TWI286480B

TWI286480B - Pharmaceutical aqueous suspension formulation and method of preparing the same

Info

Publication number: TWI286480B
Application number: TW090111405A
Authority: TW
Inventors: Giuseppe Colombo; Alessandro Martini; Sharron S Butler
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa; Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-14
Publication date: 2007-09-11
Also published as: PE20011320A1; US20030165568A1; AU2001262228A1; AR032326A1; WO2001087262A2; EP1282401A2; JP2003533464A; WO2001087262A3

Description

1286480 五、發明說士⑴ 發明之概述本發明係屬於蓋倫製劑（g a 1 e n i c p r e p a r a t i ο n s )之領域。特別係關於含生物活性化合物，例如含類固醇，之藥物懸浮液，具有穩定的pH，特別適用於非口服投藥。本案之發明人已發現含生物活性化合物之藥物懸浮液，其pH可被控制係藉由含有一聚乙稀u比略酉同 (polyvinylpyrrolidone，PVP)化合物具ρΗ控制有效濃度。再者’當使用PVP化合物之pH控制有效濃度時，Ρνρ

習知低濃度緩衝劑之緩衝能力，而具有一附加（協同果。此一=式排除或限制了習知慣用濃度緩衝劑的使二因此改善藥物製備的重新懸浮性與受控的凝聚作用。發明之背景醫藥懸浮液係一種粗分散液分散於一液體介質。其係由不可溶的固體顆粒一可被接受的懸浮液具有某下列： ^ 些令人滿意的性質懸浮液對藥物之物質於一可口的形膜之皮膚醫學材料藥。所以，醫藥懸藥水及注射藥劑。貝獻為藉提供不可溶式，以提供合適形式的使用’及不可溶的浮液可分為三類：口的及通常味道差的於皮膚，有時於黏藥物之非口服的投服的混合物，外用其包含

1)懸浮物貝應無快速沉殿；

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成均勻混合物；以致於自瓶口大量倒出或自注 --：____^ 五、發明說明（2) 晃，其應可快速重新分散 3)懸浮液必須不能太黏射針流出。重要的是小心選擇分散項的、的、化學的與藥理特性的懸广纩’以製造具有最佳物理的表面、晶體成長的抑制及:顆粒的大小分布、特定配藥者必須確定這些及其他1》式的改變是特別重要，且而不利地影響懸浮液隨著老化的存過程中不會改變，在注射劑製備的領域中，非

如類固醇，已於科學及專利^ ^夜體懸浮液藥物，例長的時間。文獻中被描述，且已被暸解很疏類！醇的主要困難之-是需要克服肩、二 '、厂夕/刀放性或主動於液體介質中的重新歷 :性。潤濕劑及懸浮劑皆被需要藉以得到具活性化合物適當配方，如附隨使用的防腐劑。例如被心讣與共事者指述於美國專利3, 457, 348中，非離子的介面活性劑（如多丄梨酸鹽）與懸浮劑（如聚乙二醇）是基本的賦形劑，用於得到配方的適當穩定性。

有時即使有適當的懸浮劑與潤濕劑存在，懸浮液也非長時間穩定的，但是必須在投藥前形成懸浮（雖然其是以束乾的形式被儲存的）。例如在Ge 1 1 e r與其共事者於美國專利5，0 0 2，9 4 0案例中描述到由於額外的滚乾程序是必要的，而大幅影響製程之成本。即使醫藥懸浮液於水中之物理穩定性可獲得如上所述之

1286480 —：—- 五、發明說明（3) ____ 改良效果，藉利用聚乙二醇及非離子的展過程中仍可能面臨到一些化學穩定性生劑，在發

降低。 σ项’如相關的pH 事實上，例如在溶液中聚乙二醇及多山生降解以致形成酸類，如甲酸及醋酸。 -夂風白可能發、此事實必然造成非口服懸浮液之耐儲時逐漸酸化致無法投藥，例如藉肌肉内;二且，配方的 :f。生嚴重的疼痛(無痛方式投藥的值；人儲f過程中pH值的變化可被縮到最小，#適。為了保持pH於特定的及預先決定的限度内，見的方式是使用緩衝劑，如無機酸鹽，於有效 ^易叙揮更保持其緩衝能力。一緩衝劑二一方及其浪度可見於Marcel Dekker公司的pharmaceutic/ 〇sag々e f0rm : Parenteral Medicati〇ns 第—冊，版，第五章，第194頁中De Luca與B〇yUn所寫之「口服藥支配方」中表5 : 口服產品中常用的添加物。使用有機與無機酸鹽作為緩衝劑對配藥者有益處亦有壞處。事實上’若可獲得-小心控軸的配方，相反地，當考慮到懸浮液配方，離子的種類傾向使配方不穩定’對立懸浮性及其受控的凝聚現象有嚴重的影響。此表示使用：機，鹽為主的緩衝系統於配方中的情形必須被最小化。此事貫廣為人知於習知技藝中關於口服懸浮液，如同 NashCParenteral Suspension, Bulletin of Parenteral

