 祖化學組態，心與尺1()可各具有α立體化學組態，心可具有 α立體化學紐態，而同時〜。具有3立體化學组態，或心可 具有Θ立體化學組態，而同時Ri〇具有aiL體化學組態。 亦在較佳具體實施例中者，係為相應於結構1或2之紫杉 =物，其中R10為R10a〇c〇a，其中Ri〇a為乙基。在此具體 實施例中，Xs較佳為環烷基、異丁烯基、苯基、經取代之 苯基，譬如對-硝基苯基，或雜環基，更佳為雜環基，又更 佳為呋喃基、噻吩基或吡啶基；及&較佳為苯甲醯基、烷 氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三_丁氧羰基或第 二-戊氧羰基。在此具體實施例之一個替代方式中，&為雜 環基；X5為苯甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲 ，基第一 -丁乳.基或第二-戊氧幾基，又更佳為第三_ 丁 =羰基；R2為苯甲醯基，〜為酮基&Ri *為氫基。在此具體 貫施例之另一個替代方式中，&為雜環基；七為苯甲醯 基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三_ 丁氧羰 基或第三-戊氧羰基，又更佳為第三-丁氧羰基；r2為苯甲 酿基’ R9為綱基及Rl 4為氫基。在此具體實施例之另一個替 -13- :297公釐) i張尺家料(CNS) A4規格(210: 11 五、發明説明（ 代方式中，χ3為雜環基； 羰基，更佳為苯？|1基 :·土、燒氧幾基或雜環 基，又更佳A楚- . -丁氧羰基或第三-戊氧鲈 更佳為第二-丁氧羰基 戍乳羰 R14為羥基。在此且體f 2馮本T醯基，^為_基及 卢甘 貫施例之另一個替件方彳忐 *基;χ5為苯甲酿基、炫氧二：Ή為雜 酿基、第三-丁氧幾基或第三-戊氧基，更佳… 氧幾基；r2為苯甲酿基，為又更佳為第三丁 實施例之另—個替：匕為-基。在此具體 基或第三-戊氧幾基，又更佳二本：酿基、第三-丁氧幾 酿基、為經基及Rl 4氬：/ 丁氧幾基：心為苯甲 从土及Rl4為虱基。在此具體實施例之另一個替 X3為雜壤基，X5為苯f酿基、燒氧幾基或雜環 ^基’更佳為苯一甲酿基、第三-丁氧幾基或第三-戊氧幾 土又更佳為第二-丁氧幾基；R2為苯甲酿基，〜為酿氧基 及Ru為經基。在此具體實施例之另_個替代方式中，&為 雜環基；x5為苯甲酿基、烧氧幾基或雜環幾基，更佳為苯 甲醯基、第三-丁氧羰基或第三-戊氧幾基，又更佳為第三_ 丁氧羰基；A為苯甲醯基，％為醯氧基及Ri4為氫基。於此 具體實施例之各替代方式中，當紫杉化物具有結構丨時， 心與Rl〇可各具有々立體化學組態，心與！^^可各具有α立 體化學組態，可具有α立體化學組態，而同時Ri 〇具有$ 立體化學組態’或R?可具有0立體化學組態，而同時& 〇具 有α立體化學組態。 亦在較佳具體實施例中者，係為相應於結構1或2之紫杉 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1286552 12 五、發明説明（ 上物’其中R104R10a〇coa ’其中Ri〇a為丙基。在此 =她例中’ X3較佳為環烧基、異丁婦基、苯基、經取代之 本基，譬如對-硝基苯基，或雜環基，更佳為雜環基，又更 f為呋喃基、噻吩基或吡啶基；及X5較佳為苯甲醯基、俨 乳幾基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三_丁氧羰基或^ 戊氧羰基。在此具體實施例之一個替代方式中，&為雜 環基；x5為苯甲酿基、烧氧幾基或雜環幾基，更佳為笨甲 醯基、第三丁氧幾基或第三·戊氧幾基，又更佳為第三-丁 =羰基，R2為苯甲醯基，化為酮基及心4為氫基。在此具體 貫施例之另一個替代方式中，&為雜環基；&為苯甲醯 基、貌氧幾基或雜環幾基，更佳為苯甲醯基、第三_丁氧幾 基或第三;;戊氧羰基，又更佳為第三-丁氧羰基；R2為笨^ 醯基，119為_基及RM為氫基。在此具體實施例之·另一個替 代方式中，X3為雜環基；&為苯甲醯基、烷氧羰基或雜環 罗厌基，更佳為苯甲醯基、第三_丁氧羰基或第三_戊氧羰 基，又更佳為第三-丁氧羰基；h為苯甲醯基，^為酮基2 為羥基。在此具體實施例之另一個替代方式中，&為雜 環基；X5為苯甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為笨甲 醯基、第三_丁氧羰基或第三_戊氧羰基，又更佳為第三-丁 氧羰基，R2為苯甲醯基，化為羥基及為羥基。在此具體 實施例之另一個替代方式中，&為雜環基；々為笨甲醯 基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯甲醯基、第三_ 丁氧羰 基或第三-戊氧羰基，又更佳為第三-丁氧羰基；&為笨甲Λ 醯基，R9為羥基及Rl 4為氫基。在此具體實施例之另一個替 -15 本紙張尺度適财S國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1286552 A7

代方式中，為雜環其.v & μ m 节衣基，為本甲醯基、烷氧羰基或雜環 幾基，更佳為苯甲醒基、第三_丁氧幾基或第三_戊氧幾 基’又更佳為第三·丁氧羰基；心為苯甲醯基，％為醯氧基 及r14為羥基。在此具體實施例之另一個替代方式中，&為 雜環基；x5為苯甲醯基、烷氧羰基或雜環羰基，更佳為苯 甲醯基、第三-丁氧幾基或第三-戊氧幾基，又更佳為第三_ 丁氧幾基；R2為苯甲醯基，&為醒氧基及為氫基。於此 具體實施例之各替代方式中，當紫杉化物具有結構i時， 化與尺10可各具有；3立體化學組態，心與尺㈠可各具有α立 體化學組態，R?可具有α立體化學組態，而同時Ri〇具有々 立體化學組態，或R?可具有3立體化學組態，而同時Ri〇具 有α立體化學組態。 具有通式1之紫杉化物，可經由以具有紫杉化物四環核及 C-13金屬氧化物取代基之燒氧化物處理a内醯胺，以形成 在C-13具有沒-醯胺酯取代基之化合物（如更完整地描述於 Holton美國專利5,466,834中者），接著移除羥基保護基而獲 得。此/3-内醯胺具有下列結構式（3):

X〆 V/〇p2 (3) 其中P2為羥基之保護基，而X3與X5係如前文定義，且該烷 氧化物具有結構式（4): -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7

其中Μ為金屬或銨，ργ為羥基之保護基，及ri〇係如前文定 義。 此烷氧化物可製自10-脫乙醯基漿果赤霉素In，其方式是 選擇性形成C-10羥基之碳酸酯，然後保護C-7羥基（其係更 完整地描述於Holton等人之PC丁專利申請案WO 99/09021中）， 接著以金屬胺化物處理。可用於紫杉化物c(1〇)羥基之選擇 性醯化作用之醯化劑，包括二碳酸二甲酯、二碳酸二乙 酯、二碳酸二-第三_ 丁酯、二碳酸二芊酯等。雖然紫杉化 物C(10)羥基之醯化作用對許多醢化劑而言，將在適當速率 下進行，但已發現反應速率可藉由在反應混合物中加入路 易士酸而增加。較佳路易士酸包括氣化鋅、氣化錫、三氯 化鈽、氣化亞銅、三氣化鑭、三氣化鏑及三氣化镱。當醯 化劑為一峡酸s旨時’氣化鋅或三氯化筛係為特佳的。 在C(2)、C(9)及C(14)具有替代取代基之10-脫乙醯基漿果赤 霉素III衍生物及其製法，係為此項技藝中已知的。在c(2) 具有苯甲醯氧基以外之醯氧基取代基之紫杉化物衍生物， 可按例如Holton等人之美國專利5,728,725或Kingston等人之美 國專利6,002,023中所述製備。在C(9)具有醯氧基或羥基取代 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐）

裝 訂

1286552 A7 B7 五、發明説明（15 基替代酮基之紫杉化物，可按例如Holton等人之美國專利 6,011，056或Gunawardana等人之美國專利5,352,806中所述製備。 在C(14>具有/3羥基取代基之紫杉化物，可製自天然生成之 14-羥基-10-脫乙醯基漿果赤霉素III。 製備及解析此/3-内醯胺起始物質之方法，係為一般習知 的。例如，/3-内醯胺可按Holton之美國專利5,430，160中所述 製備，而所形成/5-内醯胺之對掌異構混合物，可使用脂肪 酶或如在Patel之美國專利5,879,929、Patel之美國專利5,567,614 中所述之酵素，或如在PCT專利申請案00/41204中所述之肝 臟勻漿，藉由立體選擇性水解作用進行解析。在一較佳具 體實施例中，其中/3-内醯胺係在C⑷位置經呋喃基取代， 此牟内醯胺可按下列反應圖式中所示製成·· 〇 、CH〇

HNJ v〇Ac (-)10 NH? 步驟A . 甲苯 〇 + · AcO^Y OCH. 〇

Cl OCH3 6 步驟B 甲苯 NEt,

步驟D 步驟E K〇H 步驟F HN~^ p-TsOH v〇h Λ OMe HN- OMe (+)11 (-)12 -18- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1286552 16 五、發明説明（ 其中Ac為乙醯基’施為： 斟Tmu炎μ J 乙胺，CAN為硝酸高鈽銨，及 對_TsOH為對-甲苯磺酸。丰 丨较次 ,.^ ^ Λ 牛肝解析可藉由例如將對掌異槿 f生；5-内醜胺混合物盘牛 牛肝至摻合器，職添加pH8 ^ 而製成）合併，以進行之。 以使…體積成為！升 滕ttr式1化合物可用於抑制哺乳動物（包括人類）中之 腫瘤生長，且較佳係以醫藥組合物之形式投藥，其包 效抗腫瘤量之本發明化合物’且併用至少-種藥學上或攀 理學上可接受之載劑。載劑於此項技藝中亦稱為賦形劑、 媒劑、輔助劑、佐劑或稀釋劑，其係為藥學上惰性，對，且 合物賦予適當-致性或形式，且不會減少抗腫瘤化合物之 治療功效之任何物質。當按適當方式投予哺乳動物或人類 時’若載劑不會產生不利過敏性或其他不適宜反應，則其 係為”藥學上或藥理學上可接受，，。 έ有本發明抗腫瘤化合物之醫藥組合物，可以任何習用 方式調配。適當配方係依所選擇之投藥途徑而定。本發明 之組合物可針對任何投藥途徑進行調配，只要標的組織可 經由該途徑而獲得有效治療即可。適當投藥途徑包括但不 限於口腔、非經腸（例如靜脈内、動脈内、皮下、直腸、皮 下、肌内、眶内、囊内、椎管内、腹膜腔内或胸骨内）、局 部（鼻、經皮、眼球内）、膀胱内、椎管内、經腸、肺、淋 巴管内、腔内、陰道、經由尿道、皮内、耳部、乳房内、 面頰、局部矯正、氣管内、病灶内、經皮、内診鏡檢查、 經黏膜、舌下及腸投藥。 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（17 供使用於本發明組合物之藥學上可接受之載劑，係為一 般熱諳此項技藝者所習知，且基於許多因素作選擇：所使 用之特定抗腫瘤化合物，以及其濃度、安定性及所意欲之 生物利用率；以此組合物治療之疾病、病症或症狀；病 患’其年齡、大小及一般症狀；及投藥途徑。適當載劑易 由一般熟諳此藝者決定（參閱，例如j G Naim : Remingt〇n氏醫

Gennaro 編著），Mack 出版公司（Easton，PA).，（1985)，第 1492-1517頁，其内容係併於本文供參考）。 、、且σ物較佳係被调配成片劑、可分散性粉末、丸劑、膠 囊、凝膠蓋狀物、小藥囊、凝膠、脂質體、顆粒、溶液、 懸浮液、乳化液、糖漿、酏劑、錠劑、糖衣錠、糖錠或任 何其他可經口投藥之劑量形式。用於製造可用於本發明口 服劑1形式之技術與組合物，係描述於下列參考資料中： 7星農_製藥_!，第9與⑴章（編輯者為Banker&Rhodes，1979); Lieberman等人，藥劑量形式：片劑（ι981);及如以，醫藥劑吾 歷式簡介.第2版（1976)。 供口服投藥之本發明組合物，係包含有效抗腫瘤量之本 發明化合物，在藥學上可接受之載劑中。供固體劑量形式 用之適當載劑’包括糖、殿粉及其他習用物質，包括乳 糖、滑石、蔗糠 '明膠、羧甲基纖維素、瓊脂、甘露醇、 花楸醇、鱗酸妈、碳酸鈣、碳酸鈉、高嶺土、海藤酸、阿 拉伯膠、玉米澱粉、馬鈴薯殿粉、糖精納、碳酸錢、西黃 蓍樹膠、微晶性纖維素、膠態二氧化石夕、交聯竣甲基纖維 素鈉、滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸。再者，此種固體劑量形 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552

式可為未經塗覆或可藉已知技術塗覆；例如，& 了延遲崩 解及吸收。 本發明之抗腫瘤化合物較佳亦經調配以供非經腸投藥， 例如經調配以經由靜脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、 肌内、眶内、t内、椎管内、腹膜腔内或胸骨内途徑注 射。供非經腸投藥用之本發明組合物，係包含有效抗腫瘤 量之抗腫瘤化合物，在藥學上可接受之載劑中。適合非經 腸投藥之劑量形式，包括溶液、懸浮液、分散液、乳化液 或任何其他可以非經腸方式投藥之劑量形式。用於製造非 經腸劑量形式之技術與組合物，係為此項技藝中已知的。 用於調配口服或非經腸投藥之液體劑量形式之適當載 劑，係包括非水性、藥學上可接受之極性溶劑，譬如油 類、醇類、醯胺類、酯類、醚類、酮類、烴類及其混合 物，以及水、鹽水溶液、右旋糖溶液（例如DW5)、電解^ 溶液或任何其他水性藥學上可接受之液體。 適當非水性藥學上可接受之極性溶劑，包括但不限於醇 類（例如α-甘油二甲醇縮甲醛、仏甘油二甲醇縮甲醛、丨，3_ 丁二醇，具有2-30個碳原子之脂族或芳族醇類，譬如甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三-丁醇、己醇、辛 醇、戊烯水合物、苄醇、甘油、乙二醇、己二醇、四氫呋 喃甲醇、月桂基醇、鯨蠟醇或硬脂基醇，脂肪醇類譬如聚 烷二醇（例如聚丙二醇、聚乙二醇）、花楸聚糖、蔗糖及膽 固醇之脂肪酸酯類）；醯胺類（例如二甲基乙醯胺（dma)、苯 甲酸芊酯DMA、二甲基甲醯胺、N_(/S邊乙基）_乳醯胺、n，n_ -21 -

