TWI284045B - Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same - Google Patents

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A7 1284045 五、發明說明（ 發明領域 本發明係有關包含有一核心和一藥物乳化層之藥學 組成物。較佳之核心係呈一圓形或球形，其中該核心包 含蔗糖、乳糖、澱粉、滑石或微晶纖維素或該等之任何 的組合。較佳地藥物係一唑抗黴菌或抗細菌藥物。該唑 抗黴菌或抗細菌藥物之例子包括（但不限於）依妥康那嗤 (itraconazole)、沙朋康那唑（sapen:onaz〇le)、克康那 唾（ketoconazole)和氟康那唑（f luconaz〇le)。該藥物乳 化層包括該藥物、一乳化劑、一黏著劑、一吸收辅助劑 和有機溶劑。較佳地，該乳化劑係維生素E聚丁二酸乙 二醇酯。該較佳的黏著劑係烴丙基甲基纖維素。該較佳 的吸收助劑係DL-蘋果酸。該較佳的有機溶劑係乙醇和 一氣甲烧。本發明亦有關一種用於製造該藥學組成之方 法以及使用該藥學組成來治療具黴菌或細菌感染之病人 的方法。 發明背景簡介 美國專利第4, 267, 179號揭示了許多具有抗黴菌和 抗細菌特性之1H-咪唑和1H-1，2,4-三唑衍生物。特別 疋，記述幾個（4-苯基-1-六氫町b啡-芳氧甲基—1，3 —二氧 戊環-2-基）甲基—11!-咪唑和111-1，2,4-三唑之雜環衍生 物。於該等唾化合物與其等衍生物之間，依妥康那唾、 沙朋康那唑、克康那唑和氟康那唑係目前可從商業上獲 知的。該等商業上可得之唑化合物已知具有廣效的抗微 生物作用。例如，該等化合物被發現其對於對抗一廣泛 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284045 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 多樣之黴菌具有高度活性’該等黴菌係諸如犬小抱子 菌、卵狀皮屑孢子菌、鬚瘡小孢子癖菌、深紅色髮癬菌、 疲狀瓶黴、新生隱球菌、熱帶假絲酵判、自色念珠球 菌、白黴菌種、烟麴菌、申克氏孢子絲菌和水黴種。該 等化合物亦具有對抗諸如豬丹毒桿菌、溶血葡萄球菌和 釀膿鏈球菌之細菌的活性。 目前，依妥康那唑可從janssen製藥廠（Beerse，BE) 獲得，商品名為Sp0ranox®，其呈膠囊狀或錠狀。依妥 康那唑之化學結構式揭示於美國專利第4,267，179號中， 如（±)順-4-[4-[4-[4-[[2_(2,4-二氯苯基三唑 _1_基曱基）-1，3-二氧戊環_4_基]甲氧基]苯基六氫σ比畊] 苯基]-2,4·二氫-2-(1-甲基丙基）-3Η-1，2,4-三唑_3_酮，其

色髮癬菌、鬚瘡小孢子癬菌、絮狀表皮癬菌和白色念珠 球菌所導致之廣範圍的黴菌誘導之活性。 沙朋康那唑之化學結構式揭示於美國專利第 4,916，134 號中，如（±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯 基）-2-(1Η-1，2,4-三嗤-1-基甲基）-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 邐 t 1284045 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------2L__ 五、發明說明（沴 基]苯基h1·六氫"比畊]苯基]-2,4·二氫-2-(1-甲基丙基）-3H-1，2,4-三唾。沙朋康那唑具有抗微生物活性，特 別是對抗屬於麴菌屬之黴菌。 克康那嗤係第一個成為商業上可得之唑抗黴菌劑。 克康那圭之化學結構式揭示於美國專利第4, ΐ44,34ό號 中，如順-1-乙醯基_4·[4-[[2-(2,4_二氯苯基咪唑· 1-基甲基）-1，3-二氧戊環基]甲氧基]苯基]哌啡。克康 那唑係一具口服活性、廣效之抗黴菌劑。該化合物（一 結構上與黴康那唑（mic〇naz〇le)和克霉唑⑷〇trimaz〇⑷有 關之咪唑衍生物）會減少麥角脂醇的合成，該麥角脂醇 係黴菌細胞膜之主要固醇。 氟康那唑係一水溶性三唑，其在口服投藥後具有大 於90%之生物可用率。氟康那唾之化學結構式揭示於美 4,404,216 ^ (1H-1，2,4-三唾小基）丙|醇。氟康那唾被廣泛地用於治 療:廣範圍的念珠g屬錢。特別是，廣泛地用於與具 有嚴重HIV感染和AIDS之口咽念珠菌病病人有關的治 療。 由於依妥康那唑和沙朋康那唑對於水具有一低溶解 度以及具有-低的pKai ’所以該等化合物之溶解度 與生物可用率係低的。例如，依妥康料於水中之溶解 度小於lpg/ml以及其pKa值為3 7。 已經有許多報導指出依妥康那唾和/或沙朋康那嗤 之溶解性與生物可用率的改善。如美國專利“

