CN100471845C - C10酯取代的紫杉烷 - Google Patents
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Abstract
具有C(10)位酯取代基，C(7)位羟基取代基和一系列C(2)，C(9)，C(14)，和侧链取代基的紫杉烷。
Description
发明背景
本发明涉及具有作为抗肿瘤剂的特别用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷类化合物，包括浆果赤霉素III和紫杉醇，在生物学和化学领域都是人们所关注的课题.紫杉醇本身可用作癌症的化学治疗剂，并具有广泛的肿瘤抑制活性.紫杉醇具有2’R，3’S构型和下面的结构式：
其中，Ac为乙酰基.
Colin等人在美国专利4,814,470中报道了具有活性明显大于紫杉醇的一种特定的紫杉醇类似物.这些类似物之一，通常称作docetaxel，具有下面的结构式：
尽管紫杉醇和docetaxel都是有用的化学治疗剂，但它们的疗效是有限度的，包括局限于特定类型的癌症的疗效和当以不同剂量给药时对受试者的毒性等.因此，需要研制具有更好的疗效和较低的毒性的其它化学治疗剂。
发明简述
因此，本发明的目的之一在于提供一种在作为抗肿瘤剂的疗效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更为可取的紫杉烷.通常，这些紫杉烷在C-10位具有除了甲酸酯，乙酸酯和杂原子取代的乙酸酯以外的酯取代基，在C-7位具有羟基取代基，且具有一定范围的C-3′取代基。
简明地说，因此，本发明涉及紫杉烷组合物，即涉及含有紫杉烷和药学上可接受的载体的药物组合物，并涉及给药的方法。
本发明的其它目的和特征将在本文后面分部分出现和指明.
优选实施方案的详述
在本发明的一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于结构式(1)：
其中：
R2为酰氧基；
R7为羟基；
R9为羰基，羟基，或酰氧基；
R10为R10aCOO-；
R10a为烃基，取代的烃基，或杂环，其中所述的烃基或取代的烃基在相对于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；
R14为氢或羟基；
X3为取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或杂环，其中烷基包含至少两个碳原子；
X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；
X10为烃基，取代烃基，或杂环；
Ac为乙酰基；且
R7，R9和R10独立地具有α或β立体化学构型.
在一个实施方案中，R2为酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b独立为氢。烃基，取代的烃基或杂环.在优选的实施方案中，R2为酯(R2aC(O)O-)，其中R2a为芳基或杂芳基.在另一个优选的实施方案中，R2为酯(R2aC(O)O-)，其中R2a为取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基.在一个特别优选的实施方案中，R2为苯甲酰氧基.
尽管本发明的一个实施方案中R9为酮基，在其它的实施方案中R9可以具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，且可以是，例如α-或β-羟基或α-或β-酰氧基.例如，当R9为酰氧基时，它可为酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b独立为氢。烃基，取代的烃基和杂环.如果R9为酯(R9aC(O)O-)，R9a为取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基.而且更优选R9为酯(R9aC(O)O-)，其中R9a为取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基.在一个实施方案中R9为(R9aC(O)O-)，其中R9a为甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状).在另一个实施方案中，R9为(R9aC(O)O-)，其中R9a为取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丁基(直链，支链或环状)，取代的戊基(直链，支链或环状)，或取代的己基(直链，支链或环状)，其中取代基选自杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分.
在一个实施方案中，R10为R10aCOO-，其中R10a为(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直链，支链或环状)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基(直链，支链或环状)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直链或支链)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基.取代基可为烃基或本文中其它地方与取代的烃基定义相同的任何含有杂原子的取代基.在优选的实施方案中，R10a为乙基，直链，支链或环丙基，直链，支链或环丁基，直链，支链或环戊基，直链，支链或环己基，直链，支链或丙烯基，异丁烯基，呋喃基，或噻吩基.在另一个实施方案中，R10a为取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丙烯基(直链或支链)，取代的异丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基选自下面基团所组成的一组：杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分.
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6个环原子的取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的苯基.优选的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基.
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10为取代或未取代的烷基，烯基，苯基或杂芳基.优选的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10为(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直链，支链或环状)，丁烯基(直链，支链或环状)，戊烯基(直链，支链或环状)或己烯基(直链，支链或环状)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直链或支链)，丁炔基(直链或支链)，戊炔基(直链或支链)，或己炔基(直链或支链)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基选自杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不是含磷部分.
在本发明的一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于下面的结构式(2)：
其中，
R7为羟基；
R10为R10aCOO-；
X3为取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或杂环，其中烷基包含至少两个碳原子；
X5为-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且
X10为烃基，取代烃基，或杂环；
R10a为烃基，取代的烃基，或杂环，其中所述的烃基或取代的烃基在相对于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；
Bz为苯甲酰基；且
Ac为乙酰基.
例如，在紫杉烷对应于结构(2)的该优选的实施方案中，R10a为取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更优选取代或未取代的乙基或丙基，还更优选取代或未取代的乙基，特别优选未取代的乙基.当R10a为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X3选自取代或未取代的烷基，烯基，苯基或杂环，更优选取代或未取代的烯基，苯基或杂环，还更优选取代或未取代的苯基或杂环，特别优选杂环例如呋喃基，噻吩基或吡啶基.当R10a和X3为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COX10，其中X10为苯基，烷基或杂环，更优选苯基.可选择的，当R10a和X3为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COX10，其中X10为苯基，烷基或杂环，更优选苯基，或X5为-COOX10，其中X10为烷基，优选叔丁基.因此，在更优选的实施方案中，对应于结构(2)的紫杉烷，其中(i)X5为-COOX10，其中X10为叔丁基，或X5为-COX10，其中X10为苯基，(ii)X3为取代或未取代的环烷基，烯基，苯基或杂环，更优选取代或未取代的异丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更优选未取代的异丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a为未取代的乙基或丙基，更优选乙基.
在紫杉烷对应于结构(1)或(2)的优选实施方案中，其中R10为R10aCOO-，R10a可以为取代或未取代的乙基或丙基，更优选未取代的乙基或丙基.当R10a选自上述的这些基团时，在一个实施方案中X3选自取代或未取代的环烷基，苯基或杂环，更优选取代或未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基。当R10a和X3选自上述这些基团时，在一个实施方案中X5选自-COOX10，其中X10为叔丁基，叔戊基，异丁基，异丙基或取代或未取代环烷基。R2，R9和R14如结构(1)和(2)所定义，优选分别为苯甲酰氧基，酮基和氢.在更优选的实施方案中，对应于结构(2)的紫杉烷，其中(i)X5为-COOX10，其中X10为叔丁基，叔戊基，异丁基，异丙基或取代或未取代环烷基，更优选叔丁基，(ii)X3为取代或未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更优选为未取代的环烷基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R10a为未取代的乙基或丙基.在该实施方案中的每个替换的方案中，当紫杉烷具有结构(1)时，R7和R10各自可以具有β立体化学构型，R7和R10各自可以具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型时R7可具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型时R7可具有β立体化学构型。
因此，在对应于结构(1)或(2)的紫杉烷的优选实施方案中，其中R10为R10aCOO-，其中R10a为乙基.在该实施方案中，X3优选为环烷基，异丁烯基，或杂环，更优选杂环，还更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基.在该实施方案的可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为羟基；在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为羟基.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为氢.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为羟基.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为氢.在每个可替换的实施方案中，当紫杉烷具有结构1时，R7和R10各自可以具有β立体化学构型，R7和R10各自可以具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型时R7可具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型时R7可具有β立体化学构型.
同样，在紫杉烷对应于结构1或2的优选实施方案中，其中R10为R10aCOO-，其中R10a为丙基.在此实施方案中，X3优选为环烷基，异丁烯基，苯基，取代苯基例如对硝基苯基，或杂环，更优选杂环，还更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基.在该实施方案的一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，R14为氢.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为氢.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酮基，且R14为羟基；在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为羟基，且R14为氢.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为羟基.在该实施方案的另一个可替换的方案中，X3为杂环；X5为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R2为苯甲酰基，R9为酰氧基，且R14为氢.在每个可替换的实施方案中，当紫杉烷具有结构1时，R7和R10各自可以具有β立体化学构型，R7和R10各自可以具有α立体化学构型，当R10具有β立体化学构型时R7可具有α立体化学构型，或当R10具有α立体化学构型时R7可具有β立体化学构型.
具有通式1的紫杉烷可通过下面方法得到，即用具有紫杉烷的四环母核和C-13金属氧化物取代基的醇盐处理β-内酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(详见Holton美国专利5,466,834)，而后除去羟基保护基.所述β-内酰胺具有下面的结构式(3)：
其中P2为羟基保护基，X3和X5如前面所定义，而醇盐具有结构式(4)：
其中M为金属或铵，P7为羟基保护基，且R10如前面所定义.
醇盐4可由10-去乙酰基浆果赤霉素III(或其衍生物)通过下面方法制备，即选择保护C(7)羟基，而后酯化C(10)羟基，而后用金属氨化物处理.在本发明的一个实施方案中，10-去乙酰基浆果赤霉素III的C(7)位羟基被甲硅烷基选择性保护，例如，Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)所述的方法.通常，硅烷化剂可以单独或与催化量的碱例如碱金属碱结合使用.
可替换的，紫杉烷的C(10)羟基可在没有碱的情况下被选择性酰化，例如，如Holton等人在PCT专利申请WO99/09021中所述的方法.用于对紫杉烷的C(10)羟基选择性酰化的酰化剂包括取代或未取代的烷基或芳基酸酐.尽管对许多酰化剂来说紫杉烷的C(10)羟基基团的酰化将在足够的速率下进行，人们发现在反应混合物中含有路易斯酸时将提高反应速率.优选的路易斯酸包括氯化锌，氯化锡，三氯化铈，氯化亚铜，三氯化镧，三氯化镝，和三氯化镱.当酰化剂为酸酐时特别优选氯化锌或三氯化铈.
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替换的取代基的10-去乙酰基浆果赤霉素III的衍生物及其制备方法在现有技术中是已知的.在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷衍生物可如下制备，例如，如Holton等人在美国专利5,728,725中所述，或Kingston等人在美国专利6,002,023中所述.在C(9)位具有酰氧基或羟基取代基代替酮基的紫杉烷可如下制备，例如，如Holton等人在美国专利6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美国专利5,352,806中所述。在C(14)位具有β羟基取代基的紫杉烷可以由天然产生的14-羟基-10-去乙酰基浆果赤霉素III制备.
制备和拆分β-内酰胺起始原料的方法是通常所熟知的.例如，β-内酰胺可按照Holton在美国专利5,30,160中的方法制备，得到的β-内酰胺对映体混合物可通过使用例如Patel在美国专利5,879,929和Patel在美国专利5,567,614中所述的脂肪酶或酶立体选择性水解而拆分，或使用例如PCT申请No.00/41204中所述的肝匀浆进行拆分.在优选的实施方案中，β-内酰胺为在C(4)位被呋喃基取代的β-内酰胺，可通过下面的反应路线所示的方法制备：
其中Ac为乙酰基，NEt3为三乙胺，CAN为硝酸铵高铈，且p-TsOH为对甲苯磺酸。牛肝拆分可如下进行，例如，通过将对映体β-内酰胺混合物与牛肝悬浮液(例如如下制备，向搅拌器中加入20g冷冻的牛肝，而后加入pH8的缓冲液，使总体积为1升)混合进行拆分.
本发明式1化合物在抑制哺乳动物包括人类的肿瘤生长方面是有效的，优选以包含抗肿瘤有效量的本发明化合物与至少一种药学或药理学可接受的载体相结合的药物组合物的形式给药.载体也是现有技术已知的，如赋形剂，媒介物，辅助剂，辅药或稀释剂，为药学上惰性的，可给予适当的稠度或构成到组合物中且不降低抗肿瘤化合物的疗效的任何物质.载体为“药学或药理学上可接受的”，只要当其向哺乳动物或人给药时不会造成有害的，过敏性的或其它事与愿违的的反应，就是适宜的.
含有本发明的抗肿瘤化合物的药物组合物可通过任何常规的方法制剂.适宜的制剂取决于所选择的给药途径.本发明的组合物可以制成任何给药途径的制剂，只要靶组织适合该途径.适宜的给药途径包括，但不限于，口服的，非肠道的(例如，静脉内的，动脉内的，皮下的，直肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨内的)，局部的(鼻的，经皮的，眼内的)，膀胱内的，鞘内的，肠内的，肺的，淋巴内的，腔内的，阴道的，经尿道的，真皮内的，耳的，乳房内的，颊的，常位的，气管内的，内损伤的，经皮的，内镜检查的，粘膜内的，舌下的，和肠内给药.
用于本发明的组合物的药学可接受的载体是本领域技术人员所熟知的，并根据下面一些因素加以选择：具体使用的抗肿瘤化合物，其浓度，稳定性，和目标的生物利用度；用此组合物所要治疗的疾病，失调或情况；受试者，其年龄，大小和总的条件；和给药的途径.适宜的载体可由本领域普通技术人员很容易的确定。(见，例如，J.G.Nairn，在Remington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro编)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517页，其内容在此引作参考).