1286552 A7 B7 五、發明説明（19 ) 二甲基乙醢胺、2-四氫吡咯酮、1-甲基-2-四氫吡咯_或聚乙 烯基四氫吡π各酮）；酯類（例如丨_甲基1四氫吡咯酮、2•四氮 吡咯酮，醋酸酯類，譬如單醋酸甘油酯、二醋酸甘油醋及 三醋酸甘油酯，脂族或芳族酯類，譬如辛酸乙酯、油酸烧 基酯、苯甲酸芊酯、醋酸芊酯、二甲亞颯（DMS〇)，甘油之 酯類，譬如檸檬酸或酒石酸之單、二或三甘油酯，苯甲酸 乙醋、醋酸乙g旨、碳酸乙酯、乳酸乙g旨、油酸乙g旨、花揪 聚糖之脂肪酸酯類，脂肪酸衍生之PEG酯類、單硬脂酸甘 油酯’甘油酯類’譬如單、二或三-甘油酯類，脂肪酸醋 類，譬如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生之PEG酯類，譬如 PEG-羥基油酸酯與PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基四氫峨π各 酮、普洛尼克酸60、聚氧化乙烯花楸醇油酸聚酯，譬如聚 (乙氧基化）3〇-6〇花楸醇聚（油酸酯）2_4、聚（氧化乙烯）ΐ5·2〇單 油酸酯、聚（氧化乙烯）丨卜冗單仏羥基硬脂酸酯及聚（氧化乙 婦）ι 5 -2 〇單蓖麻醇酸酯’聚氧化乙嫦花楸聚糖酯類，譬如聚 氧化乙烯·花楸聚糖單油酸酯、聚氧化乙烯-花楸聚糖單棕 櫊酸酯、聚氧化乙烯-單月桂酸花楸聚糖酯、聚氧化乙烯_ ί匕楸聚糖單硬脂酸酯，及p〇lySOrbate®2〇, 40, 60或80，得自美 國ICI公司（Wilmington，DE) ’聚乙嫦基四氫p比哈_，次烧氧基 改質之脂肪酸酯類，譬如多氧基40氫化蓖麻油及聚氧乙基 化蓖麻油類（例如Cremophor®EL溶液或Cremophor⑧RH40溶 液）’醣脂肪酸醋類（意即，單醣類（例如戊聽類，馨如核 糖、核酮糖、阿拉伯糠、木糖、異木糖及木酮糠，己醣 類，譬如葡萄糖、果糠、半乳糖、甘露糠及花楸糖，丙 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 20 五、發明説明（ 醣、丁醣、庚醣及辛醣），雙醣（例如蔗糠、麥芽糠、乳糖 及海藻糖）或寡醣或其與c4-c22脂肪酸（例如飽和脂肪酸 類’譬如辛酸'癸酸、月桂酸、肉苴蔻酸、棕櫊酸及硬脂 酸’以及不飽和脂肪酸類，譬如棕櫚油酸、油酸、反油 酉文、順廿二烯酸及亞麻仁油酸）之混合物，或類固醇酯類之 縮合產物；具有2-30個碳原子之烷基、芳基或環狀醚類（例 如乙醚、四氫呋喃、異花楸醇二甲酯、二乙二醇單乙基 鍵）’糖味喃駿（四氫嗅喃甲醇聚乙二醇醚）；具有個碳 原子之酮類（例如丙酮、甲基乙基_、甲基異丁基酮）；具 有4-30個碳原子之脂族、環脂族或芳族烴類（例如苯、環己 烷 '二氣甲烷、二氧伍圜類、己烷、正-癸烷、正-十二 烷、正-己烷、環丁颯、四亞甲基砜、四亞甲基亞颯、甲 苯、二甲亞颯（DMSO)或四亞甲基亞砜）；礦物、植物、動 物、自發性或合成來源之油類（例如礦油，譬如脂族或蠟系 烴類、芳族烴類、混合脂族與芳族系烴類及精製石蠟油， 植物油，譬如亞麻子、桐、紅花、大豆、蓖麻、棉籽、落 花生、菜子、椰子、棕橺、撖欖、玉米、玉米胚芽、芝 麻、桃及花生油，及甘油酯類，譬如甘油單酯、二酯或三 酯，動物油類，譬如魚、海產、鯨腦、鳕魚肝、比目魚 肝、角鯊烯、角鯊烷及鯊魚肝油，油酸油類，及聚氧乙基 化I麻油）；烧基或芳基齒化物，其具有個碳原子及視 情況大於一個li素取代基；二氣甲烷；單乙醇胺；石油 醚；搓羅胺（trolamine) ; ω-3多不飽和脂肪酸類（例如…亞麻 脂酸、廿碳五烯酸、廿二碳五烯酸或廿二碳六烯酸孓 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（21 ) 羥基硬脂酸與聚乙二醇之聚二醇酯（Solutol®HS-15,得自 BASF (Ludwigshafen，Germany));聚氧化乙烯甘油；月桂酸納； 油酸納；或花楸聚糖單油酸S旨。 供使用於本發明之其他藥學上可接受之溶劑，係為一般 熟諳此項技藝者所習知，且係確認於化學療法資料書籍 (Williams & Wilkens出版），醫藥賦形劑手冊（美國醫藥協會 (Washington，D.C.)與英國醫藥學會（英國倫敦，1968))，現代製藥 學（G. Banker 等人編著，第 3 版）(Marcel Dekker 公司（New York，New York)，1995)，治療學之藥理學基礎（Goodman & Gilman, McGraw Hill出版），醫藥劑量形式(Ή. Lieberman等人編著）(Marcel Dekker 公司(New York，New York), 1980)，Remington 氏醫藥科聲 fA. Gennaro 編著，第19版）(Mack出版（Easton，PA)，1995)，美國藥典24.國家 處方集 19(國家出版社（Philadelphia，PA)，2000)，A.J· Spiegel 等人， 及非水性溶劑在非經腸產物中之用途，醫藥科學期刊，第52 卷，第 10 期，第 917-927 頁（1963)。 較佳溶劑包括已知用以使抗腫瘤化合物安定化者，譬如 富含甘油三酯之油類，例如紅花油、大豆油或其混合物， 及次烷氧基改質之脂肪酸酯類，譬如多氧基40氫化蓖麻 油，及聚氧乙基化蓖麻油類（例如Cremophor®EL溶液或 Cremophor®RH40溶液）。市購可得之甘油三酯類，包括 Intralipid ® 乳化大豆油（Kabi-Pharmacia 公司（Stockholm，Sweden)， Nutralipid®乳化液（McGaw，Irvine，California)，Liposyr^II 20% 乳化液 (20%脂肪乳化溶液，每毫升溶液含有100毫克紅花油、100 毫克大豆油、12毫克卵磷脂及25毫克甘油；Abbott實驗室 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（22 ) (Chicago, Illinois))，Liposyn®III 2% 乳化液（2% 脂肪乳化溶液，每 毫升溶液含有100毫克紅花油、1〇〇毫克大豆油、12毫克卵 罐脂及25毫克甘油；Abbott實驗室（Chicago, Illinois))，天然或 合成甘油衍生物，含.有廿二碳六烯醯基，以總脂肪酸含量 為基準，在25 %與100 %重量比之含量下（Dhasco®(得自 Martek Biosciences 公司（哥倫比亞，MD)，DHA Maguro®(得自 Daito 企業公司（Los Angeles，CA)，Soyacal®及 Travemulsion®。乙醇係為 用於溶解抗腫瘤化合物以形成溶液、乳化液及其類似物之 較佳溶劑。 可將其他較少成份加入本發明之組合物中，以供醫藥工 業上所習知之多種目的使用。此等成份大部份將賦予一些 性質，其係加強抗腫瘤化合物保持在投藥位置、保護組合 物之安定性、控制pH值、幫助抗腫瘤化合物加工處理成醫 藥配方等。每一種此等成份較佳係個別以低於全部組合物 之約15重量％存在，更佳係低於約5重量％，且最佳係低 於全部組合物之約0.5重量％。一些成份，譬如填料或稀釋 劑，可構成高達全部組合物之90重量％，正如配方技藝中 所習知。此種添加劑包括低溫保護劑，用以防止紫杉化物 再沉澱，表面活性、潤濕或乳化劑（例如卵磷脂、聚花楸酸 酯-80、Tween®80、普洛尼克酸60、聚氧化乙烯硬脂酸酯）， 防腐劑（例如對-羥基苯甲酸乙酯），微生物防腐劑（例如芊 醇、酚、間-甲酚、氯丁醇、花楸酸、硫柳汞及對羥基苯甲 酸酯），用以調整pH值之作用劑或緩衝劑（例如酸類、鹼 類、醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糠酯），用以調整溶質度之作 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 ___ ___B7 五、發明説明（23 )

裝

用劑（例如甘油），增稠劑（例如單硬脂酸鋁、硬脂酸、絲壤 醇、硬脂基醇、瓜爾膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、三 硬脂酸甘油酯、鯨蠟基蟻酯類、聚乙二醇），著色劑，染 料，流動助劑，非揮發性聚矽氧（例如環甲矽氧），黏土（例 如知土）’黏著劑’膨鬆化劑，矯味劑，增甜劑，吸附劑， 填料（例如，糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇、纖 維素或磷酸鈣），稀釋劑（例如水、鹽水、電解質溶液），黏 合劑（例如澱粉，譬如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉或馬 鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、糖類、聚 合體、阿拉伯膠），崩解劑（例如澱粉，譬如玉米澱粉、小 麥澱粉、稻米澱粉、馬鈐薯澱粉或羧甲基澱粉、交聯聚乙 烯基四氫吡咯酮、瓊脂，海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉， 交聯羧甲基纖維素鈉或交聯波威酮），潤滑劑（例如矽石、 滑石，硬脂酸或其鹽，譬如硬脂酸鎂，或聚乙二醇），塗覆 劑（例如濃縮糖溶液，包括阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫 吡咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇或二氧化鈦），及抗氧化 劑（例如偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、右旋糖、 酚及硫酚）。 在一較佳具體實施例中，本發明之醫藥組合物係包含至 少一種非水性藥學上可接受之溶劑，及抗腫瘤化合物，其 具有在乙醇中之溶解度為至少約1〇〇, 2〇〇, 3〇〇, 4〇〇, 5〇〇, 6〇〇, 7〇〇 或800亳克/毫升。雖然不被特定理論所束缚，但咸信抗腫 瘤化合物之乙醇溶解度可直接與其功效有關聯。此抗腫瘤 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公赞1 --- 1286552

化合物亦能夠自溶液結晶。換言之，結晶性抗腫瘤化合 物，譬如化合物1393 ,可溶於溶劑中而形成溶液，然後在 蒸發溶劑時再結晶，而不會形成任何非晶質抗腫瘤化合 物。當根據實施例中所提出之擬案度量時，抗腫瘤化合物 較佳亦具有辽)50值（意即對菌落形成產生5〇%抑制作用之藥 物/農度），係低於培克里他索baclitaxel)至少4, 5, 6, 7, 8, 9或 H 5 5 5 5 ^ 藉由此等途徑之劑量形式投藥，可為連續或間歇性，依 例如病人之生理條件，投藥目的係為治療抑或預防，及熟 練執業醫師所已知及可評估之其他因素而定。 關於本發明醫藥組合物投藥之劑量與服用法，可容易地 由一般熟諳治療癌症者決定。應明瞭的是，抗腫瘤化合物 之劑$，係依接受者之年齡、性別、健康情況及體重，同 蚪冶療之種類（若有時）’頻率治療及所要作用之性質而 疋。對任何投藥模式而言，所傳輸抗腫瘤化合物之實際 量’以及為達成本文中所述有利作用所必須之服藥時間 表，亦一部份依一些因素而定，譬如抗腫瘤化合物之生物 利用率，被治療之病症，所要之治療劑量，及熟諳此藝者 顯而易見之其他因素。對動物，特別是人類，所投予之劑 量，就本發明而論，應足以在動物中達成所要之治療回 應，歷經一段合理時間。抗腫瘤化合物，無論是經口或藉 由另一種途徑投予，其有效量較佳係為當藉由該途徑投藥 時’會造成所要治療回應之任何量。供口服投藥用之組合 物，較佳係以一種方式製成，以致使在一或多個口服製劑 -27- 本紙張尺度適ϋΐ巾國a家鮮(CNS) M規格(21Q χ 297公發)

裝 訂

線 1286552 A7 B7 五、發明説明（25 ) 中之單一劑量’含有每平方米之病人身體表面積至少2〇毫 克抗腫瘤化合物，或每平方米之病人身體表面積至少 50, 100, 150, 200，300, 400或500毫克抗腫瘤化合物，其中對人 類之平均身體表面積為18平方米。口服投藥用組合物之單 -劑量’較佳係含有每平方米之病人身體表面積約2〇至約 600毫克抗腫瘤化合物，更佳為約25至約400毫克/平方 米，又更佳為約40至約300毫克/平方米，且又更佳為約5〇 至約200毫克/平方米。非經腸投藥用之組合物，較佳係以 •種方式製成’以致使單一劑量含有每平方米之病人身體 表面積至少20毫克抗腫瘤化合物，或每平方米之病人身體 表面積至少40, 50，1〇〇, 150, 200, 300, 400或500毫克抗腫瘤化合 物。在一或多個非經腸製劑中之單一劑量，較佳係含有每 平方米之病人身體表面積約20至約500亳克抗腫瘤化合物， 更佳為約40至約400毫克/平方米，且又更佳為約的至約 350亳克/平方米。但是，此劑量可依服藥時間表而改變， 其可按需要調整，以達成所要之治療效果。應注意的是， 本文中所提供之有效劑量範圍並非意欲限制本發明，而是 代表較佳劑量範圍。最佳劑量係針對個別病患作修訂，其 係為一般熟諳此藝者所瞭解，並可由其決定而無需過度實 驗。 又 抗腫瘤化合物在液體醫藥組合物中之濃度，較佳係在每 毫升組合物約0.01毫克與約10毫克之間，更佳係在每毫升 約Μ毫克與約7毫克之間，X更佳係在每毫升約〇5毫克也 約5毫克之間，且最佳係在每毫升約丨5毫克與約4毫克^ -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（26 間。相對較低濃度通常較佳，因為此抗腫瘤化合物大部份 以低/辰度溶於溶液中。抗腫瘤化合物在口服投藥用之固體 醫藥組合物中之濃度，以組合物之總重量為基準，較佳係 在約5重量％與約50重量％之間，更佳係在約8重量％與約 40重量％之間，及最佳係在約1〇重量％與約3〇重量％之 間。 在一項具體實施例中，口服投藥用之溶液係以下述方式 製成，使抗腫瘤化合物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥 學上可接受之溶劑（例如乙醇或二氯甲烷）中，以形成溶 液。將適當體積之載劑，其係為溶液，譬如Crem〇ph〇#EL溶 液，添加至該溶液中，同時攪拌，以形成供口服投藥至病 人之藥學上可接受之溶液。若需要可調配此種溶液，以包 含最少量或不含乙醇，此項技藝中已知，當在口服配方 中，於某些濃度下投藥時，其會造成不利生理作用。 於另一項具體實施例中，口服投藥用之粉末或片劑係以 下述方式製成，使抗腫瘤化合物溶解於能夠溶解該化合物 理，以形成對病人口服投藥用之片劑。亦可將 任何液體載劑中，如前述，以形成口服投藥用 之任何藥學上可接受之溶劑（例如乙醇或二氣甲烷）中，以 开y成心液。當使浴液在真空下乾燥時，溶劑可視情況被蒸 發。在乾燥之前，可將另一種載劑加入該溶液中，譬如 Cremophc^EL溶液。使所形成之溶液在真空下乾燥，以形成 玻璃物質。然後，將此玻璃物質與黏合劑混合，以形成粉 末。可將粉末與填料或其他習用壓片劑混合，並加工處 粉末添加至 之溶液、乳 -29-

1286552 A7 B7 五、發明説明（27 ) 化液、懸浮液或其類似物。 非經腸投藥用之乳化液可以下述方式製成，使抗腫瘤化 合物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑 (例如乙醇或二氣甲烷）中，以形成溶液。將適當體積之載 劑，其係為乳化液，譬如Liposyn⑧II或LiposynMlI乳化液，添 加至該溶液中，同時攪拌，以形成對病人非經腸投藥用之 藥學上可接受之乳化液。若需要可調配此種乳化液，以包 含最少量或不含乙醇或Cremophor®溶液，此項技藝中已知， 當在非經腸配方中，於某些濃度下投藥時，其會造成不利 生理作用。 非經腸投藥用之溶液可以下述方式製成，使抗腫瘤化合 物溶解於能夠溶解該化合物之任何藥學上可接受之溶劑（例 如乙醇或二氣甲烷）中，以形成溶液。將適當體積之載劑， 其係為溶液，譬如Cremophor®溶液，添加至該溶液中，同時 攪拌，以形成對病人非經腸投藥用之藥學上可接受溶液。 若需要可調配此種溶液，以包含最少量或不含乙醇或 Cremophor®溶液，此項技藝中已知，當於非經腸配方中，在 某些濃度下投藥時，其會造成不利生理作用。 若需要，可將上述供口服或非經腸投藥用之乳化液或溶 液包裝在IV袋、小玻瓶或其他習用容器中，呈濃縮形式， 並在使用之前，以任何藥學上可接受之液體，譬如鹽水稀 釋，以形成可接受之紫杉化物濃度，正如此項技藝中所已 知者。 定義 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 28 五、發明説明（ 於本文中使用之”烴”與，，烴基”術語，係描述只由元素碳 與氫所組成之有機化合物或基團。此等部份基團包括炫 基、烯基、炔基及芳基部份基團。此等部份基團亦包括被 其他脂族或環狀烴基取代之烷基、烯基、炔基及芳基部份 基團，譬如烷芳基、烯芳基及炔芳基。除非另有指出，否 則此等部份基團較佳係包含1至2〇個碳原子。 於本文中所述之”經取代烴基”部份基團，係為被至少/ 個不為碳之原子取代之烴基部份基團，包括其中碳鏈原子 被雜原子取代之部份基團，該雜原子譬如氮、氧、石夕、 磷、硼、硫或鹵原子。此等取代基包括鹵素、雜環基、烷 氧基、婦氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、綱 基、醯基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、 硫醇、縮酮、縮醛、酯類及醚類。 ’’雜原子”一詞係意謂碳與氫以外之原子。 本文中所述之”雜取代之甲基”部份基團，係為其中碳原 子共價結合到至少一個雜原子及視情況具有氫之甲基，該 雜原子為例如氮、氧、矽、磷、硼、硫或鹵原子^該雜原 子可依次被其他原子取代，以形成雜環基、烷氧基、烯氧 基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、氧基、醯氧 基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯類或醚 部份基團。 本文中所述之”雜取代之醋酸根”部份基團，係為其中甲 基之碳共價結合到至少一個雜原子，及視情況具有氫之醋 酸根基團，該雜原子為例如氮、氧、矽、磷、硼、硫或鹵 _________ _ 31 - ^紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇 X ^97公爱) 1286552 A7 B7 五、發明説明（29 ) 原子。該雜原子可依次被其他原子取代，以形成雜環基、 烧氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、 氧基、醯氧基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮 盤、酯類或醚部份基團。 除非另有指出，否則於本文中所述之烷基，較佳係為低 石厌烧基’在主鏈中含有一至八個碳原子，及至高2〇個碳原 子。其可為直鏈或分枝鏈或環狀，且包括甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、己基等。 除非另有指出，否則於本文中所述之烯基，較佳係為低 碳烯基，在主鏈中含有二至八個碳原子，及至高2〇個碳原 子。其可為直鏈或分枝鏈或環狀，且包括乙烯基、丙烯 基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。 除非另有指出，否則於本文中所述之炔基，較佳係為低 碳快基’在主鏈中含有二至八個碳原子，及至高2〇個碳原 子。其可為直鏈或分枝鏈，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔 基、異丁炔基、己炔基等。 於本文中使用之，，芳基”或”ar”術語，單獨或作為另一個基 團之一部份，係表示視情況經取代之同環芳族基團，較佳 為單環狀或雙環狀基團，在環部份中含有6至12個碳，譬 如苯基、聯苯基、莕基、經取代之苯基、經取代之聯苯基 或經取代之莕羞。苯基與經取代之苯基係為更佳芳基。 於本文中使用之”函素”或”齒基”術語，單獨或作為另一 個基團之一部份，係指氣、溴、氟及碘。 於本文中使用之"雜環基”或”雜環族，，術語，單獨或作為