(請先閱讀背面之注意事填寫本頁) - ^--------^--------- % 本紙張尺度刺巾目S家標準（CNS)A4規格（21(5_ 297公釐）

1284045 五、發明說明（4) 號揭示一用於溶解依妥康那唑之溶劑系統。該溶劑系統 包含於一酸水溶液中具有該溶劑本身之揮發性有機酸溶 劑，而該酸係諸如乙酸和甲酸。 美國專利第5,707,975號揭示—有關具有改善的溶 解度和生物可用率之依妥康那唾與沙朋康那嗤的藥學配 方。該配方使用環糊精或環糊精之衍生物（如羥丙基邛_ 環糊精）作為增溶劑；一水性酸介質作為一本體液態載體 (諸如鹽酸以達至最理想之pH值2 〇±〇1);以及一醇的 共溶劑（如PEG 400)來溶解該化合物。 美國專利第5,633,015號揭示一種有關呈珠狀之依 妥康那嗤和沙朋康那唑的藥學配方。該珠包含一中心圓 形和球形的核心、一包覆薄層以及一密封包覆的聚合物 層。该核心具有一約600至約700μηι之直徑（25-30篩 孔）。該包覆薄層包括一親水性聚合物（諸如羥丙基甲基 纖維素）以及一藥物（如依妥康那唑和/或沙朋康那唑）。 將該密封包覆的聚合物層施予該藥物包覆的核心以預防 該珠的黏著，因黏著會有溶解率與生物可用率共同減少 之不欲的作用。該珠使用聚乙二醇（PEG)，特別是作為 密封包覆聚合物之PEG 20,000。 美國專利第6,039,981號揭示一種藥學組成物，其 包含一依妥康那唑和填酸之融合混合物、一藥學可接受 之載體以及一界面活性劑。該依妥康那唑和磷酸之融合 混合物的製備係藉由加熱該混合物至一從100至170°c 之溫度範圍以獲得一均質的熔融混合物。 7 I I I I I I I 訂·! 1!1 (請先閱讀背面之注咅？事填寫本頁) 一

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紐尺度適财目國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1284045 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____________B7^___ 五、發明說明（乡 本發月提t、有關_種包含有_核心和—藥物乳化層 之嗤抗黴菌或抗細菌藥物之新穎的藥學組成物。該藥物 乳化層包含該唾抗黴菌或抗細菌藥物、一乳化劑、一黏 著劑、一吸收助劑和有機溶劑。本發明之藥學組成物明 確地不同於美國專利帛5,707,975號，因為本發明沒有 使用環糊精或其衍生物來作為一增溶劑。本發明之藥學 組成亦明確地不同於美國專利第5,633,〇15號，因為本 發明;又有使用欲封包覆聚合物層。此外，本發明之藥學 組成物明確地不同於美國專利第6,〇39,981號，因為本 發明；又有使用依妥康那嗤和碌酸的融合。 相較於商業上可得之喳抗黴菌和抗細菌藥物，本發 明之藥學組成物顯示相似和/或較高的溶解度和生物可用 率〇 發明簡介 本發明提供兩種呈小丸狀形式之口服投藥的藥學製 劑，該等小丸可以進一步以膠囊包封。該第一藥學製劑 包含一以一藥物乳化層包覆之核心。該核心係呈圓形或 球形，其可以從大批量藥物製造廠獲得或自己調劑。該 核心材料之例子包括（但不限於）蔗糖、乳糖、澱粉、滑 石或微晶纖維素或其等之組合。任擇地，可以使用聚乙 烯吡咯烷酮（PVPK-30)作為與該核心材料結合之塑化 劑。該藥物乳化層包含一唑抗黴菌或抗細菌藥物、一乳 化劑、一黏著劑和一吸收助劑。該唑抗黴菌或抗細菌藥 物包括（但不限於）依妥康那唑、沙朋康那唑、克康那唑 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）