该组合物优选制成片剂，散剂，丸剂，胶囊剂，凝胶胶囊，小胶囊，凝胶剂，微脂粒，粒剂，溶液，混悬剂，乳剂，糖浆，酏剂，锭剂，糖衣丸，糖锭，或其它任何可口服给药的剂型.本发明中用于制备口服剂型的技术和组合物如下面的参考文献所描述：现代药学7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，编，1979)；Lieberman等人，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(1981)；及Ansel，药物剂型介绍(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976).
本发明口服给药的组合物包括在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的本发明的化合物.固体剂型的适宜载体包括糖，淀粉和其它常规物质，包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明胶，羧甲基纤维素，琼脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸钙，碳酸钙，碳酸钠，高岭土，藻酸，阿拉伯胶，玉米淀粉，马铃薯淀粉，糖精钠，碳酸镁，黄芪胶，微晶纤维素，二氧化硅胶体，交联羧甲纤维素钠，滑石粉，硬脂酸镁，和硬脂酸.此外，上述固体剂型可以是没有包衣的，或根据已知技术包衣的，即可以延缓崩解和吸收.
本发明的抗肿瘤化合物也可以优选制成非肠道给药的制剂，即制成经静脉内的，动脉内的，皮下的，直肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨内的途径的注射剂.用于非肠道给药的本发明的组合物包括在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的抗肿瘤化合物.非肠道给药的适宜剂型包括溶液，混悬液，分散体，乳剂或其它任何可非肠道给药的剂型.用于制备非肠道给药剂型的技术和组合物是现有技术已知的.
用于制备口服或非肠道给药的液体剂型的适宜载体包括非水，药学可接受的极性溶剂，例如油类，醇类，酰胺类，酯类，醚类，酮类，烃类和它们的混合物，也包括水，盐水溶液，葡萄糖溶液(例如DW5)，电解质溶液，或任何其它含水的，药学可接受的液体.
适宜的非水，药学可接受的极性溶剂包括，但不限于，醇类(例如，α-丙三醇甲缩醛，β-丙三醇甲缩醛，1，3-丁二醇，具有2-30个碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氢化糠醇，月桂醇，鲸蜡醇，或硬脂酰基醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚亚烷基二醇(例如，聚亚丙基二醇，聚亚乙基二醇)，脱水山梨醇，蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸苄基酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羟乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺-酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯类(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯类例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯例如柠檬酸或酒石酸单，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单硬脂酸甘油酯，甘油酯例如单，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯，和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)15-20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20单蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单棕桐酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，和
40，60或80(产自ICIAmericas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，亚烷基氧基修饰的脂肪酸酯，例如聚氧40氢化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，EL溶液或
RH40溶液)，糖类的脂肪酸酯(即单糖的缩合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，四糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麦芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它们与C4-C22脂肪酸(例如，饱和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，豆蔻酸，棕桐酸，和硬脂酸，及不饱和脂肪酸如棕榈油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亚油酸))，或甾族酯)；具有2-30个碳原子的烷基，芳基，或环醚(例如，乙醚，四氢呋喃，异山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇单乙基醚)；glycofurol(四氢化糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮类(例如，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂肪族，环脂肪族或芳香族烃类(例如，苯，环己烷，二氯甲烷，二氧杂环戊烷，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，环丁砜，四氢噻吩砜，四亚甲基亚砜、甲苯，二甲亚砜(DMSO)，四亚甲基亚砜)；矿物，植物，动物，天然或合成来源的油类(例如，矿物油如脂肪族或蜡基烃类，芳香烃，混合的脂肪族和芳香烃为基础的烃类，及精炼石蜡油，植物油如亚麻子油，油桐油，红花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕榈油，橄榄油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如单，二，三甘油酯，动物油例如鱼油，海生动物油，鲸蜡油，鳕-鱼肝油，庸鲽鱼肝油，角鲨烯，角鲨烷，及鲨鱼肝油，油酸的油类，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30个碳原子的烷基或芳基卤化物和可选择的超过一个卤素取代基；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，鲱油酸，或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚二醇酯
15，产自BASF，Ludwigshafen，德国)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨醇一油酸酯。
其它用于本发明的药学可接受的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并在下面的书中定义：化学治疗来源名册(The Chemotherapy Source Book)(Williams& Wilkens出版)，药学赋形剂手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)，(美国药学协会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿，D.C.，和大不列颠药学会(The Pharmaceutical Society of GreatBritain)，伦敦，英国，1968)，现代药学(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker，公司，纽约，NewYork，1995)，治疗学的药 理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)；(Goodman &’Gilman，McGraw Hill出版)，药学剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，(H.Lieberman等人，编)(Marcel Dekker，Inc.，纽约New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro编，第19版)(Mack出版，Easton，PA，1995)，美国药典24(The United States Pharmacopeia 24)，国家药品处方集19(The National Formulary 19)，(National出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶剂在非肠道产物中的用途，(Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products)，药学科学杂志(JOURNAL OFPHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927页(1963).
优选的溶剂包括那些已知的对抗肿瘤化合物稳定的物质，例如，富含甘油三酸酯的油类，例如红花油，大豆油或它们的混合物，及亚烷基氧基修饰的脂肪酸酯例如聚氧(polyoxyl)40氢化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，
EL溶液或
RH40溶液).商购的甘油三酸酯包括
乳化大豆油(Kabi-PharmaciaInc.，Stockholm，weden)，
乳剂(McGaw，Irvine，，California)， II 20％乳剂(20％脂肪乳剂溶液，每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott实验室，Chicago’，Illinois)，
III 2％乳剂(2％脂肪乳剂溶液，每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott实验室，Chicago，Illinois)，天然或合成甘油衍生物，含有以脂肪酸总含量的25％重量到100％重量的廿二碳六烯酰基
(产自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA 
(产自Daito企业，Los Angeles，CA)，和
乙醇是用于溶解抗肿瘤化合物形成溶液，乳剂等的优选溶剂.
用于制药工业中已知的各种用途的另外的次要组分可包含在本发明的组合物中.这些组分将具有局部的传递性质，可提高抗肿瘤化合物在给药位点的停留，保护组合物的稳定性，控制pH值，便于抗肿瘤化合物加工成制剂等.优选这些组分每种单独出现小于组合物总重量的约15％，更优选小于总重量的约5％，特别优选小于组合物总重量的约0.5％.一些组分，例如充填剂或稀释剂，可如在制剂领域所熟知的那样，构成至多占组合物总重量的90％.这样的添加剂包括低温保护剂以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性，润湿或乳化剂(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐温
80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯)，微生物防腐药(例如，苄醇，苯酚，间甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠和对羟基苯甲酸酯)，用于调节pH值的试剂或缓冲剂(例如，酸，碱，乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯)，用于调节克分渗透压浓度的试剂(例如，甘油)，增稠剂(例如，一硬脂酸铝，硬脂酸，鲸蜡醇，硬脂酰醇，瓜尔豆胶，甲基纤维素，羟丙基纤维素，三硬脂酸甘油酯，鲸蜡基蜡酯，聚乙二醇)，着色剂，染料，流动助剂，不挥发的硅氧烷(例如，cyclomethicone)，粘土(例如，皂土)，粘合剂，膨胀剂，调味料，甜味剂，吸附剂，填料(例如，糖诸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纤维素，或磷酸钙)，稀释液(例如，水，盐水，电解质溶液)，粘结剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，或马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，糖类，聚合物，阿拉伯胶)，崩解剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，或羧甲基淀粉，交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，藻酸，或其盐，例如藻酸钠，交联羧甲纤维素钠或crospovidone)，润滑剂(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其盐例如硬脂酸镁，或聚乙二醇)，包衣剂(例如，浓缩的糖溶液，包括阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝胶，聚乙二醇或二氧化钛)，及抗氧化剂(例如，偏亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚).
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种非水，药学可接受的溶剂和具有在乙醇中至少约100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗肿瘤化合物.尽管不想受到特别的理论的限制，可认为抗肿瘤化合物的乙醇溶解度可能直接与其效果相关.抗肿瘤化合物也能够在溶液中结晶出来。也就是说，可将结晶状的抗肿瘤化合物，例如化合物1393，溶于一种溶剂中形成溶液，而后，蒸发除去溶剂进行重结晶，而不会形成非晶形的抗肿瘤化合物.还优选抗肿瘤化合物在根据在工作实施例中所提出的方案测定时，具有至少小于paclitaxel 4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，产生抑制50％菌落形成的药物浓度).
通过这些途径给药的剂型，根据例如患者的生理条件，给药的目的是治疗性的还是预防性的，以及其它专业技术人员已知的和可估计的因素，可以是连续的或间断的.
那些治疗肿瘤的普通技术人员可以容易的确定本发明药物组合物的给药剂量和处方.可以认为抗肿瘤化合物的剂量是根据年龄，性别，健康情况，和处方的重量，即便要同时治疗的疾病种类，治疗的次数，及目标效果的性质来确定的.对任何模式的给药，抗肿瘤化合物的实际用量，及到达在此所描述的有益效果所必需的剂量安排，也将要部分地依据如下因素：抗肿瘤化合物的生物利用度，所要治疗的障碍，所需的治疗剂量，及其它对本领域技术人员能显而易见的因素来确定.在本发明的上下文中，哺乳动物，特别是人类的给药剂量必须足以使在一段合理的时间内可在哺乳动物中达到目标的治疗疗效.优选抗肿瘤化合物的有效量，不管是口服还是经其它给药途径给药，为当按照该给药途径给药时可导致目标治疗疗效的任何剂量。优选口服给药的组合物可通过如下方法制剂，即在一种或多种口服制剂的单剂量中包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物，其中人体的体表面积平均为1.8m2.优选口服给药的组合物的单剂量中包含每平方米患者身体表面积约20mg到约600mg抗肿瘤化合物，更优选为约25到约400mg/m2，还更优选约40到约300mg/m2，且更优选约50到约200mg/m2.优选非肠道给药的组合物可通过如下方法制剂，即在一单剂量中包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物.优选，在一种或多种非肠道制剂的单剂量中含有每平方米患者身体表面积约20mg到约500mg抗肿瘤化合物，更优选为约40到约400mg/m2，还更优选约60到约350mg/m2.但是，剂量可根据为达到预期的治疗效果而需要的调整的剂量表加以改变.应该注意到在此所提供的有效的剂量范围并不意于限制本发明和代表优选的剂量范围。更优选的剂量将根据个别受试者调整，可由本领域普通技术人员不须过量的实验就可知道和确定.
在液体药物组合物中的抗肿瘤化合物的浓度优选为每毫升组合物在约0.01mg到约10mg之间，更优选在每毫升约0.1mg到约7mg之间，更优选在每毫升约0.5mg到约5mg之间，更优选在每毫升约1.5mg到约4mg之间.通常相对低的浓度是优选的，因为在较低的浓度下抗肿瘤化合物更易溶解在溶液中.用于口服给药的固体药物组合物中的抗肿瘤化合物的浓度优选在组合物总重量的约5％到约50％，更优选在约8％到约40％，且更优选在约10％到约30％.
在一个实施方案中，口服给药的溶液是如下制剂的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液.向该溶液加入适当体积的溶液状的载体，例如
EL溶液，搅拌形成用以对患者口服给药的药学可接受的溶液.如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制剂，因为本领域中已知乙醇在口服制剂的某一浓度可导致不利的药理学作用.
在另一实施方案中，口服给药的粉末或片剂是如下制剂的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液.该溶液优选在对其减压干燥时是可挥发的.在干燥前向溶液中加入另外的载体，例如
EL溶液.得到的溶液在真空中干燥形成玻璃状物质.该玻璃状物质与粘合剂混合形成粉末.该粉末可与填料或其它常规的制片剂混合，加工成对患者口服给药的片剂.也可以将粉末加入到上述的液体载体中形成口服给药的溶液，乳剂，混悬剂等。
非肠道给药的乳剂是如下制剂的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液.向该溶液加入适当体积的乳剂状的载体，例如
II或
III乳剂，搅拌形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的乳剂。如果需要，这样的乳剂可制成含有最少量的或不含乙醇或
溶液的制剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂的某一浓度可导致不利的药理学作用.
非肠道给药的溶液是如下制剂的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液.向该溶液加入适当体积的溶液状的载体，例如
溶液，搅拌形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的溶液.如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的或不含乙醇或
溶液的制剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂的某一浓度可导致不利的药理学作用.
如果需要，上述的口服或非肠道给药的乳剂或溶液可以浓缩的形式包装在IV包，小瓶或其它常规容器中，并可在使用前如现有技术已知的那样用任何药学上可接受的液体，如盐水，稀释形成可接受的紫杉烷浓度.
定义：
术语“烃”和“烃基”在本文中是指仅由碳和氢元素构成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基.也包括为其它脂肪族或环状的烃所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基.例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基.除非另有指示，这些部分优选含有1到20个碳原子.
“取代的烃基”部分是指被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括一个碳链原子为杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子取代的部分.这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硝基，腈基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯和醚.
术语“杂原子”指除了碳和氢以外的原子.
