TWI282337B - Substituted chromone compounds,the compositions comprising the said compounds, and the use of said compounds for treating disorders associated with KSP kinesin activity - Google Patents

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TWI282337B TW092108728A TW92108728A TWI282337B TW I282337 B TWI282337 B TW I282337B TW 092108728 A TW092108728 A TW 092108728A TW 92108728 A TW92108728 A TW 92108728A TW I282337 B TWI282337 B TW I282337B
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Description

1282337 A7 B7 五、發明說明（i 相關專利申請案之交互參考 此申請案要求在2002年4月17曰提出的美國臨時 專利申請案編號60/373,454及2002年9月13日提出的 美國臨時專利申請案編號60/410,682之利益，各這些申 5 6肖案併於本文供全部目的之參考。 發明範圍 本發明係關於化合物其是有絲分裂激素(kinesin) KSP之抑制劑且可用於治療細胞增生性疾病，例如癌 症、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及 10 發炎。 發明背景 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 &用於治療癌症之醫療劑中，紫杉鹼及長春花贗鹼 是作用在微管上，微管是有絲分裂紡錘體之主要結構要 素，有絲分裂紡錘體負責將基因組之複製體分佈至源自 細胞分裂的兩個子細胞，假設經這些藥劑破壞有絲分裂 纺鐘體而導致抑制癌細胞分裂並誘發癌細胞死亡，但 是，微管形成其他型式的細胞結構，包括在神經過程中 用於細胞内輸送之軌跡，因為這些藥劑不是專一性標的 有絲分裂紡錘體，其具有副作用而限制其用途。 20 如果可以減少與用藥這些藥劑相關的副作用，改進 用於治療癌症的藥劑之專一性，將可因為醫療效益而具 有非常大的價值，傳統上，大幅改進癌症之治療是與經 由新穎機制作用的醫療藥劑之鑑定有關，此實例包括不 只是紫杉鹼，也包括喜樹鹼類之異構酶I抑制劑，從這 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） Α7 Β7 1282337 _«««·«-------- 五、發明說明（ο 些展望，有絲分裂激素是新抗癌藥劑之引人標的。 有絲分裂激素是有絲分裂紡錘體組合及功能之必要 酶，但是通常不是其他微管結構之一部份，例如在神經 過程中，有絲分裂激素在有絲分裂的全部相中扮演必要 5的角色，這些酶是”分子運動體”，其將經由ΑΤΡ水解 釋放的能轉化成機械力，驅動細胞體沿著微管方向性地 移動，足夠用於此任務之催化部份是約340個胺基酸之 緊密結構，在有絲分裂期間，激素將微管整理成雙極李士 構之有絲分裂紡錘體，激素居間影響染色體沿著紡錘體 10 微管之移動，以及在有絲分裂紡錘體中與有絲分裂特定 相有關的結構變化，有絲分裂激素功能之實驗性混亂造 成有絲分裂纺錘體之故障或功能異常，通常導致細胞週 期停止及細胞死亡。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在有絲分裂激素中經鑑定的是KSP，KSP屬於正末 15端導向（P〗us end-directed)的微管運動體之演化性保存激 素次族其包括反向平行的同型二聚體組成雙極性同型四 聚體，在有絲分裂期間，KSP與有絲分裂紡錘體之微管 結合，在前中期時，微量注射直接對抗KSP之抗體進 入人類細胞可防止紡錘體極分離，增加單極性紡錘體並 20造成有絲分裂拘留及引發計畫性細胞死亡，KSP及相關 的激素在其他非人類的器官中，包捆反向平行的微管並 彼此相對地滑動，因此強迫兩個紡錘體極分離， KSP也 可居間影響後期B紡錘體延長並集中微管在紡錘體極。 人類 KSP (也稱為 HsEg5)經揭示（Blangy，et al·，Cell， -4- A7 1282337 B7 五、發明說明（3 ) 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al.? Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgio, et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al.5 J. Biol. Chem., 272:19418-24 (1997) ; Blangy，et al·，Cell Motil Cytoskeleton，40:174-82 5 (1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998) ; Kaiser, et al., JBC 274:18925-31 (1999); GenBank accession numbers: X85137, NM004523 and U37426),且 KSP基因（TRIP5)之碎片經揭示（Lee，et al·，Mol Endocrinol., 9:243-54 (1995); GenBank accession number 10 L40372)，蟾屬 KSP 同系物（Eg5)以及 Drosophila KLP61 F/KRP1 30經報導。 包括KSP之有絲分裂激素是發現及發展新穎的抗 有絲分裂化學療劑之引人標的，據此，本發明之目的是 提供可抑制KSP之化合物、組成物及方法。 15 發明概述 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據上述目的，本發明提供可用於治療細胞增生疾 病之化合物，此化合物是KSP抑制劑，特別是人類 KSP抑制劑，本發明也提供含此化合物之組成物，及用 此化合物或組成物治療細胞增生疾病之方法。 20 在一個方面，本發明係關於用於治療細胞增生疾病 及用於經由抑制KSP活性治療疾病之方法，本方法使 用式I代表之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 1282337 B7 五、發明說明（4 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：
Ri是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 10 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基-、及視需要經取代之雜芳烷基 R2及R2,是獨立地選自氫、視需要經取代之烷基-、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之芳基-、視需 要經取代之芳烷基-、視需要經取代之雜芳基-、及視需 15 要經取代之雜芳烷基或R2及R2,一起形成視需要經 取代之3-至7-員環；
Rl2是選自包括視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之咪唑咁基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(S02R3a)及-N(R4)(CH2R3b); 20 R3是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基-、視需要經取代之雜芳烷基-、r15o-及r17-nh-， 是選自視需要經取代之烷基-、視需要經取代之 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7
芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之雜芳 基·、視需要經取代之雜芳烷基-及R17-NH_; R%是選自氫、視需要經取代之烷基_、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之 5雜芳基、及視需要經取代之雜芳烷基-; 、R4疋選自氳、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之 雜環基-及視需要經取代之雜芳烷基 R5、R“ R7及R8是獨立地選自氫、醯基、視需要 1〇經取代之烷基_、視需要經取代之烷氧基、幽基、羥 基、硝基、氰基、二烷胺基、烷基磺醯基_、烷基磺醯 胺基、烷硫基、羧烷基_、羧醯胺基_、胺基羰基_、視需 要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基_ ; R15疋選自視需要經取代之烧基_、視需要經取代之 15芳基'視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基-、及視需要經取代之雜芳烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R17疋選自風、視需要經取代之烧基_、視需要經取 代之务基-、視需要經取代之芳烧基、視需要經取代之 雜芳基-、或視需要經取代之雜芳烷基_，包括單一立體 20異構物、立體異構物之混合物； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的 溶劑化物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） A7 1282337 B7 五、發明說明（6) 根據一個具體實施例，當其中一個R2或以2,是氩， 另一個不是氫，在另一個具體實施例中，R2及Rr各是 氫，且Ri是選自視需要經取代之芳基、視需要經取代 之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜 5 芳烷基，但條件是R!不是經取代之苯基。 在一個方面，本發明係關於經由用藥有效醫療量之 式I化合物、式I化合物之藥學上可接受的鹽、或式I 化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶劑化 物，用於治療細胞增生疾病及經由抑制KSP可治療的 10 其他病症之方法，此疾病及病症包括癌症、增生、再狹 窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個方面，本發明係關於可用於抑制KSP激 素之化合物，此化合物具有上述式I之結構，式I化合 物之藥學上可接受的鹽、或式I化合物之藥學上可接受 15 的鹽之藥學上可接受的溶劑化物，本發明也關於含有效 醫療量式I化合物、式I化合物之藥學上可接受的鹽、 或式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的溶 劑化物混合至少一種醫藥賦形劑之醫藥組成物，在另一 個方面，此組成物還包含本發明化合物以外之化學療 20 劑。 在另一個方面，本發明提供篩選可結合至KSP激 素的化合物之方法，例如，化合物將取代或與本發明化 合物之結合競爭之化合物，此方法包括混合標示之化合 物、KSP激素及至少一種候選藥劑並測量候選藥劑對 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [282337 A7 B7 五、發明說明（7) KSP激素之結合。 在另一個方面，本發明提供篩選KSP激素活性之 調節劑，此方法包括混合本發明化合物、KSP激素及至 少一種候選藥劑並測量候選藥劑對KSP激素活性之效 應。 發明之詳細說明 在本說明書中使用時，下列字及詞通常係指下列意 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 義，除非另外說明，下列縮寫及4 Ac =乙酿基 Boc =第三丁酯基 Bu =丁基 c- =環 CBZ =午酯基 DCM =二氣曱烷=CH2C12 DIEA =N，N-二異丙基乙基胺 DMF =N，N-二曱基甲醯胺 DMSO =二甲亞石風 Et — 乙基 HBTU =0-苯並三唑-1-基-N，> 磷酸鹽 HMDS =六甲基二矽氮烷 HOAc =醋酸 IPA =異丙醇 Me =甲基 -9- i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 發明說明 (o Ph = =苯基 Py : =σ比咬 rt = = 室溫 Sat’d = =飽和 s- = =二級 t_ = =三級 TEA : =三乙胺 TFA : =三氟醋酸 THF : = 四氫呋喃 Tf : =三氟曱基磺酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基係指包括直鏈、支鏈或環狀脂族烴結構及其組 合，該結構可以是飽和或不飽和，低碳烷基係指含從1 至5個碳原子之烷基，較宜從1至4個碳原子，低碳烷 基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 5 二-及第三-丁基等，較佳的烷基是C2〇或更低碳烷基， 更佳的烷基是C13或更低碳烷基，環烷基是烷基之次族 且包括含從3至13個碳原子之環狀脂族烴，環烷基之 實例包括環丙基、環丁基、環戊基、正莰基、金剛基 等，環烷基-烷基-是烷基之另一次族且係指環烷基經由 10 非環狀烷基連接至母結構，環烷基-烷基-之實例包括環 己基甲基、環丙基甲基、環己基丙基等，在此申請案 中，烧基包括烧基、稀基及快基，其係包括乙稀基、炸 丙基、異戊烯基等，伸烷基-、伸烯基··及伸炔基-是烷基 之另一次族，包括烷基之相同殘基但是在化學結構内有 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（9 ) 兩個接點，伸烷基之實例包括伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙 基（-CH2CH2CH2-)、二甲基伸丙基（-CH2C(CH3)2CH2-)及 環己基伸丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)，同樣地，伸烯基之 實例包括伸乙烯基（-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CH-CH2-) 5 及環己基伸丙烯基(-CH=CHCH(C6H!3)-)，伸炔基之實例 包括伸乙炔基（-C三C-)及伸丙炔基（-CHeCH-CH2-)，當 烷基指明有特定數目之碳原子時，係指包括該碳數目之 全部幾何異構物，據此，例如”丁基”係指包括正丁基、 第一 丁基、異丁基及第三丁基，”丙基”包括正丙基、異 10 丙基及環丙基。 烧氧基係指烧基，較宜包括從1至8個碳原子之直 鏈、支鏈或環狀組態或其組合，經由氧連接至母結構 (也就是烷基-0-)，實例包括甲氧基-、乙氧基_、丙氧基一 、異丙氧基-、環丙氧基-、環己氧基-等，低碳烷氧基係 15 指含一至四個碳之烷氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯基係指從1至8個碳原子之直鏈、支鏈或環狀組 態或其組合，經由羰基連接至母結構之基，此種基可以 是飽和或不飽和，及脂族或芳族，在醯基中的一或多個 碳可被氮、氧或硫取代只要連接至母結構之點保持在罗炭 20 基，實例包括乙醯基、苯甲醢基、丙醯基、異丁醯基、 第三丁酯基、苄酯基等，低碳醯基係指含一至四個碳之 醯基。 胺基係指-NH2基，名詞”經取代之胺基，，係指_NHR 或-NRR基其中各R是獨立地選自包括：視需要經取代 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' ~ 1282337 A7 五、發明說明（10) 之烧基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之醯 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之雜環基、醯胺基、烷酯基、 烷硫基、亞磺 酿基及石黃基，例如二乙胺基、曱基磺醯胺基、呋喃 5 基-氧基-績醯胺基。 醯胺基-係指-NRcCORb、-NReC02Rb 或-NRcCONRbRc，其中
Rb*H或視需要經取代之Cl-c6烷基、芳基、雜芳 基、芳基-Ci-q烷基-、或雜芳基-Cl-C4烷基且 10 R。是氫或CVC4烷基；且 其中各視需要經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 或多個獨立地選自Cl-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-CVC4烧基-、雜芳基_Cl_c4烷基、Crc4鹵烷基、_0Ci_ c4 烷基、-〇CVC4 烷基苯基、-CVC4 烷基-OH、-OCVC4 15 鹵烷基、i 基、-OH、-NH2、-CVC4烷基-ΝΗ2、-Ν(〇ν C4 烷基XCVQ 烷基）、-NHA-C* 烷基）、烷 基)(CrC4烷基苯基）、-ΝΗ((ν(：4烷基苯基）、氰基、硝 基、酮基(作為雜芳基之取代基）、-C02H、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、-COT^CVC^ 烷基XCVQ 烷基）、· -CONI^CVQ 烷 20 基）、-CONH2、-NHCCOXCVQ 烷基）、-NHC(0)(苯 基）、烷基)¢:(0)((^-(:4 烷基）、-i^CVCU 烷 基)c(o)(苯基）、-c(o)crc4烷基、/(οκνα烷基笨 基、-C(0)CrC4A 烷基、-〇C(0)Ci-C4 烷基、-so2(cvc4 烷基）、-so2(苯基）、-so2(crc4 齒烷基）、-S02NH2、- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [282337