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五 、發明説明（ 30 個基團《部份，係表示視情況經取代、完全飽和或 I飽和、單環狀或雙環狀、芳族或非芳族基團，具有至少 個雜原子在至少一個環中，且較佳為5或6個原子於各環 / &此雜^基較佳係具有1或2個氧原子，1或2個硫原子及 :1至4個氮原子在環中，且可經過一個碳或雜原子結合 二分子之其餘部份。舉例之雜環基包括雜芳族基團，譬 南基、噻吩基、吡啶基…咢唑基、吡咯基、♦朵基、 或異料基等。舉例之取代基包括—或多種下列基 烃f I取代之煙基、酮基、經基、經保護經基、醯 乳基、烷减、職基、炔氧基、芳氧基、鹵素、 -胺基、胺基、確基、氰基、硫醇、縮酮、縮搭、醋類及 醚類。 於本文中使用之"雜芳族"一詞，單獨或作為另一個基團 之一部份，係表示視情況經取代之芳族基團，具有至少一 個雜原子在至少-個環中，且較佳為5或6原子於各環中。 此雜芳族基團較佳係具有15戈2個氧原子，⑷個硫原子及 或1至4個氮肩子在環中，且可經過-個碳或雜原子結合 至至此分子之其餘部份。舉例之雜芳族基團包括吱嚼基、 嗔吩基”比咬基、号嗤基”比嘻基、啊基、如林基或異 喳啉基等。舉例之取代基包括一或多個下列基團：烴基、 經取代之烴基、鋼基、録、經保護經基、酿基、酿氧 基、院氧基、浠氧基、快氧基、芳氧基、齒素、醒胺基、 胺基、硝基、氰基、硫醇、縮酮、縮醛、醋類及醚類。 於本文中使用之"酿基，，-詞，單獨或作為另一個基團之 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1286552 A7 __ B7___ 五、發明説明（31 ) 一部份，係表示經由從有機羧酸之--COOH基中移除羥基所 形成之部份基團，例如RC(〇)-，其中R為Rl，R1 〇-，R1 R2N-或 R1 S-，R1為烴基、雜取代之烴基或雜環基，及R2為氫、烴 基或經取代之烴基。 於本文中使用之π醯氧基”一詞，單獨或作為另一個基團 之一部份，係表示如上述之醯基，經過氧鏈結（-〇-)結合， 例如RC(0)0_，其中R係如與”醯基"一詞有關聯之定義。 除非另有指出，否則本文中所述之烷氧羰基氧基部份基 團，係包括低碳烴或經取代烴或經取代烴部份基團。 除非另有指出，否則本文中所述之胺甲醯基氧基部份基 團係為胺甲基酸之衍生物，其中胺氫之一或兩者係視情泥 被烴基、經取代烴基或雜環基部份基團置換。 於本文中使用之”羥基保護基”與”羥保護基”術語，係表 示一種能夠保護自由態羥基之基團（”經保護羥基，，），其在 採用保護之反應後可被移除，而不會擾亂此分子之其餘部 份。關於羥基之多，種保護基，及其合成，可參閱”有機合 成之保護基 ”，T· W. Greene，John Wiley & Sons，1981 或 Fieser & Fieser 〇 舉例之羥基保護基包括甲氧基甲基、μ乙氧基乙基、苄 氧基甲基、（糸三甲基矽烷基乙氧基）甲基、四氫哌喃基、 2,2,2-三氯基乙氧羰基、第三-丁基（二苯基）矽烷基、三烷基 石夕烷基、三氣基甲氧羰基及2,2,2-三氣基乙氧基甲基。 於本文中使用之”Ac”意謂乙醯基；”ΒΖ”意謂苯甲醢基； nEt”意謂乙基；”Me"意謂甲基；”Ph”意謂苯基；，，ipr，，意謂異 __ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4.規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（32 ) 丙基；"tBu”與”t-Bu”意謂第三-丁基；"R”意謂低碳烷基，除 非另有定義；npyn意謂吡啶或吡啶基；，’TESn意謂三乙基矽 烷基；”TMSn意謂三甲基矽烷基；”LAHn意謂氫化鋰鋁；”10-DAB，’意謂10-脫乙醯基漿果赤霉素ΙΙΓ ;'，胺保護基丨，包括但 不限於胺基甲酸酯類，例如胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯或胺基 甲酸第三丁酯；”經保護羥基”意謂-OP，其中P為羥基之保 護基；ntBuOCOn與nBOCn意謂第三-丁氧羰基；"tAmOCO"意 謂第三-戊氧羰基；”PhCO”意謂苯基羰基；”2-FuCOn意謂2-呋喃基羰基；”2-ThCOn意謂2-噻吩基羰基；”2-PyCO”意謂2-外匕啶羰基；”3-PyCOn意謂3-吡啶羰基；”4-PyCO”意謂4-吡啶 羰基；nC4H7COn意謂丁烯基羰基；ntC3H5COn意謂反式-丙 烯基羰基；’’EtOCO”意謂乙氧羰基；”ibueCOn意謂異丁烯基 羰基；niBuCOf’意謂異丁基羰基；niBuOCOn意謂異丁氧羰 基；niPrOCOn意謂異丙氧羰基；”nPrOCO”意謂正-丙氧羰 基；’’nPrCCT意謂正丙基羰基；"ibuen意謂異丁烯基；nTHFn 意謂四氫呋喃；nDMAPn意謂4-二甲胺基吡啶；nLHMDS”意 謂六甲基二矽氮烷化鋰。 下述實例係說明本發明。 實例1

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（33 ) 10-乙氧羰基-10-脫乙醯基漿果赤霉素III.於0.94 1克（1.73毫 莫耳）10-脫乙醯基漿果赤霉素III與0.043克（0.17毫莫耳）CeCl3 在40毫升THF中之混合物内，於25°C下添加0.64毫升（4.32毫 莫耳）焦碳酸二乙酯。3小時後，將反應混合物以200毫升 ：Et〇Ac稀釋，然後以50毫升飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌三 次。有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。粗製 固體於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用40% EtOAc /己 烷作為溶離劑，而得0.960克（90% ) 10-乙氧羰基-10-脫乙醯基 漿果赤霉素III，為固體。

7-二甲基苯基矽烷基-10-乙氧羰基-10-脫乙醯基漿果赤霉素 III.於1.02克（1.65毫莫耳）10-乙氧羰基-10-脫乙醯基漿果赤霉 素III在30毫升THF中之溶液内，於-10°C及氮大氣下，逐滴 添加0.668毫升（4.00毫莫耳）氯二甲基苯基矽烷與2.48毫升 (30.64毫莫耳）吡啶。90分鐘後，將混合物以醋酸乙酯與己 烷之200毫升1 : 1混合物稀釋，將混合物以30毫升飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌，並分離有機層。水層以醋酸乙酯與己烷 之50毫升1 : 1混合物萃取，並將合併之有機萃液以鹽水洗 滌，以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製固體於 矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使用30% EtOAc /己烷作為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（34 ) 溶離劑，而得1.16克（94% ) 7-二甲基苯基矽烷基-10-乙氧羰基-10-脫乙醯基漿果赤霉素III ， 為固體 。 1H NMR (400 MHz，CDC13) : (5 8.09 (dm，J=7.64 Hz, 2H，苯甲酸酯，鄰 位），7.59 (tt，J=7.54, 1.43 Hz, 1H，苯甲酸酯，對位），7·57 (m，2H，苯基， 鄰位），7.46 (t，J=7.54 Hz，2H，苯甲酸酯，間位），7.37-7.33 (m, 3H，苯基， 間 ， 對 ），6.21 (s，1H，H10)，5.63 (d，J=7.05Hz，lH，H2)，4.87- 4.80 (m，2H，H5 與 H13)，4.44 (dd，J=6.84, 10·37

Hz，lH，H7)，4.27(d，J=8.27Hz，lH，H20a)，4.16(qm，J=7.00Hz，2H，CH3-CH2 -), 4·13 (d，J=8.27 Ηζ，1Η，Η20 /3)，3·83 (d，J=7.05 Ηζ，1Η，Η3)，2·34 (ddd， J=6.84, 9.63, 14.66 Hz，1H，H6 α)，2·26 (d，JN7.65 Hz，2H，H14 a，/3)，2.25 (s， 3H，Ac4)，2.03 (s，3H，Mel8)，1.98 (d，J=5.29, 1H，C130H)，1.77 (ddd，J=2.12, 10.37, 14·66 Hz，1H，H6 /3 )，1.73 (s，1H，Mel9)，1.59 (s，1H，C10H)，1.32 (t， J=7.00 Hz，3H，CH3 -CH2 -)，1.19 (s，3H，Mel7)，1.07 (s，3H，Mel6)，0.45 (s， 3H，PhMe2 Si-)，0·35 (s，3H，PhMe2 Si-).

吩基）-10-乙氧羰基-10-脫乙醯基紫杉帖里·於0.409克（0.544毫 莫耳）7_二甲基苯基矽烷基-10-乙氧羰基-10-脫乙醯基漿果赤 霉素III在5.5毫升THF中之溶液内，於-45°C及氮大氣下，添 加0.681毫升（0.681毫莫耳）LHMDS在THF中之1M溶液。於1小 時後，慢慢添加0.317克（0.818毫莫耳）順式-N-苯甲醯基-3-三 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（35 乙基石夕院基氧基-4-(2-噻吩基）一氮四圜_2_酮在3毫升THF中之 溶液。使混合物溫熱至〇°C，並於3小時後，添加1〇毫升飽 和碳酸氫鈉水溶液，及將混合物以5〇毫升醋酸乙酯萃取三 次。合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純 化’使用40% EtOAc /己烷作為溶離劑，而得0.574克（93% ) 7-二甲基苯基矽烷基-2，-0-三乙基矽烷基-3，-脫苯基-3，-(2^塞吩基）-10-乙乳幾基-10-脫乙醯基紫杉帖里，為固體。

3’-脫苯基塞吩基）-1〇-乙氧羰基-ίο-脫乙醯基紫杉帖里· 於0.527克（0.464毫莫耳）7_二甲基苯基矽烷基-2，-0_三乙基矽烷 基1脫苯基-3’_(2-噻吩基）-1〇-乙氧羰基-ίο-脫乙醯基紫杉帖里 在2毫升CH3 CN與2毫升吡啶中之溶液内，於〇°c下添加〇.5 毫升30% HF在H2 0中之溶液。3小時後，添加20毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液，並將混合物以50毫升醋酸乙酯萃取三次。 合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，使 用70% EtOAc /己烧作為溶離劑，而得0.411克（loo% ) 3，-脫苯 基噻吩基）-10-乙氧羰基_1〇_脫乙醯基紫杉帖里，為固 體。熔點 160-161 °C ; [ a]D25 = -59.1(cl.O 在 CH2C12 中）；對 C44H55N016S 之分析計算值：c，59.65 ; H，6.26 ;實測值： -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公楚）

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k 1286552 A7 B7 五、發明説明（36 ) C, 59.39 ； H, 6.34. 3，-脫苯基-3’-(2-嘧吩基）-10-乙氧羰基-10-脫乙醯基紫杉帖里 1 H NMR數據 (500 MHz，CDCh) 質子 5 (ppm) 圖樣 J(Hz) 10H 1.68 s 2 5.68 d H3(7.0) 3 3.80 d H3(7.0) 4Ac 2.38 s 5 4.95 dd H6 ^5(2.0), H6/3(9.8) 6a 2.56 ddd Η7(6·6)，Η5(9·8)，H6/3(14.65) 6β 1.89 ddd Η5(2·0)，Η7(10·9)，H6 α(14·65) 7 4.40 ddd C70H(4.2)，Η6α(6·6)，H6 卢(10·9) 70Η 2.50 d Η7(4.2) 10 6.12 s 13 6.25 t Η14α(9.1)，Η14/3(9·1) 14α 2.35 dd Η13(9.1)，Η14 冷(14.2) 14/3 2.34 dd Η13(9·1)，Η14α(14·2) 16Me 1.17 s 17Me 1.26 s 18Me 1.90 s 19Me 1.70 s 20 a 4.31 d Η20/3(8.6) 20 β 4.19 d Η20α(8.6) 2, 4.64 dd C2OH(5.5)，Η3’(2·0) 2ΌΗ 3.38 d Η3’(5·5) 3， 5.51 brd ΝΗ(9.5) NH 5.28 d Η3，(9·5) 3’(2-噻吩基），H3n 7.29 dd 3\2-噻吩基），H5”(l.l)，3f(2-噻吩），Η3”(5.1) 3X2-噻吩基），H4” 7.02 dd 3，(2-嘍吩基）,Η5”(3·6)，3{2-噻吩基），Η3"(5.1) 3’(2-噻吩基），H5” 7.09 d 3·(2-嘧吩基),Η4"(3·6) -39-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（37 )

Boc 1.34 S 苯甲酸酯，間位 7.51 t 苯甲酸酯，鄰位（7.8)，苯甲 酸酯，對位（7.8) 苯甲酸酯，鄰位 8.12 D 苯甲酸酯，間位（7.8) 苯甲酸酯，對位 7.61 T 苯甲酸酯，間位（7.8) CH3-CH2-OCO 1.37 T CH3-CH2-OCO(7.1) CH3-CH2-OCO 4.28 Μ 實例2 重複實例1中所述之程序，但以其他經適當保護之心内 醯胺，取代實例1之/3-内醯胺，以製備具有結構式（13)及下 表中所確認取代基組合之一系列化合物。

(13) 化合物 & X, Ri 0 1755 tBuOCO- 2-噻吩基 EtOCOO- 1767 tBuOCO- 異丙基 EtOCOO- 1781 tBuOCO- 異丁烯基 EtOCOO- 1799 tBuOCO- 2-吡啶基 EtOCOO- 1808 tBuOCO- 3-峨咬基 EtOCOO- 1811 tBuOCO- 4-p比咬基 EtOCOO- 1822 tBuOCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 1838 tBuOCO- 3-呋喃基 EtOCOO- 1841 tBuOCO- 3-0塞吩基 EtOCOO- 1855 tBuOCO- 環丁基 EtOCOO- 1999 tBuOCO- 異丁烯基 MeOCOO- 2002 tBuOCO- 2-p比淀基 MeOCOO- 2011 tBuOCO- 3·^比咬基 MeOCOO- -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（38 ) 2020 tBuOCO- 4-#b σ定基 MeOCOO- 2032 tBuOCO- 3-吱喃基 MeOCOO- 2044 tBuOCO- 2-魂吩基 MeOCOO- 2050 tBuOCO- 3-57塞吩基 MeOCOO- 2062 tBuOCO- 異丙基 MeOCOO- 2077 tBuOCO- 環丁基 MeOCOO- 2666 tBuOCO- 2-咬喃基 MeOCOO- 2972 PhCO- 2-p塞吩基 EtOCOO- 2988 EtOCO- 2-p塞吩基 EtOCOO- 2999 iPrOCO- 2-p塞吩基 EtOCOO- 3003 iBuOCO- 2-魂吩基 EtOCOO- 3011 2-FuCO- 2-^7塞吩基 EtOCOO- 3020 2-ThCO- 塞吩基 EtOCOO- 3033 C4H7CO- 2-噻吩基 EtOCOO- 3155 nPrCO- 2-p塞吩基 EtOCOO- 3181 iBuOCO- 2-啥σ南基 EtOCOO- 3243 tC, CO- 2-魂吩基 EtOCOO- 3300 3-PyCO- 塞吩基 EtOCOO- 3393 4-PyCO- 2-0塞吩基 EtOCOO- 3433 2-PyCO- 2-ρ塞吩基 EtOCOO- 3911 2-FuCO- 2-吱σ南基 EtOCOO- 3929 nPrCO- 2-呋喃基 EtOCOO 3963 iPrOCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 4000 tC, H, CO- 2-咬喃基 EtOCOO- 4020 EtOCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 4074 C4H7CO- 2-p夫喃基 EtOCOO- 4088 2-ThCO- 2-峡σ南基 EtOCOO- 4090 PhCO- 2-吱喃基 EtOCOO- 4374 ibueCO- 2-ρ塞吩基 EtOCOO- 4636 iBuOCO- 3-咬喃基 EtOCOO- 6466 iPrCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 4959 tC, H, CO- 3-吱σ南基 EtOCOO- 4924 iBuOCO- 3-ρ塞吩基 EtOCOO- 4844 iBuOCO- Cpro EtOCOO- 5171 tBuOCO- Cpro EtOCOO- -41 -