“杂取代的甲基”部分是指其中碳原子与至少一个杂原子，可选的与氢共价键合的甲基基团，杂原子为，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子.杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧代。酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯或醚部分.
“杂取代的乙酸酯”部分是指其中甲基的碳原子与至少一个杂原子，可选的与氢共价键合的乙酸酯基团，杂原子为，例如氮。氧，硅，磷，硼，硫或卤原子。杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧代。酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯或醚部分。
除非另有指示，这里所描述的烷基优选为主链上具有1到8个碳原子，最多含有20个碳原子的低级烷基。它们可为直链，或支链或环状，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等.
除非另有指示，这里所描述的烯基优选为主链上具有2到8个碳原子，最多含有20个碳原子的低级烯基.它们可为直链，或支链或环状，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等.
除非另有指示，这里所描述的炔基优选为主链上具有2到8个碳原子，最多含有20个碳原子的低级炔基.它们可为直链，或支链，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等.
术语“芳基”或“芳”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的同素环状的芳香基团，优选在环部分中含有6到12个碳的单环或双环基团，例如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基，或取代的萘基.苯基或取代的苯基为优选的芳基.
术语“卤素”或“卤”在此单独或作为其它基团的一部分是指氯。溴，氟和碘。
术语“杂环”或“杂环的”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的，全部饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香的至少在一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原子的基团.杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相键合.杂环的例子包括杂芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等.取代基的例子包括一个或多个下面的基团，烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯或醚.
术语“杂芳香的”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代的，至少在一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原子的芳香基团.杂芳香基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相键合.杂芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等.取代基的例子包括一个或多个下面的基团，烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯或醚.
术语“酰基”在此单独或作为其它基团的一部分是指从有机酸的-COOH基团除去羟基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1为烃基，杂取代的烃基，或杂环，R2为氢，烃基或取代的烃基.
术语“酰氧基”在此单独或作为其它基团的一部分是指通过一个氧连接键(-O-)成键的上述的酰基基团，例如，RC(O)O-其中R如上述的术语“酰基”中所定义.
除非另有指示，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低级烃或取代的烃或取代的烃部分.
除非另有指示，在此所描述的氨基甲酰氧基部分为氨基甲酸的衍生物，其中胺上的一个或两个氢可选择的被烃基，取代的烃基或杂环部分所替代.
术语“羟基保护基”和“羟基保护基”是指可保护游离的羟基(“被保护的羟基”)的基团，该基团在采用保护作用的反应之后可不干扰分子的残余部分而被除去.用于羟基的各种保护基及其合成可在下面书中找到，“有机合成中的保护基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)T.W.Greene著，John’Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser.羟基保护基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基.
如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；″Et″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；“iPr”指异丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低级烷基，除非另有定义；“py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氢化铝锂；“10-DAB”指10-去乙酰浆果赤霉素III；“氨基保护基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“被保护的羟基”指-OP其中P为羟基保护基团；“tBuOCO”和“BOC”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“PhCO”表示苯基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指异丁烯基羰基；“iBuCO”指异丁基羰基；“iBuOCO”指异丁氧基羰基；“iPrOCO”指异丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“ibue”指异丁烯基；“THF”指四氢呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二硅氮化锂(Lithium HexamethylDiSilazanide).
用下面的实施例举例说明本发明.
实施例1
10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III
在25℃下，在0.2克(0.367毫摩尔)10-去乙酰基浆果赤霉素III和0.272克(1.1毫摩尔)CeCl3于10毫升THF中的混合物中加入2.35毫升(18.36毫摩尔)丙酸酐.30分钟后，将反应混合物用200毫升乙酸乙酯稀释，然后用50毫升碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤三次.将有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩.将粗品固体通过硅胶闪式柱层析纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.199克(90％)固体状10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III.
7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III.
在-10℃及氮气氛下，在0.200克(0.333毫摩尔)10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III于12毫升THF中形成的溶液中滴加0.668毫升(4.00毫摩尔)氯二甲基苯基甲硅烷和2.48毫升(30.64毫摩尔)吡啶.90分钟后，将该混合物用100毫升1:1的乙酸乙酯和己烷的混合物稀释.将该混合物用20毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，分离有机层.将水层用30毫升1:1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩.将粗品固体通过硅胶闪式柱层析纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.242克(99％)固体状7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III。
7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基紫杉醇.
在-45℃氮气氛下，在0.400克(0.544毫摩尔)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙酰基-10-去乙酰基浆果赤霉素III于5.5毫升THF中形成的溶液中加入0.681毫升(0.681毫摩尔)LHMDS于THF中形成的1M溶液.1小时后，慢慢加入0.317克(0.818毫摩尔)cis-N-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮杂环丁-2-酮于3毫升THF中形成的溶液.将该混合物温热至0℃，3小时后，加入10毫升碳酸氢钠饱和水溶液，将该混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次.将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩.将粗产品通过硅胶闪式柱层析纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.531克(87％)固体状7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基紫杉醇.
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基紫杉醇.
在0℃下，在0.521克(0.464毫摩尔)7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基紫杉醇于2毫升CH3CN和2毫升吡啶中形成的溶液中加入0.5毫升30％HF水溶液.3小时后，加入20毫升碳酸氢钠饱和水溶液，将该混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次.将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗产品通过硅胶闪式柱层析纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.405克(100％)固体状3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基紫杉醇.m.p.154-155℃；[α]D 25＝-45.0(c0.1in CHCl3)；C46H51NO14S分析计算值：C，63.22；H，5.88；实测值：C，62.94；H，5.97.
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙酰基-10-去乙酰基
紫杉醇1H NMR数据(CDCl3)
| 质子 | δ(ppm) | pattern | J(Hz) |
| 2’ | 4.78 | dd | H3′(2.1)，2′OH(4.1) |
| 2′OH | 3.51 | d | H2′(4.1) |
| 3’ | 6.07 | dd | NH(8.6)，H2′(2.1) |
| 5’ | 7.04 | dd | (3.5)，(5.0) |
| 1OH | 1.68 | s | |
| 2 | 5.69 | d | H3(7.0) |
| 3 | 3.85 | d | H2(7.0) |
| 4Ac | 2.42 | s | |
| 5 | 4.96 | app d | |
| 6α | 2.45-2.60 | app m | |
| 6β | 1.89 | ddd | H7(10.9)，H5(2.5)，H6α(14.5) |
| 7 | 4.42 | ddd | 7OH(4.2)，H6α(6.8)，H6β(10.8) |
| 7OH | 2.45-2.60 | app m | |
| 10 | 6.32 | s | |
| 13 | 6.27 | app t | H14α，β(9.0) |
| 14α | 2.40-2.43 | app m | |
| 14β | 2.34 | dd | H14α(15.5)，H13(9.0) |
| Me16 | 1.16 | s | |
| Me17 | 1.25 | app m | |
| Me18 | 1.84 | s | |
| Me19 | 1.70 | s | |
| 20α | 4.31 | d | H20β(8.5) |
| 20β | 4.22 | d | H20α(8.5) |
| o-benzoate | 8.14-8.16 | m | |
| o-benzamide | 7.72-7.73 | m | |
| NH | 6.88 | d | H3′(8.6) |
| C<u>H</u>3CH2 | 1.24 | t | CH3C<u>H</u>2(7.0) |
| CH3C<u>H</u>2 | 2.45-2.60 | app m |
实施例2
除使用其他被适当地保护的β-内酰胺代替实施例1的β-内酰胺外，重复实施例1所述的步骤，制备具有结构式(13)的系列化合物，其中取代基组合如下表所示。
| 化合物 | X<sub>5</sub> | X<sub>3</sub> | R<sub>10</sub> |
| 0499 | tBuOCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 0503 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 0517 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 0521 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 0536 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 0549 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 0550 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 0562 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 0578 | tBuOCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 0583 | tBuOCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 0596 | tBuOCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 0602 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | EtCOO- |
| 0611 | tBuOCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 0625 | PhCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 0634 | PhCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 0647 | PhCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 0659 | PhCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 0663 | PhCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 0670 | PhCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 0687 | PhCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 0691 | PhCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 0706 | PhCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 0719 | PhCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 0720 | PhCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 0732 | PhCO- | 对硝基苯基 | EtCOO- |
| 0748 | PhCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 0838 | tBuOCO- | 异丁烯基 | CproCOO- |
| 0843 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 0854 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 0860 | tBuOCO- | 环丙基 | CproCOO- |
| 0879 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | CproCOO- |
| 0882 | tBuOCO- | 苯基 | CproCOO- |
| 0890 | PhCO- | 异丁烯基 | CproCOO- |
| 0908 | PhCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 0919 | PhCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 0923 | PhCO- | 环丙基 | CproCOO- |
| 0937 | PhCO- | 苯基 | CproCOO- |
| 0947 | tBuOCO- | 异丁烯基 | PrCOO- |
| 0951 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | PrCOO- |
| 0966 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | PrCOO- |
| 0978 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | PrCOO- |
| 0983 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 0999 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | PrCOO- |
| 1003 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 1011 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | PrCOO- |
| 1020 | tBuOCO- | 环丙基 | PrCOO- |
| 1031 | tBuOCO- | 异丙基 | PrCOO- |
| 1044 | tBuOCO- | 环丁基 | PrCOO- |
| 1060 | tBuOCO- | 苯基 | PrCOO- |
| 1879 | tBuOCO- | 异丁烯基 | 2-ThCOO- |
| 1883 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | 2-ThCOO- |
| 1892 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | 2-ThCOO- |
| 1900 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | 2-ThCOO- |
| 1911 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | 2-ThCOO- |
| 1923 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | 2-ThCOO- |
| 1939 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | 2-ThCOO- |
| 1948 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | 2-ThCOO- |
| 1954 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | 2-ThCOO- |
| 1964 | tBuOCO- | 异丙基 | 2-ThCOO- |
| 1970 | tBuOCO- | 环丁基 | 2-ThCOO- |
| 1988 | tBuOCO- | 苯基 | 2-ThCOO- |
| 2101 | tBuOCO- | 异丁烯基 | 2-FuCOO- |
| 2111 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | 2-FuCOO- |
| 2124 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | 2-FuCOO- |
| 2132 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | 2-FuCOO- |
| 2142 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | 2-FuCOO- |
| 2159 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | 2-FuCOO- |
| 2164 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | 2-FuCOO- |
| 2173 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | 2-FuCOO- |
| 2181 | tBuOCO- | 异丙基 | 2-FuCOO- |
| 2199 | tBuOCO- | 环丁基 | 2-FuCOO- |
| 2202 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | 2-FuCOO- |
| 2212 | tBuOCO- | 苯基 | 2-FuCOO- |
| 2226 | tBuOCO- | 异丁烯基 | IPrCOO- |
| 2238 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | IPrCOO- |
| 2242 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | IPrCOO- |
| 2255 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | IPrCOO- |
| 2269 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | IPrCOO- |
| 2273 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | IPrCOO- |
| 2287 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | IPrCOO- |
| 2291 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | IPrCOO- |
| 2306 | tBuOCO- | 异丙基 | IPrCOO- |
| 2319 | tBuOCO- | 环丁基 | IPrCOO- |
| 2320 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | IprCOO- |
| 2332 | tBuOCO- | 异丁烯基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2348 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2353 | tBuOCO- | 3-吡啶基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2366 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2379 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2380 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2392 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2408 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2413 | tBuOCO- | 异丙基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2424 | tBuOCO- | 环丁基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2439 | tBuOCO- | 对硝基苯基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2442 | tBuOCO- | 苯基 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>COO- |
| 2455 | tBuOCO- | 异丁烯基 | IbueCOO- |
| 2464 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | IbueCOO- |
| 2472 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | IbueCOO- |
| 2488 | tBuOCO- | 2-呋喃基 | IbueCOO- |
| 2499 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | IbueCOO- |
| 2503 | tBuOCO- | 2-噻吩基 | IbueCOO- |
| 2511 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | IbueCOO- |
| 2520 | tBuOCO- | 苯基 | IbueCOO- |
| 2781 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | CproCOO- |
| 2794 | tBuOCO- | 3-噻吩基 | CproCOO- |
| 2802 | tBuOCO- | 2-吡啶基 | CproCOO- |
| 2813 | tBuOCO- | 4-吡啶基 | CproCOO- |
| 2826 | PhCO- | 3-呋喃基 | CproCOO- |
| 2838 | PhCO- | 3-噻吩基 | CproCOO- |
| 2844 | PhCO- | 2-吡啶基 | CproCOO- |
| 2855 | PhCO- | 4-吡啶基 | CproCOO- |
| 2869 | PhCO- | 对硝基苯基 | CproCOO- |
| 3053 | 2-FuCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3071 | iPrOCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3096 | EtOCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3102 | iBuOCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3110 | iBuOCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3129 | iBuOCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3132 | nPrCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3148 | nPrCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3163 | iBuOCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3204 | PhCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3219 | nPrCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3222 | nPrCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3258 | PhCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3265 | iBuOCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3297 | 2-FuCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3314 | nPrCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3352 | 2-FuCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3361 | iPrOCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3370 | EtOCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3408 | 2-ThCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3417 | iPrOCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3425 | 2-ThCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3453 | 2-ThCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3482 | PhCO- | 环丙基 | PrCOO- |
| 3494 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3513 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3522 | iPrOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3535 | EtOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3543 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 3588 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 3595 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3603 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3644 | 2-ThCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3656 | 2-ThCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3663 | 2-ThCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3677 | EtOCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3686 | 2-FuCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3693 | EtOCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3800 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3818 | 2-FuCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3853 | iPrOCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3866 | 2-FuCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3909 | iPrOCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 3938 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3945 | C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3957 | iBuOCO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 3971 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 3982 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3994 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 2-呋喃基 | PrCOO- |
| 4051 | EtOCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 4062 | nPrCO- | 2-呋喃基 | CproCOO- |
| 4112 | 3-PyCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 4121 | 3-PyCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 4190 | 3-PyCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 4207 | 4-PyCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 4329 | ibueCO- | 2-噻吩基 | CproCOO- |
| 4335 | ibueCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 4344 | ibueCO- | 2-噻吩基 | PrCOO- |
| 4665 | iBuOCO- | 3-呋喃基 | CproCOO- |
| 4704 | iBuOCO- | 3-呋喃基 | PrCOO- |
| 4711 | iBuOCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 4720 | iBuOCO- | 异丁烯基 | CproCOO- |
| 4799 | iBuOCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 4808 | iBuOCO- | 环丙基 | NPrCOO- |
| 4834 | iBuOCO- | 3-噻吩基 | NPrCOO- |
| 4888 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 4919 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 3-呋喃基 | NPrCOO- |
| 4944 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 3-呋喃基 | CproCOO- |
| 5011 | iBuOCO- | 3-噻吩基 | CproCOO- |
| 5040 | tC<sub>3</sub>H<sub>5</sub>CO- | 3-噻吩基 | CproCOO- |
| 5065 | iBuOCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 5144 | iBuOCO- | 异丁烯基 | NprCOO- |
| 5232 | iBuOCO- | 环丙基 | CproCOO- |
| 5495 | tBuOCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 6522 | tAmOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
实施例3
按照实施例1所述的方法及其他方法，可制备下列具有结构式14的特定的紫杉烷，其中R10如前限定，包括其中R10为R10aCOO-且R10a为(i)取代的或未取代的C2到C8烷基如乙基，或直链，支链或环状丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基如丙烯基或直链，支链或环状丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基如乙炔基或直链，支链或环状丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的杂芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基.取代基可以为本文其它部分为取代烃基定义的基团.在一个实施方案中，R10可以为R10aCOO-其中R10a为乙基，直链，支链或环状丙基，直链或支链丙烯基，异丁烯基，呋喃基或噻吩基.