、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S〇2NH(Cl-C4 烧基）、-S〇2nh(苯基）、卞耶〇2(〇1_〇4烷基）、-NHS〇2(苯基)及-NHS〇2(CVC4 _燒基）之取代基取 代。 抗有絲分裂劑係指用於抑制或預防有絲分裂之藥 劑，例如造成中期停止，部份抗腫瘤藥劑阻止增生且視 為抗有絲分裂劑。 芳基及雜芳基係指5-或6-員芳族或雜芳族環，含〇 ^ 1-4個分別選自〇、N4S之雜原子，二環9或ι〇_ 員芳族或雜芳族環，含〇或1-4個（或更多）分別選自 =、N或S之雜原子，或三環12_或丨‘員芳族或雜芳族 環，含0或1-4個（或更多）分別選自〇、贝或s之雜原 子，芳族6-至14-員碳環包括苯基、萘基、氫茚基、四 啡基及芴基且5-至10-員芳族雜環包括例如咪唑基、吡 咬基、H %基、喧嗯基、苯並σ比喃基、嗟σ坐基、吱喃 基、笨並咪唑基、喳啉基、異喳咁基、喳噚啩基、嘧啶 基、吡畊基、四唑基及吡唑基。 芳烷基係指其中芳基部份經由烷基連接至母結構之 基，實例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、笨基烯丙基 2〇等，雜芳烷基係指其中雜芳基部份經由烷基連接至母結 0構之基，實例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧咬美 基等。 、 芳烷氧基係指-0-芳烷基，同樣地，雜芳烷氧基係 才曰雜芳烧基，芳氧基係指烧基，醯氧基係指 醯基，雜芳氧基係指七·雜芳基，且雜環氧基係指七·雜 5 10 15 -13- 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐: 訂 線 A7 B7 I282337 五 '發明說明（12) 嶮基(也就是芳烷基、雜芳烷基、芳基、醯基'雜環基 或雜芳基經由氧連接至母結構）。 敌烧基係指·"烧基-COOH。 羧醯胺基係指-CONRbRe，其中 5 …是11或視需要經取代之CrC6烷基、芳基、雜芳 基、芳基-CVC4烷基-、或雜芳基烷基且 Re是氫或CrC4烷基；且 其中各視需要經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 或多個獨立地選自CrC4烷基、芳基、雜芳基、芳基_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Ci-C4烧基-、雜芳基-CVC4烧基-、鹵烧基、-OCi-c4 烷基、-0CVC4 烷基苯基、-CVC4 烷基-OH、-OCVC4 鹵烷基、產基、-OH、-NH2、-CrCU 烷基-ΝΗ2、·Ν((ν c4 烷基)(cvc4 烷基）、-ΝΗ(〇ν(：4 烷基）、·Ν(〇ν<：4 烷 基XCVQ烷基苯基）、-ΝΗ(〇ν(：4烷基苯基）、氰基、硝 15 基、酮基(作為雜芳基之取代基）、-C02H、_c(o)ocrc4 烷基、-CON(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONi^CrQ 烷 基）、-CONH2、-NHCCOXCrC^ 烷基）、-NHC(0)(苯 基）、-N(cvc4 烷基）CXCOCCrQ 烷基）、-NCCVC4 烷 基)C(0)(苯基）、-cxcocvc^ 烷基、-CXOKVC* 烷基苯 20 基、-C(0)CrC4 鹵烷基、-OCXC^CrQ 烷基、-so2(cvc4 烷基）、_S02(苯基）、-SCMCi-CU 鹵烷基）、-so2nh2、-烷基）、-so2nh(苯基）、-nhso/cvq 烷 基）、-NHS02(苯基）及-NHS02(CrC4鹵烷基）之取代基取 代。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（B) 鹵素或鹵基係指氟、氣、溴或峨，較宜是氟、氯及 溴，二鹵芳基、二_烷基、三鹵芳基等係指芳基及烷基 經指定的多個鹵素（在此分別是2、2及3個）取代，但 不需要是多個相同的i素，因此4-氣-3-氟苯基是在二 5 鹵芳基之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環基係指環烷基或芳基其中一至四個碳經雜原子 例如氧、氮或硫取代，在本發明範圍内的雜環基實例包 括吖丁唆基、咪嗤咐基、11比洛咬基、吡嗤基、ϋ比洛基、 吲哚基、喳咁基、異喳咁基、四氬異喳咁基、苯並呋喃 10 基、苯並二崎烷基、苯並二氧基（當出現為取代基時， 通常稱為亞曱二氧基苯基）、四唑基、嗎福咁基、噻唑 基、ϋ比咬基、塔ϋ井基、六氫17比唆基、喊咬基、嗔嗯基、 呋喃基、哼嗤基、坐咁基、異坐基、二畤烧基、四 氫呋喃基等，”Ν-雜環基”係指含氮的雜環基，名詞雜環 15 基包括雜芳基，其係雜環基之次族，Ν-雜環基實例包括 吖丁咬基、4-嗎福咐基、4-硫嗎福吨基、1-六氫°比咬 基、1-吡咯啶基、3_噻唑啶基、六氫吡畊基及4_(3,4_二 氫苯並吟畊基），經取代之雜環基實例包括4-甲基-1-六 氫比17井基及4-午基-1-六氫吼淀基。 20 釋離基或原子是在反應情形下可從起始物釋離而在 特定部位提升反應之任何基或原子，除非另外說明，此 種基之合適實例是齒素原子、甲磺醯氧基、對-硝基苯 磺醯氧基及甲苯磺醯氧基。 視需要或視需要地係指隨後揭示的事件或情形可有 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 _______B7 五、發明說明（14) 或沒有發生，且敘述包括該事件或情形發生之情況及沒 有發生之情況，例如”視需要經取代之烷基，，包括本文定 義之”烷基”及”經取代之烷基，，，從事此藝者當然知道關 於έ或夕個取代基之任何基，此基不會加入任何取代 5或取代模式其係位阻上不可行及/或不可能合成及/或本 質上不安定。 經取代之烷氧基係指烷氧基其中烷基成份是經取代 (也就是-0-(經取代之烷基)），較佳經取代之烷氧基是” 聚烷氧基”或-〇_(視需要經取代之伸烷基)-(視需要經取 ίο代之烷氧基），且包括基例如_〇CH2CH2〇CH3及乙二醇 醚類例如聚乙二醇之基及-0(CH2CH2〇)xCH3，其中X是 約2-20之整數，較宜是約2_1〇，且更宜是約2_5，另一 種較佳經取代之烷氧基是羥基烷氧基或_ OCH2(CH2)y〇H，其中y是約ι-ίο之整數，較宜是約1-15 4 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代之院基、芳基及雜芳基，其包括含視需要經 取代之烷基、芳基及雜芳基部份（例如烷氧基、芳烷基 及雜芳烷基）之任何基的經取代之烷基、芳基及雜芳基 部份，分別稱為烷基、芳基及雜芳基其中一或多個（至 20多約5個，較宜至多約3個）氫原子經獨立地選自下列 之取代基取代·· R 、 -〇R 、 -〇(Ci-c2 烧基 )〇-(作 為芳基取代基）、 -SRb' -NRbRc、鹵素、氰基、硝基、-C〇Rb、_c〇2Rb、- C〇NRbRe、-〇c〇Rb、-〇c〇2Rb、_〇c〇NRbRc、 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1282337 五、發明說明（15) NRcCORb、-NRcC02Rb、-NRcC〇NRbRc、-C02Rb - CONRbRe、-NRcCORb、-S〇Ra、-S02Ra、-S02NRbRc 及- NRcS02Ra， 其中Ra是視需要經取代之C〗-C6烷基、芳基、雜芳 5基、芳基-Ci-CU烷基-、或雜芳基烷基-; 1^是1·!或視需要經取代之Ci-Q烷基、芳基、雜芳 基、芳基-CrC4烷基-、或雜芳基烷基 Re是氫或CVC4烷基； 其中各視需要經取代之Ra及Rb基是獨立地未經取代或 10經一或多個獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳 基-C 1 -C4院基-、雜方基-C1-C4烧基-、Ci_C4_烧基、_ OC1-C4烧基、-OCVC4烧基苯基、-(^/4烧基-OH、-OC!-C4_ 烧基、鹵基、-OH、-NH2、-C1-C4 烧基-NH2、-N(CrC4 烷基)(CVC4 烷基）、-NHA-Q 烷基）、-15 N(C「C4烷基)(CrC4烷基苯基）、-ΝΗ(〇ν(：4烷基苯基）、 氰基、硝基、酮基(作為雜芳基之取代基）、-C02H、-QCOOCrCU 烷基、-CONCCVQ 烷基)(CrC4 烷基）、- CONH(CrC4 烷基)、-conh2、-nhc(o)(cvc4 烷基)、-NHC(0)(苯基）、-N(CrC4 烷基)烷基）、-20 N(Ci-C4 烷基)C(0)(苯基）、-(:(0)(^-(^4 烷基、-CCC^CV C4烷基苯基、-CXOKVQ鹵烷基、-OQOKVCU烷基、-SCMCVQ烷基）、-so2(苯基）、-SCMQ-C4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NI^CVQ 烷基>、-S02NH(笨基）、-NHS02(CVC4 烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSCMCVh 鹵 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 计 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 五、發明說明（16) 烧基）之取代基取代。 硫炫基係指下列基：_s_(㈣$ (視需要經取代之芳基)、|(視需要經取丄雜Hs· S-(視需要經取代之雜環基）。 "土）及-
亞硫醯基係指下列基：_叫H 代之烧基）、__視需要經取代之芳基）、叫H取 要經取代之雜芳基）、,)·(視需要經取代之雜環基I s(o)-(視需要經取代之胺基）。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基係指下列基:部视他Μ視需要經取 代说基）、姻2)_(視需要經取代之芳基）、，如視 而要、、、呈取代之雜芳基）、_S(Q2)_(視需要經取代之雜環 基)、-S(〇2)-(視需要經取代之烧氧基）、_s(〇j侦需要 經取代之芳氧基）、-S(〇2)_(視需要經取代之雜芳氧 基）、-s(〇2)-(視需要經取代之雜環氧基)及_8(〇2)_(視需 要經取代之胺基）。 藥學上可接受的鹽係指不是生物性或其他不欲的自 由悲化合物與合適的酸或鹼形成並保持生物有效性之鹽 類’且包括藥學上可接受的酸加成鹽及鹼加成鹽，藥學 上可接受的酸加成鹽包括衍生自無機酸例如氫氯酸、氫 漠酸、硫酸、硝酸、磷酸等及衍生自有機酸例如醋酸、 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃 酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等之鹽類。 藥學上可接受的鹼加成鹽包括衍生自無機驗例如 -18- 本紙張尺度適財_家ϋ^Ι^ΰ1〇χ297公爱 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（η) 鈉、_、鋰、錄、約、鎂、鐵、鋅、銅、锰、紹鹽等之 鹽類，特別較宜是銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽，驗加成鹽也 包括衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼之鹽類，包括一 級、二級及三級胺類、經取代之胺類包括天然產生的經 5 取代之胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂例如異丙 胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺之鹽 類。 保護基具有在有機合成中慣用的意義，也就是在多 官能基的化合物中選擇性阻止一或多個反應部位，使得 10 化學反應可以選擇性地在另一個無保護的反應部位進行 且在選擇性反應完成後可以很容易地將此基去除，多種 保護基經揭示，例如在T.H.GreeneandP.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)，其整份併於本文 15 供參考，例如保護形式之經基是存在於化合物中的至少 一個羥基經羥基保護基保護，同樣地，胺及其他反應性 基可以類似地保護。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑化物係指溶劑與式I化合物或其鹽類相互作用 形成的化合物，式I化合物之合適的溶劑化物是藥學上 20 可接受的溶劑化物，例如水合物，包括單水合物及半水 合物。 許多本文揭示的化合物含一或多個不對稱中心（例 如連接I及Rr的碳其中R2不同於R2，）且可因此得到對 掌異構物、非對掌異構物及其他立體異構物形式其絕對 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（18) 立體化學可定義成（R)-或（S)-，本發明包括全部這些可 能的異構物，包括外消旋混合物、純光學形式及中間物 混合物，光學活性（R)-及（S)-異構物可使用對掌性合成 纖維或對掌性試劑製備，或使用傳統的技術解離，當本 5 文揭示的化合物含烯烴雙鍵或幾何不對稱之其他中心 時，除非另外說明，該化合物同時包括E及Z幾何異 構物，同樣地，也包括全部互變異構物形式及旋轉異構 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當需要時，R_及S-異構物可經由從事此藝者已知的 10 方法解離，例如經由形成非對掌異構性鹽類或複合物， 其可經由例如結晶法分離；經由形成非對掌異構性衍生 物其可經由例如結晶法、氣體-液體或液體層析法分 離；使一種對掌異構物與立體異構物專一性的試劑進行 選擇性反應，例如催化性氧化或還原，隨後分離改良及 15 未改良的對掌異構物；或在對掌性環境例如在對掌性載 體上的氣體-液體或液體層析法，例如含鍵結對掌性配 體之矽膠或在對掌性溶劑存在下，當經由其中一種上述 方法將所要的對掌異構物轉化成另一種化學形式時，可 能需要其他步驟使釋出所要的對掌異構性形式，或者 20 是，特定的立體異構物可使用光學活性試劑、物質、觸 媒或溶劑經由不對稱合成法合成，或將一種對掌異構物 經由不對稱轉化法轉化。 本發明之化合物 本發明是針對一種新穎的化合物，其可形容為苯並 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 A7 __ B7 五、發明說明（19) 口比喃+酮類或咬稀冬酮類，其係一或多種有絲分裂激 素之抑制劑，經由抑制有絲分裂激素而不是其他激素 (例如輸送激素），可以達成細胞增生之特定抑制作用，
不希望侷限在任何理論，本發明發現混亂有絲分裂激素 5功能，造成有絲分裂紡錘體之故障或功能異常，通常導 致細胞週期停止及細胞死亡。根據本發明之一個具體實 施例，本文揭示的化合物抑制有絲分裂激素KSP，在另 一個具體實施例，該化合物抑制有絲分裂激素KSP以 及調節一或多種選自下列之人類有絲分裂激素：HSET 10 (見美國專利6,361，993號，其併於本文供參考）、mcaK (見美國專利6,331，424號，其併於本文供參考）、CENP_ E (見PCT公告編號WO 99/13061，其併於本文供參 考）、Kif4(見美國專利6,440,684號，其併於本文供參 考）、MKLP1 (見美國專利6,448,025號，其併於本文供 15參考）、Kif15 (見美國專利6,355,466號，其併於本文供 參考）、Kid(見美國專利6,387,644號，其併於本文供參 考）、Mppl、CMKrp、Kinl-3(見美國專利 6,461，855 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 號，其併於本文供參考）、Kip3a (見PCT公告編號^^〇 01/96593，其併於本文供參考）、Kip3d(見美國專利 20 6,492，151號，其併於本文供參考）及RabK6。 抑制人類KSP激素之方法包括使本發明之抑制劑與 激素接觸，特別是人類激素，較宜是人類KSP或碎片 及其變種，抑制作用可以是KSP激素之ATP水解活性 及/或有絲分裂紡錘體形成活性，使得破壞有絲分裂纺 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（2〇 ) 錘體，也可破壞減數分裂訪錘體。 本發明之另一個目的是發展有絲分裂激素之抑制 劑，特別是KSP且尤其是人類KSP，用於治療與細胞 增生相關的病症，傳統上，在癌症治療之驚人發展中， 5 一種細胞增生病症與經由新穎的機制作用的醫療劑之鑑 定相關，此實例包括不只是作用在微管形成之紫杉鹼類 藥劑，還包括喜樹鹼類之異構酶I抑制劑，本文揭示的 化合物、組成物及方法可以有不同的選擇性且較宜用於 治療細胞增生之疾病，包括但不限於癌症、增生、再狹 10 窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 據此，本發明係關於使用式I代表的化合物之方 法：