C:\2D-GQDE\90-08\90111405.ptd $ 7頁 1286480 五、發明說日月（4)

Drug Association， March-April 1972， ν〇1· 26， Νο·2) /月邊地陳述…任思使用鹽與緩衝劑通常是被避免的，所提供的化學穩定性不是問題，因為電解質濃度改變通常有很深的影響於懸浮顆粒被吸收的表面電荷…」。發明之詳細說明本案之發明人已發現一PVP化合物之合適濃度，可控制一含生物活性化合物之醫藥懸浮水溶液之PH，特別是一類固醇的化合物，藉最小化其PH減少量，且加強習用緩衝劑之較低與不平常的濃度之pH控制能力，隨著一超級附 (協同作用的）效果。

一附加的（協同作用的）效果是―仰控制效果’ A PH控制效果。 —口式劑之只驗已證實的雖然PVP被廣用於非口服配方如懸浮劑，但溶液中PH控制者之非預期的性f，過去、^于水 PVP於藥物之習知使用簡短概述如下。朽路。可溶級的PVP具很多有用的性質，其被廣用於因為這些性質，產物於不同劑量型可表現二 θ其=及其他溶劑中極佳的溶解性被用於藥疋一 k點用於幾乎所有劑量型中。PVP被 I k，於藥片狀製造（其中其作為—連結物），口服溶:板狀成形滴：’血管注射劑及局部溶液，α及藥片的薄膜包=及其黏性與黏合力在藥片製造（濕粒狀，乾粒狀、，古復中。縮)中是特別重要的。此性質於薄膜包覆與黏膠中

C:\2D-C0DE\90-08\90111405.ptd 1286480 五、發明說明（6) 活性之化合物，其特徵在於一具pH控制有效濃度之聚乙烤吡咯酮化合物被添加於其中。本發明人也已經發現P V P就其本身而言，除了呈有ρ η护！制活性之外，也能以（添加）協同作用加強習知緩衝液之控制能力。一添加的（協同的）效用是一 ρ Η控制效果，其大於一料想到的藉計算單一試劑之實驗已證實的仰控制效果0 這衣不配万〒可包含較低的與不常用的濃度的習知緩試劑中’而不會使非口服懸浮液之物理技術上所何退化之風險。口口貝’仕已知的另一優點是事實上不需要緩衝液的相配方就其本身而言具低的或無緩衝能力，二 b 的PH將可藉體液的緩衝能力，簡單地調整^ =方所供 :上:斤4 ’習知緩衝液其量的減少改配方之4勿王里穩定&，因_子的種_ ς 其懸浮性及其受控的凝聚作用而使配方不穩，有害地衫響因而本案之又一目的，係提供一呈二= 浮液配方供非口服使用，其包含一；ΡΗ:-穩定的醫藥懸 -緩衝劑及-PVP化合物於一有幻農物？生之化合物’ 加效果。又產生一pH控制添本案也提供PVP —化合物與一緩衝劑於 PH控制添加效果，用於製備一醫藥懸浮液配方辰%以八產^生穩定的pH以非口服使用一具生物活性方，包含相當此處「一緩衝劑」—詞（ s。 j ^疋）代表包括一單

1286480 五、發明說明（8) 合適的抗氧化劑例如維他命C衍生物（如維他命C，異維他命C，抗壞血酸鈉）或含硫衍生物（如單硫丙三醇，二硫代酸胺基丙酸，乙醯二硫代酸胺基丙酸，半胱胺酸，二硫赤蘚糖醇，二硫蘇糖醇，谷胱甘鈦及L-蛋胺酸，尤其是L-蛋胺酸）生育酚，丁烯化氫氧基苯甲醚，丁烯化氫氧基甲苯，硫磺酸鹽（如丙酮鈉雙硫，亞硫酸鈉，重硫酸鈉，超重硫酸鈉），去曱二氫愈刨木酸。合適的防腐劑例如酚，氣丁醇，苯乙醇，曱基對羥基苯甲酸，丙基對羥基苯甲酸，苯曱烴氯化銨，十六烷基咄啶氣化物（cetilpiridinium chloride)，及較佳的是甲基與丙基對羥基苯甲酸。此外，本案之配方也可包含身體組織之正常官能調節劑。合適的身體組織之正常官能調節劑例如氯化鈉，硫酸納，葡萄糖，甘露糖醇及丙三醇。本案之配方可含有氮覆蓋於瓶子頂部的空間。此外，本案之配方可含有氦，氬或氮以淨化該配方。除了 PVP化合物之外本案之配方也含有緩衝劑，有用的緩衝劑如乙酸，附子酸，檸檬酸，麩酸，乳酸，蘋果酸，琥珀酸，磷酸及碳酸之衍生物已知於該技藝之領域。典型被使用的是上述酸類之一鹼金族鹽類。磷酸與檸檬酸緩衝液，如磷酸或其藥用鹽類，或檸檬酸或其藥用鹽類是較佳的。磷酸鈉或檸檬酸鈉是較佳的緩衝劑，以磷酸鈉為最佳。根據本案之醫藥懸浮液是用於如肌肉内，皮下的，及皮