裝 訂

▲ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（39 5155 iBuOCO- 異丁烯基 EtOCOO- 1788 tBuOCO- 異丁烯基 EtOCOO- 1767 tBuOCO- 異丙基 EtOCOO- 1771 tBuOCO- 苯基 EtOCOO- 1866 tBuOCO- 對-梢基苯基 EtOCOO- 2060 tBuOCO- 異丙基 MeOCOO- 2092 tBuOCO- 苯基 MeOCOO- 2088 tBuOCO- 對-蹲基苯基 MeOCOO- 實例3 按照實例1及本文別處所述之方法，可製備下列具有結構 式14之特定紫杉化物，其中Ri 〇係如前文定義，包括其中 Ri 〇為Ri Oa〇c〇〇-，且Ri 〇a為（丨）經取代或未經取代之Α至C8 烷基，譬如甲基、乙基，或直鏈、分枝狀或環狀丙基、丁 基、戊基或己基；（Π)經取代或未經取代之C3至C8烯基，譬 如丙烯基，或直鏈、分枝狀或環狀丁烯基、戊烯基或己烯 基；（iii)經取代或未經取代之C3至C8炔基，譬如丙炔基，或 直鏈或分枝狀丁炔基、戊炔基或己炔基；（iv)經取代或未經 取代之苯基；或（v)經取代或未經取代之雜芳族，譬如吡啶 基。此等取代基可為在本文別處關於經取代烴基所確認 者。例如R1()可為R1()aOCOO-，其中R1()a為甲基、乙基，或 直鏈、分枝狀或環狀丙基。

裝

線

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） A7 128655¾ 090119315號專利申請案 中文說明書修正頁(91年5月） 五、發明説明（40) , a 補見91. L； X, X, Ri 0 tBuOCO- 2-p夫喃基 Ra OCOO- tBuOCO- 3-吱σ南基 R, OCOO- tBuOCO- 2-噻吩基 R, OCOO- tBuOCO- 3-嘧吩基 R, OCOO- tBuOCO- 2-ρ比咬基 R, OCOO- tBuOCO- 3-吡啶基 R, OCOO- tBuOCO- 4-口比咬基 R, OCOO- tBuOCO- 異丁烯基 R, OCOO- tBuOCO- 異丙基 R, OCOO- tBuOCO- 環丙基 R, OCOO- tBuOCO- 環丁基 R, OCOO- tBuOCO- 環戊基 R, OCOO- tBuOCO- 苯基 R, OCOO- 苯甲醯基 2-咬σ南基 R, OCOO- 苯甲醯基 3-呋喃基 R^OCOO- 苯甲醯基 2-噻吩基 R, OCOO- 苯甲醯基 3-ρ塞吩基 R, OCOO- 苯甲醯基 2-17比唆基 R, OCOO- 苯甲醯基 3-17比咬基 R.OCOO- 苯甲醯基 4-17比唆基 IL, OCOO- 苯甲醯基 異丁烯基 R, OCOO- 苯甲醯基 異丙基 R, OCOO- 苯甲醯基 環丙基 R, OCOO- 苯甲醯基 環丁基 R, OCOO- 苯甲醯基 環戊基 R, OCOO- 苯甲醯基 苯基 R, OCOO- 2-FuCO- 2-呋喃基 R, OCOO- 2-FuCO- σ南基 R, OCOO- 2-FuCO- 2-*1塞吩基 R, OCOO- 2-FuCO- 3-ρ塞吩基 R, OCOO- 2-FuCO- 2-吡啶基 R, OCOO- 2-FuCO- 3-π比咬基 R, OCOO- 2-FuCO- 4-口比咬基 R.OCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 R, OCOO- -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（41 ) 2-FuCO- 異丙基 R, OCOO- 2-FuCO- 環丙基 Ra OCOO- 2-FuCO- 環丁基 R, OCOO- 2-FuCO- 環戊基 R, OCOO- 2-FuCO- 苯基 Ra OCOO- 2-ThCO- 2-呋喃基 R, OCOO- 2-ThCO- 3-吱σ南基 R, OCOO- 2-ThCO- 2-ρ塞吩基 R, OCOO- 2-ThCO- 塞吩基 R, OCOO- 2-ThCO- 2-ρ比唆基 R, OCOO- 2-ThCO- 3-叶b唉基 R, OCOO- 2-ThCO- 4-p比咬基 R, OCOO- 2-ThCO- 異丁烯基 R, OCOO- 2-ThCO 異丙基 艮 OCOO- 2-ThCO 環丙基 R, OCOO- 2-ThCO- 環丁基 R, OCOO- 2-ThCO- 環戊基 R, OCOO- 2-ThCO 苯基 艮 OCOO- 2-PyCO- 2-17夫鳴基 R, OCOO- 2-PyCO- 3-吱喃基 R, OCOO- 2-PyCO- 2-噻吩基 R, OCOO- 2-PyCO- 3-嘍吩基 R, OCOO- 2-PyCO- 2-吡啶基 R, OCOO- 2-PyCO- 3-吡啶基 R, OCOO- 2-PyCO- 4-吡咬基 R, OCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 R, OCOO- 2-PyCO- 異丙基 R, OCOO- 2-PyCO- 環丙基 R, OCOO- 2-PyCO- 環丁基 R, OCOO- 2-PyCO- 環戊基 R.OCOO- 2-PyCO- 苯基 R, OCOO- 3-PyCO- 2-吱喃基 R, OCOO- 3-PyCO- 3-吱σ南基 R, OCOO- 3-PyCO- 2-0塞吩基 R, OCOO- 3-PyCO- 3-噻吩基 R, OCOO- -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝 訂

k 1286552 A7 B7 五、發明説明（42 ) 3-PyCO- 2-p比咬基 Ra OCOO- 3-PyCO- 3-吡啶基 R, OCOO- 3-PyCO- 4-p比唆基 R, OCOO- 3-PyCO- 異丁烯基 R„ OCOO- 3-PyCO- 異丙基 R, OCOO- 3-PyCO- 環丙基 R, OCOO- 3-PyCO- 環丁基 R, OCOO- 3-PyCO- 環戊基 R, OCOO- 3-PyCO- 苯基 R, OCOO- 4-PyCO- 2-呋喃基 R, OCOO- 4-PyCO- 3-吱σ南基 R. OCOO- 4-PyCO- 2-0塞吩基 R, OCOO- 4-PyCO- 3-嘍吩基 R, OCOO- 4-PyCO- 2-ρ比咬基 R, OCOO- 4-PyCO- 3-吡啶基 R, OCOO- 4-PyCO- 4-ρ比唆基 R„ OCOO- 4-PyCO- 異丁烯基 艮 OCOO- 4-PyCO- 異丙基 R, OCOO- 4-PyCO- 環丙基 FL, OCOO- 4-PyCO- 環丁基 R, OCOO- 4-PyCO- 環戊基 FL, OCOO- 4-PyCO- 苯基 艮 OCOO- C4H7 CO- 2-呋喃基 R, OCOO- C4H7CO- 3-咬喃基 R, OCOO- c4h7 CO- 2-嘍吩基 R, OCOO- C4H7 CO- 3-0塞吩基 艮 OCOO- C4H7CO- 2-吡啶基 R, OCOO- c4h7 CO- 3-ρ比唆基 R, OCOO- C4H7 CO- 4-ρ比咬基 R, OCOO- c4h7co- 異丁烯基 R, OCOO- c4h7co- 異丙基 R, OCOO- c4h7 CO- 環丙基 R, OCOO- C4 H7 CO- 環丁基 R, OCOO- C4H7CO 環戊基 R, OCOO- c4h7co- 苯基 R, OCOO- -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（43

EtOCO- 2-吱喃基 R, OCOO- EtOCO- 3-吱σ南基 R, OCOO- EtOCO- 2-0塞吩基 R, OCOO- EtOCO- 3-ρ塞吩基 R, OCOO- EtOCO- 2-ρ比咬基 R, OCOO- EtOCO- 3-ρ比咬基 R, OCOO- EtOCO- 4-ρ比淀基 R, OCOO- EtOCO- 異丁烯基 R, OCOO- EtOCO- 異丙基 R, OCOO- EtOCO- 環丙基 R, OCOO- EtOCO 環丁基 R, OCOO- EtOCO- 環戊基 R, OCOO- EtOCO- 苯基 R, OCOO- ibueCO- 2-呋喃基 艮 OCOO- ibueCO- 3-吱σ南基 R, OCOO- ibueCO- 2-11塞吩基 R, OCOO- ibueCO- 3-噻吩基 R, OCOO- ibueCO- 2-ρ比咬基 R, OCOO- ibueCO- 3-ρ比唆基 R, OCOO- ibueCO 4-ρ比咬基 R, OCOO- ibueCO- 異丁烯基 R, OCOO- ibueCO- 異丙基 R, OCOO- ibueCO- 環丙基 艮 OCOO- IbueCO- 環丁基 R, OCOO- ibueCO- 環戊基 艮 OCOO- ibueCO- 苯基 艮 OCOO- iBuCO- 2-呋喃基 R, OCOO- iBuCO- 3-17夫喃基 艮 OCOO- iBuCO- 2-17塞吩基 R, OCOO- iBuCO- 3·^塞吩基 R, OCOO- iBuCO- 2-吡啶基 R, OCOO- iBuCO- 3-ρ比咬基 R, OCOO- iBuCO- 4-叶1:淀基 艮 OCOO- iBuCO- 異丁烯基 R, OCOO- iBuCO- 異丙基 R, OCOO- -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（44 ) iBuCO- 環丙基 Ra OCOO- iBuCO- 環丁基 r, oc〇a iBuCO- 環戊基 R, OCOO- iBuCO- 苯基 R, OCOO- iBuOCO- 2-吱喃基 R, OCOO- iBuOCO- 3-17夫喃基 R, OCOO- iBuOCO- 2-p塞吩基 R, OCOO- iBuOCO- 3-嘧吩基 R, OCOO- iBuOCO- 2-p比咬基 R, OCOO- iBuOCO- 3-p比唆基 R, OCOO- iBuOCO- 4-p比咬基 R, OCOO- iBuOCO- 異丁烯基 R, OCOO- iBuOCO- 異丙基 R, OCOO- iBuOCO- 環丙基 R, OCOO- iBuOCO- 環丁基 艮 OCOO- iBuOCO- 環戊基 R, OCOO- iBuOCO- 苯基 艮 OCOO- iPrOCO- 2-呋喃基 R, OCOO- iPrOCO- 3-吱喃基 R, OCOO- iPrOCO- 2-噻吩基 艮 OCOO- iPrOCO- 3-P塞吩基 R, OCOO- iPrOCO- 2-吡啶基 R, OCOO- iPrOCO- 3-吡啶基 R, OCOO- iPrOCO- 4-吡啶基 R, OCOO- iPrOCO- 異丁烯基 R, OCOO- iPrOCO- 異丙基 R, OCOO- iPrOCO- 環丙基 艮 OCOO- iPrOCO- 環丁基 R, OCOO- iPrOCO- 環戊基 R, OCOO- iPrOCO- 苯基 R, OCOO- nPrOCO- 2-吱σ南基 R, OCOO- nPrOCO- 3-咬喃基 R, OCOO- nPrOCO- 2^塞吩基 R, OCOO- nPrOCO- 3-11塞吩基 R, OCOO- nPrOCO- 2-吡啶基 R, OCOO- -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

裝 訂

線 128655¾ 090119315號專利申請案 中文說明書修正頁(91年5月） A7 JR7 五、發明説明（45 , 桷充 ^ 9 nPrOCO- 3 ^比唆基 R, OCOO- nPrOCO- 4-叶1:唆基 R, OCOO- nPrOCO- 異丁烯基 R, OCOO- nPrOCO- 異丙基 R, OCOO- nPrOCO- 環丙基 R, OCOO- nPrOCO- 環丁基 R, OCOO- nPrOCO- 環戊基 R, OCOO- nPrOCO- 苯基 R, OCOO- nPrCO- 2-呋喃基 R.OCOO- nPrCO- 3-唉σ南基 R, OCOO- nPrCO- 2-噻吩基 R, OCOO- nPrCO- 3-魂吩基 R, OCOO- nPrCO- 2-叶I:唆基 R, OCOO- nPrCO- 3-叶1:唉基 R, OCOO- nPrCO- 4-ρ比咬基 匕 OCOO- nPrCO- 異丁烯基 艮 OCOO- nPrCO- 異丙基 R, OCOO- nPrCO- 環丙基 R, OCOO- nPrCO- 環丁基 R, OCOO- nPrCO- 環戊基 R, OCOO- nPrCO- 苯基 艮 OCOO- tBuOCO- 環戊基 EtOCOO- 苯甲醯基 3-呋喃基 EtOCOO- 苯甲醯基 3-ρ塞吩基 EtOCOO- 苯曱醯基 2-ρ比唆基 EtOCOO- 苯甲醯基 3-ρ比咬基 EtOCOO- 苯甲醯基 4-π比淀基 EtOCOO- 苯甲醯基 異丁稀基 EtOCOO- 苯甲醯基 異丙基 EtOCOO- 苯甲醯基 環丙基 EtOCOO- 苯甲醯基 環丁基 EtOCOO- 苯甲醯基 環戊基 EtOCOO- 苯甲醯基 苯基 EtOCOO- 2-FuC〇- 3-呋喃基 EtOCOO- 2-FuCO- 3-魂吩基 EtOCOO- -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（46 ) 2-FuCO- 2-吡啶基 EtOCOO- 2-FuCO- 3-说唆基 EtOCOO- 2-FuCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 EtOCOO- 2-FuCO- 異丙基 EtOCOO- 2-FuCO- 環丙基 EtOCOO- 2-FuCO- 環丁基 EtOCOO- 2-FuCO- 環戊基 EtOCOO- 2-FuCO- 苯基 EtOCOO- 2-ThCO- 3-咬σ南基 EtOCOO- 2-ThCO- 3-嘧吩基 EtOCOO- 2-ThCO- 2-ρ比咬基 EtOCOO- 2-ThCO- 3-ρ比唆基 EtOCOO- 2-ThCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- 2-ThCO- 異丁烯基 EtOCOO- 2-ThCO- 異丙基 EtOCOO- 2-ThCO- 環丙基 EtOCOO- 2-ThCO- 環丁基 EtOCOO- 2-ThCO- 環戊基 EtOCOO- 2-ThCO- 苯基 EtOCOO- 2-PyCO- 2-吱σ南基 EtOCOO- 2-PyCO- 3-吱σ南基 EtOCOO- 2-PyCO- 3-0塞吩基 EtOCOO- 2-PyCO- 2-吡啶基 EtOCOO- 2-PyCO- 3-ρ比咬基 EtOCOO- 2-PyCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 EtOCOO- 2-PyCO- 異丙基 EtOCOO- 2-PyCO- 環丙基 EtOCOO- 2-PyCO- 環丁基 EtOCOO- 2-PyCO- 環戊基 EtOCOO- 2-PyCO- 苯基 EtOCOO- 3-PyCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 3-PyCO- 3-吱σ南基 EtOCOO- 3-PyCO- 3-嘍吩基 EtOCOO- -49-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（47 ) 3-PyCO- 2-吡啶基 EtOCOO- 3-PyCO- 3-p比咬基 EtOCOO- 3-PyCO- 4-p比咬基 EtOCOO- 3-PyCO- 異丁烯基 EtOCOO- 3-PyCO 異丙基 EtOCOO- 3-PyCO- 環丙基 EtOCOO- 3-PyCO- 環丁基 EtOCOO- 3-PyCO- 環戊基 EtOCOO- 3-PyCO- 苯基 EtOCOO- 4-PyCO- 2-呋喃基 EtOCOO- 4-PyCO- 3-咳痛基 EtOCOO- 4-PyCO- 3-π塞吩基 EtOCOO- 4-PyCO- 2-ρ比咬基 EtOCOO- 4-PyCO- 3-ρ比唆基 EtOCOO- 4-PyCO- 4-ρ比唆基 EtOCOO- 4-PyCO- 異丁晞基 EtOCOO- 4-PyCO- 異丙基 EtOCOO- 4-PyCO- 環丙基 EtOCOO- 4-PyCO- 環丁基 EtOCOO- 4-PyCO- 環戊基 EtOCOO- 4-PyCO- 苯基 EtOCOO- C4H7 CO- 3-咬喃基 EtOCOO- C4H7 CO- 3-噻吩基 EtOCOO- C4H7 CO- 2-ρ比咬基 EtOCOO- C4H7 CO- 3-ρ比咬基 EtOCOO- C4H7C〇- 4-吡啶基 EtOCOO- c4h7co- 異丁烯基 EtOCOO- c4h7co- 異丙基 EtOCOO- c4h7 CO- 環丙基 EtOCOO- c4h7co- 環丁基 EtOCOO- c4h7co- 環戊基 EtOCOO- c4 h7 CO- 苯基 EtOCOO- EtOCO- 3-17夫喃基 EtOCOO- EtOCO- 3-噻吩基 EtOCOO- EtOCO- 2-叶1:咬基 EtOCOO- -50-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（48 )