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1284045 A7 B7五、發明說明（1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之病人。 本發明亦提供一第二藥學製劑，其包含：（a) —核心; (b)—包覆，其包含一有效量之一唑抗黴菌或抗細菌藥 物、作為一乳化劑之維生素E聚丁二酸乙二醇酯、作為 一黏著劑之羥丙基甲基纖維素（HPMC)(其可以聚乙烯α比 咯烷酮（PVP)、羥丙基纖維素（HPC)或甲基纖維素（MC)取 代）以及作為一吸收助劑之DL-蘋果酸；該核心和該藥物 係以於該第一藥學製劑中所敘述之相似或相同之材料構 成。該核心之重量百分比較佳為約54-64%。該唑抗黴 菌藥物之重量百分比較佳為約18-25%。該維生素Ε聚 丁二酸乙二醇酯之重量百分比較佳為約3_5%。該DL-蘋 果酸之重量百分比較佳為約3-6%。該HPMC之重量百 分比較佳為約9-12%。該藥學製劑最適合的組成係約 59-61重篁％之該核心、約19-21重量％之該ϋ坐抗黴菌或 抗細菌藥物、約4-5重量％之該維生素Ε聚丁二酸乙二 醇酯以及約4-6重量％之該DL_蘋果酸。該唑抗黴菌或 抗細菌藥物較佳地係溶於二氣甲烷和乙醇中。二氣甲烷 和乙醇較佳的體積比率為約1.5-1。 種用於製造該第二藥學製劑之方法，其包含下列 步驟··（a)獲得一核心；將該維生素E聚丁二酸乙二醇 醋溶於乙醇；（c)將HPMC加入（b); (d)將該唑抗黴菌藥物 加至（c); (e)將二氯甲烷加入（幻以形成一藥物乳化液；以 及⑴將該藥物乳化液⑷喷塗於該核心⑷上。用於製備 該核心之方法係相似或相同於在該第一藥學製劑之備製 10 (請先閱讀背面之注 11 ^--------^--------- "填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 1284045 A7

先 閱 讀 背 訂 β 面 I 之1 注广

1284045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9) 克康那唑或氟康那唑唑之抗微生物藥物之新的藥學組成 物。該藥學組成物包含一核心和一包覆的藥物乳化層， 其特徵和製造如下： (A) 該核心 該核心被製成圓形或球形可食用之粒子。適合用作 為核心之材料包括（但不限於）蔗糖、乳糖、澱粉、滑石 和微晶纖維素。該核心之獲得係藉由直接從大批藥物製 造廠購得或自己調劑。一般存在有三種可從商業上獲得 之中性可食用核心。其是（a)l00〇/o純蔗搪核心；（b)結合蔗 糖和澱粉之核心；以及（c)微晶纖維素核心。 自己調劑之核心一般係以下列之製造步驟製成： (a) 令聚乙烯吡咯烷酮（PVP)與異丙醇和蒸餾水混 合直至該PVP完全溶解； (b) 將蔗糖粒子置入一裝備有一噴灑插入器之流化 床製粒機（如Glatt或Huttlin)中； (c) 將澱粉和滑石混合在一起； (d) 嘴塗（a)於該蔗糖粒子上，同時混合（c)與該被 喷塗之蔗糖粒子以形成該濕核心；以及 (e) 乾燥該濕核心以形成該組成物之核心。 (B) 該藥物乳化層： 該藥物乳化層包含一唑抗微生物藥物、一乳化劑、 一黏著劑和一吸收助劑。該唑抗微生物藥物一般係首先 /谷於有機溶劑中。該有機溶之例子包括（但不限於）二氯 曱烧、乙醇和異丙醇。該有機溶劑較佳為一二氯甲烷和 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） — — — — — — II ^ 11111111 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