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膚内的根據在使用其類固根據本身，如曱基環戊丙酮乙酸乙酸鹽其二或使用，較佳的本案之一具生於一動醇類的本案類或合適乙烯氧酸雌二酯，睪，環戊更多之物包含生物活固醇類之時，孕前酉同醇，醋酮球戊丙酸雕組合物疋用於肌肉物活性之化人之後，提性化合物。的生物活十生於該領域中乙酸鹽，伊酸曱強龍，丙酸i旨；車交二醇及伊斯内及皮下的使用。合物是一任一化合物，其供一治療效果。較佳的是化合物，是類固化合物之其可被接受的藥用鹽類，斯美士坦（exemestane)，羥諾酮環戊丙酸酯，氣睪佳的是曱基乙烯氧孕前酮美士坦，或根據該技藝之

配方中曱基乙稀氧孕前酮乙酸鹽的濃度範圍，約自！％ w/v 至40% w/v，較佳約自 3% w/v 至3〇% w/v。配方中環戊丙酸雌二醇的濃度範圍，約自〇· 1% w/v至5% w/v ’ 較佳約自〇· 25% w/v 至2· 5% w/v。當甲基乙烯氧孕前酮乙酸鹽與環戊丙酸雌二醇之結合為本案醫藥配方的活性成分，這些化合物在醫藥配方中的濃度大體上如上所述。

配方中伊斯美士坦之濃度範圍約自1%〜^至25% w/v，車父佳約自5% w/v至20% w/v。根據一般實務，該類固醇類生物活性化合物較佳為礙或微小化形式。 ' 根據本案之較佳的PVP化合物為具有分子量約自7〇〇〇至 5400 0，例如 pVP κΐ2，K17，K25 以及 K30，特別是 K12 與

1286480 五、發明說明（10) K1 7，以K1 7為最佳。 =四種PVP等級的主要差別為其平均分子量，以κ值形式來表示，根據歐洲與美國藥典，或如平均分子旦直主楚描述於Buhl er所著之「藥物工業中的pVp」里其/月 (1 992 )34-38。其中PVP K12的平均分子量相」當於與30 00，PVP Π2的平均分子量相當於介於約7 〇〇〇至 Π’0 00 ;PVP K25與PVP K30相當於較高的平均分子旦約分別介於28, 0 0 0-34, 000 與44, 0 0 0-54, 〇〇〇。里’ 級更令人驚訝地，PVP之pH控制能力取決於所用的ρνρ等當使用一特定的PVP等級如K1 7 ’ pH控制效果是更明的。因此本案之較佳使用為PVP κ 1 7。 1 當作為一單一PH控制劑，PVP之⑽控制有效濃度更佳自 0· 2% w/v 至5% w/v 〇由於PVP之pH控制特性與添加的pH控制效果，其係於使用PVP結合於一習用緩衝劑，使得後者之慣用緩衝濃度可減少約50%至約95%。即該緩衝劑的濃度可在慣用濃度的5%至50%之範圍内，較佳約自5%至25%。習用緩衝劑之慣用緩衝濃度，用於非口服的配方可見於：De Luca與Boylan所著之藥物劑量型：非口服藥物，第-冊，第二版，第五章’第194頁，「小量非口服藥物之配方」’表5 :非口服產品中常用的添加物，

Dekker 公司。根據上述文獻，例如磷酸鹽慣用的緩衝濃度範圍約為〇· 第14頁 C:\2D-CQDE\90-08\90111405.ptd 1286480 • « 五、發明說明（12) 天 3. 16 3. 37 1個月 3. 32 3. 48 40 °C 個月 3. 24 3. 93 6個月 2 5 °C 3. 15 ----—---- 3.2 7 6個月 4. 93 5.60 3. 69 3. 71 4. 19 3. 42 5. 51 減到最小。 -思π間而被 « 實施例2 適合於無菌懸浮液之典型媒介組合物中ρν 劑之影響，如表2所示’其中顯示在一加速穩所測得之pH值。該媒介組合物（0.2%甲對苯，〇〇2%丙對笨，〇 9% 1，Γ:二4000 ’〇.3%多山梨酸鹽80，適量氫氧化鈉至 ΡΗ6人5，WFj量至1〇〇毫升。其中ρνρ之添加係根據表& ^，加入m之後，ρΗ調整至6·5)被用於填充一2〇/26毫升乾淨的第一型矽化玻璃瓶，20公釐直徑，接著以一惰性覆蓋的（Onmiflex 橡膠蓋子封住。2〇毫升媒介被置於每一瓶子中。所使用的ρνρ Κ17是科利當17PF(BASF)以及所用的PVP K30是聚烯咄酮（p〇vid〇ne) uSP等級。〇· 〇〇66m (約0· 1%>w/v)磷酸緩衝液具下列組成：單鹼基磷酸鈉水合物69· 4毫克與雙驗基鱗酸納十二水合物58· 8毫克於1〇〇毫升的媒介中；然而0·0 6 6Μ(約1% w/v)磷酸緩衝液具下列組