| X<sub>5</sub> | X<sub>3</sub> | R<sub>10</sub> |
| tBuOCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 苯甲酰基 | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-FuCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-ThCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 2-PyCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 3-PyCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| 4-PyCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| EtOCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| ibueCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuOCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iBuCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| iPrOCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrOCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 2-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 3-呋喃基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 2-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 3-噻吩基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 2-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 3-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 4-吡啶基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 异丁烯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 异丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 环丙基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 环丁基 | R<sub>a</sub>COO- |
| nPrCO- | 环戊基 | R<sub>a</sub>COO- |
| NPrCO- | 苯基 | R<sub>a</sub>COO- |
| tBuOCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 苯甲酰基 | 环戊基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 2-FuCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 2-ThCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 2-PyCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 3-PyCO- | 苯基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| 4-PyCO- | 苯基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 异丙基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环丙基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环丁基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 环戊基 | EtCOO- |
| C<sub>4</sub>H<sub>7</sub>CO- | 苯基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| EtOCO- | 苯基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| ibueCO- | 苯基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| iBuCO- | 苯基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| iBuOCO- | 苯基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| iPrOCO- | 苯基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-呋喃基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-噻吩基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 苯基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-呋喃基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-噻吩基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 2-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 3-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 4-吡啶基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 异丁烯基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 异丙基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 环丙基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 环丁基 | EtCOO- |
| nPrCO- | 环戊基 | EtCOO- |
| nPrOCO- | 苯基 | EtCOO- |
实施例4
按照实施例1所述的方法及其他方法，可制备下列具有结构式15的特定的紫杉烷，其中R7为羟基，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10如前定义，包括其中R10为R10aCOO-且R10a为(i)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8烷基(直链，支链或环状)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8烯基(直链，支链或环状)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，优选未取代的C2到C8炔基(直链或支链)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，优选未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，优选未取代的杂芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基.
在“A”系列化合物中，X10为定义如上的基团或其他基团，优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立体化学构型.
在“B”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团或其他基团.优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a为定义如上的基团或其他基团.优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R9a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7，R9和R10各具有β立体化学构型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10为定义如上的基团或其他基团。优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R7，R9(仅系列D)和R10各具有β立体化学构型.
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a为定义如上的基团或其他基团.优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7，R9和R10各具有β立体化学构型.
在“G”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团或其他基团.优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7，R9和R10各具有β立体化学构型.
在“H”系列化合物中，X10为定义如上的基团或其他基团。优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型.
在“I”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团或其他基团。优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7和R10各具有β立体化学构型.
在“J”系列化合物中，X10和R2a为定义如上的基团或其他基团。优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7，R9和R10各具有β立体化学构型.
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a为定义如上的基团或其他基团.优选地，杂环为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R2a优选地为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R7，R9和R10各具有β立体化学构型.
X3，X5，R2，R9，R10各自的取代基可以是烃基或选自下列的含杂原子的取代基：杂环基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羟基，缩酮，缩醛，酯和醚部分，但不含含磷的部分。
| 系列 | X<sub>5</sub> | X<sub>3</sub> | R<sub>10</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>9</sub> | R<sub>14</sub> |
| A1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| A12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | H |
| B1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| B12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | H |
| C1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| C12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| D1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代妁C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| D12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | H |
| E1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| E12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | O | OH |
| F1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| F12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | H |
| G1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| G12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | H |
| H1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| H12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>COO- | OH | OH |
| I1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| I12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | O | OH |
| J1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| J12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | OH | OH |
| K1 | -COOX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K2 | -COX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K3 | -CONHX<sub>10</sub> | 杂环 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K4 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K5 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K6 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烷基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K7 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K8 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K9 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>烯基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K10 | -COOX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K11 | -COX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
| K12 | -CONHX<sub>10</sub> | 任选取代的C<sub>2</sub>到C<sub>8</sub>炔基 | R<sub>10a</sub>COO- | R<sub>2a</sub>COO- | R<sub>9a</sub>COO- | OH |
实施例5
通过细胞集落形成测定测量体外细胞毒性
将四百细胞(HCT116)置于含有2.7毫升培养基(含10％胎牛血清和100单位/毫升青霉素和100毫克/毫升链霉素的修饰McCoy’s5a培养基)的60毫米Petri皿中.在37℃的CO2培养器中将这些细胞培养5小时，使其附着在Petri皿的底部.将实施例2确定的化合物在培养基中以最终浓度制备十份，然后将0.3毫升上述储液加入培养皿中的2.7毫升培养基中.然后将细胞与药物在37℃培养72小时.培养结束后，倾析含药培养基，将培养皿用4毫升Hank’s平衡盐溶液(HBSS)冲洗，加入5毫升新鲜培养基，将培养皿再置于培养器中进行集落形成。培养7天后，使用集落计数器统计细胞集落.计算细胞的存活率，测定各试验化合物的ID50值(使集落形成产生50％抑制的药物浓度).
| 化合物 | 体外ID50(nm)HCT116 |
| 紫杉醇 | 2.1 |
| docetaxel | 0.6 |
| 0499 | <1 |
| 0503 | <1 |
| 0517 | <10 |
| 0521 | <1 |
| 0536 | <1 |
| 0549 | <10 |
| 0550 | <10 |
| 0562 | <1 |
| 0578 | <1 |
| 0583 | <10 |
| 0596 | <10 |
| 0602 | <1 |
| 0611 | <10 |
| 0625 | <1 |
| 0634 | <10 |
| 0647 | 12.0 |
| 0659 | <1 |
| 0663 | <1 |
| 0670 | <1 |
| 0687 | <1 |
| 0691 | <1 |
| 0706 | <1 |
| 0719 | <10 |
| 0720 | <10 |
| 0732 | <10 |
| 0748 | <10 |
| 0838 | <1 |
| 0843 | <1 |
| 0854 | <1 |
| 0860 | <1 |
| 0879 | <1 |
| 0882 | <1 |
| 0890 | <1 |
| 0908 | <1 |
| 0919 | <1 |
| 0923 | <1 |
| 0937 | <10 |
| 0947 | <1 |
| 0951 | <1 |
| 0966 | <10 |
| 0978 | <1 |
| 0983 | <1 |
| 0999 | <1 |
| 1003 | <1 |
| 1011 | <1 |
| 1020 | <1 |
| 1031 | <10 |
| 1044 | <1 |
| 1060 | <1 |
| 1879 | <10 |
| 1883 | <10 |
| 1892 | <1 |
| 1900 | <1 |
| 1911 | <10 |
| 1923 | <1 |
| 1939 | <1 |
| 1948 | <10 |
| 1954 | <1 |
| 1964 | <10 |
| 1970 | <10 |
| 1988 | <10 |
| 2101 | <1 |
| 2111 | <1 |
| 2124 | <10 |
| 2132 | <1 |
| 2142 | <1 |
| 2159 | <1 |
| 2164 | <1 |
| 2173 | <1 |
| 2181 | <10 |
| 2199 | <10 |
| 2202 | <1 |
| 2212 | <10 |
| 2226 | <1 |
| 2238 | <1 |
| 2242 | <10 |
| 2255 | <1 |
| 2269 | <1 |
| 2273 | <1 |
| 2287 | <1 |
| 2291 | <1 |
| 2306 | <10 |
| 2319 | <10 |
| 2320 | <1 |
| 2332 | <1 |
| 2348 | <1 |
| 2353 | <10 |
| 2366 | <1 |
| 2379 | <1 |
| 2380 | <1 |
| 2392 | <1 |
| 2408 | <1 |
| 2413 | <10 |
| 2424 | <10 |
| 2439 | <10 |
| 2442 | <1 |
| 2455 | <10 |
| 2464 | <1 |
| 2472 | <1 |
| 2488 | <1 |
| 2499 | <1 |
| 2503 | <1 |
| 2511 | <1 |
| 2520 | <10 |
| 2781 | <1 |
| 2794 | <1 |
| 2802 | <1 |
| 2813 | <1 |
| 2826 | <1 |
| 2838 | <1 |
| 2844 | <10 |
| 2855 | <1 |
| 2869 | <10 |
| 3053 | <1 |
| 3071 | <1 |
| 3096 | <1 |
| 3102 | <1 |
| 3110 | <1 |
| 3129 | <10 |
| 3132 | <1 |
| 3148 | <1 |
| 3163 | <1 |
| 3204 | <1 |
| 3219 | <1 |
| 3222 | <1 |
| 3258 | <1 |
| 3265 | <10 |
| 3297 | <1 |
| 3314 | <1 |
| 3352 | <1 |
| 3361 | <1 |
| 3370 | <1 |
| 3408 | <1 |
| 3417 | <1 |
| 3425 | <1 |
| 3453 | <1 |
| 3482 | <1 |
| 3494 | <1 |
| 3513 | <1 |
| 3522 | <1 |
| 3535 | <1 |
| 3543 | <10 |
| 3588 | <10 |
| 3595 | <1 |
| 3603 | <10 |
| 3644 | <1 |
| 3656 | <1 |
| 3663 | <1 |
| 3677 | <1 |
| 3686 | <1 |
| 3693 | <1 |
| 3800 | <1 |
| 3818 | <1 |
| 3853 | <1 |
| 3866 | <1 |
| 3909 | <1 |
| 3938 | <10 |
| 3945 | <1 |
| 3957 | <10 |
| 3971 | <1 |
| 3982 | <1 |
| 3994 | <1 |
| 4051 | <1 |
| 4062 | <1 |
| 4112 | <10 |
| 4121 | <10 |
| 4190 | <10 |
| 4207 | <10 |
| 4329 | <1 |
| 4335 | <1 |
| 4344 | <1 |
| 4665 | <10 |
| 4704 | <10 |
| 4711 | <10 |
| 4720 | <10 |
| 4799 | <1 |
| 4808 | <10 |
| 4834 | <10 |
| 4888 | <1 |
| 4919 | <1 |
| 4944 | <1 |
| 5011 | <10 |
| 5040 | <1 |
| 5065 | <10 |
| 5144 | <10 |
| 5232 | <10 |
| 5495 | <1 |
| 6522 | <1 |
实施例6
口服溶液的制备
溶液1：将抗肿瘤化合物0499溶于乙醇形成每毫升溶液含106毫克化合物的溶液。搅拌下加入相同体积的
EL溶液，得到每毫升含53毫克化合物0499的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液2：将抗肿瘤化合物0550溶于乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液.搅拌下加入相同体积的
EL溶液，得到每毫升含70毫克化合物0550的溶液.使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液。
溶液3：将抗肿瘤化合物0611溶于乙醇形成每毫升溶液含150毫克化合物的溶液.搅拌下加入相同体积的 EL溶液，得到每毫升含75毫克化合物0611的溶液.使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液.