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1284045 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（免 ''、、σ s。二氣甲烷和乙醇之間較佳之體積比率為 1.5:1。 該礼化劑之例子包括（但不限於）維生素E聚丁二酸 乙一醇8曰、聚氧丙稀聚氧乙烯嵌段共聚物（如Poloxamer 188)、聚乙稀—脫水山梨醇—脂肪酸之酯類（如Tween8〇)、 月桂醇硫酸鈉、磷脂和單-或雙-脂肪酸聚乙二醇酯（如， 聚二辛酸乙二醇酯、聚二月桂酸乙二醇酯、聚硬脂酸乙 一醇醋、聚月桂酸乙二醇酯、聚篦麻醇酸乙二醇酯和聚 辛癸酸乙二醇二酯）。維生素E聚丁二酸乙二醇酯係較 佳之乳化劑。 該黏著劑之例子包括（但不限於）聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、經丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC) 和曱基纖維素（MC)。HPMC係較佳之黏著劑。 該吸收助劑之例子包括（但不限於）DL—蘋果酸、檸 檬酸、抗壞血酸和藻酸。DL-蘋果酸係較佳之吸收助劑。 用於製造該藥物乳化層之製造步驟如下： (a) 令該吸收助劑與乙醇混合直至該吸收助劑完 全溶解； (b) 將該乳化劑加入（a)，擾拌至該乳化劑完全溶 解； (c) 將該黏著劑加入（b)，擾拌至該黏著劑完全溶 解以形成一乳化溶液；以及 (d) 將該唑抗微生物藥物加入該乳化溶液（c)，擾 拌之以確定該唑抗微生物藥物平均地分散於該 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂-----I I I I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

A7 五、 1284045 發明說明（ώ 乳化溶液中。 之後，將二氯甲烷加入該含藥物之乳化溶液，攪拌至該 藥物完全溶解以形該藥物乳化層。 本發明之藥學組成物係藉由喷塗該藥物乳化層至該 核心上來製成。因為该樂物乳化層會增加該藥物之接觸 表面區域，所以本發明之藥學組成物具有產生一較高藥 物溶解率之優點。此外，因為本發明之藥學組成物只包 括兩層，即該核心和該藥物乳化層，所以其在程序上以 及經濟上均優於習知所揭示之配方，如美國專利第 5,633,015號中所揭示的。 下列之實施例揭示了使用依妥康那唑作為該唑抗微 生物藥物之一個實例以及製造該組成物之方法。這些實 施例係用於例示之目的，而不是被視為作為本發明之範 圍的限制。在沒有背離本發明之範圍的情況下，在此可 產生諸如由一熟悉此藝者可想到之該等合理的變化。 實施例1 (Α) 該核心之材料 該核心係使用下列成份來製備： · I--I---訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 聚乙烯吡咯烷酮（PVP Κ-30) 數量 異丙醇 純水 40 g 300 ml