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五、#明說明（14) 同效果以控制pH值，如同清楚顯示於特定的批次 13169/12-E例子中，其中PVP K17相較於PVP K30較好的特性被強調。當一習知緩衝劑用以慣用濃度，就其本身而言緩衝能力是足夠的，但是，如同實施例3所示其不利於配方之物理穩定性。實施例3 下列表3及表4顯示緩衝劑，如構酸緩衝液的重要濃度對類固醇類藥物懸浮液之物理表現的不利影響。

所測試的緩衝基本組成物如下·· 2 0 %曱基乙烯氧孕前酮乙酸鹽，0· 2%十四烷基-r-曱基吼啶錄氯化物，；[· 1%麟酸鈉，2.03% PEG 3350，適量氫氧化鈉至ΡΗ6·5(*)，適量 W F I至1 0 0毫升。Ρ V Ρ與構酸緩衝液之添加係根據表3與4之組合（*)。加入Ρ V Ρ之後而非加入緩衝液之後，調整ρ η。所使用的PVP Κ17是自BASF之科利當17PF。填充量—主要的包裝資訊：0· 75毫升懸浮液/瓶（直立的）-3毫升乾淨的第一型石夕化玻璃瓶，1 3公釐直徑，接著以一惰性覆蓋的 (Omniflex®)橡膠蓋子，紹密封。

0.0 0 6 6M(約0.1% w/v)磷酸緩衝液具下列組成··單驗基石粦酸鈉水合物69.4毫克與雙驗基碌酸納十二水合物58.8毫克於1 0 0毫升的懸浮液中；然而0 · 0 6 6 Μ (約1 % w / v )磷酸緩衝液具下列組成：單鹼基磷酸鈉水合物6 9 4毫克與雙鹼基磷酸鈉十二水合物5 8 8毫克於1 0 〇毫升的懸浮液中。 Μ

C:\2D-CODE\90-08\90111405.ptd 第18頁 1286480 五、發明說明（20) PEG 3350 PVP K17 填酸單驗基納水合物鱗酸雙驗基納十二水合物氫氧化鈉或氫氣酸適量至注射水適量至溶解賦形劑於水中助於注射。蒸氣滅菌或殺菌過濾。曱基乙烯小化後，加入至該載體，所得的機於一無菌狀態與一調整的pH。分配於單次使用容器中。

所得的產品具有令人滿意的品持良好且具有相當穩定的pH。實施例B 曱基乙烯氧孕前酮乙酸鹽之穩成如下（％ w/v): 甲基乙烯氧孕前酮乙酸鹽環戊丙酸雌二醇甲對苯丙對苯氣化納 PEG 3350 多山梨酸鹽8 0 PVP K17 2. 03% 2.0% 0. 0694% 0. 0588% pH6. 0-7. 0 100毫升所得的載體之滅菌係藉由氧孕前酮乙酸鹽經滅菌微懸浮液通過一合適的均質該均質的懸浮液隨後無菌質以作為非口服使用，保定的非口服液狀懸浮液組 5% 1% 0. 180% 0. 020% 0.856% 2.856% 0. 190% 2. 0% _

C:\2D-CODE\90-08\90111405.ptd 第24頁 1286480 五、發明說明（21) 構酸單驗基鈉水合物填酸雙驗基納十二水合.物氫氧化鈉或氫氯酸適量至注射水適量至製造方法包括無菌載體之製備，將無烯氧孕前酮乙酸鹽無菌混合於載體中，懸浮液無菌分配至單一劑量之容器中。

該產品具有實質上穩定之pH、良好的適合於皮下及肌肉内以注射針頭注射。實施例C 組合甲基乙烯氧孕前酮乙酸鹽及環戊的非口服狀懸浮液。組成如下（％ W / V ) 曱基乙烯氧孕前酮乙酸鹽（微小化）環戊丙酸雌二醇（微小化）曱對苯丙對苯氯化鈉 PEG 3350 多山梨酸鹽8 0 PVP K17 填酸單驗基納水合物鱗酸雙驗基納十二水合物氫氧化納或氫氣酸適量至 0. 0694% 0. 0588% ρΗ6· 0-7· 0 100毫升菌微小化之甲基乙以及將所得之無菌重新懸浮性、以及丙酸雌二醇之穩定 5% 1% 0. 180% 0.020% 0.856% 2.856% 0.190% 2.000% 0.0694% 0.0588% pH6. 0-7