20 其中：
Ri是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基-、及視需要經取代之雜芳烷基 R2及R2，是獨立地選自氮、視需要經取代之烧基-、 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（21) -----— 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之芳基-視兩 要經取代之芳烷基_、視需要經取代之雜芳基_、及視兩 要經取代之雜芳烷基-;或化及Rr一起形成视需要經 取代之3-至7_員環； 1 5 Rl2是選自包括視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之咪唑咁基、-NHR4、-N(R4)(COR3：)、- 左 N(R4)(S02R3a)及 _N(R4)(CH2R3b); 、3是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基·、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之 10雜芳基-、視需要經取代之雜芳烷基·、尺15〇_及Nh
Rh是選自視需要經取代之烷基_、視需要經取代之 芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之雜= 基-、視需要經取代之雜芳烷基_及Rl7-NH_ ; •方 15 R3b是選自氫、視需要經取代之烷基、视需要經 代之芳基、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取 雜芳基_、及視需要經取代之雜芳烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4是選自氫、視需要經取代之院基·、視需要_ 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之 20雜環基_及視需要經取代之雜芳烷基_ ;
Rs、R“ R7及&是獨立地選自氩、醯基、視需要 經取代之烷基-、視需要經取代之烷氧基、齒基、羥 基、硝基、氰基、二烧胺基、烧基績醯基_、烧基確驢 胺基、烷硫基、羧烷基_、羧醯胺基_、胺基羰基_、視需 -23· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1282337 A7 B7 五、發明說明（22 ) 要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基-;
Rl5是選自視需要經取代之烷基_、視需要經取代之 芳基_、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之雜芳 基_、及視需要經取代之雜芳烷基 5 Rl7是選自氫、視需要經取代之烷基_、視需要經取 代之芳基_、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取代之 雜芳基_、或視需要經取代之雜芳烷基_，包括單一立體 異構物、立體異構物之混合物； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； 10 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的 溶劑化物。 當r12是咪唑時，r12具有下式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 20 R9是選自氫、視需要經取代之CrCs烷基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳基-CrQ烷基-、視 需要經取代之雜芳基-CrQ烷基-、視需要經取代之芳 基-CrQ烷氧基-、視需要經取代之雜芳基-CrCl·烷氧 基-、視需要經取代之雜芳基且R13及Rn，獨立地是 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7
氫、視需要經取代之crc8烷基相+ 或視需要經取代nCi_C4料“要經取代之芳基 tR|2是咪唾嘴時，R12具有下式： 5
其中 10 R9是選自氫、視需要經取代之 經取代之祕、視需要雜代之”C成基、視需要 需要經取代之雜芳基_;且‘及广^4烧基1視 地是選自氫、視需要經取代之及^同立 代之方基及視為要經取代之芳*_C1_C4烷美_。 在另一個具體實施例中，R丨是選土 ^之坑基、視需要録代H視需魏取代之芳烧 土、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳烷基·；
訂 線
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 20 R2及Rr獨立地是選自氫、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取 代之雜芳烷基或化2及112，一起形成祝需要經取代之 3_至7-員環，條件是如果R24R2,是氫，則另一個不是 氫； -25- 本紙張尺度翻巾_家縣(CNS)M規格（210 X 297公楚） 1282337 A7 B7 五、發明說明（24)
Rl2是選自包括視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(S02R3a)及-N(R4)(CH2R3b); R3是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 5 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基、r15o-及r17-nh-; R3a是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之 芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基及Rn-NH-; 10 R3b是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基-; R4是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 15 雜環基-及視需要經取代之雜芳烷基-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5、R6、R7及118是獨立地選自氫、醯基、視需要 經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、齒基、羥基、 石肖基、氮基、二院胺基、院基績酿基、烧基續酿胺基、 烷硫基、羧烷基、羧醯胺基、胺基羰基、視需要經取代 20 之芳基及視需要經取代之雜芳基-; R15是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之 芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基 及視需要經取代之雜芳烷基且 r17是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A 7 B7 1282337 五、發明說明（25 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代 芳基及視需要經取代之雜芳烷基，包括單一立體異 物、立體異構物之混合物； 式I化合物之藥學上可接受的鹽； 5 式Ϊ化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的 溶劑化物。 在另一個具體實施例中，112及R2，是氫；且 Ri是選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳 1〇 烧基、視需要經取代之雜芳基及視需要經取代之雜芳院 基，但條件是心不是經取代之苯基；
Rl2是選自包括視需要經取代之咪唑基、視需要經 取代之咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(S02R3a)及-N(R4)(CH2RJb); 15 R3是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之雜芳烷基、r15o-及r17-nh-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3a是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之 芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳 20 基、視需要經取代之雜芳烷基及R17-NH-; R3b是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基-; R4是選自氫、視需要經取代之烷基-、視需要經取 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 _________B7____ 五、發明說明（26 ) 代之芳基-、視需要經取代之芳烷基'視需要經取代之 雜環基-及視需要經取代之雜芳烷基 R5、R·/及尺8是獨立地選自氫、醯基、視需要 經取代之烧基、視需要經取代之烷氧基、齒基、羥基、 5硕基、氰基、二烷胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、 烧硫基、竣烧基、羧醯胺基、胺基羰基、視需要經取代 之芳基及視需要經取代之雜芳基 R15是選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之 芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳基 10及視需要經取代之雜芳烷基且
Rn是選自氫、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜 芳基及視需要經取代之雜芳烷基，包括單一立體異構 物、立體異構物之混合物； 15 式1化合物之藥學上可接受的鹽； 式I化合物之藥學上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之藥學上可接受的鹽之藥學上可接 溶劑化物。 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個特別較佳的具體實施例中，其中R2不同於 20 Rr，連接R2及Rr之立體中心是r組態。 命名 式1化合物可根據方法（例如使用AutoNom 2·1版或 ISIS-DRAW，其各使用IupAC之命名系統)命名及編就 如下，例如，化合物： -28-
A7 B7 1282337 五、發明說明（η
NH2 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 也就是根據式I之化合物其中1是苄基，R2是丙基（# 別是 1-丙基），r2，是氫，r12是-n(r4)(cor3)，R3；l：3，^ 二甲基苯基·，R4是3-胺基丙基-,R5、116及118是氮真 R7是氰基，可稱為N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(3-苄基刀-氛 基-4-酮基-4H-咣烯-2-基)_2-曱基-丙基]-3,4-二甲基-爷鱗 胺。 同樣地，化合物： 15
20 也就是根據式I之化合物其中心是3-甲氧基_午泰， 是丙基（特別是1-丙基），Rr是氫，R12是經取代之I?米咬 σ林，R5、R6及R8是氫，R7是氣，R9是亞甲二氧基笨 基-，Rio、R1()’、Ri4 及 R!4,是氫，可稱為 2·[ι_(2-笨並 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（28 ) [1，3]二崎茂-5-基-4,5-二氫-咪唑-1-基)-2-曱基-丙基]-7-氯-3-(3-甲氧基-苄基)-咣烯-4-酮。 式I化合物之合成 式I化合物可參照下列反應圖式說明之步驟或使用 5 熟知於此項技藝之技術製備，見例如Hirao et aL (1984) Synthesis 1076-1078 及 Coppola et al· (1981) Synthesis 523-526,其併於本文供參考。 除非另外說明，名詞”溶劑”、”惰性有機溶劑”或’’ 惰性溶劑”係指在與其相關的反應所揭示之情形下是惰 10 性之溶劑[包括例如苯、曱苯、乙腈、四氫呋喃 (“THF”）、二甲基甲醯胺（“DMF”）、氯仿、二氣甲烧、乙 醚、曱醇、吡啶等]，除非另外說明，在本發明反應中 使用的溶劑是惰性有機溶劑。 名詞”q.s.”係指添加之量足以達到所述的功能，例 15 如使反應達到所要的體積（也就是1 〇0%彡。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常，竣酸之醋類可根據傳統的醋化方法製備，例 如製備烷基酯可經由將所要的羧酸用適當的烷醇處理， 通常在酸性情形下進行，同樣地，_胺類可以使用傳統 的醯胺化方法製備，例如酿胺類可經由將相關的魏酸用 20 適當的胺處理而製備，或者是，低雙烷基酯例如酸之甲 酯可用胺處理而得到所要的醯胺，視需要在三甲基鋁存 在下根據揭示在 Tetrahedron Lett· 48, 417卜4173,（1977) 之方法製備，羧基可以保護成烷酯，例如甲酯，該酯類 可以使用傳統的方法製備及移除，〜個將甲酯轉化成羧 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（29) 基之方便方法是使用氫氧化鋰水溶液。 本文提到的化合物之鹽類及溶劑化物可根據需要經 由此項技藝之慣用方法製備，例如，如果本發明化合物 是酸，所需的鹼加成鹽可經由將自由態酸用無機或有機 5 驗例如胺（一級、二級或三級）、驗金屬或驗土金屬氫氧 化物等處理而製備，合適的鹽類之說明實例包括衍生自 胺基酸例如甘胺酸及精胺酸、氨、一級、二級及三級胺 例如乙二胺及環狀胺類例如環己胺、六氫吡啶、嗎福咁 及六氫吡畊之有機鹽類，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、 10 錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。 如果化合物是鹼，所要的酸加成鹽可經由此項技藝 中的合適方法製備，包括將自由態鹼用無機酸例如氫氯 酸、氫漠酸、硫酸、硝酸、填酸等或用有機酸例如醋 酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、扁桃酸、丙酮 15 酸、草酸、乙醇酸、水揚酸、吡喃武基酸例如僕糖醛酸 或半乳糖醛酸、CK-羥基酸例如擰檬酸或酒石酸、胺基 酸例如天冬胺酸或榖胺酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂 酸、石黃酸例如對甲苯績酸、曱磺酸、乙績酸等處理而製 備。 20 本文敘述的化合物及中間物之分離及純化如果需要 時可經由任何合適的分離或純化方法進行，例如過濾 法、萃取法、結晶法、管柱層析法、薄層層析法或後層 層析法或這些方法之組合，合適的分離及隔離方法之特 定說明可參見下列實例，但是，當然也可使用其他相當 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 at B7 五、發明說明（3〇) 的分離或隔離方法。 反應圖式之簡要說明 反應圖式1說明式109化合物之合成，其是合成式 I化合物之中間物。 5 反應圖式2說明式I化合物之合成，其中R12是- N(R4)(COR3) 〇 反應圖式3說明式I化合物之合成，其中117是- OH 〇 反應圖式4說明式I化合物之合成，其中117是-10 OCH3。 反應圖式5說明式I化合物之合成，其中R12是-N(R4)(COR3) 〇 反應圖式6說明式I化合物之合成，其中R12是-N(R4)(S02R3a) 〇 15 反應圖式7說明式I化合物之合成，其中R12是- N(R4)(CH2R3h)。 反應圖式8說明式I化合物之合成，其中R12是視 需要經取代之咪σ坐基。 反應圖式9說明式I化合物之另一種合成，其中 20 R12是視需要經取代之咪唑基。 反應圖式10說明式I化合物之合成，其中r12是視 需要經取代之咪唾σ林基。 反應圖式11說明式I化合物之第二種合成，其中 Rl2是視需要經取代之咪唑啡基。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
:282337 A7 B7 五、發明說明（31 10 15 反應圖式12說明式I化合物之合成，其中尺12是-N(R4)(COR3)其中 R3 是观15 〇 反應圖式13說明式I化合物之合成，其中R12是-N(R4)(COR3)其中 R3 是-NHR17。 反應圖式14說明式1407化合物之合成，其可作為 合成式I化合物之中間物。 反應圖式15說明式1505化合物之合成，其可作為 合成式I化合物之中間物。 起始物質 視需要經取代之式101化合物可得自商業化供應， 例如從 Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI，其 他反應物同樣地可得自商業化供應或經由從事此藝者使 用普遍使用的方法輕易地製備。 反應圖式1 OH ^ 〇^fR2 步驟.