(B)用於製備該核心之方法 14 1284045 A7 *_________B7_ 五、發明說明（让 該核心係由一三個步驟之方法來製備成。該第一步 驟包括將40 g之PVP κ_3〇溶於3〇〇 m丨之異丙醇和2〇〇 mi 之純水中，其產生一乳化溶液。該第二步驟包括將8〇〇g 之澱粉和900 g之滑石混合在一起。最後之步驟包括將 蔗糖置入一液化床製粒機中（諸如Glatt或Huttlin)以及 喷塗於第一步驟製成之PVPK_3〇乳化溶液至該蔗糖上。 同時加入該澱粉-滑石混合物至該蔗糖以形成該核心。 該核心進一步於熱空氣下乾燥。 (C)該藥物乳化層之材枓 該藥物乳化層係使用下列成份來製備: 成份 數量 依妥康那唾 250 g 維生素E聚丁二酸乙二醇酯 281.25 2 羥丙基甲基纖維素（HPMC) » 250 g '一氣甲烧 2500 ml 乙醇 2500 ml (D) 用於製備該藥物乳化層之方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該藥物乳化層之製備係藉由將281.25 g之維生素e 聚丁二酸乙二醇酯混合與2500 ml之乙醇，直至該維生 素E聚丁二酸乙二醇酯完全溶解。然後，加入25〇 g之 HPMC以及與該維生素E聚丁二酸乙二醇酯完全混合以 形成一乳化溶液，加入250 g之依妥康那唑。最後，將 2500 ml之二氣甲烷加入該含依妥康那唑之乳化溶液中 以形成該藥物乳化層。 (E) 用於製造實施例1之藥學組成物之材料與方法： 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284045 A7 --—____— —__B7__ 五、發明說明（达 貫施例1之藥學組成物之製備係藉由將544.2 g如於 (A)中所述之核心置入該流化床製粒機中。之後以（c)和⑴) 之藥物乳化層來喷塗該核心。製成之藥學組成物進一步 以熱氣乾燥之。可進一步以膠囊包封該藥學組成物。 實施例1之藥學組成物在該核心與依妥康那唑之間 之重里比率為1:0.46。該核心、依安康那嗤、維生素e 聚丁二酸乙二醇酯以及HPMC之重量百分比為各別為 41%、19%、21%以及19%。注意，實施例i之藥學組成 物沒有包括一吸收助劑（諸如DL-蘋果酸）。此外，如於（D) 中所才曰’ 一氯甲烧和乙醇兩種溶劑係用於幫助溶解依妥 康那嗤。二氯甲烷和乙醇之間的體積比率係1.5:1。 實施例2 實施例2之藥學組成物係根據於實施例丨中所敘述 之步驟，使用下列成份來製備： 成份 數量 1.該核心 1067.50 2 2·該藥物乳化層 —~~"- 依安康那唑 350.00 g 維生素E聚丁二酸乙二醇 酯 78.75 g ~~DL-蘋果酸 ~~' 78.75 g ~~~經丙基曱基纖維f (HPMC) 175.00 g 二氯甲烷 5950 ml 乙醇 3850 ml 貫施例2之藥學組成物在該核心和依妥康那嗤之間 的一重量比率為1:0.33。該核心、依妥康那唑、維生素 E聚丁二酸乙二醇酯、dl-蘋果酸和HpMC之重量百分 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公璧） 04512 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

發明說明（q 比各別為61%、20%、4.5%、4.5%和1〇%。二氯甲烷和 乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。二氯▼烷和 乙醇間之體積比率為1. 5:1。 實施例3 實施例3之藥學組成物係根據於實施例1中所敘述 之步驟，使用下列成份來製備： 成份 數量 上·該核心 1050.00 g 2·該藥物乳化層 _依妥康那唑 350.00 g 維生素E聚丁二酸乙二醇 酯 78.75 g DL-蘋果酸 96.25 g 羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 175.00 g —亂甲烧 5950 ml 乙醇 3850 ml 的重量比率為1:0.33。該核心、依妥康那唑、維生素E 聚丁二酸乙二醇醋、DL-蘋果酸和HPMC之重量百分比 各別為60%、20%、4.5%、5.5%和1〇〇/0。二氯甲燒和乙 醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯甲烧和 乙醇間之體積比率為1.5:1。 實施例4 實施例4之藥學組成物係根據於實施例丨中所敘述之步 驟，使用下列成份來製備： 成份 該核心 17 適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公璧）

數量 1284045 五、發明說明（1今 2.該藥物乳化層 ""依妥康那唑 乙醇 350.00 2 78.75 g Tl.25 175.00 g T950 riu 3850 ml 實施例4之藥學組成物在該核心和依妥康 的重量比率為1:0.32。該核心、依妥康那唑、維生素E 聚丁二酸乙二醇酯、DL-蘋果酸和HPMC之重量百分比 各別為60%、20%、4.5%、3.5%和10%。二氣甲燒和乙 醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯甲燒和 乙醇間之體積比率為1.5:1。 實施例5 _^_一本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5之藥學組成物係根據於實施例1中所敛述 之步驟，使用下列成份來製備： 成份 數量^ --- 1.该核心 Γ〇5〇Το〇ν^-- L該藥物乳化層 ~--一 依妥康那唑 350.00^~~-- 維生素E聚丁二酸乙二醇 酉1 96.25 g _DL-蘋果酸 78.75 2 " _ 羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 175.00 g 二氯甲烷 5950 ml 乙醇 3850 ml 包含一重量比率為1:0.33。該核心、依妥康那唾、維生 18 氏張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（21G x挪公髮） [284045