\\312\2d-code\90-08\90111405.ptd 第25頁 1286480 五、發明說明（22) 注射水適量至 1 0 0毫升對苯溶解於水中先於70 -9 0 °C加熱後，以用於注射。對苯溶液冷卻至室溫，剩餘的賦形劑被加入且溶解，且pH被調整至所需的範圍。微小化的甲基乙烯氧孕前酮乙酸鹽與環戊丙酸雌二醇成泥狀於載體上，且所得的懸浮液經均質化直到得到一細微，可注射的懸浮液。為了得到一滅菌的懸浮液以用於非口服無菌活性藥物投藥，且所用的載體與懸浮液無菌分布於單一劑量容器。

所得產品可簡單地被懸浮，且可輕易流入注射針，具有相當穩定的pH，且適用於皮内，皮下與肌肉内的投藥。實施例D 伊斯美士坦之穩定的非口服液狀懸浮液組成如下（％ w / v ): 10% 0.16% 0. 015% 0. 9% 3. 0% 0. 3% 2. 0°/〇 0. 0694% 0. 0588% pH6. 0-7. 100毫升伊斯美士坦（微小化的）甲對苯丙對苯氣化納 PEG 4000 多山梨酸鹽8 0 PVP K17 石粦酸單驗基納水合物磷酸雙鹼基鈉十二水合物氫氧化鈉或氫氯酸適量至注射水適量至

C: \2D-CODE\90-08\90111405.ptd 第26頁 1286480 五、發明說明（23) 賦形劑溶於水中以用於注射，所得的溶液以無菌過濾滅菌。調整pH且加入無菌的伊斯美士坦。所得的懸浮液通過一合適的均質機直到得到一細微的可注射之懸浮液，且為無菌分配。該產品具有令人滿意的特性以用於非口服使用，保持良好且具有相當穩定之pH。 _

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C:\2D-CODE\90-08\90111405.ptd 第28頁

MW 修正 .公— ί員別· (以上各攔由本局填註）

發明名稱申請人發明人中文 ¥樂懸浮液配方及其髮茶^—--—- 英文 SUSPENSI0N F0RMULATI0N AND METH0D 0F 姓名 (中文） 1.朱塞佩•哥倫布 " ----- 2·亞歷山德蘿· 4蒂尼 3.沙朗S.巴特勒姓名 (英文） 1. Giuseppe Colombo ___ 2. Alessandro Martini 3. Sharron S. Butler 國籍 1·義大利2.義大利3.美國 · 一 _ 住、居所 }· 1¾¾¾¾¾¾量奴ΐ維仙妮三卡羅街10號号· f 惠列真塞特娜奴路14號 3·吳國检西根州維克斯堡市西印地安湖道11925號姓名 (名稱） (中文） 1. 法瑪西亞普強公司 ...... 2. 法瑪西亞普強美國公司姓名 (名稱） (英文） 1. PHARMACIA & UPJOHN SPA 2· Pharmacia & Upjohn Company 國籍 1·義大利2.美國住、居所 (事務所) J. A大g米蘭市羅伯特•科克衔1.2號 2.吴國密西根州卡拉馬如市亨里埃塔街3〇1號代表人姓名 f中文） 1.亞歷山德拉·朗戈尼 2·小詹姆斯· D ·達恩利代表人姓名 (英文） 1. Alessandra Longoni 2. JAMES D. DARNLEY, Jr. 匸:\總檔\90\90111405\90111405(替換）_2.ptc 第 1 頁 1286480 案號 90111405 五、發明說明（5) 用的。其薄膜形成性質被用於與藥物噴液中。其表面的親水性及疏水的藥片中心部分至容許糖的。其與报多物質形成複合形成之複合物幾乎總是可的。此性質可被用於增加在固體劑量型中，形成利用性。有時複合物化也性。其稠化性質被用於口服懸浮液。如上所述，儘管於藥物制性質用於非口服懸浮是根據本案之一目的，係用於非口服投藥，其包含制有效濃度的PVP化合物£ 本案之目的亦關於使用度，以製備一醫藥懸浮液穩定的pH，以供非口服使本案之又一目的，係提當穩定的pH之醫藥懸浮液 92. 7.-1替换頁

藥片的薄膜包覆，皮膚穿透系統性對於廣泛範圍的物質，自疏水或薄膜包敷親水化，是特別有用物的能力也是藥物上有用的。該溶的且在酸性環境中是化學穩定藥物於液態劑量型的穩定性。複合物的能力被用於增加生物可被用於減少某些藥物的局部毒 ’局部液體劑量型，例如糖漿及上之數種習知使用，PVP的pH控無法預料的，且是創新的。提供一pH相當穩定醫藥懸浮液，一具生物活性化合物及一具pH控 ► 一pvp化合物於一pH控制有效濃之用途，該醫藥懸浮液具有相當用一具有生物活性之化合物。供一種方法，用於製備一具有相配方，以供非口服使用一具生物