溶液4：将抗肿瘤化合物0748溶于乙醇形成每毫升溶液含266毫克化合物的溶液.搅拌下加入相同体积的
EL溶液，得到每毫升含133毫克化合物0748的溶液。使用9份重量的盐水稀释该溶液，得到患者服用的药学上可接受的溶液.
实施例7
口服悬浮液的制备
在一毫升容器中，将25毫克微粉状本发明抗肿瘤化合物悬浮于在去离子水中含1％羧甲基纤维素(CMC)的1毫升载体，可制备本发明抗肿瘤化合物的口服组合物.
实施例8
口服片剂的制备
将本发明抗肿瘤化合物(100毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中，加
EL(100毫克).可真空蒸发二氯甲烷，形成玻璃状物.在玻璃状物中加入微晶纤维素(600毫克)，混合，形成可压成片剂的粉末.
实施例9
肠胃外用药乳剂的制备
乳剂1：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液.搅拌下用19份重量的
II(2％)稀释溶液，得到每毫升含2毫克化合物的肠胃外用药的乳剂.
乳剂2：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液.搅拌下用19份重量的
III(2％)稀释溶液，得到每毫升含2毫克化合物的肠胃外用药的乳剂.
乳剂3：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含40毫克化合物的溶液.搅拌下用9份重量的
III(2％)稀释溶液，得到每毫升含4毫克化合物的肠胃外用药的乳剂.
实施例10
含化合物的肠胃外用药溶液的制备
溶液1：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升含140毫克化合物的溶液。搅拌下用等体积的 EL溶液稀释该溶液，再用9份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含7毫克化合物的肠胃外用药的溶液。
溶液2：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。搅拌下用等体积的
EL溶液稀释该溶液，再用4份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含11.7毫克化合物的肠胃外用药的溶液.
溶液3：将本发明抗肿瘤化合物溶于100％乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。搅拌下用等体积的
EL溶液稀释该溶液，再用2.33份重量的普通盐水稀释，得到每毫升含16.2毫克化合物的肠胃外用药的溶液.
实施例11
抗肿瘤化合物对人肺癌异种移殖的体内评估
使用下列载体：10％乙醇，10％Cremophor和80％等渗盐水，将抗肿瘤化合物配制成i.v.制剂。抗肿瘤化合物的配制方式如实施例10溶液2所述.用作对照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物.
用于研究的两种肺肿瘤异种移殖为对紫杉醇非常敏感的SK-MES癌和比SK-MES肿瘤对紫杉醇更有耐受性的NCI-H1299(H1299)癌.
第一天，将患有SK-MES癌或H1299癌雌性NCr-裸鼠(将1mm3人肺癌片段在腹侧皮下植入)配对成四组，每组六只小鼠，平均肿瘤的大小范围为241-244毫克.处理组包括：用赋形剂处理的(1组)；用紫杉醇处理的(2组)；和用抗肿瘤化合物0503处理的(3组).
以各化合物的最大耐受剂量(MTD)静脉内给药紫杉醇和抗肿瘤化合物0503，在qd×1时间表上，一半剂量时给予一小时的间隔.抗肿瘤化合物0503的MTD由静脉内给予该化合物的小鼠的早期单剂量数据计算.紫杉醇本身分离的i.v.剂量为36毫克/千克，两个18毫克/千克剂量间隔一小时.对赋形剂对照组动物静脉内给药两次，其中总体积的一半是间隔1小时给予的.在第60天结束该研究.
结果概况于表1，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.存活平均天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物实施安乐死后的天数.如果研究结束时肿瘤已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”.
下面设计的肿瘤评分系统对评价抗肿瘤剂治疗不同的人实体肿瘤异种移殖的效果(潜在治疗效果)提供了更定量的范围.研究结束时，每只被研究的小鼠都给出了1到10的评分.评分概括如下：
评分 描述
<1 严重的毒性
2-3 肿瘤达到截止大小，但显著肿瘤生长明显延迟
4-6 肿瘤生长明显抑制(病情稳定)
7-9 部分肿瘤缩小(部分反应)
10 完全反应(满分)
将每个小鼠的评分平均化到各处理组的平均评分.该肿瘤评分系统通过量化处理结果(完全反应vs部分反应)提供了一种较好的比较不同抗肿瘤化合物的方法.
表1
| 组 | MDS(n) | 毒死 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 12.2±.3(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1±0 |
| 2 | 16±2.0(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.3±0.3 |
| 3 | 46.0±0(2) | 0 | 4 | 3 | 0 | 1 | 6.5±1.6 |
由赋形剂处理对照组计算12.2天的MDS值.与赋形剂对照组相比，紫杉醇(36毫克/千克；2组)仅产生适中的30％存活增加(MDS＝16.0天)，并且没有肿瘤减小的记录.相反，抗肿瘤化合物0503具有高活性.抗肿瘤化合物0503(72.1毫克/千克；3组)产生四和三例完全反应，并且在其余处理动物中记录到存活时间比用赋形剂或紫杉醇处理的对照组动物明显延长。抗肿瘤化合物0503有很好的相容性.
在H1299试验中，第一天，将小鼠配对成组，每组六只小鼠，各组的平均肿瘤的大小范围为229-233毫克.H1299试验的处理办法与SK-MES试验相同.由赋形剂处理对照组计算24.5的MDS值.紫杉醇(36毫克/千克；2组)在H1299模型中无活性，与赋形剂对照组动物相比，五只动物仅产生10％的存活增加(MDS＝27.0天)(无统计学意义).在紫杉醇处理中观察到一例部分反应.
表2
| 组 | MDS(n) | 毒死 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1. | 24.5±3.3(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2±0.2 |
| 2 | 27.0±4.6(5) | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 2.7±1.3 |
| 3 | - | 1 | 5 | 2 | 0 | 3 | 5.5±1.6 |
抗肿瘤化合物0503对于紫杉醇无效的H1299肿瘤具有明显的疗效.化合物0503(72.1毫克/千克；3组)在H1299试验中产生两例完全反应.与赋形剂处理或紫杉醇处理的动物相比，该化合物处理的其他小鼠存活时间明显增加.
在H1299试验中，抗肿瘤化合物0503处理组中一只小鼠死于毒性.由于化合物的剂量和给药程序与未发生毒性死亡的SK-MES试验相同，裸鼠受到的副作用很可能不是由于系统的药物毒性。一种解释是H1299肿瘤对抗肿瘤化合物0503的极端反应，该反应包括坏死和出血，该化合物使肿瘤结构和基质受到破坏，导致毒性物质从肿瘤向宿主小鼠释放.
当以单一药丸形式给药时，抗肿瘤化合物0503对顶级(250mg)人肺癌异种移殖有效.
实施例12
抗肿瘤化合物对HCT116人结肠癌异种移殖的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物配制成i.v.制剂.化合物的配制方式如实施例10溶液1所述.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物，剂量为0.3毫升/20克小鼠.
HCT116癌为典型的人结肠肿瘤，通常对化疗药物不敏感，因此，临床上不使用紫杉醇治疗该肿瘤。
第一天，将患有HCT116癌的雌性NCr-裸鼠(将1mm3人结肠癌片段在腹侧皮下植入)配对成组，每组五只小鼠，各组的平均肿瘤的大小范围为254-260毫克。只是在第一天，3组(紫杉醇第二对照组)的平均肿瘤的大小范围为104.8毫克.处理组包括：用赋形剂i.v.处理的(1组)；第一天用紫杉醇分剂量处理的(2组)；用紫杉醇不以分剂量，而是在1-5天以qd×5剂量i.p.处理的(3组)；和用抗肿瘤化合物0503，0536，0663，0670，0687，0706，0908，0947，0951，0983，0999，1003和1011处理的(分别为4-16组).处理组概括于表3.
以各化合物的最大耐受剂量(MTD)静脉内给予抗肿瘤化合物。紫杉醇对照组分两组给药：2组在第一天以分剂量形式，qd×1制度，3组在五天内以非分剂量形式(qd×5)给药.抗肿瘤化合物的MTD由接受i.v.施用这些化合物的小鼠的早期单剂量数据计算.一小时前后以总量的一半对分剂量方案中的所有赋形剂对照组动物静脉内给药两次.在第60天结束研究.
结果概括于表3，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且动物实施安乐死后的天数.如果研究结束时肿瘤不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表3
| 组 | 抗肿瘤化合物 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 赋形剂对照 | 22.2±2.0(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1±0 |
| 2 | 紫杉醇(36mg/kg) | 27.5±1.7(4) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2.2±0.5 |
| 3 | 紫杉醇(18mg/kg) | 40.8±3.6(4) | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 3.6±1.4 |
| 4 | No.0503(72.6mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 5 | No.0536(49mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 6 | No.0663(159mg/kg) | - | 1 | 4 | 2 | 2 | 0 | 7.6±1.9 |
| 7 | No.0670(123mg/kg) | 29.8±0.7(2) | 0 | 3 | 2 | 1 | 0 | 6.6±1.9 |
| 8 | No.0687(159mg/kg) | - | 0 | 5 | 4 | 1 | 0 | 9.6±0.4 |
| 9 | No.0706(108mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 10 | No.0908(159mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 11 | No.0947(76.9mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 12 | No.0951(72.6mg/kg) | - | 0 | 5 | 3 | 2 | 0 | 9.6±0.2 |
| 13 | No.0983(72.6mg/kg) | - | 2 | 3 | 2 | 1 | 0 | 5.8±2.4 |
| 14 | No.0999(49mg/kg) | - | 0 | 5 | 1 | 4 | 0 | 9.2±0.2 |
| 15 | No.1003(49mg/kg) | - | 0 | 5 | 2 | 3 | 0 | 9.4±0.2 |
| 16 | No.1011(108mg/kg) | - | 0 | 5 | 3 | 2 | 0 | 9.6±0.2 |
赋形剂对照组(1组)五只小鼠的HCT116肿瘤全部逐渐增大直到达到2.0克的极限值.由1组计算22.2天的MDS值.静脉注射单剂量36毫克/千克紫杉醇组(2组)中四只小鼠产生27.5天的MDS，并导致一例病情稳定(表1).与对照组(1组)相比的24％的存活增加具有统计学意义，p＝0.048(未配对t试验).以每天18毫克/千克×5的剂量制度使用紫杉醇(3组)在四只小鼠中产生40.8天的MDS，同时在试验结束时有一只小鼠产生部分反应(第60天肿瘤大小为12毫克).与对照组1组小鼠相比84％的存活增加值具有重要意义(p＝0.001；未配对t试验)。一般说来，抗肿瘤化合物在HCT116试验中具有高活性(表3).在试验结束时每只小鼠都产生了完全反应或部分反应(60天).除化合物0670外，所有处理动物的肿瘤达到2.0克的端值.
抗肿瘤化合物0670既使有的肿瘤缩小，也使有的肿瘤达到2.0克的端值.混合物0670处理的小鼠产生两例完全反应和一例部分反应(7组)；该组其他两只小鼠的MDS计算值为29.8天(与1组相比有明显差别，p＝0.038；未配对t试验).
在第60天，试验动物的小肿瘤仍然存在，将部分缩小的HCT116(部分反应)切下，称重。在第60天，将这些小肿瘤的实际重量与根据卡尺测量数据计算的以毫克计的肿瘤重量比较，可以得到两种方法测定的HCT116重量的关系。根据第60天HCT116肿瘤的实际重量，可以清楚地证实表3中所有发生部分反应的小鼠的肿瘤都比第一天缩小.
在研究中十三种抗肿瘤化合物有十一种都显示了良好的相容性.对这十一种化合物无毒死的记录，在第6天该组平均肿瘤重量降低了8％-12％.它完全在NCI的癌症化学疗法药物可接受的副作用范围内.如表3所示，抗肿瘤化合物0983在6-10天导致两例毒性死亡，导致超过20％的组平均体重减轻.紫杉醇在两种给药制度中都有良好的相容性，仅产生轻微的体重减轻，不导致死亡.
所有十三种抗肿瘤化合物对HCT人类结肠癌异种移殖具有明显的活性.处理期间每只试验动物的肿瘤都有部分或完全的缩小.
化学治疗药物紫杉醇包括于阳性药物对照试验中.以qd×1制度给药的紫杉醇本身比对照组小鼠增加24％的存活，但无完全反应或部分反应.以最佳的qd×5制度给药的紫杉醇本身比对照组小鼠增加84％的存活，产生一例部分反应.因此紫杉醇给药达到的疗效远低于其他抗肿瘤化合物所达到的疗效。
实施例13
抗肿瘤化合物对MX-1人乳腺癌异种移殖的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物配制成i.v.制剂(single i.v.bolus on qd×1 schedule).化合物的配制方式如实施例10溶液1所述。用作对照物的紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
MX-1癌为典型的不依赖雌激素的人类乳腺肿瘤，对一些化疗药物包括紫杉醇敏感.事实上，以最佳的五天给药制度给药，可以使小鼠MX-1肿瘤缩小，但正如本项研究所示，以qd×1制度给药，却没有很好的疗效.