、發明說明（筠 素E聚丁二酸乙二醇酯、dl-蘋果酸和HPMC之重量百 分比各別為60%、20%、5.5%、4.5%和10%。二氯甲烷 和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯甲 燒和乙醇間之體積比率為丨.5:；[。 實施例6 實施例6之藥學組成物係根據於實施例丨中所敘述 之步驟，使用下列成份來製備：

^該藥物乳化層

維生素E聚丁二酸乙二醇 3旨 61.25 g

羥丙基曱基纖維素 (HPMC) 175.00 g

3850 ml 訂 實施例6之藥學組成物在該核心和依妥康那唾之間 包含一重量比率為1:0.32。該核心、依妥康那唑、維生 素E聚丁 一酸乙一醇S旨、DL-韻果酸和HPMC之重量百 分比各別為62%、20%、3.5%、4.5%和10%。二氣甲燒 和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯甲 烷和乙醇間之體積比率為1. 5 :1。 實施例7 實施例7之藥學組成物係根據於實施例丨中所敘述 之步驟，使用下列成份來製備： 19 本紙張尺度賴+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284045 A7

五、發明說明（D 成份 數量 1 ·該核心 1050.00 g 2·該藥物乳化層 -- 依妥康那唑 350.00 g 維生素Ε聚丁二酸乙二醇 酯 78.75 g DL-蘋果酸 78.75 g 丙基甲基纖維素 (HPMC) 192.50 g —氯甲烧 5950 ml 乙醇 3850 ml (請先閱讀背面之注意事 實施例7之藥學組成物在該核心和依妥康那唑之間 包含一重量比率為1:0.33。該核心、依妥康那唑、維生 素E聚丁二酸乙二醇酯、DL-蘋果酸和HPMC之重量百 分比各別為60%、20%、4.5%、4_5%和11%。二氯甲烷 和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯甲 烷和乙醇間之體積比率為1.5:1。 實施例8 實施例8之藥學組成物係根據於實施例1中所敘述 丨裝--- 本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 數量 1 ·該核心 1085.00 g 2.該藥物乳化層 依妥康那唑 350.00 g 維生素E聚丁二酸乙二醇 酯 78.75 g DL-蘋果酸 78.75 g 羥丙基曱基纖維素 (HPMC) 175.50 g 二氣甲烷 5950 ml 乙醇 3850 ml

‘紙張尺厪過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284045 A7-------5Z_五、發明說明（α 實施例8之藥學組成物在該核心和依妥康那唑之間 包含一重置比率為1:032。該核心、依妥康那唆、維生 素Ε聚丁二酸乙二醇酯、dl—蘋果酸和HPMC之重量百 分比各別為62%、20%、4.5%、4.5%和9%。二氯甲烧 和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥康那唑。該二氯曱 烧和乙醇間之體積比率為15:1。 實施例9 實施例9之藥學組成物係根據於實施例1中所敘述 之步驟，使用下列成份來製備，但例外的是，該乳化層 並沒有添加維生素Ε聚丁二酸乙二醇酯： (請先閱讀背面之注意事項 i 寫本頁 成份 數量 1 ·該核心 1048.00 g 2·該樂物乳化層 - 依妥康那唑 320.00 g DL-蘋果酸 72.00 g 羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 160.00 g 二氣甲烷 5440 ml 乙醇 3520 ml 貫施例9之藥學組成物在該核心和依妥康那唑之間 包含一重量比率為1:〇·3ΐ。該核心、依妥康那嗤、dl_ 蘋果酸和HPMC之重量百分比各別為65.5%、2〇%、4 5% 和10%。二氯甲烧和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥 康那嗤。該二氣甲烷和乙醇間之體積比率為15:;1。 實施例10 實施例10之藥學組成物係根據於實施例i中所敘 述之步驟，使用下列成份來製備，例外的是，聚乙二醇 本紙張尺度_ f關家鮮(CNS)A4規格（210 x 297 --------------- 21 1284045 A7 ____B7五、發明說明（1) (PEG 20,000)取代DL-蘋果酸以作為吸收助劑: 成份 數量 1 ·該核心 416.25 g 2_該藥物乳化層 依妥康那唑 150.00 g 維生素E聚丁二酸乙二醇 酯 33.75 g 聚乙二醇（PEG 20,000) 75.00 g 羥丙基甲基纖維素 (HPMC) 75.00 g 二氯甲烷 2250 ml 乙醇 1500 ml 實施例10之藥學組成物在該核心和依妥康那唑之 間包含一重量比率為1:0.36。該核心、依妥康那唑、維 生素E聚丁二酸乙二醇酯、聚乙二醇（PEG 20,000)和 HPMC之重量百分比各別為55.5%、20%、4.5%、10% 和10%。二氯甲烷和乙醇兩種溶劑被用於幫助溶解依妥 康那唑。該二氯甲烷和乙醇間之體積比率為1.5:1。 實施例11 (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) 裝 I I I I ^ ·11111111