C: \總檔\90\9011 HQ5\9Q111405(替換）· 1 .ptc 第9頁案號 90111405

-1 替換頁 1286480 五、發明說明（7) 一緩衝劑及其兩種或更多之混合物「相當穩定的pH」代表配方之P Η在該技藝實務上認可的期間内’保持在使非口服使用之可被接受的限度内# 口服使用之。這也代表該配方含有PVP化合物或一PVP化合物及一於有效濃度的緩衝劑之組合物，以提供一 Ρ Η控制添加效果，其Ρ Η是保持較配方 (即無PVP之配方或PVP與緩衝劑之組合）之pH更近於初始值0 本案緩衝液配方之pH範圍約由pH 3· 0至pH 8. 〇，較佳是 pH 3.5 至 pH 7.5 ’ 最佳是pH 4.0 至 pH 7.0。根據本案之醫藥懸浮液可能另外也包含一種或多種介活性劑，懸浮劑及/或稠化劑。合適的介面活性劑例如磷脂（如卵磷脂），陽離子介面活性劑（如十四烷基-r-甲基吡啶辞氯），陰離子介面活性/ 及非離子性的介面活性劑，較佳的是多山梨酸鹽二梨酸鹽80)。夕山合適的懸浮劑例如聚乙二醇，較佳的是聚乙二量=自300至6 0 0 0，（如聚乙二醇33 5〇及聚乙二醇4〇〇刀 :J的稠化或黏合劑例如已纖維素去納幾^纖維素，氯氧乙基纖維素】以

基纖維素），明膠以及洋槐。乳虱丙此外’本案之配方也可包箝和劑，硫化合物及防腐劑。^金屬W W ^礼化劑或合適的金屬箝合劑例如四乙酸二鈉）。汉 U—奴四乙

C:\Htg\90\90l 11405\9G1114Q5(替換）-l.pu-- 第11頁

1286480 __ 案號 90111405_年月；二曰、; 五、發明說明（11) : 孽： 8%至2· 0% w/v或w/w。相對地，由於新發現的附加效果使得根據本案配方磷酸鹽的濃度低於0·4% w/w4w/v，於佳為低於0.2%w/w或w/v。父因此而改醫藥懸浮液的重新懸浮性與受控制的凝聚作用進了。

PVP單獨或結合於習用緩衝液，其pH控制活性表現於列範例中。 ' T 實施例1 適合於無菌懸浮液（批次13169/12-Α)之典型媒介組人物中，PVP作為ΡΗ控制劑之影響結果如表1所示，其中顯°示在一加速穩定性研究中所測得之pH值。 $ 該媒介組合物（〇· 2%甲對苯，0. 02%丙對苯，〇· 9%氯化鈉’3% PEG 4000，0.3%多山梨酸鹽80，適量氫氧化納、至 ρΗ6·5，WFI適量至100毫升。其中PVP之添加係根據表1之組合，加入PVP之後，pH調整至6· 5)被用於填充一2〇/26毫升乾淨的第一型矽化玻璃瓶，20公釐直徑，接著以一惰^ 覆蓋的（Omni f lex ®)橡膠蓋子封住。20毫升媒介姑署於| -瓶子中。所使用的PVP Κ17是來自聽之二，當被置於母 (Kollidon) 17PF 。田表1 對照組 PVP K17 0.5% _^VP_K17 2% 時間0 6· 46 6· 47 51 65 t 10天 3. 43 3. 67 一__4. 04

^2. 7.-1 案號 90111405

1286480 五、發明說明（13) 成：單鹼基磷酸鈉水合物6 9 4毫克輿·雙鹼基磷酸納十二水合物588毫克於100毫升的媒介中。表2 0.0 13169 磷酸鹽 066M ( /12-E pH6.4 約 0.1% 0 13169/12-F 磷酸鹽PH6.4 0.066M (約 1%) 對照組 PVP PVP PVP 對照組 PVP PVP PVP K17 K17 K30 K17 K17 K30 0.5% 2% 2% 0.5% 2% 2% 時間0 6.34 6.39 6.39 6.45 6.29 6.34 6.35 6.37 65〇C 10天 5.03 6.23 6.14 5.89 6.16 6.32 6.34 6.29 15天 4.24 6.06 5.86 5.47 6.05 6.19 6.25 6.19 1個月 3.94 6.13 5.00 4.82 6.13 6.21 6.31 6.21 40°C 3個月 5.16 6.19 6.05 5.75 6.09 6.12 6.14 6.11 6個月 3.82 6.14 5.44 5.29 6.11 6.19 6.24 6.20