EtOCO- 3-^比咬基 EtOCOO- EtOCO- 4-口比σ定基 EtOCOO- EtOCO 異丁烯基 EtOCOO- EtOCO 異丙基 EtOCOO- EtOCO- 環丙基 EtOCOO- EtOCO- 環丁基 EtOCOO- EtOCO- 環戊基 EtOCOO- EtOCO- 苯基 EtOCOO- ibueCO- 2-呋喃基 EtOCOO- ibueCO- 3-呋喃基 EtOCOO- ibueCO- 2-噻吩基 EtOCOO- ibueCO- 3-噻吩基 EtOCOO- ibueCO- 2-吡啶基 EtOCOO- ibueCO- 3-吡啶基 EtOCOO- ibueCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- ibueCO- 異丁烯基 EtOCOO- ibueCO- 異丙基 EtOCOO- ibueCO- 環丙基 EtOCOO- ibueCO- 環丁基 EtOCOO- ibueCO- 環戊基 EtOCOO- ibueCO- 苯基 EtOCOO- iBuCO- 2-吱喃基 EtOCOO- iBuCO- 3-咬喃基 EtOCOO - iBuCO- 2-ρ塞吩基 EtOCOO- iBuCO- 3-ρ塞吩基 EtOCOO- iBuCO- 2-吡啶基 EtOCOO- iBuCO- 3-ρ比唆基 EtOCOO- iBuCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- iBuCO- 異丁烯基 EtOCOO- iBuCO- 異丙基 EtOCOO- iBuCO- 環丙基 EtOCOO- iBuCO- 環丁基 EtOCOO- iBuCO- 環戊基 EtOCOO- iBuCO- 苯基 EtOCOO- iBuOCO- 2-ρ比唆基 EtOCOO- -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（49 ) iBuOCO- 3-吡啶基 EtOCOO- iBuOCO- 4-p比唆基 EtOCOO- iBuOCO- 異丙基 EtOCOO- iBuOCO- 環丁基 EtOCOO- iBuOCO- 環戊基 EtOCOO- iBuOCO- 苯基 EtOCOO- iPrOCO- 3·吱鳴基 EtOCOO- iPrOCO- 3-噻吩基 EtOCOO- iPrOCO- 2-吡啶基 EtOCOO- iPrOCO- 3-峨淀基 EtOCOO- iPrOCO- 4-p比唆基 EtOCOO- iPrOCO- 異丁烯基 EtOCOO- iPrOCO- 異丙基 EtOCOO- iPrOCO- 環丙基 EtOCOO- iPrOCO- 環丁基 EtOCOO- iPrOCO- 環戊基 EtOCOO- iPrOCO- 苯基 EtOCOO- nPrOCO- 2-呋喃基 EtOCOO- nPrOCO- 3-呋喃基 EtOCOO- nPrOCO- 2-噻吩基 EtOCOO- nPrOCO- 塞吩基 EtOCOO- nPrOCO- 2-吡啶基 EtOCOO- nPrOCO- 3^比淀基 EtOCOO- nPrOCO- 4-p比咬基 EtOCOO- nPrOCO- 異丁烯基 EtOCOO- nPrOCO- 異丙基 EtOCOO- nPrOCO- 環丙基 EtOCOO- nPrOCO- 環丁基 EtOCOO- nPrOCO- 環戊基 EtOCOO- nPrOCO- 苯基 EtOCOO nPrCO- 3-咬σ南基 EtOCOO- nPrCO- 塞吩基 EtOCOO- nPrCO- 2-吡啶基 EtOCOO- nPrCO- 3-ρ比咬基 EtOCOO- nPrCO- 4-ρ比咬基 EtOCOO- -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

128655¾ 090119315號專利中請案 中文說明書修正頁(91 五、發明説明（50 ) nPrCO- 異丁烯基 EtOCOO- nPrC〇_ 異丙基 EtOCOO- nPrCO- 環丙基 EtOCOO- nPrCO- 環丁基 EtOCOO- nPrCO- 環戊基 EtOCOO- nPrCO- 苯基 EtOCOO- tBuOCO- 環丙基 MeOCOO- tBuOCO- 環戊基 MeOCOO- 苯曱醯基 2-呋喃基 MeOCOO- 苯甲醯基 3-吱σ南基 MeOCOO- 苯甲醯基 2-ρ塞吩基 MeOCOO- 苯甲醯基 3-ρ塞吩基 MeOCOO- 苯甲醯基 2-ρ比咬基 MeOCOO- 苯甲醯基 3-f7比咬基 MeOCOO- 苯甲醯基 4-ρ比咬基 MeOCOO- 苯甲醯基 異丁烯基 MeOCOO- 苯甲醯基 異丙基 MeOCOO- 苯甲醯基 環丙基 MeOCOO- 苯甲醯基 環丁基 MeOCOO- 苯甲醯基 環戊基 MeOCOO- 苯甲醯基 苯基 MeOCOO- 2-FuCO- 2-唉σ南基 MeOCOO- 2-FuCO- 3-咬σ南基 MeOCOO- 2-FuCO- 2-遠吩基 MeOCOO- 2-FuCO- 3-魂吩基 MeOCOO- 2-FuCO- 2-吨咬基 MeOCOO- 2-FuCO- 3-p比咬基 MeOCOO- 2-FuCO- 4-叶b淀基 MeOCOO- 2-FuCO- 異丁烯基 MeOCOO- 2-FuCO- 異丙基 MeOCOO 2-FuCO- 環丙基 MeOCOO- 2-FuCO- 環丁基 MeOCOO- 2-FuCO- 環戊基 MeOCOO- 2-FuCO- 苯基 MeOCOO- 2-ThCO- 2-唉σ南基 MeOCOO- -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（51 ) 2-ThCO- 3-呋喃基 MeOCOO- 2-ThCO- 2-p塞吩基 MeOCOO- 2-ThCO- 3-噻吩基 MeOCOO- 2-ThCO- 2-吡啶基 MeOCOO- 2-ThCO- 3-吡啶基 MeOCOO- 2-ThCO- 4-吡咬基 MeOCOO- 2-ThCO- 異丁烯基 MeOCOO- 2-ThCO- 異丙基 MeOCOO- 2-ThCO- 環丙基 MeOCOO- 2-ThCO- 環丁基 MeOCOO- 2-ThCO- 環戊基 MeOCOO- 2-ThCO- 苯基 MeOCOO- 2-PyCO- 2-呋喃基 MeOCOO- 2-PyCO- 3-吱南基 MeOCOO- 2-PyCO- 塞吩基 MeOCOO- 2-PyCO- 3-噻吩基 MeOCOO- 2-PyCO- 2-吡啶基 MeOCOO- 2-PyCO- 3-吡啶基 MeOCOO- 2-PyCO- 4-口比咬基 MeOCOO- 2-PyCO- 異丁烯基 MeOCOO- 2-PyCO- 異丙基 MeOCOO- 2-PyCO- 環丙基 MeOCOO- 2-PyCO- 環丁基 MeOCOO- 2-PyCO- 環戊基 MeOCOO- 2-PyCO- 苯基 MeOCOO- 3-PyCO- 2-吱σ南基 MeOCOO- 3-PyCO- 3-呋喃基 MeOCOO- 3-PyCO- 2-ρ塞吩基 MeOCOO- 3-PyCO- 3-魂吩基 MeOCOO- 3-PyCO- 2-吡啶基 MeOCOO- 3-PyCO- 3 ^比咬基 MeOCOO- 3-PyCO- 4-ρ比咬基 MeOCOO- 3-PyCO- 異丁烯基 MeOCOO- 3-PyCO- 異丙基 MeOCOO- 3-PyCO- 環丙基 MeOCOO- -54-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（52 ) 3-PyCO- 環丁基 MeOCOO- 3-PyCO- 環戊基 MeOCOO- 3-PyCO- 苯基 MeOCOO- 4-PyCO- 2-呋喃基 MeOCOO- 4-PyCO- 3-咬喃基 MeOCOO- 4-PyCO- 2-噻吩基 MeOCOO- 4-PyCO- 3-嘍吩基 MeOCOO- 4-PyCO- 2-p比淀基 MeOCOO- 4-PyCO- 3-吡啶基 MeOCOO- 4-PyCO- 4-p比咬基 MeOCOO- 4-PyCO- 異丁烯基 MeOCOO- 4-PyCO- 異丙基 MeOCOO- 4-PyCO- 環丙基 MeOCOO- 4-PyCO- 環丁基 MeOCOO- 4-PyCO- 環戊基 MeOCOO- 4-PyCO- 苯基 MeOCOO- CdH7 CO- 2·^夫喃基 MeOCOO- C4H7CO- 3-咬喃基 MeOCOO- c4h7co- 2-p塞吩基 MeOCOO- c4h7co- 3-p塞吩基 MeOCOO- c4h7co- 2-吡啶基 MeOCOO- c4h7co- 3-吡啶基 MeOCOO- c4h7co- 4-p比咬基 MeOCOO- c4h7co- 異丁烯基 MeOCOO- c4h7co- 異丙基 MeOCOO- c4h7co- 環丙基 MeOCOO- c4h7 CO- 環丁基 MeOCOO- C4H7 CO- 環戊基 MeOCOO- c4h7co- 苯基 MeOCOO- EtOCO- 2-吱喃基 MeOCOO- EtOCO- 3_吱σ南基 MeOCOO- EtOCO- 2-ρ塞吩基 MeOCOO- EtOCO- 3-17塞吩基 MeOCOO- EtOCO- 2-吡啶基 MeOCOO- EtOCO- 3-吡啶基 MeOCOO- -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（53 )

EtOCO- 4-p比咬基 MeOCOO- EtOCO- 異丁烯基 MeOCOO- EtOCO- 異丙基 MeOCOO- EtOCO- 環丙基 MeOCOO- EtOCO- 環丁基 MeOCOO- EtOCO- 環戊基 MeOCOO- EtOCO- 苯基 MeOCOO- ibueCO- 2-吱喃基 MeOCOO- ibueCO- 3-咬σ南基 MeOCOO- ibueCO- 2-0塞吩基 MeOCOO- ibueCO- 3-魂吩基 MeOCOO- ibueCO- 2-吡啶基 MeOCOO- ibueCO- 比咬基 MeOCOO- ibueCO- 4·?比唆基 MeOCOO- ibueCO- 異丁烯基 MeOCOO- ibueCO- 異丙基 MeOCOO- ibueCO- 環丙基 MeOCOO- ibueCO- 環丁基 MeOCOO- ibueCO- 環戊基 MeOCOO- ibueCO- 苯基 MeOCOO- iBuCO- 2-咬ϋ南基 MeOCOO- iBuCO- 3-吱喃基 MeOCOO- iBuCO- 塞吩基 MeOCOO- iBuCO- 塞吩基 MeOCOO- iBuCO- 2-吡啶基 MeOCOO- iBuCO- 3-吡啶基 MeOCOO- iBuCO- 4-Ι7比咬基 MeOCOO- iBuCO- 異丁婦基 MeOCOO- iBuCO- 異丙基 MeOCOO- iBuCO- 環丙基 MeOCOO- iBuCO- 環丁基 MeOCOO- iBuCO- 環戊基 MeOCOO- iBuCO- 苯基 MeOCOO- iBuOCO- 2-吱σ南基 MeOCOO- iBuOCO- 3-嗅σ南基 MeOCOO- -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（54 ) iBuOCO- 2-噻吩基 MeOCOO- iBuOCO- 3-噻吩基 MeOCOO- iBuOCO- 2-吡啶基 MeOCOO- iBuOCO- 3^比σ定基 MeOCOO- iBuOCO- 4-ρ比咬基 MeOCOO- iBuOCO- 異丁烯基 MeOCOO- iBuOCO- 異丙基 MeOCOO- iBuOCO- 環丙基 MeOCOO- iBuOCO- 環丁基 MeOCOO- iBuOCO- 環戊基 MeOCOO- iBuOCO- 苯基 MeOCOO- iPrOCO- 2-吱σ南基 MeOCOO- iPrOCO- 3-咬喃基 MeOCOO- iPrOCO- 2-噻吩基 MeOCOO- iPrOCO- 3-ϊτ塞吩基 MeOCOO- iPrOCO- 2-吡啶基 MeOCOO- iPrOCO- 3 ^比唆基 MeOCOO- iPrOCO- 4-峨咬基 MeOCOO- iPrOCO- 異丁烯基 MeOCOO- iPrOCO- 異丙基 MeOCOO- iPrOCO- 環丙基 MeOCOO麵 iPrOCO- 環丁基 MeOCOO- iPrOCO- 環戊基 MeOCOO- iPrOCO- 苯基 MeOCOO- nPrOCO- 2-呋喃基 MeOCOO- nPrOCO- 3-咬喃基 MeOCOO- nPrOCO- 2-p塞吩基 MeOCOO- nPrOCO- 3-0塞吩基 MeOCOO- nPrOCO- 2-ρ比咬基 MeOCOO- nPrOCO- 3-吡啶基 MeOCOO- nPrOCO- 4-吡啶基 MeOCOO- nPrOCO- 異丁烯基 MeOCOO- nPrOCO- 異丙基 MeOCOO- nPrOCO- 環丙基 MeOCOO- nPrOCO- 環丁基 MeOCOO- -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（55 ) nPrOCO- 環戊基 MeOCOO- nPrOCO- 苯基 MeOCOO- nPrCO- 2-吱喃基 MeOCOO- nPrCO- 3-咬喃基 MeOCOO- nPrCO- 塞吩基 MeOCOO- nPrCO- 3-11塞吩基 MeOCOO- nPrCO- 2-口比淀基 MeOCOO- nPrCO- 3-p比咬基 MeOCOO- nPrCO- 4-口比咬基 MeOCOO- nPrCO- 異丁烯基 MeOCOO- nPrCO- 異丙基 MeOCOO- nPrCO- 環丙基 MeOCOO- nPrCO- 環丁基 MeOCOO- nPrCO- 環戊基 MeOCOO- nPrCO- 苯基 MeOCOO- 實例4 按照實例1及本文別處所述之方法，可製備下列具有結構 式15之特定紫杉化物，其中於各系列（意即，各系列”Απ至 ”ΚΠ)中，R7為羥基，且尺丨〇係如前文定義，包括其中尺丨〇為 R1()aOCOO-，且111(^為（〇經取代或未經取代，較佳為未經取 代之C2至C8烷基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙基、丙 基、丁基、戊基或己基；（ii)經取代或未經取代，較佳為未 經取代之C2至C8烯基（直鏈、分枝狀或環狀），譬如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己晞基；（iii)經取代或未經 取代，較佳為未經取代之C2至C8炔基（直鏈或分枝狀），譬 如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；（iv)經取代 或未經取代，較佳為未經取代之苯基；或（v)經取代或未經 取代，較佳為未經取代之雜芳族，譬如吱喃基、噹吩基或 叶匕淀基。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

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1286552 A7 B7 五、發明説明（56 ) 在ΠΑΠ系列化合物中，Xi 〇在其他方面係如本文中定義。 較佳情況是，雜環基為經取代或未經取代之呋喃基、噻吩 基或吡啶基，Xi 0為經取代或未經取代之呋喃基、，塞吩基、 吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三_ 丁基），且R?與Ri 〇各 具有立體化學組態。 在ΠΒΠ系列化合物中，X〗〇與R2 a在其他方面係如本文中定 義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、嘍吩基或吡啶基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、嘍吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R2a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、，塞吩基、吡啶基、 苯基或低碳烷基，且R7與Ri 〇各具有冷立體化學組態。 在nCn系列化合物中，Xi 〇與h a在其他方面係如本文中定 義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、嘍吩基或吡啶基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、嘍吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R9 a較佳為經取代或未經取代之吱喃基、P塞吩基、ϊι比咬基、 苯基或低碳烷基，且R7、化及Ri 〇各具有冷立體化學組態。 在”D”與”E”系列化合物中，Χι 〇在其他方面係如本文中定 義°較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、噻吩基或吡啶基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三_丁基）， 且R7、R9(只有系列D)及Ri 〇各具有Θ立體化學組態。 在F系列化合物中’ Χι 〇、a及R9 a在其他方面係如本文 中定義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1286552 A7 ___B7 五、發明説明（57 ) 呋喃基、嘍吩基或吡啶基，乂丨Q較佳為經取代或未經取代之 呋喃基、者吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三_丁 基），R2 a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡 啶基、苯基或低碳烷基，且R7、％及尺1()各具有/5立體化學 組態。 在nG”系列化合物中，乂丨〇與r2 a在其他方面係如本文中定 義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、嘧吩基或吡啶基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R2a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、嘍吩基、吡啶基、 苯基或低碳烷基，且R7、R9及〇各具有/3立體化學組態。 在Ή”系列化合物中，Xi 〇在其他方面係如本文中定義。 較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃基、 魂吩基或说咬基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之峡喃基、 嘧吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基），R2a 較佳為經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯 基或低碳烷基，且117與尺1()各具有冷立體化學組態。 在Τ’系列化合物中，又丨〇與R2a在其他方面係如本文中定 義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之吱喃 基、噻吩基或吡啶基，x1()較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、P塞吩基、峨咬基、苯基或低碳烧基（例如第三-丁基）， R2a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、吡啶基、 苯基或低碳烷基，且R7與Q各具有冷立體化學組態。 在Τ’系列化合物中，X10與R2a在其他方面係如本文中定 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 ___B7_ 五、發明説明（58 ) 義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代之呋喃 基、魂吩基或p比唆基，Xi 〇較佳為經取代或未經取代之嗅喃 基、4吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三-丁基）， R2a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、嘍吩基、吡啶基、 苯基或低碳烷基，且R7、1^及111()各具有/3立體化學組態。 在ΠΚΠ系列化合物中，又丨〇、R2a及在其他方面係如本 文中定義。較佳情況是，雜環基較佳為經取代或未經取代 之吱喃基、魂吩基或吡啶基，Xi Q較佳為經取代或未經取代 之呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或低碳烷基（例如第三_ 丁基），R2a較佳為經取代或未經取代之呋喃基、噻吩基、 吡啶基、苯基或低碳烷基，且R7、％及尺1()各具有冷立體化 學組態。 各X3、X5、R2、R9及心〇之任何取代基，可為烴基或任何 含有雜原子之取代基，選自包括雜環基、烷氧基、烯氧 基、炔氧基、芳氧基、羥基、經保護羥基、酮基、醯氧 基、硝基、胺基、醯胺基、硫醇、縮酮、縮醛、酯及醚部 份基團，但不為含磷之部份基團。