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例11之藥學組成物係根據於實施例1中所敘 述之步驟，使用下列成份來製備： 成份 數量 1 ·該核心 1028.00 ε 一 2.該藥物乳化層 依妥康那唑 412.00 g 維生素E聚丁二酸乙二醇 酯 90.00 g DL-蘋果酸 90.00 g 羥丙基曱基纖維素 (HPMC) 180.00 g 二氣甲烷 4000 ml 22

1284045 五、發明說明（门 ，在同樣㈣間隔之溶解％。因為實施例9之藥學組成物 又有匕3礼化劑（如維生素E聚丁二酸乙二醇酯），合理 的結論^ ’對於㈣學組成物，為達到較高之溶解速率， 一乳化劑係必須的。 此外，貝施例1和10在45、60和120分鐘時冬溶解％ 顯不⑴在該時間間隔期間，沒有發生成比例的增加以及（2) 其=解速率遠低於Sp〇ran〇x⑧膠囊之溶解速率。實施例i 之樂學組成物沒有包含一吸收助劑。而實施例ι〇之藥學組 成物係使用PEG 20，_來代替吸收助劑DL_蘋果酸。因 、a里的、、、σ响疋，特別是DL-蘋果酸之吸收助劑對於改 :’合解/Η系必須的。結果亦暗示pEG 2〇, 〇〇〇可能會阻礙該 藥學組成物在活體外之溶解度。

貝施例2、3、7和8之藥學組成物的溶解％相似或稍微 高於Sp〇ran〇X®膠囊。實施例2、3、7和8之藥學組成物 匕έ 60 62重畺％之該核心、2〇重量％之依妥康那唑、$ 重里％之維生素E聚丁二酸乙二醇酯、4—6重量％之—蘋果 酸和9 — 11重量％之HPMC。 雖然本發明已藉由範例以及根據具體例的方式來說 月彳而了解的疋，本發明並不限於所揭露之具體例。相 反的’本發明係意圖去涵蓋對於熟悉此藝者而言係顯而易 見之各種修_的態樣。因此，應該依據所附之中請專利範 圍的請求範圍作最廣的解釋，以包含所有該等修飾的態樣。 24

Claims (1)

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第090114264號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：95年04月 1· 一種口服投藥之藥學組成物，其包含： (a) 由59至61重量％之一核心；以及 (b) —包覆，其包含： (I) 由19至21重量％之一唑抗黴菌或抗細菌藥物， (II) 由0.005至5重量％之一乳化劑， (in)由9至12重量％之一黏著劑，以及 (iv)由0.005至6重量％之一吸收助劑。 2·如申請專利範圍帛丨項之藥學組成物，其t包含有機 溶劑。 3·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該有機溶 劑係為擇自於由下列所構成之群組中之至少一者··二 氯曱烧、乙醇和異丙醇。 •如申靖專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該唑抗黴 鹵或抗、、、田鹵藥物係依妥康那唾（itrac〇naz〇le)、沙朋康那 (saperconazole)、克康那唾(ket〇conaz〇ie)或氟康那。坐 (fluconazole) ° 5.如申請專利範圍第丨狀藥學組成物，其中該核心包 含至少一種擇自於由下列所構成之群組中之核心材 料·蔗糖、乳糖、澱粉、滑石和微晶纖維素。 6·如申請專利範圍帛5項之藥學組成物，其中該核心更 包含作為一塑化劑之聚乙烯吡咯烷酮（PVP K-30)。 7·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該乳化劑

25 1284045

六、申請專利範圍 係為擇自於由下列所構成之群組中之一者··聚氧丙稀_ 聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸之 酉曰類、月桂醇硫酸納和維生素E聚丁二酸乙二醇g旨。 8·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其中該黏著劑 係為擇自於由下列所構成之群組中之一者：聚乙稀响 咯烷酮（PVP)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維 素（HPMC)和曱基纖維素（Mc)。