明顯的是當習知緩衝劑濃度存在該配方中（如磷酸緩衝液於不常用的濃度約〇· 1%)，PVP K17與PVP K30發揮一協

(：:\總檔\90\90111405\90111405(替換)-l.ptc 第 17 頁 1286480

案號 90111405 五、發明說明（15) a_Μ. ·,Τ 1 J- 1 — : 士/ · i . δί 月曰補克 7.- 替換頁 13451/01-1 (對照糸 1 L) A:對照組 B:磷酸緩衝液約 0.1% C:磷酸緩衝液約1% Res. Syr. Res. Syr· Res. Syr. 時間0 R=20 T=7s MT R=25 T=8s MT R=24 T=10s MT 55〇C lm R=50 T=18s MT R=>50 T=29s MT R=>50 T=40s MT 55〇C 2m R=>50 T=33s MT R=>50 T=24s MT 不可懸浮的 ΝΑ 55〇C 3m R=>50 T=31s MT R=>50 T=32s MT 不可懸浮的 ΝΑ

Res·=重新懸浮性 T=手動搖晃以得到一均質懸浮液之時間（秒），R =位得到一均質懸浮液所需之旋轉數目，S y r.= 注射能力（Syringeability)三瓶，針 26Gx 1/2Π ;MT=符合測試；DNMT=不符合測試；NA=無法被重新懸浮不適用為產品 ii 13451/01-2 (+PVP Κ17 2%) Α:對照組 B:磷酸緩衝液 c:磷酸緩衝液約 0.1% 約1% Res. Syr. Res. Syr. Res. Syr. 時間0 R=26 MT R=27 MT R=27 MT T=7s T=5s T=8s

C:\ 總檔\90\90111405\90111405(替換）-1 .ptc 第19頁 1286480 案號 90111405 92. 7. -1 替換頁五、發明說明（16) r年条月日 m jj一 f

55〇C lm R=45 T=10s MT R=5〇 T=17s MT 不可懸浮的 NA 55〇C 2m R=>50 T=27s MT ^>50 T=34s MT 不可懸浮的 NA 55〇C 3m R=>50 T=31s MT 50 T=:35s MT 不可懸浮的 NA

Res·=重新懸淨性τ=手動搖晃以得到一均質懸浮液之時間（秒），R=位得到一均質懸浮液所需之旋轉數目，Syr.=

注射能力（Syringeabi 11 ty)三瓶，針26G χ 1/2" ; Μτ=人測試；DNMT=不符合測試；NA= A、土·辟、办τ & 口 n a無法被重新懸汙不適用為產品上述各表清楚顯示以一常用濃度之無機酸鹽作為一劑，對懸浮液的重新懸浮性與注射能力具有—負面的且2 大的影響。相反地，以-較低及較罕用濃度之無為一緩衝劑，並沒有負面影響該配方的生理作用。如二f 例4所示，當此一低濃度的緩衝劑與pvp合用時，可二& 關的p Η控制效果。 ^ 相實施例4

PVP 07PF作為一 ΡΗ控制劑對於甲基乙稀氧孕前網乙鹽之原型配方之影響’如表5所示，其中於一加速的定性研究中獲得測得的ρ Η值如表所示。 … 所測的懸浮液基本組成如τ:甲基乙烯氧孕前_乙酸趟 20%，十四烷基-r-曱基吡啶辞氯化物〇·2%，硫酸納風

1286480 __案號 90111405 五、發明說明（17) 1. 1%，PEG 335 0 2· 03°/〇， WFI至100毫升。厂’ .....· ， 92. 7.-1 ，：")修金 ·_替換頁丨；…. m 適量氫氧化鈉至pH 6.5，適量 PVP與磷酸缓衝液之添加係根據表5(*)。加入pvp之後而非加入緩衝液之後，調整pH。所使用的PVP K17是自BASF之科利當17PF。填充量-主要的包裝資訊：0 · 7 5亳升懸浮液/瓶（直立的） -3毫升乾淨的第一型梦化玻璃觀，1 3公釐直徑，接著以一惰性覆蓋的（Omn i f 1 ex ®)橡膠蓋子，銘密封。

0 . 0 0 6 6 Μ (約0 . 1 % w / v)磷酸緩衝液具下列組成··單驗基磷酸鈉水合物6 9 . 4毫克與雙鹼基磷酸鈉十二水合物5 8 · 8毫克於1 0 0毫升的懸浮液中。 13451/01 13451/01-1 (對照組） 13451/01-2 (+PVP K17 2%) A:對照組 B:鱗酸緩衝液 0.1% A:對照組磷酸緩衝液 0.1% 時間0 6.35 6.71 6.28 6.74 65〇C-10天 3.20 4.53 3.46 5.72 15天 3.12 3.60 3.28 4.30 1個月 2.95 3.32 3.08 3.58 55〇C-1個月 3.12 3.67 3.24 6.16 2個月 2.92 3.28 2.97 4.77 3個月 2.83 3.15 2.97 3.81 40。〇 3個月 2.93 3.67 3.24 6.19