第一天，将患有MX-1癌的雌性NCr-裸鼠(将1mm3 MX-1人类乳腺癌片段在腹侧皮下植入)配对分组，每组六只小鼠，平均肿瘤的大小范围为219-226毫克。处理组包括：用赋形剂处理的(1组)；用紫杉醇处理的(36毫克/千克；2组)；和用抗肿瘤化合物0503，0536，0663，0670，0687，0706，0908，0947，0951，0983，0999，1003和1011处理的(分别为3-15组).处理组概括于表4.
以各化合物的最大耐受剂量(MTD)静脉注射抗肿瘤化合物.紫杉醇对照组在第一天以分剂量形式(qd×1制度)给药.抗肿瘤化合物的MTD由i.v.施用这些化合物的小鼠的早期单剂量数据计算.一小时前后以总量的一半对分剂量方案中所有赋形剂对照组动物静脉内给药两次.在第60天结束研究.
结果概括于表4，包括存活的平均天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表4
| 组 | 抗肿瘤化合物 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 赋形剂对照 | 19.7±3.5(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1±0 |
| 2 | 紫杉醇(36mg/kg) | 27.8(1) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1.2±0.8 |
| 3 | No.0503(72.6mg/kg) | 0 | 6 | 4 | 2 | 0 | 9.7±0.2 | |
| 4 | No.0536(49mg/kg) | 2 | 4 | 4 | 0 | 0 | 6.7±2.1 | |
| 5 | No.0663(159mg/kg) | 28.6(1) | 0 | 5 | 4 | 0 | 1 | 7.7±1.5 |
| 6 | No.0670(123mg/kg) | 28.5±6.1(4) | 0 | 2 | 1 | 1 | 0 | 4.3±1.6 |
| 7 | No.0687(159mg/kg) | - | 1 | 5 | 5 | 0 | 0 | 8.3±1.7 |
| 8 | No.0706(108mg/kg) | - | 1 | 5 | 5 | 0 | 0 | 8.3±1.7 |
| 9 | No.0908(159mg/kg) | - | 0 | 6 | 5 | 1 | 0 | 9.7±0.3 |
| 10 | No.0947(76.9mg/kg) | 48.3(1) | 2 | 3 | 3 | 0 | 0 | 5.5±2.1 |
| 11 | No.0951(72.6mg/kg) | - | 0 | 6 | 5 | 1 | 0 | 9.5±0.5 |
| 12 | No.0983(67.4mg/kg) | - | 0 | 6 | 6 | 0 | 0 | 10±0 |
| 13 | No.0999(49mg/kg) | 45.3(1) | 0 | 5 | 4 | 1 | 0 | 8.2±1.2 |
| 14 | No.1003(49mg/kg) | 29.1±10.8(2) | 0 | 4 | 4 | 0 | 0 | 7.3±1.7 |
| 15 | No.1011(108mg/kg) | - | 0 | 6 | 6 | 0 | 0 | 10±0 |
赋形剂对照组(1组)六只小鼠的MX-1肿瘤全部快速逐渐增大.这些小鼠达到2.0克的肿瘤极限值的MDS为19.7天.本项研究中，静脉注射单剂量36毫克/千克紫杉醇组(2组)未显示良好的相容性；四只小鼠被毒死.一只小鼠病情稳定，另一只小鼠的MDS为27.8天(计算值).因此，紫杉醇对两只小鼠产生中等强度的抗肿瘤活性，未产生严重的副作用.
在MX-1研究中，这十三种化合物显示了明显的肿瘤反应率.五种抗肿瘤化合物(0536，0687，0706，0983，和1011)在处理小鼠中导致肿瘤完全和持久的缩小(同时发生四例毒性死亡).另外三种抗肿瘤化合物(0503，0908，0951)在100％处理小鼠中产生持久的完全反应或部分反应。总的说来，这三种化合物产生14例完全反应和4例部分反应，未发生严重的毒性反应.最后五种抗肿瘤化合物(0663，0670-，0947，0999，和1003)导致如下反应：16例完全反应，2例部分反应，一例病情稳定，九只被处理的小鼠的肿瘤达到2.0克的端值，但MDS值长于赋形剂处理组的计算值.两例化合物0947处理的小鼠毒性死亡.
实施例14
抗肿瘤化合物对DU145人前列腺癌异种移殖的体内活性
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水.将抗肿瘤化合物按与实施例10溶液1相似的方法配制.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
第一天，将患有DU145前列腺癌的雄性NCr-裸鼠(将1mm3 DU145人类前列腺癌片段在腹侧皮下植入)分组，每组五只小鼠.DU145组平均肿瘤的大小范围为223-228毫克.第一天开始给药.以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度(化合物单独给药)静脉注射抗肿瘤化合物.一小时前后以12毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克).同时也将紫杉醇以每天18毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药.对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第91天结束研究.处理组见表5.
表5
| 组 | 化合物 | Mg/kg | 途径 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | Qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 24 | i.v. | Qd×1 |
| 3 | 紫杉醇 | 18 | i.p | Qd×5 |
| 4 | 0499 | 77 | i.v. | Qd×1 |
| 5 | 0503 | 72.6 | i.v. | Qd×1 |
| 6 | 0670 | 123.1 | i.v. | Qd×1 |
| 7 | 0706 | 107.6 | i.v. | Qd×1 |
| 8 | 0838 | 72.6 | i.v. | Qd×1 |
| 9 | 0854 | 76.9 | i.v. | Qd×1 |
| 10 | 1011 | 107.6 | i.v. | Qd×1 |
结果概括于表6，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”.
表6
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 34.3±9.4(3) | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 2.8±1.8 |
| 2 | 37.4±8.9(3) | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2±1 |
| 3 | --- | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 4 | 67.2±8.3(3) | 0 | 2 | 1 | 0 | 1 | 4.4±1.4 |
| 5 | --- | 1 | 4 | 2 | 0 | 2 | 6.2±1.9 |
| 6 | 89.7(1) | 0 | 4 | 0 | 1 | 3 | 4.8±0.9 |
| 7 | 67.4±1.9(2) | 0 | 3 | 2 | 0 | 1 | 6.2±1.7 |
| 8 | 59.5(1) | 0 | 4 | 2 | 1 | 1 | 7±1.5 |
| 9 | --- | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 10 | 55.8±16.5(2) | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.8±0.6 |
用赋形剂处理的(1组)五只小鼠中的三只的DU145肿瘤逐渐增大.这些小鼠的MDS值为34.3天(计算值).1组中一只小鼠原因不明地在第40天死亡，1组中另一只小鼠的肿瘤从开始220毫克的配对大小慢慢缩小直到第71天肿瘤变得不明显.后面的例子很可能选取了不适当的肿瘤.
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)紫杉醇给药(2组)的五只动物中的三只的前列腺肿瘤稳定地增大，在37.4天的MDS时达到1.5克的端值。它比1组对照组的存活率提高9％，在统计学上无明显不同(p＝0.82；未配对t-试验).2组中一只动物在第32天死亡，很可能死于药物副作用；2组中第五只小鼠的肿瘤在91天的研究中无明显增长；肿瘤大小在第91天与第6天一样(196毫克).以qd×5制度及18毫克/千克剂量i.p.给药的紫杉醇组(3组)显示高毒性.所有五只小鼠都死于药物副作用，并伴随明显的体重减轻(一般大于20％).
在本试验中，抗肿瘤化合物0503和0838产生50％或更高的总反应率.抗肿瘤化合物0838(8组)具有高活性，产生2例完全反应及60％的总反应率.抗肿瘤化合物0503(5组)产生混合反应，包括完全反应，部分反应，病情稳定，与1组对照组相比延长了MDS值
抗肿瘤化合物0499，0670和0706的总反应率为20％到50％.化合物0706(7组)产生2例完全反应和一例病情稳定其余2只小鼠的MDS值为67.4天(与1组对照组的34.3天的MDS值相比有很大的不同，p＝0.07；未配对t试验).抗肿瘤化合物0706也具有良好的相容性.其他四种化合物产生混合反应，包括完全反应，部分反应，病情稳定，MDS值与1组对照组的34.3天的MDS值相比，明显延长.
在给药剂量下，化合物0854和1011在各化合物处理的五只动物中导致至少两例毒性死亡(死亡率为40％或更高)。在给药剂量下，抗肿瘤化合物0854导致100％小鼠死亡.这些化合物都使处理动物死亡前体重减轻20％以上
其余化合物在该研究中显示良好的相容性，分别导致一例或未导致中毒死亡，在试验的第二周导致8-12％最大平均体重减轻.这些轻微的副作用完全在NCI指南中化疗药物给药导致的小鼠可接受的毒性范围内.
实施例15
抗肿瘤化合物对A2780人卵巢癌异种移殖的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
第一天，将雌性NCr-裸鼠(将1mm3 A2780人类前列腺癌片段在腹侧皮下植入)分组，每组五只小鼠，但Taxotere处理组包括六只小鼠。A2780组的大小范围为237-243毫克.第一天开始给药.以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单独给药).(一小时前后)以12毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克).同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药。按qd×1制度以70毫克/千克的剂量静脉注射Taxotere.对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第60天结束研究.处理组见表7。
表7
| 组 | 化合物 | Mg/kg | 途径 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 24 | i.v. | qd×1 |
| 3 | 紫杉醇 | 15 | i.p. | qd×5 |
| 4 | 0503 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 5 | 0536 | 49 | i.v. | qd×1 |
| 6 | 0663 | 159.4 | i.v. | qd×1 |
| 7 | 0687 | 159.4 | i.v. | qd×1 |
| 8 | 0706 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 9 | 0908 | 159.4 | i.v. | qd×1 |
| 10 | 0947 | 76.9 | i.v. | qd×1 |
| 11 | 0951 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 12 | 0983 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 13 | 0999 | 49 | i.v. | qd×1 |
| 14 | 1003 | 49 | i.v. | qd×1 |
| 15 | 1011 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 16 | Taxotere | 70 | i.v. | qd×1 |
结果概括于表8，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表8
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 11.7±2.5(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2±0.2 |
| 2 | 21.9±5.5(5) | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1.8±0.4 |
| 3 | 26.5(1) | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6±0.6 |
| 4 | 32.4±4.7(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.8±0.2 |
| 5 | 42.6±3.3(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3±0 |
| 6 | 36.7±7.0(3) | 0 | 2 | 0 | 1 | 1 | 4.4±1 |
| 7 | 28.6±4.1(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.4±0.4 |
| 8 | 37.0±4.1(5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3±0 |
| 9 | 43.1±8.0(2) | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 3.8±1.5 |
| 10 | 32.7±5.4(2) | 1 | 2 | 0 | 2 | 0 | 4.8±1.8 |
| 11 | 43.2±2.5(4) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 3.6±0.6 |
| 12 | --- | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 13 | 29.1±9.2(3) | 0 | 2 | 1 | 0 | 1 | 4.4±1.5 |
| 14 | 39.5±10.2(3) | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 4.6±1.2 |
| 15 | 34.4(1) | 0 | 4 | 1 | 3 | 0 | 8±1.3 |
| 16 | 27.4±3.5(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5±0.3 |
用赋形剂处理组1组的五只小鼠的卵巢肿瘤逐渐增大达到2.0克的端值的MDS值为11.7天.因此，卵巢癌异种移殖是快速生长的肿瘤，它杀死宿主所需的时间比较短.
在该试验中以qd×1制度给药的紫杉醇(2组)显示适度的活性.2组的MDS计算值为21.9天，比1组对照动物的存活时间延长87％，它并不明显(p＝0.13；未配对t-试验).2组中一只动物的病情稳定的记录为61天.以qd×5制度及15毫克/千克剂量i.p.给药的紫杉醇组(3组)显示高毒性.四只小鼠死于药物副作用.
在该试验中，taxotere(70毫克/千克；i.v.；qd×1)显示比紫杉醇更高的活性.16组五只小鼠的MDS计算值为27.4天，比1组对照动物的存活时间延长134％，具有明显的统计学意义(p＝0.007；未配对t-试验).
六种抗肿瘤化合物(0663，0908，0947，0999，1003和1011)对于患A2780卵巢癌的小鼠产生至少一例完全反应或部分反应(总反应率至少为20％).化合物1011(15组)在五只小鼠中导致3例部分反应和1例完全反应，总反应率为80％。抗肿瘤化合物1011也具有良好的相容性，未导致动物死亡，在第5天使最大组平均体重减轻11.3％.另外两种化合物(0947和1003)在五只处理小鼠中各产生2例部分反应.这些化合物也导致数例病情稳定，一般存活时间比1组对照组明显延长。例如，化合物0663(MDS＝36.7天)和0908(MDS＝43.1天)存活时间分别比1组对照组延长214％和268％(p值分别为0.006和0.003；未配对t-试验).