NHPG 101 r2 NHPG 103 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 0-
R2. -r2 NHPG 105 103 步驟2
NHPG 105
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（32 )
式103化合物之製備 參見反應圖式1，步驟1，將約一當量的氯曱酸乙 酯添加至式101化合物（較宜其中胺基保護基PG是Boc 基）及鹼例如三乙胺在非極性、非質子溶劑例如THF之 10 0-5°C溶液歷經約1分鐘，經約15分鐘後，加入過量二 曱基羥基胺鹽酸鹽（較宜約1.2當量）及鹼例如三乙胺在 非極性、非質子溶劑例如THF之之混合物歷經約5分 鐘，將產物式103化合物分離且不再純化而使用。 式105化合物之製備 15 參見反應圖式1，步驟2，經由將式(通常 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 約3當量）及鎂條在非極性、非質子溶劑例如乙醚中混 合而製備Grignard試劑，經約1.5小時後，Grignard反 應通常完成，將式103化合物在非極性、非質子溶劑例 如乙醚中的溶液添加至Grignard試劑，必須監視溫度且 20 不容許超過〜30°C，將產物式105化合物分離並純化。 式107化合物之製備 參見反應圖式1，步驟3，將雙（三甲矽烷基）胺化鋰 (約3.3當量）緩慢添加至式105化合物在非極性、非質 子溶劑例如THF之-78°C溶液歷經〜3分鐘，必須監視 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7
1282337 反應 >谷液溫度且在溫度足以不超過約·541之速率下添 加驗，完成添加後，將所得的溶液在維持約30分 鐘，然後加入式106之醯基氣（較宜是純質），將反應溶 液在-78°C維持約30分鐘，將產物分離且不再純化而使 用。 將上述粗產物、驗例如碳酸卸及極性、非質子溶劑 例如DMF之混合物在室溫維持約3〇分鐘，將產物式 107化合物分離並純化。 式109化合物之製備 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 參見反應圖式1，步驟4，視需要使用的保護基PG 可從胺去除，從事此藝者將了解去除保護基之情形隨著 不同保護基而改變，此情形熟知於此項技藝且可見於例 如Greeneetal.s^m，當PG是Boc時，其可經由將式 107化合物用TFA水溶液之混合物（較宜TFA:H20， 97.5:2.5)在室溫處理而去除，將產物式1〇9化合物分離 並純化。 光學活性化合物之製備 在R2不同於R2,之本發明化合物中，在連接112及 R2’之立體中心可能較宜是一種特定的立體組態（例如（R) 異構物），光學活性化合物可經由此項技藝中已知的方 法製備，例如將式109之胺溶解在惰性有機溶劑（例如 IPA)並溫熱至60°C，在另一個容器中，將解離劑（例如 二苯甲醯基-D-酒石酸）溶解，較宜在相同的溫熱溶劑 中，然後迅速添加（攪拌）至溫熱的胺溶液，將反應混合 -35-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（34 物放置經由在持續攪拌下冷卻至室溫經16小時而結 晶，將所要的異構物例如式109化合物之（R)異構物分 離並純化。 為了縮減式I化合物合成之其他敘述，必須了解不 論是單一異構物或異構物之混合物都可用於得到對應的 產物。 反應圖式2 109 步驟 10
囊 攀 計 5 11 驟 步
2 4 R R 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
2 4 R R R3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（35 ) 式203之製備 參見反應圖式2，步驟1，在式109化合物之溶液 中依序加入稍微過量（較宜約1.2當量）含R4,之醛（也就 是式R4，CHO之化合物其中R4，CH2-是相當於R4且R4是 5 如同上述或是此取代基經保護之前驅基，例如（3-酮基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯）及還原劑例如三乙醯氧基硼氫 化鈉，將所得的混合物攪拌數小時，將產物式203化合 物分離並純化。 式205之製備 10 參見反應圖式2，步驟2，在式203化合物及胺鹼 例如二異丙基乙基胺在非極性、非質子溶劑例如二氯甲 烷之溶液中加入R3醯基氯（例如C1-C(0)-R3其中R3是 如同上述），將所得的溶液在室溫下的氮氣壓中攪拌數 小時，將產物式205化合物分離並純化。 15 式207之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視需要將式205化合物上的任何保護基去除，例 如，如果R4含經保護的胺其中保護基是Boc基，Boc 基可經由將式205化合物在非極性、非質子溶劑例如二 氯曱烷中用酸例如三氟醋酸處理而去除，同時將反應保 20 持在約室溫，經由例如TLC監視反應，完成後，將產 物式207化合物分離並純化。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（36 反應圖式3
步驟
303 步驟2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 式303化合物之製備 參見反應圖式3，步驟1，在式301化合物於非極 性、非質子溶劑例如DMF之溶液中加入氫化鈉，將所 得的溶液在約45°C攪拌約5分鐘，然後經由吸管加入 15 烯丙基醇（約1.4當量），將所得的溶液在約45°C攪拌約 12小時後冷卻至室溫，將產物式301化合物分離且不 再純化而使用。 式305化合物之製備 參見反應圖式3，步驟2，在式303化合物於非質 20 子溶劑例如乙腈之室溫溶液中加入嗎福啉，隨後加入 Pd(PPh3)4，將所得的溶液攪拌約5分鐘，將產物式305 化合物分離並純化。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 五、發明說明（37 A7 B7 反應圖式4
參見反應圖式4，將式401化合物溶解在甲醇中的 0.5莫耳濃度甲醇鈉中並加熱至約70°C，使溫度維持在 約70°C約12小時後冷卻至室溫，將產物式403化合物 10 分離並純化。 反應圖式5 I 罈 15
步驟2 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ
r2 步驟 NHPG
-39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（38 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式503化合物之製備 • 參見反應圖式5，步驟1，在式501化合物及鹼例 如三乙胺於非極性、非質子溶劑例如CH2C12之室溫溶 15 液中加入約等當量式之醯基氣歷經約5 分鐘，經約30分鐘後，將產物式503化合物分離且不 再純化而使用。 式505化合物之製備 參見反應圖式5，步驟2，將A1C13 (約1.3當量）緩 20 慢添加至在約140°C之式503化合物歷經約15分鐘， 停止箨出氣體後，使反應混合物冷卻至室溫，將產物式 505化合物分離並純化。 式507化合物之製備 參見反應圖式5，步驟3，將式505化合物及式 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（39 ) 506之胺基酸（較宜約1.1當量）其中胺基經保護基PG (較宜是Boc基）適當地保護、偶合劑例如HBTU (較宜 約1.2當量）、鹼例如TEA及非極性、非質子溶劑例如 CH2C12之溶液在室溫保持約5小時，將產物式507化合 5 物分離並純化。 式509化合物之製備 參見反應圖式5，步驟4，將式507之酯及鹼例如 碳酸鉀於極性、非質子溶劑例如DMF之混合物在約 140°C加熱，經約30分鐘後，將產物式509化合物分離 10 並純化。 式511化合物之製備 參見反應圖式5，步驟5，然後將胺保護基PG去 除，當PG是Boc時，此可經由將式509化合物用酸水 溶液（較宜97.5:2.5 TFA:H20)在室溫處理約1小時而達 15 成，將自由態酸分離且不再純化而使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將所得的產物、含R4,之醛（也就是式R4，CHO之化 合物其中R4，CH2-是相當於R4且R4是如同上述或是此 取代基經保護之前驅基，例如（3 -銅基-丙基）-胺基曱酸 第三丁酯，較宜約1.45當量）、還原劑例如 20 Na(OAc)3BH及非極性、非質子溶劑例如CH2C12維持在 室溫約3小時，將產物式511化合物分離並純化。 式513化合物之製備 參見反應圖式5，步驟6，在式511化合物、鹼例 如二異丙基乙基胺及非極性、非質子溶劑例如CH2C12 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（4〇) 在室溫之溶液中加入式R3COCI之醯基氣（較宜約2當 量），經約2.5小時後，將產物式513化合物分離並純 化。 反應圖式6
10 603 R3a 203 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式6，在式203化合物及胺鹼例如二異 丙基乙基胺於非極性、非質子溶劑例如二氣甲烷之溶液 中加入式Cl-S(0)2_R3a或0-(S(0)2-R3a)2之化合物，其中 15 R3a如同上述，將所得的溶液在室溫下的氮氣壓中攪拌 數小時，將產物式603化合物分離並純化。 反應圖式7
參見反應圖式7，在式203化合物及胺鹼例如二異 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（4!) 丙基乙基胺於非極性、非質子溶劑例如二氯甲烷之溶液 中加入式X-CH2-R3b之化合物，其中R3b如同上述且X 是Br、C1、甲磺酸鹽或曱苯磺酸鹽，將所得的溶液在 室溫下的氮氣壓中攪拌數小時，將產物式703化合物分 5 離並純化。 反應圖式8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式803之製備 參見反應圖式8，步驟1，在視需要經取代的式 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I 282337 A7 B7 五、發明說明（42 ) 109化合物溶解在極性、非質子溶劑（例如DMF)在鹼（例 如碳酸鉀）存在下加入1當量視需要經取代經適當保護 的醛其中此醛還含一個釋離基，較宜是鹵化物（例如溴 乙醛二甲基縮醛），將溶液在迴流加熱，監視反應之完 5 成（例如經由TLC)，使反應混合物冷卻並將對應、視需 要經取代之式803化合物分離並純化。 式805之製備 參見反應圖式8，步驟2，在視需要經取代的式 803化合物於惰性溶劑（例如二氣甲烷）在約1.5莫耳當 10 量胺鹼（例如三乙胺）存在下加入約1.5莫耳當量R9醯基 氣例如ci-c(o)-r9，其中R9如同上述，反應在室溫下 攪拌進行4至24小時，監視反應之完成例如經由 TLC，將對應之式805化合物分離並純化。 式807之製備 15 參見反應圖式8，步驟3，將式805化合物及過量 的醋酸銨於醋酸之溶液在迴流加熱1-4小時，監視反應 之完成例如經由TLC，將對應之式807化合物分離並純 化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖式9 20 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 282337 A7 B7 五、發明說明（43
^2
步驟I
^2 步騾 10
步驟 15 步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
式903之製備參見反應圖式9，步驟1，將式109化合物、式 R13，(CO)CH2X之α-鹵基酮試劑，其中X是鹵化物且 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（44 ) R13,是如同上述，及約等當量之鹼例如碳酸鉀在極性、 非質子溶劑例如DMF之懸浮液在室溫攪拌，將反應用 水稀釋並將通常是固體之所得的化合物也就是式903化 合物不再純化而用在下一個步驟，如果所得的化合物不 5 是固體，則使用標準方法分離且隨後用在下一個步驟。 式905之製備 參見反應圖式9，步驟2，將式903化合物、約等 當量之胺鹼例如三乙胺及約等當量之醯基氣（例如式 COC1之化合物）在有機溶劑例如二氣曱烷之溶液在室溫 10 攪拌數小時，監視反應之完成例如經由TLC，將對應之 式905化合物分離並純化。 式907之製備 參見反應圖式9，步驟3，將式905化合物及過量 的醋酸錄在醋酸之溶液使用Dean-Stark味及冷凝器在迴 15 流加熱，監視反應之完成例如經由TLC，將對應之式 907化合物分離並純化。 式909之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式9，步驟4，當1113,含經保護之胺基 烷基，胺基保護基可以去除，例如當胺基是保護成對應 20 的酞醯胺，保護基可去除如下，將式907化合物及過量 無水肼在極性、質子溶劑例如乙醇之溶液在迴流加熱， 使反應冷卻至約5°C並過濾任何沈澱物，將過濾液在真 空濃縮並純化後得到式909化合物，從事此藝者將了解 可以使用其他情形去除其他保護基。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（45 10 5 11
,R2 1003 05 反應圖式10步驟i
.R2 步驟2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ,7
R9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 __B7_ 五、發明說明（46 ) 式1003之製備 參見反應圖式10，步驟1，將式109之胺類用視需 要經取代之含醛胺基甲酸醋還原性胺化後得到胺基曱酸 乙酯中間物，更確定地說，在式109化合物及1當量經 5 適當取代之酿（Seki et al. Chem· Pharm· Bull· 1996, 44， 2061)於二氣甲烷之溶液中加入稍微過量的還原劑例如 三乙醯氧基硼氫化鈉，將所得的渾濁混合物保持在環境 溫度，監視反應之完成例如經由TLC，將對應之式 1003化合物分離並不再純化而用在下一個步驟。 10 式1005之製備 參見反應圖式10，步驟2，然後將胺保護基PG去 除，當PG是Boc保護基時，此可經由將式1003化合 物於非極性、非質子溶劑例如二氣甲烷之溶液用強酸例 如三氟醋酸處理而達成，將所得的溶液保持在環境溫度 15 過夜並在減壓下濃縮，將殘留物分離後得到式1005化 合物，其不再純化而用在下一個步驟。 式1007之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參見反應圖式10，步驟3，在式1005化合物於非 極性、非質子溶劑例如二氣甲烧之溶液中加入過量較宜 20 是約2當量之胺鹼例如三乙胺，隨後加入約1當量或稍 微過量式R9-C0-C1之醯基氣，將所得的溶液在環境溫 度攪拌約3小時，監視反應之完成例如經由TLC，將對 應之式1007化合物分離並純化。 式1009之製備 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 反應圖式11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（47 ) 參見反應圖式10，步驟4，將式1007化合物於過 量磷醯氣之溶液在迴流加熱，經8小時後，使反應混合 物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮，將對應之式1009 化合物分離並純化 5 1005 10 式1109之製備 作為反應圖式10步驟3及4之替代方法，將式 15 1005之一級胺類醯基化，隨後經由醋酸居間影響之環 化，可以不需要將中間物醯胺分離而進行，得到式 1109之標的化合物，此途徑列在反應圖式11。 更確定地說，在式1005化合物於非極性、非質子 溶劑例如二氣甲烷之溶液中加入過量較宜是約2當量之 20 胺鹼例如三乙胺，隨後加入約1當量式R9-C0-C1之醯 基氣，將所得的溶液在環境溫度攪拌2小時，然後在減 壓下蒸發，將所得的固體用冰醋酸處理，然後將所得的 懸浮液在迴流加熱48小時，使反應冷卻至環境溫度後 在減壓下蒸發，將對應之式1109化合物分離並純化。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（48 ) 反應圖式12
參見反應圖式12，將式203化合物與稍微過量式 10 R150(CO)Cl之化合物在鹼例如三乙胺存在下在非極 性、非質子溶劑例如二氯甲烷中反應，將式1203化合 物分離並純化。 反應圖式13
參見反應圖式13，將式203化合物與稍微過量的 異氰酸S旨Ri7-N==C=0在驗例如三乙胺存在下在非極 性、非質子溶劑例如二氣甲烷中反應，將式1303化合 物分離並純化。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（49 ) 反應圖式14
1407 式1403化合物之製備 15 參見反應圖式14，步驟1，將非極性、非質子溶劑 例如THF及過量視需要經取代之乙烯基溴化鎂在非極 性、非質子溶劑（且更宜是約3當量之視需要經取代之 乙烯基溴化鎂在THF之1.0莫耳濃度溶液）之溶液冷卻 至-78°C並在氮氣壓下攪拌，在混合物中逐滴加入式 20 1401化合物在非極性、非質子溶劑例如THF之溶液歷 經約30分鐘，將混合物在-78°C攪拌30分鐘後，將冷 卻浴移開並使反應混合物緩慢溫熱至室溫過夜（約15小 時），將產物式1403化合物分離並純化。 式1405化合物之製備 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（50 ) 參見反應圖式14，步驟2，在式1403化合物於無 水、非極性、非質子溶劑例如乙腈之溶液中，在惰性氣 壓例如氬氣下，加入約1當量之式Rr-Χ之化合物其中 Rr是視需要經取代之乙烯基、視需要經取代之芳基或 5 視需要經取代之雜芳基且X是I、Br或-OTf，及鹼例如 三乙胺，隨後加入醋酸鈀（II)(較宜約0.025當量），將所 得的溶液在約80°C加熱，經約15小時後，使反應混合 物冷卻至室溫，將產物式1405化合物分離並立即純 化。 10 式1407化合物之製備 在式1405化合物於非極性、非質子溶劑例如醋酸 乙酯之溶液中在氮氣壓下加入10重量％Pd/C，將氮氣 用氫氣球代替並衝提燒瓶，經3小時後，將燒瓶用氮氣 衝提並經由鐵鋁酸四鈣過濾（用溶劑例如醋酸乙酯清 15 洗），將產物式1407化合物分離並立即純化。 反應圓式15