9 ·如申明專利範圍第1項之藥學組成物，其中該吸收助 劑係為擇自於由下列所構成之群組中之一者：DL_蘋果 酸、擰檬酸、抗壞血酸和藻酸。 10·如申請專利範圍第i項之藥學組成物，其包含：6〇_62 重量％之該核心，20重量％之該唑抗黴菌或抗細菌藥 物，4·5重量％之該乳化劑，9-11重量％之該黏著劑， 以及4-6重量％之該吸收助劑。 n.如申請專利範圍第1〇項之藥學組成物，其更包含有機

溶劑。 12·如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該有機溶 hJ係為擇自於由下列所構成之群組中之至少一者··二 氣曱烧、乙醇和異丙醇。 13.如申請專利範圍第1G項之藥學組成物，其更包含作為 有機溶劑之二氣甲烷和乙醇。 ’ 14·如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中二氣甲烧 對乙醇之體積比率為1.5 : 1。， 用專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其中該乳化劑 26 Ϊ284045 六、申請專利範圍 為維生素E聚丁二酸乙二醇酯；該黏著劑為羥丙基甲 基纖維素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（Pvp)、羥丙基纖維 素（HPC)或曱基纖維素（MC);以及該吸收助劑為dl_ Is果酸。 16.如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該唑抗黴 菌或抗細菌藥物係為依妥康那唑、沙朋康那唑、克康 那唑或氟康那唑。

17·如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該核心包 含至少一種擇自於由下列所構成之群組中之核心材 料.蔗糖、乳糖、殿粉、滑石和微晶纖維素。 18·如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該核心更 包含一作為塑化劑之聚乙烯吡咯烷酮（pVp κ_3〇)。 19·:種用於製造一如申請專利範圍第丨項之口服投藥之 藥學組成物之方法，其包含下列步驟： (a) 獲得該核心；

(b) 令該乳化劑與該黏著劑混合以形成一乳化液； (c) 令該唑抗黴菌或抗細菌藥物與一有機溶劑以及步驟 (b)所得到的乳化液混合以形成_藥物乳化液；以及 ⑷將步驟⑷所得到的藥物乳化液噴塗於步驟⑷所得 到的核心上。 2〇·如申請專利範圍第19項之方法，其中該核心係藉由下 列步驟而被製得··將聚乙婦,比錢酉同溶解於異丙醇内 以獲得-黏著劑溶液；以及將該黏著劑溶液喷塗於薦 糖上以形成該核心。 “'、 27 1284045

六、申請專利範圍 21·如申請專利範圍第20項之方法，其更包含： 當該黏著劑溶液被噴塗於該蔗糖上時·，同時添加入澱粉 和滑石於該核心。 22· —種用於製造一如申請專利範圍第15項之藥學組成物 之方法，其包含下列步驟： (a) 獲得該核心； (b) 用乙醇來溶解維生素e聚丁二酸乙二醇酯； (c) 將该黏著劑添加至步驟（b)所形成之混合物内，· (d) 將忒唑抗黴菌藥物或抗細菌藥物添加至步驟（c)所 形成之混合物内； (e) 將一氯甲烷添加至步驟（句所形成之混合物内以形 成一藥物乳化液；以及 (f) 將步驟（e)所得到的藥物乳化液喷塗於步驟（a)所得 到的核心上。 23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該核心係藉由下 列步驟而被製得：將聚乙烯吡咯烷g同溶解於異丙醇内 以獲得一黏著劑溶液；以及將該黏著劑溶液噴塗於蔗 糖上以形成該核心。 24. —種用以治療一患有黴菌感染之病人的口服藥學組成 物’其包含一有效量之一如申請專利範圍第1項之藥 學組成物。 25·如申請專利範圍第24項的口服藥學組成物，其包含一 有效量之一如申請專利範圍第15項之藥學組成物。 26.種用以治療一患有細菌感染之病人的口服藥學組成 28 1284045 六、申請專利範圍 物，其包含一有效量之一如申請專利範圍第1項之藥 學組成物。 27.如申請專利範圍第26項的口服藥學組成物，其包含一 有效量之一如申請專利範圍第15項之藥學組成物。 29