系列 X; X, Ri η R， R〇 A1 -COOX, 〇 雜環基 〇 a OCOO- C^H.COO- 0 H A2 -COX! 0 雜環基 ucoo- QH, COO- 0 H A3 -CONHX, π 雜環基 Rm.OCOO- QH, COO- 0 H -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（59 )

A4 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（：2至 C8烷基 R10aOCOO- c6h5 coo- 〇 H A5 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO_ c6h5 coo- 〇 H A6 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之〇2至 c8烷基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 H A7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8婦基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- 0 H A8 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- 0 H A9 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- 0 H A10 -COOXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 (V炔基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 H All -COX! 〇 視情況 經取代 之（：2至 c8炔基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 H A12 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之〇2至 (V炔基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- 0 H -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（6〇

B1 -COOX, 〇 雜環基 0 a OCOO- R? , COO- 0 H B2 -coxt 〇 雜環基 R, 〇 a OCOO- R9 a COO- 0 H B3 -C0NHX! 〇 雜環基 R, π, OCOO- R9 a COO- 0 H B4 -COOXi 〇 視情況 經取代 之（：2至 c8烷基 o a OCOO- R2aCOO- 0 H B5 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 0 a OCOO- R2aCOO- 0 H B6 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 0 a OCOO- R2aCOO- 0 H B7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8烯基 R10aOCOO_ R2aCOO- 0 H B8 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烯基 0 a OCOO- R2aCOO- 0 H B9 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 C8烯-基 0 a OCOO- R2acoo- 0 H B10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 0 a OCOO- R2aCOO- 0 H B11 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 R10aOCOO- R2aCOO- 0 H

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線 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（61 )

B12 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（：2至 c8炔基 Rl0aOCOO- R2acoo· 0 H C] -COOX】n 雜環基 RinaOCOO- coo- Rg a COO- H C?I -COX! n 雜環基 R…OCOO- C6HS COO- Rq , coo- H Ci -CONHX】n 雜環基 0 a OCOO- Q H, COO- Rg a COO- H c4 -COOXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 R10aOCOO- C6H5COO- R9 a COO- H c5 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO_ c6h5 COO- R^COO- H C6 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO- c6h5 coo- R9 a COO- H c7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 R10aOCOO- c6h5coo- a COO- H C8 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烯基 0 a OCOO- c6h5coo- Rg a COO- H c9 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0a〇COO- c6h5 coo- R^COO- H CIO -COOXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5coo- R^COO- H -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（62

C11 -COX! 〇 視情況 經取代 之(：2至 c8炔基 R10a〇c〇〇. c6h5 coo- R9aCOO- H C12 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 R10aOCOO- c6h5 coo- R^COO- H D1 -COOX, 〇 雜環基 Rl 0 a 〇CO〇- C^H, COO- OH H D2 -cox, 〇 雜環基 R10,OCOO- H, COO- OH H D3 -CONHXt 〇 雜環基 Ri 0, OCOO- QH, COO- OH H D4 -COOXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO C6H5COO- OH H D5 -COXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- OH H D6 -CONHXi 〇 視情況 經取代 C〕至 c8烷基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- OH H D7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 R10aOCOO- c6h5 coo- OH H D8 -COX! 〇 視情況 經取代 之c2至 c8烯基 R10aOCOO- c6h5 coo- OH H D9 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之〇2至 Cg細基 0 a OCOO- c6h5 coo- OH H

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-65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（63 )

D10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之〇2至 c8炔基 R10aOCOO- C6H5 coo- OH H D11 -COX! 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8炔基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- OH H D12 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5 coo- OH H E1 -COOX, π 雜環基 R1 n a OCOO- QH, COO- 0 OH E2 -COX, 〇 雜環基 R…OCOO- QH, COO- 0 OH E3 -CONHX! π 雜環基 R…OCOO- C^H, COO- 0 OH E4 -COOXi 0 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 0 a OCOO- C6H5 COO- 0 OH E5 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 OH E6 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 OH E7 -COOX! 〇 視情況 經取代 C〕至 c8烯基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 OH E8 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 0 a OCOO- c6h5coo- 0 OH -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（64

E9 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（：2至 c8烯基 R10aOCOO_ C6H5 COO- 0 OH E10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5 coo- 0 OH E11 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 Cg快基 Rl 0 a OCOO- c6h5coo· 0 OH E12 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8炔基 R10aOCOO- c6h5 coo- 0 OH F1 -COOX】〇 雜環基 R1 〇 a OCOO- R? a COO- Rg a COO- H F2 -cox1 〇 雜環基 R, π, OCOO- a COO- Rq a COO- H F3 -CONHX! 〇 雜環基 R…OCOO_ r9 λ coo- Rg a COO- H F4 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO- R2aCOO- & COO- H F5 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 R10aOCOO- R2aCOO- R^COO- H F6 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 R10aOCOO- R2aCOO- R9 a COO- H F7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 Cg稀基 R10aOCOO- R2aCOO- R^COO- H

裝 訂

線 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（65 )

F8 -COXi 〇 視情況 經取代 之（：2至 c8烯基 R10aOCOO- R2aCOO- a COO- H F9 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0 a〇COO- R2aCOO- a COO- H F10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 R10aOCOO- R2aCOO- R9 a COO- H F11 -COX! ο 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 R10aOCOO- R2aCOO- R9aCOO- H F12 -CONHXj 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8炔基 R10aOCOO_ R2aCOO- R^COO- H G1 -COOX! π 雜環基 R1 n, OCOO- R? a COO- OH H G2 -cox1 n 雜環基 Ri o a OCOO- R9, COO- OH H G3 -CONHX! 〇 雜環基 R, 〇 a OCOO- R?, COO- OH H G4 -COOXj 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO- R2aCOO- OH H G5 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 Rl 0a〇COO- R2aCOO- OH H G6 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 0 a OCOO- R2aCOO- OH H

裝 訂

-68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（66

G7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烯基 R10aOCOO- R2aCOO- OH H G8 -COX! 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8烯基 0 a 〇COO- R2aCOO- OH H G9 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 R10aOCOO- R2aCOO- OH H G10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 R10aOCOO- R2aCOO- OH H G11 -COXj 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8炔基 R10aOCOO- R2aCOO- OH H G12 -CONHX10 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a 〇COO- R2aCOO- OH H H, -COOX, π 雜環基 Ri 〇, OCOO- C^H, COO- OH OH Η?ι -cox, 〇 雜環基 Ri 〇, 〇COO- COO- OH OH h3 -CONHX, 〇 雜壞基 RinaOCOO QH, COO- OH OH h4 -COOXi 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8烷基 R10aOCOO- C6H5 COO- OH OH h5 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO- c6h5coo- OH OH -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（67 )

H6 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之<：2至 c8烷基 ^1 0 a OCOO- c6h5 coo- OH OH h7 -COOXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- OH OH h8 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- c6h5 coo- OH OH h9 -CONHX! 〇 視情況 經取代 〇2 5-c8烯基 R10aOCOO- c6h5 coo- OH OH H10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5coo- OH OH Hll -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5coo- OH OH H12 -CONHXl 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- c6h5 coo- OH OH 11 -COOXi 〇 雜環基 Ri 0, OCOO- R?aCOO_ 0 OH 12 -COXin 雜環基 Π a OCOO- Rh COO- 0 OH 13 -CONHXi 〇 雜環基 R…OCOO- R?, coo- 0 OH 14 -COOXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 Rl 0 a OCOO- R2aCOO- 0 OH -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（68

15 -COXi 〇 視情況 經取代 之c2至 c8烷基 R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH 16 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之匸2至 c8烷基 0 a 〇COO- R2aCOO_ 0 OH 17 -COOX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- R2aCOO- 0 OH 18 -COX! 〇 視情況 經取代 之匸2至 c8烯基 R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH 19 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之0：2至 c8烯基 R10aOCOO- R2aCOO- 0 OH 110 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 0 a OCOO- R2aCOO_ 0 OH 111 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8炔基 Ri 〇 a ocoo R2aCOO- 0 OH 112 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 Rl 0 a 〇coo- R2aCOO- 0 OH J1 -COOX, 〇 雜環基 R10,OCOO- R?, COO- OH OH J2 -COX, 〇 雜環基 〇 a OCOO- R? a COO- OH OH J3 -CONHX】n 雜環基 Ri 〇 a OCOO- R9 a COO- OH OH -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（69 )

J4 -COOXj 〇 視情況 經取代 之(：2至 Cg烧基 R10aOCOO- R2aCOO- OH OH J5 -COX! 〇 視情況 經取代 之匸2至 c8院基 R10aOCOO- R2aCOO- OH OH J6 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8烷基 Rl 0 a 〇COO_ R2aCOO- OH OH J7 -COOX】〇 視情況 經取代 之(:2至 c8烯基 R10aOCOO R2aCOO- OH OH J8 -COX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 Rl 0 a OCOO- R2aCOO- OH OH J9 -CONHXj 〇 視情況 經取代 之C〕至 c8烯基 0 a OCOO- R2aCOO- OH OH J10 -COOXj 〇 視情況 經取代 之(:2至 Cg快基 RioaOCOO- R2aCOO- OH OH J11 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 0 a OCOO- R2aCOO- OH OH J12 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8炔基 0 a OCOO- R2aCOO- OH OH -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（7〇

K1 -COOXt n 雜環基 Ri Π, OCOO- R?, COO- Rq a COO- OH K2 -cox, 〇 雜環基 Ri 0, OCOO- R?, COO- Rg a COO- OH K3 -CONHXt ο 雜環基 Rl 0 a OCOO- R? a coo- Rg a COO- OH K4 -COOXl 〇 視情況 經取代 之(：2至 c8烷基 R10aOCOO_ R2aCOO R^COO- OH K5 -COXi 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烷基 R10aOCOO_ R2aCOO- R^COO- OH K6 -CONHX! 〇 視情況 經取代 之(:2至 c8烷基 Rio a OCOO- R2aCOO- ^ COO- OH K7 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8烯基 R10aOCOO_ R2aCOO- Rp a COO- OH K8 -COX! 〇 視情況 經取代 之C)至 c8烯基 R10aocoo- R2aCOO- a COO- OH K9 -CONHXi 〇 視情況 經取代 之（:2至 Cg稀基 R10aOCOO- R2aCOO- a COO- OH K10 -COOX! 〇 視情況 經取代 之<:2至 c8“基 0 a OCOO- R2aCOO- R9 a COO- OH K11 -COX! 〇 視情況 經取代 之（:2至 c8炔基 Rio a OCOO- R2aCOO- R9 a COO- OH -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（71 K12

-CONHX 10 視情況 經取代 之（：2至 C8炔基

Rl〇a〇COO- R2aCOO- R9aCOO-

OH 實例5 藉細胞菌落形成檢測所度量之活體外細胞毒性 將四百個細胞（HCT116)覆蓋在含有2.7毫升培養基（經修改 之McCoy氏5a培養基，含有1〇%牛胎兒血清與丨⑻單位/毫 升青黴素及100毫克/毫升鏈黴素）之6〇亳米陪替氏培養 孤。使細胞在C〇2培養器中，於37°C下培養5小時，以連附 至陪替氏培養皿之底部。將實例2中確認之化合物以最後 濃度之十倍’補充在新培養基中，然後將〇·3亳升此儲備溶 液添加至該皿中之2_7毫升培養基内。接著，將細胞與藥物 於37°C下一起培養72小時。於培養結束時，將含藥物之培 養基傾析，以4毫升Hank氏平衡鹽溶液（HBSS)沖洗培養皿， 添加5亳升新培養基’並使培養皿返回培養器，以供菌落 形成。於培養7天後，使用菌落計數器，計算細胞菌落。 計算細胞存活率’及測定各待測化合物之ID50數值（對菌落 形成產生50%抑制作用之藥物濃度）。 $:紙張尺度適用中國®家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（72 ) 化合物 活體外 ID 50 (nm) HCT116 紫杉蜉 2.1 多謝他索 0.6 1755 <1 1767 <10 1781 <1 1799 <1 1808 <10 1811 <1 1822 <1 1838 <1 1841 <1 1855 <10 1867 <1 1999 <1 2002 <1 2011 <10 2020 <1 2032 <1 2044 <1 2050 <1 2062 <10 2077 <10 2086 <1 2097 <1 2666 <1 2972 <10 2988 <1 2999 <1 3003 <10 3011 <1 3020 ‘ <1 3033 <10 3155 <1 3181 <1 3243 <1 3300 <10 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（73 ) 3393 >50 3433 22.3 3911 <1 3929 <1 3963 <1 4000 <1 . 4020 <1 4074 <1 4088 . <10 4090 <1 4374 <1 4636 <10 6466 <10 4959 <1 4924 <10 4844 <1 5171 <1 5155 <10 1788 <1 1767 <10 1771 <10 1866 <1 2060 <10 2092 <1 2088 <1 實例6 口服投藥用溶液之製備 溶液1 :使抗腫瘤化合物1771溶於乙醇中，以形成每毫升 溶液含有145毫克該化合物之溶液。將等體積Cremophor^EL 溶液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有72.5毫 克化合物1771之溶液。將此溶液使用9重量份數之鹽水稀 釋，以形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。 溶液2 :使抗腫瘤化合物1781溶於乙醇中，以形成每毫升 溶液含有98毫克該化合物之溶液。將等體積Cremophor®EL溶 液添加至該溶液中，同時攪拌以形成每毫升含有49毫克化 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（74 ) 合物1781之溶液。將此溶液使用9重量份數之鹽水稀釋，以 形成用於投予病人之藥學上可接受之溶液。 實例7 口服投藥用懸浮液之製備 本發明抗腫瘤化合物之口服組合物，可經由使25亳克化 合物以微細粉末懸浮於一毫升載劑中而製成，該載劑係於 去離子水中含有1%羧甲基纖維素（CMC)。 實例8 口服投藥用片劑之製備 可使本發明之抗腫瘤化合物（100毫克）溶於二氣甲烷（2毫 升）中，並可添加Cremophor®El·溶液（100毫克）。可使二氯甲 烷在真空下蒸發，以形成玻璃物質。可將微晶性纖維素 (600毫克）添加至玻璃物質中，並混合以形成粉末，可將其 加工處理以形成片劑。 實例9 非經腸投藥用乳化液之製備 乳化液1 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中， 以形成每毫升溶液含有40毫克化合物之溶液。可將此溶液 以19重量份數之Liposyn®II (20% )稀釋，並攪拌以形成每亳升 含有2毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。 乳化液2 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中， 以形成每毫升溶液含有40毫克化合物之溶液。可將此溶液 以19重量份數之Liposyn®III (2% )稀釋，並攪拌以形成每毫升 含有2毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。 乳化液3 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（75 ) 以形成每毫升溶液含有40毫克化合物之溶液。可將此溶液 以9重量份數之Liposyn®III (2% )稀釋，並攪拌以形成每毫升 含有4毫克化合物之乳化液，供非經腸投藥用。 實例10 含有化合物而供非經腸投藥用之溶液之製備 溶液1 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中，以 形成每毫升含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以等體 積Ci:emoph〇r®EL溶液稀釋並攪拌，然後以9重量份數之定規 鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有7亳克化合物之溶液， 供非經腸投藥用。 溶液2 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中，以 形成每毫升溶液含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以 等體積Cfemophor®EL溶液稀釋並攪拌，然後以4重量份數之 定規鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有11.7毫克化合物之 溶液，供非經腸投藥用。 溶液3 :可使本發明之抗腫瘤化合物溶於100%乙醇中，以 形成每毫升溶液含有140毫克化合物之溶液。可將此溶液以 等體積Cremophor®EL溶液稀釋並攪拌，然後以2.33重量份數 之定規鹽液稀釋，以形成每毫升溶液含有16.2毫克化合物 之溶液，供非經腸投藥用。 實例11 抗腫瘤化合物抵抗人類肺癌異種移植物之活體内評估 調配供靜脈内服藥法使用之抗腫瘤化合物1755，於下列 媒劑中製成：10%乙醇、10% Cremophor及80%等滲鹽水。此 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 ______B7 五、發明説明（76 ) 等抗腫瘤化合物，係以實例1〇之溶液2所述之方式調配。 作為對照物使用之紫杉醇（培克里他索（paclitaxel)，Brist〇l Meyers Squibb)，係以市售醫藥獲得。 於研究中使用之兩種肺臟腫瘤異種移植物，係為SK—MES 癌，其對於紫杉醇極為敏感，及ΝαμΗ1299 (H1299)癌，與SK-MES贅瘤比較，其對紫杉醇較具抗藥性。 於第1天’將帶有無論是SK_MES或H1299贅瘤（使用1立方 毫米人類肺癌碎片，以皮下方式植入腰窩中）之雌性NC卜無 毛老乳’配對成為各六隻老鼠之組群，其中組群之平均腫 瘤大小範圍為241-244毫克。治療組包括：以媒劑治療（第i 組），以紫杉醇治療（第2組）；及以抗腫瘤化合物ι755治療 (第3組）。 以抗腫瘤化合物1755之治療，係在適於該化合物之最大 容許劑量（MTD)下，以靜脈内方式投藥，其中半劑量係依每 天1次之時間表，間隔一小時給予。抗腫瘤化合物1755之 MTD係由稍早關於接受此化合物靜脈内投藥之老鼠之單一 劑量數據計算而得。紫杉醇本身係以分離靜脈内劑量為36 亳克/公斤給予，使用兩個間隔一小時之18亳克/公斤劑 量。媒劑對照動物係以靜脈内方式服藥兩次，其中總體積 之一半係間隔一小時給予。此項研究係於第6〇天終止。 其結果係摘錄於表1中，且包括存活之平均天數（M〇s)， 毒性死亡之數目’存活者之數目，完全或部份回應之數 目，及具有安定疾病之數目。存活之平均天數係為3_^ 贅瘤達到L5克大小後之天數’並使動物安樂死。若在研究 '79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董 1 ---------- 1286552 A7 「 B7 五、( 77 ) —— " 結束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮 小至小於其在研究第1天時之大小，則獲得部份回應。當 此項治療限制贅瘤之生長達小尺寸，其在研究終止時並未 達到1.5克大小時，則發生”安定疾病”。 腫瘤記分系統係經設計，以在被評估抵抗不同人類固態 腫瘤異種移植物之抗腫瘤劑中，提供較為定量之功效等級 (治療潛力）❶於研究中之每隻老鼠，係在研究結束時，給 予1至10之評分。此等評分可摘述如下： 分—說明 <1 嚴重毒性 2-3 腫瘤達到截止大小，但顯著腫瘤生長延遲 係顯而易見 4-6 腫瘤生長係顯著被抑制（安定疾病） 7_9 部份腫瘤縮小（部份回應） 10 完全回應（完美評分） 將每隻老鼠之個別評分，平均成為各治療組之平均評 分。此腫瘤記分系統係藉由將治療結果定量（完全回應對部 伤回應）’提供不同抗腫瘤化合物之較良好比較。 表1 組別 MD S⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均^^ 1 12.2 ± 1.3 (6) 0 0 0 0 0 1+0 2 16 ± 2.0(6) 0 0 0 0 0 1.3 +ΤΓ 3 ' — 0 6 5 0 1 9.2+ 〇·8 12.2天之MDS值係對媒劑處理對照組計算而得。與媒劑對 照組比較，紫杉醇（36毫克/公斤；第2組）係產生適度3〇% 存活延長（MDS = 16·0天），未具有被記錄之腫瘤退化。對照 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1286552 A7 — —___ B7 五、發明説明（78 ) 上而言，抗腫瘤化合物1755係為高度活性。與媒劑或紫杉 醇對照組比較，化合物Π55 (49毫克/公斤；第4組）係產生 五個完全回應，具有顯著存活延長，被記錄於其餘經治療 動物中。抗腫瘤化合物1755係良好地被容許。 在H1299實驗中，係於第i天，將老鼠配對成為各六隻動 物之六個組群，其中六組之平均腫瘤大小範圍為229_233毫 克。關於H1299試驗之治療擬案，係與SK-MES試驗擬案相 同。24.5天之MDS值係對媒劑處理對照組1計算而得。紫杉 醇（36毫克/公斤；第2組）在H1299模式中，並未具有活 性，與媒劑處理動物比較，在五隻動物中僅造成1〇%存活 延長（MDS = 27.0天）（統計學上不顯著）^在紫杉醇治療後， 發現一個部份回應。 表2 組別 MD S⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 24.5 ± 3.3 (6) 0 0 0 0 0 1.2 + 0.2 2 27.0 土 4·6 (5) 0 1 0 1 0 2.7 + 1.3 3 — 2 4 3 0 1 5.8 + 2 抗腫瘤化合物1755 (49毫克/公斤；第4組）fit實對於反抗 紫杉醇之H1299贅瘤，具有顯著功效，在H1299試驗中產生 三個完全回應。當與媒劑處理或紫杉醇治療之動物比較 時，其他以此化合物治療之老鼠，歷經顯著延長之存活。 在以抗腫瘤化合物1755治療之組群中，兩隻老鼠係在 H1299試驗中因毒性而死亡。由於劑量與時間表均與SK-MES 實驗中之三種化合物相同，故無毛老鼠所歷經之副作用很 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) "" ---- 1286552 A7 _ _ B7 五、發明説明（79 ) 可能並非由於系統藥物毒性所致。基於H1299腫瘤對於抗腫 瘤化合物1755之極端反應，包括癌之壞死與出血，其一項 解釋係為該化合物會造成腫瘤構造與基質之破壞，而造成 毒性物質自贅瘤釋出至宿主老鼠。 當化合物1755以單一大丸劑投予，以抵抗處於不利位置 (250毫克）之人類肺癌異種移植物時，係為有效的。 實例12 抗腫瘤化合物抵抗DU 145人類前列腺癌 異種移植物之活體内評估 抗腫瘤化合物係以實例1〇溶液1所述之方式，在乙 醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培 克里他索；Bristol Meyers Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體 積為每20克老鼠0.3毫升。 將雄性NCr-無毛老鼠使用}立方毫米DU 145前列腺癌碎 片，以皮下方式植入腰窩中，並楝選成為各五隻老鼠之治 療組。DU 145組群之平均大小範圍為223-228毫克。服藥係 於第1天開始。抗腫瘤化合物係在所估計適於各藥劑之最 大容許劑量（MTD)下，依每天丨次時間表（化合物之單次投 藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係在每天丨次時間表 下，以兩個分離劑量（一小時之間）給予，每個分離劑量為 12毫克/公斤（總劑量=24毫克/公斤）^紫杉醇亦依每天5 次時間表，在日服劑量為18毫克/公斤下，以腹膜腔内投 藥。媒劑係在每幻次時間表了，以靜脈内投予第i組對照 老鼠。此研究係於第91天終止。治療組係詳述於表3中。 ___-82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董]—------- 1286552