1505 式1503化合物之製備 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（51) 參見反應圖式15，步驟1，將約1當量羰基二咪唑 緩慢添加至式1501化合物（較宜其中胺基保護基PG是 Boc)於非極性、非質子溶劑例如THF之室溫溶液中， 經約1小時後，將產物式1503化合物分離並不再純化 5 而使用。 式1505化合物之製備 參見反應圖式15，步驟2，經由從SRiCI^Br化合 物及鎂條在非極性、非質子溶劑例如THF中製備 Grignard試劑，將式1503化合物在非極性、非質子溶 10 劑例如THF中的溶液冷卻至約0-5°C，然後經由注射針 將Grignard試劑之溶液添加至式1503化合物之0-5它 溶液，經由内部溫度計監視溫度且不使其超過約15 °C，將混合物維持在約〇-5°C經約1小時，將產物式 1505化合物分離並純化。 15 較佳的方法及最終步驟 式I化合物視需要與藥學上可接受的酸或鹼接觸而 形成對應的酸或鹼加成鹽。 式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽視需要與鹼 接觸而形成對應的式I之自由態鹼，式I化合物之藥學 20 上可接受的鹼加成鹽視需要與酸接觸而形成對應的式I 之自由態酸。 較佳的化合物 當R2或Rr不是氫時較佳的R! 當考量式I化合物時，在一個較佳的具體實施例 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（52 ) 中，當一或同時兩個R2或R2,不是氫（更宜R2或R2,都不 是氳），仏是選自氫、視需要經取代之CrCs烷基、視 需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經 取代之芳基-Cl -C4烧基-及視需要經取代之雜芳基-Cl -C4 5 烷基-(更宜視需要經取代之芳基及視需要經取代之芳基-CJ-C4烷基-)，在一個更佳的具體實施例中，R!是選自 氫、視需要經取代之Ci-G烷基、視需要經取代之苯基-CrC4烷基-、視需要經取代之萘基甲基、視需要經取代 之苯基及萘基，更宜心是視需要經取代之苯基-CrQ 10 烷基-或視需要經取代之雜芳基-Q-C4烷基-。 在一個最佳的具體實施例中，R!是萘基、苯基、溴 苯基、氯苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、曱苯基、二 甲基苯基、氣氟苯基、甲基氣苯基、乙基苯基、苯乙 基、苄基、氣苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、氰基苄 15 基、羥基苄基、二氯苄基、二甲氧基苄基或萘基甲基， 更宜R!是苄基、氰基苄基、甲氧基苄基或萘基甲基， 最宜Ri是+基。 當R2及R2,是氫時較佳的私 在一個較佳的具體實施例其中R2及Rr都是氫，較 20 宜Ri是選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳 基烷基-、視需要經取代之雜芳基及視需要經取 代之雜芳基-Q-C4烷基-，但是條件是R!不是經取代之 苯基，更宜R!是視需要經取代之芳基烷基-或視 需要經取代之雜芳基-CrC4烷基-，當R2及R2,都是氫， -54-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（53) 更宜R!是選自視需要經取代之笨基-Crc4烷基及視需 要經取代之萘基曱基，在一個更佳的具體實施例其中 R2及R2,都是氫，K是選自苄基、氣苄基、曱基苄基、， 甲氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、二氣苄基、二甲氧 5 基苄基及萘基甲基，更宜R!是苄基、氰基苄基、甲氧 基苄基或萘基曱基，更宜心是苄基。 較佳的R2 當考量式I化合物時，從事此藝者將了解本文揭示 的化合物在連接R2及R2,之碳上具有潛在的對掌中心， 10 R2及Rr基可以相同或不同，如果不同，此化合物是對 掌性（也就是有一個立體對掌中心），當R2及R2,不同 時，在一個較佳的具體實施例中，Rr是氫且R2不是 氫，本發明包括純對掌異構物及對掌異構物混合物包括 外消旋混合物之用途，雖然實質上純光學對掌異構物之 15 用途通常較佳，名詞”實質上純光學”或”純對掌異構性” 係指至少約95%所數的對掌異構物不含單一雜質大於 約1%且較宜至少約97.5%對掌異構性過量，在一個較 佳的具體實施例中，連接R2及R2,之立體對掌中心是R 組態。 20 在一個較佳的具體實施例中，R2是視需要經取代之
CrCU烷基，且Rr是氫或視需要經取代之匕-口烷基， 更宜Rr是氫且R2是視需要經取代之Q-C4烷基，在一 個最佳的具體實施例中，R2是選自甲基、乙基、丙基 (特別是環丙基或異丙基）、丁基（特別是第三丁基）、曱 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（54 ) 基硫乙基、曱基硫甲基、胺基丁基、（CBZ)胺基丁基、 環己基甲基、苄氧基曱基、甲基亞磺醯基乙基、甲基亞 磺醯基甲基及羥甲基，且Rr是氫，特別較宜是當Rr是 氫且R2是乙基或丙基（特別是環丙基或異丙基），更宜 5 R2是異丙基，更宜是具體實施例其中連接R2及之立 體對掌中心是R組態。 在另一個具體實施例中，R2及Rr都是氫。 當Ru是-N(R4)(COR3)時較佳的R3基 當考量式I化合物其中R12是-N(R4)(COR3)，在一 10 個較佳具體實施例中，r3是選自視需要經取代之crc8 烷基、視需要經取代之芳基-Ci-Cr烷基-、視需要經取 代之雜芳基烷基-、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之芳基、r15o-及r17-nh-，R15是選自視需 要經取代之crc8烷基及視需要經取代之芳基，且r17 15 是選自氫、視需要經取代之Ci-Cs烷基及視需要經取代 之芳基，較宜r3是視需要經取代之crc8烷基（例如經 低碳烷氧基取代之Ci-Cs烷基）、視需要經取代之雜芳基 及視需要經取代之芳基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個更佳的具體實施例中，當r3不是r17-nh-或 20 R150-，R3是選自苯基；經一或多個下列取代基取代之 笨基：鹵基、crc4烷基、經羥基取代之crc4烷基（例 如羥曱基）、Crc4烷氧基、經Ci-C4烷氧基取代之C丨-c4 烷基、硝基、甲醯基、羧基、氰基、亞甲二氧基、亞乙 二氧基、醯基（例如乙醯基）、-N-醯基（例如N-乙醯基）或 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（55 ) 三氟甲基；苄基；苯氧基曱基i基苯氧基甲基苯 基乙烤基-，雜芳基經C1-C4烧基或鹵基取代之C1-C4 烷基（例如CF3)取代之雜芳基-;經CrQ烷氧基-及苄氧 基甲基取代之crc4烷基。 5 在一個最佳的具體實施例中，當R3不是R17-NH-或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R15〇-，R3是選自苯基、鹵基苯基、二鹵基苯基、氰基 苯基、基(三氟甲基）苯基、羥甲基苯基、曱氧基苯 基、乙氧基苯基、羧基苯基、乙基苯基、甲苯基、亞甲 二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、甲氧基氯苯基、二氫苯 10 並二喝基、曱基齒基苯基、三氟曱基苯基、雙（甲基）苯 基苄基、呋喃基、經Ci-Q烷基取代之呋喃基、三氟甲 基呋喃基、經烷基取代之三氟甲基呋喃基、苯並 呋喃基、硫苯基、經Ci-Q烷基取代之硫苯基、苯並硫 苯基、苯並噻二唑基、吡啶基、吲哚基、甲基吡啶基、 15 三氟甲基吡啶基、吡咯基、喳啉基、皮考啉基、吡唑 基、經CVC4烷基取代之吡唑基、N-曱基吡唑基、經 CrQ烷基取代之N-甲基吡唑基、經Ci-Q烷基取代之 吡畊基、經CrC4烷基取代之異哼唑基、苯並異噚唑 基、嗎福咁基甲基、甲基硫甲基、甲氧基曱基、N-甲基 20 咪唑基及咪唑基，更宜R3是甲苯基、鹵基苯基、鹵基 甲基苯基、羥曱基苯基、亞甲二氧基苯基、甲醯基苯基 或氰基苯基。 在一個更佳的具體實施例中，當r3是r17-nh-，
Rn是選自氫、CrQ烷基、環己基、苯基及經鹵基、 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（56)
CrQ烷基、Ci-Q烷氧基或crc4烷硫基取代之苯基。 在一個最佳的具體實施例中，當r3是r17-nh·，
Rn是氫、異丙基、丁基、環己基、苯基、溴苯基、二 氣苯基、甲氧基苯基、乙基苯基、甲苯基、三氟曱基苯 5 基或曱基硫苯基。 在一個具體實施例中，其中113是1115〇-，R15是選 自視需要經取代之〇「€：8烷基及視需要經取代之芳基。 當Ru是-N(R4)(S02R3a)時較佳的R3a基 當 R12 是 _N(R4)(S02R3a)時，較宜 R3a 是選自 CVCn 10 烷基；苯基；萘基；經鹵基、CVC4烷基、CVC4烷氧 基、氰基、硝基、亞曱二氧基或三氟曱基取代之苯基； 聯苯基及雜芳基，更宜R3a是選自經鹵基、烷 基、crc4烷氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基或三氟甲 基取代之苯基及萘基。 15 當 Ri2 是-N(R4)(CH2R3b)時較佳的 R3b 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當 R12 是-N(R4)(CH2R3b)時，較宜 R3b 是選自 Ci-C13 烷基；經取代之CrC4烷基；苯基；萘基；經羧基、烷 酯基、氰基、鹵基、CVC4烷基-、CrQ烷氧基、硝 基、亞甲二氧基或三氟甲基取代之苯基；聯苯基、苄 20 基；及雜環基。 最宜是選自鹵基苯基、多ii基苯基、曱基鹵基 苯基、甲苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二曱氧基苯 基、氰基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、雙 (三氟甲基）苯基、羧基笨基、第三丁基苯基、曱酯基苯 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（57 ) 基、六氫°比淀基及萘基。 當 R12 是-NHR4、-N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)時較 佳的R4基 在一個較佳的具體實施例中，當r12是-NHR4、-5 N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)時，R4 是選自氫、視需要 經取代之<^-€13烷基、視需要經取代之芳基、視需要經 取代之芳基-CrCU烷基-、視需要經取代之雜環基及視 需要經取代之雜芳基烷基-(較宜是氫或視需要經 取代之C1-C13烧基）。
10 更宜R4是選自CVC4烷基；環己基；經羥基、CV C4烷氧基或Ci-G烷基取代之苯基；苄基；雜芳基甲 基雜芳基乙基雜芳基丙基-;及1116-伸烷基-，其 中R16是羥基、二(CrG烷基）胺基-、（CrG烷基）胺基-、胺基、CVC4烷氧基-、或N-雜環基-，特別是吡咯啶 15 基、六氫吡啶基或咪唑基。 更宜114是1116-伸烷基-，其中R16是胺基、CrCU烷 基胺基-、二(CrC4烷基）胺基-、CrC#烷氧基-、羥基或 N-雜環基，較宜Ri6是胺基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個最佳的具體實施例其中r12是-nhr4、-20 N(R4)(COR3)或-N(R4)(CH2R3b)，R4 是選自氫、甲基、乙 基、丙基、丁基、環己基、羧基乙基、羧基曱基、甲氧 基乙基、羥基乙基、羥基丙基、二甲胺基曱基、二甲胺 基丙基、二乙胺基乙基、二乙胺基丙基、胺基丙基、甲 胺基丙基、2,2-二甲基- 3-(二甲胺基）丙基、1-環己基-4- -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 _B7 五、發明說明（5〇 (二乙胺基）丁基、胺基乙基、胺基丁基、胺基戊基、胺 基己基、胺基乙氧基乙基、異丙胺基丙基、二異丙胺基 乙基、1-曱基-4-(二乙胺基）丁基、（t-Boc)胺基丙基、經 基苯基、苄基、甲氧基苯基、曱基曱氧基苯基、二甲基 5 苯基、甲苯基、乙基苯基、（酮基吡咯啶基）丙基、（曱酯 基）乙基、+基六氫11比唆基、吼唆基乙基、批咬基甲 基、嗎福咁基乙基、嗎福啉基丙基、六氫吡啶基、吖丁 啶基甲基、吖丁啶基乙基、吖丁啶基丙基、吡咯啶基乙 基、吡咯啶基丙基、六氫吡啶基曱基、六氫吡啶基乙 10 基、咪唑基丙基、咪唑基乙基、（乙基吡咯啶基）曱基、 (甲基吡咯啶基）乙基、（曱基六氫吡啶基）丙基、（曱基六 氫吡畊基）丙基、呋喃基曱基及吲哚基乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最宜R4是胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、胺基 戊基、胺基己基、甲胺基乙基、甲胺基丙基、甲胺基丁 15 基、甲胺基戊基、甲胺基己基、二甲胺基乙基、二曱胺 基丙基、二甲胺基丁基、二甲胺基戊基、二曱胺基己 基、乙胺基乙基、乙胺基丙基、乙胺基丁基、乙胺基戊 基、乙胺基己基、二乙胺基乙基、二乙胺基丙基、二乙 胺基丁基、二乙胺基戊基或二乙胺基己基，最宜是胺基 20 丙基。 當Ru是-N(R4)(S02R3a)時較佳的以4基 當R12是-N(R4)(S02R3a)時，較宜R4是選自CVCU烷 基；環己基；經羥基、Ci-Q烷氧基或烷基取代 之苯基；苄基；雜芳基甲基雜芳基乙基雜芳基丙 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（59 ) 基-;及Rl6-伸烧基-，其中Rl6是經基、二(C1-C4烧基） 胺基-、（C1-C4烧基）胺基-、胺基、C1-C4烧氧基或N-雜環基_，特別是吡咯啶基、六氫吡啶基或咪唑基。 r12是咪唑 5 當R12是咪唑時，較宜Rl2具有下式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R9是選自氫、視需要經取代之CrCs烷基、視需要 經取代之芳基、視需要經取代之芳基-CrC^烷基-、視 需要經取代之雜芳基烷基-、視需要經取代之芳 15 基烷氧基-、視需要經取代之雜芳基-CrQ烷氧 基-、視需要經取代之雜芳基；且Ru及r13,獨立地是 氫、視需要經取代之crc8烷基或視需要經取代之芳基 CrCr烷基-(較宜是視需要經取代之芳基），最宜R9是經 CrC4-烷基、Q-C4-烷氧基-及/或鹵基（尤其是crc4-烷 20 基及/或鹵基）取代之苯基；苯基；或苄基。又更宜R9是 甲苯基或經鹵基及甲基取代之苯基。 在一個較佳的具體實施例中，r13是氫且r13，是經 取代之烷基，更宜R13是氫且R13,是胺基甲基、 胺基乙基、胺基丙基、乙醯基胺基曱基、乙醯基胺基乙 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（60) 基、苄酯基胺基甲基或苄酯基胺基乙基。 r12是咪唑啉 當R12是咪唑咁時，較宜r12具有下式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R9是選自氫、視需要經取代之C「c8烷基、視需要 10 經取代之芳基、視需要經取代之芳基-Ci-CU烷基-、視 需要經取代之雜芳基且RlO、RlO，、Rl4及Rl4,獨立地 是選自氫、視需要經取代之CrCs烷基、視需要經取代 之芳基及視需要經取代之芳SCi-Cr烷基-，更宜R9是 亞甲二氧基苯基；苯基；經CVCr烷基、C^-Cr烷氧基 15 及/或函基取代之苯基；或苄基。在一個較佳的具體實 施例中，R9是亞曱二氧基苯基苯基；或經曱氧基、 鹵基及/或甲基取代之苯基（較宜是i基及/或甲基，包括 甲苯基），更宜是亞甲二氧基苯基或該經取代之苯基。 在另一個較佳的具體實施例中，Rio、Rio,、Rl 4及Rl 4， 20 獨立地是氫或視需要經取代之烷基（較宜是視需要經取 代之C1-C4烧基），更宜Rio及Rig，獨立地是選自包括氮 或視需要經取代之c,-c4烷基（且更特別是曱基或胺基曱 基-)且Rl4及Rl4,是氮。 較佳的Rs、化、R7及Re基 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（61) 在另一個較佳的具體實施例中，當考量式I化合物 時，R5、R6、R7及R8獨立地是選自氫；基：烧基； 經烷基、烷氧基、鹵基、羥基、硝基、氰基、二烷胺 基、烧基基、烧基崎酿胺基、烧硫基、鲮基烧基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 醯胺基、胺基幾基、低碳烧胺基幾基-(例如曱胺基幾基_ 或乙胺基羰基-)、二（低破烧基）胺基幾基-(例如二甲胺基 罗炭基-或二乙胺基幾基-)、芳基或雜芳基取代之烧基；烧 氧基；經烧基、醢基、烧氧基、鹵基、經基、硝基、氰 基、·一烧胺基、烧基崎基、烧基項酿胺基、烧硫基、 10 羧基烷基、醯胺基、胺基羰基、低碳烷胺基魏基-(例如 甲胺基羰基-或乙胺基幾基-)、二（低碳烧基）胺基戴基-(例如二甲胺基羰基-或二乙胺基羰基-)、芳基或雜芳基 取代之烷氧基；鹵基；羥基；硝基；氰基；二烷胺基； 烷基磺醯基；烷基磺醯胺基；經烷基、醯基、烷氧基、 15函基、羥基、硝基、氰基、二烷胺基、烷基磺醯基、烷 基磺醯胺基、烷硫基、羧基烷基、醯胺基、胺基羰基、 低碳烷胺基羰基-(例如曱胺基羰基-或乙胺基羰基-)、二 (低碳烷基）胺基羰基-(例如二甲胺基羰基-或二乙胺基羰 基-)、芳基或雜芳基取代之芳基；雜芳基或經烷基、醯 20基、烷氧基、函基、羥基、硝基、氰基、二烷胺基、烧 基磺醯基、烷基磺醯胺基、烷硫基、羧基烷基、醯胺 基、胺基幾基、低碳烧胺基獄基_(例如曱胺基獄基_或乙 胺基羰基-)、二（低碳烷基）胺基羰基_(例如二甲胺基羰 基-或二乙胺基羰基-)、芳基或雜芳基取代之雜芳基。