化合物0951导致病情稳定及高MDS值，但肿瘤未见缩小.抗肿瘤化合物0951产生一例病情稳定，存活时间比1组对照组延长269％(MDS＝43.2天)(p＝0.0001；未配对t-试验)。
四种化合物(0503，0536，0687和0706)产生明显延长的MDS值，但未导致完全反应，部分反应，或病情稳定.用这些化合物处理可使存活时间比1组对照组延长约100％-300％.抗肿瘤化合物0536存活时间比1组对照组延长264％(MDS＝42.6天)(p<0.0001；未配对t-试验).
仅化合物0983具有很强毒性.以72.6毫克/千克剂量处理时化合物0983(12组)导致五只小鼠毒性死亡.该研究的其他各组仅出现两例毒性死亡，9组(0908)和10组(0947).在第11天，各抗肿瘤化合物处理组(除12组)导致最大平均体重减轻3％到19％，之后，动物体重反弹.所有抗肿瘤化合物的副作用(除0983)完全在NCI可接受的范围内，这显示在A2780试验中对动物的MTD剂量合适.
实施例16
抗肿瘤化合物对A375人黑素瘤异种移殖的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制.使用相似方法配制其他抗肿瘤化合物.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-PoulencRorer)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
将雌性NCr-裸鼠(将1mm3 A375人黑素瘤片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠，但Taxotere处理组包括七只小鼠.肿瘤组的平均大小范围为206-212毫克.第一天开始给药.以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单独给药).(一小时前后)以12毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天18毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药.按qd×1制度以70毫克/千克的剂量静脉注射Taxotere.对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第60天结束研究.处理组见表9.
表9
| 组 | 试剂 | Mg/kg | 途径 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 24 | i.v. | qd×1 |
| 3 | 紫杉醇 | 18 | i.p. | qd×5 |
| 4 | 0499 | 77 | i.v. | qd×1 |
| 5 | 0503 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 6 | 0670 | 123.1 | i.v. | qd×1 |
| 7 | 0706 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 8 | 0838 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 9 | 0854 | 63.3 | i.v. | qd×1 |
| 10 | 1011 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 11 | Taxotere | 70 | i.v. | qd×1 |
结果概括于表10，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到2.0克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表10
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 14.4±0.9(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1±0 |
| 2 | 18.1±0.6(4) | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.8±0.3 |
| 3 | --- | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 4 | 30.5±3.5(3) | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2.3±0.9 |
| 5 | 28.1±5.8(3) | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 2.8±1.5 |
| 6 | 15.3±1.5(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2±0.2 |
| 7 | 28.3±1.6(5) | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.8±0.4 |
| 8 | 33.5±3.4(5) | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 3.8±1.2 |
| 9 | --- | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 10 | 47.5±5.4(3) | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.5±0.7 |
| 11 | 21.5±0.5(7) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2±0 |
用赋形剂处理(1组)的所有六只小鼠的A375黑素瘤异种移殖快速持续增大.达到2.0克的端值的MDS值为14.4天.
在该试验中以qd×1制度给药(24毫克/千克；2组)的紫杉醇组动物显示适度的活性，适于用作化学治疗药物.MDS值为18.1天，比1组对照动物的存活时间延长26％.该延长具有统计学意义(p＝0.016；未配对t-试验).以qd×5制度(18毫克/千克；i.p.)给药的紫杉醇组对小鼠显示高毒性.给药剂量为18毫克/千克的所有六只小鼠都因毒性死亡.
在该试验中，以70毫克/千克i.v.给药(qd×1；11组)的taxotere产生的MDS值为21.5天，比1组对照动物的存活时间延长49％，p＝0.0001(未配对t-试验)。
在第60天三种抗肿瘤化合物(0499，0503和0838)各产生至少一例完全反应，部分反应或病情稳定(研究结束时)，从试剂的MDS值可以看到，这三种试剂可导致比其他处理小鼠长得多的存活时间.抗肿瘤化合物0503(5组)产生一例完全反应以及比1组对照组延长95％的MDS(具有统计学意义p＝0.012；未配对t-试验).抗肿瘤化合物0838(8组)产生一例完全反应，其他五只小鼠产生比1组对照组延长133％的存活时间(p＝0.0002；未配对t-试验).一只动物死于抗肿瘤化合物的毒性.抗肿瘤化合物0499产生一例病情稳定以及明显延长的MDS值.
抗肿瘤化合物0706产生比1组对照组延长的存活时间p<0.05(未配对t-试验).
两种抗肿瘤化合物(0854和1011)至少导致每组六只小鼠中的三只中毒死亡.这些化合物导致20-30％的平均体重减轻，其他抗肿瘤化合物的副作用一般在NCI指南可接受的范围内；早期试验中平均体重减轻5-19％，之后动物体重反弹.
在A375试验中有效的化合物产生可接受的体重减轻，显示使用这些抗肿瘤化合物合适的MTD处理这些小鼠.
实施例17
抗肿瘤化合物对人Panc-1胰腺癌的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
将雌性NCr-裸鼠(将1mm3人Panc-1胰腺癌片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠。Panc-1胰腺癌肿瘤组的平均大小范围为215-223毫克.第一天开始给药。以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单独给药)。(一小时前后)以18毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量36毫克/千克)。同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药.对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第60天结束研究.处理组见表11.
表11
| 组 | 试剂 | Mg/kg | 途径 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 36 | i.v. | qd×1 |
| 3 | 0499 | 77 | i.v. | qd×1 |
| 4 | 0503 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 5 | 0670 | 123.1 | i.v. | qd×1 |
| 6 | 0706 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 7 | 0838 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 8 | 0854 | 76.9 | i.v. | qd×1 |
结果概括于表12，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”。
表12
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 18.5±1.8(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2±0.2 |
| 2 | 41.9±5.1(3) | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.6±0.7 |
| 3 | 56.1±1.0(2) | 0 | 4 | 2 | 1 | 1 | 7.4±1.4 |
| 4 | 52.5±2.1(3) | 0 | 3 | 0 | 0 | 3 | 3.6±0.4 |
| 5 | 51.2±5.9(2) | 1 | 3 | 1 | 0 | 2 | 4.2±1.7 |
| 6 | 59.5(1) | 0 | 5 | 0 | 3 | 2 | 6.6±1 |
| 7 | 54.2±0.9(2) | 1 | 3 | 0 | 2 | 3 | 3.6±1.1 |
| 8 | --- | 6 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0±0 |
用赋形剂处理(1组)的所有六只小鼠的Panc-1肿瘤持续增长，MDS计算值为18.5天.
以36毫克/千克(qd×1；2组)的剂量静脉注射的紫杉醇中三只小鼠的存活时间比1组对照组延长126％(MDS＝41.9天)(统计学p＝0.0009；未配对t-试验).其它三只小鼠死于紫杉醇的毒性.
三种抗肿瘤化合物(0499，0670和0706)总反应率为20％-50％.在六只小鼠中，化合物0499(3组)产生2例完全反应和1例部分反应(以及一例病情稳定).在Panc-1试验中，另两种化合物(0503和0838)未产生完全反应和部分反应，但产生三例病情稳定。
该试验中化合物(0499，0503，0670，0706和0838)(除0854外)的MDS计算值为47-56天，明显长于1组对照组18.5天的MDS计算值(统计学p≤0.05；未配对t-试验)。
剂量为76.9毫克/千克时，抗肿瘤化合物0854(8组)对小鼠具有高毒性.0854给药时，所有六只小鼠都死于药物副作用.5组(0670)和7组(0838)各有一例毒性死亡；毒性死亡前这两只小鼠体重严重减轻.另外，组平均体重减轻2％-12％，因此，除化合物0854外，该试验中的所有抗肿瘤化合物菌都有可接受的MTD剂量.
实施例18
抗肿瘤化合物0854和1011对人Panc-1胰腺癌的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制.紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
将雌性NCr-裸鼠(将1mm3人类Panc-1胰腺癌片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠.Panc-1胰腺癌肿瘤组的平均大小范围为192-213毫克.第一天开始给药.以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单独给药).(一小时前后)以12毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克).同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药.对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第63天结束研究.处理组见表13.
表13
| 组 | 试剂 | Mg/kg | 途烃 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 24 | i.v. | qd×1 |
| 3 | 紫杉醇 | 15 | i.p. | qd×5 |
| 4 | 0854 | 46.6 | i.v. | qd×1 |
| 5 | 1011 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
结果概括于表14包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”.
表14
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 23.0±3.1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2±0.8 |
| 2 | 34.7±3.4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2.2±0.8 |
| 3 | --- | 4 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1.2±1.2 |
| 4 | --- | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0±0 |
| 5 | --- | 3 | 3 | 0 | 3 | 0 | 4±1.8 |
用赋形剂处理(1组)的小鼠的Panc-1肿瘤达到1.5克的端值的MDS计算值为23.0天.对照组中一例肿瘤没有增长，很可能选取了不适当的肿瘤标本.
以24毫克/千克(qd×1)的剂量静脉注射的紫杉醇(2组)产生一例病情稳定，在另外四只小鼠中产生34.7天的MDS(与1组对照组明显不同；p＝0.038；未配对t-试验).在该剂量下一只小鼠死于紫杉醇的毒性.在3组中，以15毫克/千克剂量(qd×5)i.p.给药的紫杉醇在六只小鼠中导致四只中毒死亡.
抗肿瘤化合物1011产生100％的总反应率.抗肿瘤化合物1011产生三例部分反应，但在给药剂量时导致三只小鼠毒性死亡.抗肿瘤化合物0854毒性非常强，所有使用该试剂的动物都死于与药物有关的副作用.
实施例19
抗肿瘤化合物对人VM46结肠癌的体内评估
使用下列载体：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水，将抗肿瘤化合物按实施例10溶液1所述配制。紫杉醇(paclitaxel，Bristol Meyers Squibb)和Taxotere(docetaxel；Rhonen-Poulenc Rorer)为市售药物.剂量体积为每20克小鼠0.3毫升.
将雌性NCr-裸鼠(将1mm3人VM46结肠癌片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠.VN46结肠肿瘤组的平均大小范围为181-188毫克.第一天开始给药.以适于各试剂的最大耐受剂量(MTD)，按qd×1制度静脉注射抗肿瘤化合物(化合物单独给药).(一小时前后)以12毫克/千克的剂量按qd×1制度静脉注射两次紫杉醇(总剂量24毫克/千克).同时也将紫杉醇以每天15毫克/千克的剂量，按qd×5制度i.p.给药.按qd×1制度以70毫克/千克的剂量静脉注射Taxotere。对照组1组小鼠按qd×1制度静脉注射赋形剂.在第64天结束研究。处理组见表15.
表15
| 组 | 化合物 | mg/kg | 途径 | 制度 |
| 1 | 赋形剂 | --- | i.v. | qd×1 |
| 2 | 紫杉醇 | 24 | i.v. | qd×1 |
| 3 | 紫杉醇 | 15 | i.p. | qd×5 |
| 4 | 0499 | 77 | i.v. | qd×1 |
| 5 | 0503 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 6 | 0670 | 123.1 | i.v. | qd×1 |
| 7 | 0706 | 107.6 | i.v. | qd×1 |
| 8 | 0838 | 72.6 | i.v. | qd×1 |
| 9 | 0854 | 46.6 | i.v. | qd×1 |
| 10 | 0983 | 67.4 | i.v. | qd×1 |
| 11 | Taxotere | 70 | i.v. | qd×1 |
结果概括于表16，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”.
表16
VM46研究(结肠癌)的反应小节
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | 平均得分 |
| 1 | 31.0±4.4(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.2±0.2 |
| 2 | 43.3±3.7(4) | 0 | 2 | 0 | 1 | 1 | 3.8±1.4 |
| 3 | 36.1±12.2(2) | 3 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1.8±1.3 |
| 4 | 41.9±4.2(5) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2±0.3 |
| 5 | 56.1(1) | 0 | 5 | 0 | 4 | 1 | 7.3±1.2 |
| 6 | 40.1±5.8(5) | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 2.8±1.2 |
| 7 | 48.6±0.9(3) | 0 | 3 | 1 | 2 | 0 | 6.2±1.4 |
| 8 | 49.9±13.3(2) | 0 | 4 | 0 | 1 | 3 | 4.8±1 |
| 9 | 52.9±6.6(2) | 1 | 3 | 0 | 2 | 1 | 4.7±1.6 |
| 10 | 56.0±6.8(2) | 3 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1.7±0.8 |
| 11 | 45.3±3.6(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2±0 |
用赋形剂处理(1组)的所有六只小鼠的结肠肿瘤持续增长，达到1.5克的端值的MDS计算值为31.0天.
以24毫克/千克(i.v.；qd×1)的剂量给药的紫杉醇(2组)产生一例部分反应，一例病情稳定，在另外四只小鼠中产生43.3天的MDS(与对照组无明显不同；p＝0.086；未配对t-试验)。以15毫克/千克剂量(qd×5)i.p.给药的紫杉醇显示高毒性，在处理的六只小鼠中导致三只中毒死亡。在该试验中，Taxotere显示适度活性，产生45.3天的MDS值(具有统计学意义，p≤0.05；未配对t-试验)。
两种化合物(0503和0706)分别产生了66.7％和56％的反应率，显示这两种化合物在这些试验中有效.抗肿瘤化合物0503产生四例部分反应和两例病情稳定，抗肿瘤化合物0706产生一例完全反应和两例部分反应.