性死亡之數目，存活老夕奴 有之數目，完全或部份回應之數目， 及具有安定疾病之數目。玉认； _ ^ ^ 千均存活天數為贅瘤達到1.5克大 小後之天數，並使動物容你^ ^ 物女朱死。若腫瘤大小縮小至小於其 在研九第1天時之大小’則獲得完全回應。當治療限制贅 瘤生長至小尺寸’於研究終止時未達到i 5克大小時，即發 生”安定疾病’’。 表4 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 34.3 土 9.4 (3) 1 1 1 0 0 2.8 + 1.8 2 37.4 土 8.9 (3) 1 1 0 0 1 2+1 3 5 0 0 0 0 0 + 0 4 5 0 0 0 0 0 + 0 DU145腫瘤係在以媒劑處理之五隻老鼠（第丨組）之三隻中 漸進地生長；對此等動物計算出34.3天之mds值。在第1組 中之一隻老鼠，係於第40天時，死於未知原因，而在第i 組中之另一隻老鼠之癌，係自其配對之220亳克起始大小慢 慢地退化，直到贅瘤於71天時已不再可觸知為止。此後述 情況很可能是不良腫瘤採樣之實例。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1286552 A7 B7 五、發明説明（81 ) 在24毫克/公斤（靜脈内；每天1次）下接受紫杉醇之五隻 動物中之三隻，其前列腺癌係穩定地生長，並達到15克終 點，具有MDS = 37·4天（第2組）。與第1對照組比較，於存活 率上之此種9%增加，於統計學上並無不同（ρ = 0.82 ;未成對 t-試驗）。在第2組中之一隻動物係死於第32天，可能是由 於藥物相關之副作用。在第2組中之第五隻老鼠，在91天 研究中，並未歷經淨腫瘤生長；第6天之癌係與第91天時 相同大小（196毫克）。於18毫克/公斤劑量下，依每天5次 時間表，以腹膜腔内投予之紫杉醇（第3組），係為高度毒 性。全部五隻老鼠均死於藥物相關副作用，包括實質（經常 大於20% )體重減輕。 抗腫瘤化合物1781在所投予之劑量下，自五隻以各化合 物治療之動物中，具有高於40%死亡率。抗腫瘤化合物 1781在所投予之劑量下，對老鼠為1〇〇%致死。此化合物在 許多經治療老鼠中，於其死亡之前，係產生體重減輕超過 20%。 實例13 抗腫瘤化合物抵抗A2780人類卵巢癌 異種移植物之活體内評估 抗腫瘤化合物係以實例1〇溶液1中所述之方式，在5%乙 醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培 克里他索；Bristol Meyers Squibb)與紫杉帖里（taxotere)(多謝他索 (docetaxel) ; Rhone-Poulenc Rorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積 為每20克老鼠0.3毫升。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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1286552 A7 ______B7 五、發明説明（82 ) 將雌性NCl>無毛老鼠使用1立方毫米A2780黑色素瘤碎 片，以皮下方式植入腰窩中，並楝選成為各五隻老鼠之治 療、、且准篡杉帖里治療組包括六隻老鼠之組群。A2780組群 平均大小範圍為237-243毫克。服藥係於第丨天開始。抗腫瘤 化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許劑量（mtd)t，依 每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜 脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（於一小 時之間）給予，每個分離劑量12亳克/公斤（總劑量=24毫 克/公斤）。紫杉醇亦依每天5次時間表，於曰服劑量為15 亳克/公斤下，以腹膜腔内投藥。紫杉帖里係依每天1次 時間表，於劑量為70毫克/公斤下，以靜脈内給予。媒劑 係在每天1次時間表下，以靜脈内投予第丨組中之對照老 鼠。此項研究係於第6〇天終止。治療組係詳述於表5中。 組別 化合物 毫克/公斤 途徑 時間表 1 媒劑 一 靜脈内 每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内 每天1次 3 紫杉醇 15 腹膜腔内 每天5次 4 1781 60.6 靜脈内 每天1次 5 紫杉帖里 70 靜脈内 每天1次 其結果係摘錄於表6中，且包括平均存活天數（M〇s)，毒 性死亡之數目，存活者之數目，完全或部佾回應之數目， 及具有安定疾病之數目。平均存活天數係為贅瘤達到2〇克 大小之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其 在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療限制資 -85- 本紙張尺度適用中國遇家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1286552 A7 B7 83 五、發明説明（ 瘤生長至小尺寸，於研究終止時未達到2.0克大小時，即發 生”安定疾病"。 ^6 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 11.7 ± 2.5 (5) 0 0 0 0 0 1.2 ± 0.2 2 21.9 土 5.5 (5) 0 1 0 0 0 1.8 + 0.4 3 26.5 (1) 4 0 0 0 0 0.6 + 0.6 4 38.5 ± 8.3 ⑵ 0 3 0 2 1 6 + 1.3 5 27.4 ± 3.5 (5) 0 0 0 0 0 2.5 ± 0.3 ，N —又心乳 1 〜7「取肢烟, 係漸進地生長，並達到2·0克截止值，其中MDS值為u 7 天。因此，此卵巢癌異種移植物為一種快速生長之贅瘤， 其會在相對較短時期内殺死其宿主。 依每天丨次時間表給予之紫杉醇（第2組），在此項試驗 中’係為t等有效性。對第2組老鼠計算之21 9天值， 與第1組對照動物比較，係表不存活率上有87%增加，其並 不顯著（在ρ = 〇·13下；未成對t-試驗）。在第2組中之一隻動 物為在第61天時，安定疾病之—項記錄情況。以腹膜腔 内投予之紫杉醇，在15毫克/公斤劑量下，依每天5次時 間表（第3組）’為南度毒性，四隻老鼠死於藥物相關副作 在此實驗中’紫杉帖里（70毫克/公斤；靜脈内；每天i 次）係比紫杉醇更具活性。第5組φ ^ 和、、且中全部五隻老鼠之MDS為 27.4天，與第1對照組比較，係 ,你吨予汁算而得之存活延長率 為134%，其係為統計學上顯著 只有的’在ρ = 0·007下（未成對t· 86 - 本紙張尺度it财國國家標準(CNS) A4規格(210 X 、 1286552 A7 B7 五、發明説明（84 ) 試驗）。 抗腫瘤化合物1781在帶有A2780卵巢癌之老鼠中，產生至 少一個完全回應或部份回應（總回應率為至少20% )。化合 物1781在經治療之五隻老鼠中，產生2個部份回應。 以抗腫瘤彳匕合物1781治療之組群，於第11天附近，係歷 經最大平均體重減輕在3%至19%範圍内，且動物體重隨後 回復。因此，關於抗腫瘤化合物1781所記錄之副作用，係 在NCI可接受之範圍内。這表示在A2780實驗中之動物，係 接受合理之MTD劑量。 實例14 抗腫瘤化合物抵抗A375人類黑色素瘤 異種移植物之活體内評估 抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在5%乙 醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培 克里他索；Bristol Meyers Squibb)與紫杉帖里（多謝他索；Rhone-Poulenc Rorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積為每20克老鼠0.3 毫升。 將雌性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米A375黑色素瘤碎片， 以皮下方式植入腰窩中，並揀選成為各六隻老鼠之治療 組，惟紫杉帖里治療組為七隻老鼠之組群。A375腫瘤組群 平均大小範圍為206-212毫克。服藥係於第1天開始。抗腫瘤 化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許劑量（MTD)下，依 每天1次時間表（化合物之單次投藥），以靜脈内給予。靜 脈内紫杉醇係依每天1次時間表，以兩個分離劑量（於一小 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552

時之間）給予，每分離劑量12毫克/公斤（總劑量=24毫克 /公斤）。紫杉醇亦依每天5次時間表，在日服劑量為㈣ 克/公斤下’以腹膜腔内投藥。紫杉帖里係依每天1次時 間表，在70毫克/公斤之劑量下，以靜脈内給予。媒劑係 依每天1次時間表’以靜脈内投予第1組對照老鼠。此研究 係於第60天終止。治療組係詳述於表7中。 組別 化合物 ~' 毫克/公斤 途徑 時間表 1 靜脈内 每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内 每天1次 3 紫杉醇 18 腹膜腔内 每天5次 4 1781 72.6 腹膜腔内 每天1次 5 紫杉帖里 70 靜脈内 每天1次 其結果係摘錄於表8中，且包括平均存活天數（MDS),毒 性死亡之數目’存活者之數目，完全或部份回應之數目， 及具有安定疾病之數目。平均存活天數係為腫瘤達到2〇克 大小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於 其在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療限制 腫瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到2〇克大小時，即 發生’’安定疾病"。 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 14.4 ± 0.9 (6) 0 0 0 0 0 1 ± 0 2 18.1 土 0.6(4) 2 0 0 0 0 0.8 + 0.3 3 — 6 0 0 0 0 0 + 0 4 45.6(1) 5 0 0 0 0 0,5 土 0.5 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（86 5 21.5 ± 0·5 (7) 0 0 1 0 0 0 2 ± 0 ~ A375黑色素瘤植入物係在以媒劑處理之所有六隻老鼠中 迅速且漸進地生長（第1組）。此等贅瘤係達到2〇克截止 值，具有MDS值為14.4天。 依每天1次時間表（24亳克/公斤；第2組）以靜脈内投予 紫杉醇之動物，係歷經來自化學治療藥物之適度治療利 益。與第1對照組比較，18·ι天之mdS值係表示26%存活延 長。此存活增加為統計學上顯著的（ρ =： 〇 〇16 ;未成對試 驗）°依每天5次時間表給予之紫杉醇毫克/公斤；腹膜 腔内）對老鼠為高度毒性。於18亳克/公斤下服藥之全部六 隻動物，均死於毒性。 於70毫克/公斤之劑量下，以靜脈内給予之紫杉帖里（每 天1次；第5組），產生MDS為21.5天。與第1對照組比較， 於p < 0.0001下（未成對t-試驗），此49%存活延長係為顯著的。 抗腫瘤化合物1781係在接受此藥劑之組群之六隻老鼠 中，造成五個毒性死亡。大致上而言，係對以此藥劑治療 之動物，記錄20-30%平均組群體重減輕。 實例15 抗腫瘤化合物抵抗Panc-1人類胰癌 異種移植物之活體内評估 抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在乙 醇、5%CiOmoph〇r及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培 克里他索；Bristol Meyer Squibb)係以市售醫藥獲得。服藥體積 為每20克老鼠0.3毫升。 將雌性NCr-無毛老鼠使用1立方毫米ΡαηΜ胰癌碎片，以 _ · 89 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) " ' ' - 1286552

皮下方式植入腰寓t ’並楝選成為各六隻老鼠之治療組。 Panomg群平均大小範圍為购13毫克。服藥係於第i 天開始。抗腫瘤化合物係在適於各藥劑所估計之最大容許 劑量（MTD)下，依每天卜欠時間表（化合物之單次投藥），以 靜脈内 '給予。靜脈内紫杉醇係依每天1:欠時間表，以兩個 分離劑量(在-小時之間）給予’每分離劑量12毫克/公斤 (總劑篁=24毫克/公斤）。紫杉醇亦於15毫克/公斤劑量 下，依每天5次時間表，以腹膜腔内投藥。媒劑係依每天i 次％間表，以靜脈内給予第丨組中之對照老鼠。此研究係 於第63天終止。治療組係詳述於表9中。 ^2 組別 化合物 毫克/公斤 途徑 時間表 1 媒劑 —— 靜脈内 每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内 每天1次 3 紫杉醇 15 腹膜腔内 每天5次 4 1781 「60 ^靜脈内 每天1次 其結果係摘錄於表10中，且包括平均存活天數（MDS)，毒 性死亡之數目，存活者之數目，完全或部份回應之數目， 及具有安定疾病之數目。平均存活天數為贅瘤達到1 ·5克大 小後之天數，並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至小於其 在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療限制贅 瘤生長至小尺寸’於研究終止時未達到1.5克大小時，即發 生f’安定疾病”。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1286552 A7 ___B7 五、發明説明（88 ) ^JL〇 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 23.0 ± 3_1 (5) 0 1 0 0 1 2 + 0.8 2 34.7 ± 3.4(4) 1 1 0 0 1 2.2 + 0.8 3 … 4 1 0 1 0 1.2 + 1.2 4 59·3 ± 2·9 (2) 0 4 0 4 0 ^6.7 + 1.2 接受媒劑之老亂（第1組）之panc-l贅瘤，達到1 $克截止 值’具有經汁算之MDS為23·0天。於媒劑對照組中之一個 癌，並未長出來，推測上係由於不良腫瘤採樣。 在24毫克/公斤之劑量下（每天1次），以靜脈内投藥之紫 杉醇（第2組），產生一個安定疾病情況，及在另外四隻老 鼠中造成MDS為34·7天（與第1對照組顯著不同，於ρ = 〇 〇38 下；未成對t-試驗）。一隻老鼠死於因為此紫杉醇劑量所造 成之毒性。在15毫克/公斤之劑量下（每天5次）以腹膜腔 内給予之紫杉醇’在第3組之六隻動物中，造成四個毒性 死亡。 抗腫瘤化合物1781產生整體回應率為66.7%。抗腫瘤化合 物1781係良好地被容許，不會造成毒性死亡，及最低平均 體重減輕。因此，此化合物係於合理MTD劑量下投藥。 實例16 抗腫瘤化合物抵抗VM46人類結腸癌之活體内評估 抗腫瘤化合物係以實例10溶液1所述之方式，在5%乙 醇、5% Cremophor及90%等滲鹽水之媒劑中製成。紫杉醇（培 克里他索；Bristol Meyers Squibb)與紫杉帖里（多謝他索；Rhone-Poulenc Rorer)係以市售醫藥獲得。服藥體積為每20克老鼠0.3 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552