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（62 ) 更宜R5、尺6、I及R8獨立地是選自氫、胺基、烷 胺基、羥基、鹵基（特別是氯及氟）、CrG烷基（特別是 曱基）、crc4鹵烷基（特別是三氟甲基）、crc4烷氧基 (特別是曱氧基）、c「c4鹵烷氧基及氰基，更宜r5、 5 R6、R7及R8是甲氧基、氫、氰基或鹵基（尤其是Cl、 F)，又更宜各特定的取代基是：R5是胺基、烷胺基、三 氟甲基、氫或鹵基：R6是氫、烷基(特別是甲基）或鹵 基：R7是氫、鹵基、烷基(特別是甲基）、烷氧基(特別 是甲氧基）、氰基或三氟甲基：且r8是氫或鹵基。再更 10 宜是化合物其中只有一個R5、R6、R7及R8不是氫，特 別是R7，更宜是化合物其中R5、R6及R8是氫且R7是 氰基、曱氧基或鹵基（尤其是Cl、F)。 較佳的鹽形式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的化合物將通常可形成酸加成鹽（也就是含可 15 與藥學上可接受的酸反應而形成酸加成鹽之部位），本 發明包括式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，本發 明化合物之酸加成鹽是從母化合物及過量的酸例如氫氯 酸、氳溴酸、硫酸、填酸、醋酸、馬來酸、號拍酸或曱· 磺酸在合適的溶劑中經由標準方法製備，較佳的鹽形式 20 是鹽酸鹽、磷酸鹽及草酸鹽，以鹽酸鹽形式特別較佳。 不是藥學上可接受的式（I)化合物之鹽類及/或溶劑 化物可在製備式（I)化合物之藥學上可接受的鹽及/或溶 劑化物或式（I)化合物本身時作為中間物使用，且因此形 成本發明之另一個方面。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（63 ) 較佳的副屬 在式I化合物之一個特別較佳的副屬中，Ri是节 基、基苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基 以2是乙基或丙基；&2,是氫；R5是氫；R6是氫；以7是鹵 5 基、氰基、曱氧基或氫；r8是氫；且r12是-nr4(cor3) 其中r3是視需要經取代之芳基(較宜是鹵基苯基、鹵基 曱基苯基-、亞曱二氧基苯基-、甲氧基苯基-、乙氧基苯 基-、氰基苯基-或經低碳醯基或低碳烷胺基羰基例如曱 胺基羰基•或乙胺基羰基-、或二（低碳烷基）胺基羰基例 10 如二甲胺基羰基-或二乙胺基羰基-取代之苯基）；且R4 是尺16-伸烷基-其中R!6是羥基、二(CrCO烷胺基-、（cr c4烷基）胺基-、胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、咪唑基 及嗎福咁基（更宜在此具體實施例中，R!是苄基、甲氧 基苄基、氰基苄基或萘基甲基；R2是丙基（尤其是異-或 15 環-丙基；R16是胺基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在式I化合物之另一個特別較佳的副屬中，是苄 基、鹵基苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基 R2是乙基或丙基；尺2,是氫；R5是氫；R6是氫；R7是鹵 基、氰基、甲氧基或氫；R8是氫；R12是-NR4(CH2R3b) 20 其中化4是r16-伸烷基-其中r16是羥基、二(c】-c4)烷胺 基-、（Q-C4烷基）胺基-、胺基、吡咯啶基、六氫吡啶 基、咪唑基及嗎福咁基；且R3b是視需要經取代之芳 基。 在式I化合物之一個特別較佳的副屬中，心是苄 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（64 ) 基、鹵基+基、曱氧基午基、氰基辛基或萘基甲基；R2 是選自乙基或丙基；R2,是氫；是氫；R6是氫；R7是 鹵基、氰基、曱氧基或氫；R8是氫；且仏2是上式視需 要經取代之17米嗤咐基其中Rio、Rio,、Ri4及Ri4,獨立地 5 是氫或視需要經取代之烷基（較宜是視需要經取代之C!-c4烷基）；且r9是視需要經取代之芳基（較宜是ii基苯 基、i基甲基苯基、甲苯基或亞甲二氧基苯基），更宜 在此具體實施例中，Ri是午基、甲氧基辛基或氰基午 基；R2是丙基（尤其是異-或環-丙基）；且心6是胺基。 10 在式I化合物之一個特別較佳的副屬中，R!是苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、鹵基苄基、甲氧基苄基、氰基苄基或萘基甲基；r2 是選自乙基或丙基；R2,是氮；R5是氮；R6是氮；R7是 鹵基、氰基、曱氧基或氫；r8是氫；且r12是上式視需 要經取代之咪唑基其中Ri3是氫且Rl3,是氫或視需要經 15 取代之烷基（較宜是視需要經取代之Ci-G烷基）；且R9 是視需要經取代之芳基(較宜是鹵基苯基、i基甲基苯 基、曱苯基或亞甲二氧基苯基），更宜Ru是氳且Rn，是 胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、乙醯基胺基甲基、乙 酸基胺基乙基、午S旨基胺基甲基或午S旨基胺基乙基，更 20 宜在此具體實施例中，R!是苄基、甲氧基苄基或氰基 苄基；R2是丙基（尤其是異-或環-丙基）；且R16是胺 基。 當R12是-N(R4)(S02R3a)時，Ri最宜是選自Ci-C4烷 基、苄基、經取代之苄基及經取代之苯基；R2是Ci-C4 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 -—. _ B7 五、發明說明（65 ) 烷基，Rr是氫；ha是選自經取代之笨基及萘基；R4是
Rl6-伸烧基-;反7是氫、氟、甲基或氣；R5、以6及R8是 氫，且Ri6是選自羥基、二（CrQ烷基）胺基、（Ci_c4烷 基）胺基、胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、咪唑基及嗎 5 福啉基。 、 當Ri2是-NHR44-N(R4)(CH2R3b)時，心較宜是選 自氫、視需要經取代之Cl_C4烷基、視需要經取代之苄 基、視需要經取代之苯基及視需要經取代之萘基甲基； R2是視需要經取代之C】-C4烷基且r2,是氫；R3b是選自 1〇視需要經取代之烷基；視需要經取代之苯基；聯苯基； 視需要經取代之芳烷基；及視需要經取代之雜環基；且 R4是選自氫、視需要經取代之Cl_C4烷基；環己基；視 需要經取代之笨基；視需要經取代之苄基；雜環基；雜 芳基甲基；雜芳基乙基；及雜芳基丙基。最宜仏是 I5心6_伸烷基其中R10是羥基、二(Ci_C4烷基）胺基_、 (CVC4烷基）胺基·、胺基、Ci_C4烷氧基_*N•雜環基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當R〗2是-NHR4或-N(R4)(CH2R3b)時，&最宜是選 自Q-C4烷基、視需要經取代之苄基及視需要經取代之 苯基（更宜是視需要經取代之苄基，例如苄基、氰基苄 20基）；1是視需要經取代之Ci_Q烷基（更宜是丙基，尤 其是異-或環-丙基）；Rr是氫；尺儿是選自視需要經取代 之苯基、視需要經取代之雜環基及萘基；h是選自 氫、視需要經取代之苄基、視需要經取代之雜環基及 R!6-伸烷基_;R6及R7是選自鹵基、氰基、甲氧基或 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1282337 B7 五、發明說明（66 ) 氫；115及R8是氫；且R16是選自二（CrQ烷基）胺基-、 (CrQ烷基）胺基-、胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、咪 唑基及嗎福咁基。 在式I化合物之一個特別較佳的副屬中，R!是苄 5 基、i基苄基（尤其是C1-苄基及F-苄基）、甲氧基苄基-、氰基苄基或萘基甲基-;R2是乙基或丙基；R2,是氩； R5是氫；R6是氫；R7是鹵基、氰基、曱氧基或氫；Rs 是氫；且r12是-nhr4其中R4是氫（更宜在此具體實施 例中，K是苄基、鹵基苄基、氰基苄基；且R2是丙 10 基，尤其是異-或環-丙基）。 當R3b存在時，其最宜是選自經一或多個鹵基、甲 基、甲氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基及或 曱酯基取代之苯基[例如鹵基苯基、多i基苯基、曱苯 基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯 15 基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、雙（三氟甲基）苯 基、羧基苯基、第三丁基苯基、曱酯基本基];六氫"比 啶基及萘基。 特別較佳的化合物包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基丙基）-N-{1-[3-(3-氣基卞基）-7-毯基-4-銅 20 基- 4H -咬細-2-基]-2-甲基丙基}-3 -氣-4-甲基卞酿胺， 4-乙醯基-N-(3-胺基丙基）-N-[l-(3-苄基-7-曱氧基-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-曱基丙基]-苄醯胺； 2-{1-[4-(2-胺基乙基)-2-對甲苯基咪唑-1-基]-2-甲基 丙基}-3-苄基-4-酮基-4H-咣烯-7-腈； -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 五、發明說明（67 ) 3- 午基-2-[l-(4,4-二甲基-2-對曱笨基-4,5-二氫味嗤-l-基）-2-曱基丙基l·4-酮基-4H-咣烯-7-腈； 苯並[1，3]二哼茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-{1-[7-氣-3-(3-氰基苄基)-4-M基-4H-吮烯·2-基]-2-曱基丙基卜醯胺； 5 1^-(3-胺基丙基)-1^-{1-[7-氣-3-(3-氛基辛基）-4-綱基_ 4Η-咬烯-2-基]-2-曱基丙基}-4-甲基苄醯胺； Ν-(3-胺基丙基）-Ν- {1-[7 -氣-3-茶-1-基甲基-4-嗣基-4Η-σ克稀-2-基]-2-甲基丙基}-2-曱氧基乙酿胺； 4- 乙酸基-Ν-(3-胺基丙基）-Ν-[ 1 - (3 -卞基-7-氛基-4-嗣 10 基-4Η-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-苄醯胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7-氯-3-(3-氰基苄基)-4-酮基-4H-咣烯-2-基]-2-曱基丙基}-3-氟-4-甲基苄醯胺； 苯並[1，3]二畤茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 15 苯並[1，3]二啐茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7- 氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺； 3-苄基-2-[l-(4,4-二甲基-2-對甲苯基-4,5-二氫咪唑-1-基)-2-甲基丙基]-7-經基咬烯-4-酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·(3-胺基丙基）-N-[l_(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-吮烯-2〇 2-基）-2-甲基丙基]-3-氟-4-甲基苄醯胺； N-(3-胺基丙基）-N-[l-(3-苄基-7-甲氧基-4-酮基-4H-咬烯-2-基）-2-甲基丙基]-3-氟-4-曱基苄醯胺； N-(3-胺基丙基）-N-[l-(3-苄基-7-甲氧基-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-4-甲基苄醯胺； -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（68 ) — 3-午基-2-[l-(4,4-二曱基-2-對甲笨基_4,5-二氫11米唾_ 1-基)-2-甲基丙基]-7-曱氧基吮烯-4-酮； 3-苄基-7-氟-2-{l-[2-(3-氟-4-曱基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-曱基丙基}-咣烯酮； 5 3-午基-2-[l-(4,4-二甲基-2-對甲苯基-4,5-二氫口米吐- 1-基)-2-曱基丙基]-7-氟咬浠-4-_ ; 3- 苄基·2-{1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4,4-二曱基-4,5-二氫咪唑-1-基]_2_甲基丙基}-7-氰基-咣烯-4-酮； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯-10 2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基节醯胺； 4- 乙醯基-N-(3-胺基丙基）-N-[l-(3-苄基-7-氯-4-酮 基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-苄醯胺； N-(3-胺基丙基)-3-氟-Ν-{1-[7-氟-3-(3-曱氧基苄基)-4-酮基-4H-咬烯-2-基]-2-甲基丙基}-4-曱基苄醯胺； 15 4_乙醯基-N-(3-胺基丙基）-Ν-{1-[7-氣-3-(3-氰基苄 基)冬酮基-4H-咣烯-2-基]-2-甲基丙基卜苄醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2-{ 1-[1-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基 丙基]-2-對曱苯基-1H_咪唑―卜基卜乙基胺基曱酸苄 酯； 20 2-Π-(2-苯並[1，3]二呤茂-5-基-4,4-二甲基-4,5-二氫 咪唆-1-基)-2-甲基丙基]-3-苄基-7-氰基-咣烯-4-酮； 4-乙醯基-N-(3-胺基丙基）-N-[l-(3-苄基-7-氟-4-酮 基-4H-吮烯-2-基）-2-曱基丙基]-苄醯胺； N-(3-胺基丙基）_N•[卜(弘苄基氣-4-酮基-4H-吮烯- -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明〇) 2-基）-2-曱基丙基]-3-氟-4-甲基苄醯胺； N-(3-胺基丙基){1-[7-氟-3-(3-曱氧基苄基)-4-酮 基-4H-吮烯-2-基]-2-曱基丙基}_4-曱氧基苄醯胺； 苯並[1，3]二啤茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-{1-[7-氟-3-(3-5甲氧基苄基)-4-酮基-4H-吮烯-2-基]-2-曱基丙基}-醯胺； 2- {1-[4-(2-胺基乙基）_2-對曱苯基-1-基]-2-曱基丙 基}-3-午基-7-氰基-咬浠-4-酮； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-羥基-4-酮基-4H-咣 烯-2-基)-2-甲基丙基]-3-氟-4-曱基午醯胺； 10 苯並Π，3]二噚茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7- 氣-4-酮基-4Η·σ克烯_2_基)-2-曱基丙基]-醢胺； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-羥基-4-酮基-4H-咣 稀-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基午酿胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7-氟-3_(3·甲氧基苄基)-4-酮 15 基-4Η-σ克稀-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基乙蕴胺； Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{ 1-[7-氟-3-(3 -甲氧基辛基)-4-嗣 基-4H-咣烯-2-基]-2-曱基丙基}-4-甲基苄醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基丙基)-N-[(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-環丙基曱基]-4-曱基苄醯胺； 20 2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-6-羧酸(3-胺基丙基）-[1- (3-苄基-7-氣_4_酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； N-(3-胺基丙基)-3-氟-Ν-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基苄 基)-4 -嗣基-4H-σ克稀-2-基]-2-甲基丙基} - 4-曱基卞酿胺， 3- 苄基-7-氣-2-[2-甲基-1-(2-對曱苯基-4,5·二氫咪唑_ -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1282337 五、發明說明（7〇) 1-基）-丙基]-咬稀-4-酮； 基-7-氟-2-{l-[2-(3-氟-4-曱基苯基)-4,5-二氫咪 唑-1-基]-2-甲基丙基卜咣烯-4-酮； 2- [1-(4-胺基曱基-2-對甲苯基咪唑-1-基)-2-甲基丙 5 基]-3-辛基-7-氣咬烯-4-酮； 3- 苄基-7-甲氧基-2-[2-甲氧基-1-(2-對甲苯基-4,5-二 氫咪唑-1-基)-丙基]-咣烯-4-酮； 2- [1-(2-苯並[1，3]二吟茂-5-基-4,5-二氫味唾-1-基)-2_ 甲基丙基]-3-午基-7-氣克稀-4-嗣； 10 4-乙醯基-N_(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氯-4-酮 基-4H_咬烯-2-基)-2-甲基丙基]-苄醯胺； 4- 乙醯基-N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7_氰基-3-(3-甲氧基 苄基>-4-酮基-4H-咣烯-2-基]-2-曱基丙基卜苄醯胺； 3- 苄基-7-氣-2-{1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4,5-二氫咪 15 唑-1-基]-2-甲基丙基}-咣烯-4-酮； 3-苄基-7-氟-2-[2-甲基-1-(2-對甲苯基-4,5-二氫咪唑-1-基)-丙基]-咬稀-4-嗣； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[1-(2 -苯並[1，3]二崎茂-5-基-4,5-二氮 ϋ米 σ坐-1-基)-2_ 甲基丙基]-3-辛基-7-氟-ϋ克稀-4-酮； 20 Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7-氰基-3-(3-曱氧基苄基)-4- 酮基-4H-咣烯-2-基]-2-曱基丙基}-4-甲基苄醯胺； 苯並[1，3]二啐茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-{1-[7-氰基-3-(3-甲氧基苄基)-4-酮基-4H-咣烯-2-基]-2-甲基丙基}-醯 胺； -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 1、發明說明〇) " — 3-(2-{1-[2-(3-氟-4-甲基苯基）-4,5-二氫。