三种化合物(0670，0838和0854)分别产生了16.7％到40％的反应率.试验化合物0854后，存活时间比对照组31.0天的MDS计算值延长11到20天.化合物0983反应率为0％，但MDS值比1组对照组延长，具有统计学意义(p
0.05).
在VM46研究中，七种抗肿瘤化合物中五种(0499，0503，0670，0706和0838)具有良好的相容性，未导致毒性死亡，在第8天导致3％-14％的最大组平均体重减轻。抗肿瘤化合物0854也显示可接受的毒性(每组不超过一例死亡，最大平均体重减轻不超过12％).化合物0983毒性很强，在第10组导致三只动物死亡.
实施例20
抗肿瘤化合物0503对人SKMES肺癌异种移殖的体内评估
在本试验中，为了研究抗肿瘤化合物0503对人类SKMES肺癌异种移殖的活性，将抗肿瘤化合物0503在很大的剂量范围内配制成i.v.制剂.将抗肿瘤化合物按实施例9乳剂3所述在下列载体中配制：10％乙醇和90％Liposyn III.
将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄，将1mm3人类SKMES肺癌片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠.SKMES大小和组SKMES平均大小范围分别为126-405毫克和235-240毫克.处理组包括：赋形剂处理组(1组)和抗肿瘤化合物0503组(剂量104毫克/千克，72.8毫克/千克，41.6毫克/千克和10.4毫克/千克；分别为2-5组)。第一天开始以单剂量i.v.药丸给药，在第60天结束研究.
结果概括于表17，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应。当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表17
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | ％总反应 |
| 1 | 17.4±1.3(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 46.6±3.2(3) | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 50.0 |
| 3 | 37.4±5.2(4) | 0 | 2 | 1 | 1 | 0 | 33.3 |
| 4 | 33.8±3.4(5) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 5 | 26.0±2.5(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2组中三只小鼠的肿瘤完全停止生长.3组产生一例完全反应和一例部分反应.基于MDS值的差异(p＝0.0001和p＝0.0019；未配对t-试验)，2组和3组中其他小鼠的MDS值(分别为46.6天和37.4天)明显比1组对照组长.2组和3组中其他小鼠的存活时间延长167％和114％.
实施例21
抗肿瘤化合物0687口服给药对人SKMES肺癌异种移殖的体内评估
在本试验中，为了研究抗肿瘤化合物0687对人SKMES肺癌异种移殖的活性，将该化合物在很大的剂量范围内通过口服途径以单一药丸形式给药.将抗肿瘤化合物按实施例6所述在下列载体中配制：5％乙醇，5％Cremophor和90％等渗盐水.
将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄，将1mm3人类SKMES肺癌片段在腹侧皮下植入)分成处理组，每组六只小鼠.SKMES大小和组SKMES平均大小范围分别为126-448毫克和238-241毫克.处理组包括无处理组(1组)，赋形剂处理组(2组)，紫杉醇组(40毫克/千克；3组)，抗肿瘤化合物0687组(228毫克/千克；4组)，和抗肿瘤化合物0503组(剂量73毫克/千克；5组).第一天开始以单一口服药丸给药，在第60天结束研究.
结果概括于表18，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指SKMES肿瘤大小达到2.0克并且动物死亡后的天数。如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应.如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于2.0克时，即产生“病情稳定”.
表18
| 组 | MDS(n) | 毒性死亡 | 存活 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 | ％总反应 |
| 1 | 14.5±1.7(5) | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 2 | 13.7±1.4(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 13.2±1.4(6) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | --- | 1a | 5 | 4 | 1 | 0 | 100 |
| 5 | 29.8±3.6(3) | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 50.0 |
a动物死于外伤
单一口服给药时，抗肿瘤化合物0687具有高活性.总反应率为100％.总反应率为研究结束时完全反应和部分反应的动物占评估动物总数(排除由于操作和毒性死亡的动物)的百分比.抗肿瘤化合物0503也产生三例完全反应.两种化合物的活性明显高于紫杉醇，未显示具有统计学意义的反应.
实施例22
抗肿瘤化合物口服给药对人MX-1乳腺癌异种移殖的体内评估
在本试验研究各种抗肿瘤化合物口服给药对人MX-1乳腺癌异种移殖的活性.将抗肿瘤化合物0499按实施例6溶液1配制.将抗肿瘤化合物0550按实施例6溶液2配制.将抗肿瘤化合物0611按实施例6溶液3配制.将抗肿瘤化合物0748按实施例6溶液4配制.其他抗肿瘤化合物相似地配制.在下列赋形剂中配制化合物：5％乙醇，5％Cremophor和90％盐水。
将雌性nu/nu小鼠(11-12周龄，将1mm3人类MX-1乳腺癌片段在腹侧皮下植入)分成对照组(n＝10)和处理组(n＝6)(组平均肿瘤大小为47-49毫克).如表19所述以单一口服药丸形式给药。在第63天结束研究.
结果概括于表19，包括平均存活天数(MDS)，毒死的数量，存活的数量，完全或部分反应的数量，以及病情稳定的数量.平均存活天数指肿瘤大小达到1.5克并且动物死亡后的天数.如果研究结束时肿瘤的存在已不明显，即得到完全反应。如果肿瘤收缩到比研究第一天小，即得到部分反应.当研究结束时，药物处理将肿瘤的生长限制到小于1.5克时，即产生“病情稳定”.
表19
| 组 | 抗肿瘤化合物 | 剂量(mg/kg) | 平均存活天数(n) | 最大体重减轻(天) | 毒死 | 完全反应 | 部分反应 | 稳定病情 |
| 1 | 赋形剂 | n/a | 21.5±0.7(8) | n/a | 0 | 0 | 0 | 2 |
| 2 | 0499 | 80 | 56.6±2.1(3) | -11.4％(7) | 0 | 2 | 0 | 1 |
| 3 | 0550 | 73 | n/a±(0) | -16.1％(5) | 0 | 6 | 0 | 0 |
| 4 | 0611 | 113 | 58.5±0(1) | -15.0％(5) | 1a | 4 | 0 | 0 |
| 5 | 0748 | 200 | 32.4±1.4(5) | -4.6％(5) | 0 | 0 | 0 | 1 |
a与毒性无关
在MX-1人乳腺癌异种移殖模型中，被评估的大部分抗肿瘤化合物都显示了活性.在该研究中，抗肿瘤化合物0550具有高活性，使六只小鼠中所有六只小鼠的肿瘤完全停止生长.抗肿瘤化合物0611也具有高活性，使五只小鼠中四只小鼠的肿瘤完全停止生长(一只与试验无关的原因).抗肿瘤化合物0499使六只小鼠中两只小鼠的肿瘤完全停止生长，研究结束前，其他小鼠的存活时间比对照组延长很多.化合物0748所显示反应的特征是存活时间比对照组小鼠有明显的增加.
除评估存活时间和肿瘤缩小反应外，还测定了处理对血细胞群体的作用。这些抗肿瘤化合物对血细胞群体的主要影响是明显降低中性粒细胞的数量.并且，对于各抗肿瘤化合物，中性粒细胞的减少与单核细胞的损失很有关系.这些抗肿瘤化合物未影响一般的白血细胞数量，淋巴细胞，和血小板.抗肿瘤活性与中性粒细胞数减少之间有一定的关系.一般说来，毒性(通过中性粒细胞损失测定)和体重减轻与功效有关.最有效的抗肿瘤化合物0550在所有6只处理小鼠中产生完全缓解，最大的体重减轻(16.1％，第5天)和最高的中性粒细胞减少(95.9％，第4天).重要的是，活性很强的抗肿瘤化合物所观察到的毒性是容易控制和可逆的；数天内，中性粒细胞数量和体重都从低点反弹.表20概括了第4天的体重减轻，中性粒细胞和单核细胞的测量值，以及在第18天计算的肿瘤重量的缩小：
表20
| 组 | 抗肿瘤化合物 | 剂量(mg/kg) | 重量(mg) | ％减少 | 中性粒细胞(K/L) | ％减少 | 单核细胞(K/L) | ％减少 |
| 1 | 赋形剂 | n/a | 868.5 | - | 0.9115 | 0.096 | - | |
| 2 | 0499 | 80 | 0 | 100.0％ | 0.077 | 91.6％ | 0.073 | 24.0％ |
| 3 | 0550 | 73 | 0 | 100.0％ | 0.037 | 95.9％ | 0.019 | 80.2％ |
| 4 | 0611 | 113 | 0 | 100.0％ | 0.057 | 93.7％ | 0.042 | 56.3％ |
| 5 | 0748 | 200 | 268.7 | 69.1％ | 0.269 | 70.5％ | 0.117 | - |
肿瘤评分系统的结果的总结
在上述实施例中描述的动物研究中，抗肿瘤化合物0503，0706，0838和1011均被证明对它们试验的肿瘤非常有效.计算可知所有抗肿瘤化合物对所给定肿瘤模型的评分的百分数为75％.这四种抗肿瘤化合物的评分在75％或超过75％.在试验模型中，抗肿瘤化合物0947和1003也被证明具有很好的评分.
Claims (50)
1.一种具有下式的紫杉烷：
其中：
R2为苯甲酰氧基；
R7为羟基；
R10为R10aCOO-；
X3为呋喃基或噻吩基；
X5为-COX10或-COOX10；
X10为任选取代的C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；且
R10a为任选取代的直链、支链或环状C2-8烷基、C2-8链烯基、苯基或杂芳环，其中所述杂芳基与R10aCOO-的羰基碳通过环碳原子相连；且
Ac为乙酰基，
所述杂芳基指在至少一个环上具有至少一个氧、硫和氮的杂原子的并且各环具有5或6个原子的未取代的或取代的芳族基团，
所述杂环基和杂芳基的取代基选自C1-C20烃基、取代的C1-C20烃基、酮基、羟基、C1-20酰基、C1-20酰氧基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、芳氧基、卤素、C1-20酰氨基、氨基、硝基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯和醚，且
所述烃基的取代基选自卤素、杂环、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、芳氧基、羟基、保护的羟基、酮基、酰基、C1-20酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯和醚。
2.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
3.权利要求2的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
4.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基。
5.权利要求4的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
6.权利要求1的紫杉烷，其中R10a为乙基或丙基。
7.权利要求6的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
8.权利要求7的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
9.权利要求6的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基。
10.权利要求9的紫杉烷，其中X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
11.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基。
12.权利要求1的紫杉烷，其中X3为取代或未取代的2-呋喃基或3-呋喃基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基。
13.权利要求1的紫杉烷，其中X3为取代或未取代的2-噻吩基或3-噻吩基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基，其中所述取代基与权利要求91中定义相同。
14.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
15.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-呋喃基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
16.权利要求1的紫杉烷，其中X3为2-噻吩基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
17.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
18.权利要求17的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
19.权利要求17的药物组合物，其中紫杉烷的X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
20.权利要求17的药物组合物，其中紫杉烷的R10a为乙基或丙基。
21.权利要求20的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
22.权利要求21的药物组合物，其中紫杉烷的X5为-COX10且X10为取代或未取代的苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、C1-C8烷基或C2-C8烯基，或者X5为-COOX10且X10为取代或未取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
23.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基。
24.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为取代或未取代的2-呋喃基或3-呋喃基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
25.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为取代或未取代的2-噻吩基或3-噻吩基，R10a为乙基，且X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基，其中所述取代基与权利要求1中定义相同。
26.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基或2-噻吩基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
27.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
28.权利要求18的药物组合物，其中紫杉烷的X3为2-噻吩基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
29.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求5的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
30.一种口服给药的组合物，该药物组合物包含权利要求1的紫杉烷和至少一种药学可接受的载体。
31.权利要求30的组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
32.权利要求31的组合物，其中紫杉烷的R10a为乙基或丙基。
33.权利要求32的组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，R10a为乙基，X5为-COOX10且X10为叔丁基。
34.权利要求33的组合物，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基或3-呋喃基。
35.权利要求1的紫杉烷在制备抑制哺乳动物肿瘤生长的药物中的用途。
36.权利要求35的用途，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
37.权利要求36的用途，其中紫杉烷的R10a为乙基或丙基。
38.权利要求37的用途，其中紫杉烷的X5为-COX10且X10为苯基，或者X5为-COOX10且X10为叔丁基。
39.权利要求38的用途，其中紫杉烷的X3为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R10a为乙基；且X5为-COOX10且X10为叔丁基。
40.权利要求39的用途，其中紫杉烷的X3为呋喃基。
41.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为人类肺癌。
42.权利要求41的用途，其中所述人类肺癌为SK-MES癌。
43.权利要求41的用途，其中所述人类肺癌为H1299癌。
44.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为DU145人类前列腺癌。
45.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为A2780人类卵巢癌。
46.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为A375人类黑色素瘤。
47.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为Panc-1人类胰腺癌。
48.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为VM46人类结肠癌。
49.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为MX-1人类乳腺癌。
50.权利要求35-40中任一项的用途，其中所述肿瘤为HCT116人类结肠癌。
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