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2顯地當降低配方中習知緩衝劑漠度時（如試驗中磷酸 2衝液濃度約0.1%)，PVP IU7PF可發揮協同作用以控制⑽ 結合曱基乙烯氧孕前酮乙酸鹽與環戊丙酸雌二醇的縣液配方，所得之pH控制效果，包括結合pvp K 17pF，^ =所示之0.0066 Μ磷酸緩衝液，其中顯示加速穩定性研中得到之pH值。九一所測的懸浮液（ 1 3 1 6 9/57批次）組成如下：曱基乙稀氧孕前_乙酸鹽5%，環戊丙酸雌二醇1 %，甲對苯f j 8%，丙對笨 0.02%，氯化納0.856% ’PEG 3350 2· 856%，多山梨酸鹽80 0.1 9%，適量氫氧化鈉至pH 6·5，適量WFI至1〇〇毫升。PVP與磷酸緩衝液之添加係根據表7。加入pvp之後而非加入緩衝液之後，調整p Η。所使用的p v ρ κ 1 7是自B A S F 之科利當17PF。填充量-主要的包襞資訊：2〇毫升懸浮液 /航（直立的）-2 0 / 2 6宅升乾淨的第一型矽化玻璃瓶，2 〇公釐直徑’接著以一惰性覆蓋的（〇mn iflex⑧）橡膠蓋子，鋁密封。 0.0 0 66M(約〇·1% w/v)磷酸緩衝液具下列組成：單鹼基磷酸鈉水合物69·4毫克與雙驗基碟酸納十二水合物58.8毫克於1 0 0毫升的懸浮液中。表7

1286480 案號 90111405 年月曰修正 92. 7.-替換頁五、發明說明（19) 年月92. 7. 條正 13169/57-1 (對照組） 13169/57-2A (+PVP K17 2%) 13169/57-2B (+PVP K17 2%+ 磷酸緩衝液約 0.1%) 時間〇 6.48 6.49 6.65 65。〇1〇天 5.48 5.23 6.50 65〇C-15 天 3.79 4.76 6.31 65°CM個月 3.25 4.51 6.17 65°〇2個月 3.12 4.32 5.88 55°C-1個月 3.47 4.79 6.34 55°C-2個月 3.06 4.56 6.22 55°〇3個月 3.03 4.49 6.12 明顯地PVP K17PF單獨使用或結合一較低的與罕用的磷酸緩衝液濃度’可發揮一pH控制效果於懸浮液配方。下列貫施例為根據本案發明之醫藥組合物，且不會侷限本發明之範圍。

言施Ϊ歹彳A 之穩定的非口服液狀懸浮液組成甲基乙婦氧孕前酮乙酸鹽如下（％ w/v): 20% 0. 2% 1.1% 甲基乙稀氧孕前g同乙酸鹽十四烧基- r -曱基吼唆痛氯硫酸納

Claims

!286480

修正細 2 3 209]

1三一種醫藥懸浮液配方，其係用於非口服的投藥，具有範圍為3 · 〇至8 · 〇，該配方包含（丨）一具生物活性之類固 t匕合物’其係選自於伊斯美士坦（exemestane)、甲基乙歸^孕前綱乙酸鹽、環戊丙酸雌二醇及甲基乙烯氧孕前酉同乙^鹽與環戊丙酸雌二醇之組合物，及（i i ) 一濃度為 • l%w/v至1〇%w/v之聚乙烯吡咯酮化合物。 2二如申請專利範圍第1項之醫藥懸浮液配方，其中該聚乙稀吼哈納化合物之分子量為7000至54000。 %如申請專利範圍第2項之醫藥懸浮液配方，其中該聚乙稀°比洛’化合物之分子量為7000至11000。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥懸浮液配方，其中該聚乙稀11比略_化合物之濃度為0.2%w/v至5%w/v。一5·如申請專利範圍第丨項之醫藥懸浮液配方，其更包含一作為緩衝劑之磷酸鹽，其濃度低於〇.4%w/v。 6.如申請專利範圍第5項之醫藥懸浮液配方，豆中該磷酸鹽之濃度低於〇. 2%w/v。 /、、7· 一種醫藥懸浮液配方之製備方法，該配方具有pH範圍為3. 0至8· 0，以供非口服施用具生物活性之類固醇化合，，其係選自於伊斯美士坦（exemestane)、甲基乙烯氧孕〒酮乙酸鹽、，戊丙酸雌二醇及曱基乙烯氧孕$酮乙酸鹽與裱戊丙酸雌二醇之組合物，該製備方法特徵在於，其中添加有濃度為0. 1%W/V S10%w/V之聚乙烯吡咯酮化、入物。度低於0· 4/Gw/v之磷酸鹽至該配方中作為緩衝南丨。