米峻小基]_2_ 曱基丙基}-7-曱氧基-4-酮基-4H-咣烯-3-基曱基)-苄腈； 3-{7-氣-2-[2-甲基-1-(2-對曱苯基-4,5-二氫味口坐-1-基)-丙基]-4-酮基-4H-咣烯-3-基曱基}-苄腈； 5 3-{7-甲氧基-2-[2-甲基-1-(2-對甲苯基-4,5-二氫咪 唑-1-基)-丙基]-4·酮基-4H-咣烯-3-基甲基}-苄腈； 3-{7-氣-2-[2-曱基-1-(2•對曱苯基_4,5_二氫咪唾-1 — 基)-丙基]-4-酮基-4H-咣烯-3-基甲基}-苄腈； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1·[7-氣-3-(3 -甲氧基辛基)-4-酮 10 基-4H-咣烯-2-基]-2-甲基丙基}-3-氟-4-曱基苄醯胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[3-(3-氰基苄基)-7-曱氧基-4-_基^!!-11克稀-2-基]-2-甲基丙基}-4-曱基辛酿胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[3-(3-氰基苄基)-7-甲氧基-4-酮基-4H-咣烯-2-基]-2-甲基丙基}-3-氟-4-曱基苄醯胺； 15 3-{2-[1-(2-苯並[1，3]二17号茂-5-基-4,5-二氫咪1^坐-1- 基)-2-甲基丙基]-7-氟-4-綱基-4H-咬稀-3-基甲基}-午 腈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-苄基-2-{l-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4,5-二氫口米峻-1_ 基]-2-曱基丙基}-4-酮基-4H-咬稀-7-月青； 20 2-[1-(2-苯並[1，3]二哼茂-5-基-4,5-二氫咪唑-1-基)-2- 曱基丙基]-3-辛基-4-酮基-4H·咬烯-7-腈； 3-(7-氣·2-{1-|；2-(3-氟-4-甲基苯基)_4,5_二氫咪唑-1-基]-2-甲基丙基}-4-_基-4Η-咬稀_3-基甲基)_午腈； 3-{2-[1-(2-笨並[1，3]二喝茂-5-基-4,5-二氫味吐-1- -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1282337 B7 五、發明說明（72 ) 基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-酮基-4H-咬烯-3-基甲基卜 辛腈； 3-(7-氟-2-{1-[2-(3-敗-4-甲基苯基)-4,5-二氫咪唾小 基]-2-甲基丙基卜4-嗣基-4H-咬稀-3-基甲基)_辛腈； 5 苯並[U]二崎茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-{1_[7_氰基_3- (3-氰基苄基M-酮基-4H-咣烯-2-基]-2-甲基丙基卜醯 胺； 苯並[1，3]二崎茂-5-魏酸(3-胺基丙基)-{1_[3-(3•氰基 辛基)-7-甲氧基-4-酮基-4H-咬烯-2-基]-2-甲基丙基卜酸 10 胺； 苯並[1，3]二呤茂-5-羧酸(3-胺基丙基)-043-(3-氛基 辛基)-7-氟-4-酮基-4H-p克烯-2,基]-2-甲基丙基}_醯胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[3-(3-氰基午基)-7-氟_4_網基· 4H-咣烯-2-基]-2·甲基丙基}-4-曱基苄醯胺； 15 苯並[U]二哼茂-5-羧酸(3-胺基丙基)·{ΐ_[7-氣·3·(3_ 甲氧基苄基)-7-氟-4-酮基-4Η-吮烯-2-基]-2-甲基丙基卜 醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基丙基)-Ν_{1-[7-氰基-3-(3_氰基苄基>4__ 基-4Η-σ克稀-2-基]-2-曱基丙基卜4-甲基辛醯胺； 2〇 3_苄基-2-[2-甲基-1-(2-對甲苯基-4,5-二氫咪唑 基）-丙基]-4-酮基-4H-咣烯-7-腈； 2-[1-(2-笨並[1，3]二哼茂-5-基-4,5-二氫咪唑-1·基）·2 甲基丙基]-3-苄基-7-曱氧基-吮烯-‘酮； Ν-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7-氣-3-(3-甲氧基苄基 -74-
1282337 A7 _______B7 五、發明說明（73 ) 基-4H-咣烯-2-基]-2-曱基丙基}_2-曱氧基乙醯胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[7-氣-3-(3-氰基苄基>4-酮基-克烯基]-2-甲基丙基卜3-氟-4-甲基苄醯胺； N-(3-胺基丙基)-N-{1-|>(3_氰基苄基)-7-氟-4-_基-5 4H“克烯基]_2_曱基丙基氟_4·曱基苄醯胺； 2-{1-[4-(2-胺基乙基)-2-對甲苯基咪唾小基]1甲基 丙基}-7-氣-3-(3-甲氧基午基)-咬烯-4-酮； 2-{1-[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)-咪唾-1_ 基]-2-曱基丙基卜3-苄基-7-氟咣烯-4-酮； 10 2-{卜[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)_咪嗤小 基]-2-甲基丙基}-3-辛基-4__基-斗!!-11 克烯-7-月f ; 2-{l-[4-(2-胺基乙基)-2-對甲苯基咪嗤_ι_基]_2_甲基 丙基}·3-苄基-7-氟咣烯-4-酮； 2-{1-[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)_咪β坐_ι_ 15基]-2-甲基丙基卜7-氣-3-(3-曱氧基午基)克烯酮； 2- {1-[4-(2-胺基乙基)_2-(3-氟-4-曱基苯基)_咪嗤_ι_ 基]-2-甲基丙基}-3-苄基-7-氣咣烯-4-酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- + 基_2-{1-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4,5-二氫味 a坐-1 — 基]-2-甲基丙基}-7-甲氧基-咣烯-4-酮； 20 3-(2-{1-[4-(2-胺基乙基)-2-對曱苯基口米。坐_1_基]-2_甲 基丙基}- 7-氣-4-綱基-4Η-σ克稀-3-基)-辛腈； 3-(2-{ 1-[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基）_味。坐_ 1-基]-2-甲基丙基}-7-氣-4-酮基-4Η-σ克烯-3-基甲基）-辛 月f ; -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（74 ) 2-{ 1-[4-(2-胺基乙基)-2-對甲苯基口米^坐-1 -基]-2_曱基 丙基}-7-氟-3-(3-甲氧基苄基)-咣烯-4-酮； 2-{l-[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-曱基苯基）咪唑-1-基]-2-曱基丙基}-3-(3-氣基卞基)-4-嗣基-4Η-ϋ克稀-7-腑， 5 Ν-(3-胺基丙基）-3-氣-Ν-{1-[7-每基-3-(3-甲氧基卞 基)-4-嗣基-4H-17克稀-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基卞酸胺， 2 - {1 - [4-(2-胺基乙基)-2-對甲苯基11米。坐-1 -基]-2-甲基 丙基）-3-(3-甲氧基苄基)-4-酮基-4H-咣烯-7-腈； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4H-咣 10 細-2-基）-2-曱基丙基]-4-乙氧基卞酿胺， N-(3-胺基丙基）-N-[ 1 - (3 -卞基-7-亂基-4 -嗣基-4H-σ克 烯-2-基)-2-曱基丙基]-6-三氟甲基菸鹼醯胺； N-(3-胺基丙基）-N-[l- (3-卞基-7-氣-4-嗣基-4H-11克稀-2-基）-2-甲基丙基]-6-二氣甲基於驗酿胺， 15 N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯- 2-基）-2-曱基丙基]-異菸鹼醯胺； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氯-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-4-氰基苄醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-乙酸基胺基-N-(3-胺基丙基）-N -[ 1 - (3-卞基-7-氣-4_ 20 酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-苄醯胺； N-(3-胺基丙基)-N-〇(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2 -甲基丙基]-6-二氣甲基私驗酿胺， 苯並[1，2,3]噻二唑-5-羧酸(3-胺基丙基）-[1-(3-苄基-7 -氣-4-銅基- 4H -咬稀-2-基）-2-曱基丙基]-酿胺， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 _B7 五、發明說明（75) 笨並[1，2,3]噻二唑-5·羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺； 4- 乙醯基胺基-N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氟-4-酮基_4H-咬稀-2-基）-2-曱基丙基]酿胺； 5 苯並[1，2,3]噻二唑-5-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基- 7-氟-4-酮基-4H-咬稀-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； N-(3-胺基丙基)-N-[l_(3-苄基-7_氣-4-酮基_4H-咣烯-2-基)·2_甲基丙基]-於驗醯胺； N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-午基-7-氣-4-綱基-4Η-咬稀_ 10 2-基)-2-曱基丙基]-4-曱氧基苄醯胺； 苯並[1，2,3]噻二唑-5-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4H-咬稀-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 5- 甲基-吡畊-2-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7_氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-醯胺； 15 N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4H-吮 烯-2-基)-2-甲基丙基]·3·二甲胺基苄醯胺； 2-[1-(2-苯並[1，3]二噚茂-5-基-4,5-二氫咪唑-1-基)-2-甲基丙基]-3-(3-甲氧基苄基)-4-酮基-4H-咣烯-7-腈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7-氯-3-(3-甲氧基苄基)-2-[2-甲基-1-(2-對甲苯基-20 4,5-二氫咪唑-1-基）-丙基]-咣烯_4_酮； 7-氯-2-{l-[2-(3-氟-4-甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-曱基丙基}-3-(3-曱氧基苄基)-啖烯-4-酮； 2-[1-(2-苯並[1，3]二呤茂-5-基-4,5-二氫咪唑-1-基)-2-甲基丙基]-7-氣-3-(3-甲氧基苄基)-咣烯-4-酮； -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1282337 A7 B7 五、發明說明（76 ) 7-氟-3-(3-曱氧基苄基)、2-[2_曱基-1-(2-對甲苯基_ 4,5-二鼠味唾-1-基)-丙基]-u克烯冰酮； 7-氟-2-{l-[2-(3-氟-4-甲基苯基)_4,5_二氫咪唑4 — 基]-2-曱基丙基卜3-(3-曱氧基苄基)_咣烯-4·酮； 5 2气^[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)-咪唑-l_ 基]-2-曱基丙基}-7-氟-3-(3-甲氧基苄基)_咣烯_4-酮； 1-[4_(2-乙醯基胺基乙基)_2-(3-氟-4-甲基苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基丙基卜3-(3-甲氧基苄基)-4-酮基-4H-咣 烯-7-羧酸醯胺； 10 3-(2-{i-[4-(2-胺基乙基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)-咪唑_ 卜基]_2_甲基丙基}-7-氟_4_酮基-4H-咣烯-3-基甲基)-苄 腈； Ν_{1_[1-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基 丙基]-2-對甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙醯胺； 15 苯並[b]噻吩-2-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氰 基-4-酮基-4H-咬烯-2-基)-2_曱基丙基]-醯胺； 1-甲基-1H·吲咕-2-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-亂基-4-銅基-4H-咬稀-2-基)-2-曱基丙基]-酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -第三丁基-2-甲基-2H-^嗤-3-緩酸（3-胺基丙基）-2〇 [1-(3-卞基-7-氣基-4-嗣基-4H-咬稀-2-基)-2-曱基丙基]-酿 胺； 。。-二甲基-二^^比嗤^-竣酸^-胺基丙基）-!