毫升。 將雌性NCr-無毛纟鼠使用i立方毫米谓姑結腸癌碎片， 以皮下方式植入腰窩中，並揀選成為各六隻老鼠之治療 組。VM46腫瘤組群平均大小範圍為18M88亳克。服藥係於 第1天開始几腫瘤化合物係在所估言十適於各藥劑之最大 容許劑量（MTD)下，依每天丨次時間表（化合物之單次投 藥），以靜脈内給予。靜脈内紫杉醇係依每天丨次時間表， 以兩個分離劑量（於一小時之間）給予，每分離劑量12毫克 /公斤（總劑量=24亳克/公斤）。紫杉醇亦於15毫克/公 斤劑量下，依每天5次時間表，以腹膜腔内投藥。紫杉帖 里係在70毫克/公斤之劑量下，依每天丨次時間表，以靜 脈内給予《媒劑係依每天卜欠時間表，以靜脈内投予第丄組 中之對照老鼠。試驗係於第64天終止。治療組係詳述於表 11中0 表11 组別 化合物 亳克/公斤 途徑… 時間表 1 媒劑 … 靜脈内 每天1次 2 紫杉醇 24 靜脈内 每天1次 3 紫杉醇 15 腹膜腔内 每天5次 4 1781 60 靜脈内 每天1次 5 紫杉帖里 70 靜脈内 每天1次 其結果係摘錄於表12中，且包括存活之平均天數， 毒性死亡之數目’存活者之數目，完全或部份回應之數 目’及具有安定疾病之數目。存活之平均天數為贅瘤達到 1·5克大小後之天數’並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小至 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210χ2的公釐) 1286552 A7 __B7 五、發明説明（9〇 ) 小於其在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治療 限制贅瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到15克大小 時，即發生”安定疾病”。 表12 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 平均評分 1 31.0 ± 4.4(6) 0 0 0 0 1.2 + 0.2 —2 43.3 ± 3.7 (4) 0 0 1 1 3.8 + 1.4 3 36.1 士 12.2(2) 3 0 1 0 1.8 + 1.3 4 42·2 ± 7.1 (5) 0 0 1 0 3 + 1.2 5 45.3 ± 3.6(6) 0 0 0 0 2 + 0 在接受媒劑之所有六隻老鼠（第1組）中之結腸癌係漸進地 生長，且達到L5克終點，具有經計算之mds值為310天。 在24毫克/公斤（靜脈内；每天1次）下給予之紫杉醇（第2 組），造成一個部份回應，一個安定疾病情況，及對此組群 中之其餘四隻老鼠之MDS = 43.3天（與對照組並無顯著不 同’於p = 0.086下；未成對t-試驗）。以腹膜腔内投予之紫杉 醇’於15毫克/公斤之劑量下（每天5次）係具有過度毒 性，在六隻經治療動物中造成三隻死亡。紫杉帖里在此項 試驗中頗具有活性，產生MDS值為45.3天（與第1對照組比 較，於p $ 0.05下為顯著的；未成對t-試驗）。 抗腫瘤化合物1781達成16.7%之回應率。以化合物1781獲 得比對於對照組所計算而得之MDS 31.0天更長u至20天範 圍内之存活延長。抗腫瘤化合物1781係良好地被容許，不 會造成毒性死亡，且最高平均組群體重減輕，於第8天， 係在3-14%範圍内。 _·93_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱·） 1286552 A7 ___ B7 ___ 五、發明説明（91 ) 實例17 抗腫瘤化合物1755抵抗SKMES人類肺癌 異種移植物之活體内評估 抗腫瘤化合物1755，在5%乙醇、5% Cremophor及90%等滲 鹽水之媒劑中，係以實例6溶液1所述之方式製成。在一項 研究中，化合物係以單一大丸劑，藉由口腔途徑投藥，以 探查此化合物抵抗SKMES人類肺癌異種移植物之功效。 將雌性Nu/Nu老鼠（6-8週大；使用1立方毫米SKMES肺癌碎 片，植入腰窩中）揀選成為各六隻老鼠之四個治療組。SKMES 大小範圍與組群平均SKMES大小範圍，個別為126-448毫克 與238-241毫克。治療組包括：未治療（第1組），只有媒劑 (第2組），紫杉醇（40亳克/公斤；第3組）及抗腫瘤化合物 1755 (49宅克/公斤，第4組）。治療樂品係以單一口服大丸 劑，在第1天投予，且研究係於第60天終止。 其結果係摘錄於表13中，且包括存活之平均天數（mds), 毋性死亡之數目’存活者之數目’完全或部份回應之數 目’及具有安定疾病之數目。存活之平均天數為SKMES贅 瘤達到2.0克大小後之天數，並使動物安樂死。若在研究結 束時未能觸知有腫瘤，則獲得完全回應。若腫瘤大小縮小 至小於其在研究第1天時之大小，則獲得部份回應。當治 療限制贅瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到2〇克大小 時’即發生安定疾病。 _ -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1286552 A7 B7 五、發明説明（92 表13 組別 MDS⑻ 毒性 死亡 存活者 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 總回 1 14.5 ± 1.7(5) 0 1 0 0 1 0 2 13.7 ± 1.4(6) 0 0 0 0 0 0 3 13.2 ± 1.4 ⑹ 0 0 0 0 0 0 4 一 _ 0 6 4 2 0 100 抗腫瘤化合物1755以單次口服投藥為高度活性。總回應 率為100%，具有四個完全回應及兩個部份回應。總回應率 係被定義為在一組群中，於研究終止時，歷經完全或部份 回應之可評估動物（排除由於程序或毒性所致之死亡）之百 分比。 實例18 抗腫瘤化合物之口服投藥以抵抗Μχ_1人類乳房癌 異種移植物之活體内評估 在一項研究中，抗腫瘤化合物係經口投藥，以探查此種 配方是否有效抵抗ΜΧ-1人類乳房癌異種移植物。此等化合 物係在下列媒劑中製成·· 90%鹽水、5% Cremophor及5%乙 醇。抗腫瘤化合物1771係按實例6溶液1調配。抗腫瘤化合 物1781係按實例6溶液2調配。 將雌性nu/nu老鼠（1 M2週大；使用1立方毫米MX-1人類乳 房癌碎片，以皮下方式植入腰窩中）揀選成為一個對照組 (n=10)與兩個治療（n=6)組（組群平均腫瘤大小47-49毫克）。治 療組係詳述於表14中。所有治療藥品係以單一口服大丸 劑，在第1天投藥，且此研究係於第63天終止。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1286552 A7 ____B7 I、發明説明（93 ) 其結果係摘錄於表14中，且包括存活之平均天數（M〇s)， 毒性死亡之數目’存活者之數目，完全或部份回應之數 目，及具有安定疾病之數目。存活之平均天數係為腫瘤達 到1.5克大小後之天數’並使動物安樂死。若腫瘤大小縮小 至小於其在研究第1天時之大小，則獲得完全回應。當治 療限制腫瘤生長至小尺寸，在研究終止時未達到L5克大小 時，即發生安定疾病。 表14 組別 抗腫瘤 化合物 劑量 (毫克/ 公斤） 存活平均 天數⑻ 最大體 重減輕 (天） 毒性 死亡 完全 回應 部份 回應 安定 疾病 1 媒劑 n/a 21.5 土 0.7 (8) n/a 0 0 0 2 2 1771 107 60.8 土 1.0 (2) -8.1% (5) 0 4 0 0 3 1781 73 33.3 土 2.9 (5) -9.4% (5) 0 0 0 1 所#估之抗腫瘤化合物，在MX-i人類乳房癌異種移植物 模式中’於良好容許劑量下，係為活性的。抗腫瘤化合物 1771造成經治療六隻老鼠中之四隻完全腫瘤退化，在此組 群中之另兩老鼠，在達到研究終點之前，相對於對照組， 係歷經顯著存活增加。藉由抗腫瘤化合物1781產生之回 應’與媒劑對照老鼠比較，其特徵為顯著存活延長。 除了存活與腫瘤退化回應以外，係評估治療對於血球體 群之作用。此等抗腫瘤化合物對於企球體群之主要作用， 係為嗜中性白血球數目上之顯著降低。對各抗腫瘤化合物 ___ -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1286552 A7 B7 五、發明説明（94 ) 而言，單細胞耗竭係非常地與嗜中性白血球減少極有關 聯。此抗賸瘤化合物不會影嚮一般白血球體群、淋巴細胞 及血小板。於抗腫瘤活性與減少嗜中性白血球計數之間有 關聯性。一般而言’毒性（當藉嗜中性白血球粍竭測定時） 與體重減輕’係和功效有關聯。重要的是，以極有效抗腫 瘤化合物發現之毒性’係為容易處理且可逆的；嗜中性白 血球計數與體重，只在數天内，即自其最低點回復。表15 摘述在第4天之重篁降低’嗜中性白企球與單細胞度量 值，其中腫瘤重量降低係在第18天計算而得： 表15 組別 抗腫瘤 化合物 劑量 (毫克/ 公斤） 重量 (毫克） % 降低 嗜中性 白it球 (K/L) % 降低 單細胞 (K/L) % 降低 1 媒劑 n/a 868.5 - 0.9115 0.096 2 1771 107 0.1 100.0% 0.044 95.2% 0.045 53.1% 3 1781 73 275.3 68.3% 0.117 87.2% 0.101 - -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

Claims (1)

12865為0119315號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年11月、漂 A8 B8 汝年7月么日§(恩)正本 申請專利範園 1· 一種紫杉化物，其具有下式

裝 r2為苯甲醯氧基； r7為羥基； Rl 〇 為 R】〇 a 0C00-; χ3為雜環基； x5 為-COXi 〇 或-COOX!。； Χίο為Ci_8烧基、C；2·8婦基、苯基、喧吩基、咬σ南基 或11比咬基； Rl〇a為Ci8烧基；及 Ac為乙醯基；

其中雜環基表示完全飽和或不飽和、單環或雙環、 芳族或非芳族，具有至少一個選自〇、S及N之雜原子 在至少一個環中，且具5或6個原子於各環中之基團。 2·根據申請專利範圍第丨項之紫杉化物，其中&為2_呋喃 基、3-呋喃基、2-嘧吩基、3-嘧吩基、2-吡啶基、3_吡 啶基或4_吡啶基。 3.根據申凊專利範圍第2項之紫杉化物，其中X為 COXi 〇，且Xi 〇為苯基，或χ5為（〇〇Χι 〇，且& 〇為第三_ 丁基。 一 4·根據申請專利範圍第丨項之紫杉化物，其中&為咳喃基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1286552 六、申請專利範園 或嗓吩基。 5·根據申請專利範圍第4項之紫杉化物，其中χ5為 _cox ' ^ 1 〇，且xl〇為苯基、2-吱喃基、3-呋喃基、2-嘧吩 基、3-嘧吩基、2·吡啶基、3_吡啶基、4•吡啶基、& % 烷基或C2_CS烯基，或χ5為_c〇〇Xi〇，且Χι〇為Ci-C8烷基 或C2_C8烯基。 6·根據申請專利範圍第4項之紫杉化物，其中χ5為 -cox10，且Χι〇為苯基，或&為_(：〇〇乂1〇，且AO為第三-丁基。 7.根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中心〇&為甲基 或乙基。 8·根據申請專利範圍第7項之紫杉化物，其中&為2•呋喃 基、3-呋喃基、2_噻吩基、3_嘧吩基、孓吡啶基、3_吡 σ定基或4- p比唆基。 9_根據申請專利範圍第8項之紫杉化物，其中&為 •COX10，且χ1〇為苯基、2·呋喃基、夫喃基、2_嘍吩 基、3·噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、q < 烷基或C2-C8烯基，或χ5為·αχ)Χΐ()，且基8 或C2-C8烯基。 8凡土 10·根據申請專利範圍第8項之紫杉化物，其中χ : -CO% 〇，且 \ 〇 為苯基，或 χ5 為 _c〇〇Xi 〇，且 & 〇 為 5=、、、 丁基。 ^' 基 11·根據申請專利範圍第7項之紫杉化物，其中&為咬味 或。塞吩基。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1286552

12·根據申請專利範圍第1 1項之紫杉化物，其中&為 -COX! 〇，且Xi 〇為苯基、厶呋喃基、1呋喃基、厶噻吩 基、3-嘧吩基、2-吡啶基、3_毗啶基、4-吡啶基、C1_C8 烷基或eves烯基，或X54-COOXi()，且Χι〇為CiA烷基 或C2-C8烯基： 8兀土 13·根據申請專利範圍第U項之紫杉化物，其中七為 -COX10，且χ1〇為苯基，或^為<〇〇\〇，且Xu為第三_ 丁基。 14. 根據申請專利範圍第7項之紫杉化物，其中&為吡啶基。 15. 根據申請專利範圍第i 4項之紫杉化物，其中^為 "C〇Xl 0 ’且χΐ 〇為苯基、2-呋喃基、3_呋喃基、2-嘧吩 基3- ρ塞吩基、2- ρ比咬基、3- ρ比咬基、4- ρ比咬基、q _c8 烷基或C2-C8烯基，或χ5為_C〇〇Xi()，且xi(^Ci<^烷基 或C2 -C8稀基。 16·根據申請專利範圍第1 4項之紫杉化物，其中X5為 -COXl0，且X10為苯基，或X5為-C〇〇X10，且χ10為第三_ 丁基。 17·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中&為呋喃基 或噻吩基，R1〇a為乙基，及&為_c〇Xi〇，且Χι〇為苯 基’或Χ5為_COOX1〇，且χ10為第三-丁基。 18·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中&為2•呋喃 基或2_嘍吩基，Rl 〇a為乙基，χ5為-C〇〇Xi 〇，且& 〇為第 三-丁基。 19·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中Ri“為甲基 -3-

A8 B8 C8 D8 1286552 六、申請專利範圍 或乙基’ X3為2-P塞吩基或3-p塞吩基，且又5為_ COOX1()，及χ1〇為第三-丁基。 2〇·根據申請專利範圍第丨項之紫杉化物，其中Ri“為甲基 或乙基，X3為2·吡啶基、3_吡啶基或4_吡啶基，且χ5 為- COOX10，及Χι〇為第三-丁基。 21·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中為甲基 或乙基，X3為2-呋喃基或3-呋喃基，且&為 -COOX10，及Xl〇為第三_ 丁基。 22·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中Ri“為乙 基，X3為2-呋喃基或2-嘍吩基，且又5為_(：〇又"，及 Χίο為2 -吱喃基或2 -p塞吩基。 23.根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中Ri〇a為乙 基，X3為2-嘧吩基，且X^_c〇Xig，及乂1()為2_吡啶 基、3 -峨咬基或4 - p比咬基。 24·根據申請專利範圍第丨項之紫杉化物，其中Ri〇a為乙 基’ X3為2_嘧吩基或2-呋喃基，且χ5為-c〇〇X1G，及 Χίο為乙基、異丙基或異丁基。 25.根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中R ^ “為乙 基，X3為2-嘍吩基或2-呋喃基，且又5為-(：〇又1()，及 X"為正-丙基。 26·根據申請專利範圍第i項之紫杉化物，其中r i &為乙 基，X3為2-嘧吩基或2·呋喃基，且χ5為-C〇Xi()，及 Χίο為丁稀基或反式-丙婦基。 -4· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公羡) 1286552 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 27.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物 基，X3為2 -p塞吩基或2-咬喃基，且X X i 〇為苯基。 28·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物 基，X3為2 -噻吩基，且X5為·COX10 基。 29.根據申請專利範圍第1項之紫杉化物 基’ X3為3 -咬喃基或3-ρ塞吩基’且X5 X1G為異丁基。 30·根據申請專利範圍第1項之紫杉化物 基，X3為3-呋喃基，且X5為- COX10 丙稀基。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ’其中R 1 〇 a為乙 5 為- COXi〇 ’ 及 5其中R 1 〇 a為乙 ，及X1G為異丁烯 ’其中R 1 〇 a為乙 為-coox10，及 ，其中Rl 0a為乙 ，及X1G為反式-