^·^]-1^ 基-7-氰基-4-酮基-4H-吭烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 5-第三丁基-2-曱基-2H-吡唑-3-羧酸（3-胺基丙基）- -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 ____ 五、發明說明（77 ) [1-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基l·醯 胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-胺基丙基HH3-苄 基-7-氯-4-酮基-4H-吮烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺； 5 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸（3-胺基丙基）-[1_(3-苄 基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 5-甲基·2Η-吡唑-3-羧酸(3-胺基丙基）-[1-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4Η-咣烯-2-基)-2_曱基丙基]-醯胺； 5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸（3-胺基丙基Μ1-(3-苄基-7-10 氟-4-酮基-4Η-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 呋喃-2-羧酸(3-胺基丙基Η1-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4Η-咣烯-2_基)-2-甲基丙基]-醯胺； 呋喃_2_羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H_咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 15 2，5-二甲基咬喃-3-叛酸（3-胺基丙基）-[1-(3-卞基-7· 氰基-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 2.5- 二甲基咬喃-3-緩S曼(3-胺基丙基)-[1 基-7-氟-4-酮基_4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-甲基噻吩-2-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基_ 20 4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-醯胺； 5-甲基噻吩-2-羧酸(3-胺基丙基)-Π-(3-苄基-7-氟-4-嗣基- 4Η-ΰ克稀-2-基）-2-甲基丙基]-酿胺， 5-甲基異哼唑-3-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氣一 4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-醯胺； -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 ____ B7 五、發明說明（Μ) 孓甲基三氟甲基呋喃-3-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氰基-4-_基_4仏吮烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 5_甲基異ϋ号嗤羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4Η-咣烯_2_基）-2-甲基丙基]-醯胺； 5 5_曱基異ϋ号唾-3-羧酸(3-胺基丙基)-[i-(3-苄基-7-氰 基酮基-4Η-咣烯_2·基)-2-甲基丙基]-醯胺； 苯並[c]異啐唑-3-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基-7-氣冰酮基_4H-咬稀_2·基)_2-甲基丙基]-醯胺； 苯並[c]異咩唑-3-羧酸(3-胺基丙基)-[1-(3-苄基_7_ 10氟_4_酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 1-曱基-1H-吡咯-2-羧酸(3-胺基丙基）-[1-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-吮烯-2-基)_2·曱基丙基]-醯胺； 1_甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3-胺基丙基)-[(R)-l-(3-苄 基-7-氰基-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺； 15 N-(3-胺基丙基)-N-[(R)-l-(3-苄基-7-氰基-4-酮基- 4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-3-二甲胺基苄醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-甲基-2-三氟曱基呋喃-3-羧酸（3-胺基丙基）_[(R)-1-(3-苄基-7-氰基-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]••醯 胺； 20 5-曱基異哼唑-3-羧酸(3-胺基丙基M(R)-l-(3-苄基- 7-氰基-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-甲基丙基]-醯胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(3-胺基丙基H(R)-l-(3-苄 基-7-氟-4-酮基-4H-咬烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺； 1-甲基-1Η-σ比洛-2-叛酸(3-胺基丙基午 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（79) 基-7-氣-4-嗣基-411-咬細-2-基)-2-甲基丙基]-酿胺， 苯並[c]異哼唑-3-羧酸(3-胺基丙基M(R)-l-(3-苄基-7-氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-醯胺；及 5 -甲基異°亏嗤-3-叛酸（3-胺基丙基）-[(R)-l-(3-卞基-5 7-氟-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]-醯胺。 用途、測試及用藥
I 一般用途 訂 一旦製成後，發現本發明化合物可用在牵涉有絲分 裂改變之多種應用，從事此藝者將可了解，有絲分裂可 10 在多種方式下改變，也就是說，可經由增加或減少一種 成份在有絲分裂途徑中的活性而改變有絲分裂，換句話 說，不論是經由抑制或活化某種成份，可經由破壞平衡 而影響（例如破壞）有絲分裂，類似的方法可用於改變有 絲分裂。 15 在一個較佳的具體實施例中，本發明化合物是用於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抑制有絲分裂紡錘體形成，因而造成在有絲分裂中延長 細胞周期中斷，在本文中所稱的”抑制”係指減少或干擾 有絲分裂紡錘體形成或造成有絲分裂紡錘體功能障 礙，”有絲分裂紡錘體形成”在此係指經由有絲分裂激素 20 將微管組合成雙極性結構，”絲分裂紡錘體功能障礙”在 此係指有絲分裂中斷及單極性紡錘體形成。 本發明化合物可用於結合至、及/或抑制有絲分裂 激素KSP之活性，在一個較佳的具體實施例中，KSP 是人類KSP，雖然此化合物也可用於結合至或抑制從其 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（80) 他有機體KSP激素之活性。在本文中，”抑制”係指增 加或減少紡鍾體極點分離，造成畸形，也就是向外展開 絲分裂紡錘體極點，或者是造成絲分裂紡錘體形態破 壞，對於此目的也包括在KSP定義内的是KSP之變種 5 及/或碎片，見美國專利6,437，115號，其整份併於本文 供參考，本發明化合物經證明對KSP有專一性，但 是，本發明也包括此化合物結合至或調節其他有絲分裂 激素之用途。 本發明化合物可用於治療細胞增生疾病，可經由本 10 發明提供的化合物、組成物及方法治療的疾病狀態包括 但不限於癌症（進一步討論於下文）、自發免疫性疾病、 .真菌病症、關節炎、移植排斥、發炎性腸疾、醫療步驟 包括但不限於手術、血管成形術等後誘發的細胞增生， 治療包括抑制細胞增生，當然在某些情形下，細胞可能 15 不是在不正常的狀態且仍需要治療，據此，在一個具體 實施例中，本發明包括應用至急迫患有任何一個這些病 症或狀態之細胞或患病個人或個體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明提供的化合物、組成物及方法特別可用於治 療癌症包括實體腫瘤例如皮膚癌、乳房癌、腦癌、頸 20 癌、睪丸癌等，更確定地說，可經由本發明化合物、組 成物及方法治療的癌症包括但不限於：心臟··肉瘤（血 管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液 瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管 癌（鱗狀細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（81) 癌）、肺泡（支氣管）癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟 肉瘤的缺陷瘤、間皮瘤；胃腸道：食道（鱗狀細胞瘤、 腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌 肉瘤）、胰（導管腺癌、胰島瘤、高糖素瘤、胃泌素瘤、 5 類癌樣瘤、腸血管活性多肽瘤）、小腸（腺癌、淋巴瘤、 類癌樣瘤、Karposi氏瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪 瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管狀腺瘤、絨 毛狀腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤）；泌尿生殖道：腎（腺 癌、Wilm氏瘤（腎母細胞瘤）、淋巴瘤、血癌）、膀胱及 10 尿道（鱗狀細胞瘤、移行細胞癌、腺癌）、前列腺(腺癌、 肉瘤）、睪丸（精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎 癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺 瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤）；肝：肝腫瘤（肝細胞癌）、膽管 癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 骨：骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨 肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多 發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨性外生骨 瘤、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液肉瘤、骨樣 骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：頭顱骨（骨肉瘤、血管 20 瘤、肉牙腫、黃色瘤、變形性骨炎）、腦脊髓膜（腦膜 瘤、腦膜癌、神經膠質瘤）、腦（星形細胞瘤、神經管胚 細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤（松果體 瘤）、多形性成膠質細胞瘤、寡樹突膠質母細胞瘤、 Schwann細胞瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1282337 B7 五、發明說明（82 ) 髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤）；婦科： 子宮（子宮内膜瘤）、頸（子宮頸瘤、腫瘤前子宮頸發育異 常）、卵巢（卵巢瘤、嚴重囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、未分 類的瘤）、粒層-泡膜細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、無 5 性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、女陰（鱗狀細胞瘤、上皮内 癌、腺瘤、纖維瘤、黑色素瘤）、陰道（透明細胞瘤、鱗 狀細胞瘤、葡萄狀肉瘤（胚胎型橫紋肌肉瘤）、輸卵管 瘤）；血液··血液（骨髓性白血病（急性及慢性）、急性淋 巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨魏增生疾 10 病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良徵候群）、Hodgkin氏 症、非Hodgkin氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）；皮膚：惡性黑 色素瘤、基底細胞瘤、鱗狀細胞瘤、Karposi氏瘤、發 育不良的痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛 皮癬；及腎上腺：神經纖維瘤。據此，根據本文提供的 15 名詞”癌症細胞”係包括經由任何一種上述情形折磨的細 胞。 測試 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於KSP-調節活性之測試，通常將KSP或根據本 發明之化合物非散佈性地結合至有分離的相同接收面 20 (例如微滴定盤、排陣（array)等）之不溶解性載體，不溶 解性載體可用任何組成物製成其可結合樣品而容易與溶 解性物質分離且與整個檢視方法相容，此載體之表面可 以是固體或多孔狀且可有任何方便的形狀，合適的不溶 解性載體實例包括微滴定盤、排陣、膜及珠粒，這些通 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 五、發明說明
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基纖綞^璃、塑膠(例如聚笨乙烯）、多糖類、尼龍或硝 :、、Tefl〇nTM等製成’微滴定盤及排陣特別方 測試。量的試劑及樣品而可以同時進行大量的 之如 収料並不重要，要其能與發明 較佳ίί整個方法相容、維持樣品之活性且非散佈性， 立不:Q方法包括使用抗體（當蛋白質結合至载體時， 二:仇阻性阻礙配體結合位置或活化序列）、直接結 ;!於= 學交聯、合成蛋白質或試 ίο物質▲ — H經由清洗將過量未結合的 fBSA、除，樣品接收區域隨後可封閉與牛犢血清蛋白 、酪蛋白或其他無害的蛋白質或其他物質進行培 香0 ° 本發明化合物可本身用於抑制有絲分裂激素特別是 KSP:’舌性，在一個具體實施例中，本發明化合物結合 迷剛試KSP之活性，激素（包括KSP)活性已知於此 、玲且包括一或多種激素活性，激素活性包括影響 與2解、微管結合、滑動及聚合/去聚合（對微管動力 子b響）、結合至紡錘體之其他蛋白質、結合至牽涉 、’、ϋ週期控制的蛋白質、作為其他酶例如激酶或蛋白 酶的作用物及特定激素細胞活性例如紡錘體極點分離之 能力。 進行運動性測试之方法熟知於此項技藝（見例如 Hall et al. (1996), Biophys. J.9 71:3467-3476, Turner et al. 1996, Anal· Biochem· 242 (l):2〇-5; Gittes et al·，1996 5 15 20 ά 訂 線 •85- A7 1282337 B7 五、發明說明（84 )
Biophys. J. 70(1):418-29; Shirakawa et al.? 1995, J. Exp. Biol· 198:1809-15; Winkelmann et al.，1995, Biophys· J. 68:2444-53; Winkelmann et al.? 1995, Boophys. J. 68:72S.) 〇 5 也可使用此項技藝中的已知方法測定ATPase 解 活性，較宜使用溶液基質的測試法，美國專利 6,410,254號揭示此方法，其整份併於本文供參考，或 者是使用傳統的方法，例如可以定量從激素釋出的^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個較佳的具體實施例中，ATPase水解活性測試法 10 使用0.3莫耳濃度PCA (過氯酸)及孔雀綠試劑（8.27毫 莫耳濃度鉬酸鈉II、〇·33毫莫耳濃度孔雀綠草酸鹽及 0·8毫莫耳濃度TritonX-100)，進行測試時，將1〇微升 反應混合物在90微升冷卻的〇·3莫耳濃度PCA中潭 滅，使用磷酸鹽標準品所以可將數據轉化成是濃度無機 15 磷酸鹽，當全部反應及標準品在PCA中淬滅後，將 微升孔雀綠試劑添加至例如微滴定盤之相關槽内，使 合物顯影1(M5分鐘並在650毫微米之吸收讀取培養 盤，如果使用磷酸鹽標準品，吸收讀值可以轉化成毫莫 耳濃度？1且隨著時間繪圖，此外，已知於此項技藝史、 20 ATPase測試法包括螢光測試法。 激素運動區域之ATPase活性也可用於監視藥劍之 效應且熟知於此項技藝，在一個具體實施例中，激紊之 ATPase測試法是在無微管存在下進行，在另一個具體 實施例中，ATPase測試法是在有微管存在下進行，在 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（85 ) 5 10 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述測試法中可以偵測不同形式之藥劑，在一個較佳的 具體實施例中，藥劑之效應是與微管及Ατρ之濃度無 關，在另一個具體實施例中，藥劑對激素ATPase之效 應可經由增加ATP、微管或兩者之濃度而下降，在另一 個具體貝W例中，藥劑之效應可經由增加Ατρ、微管或 兩者之濃度而增加。 在试管内抑制ICSP生物化學活性之化合物可隨後 在活體内檢視，活體内檢視方法包括細胞週期分佈、細 胞生存力或有絲分裂紡錘體之存在、形態、活性、分佈 或數目之測试法，用於監視細胞數的細胞週期分佈之方 法例如流動血球計數法熟知於此項技藝且是用於測定細 胞生存力之方法，見例如美國專利6,437，115號，其整 份併於本文供參考，用於監視紡錘體形成及變形之顯微 鏡法熟知於此項技藝（見例如Whitehead and Rattnei· (1998)? J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgi〇 et al.5 (1996) J. Cell Biol·，135:399-414)，其各整份併於本文供參考。 本發明化合物可抑制KSP激素，抑制作用之一個 測量是IC5〇，定義為KSP活性相對於對照組降低50% 之化合物濃度，較佳的化合物其IC5G低於約1毫莫耳濃 度，較佳的具體實施例其IC5〇低於約1〇〇微莫耳濃度， 更佳的具體實施例其ICw低於約1〇微莫耳濃度，特別 較佳的具體實施例其ICm低於約1微莫耳濃度，且尤其 特別較佳的具體實施例其IC5〇低於約1〇〇毫微莫耳濃 度，且最佳的具體實施例其ICm低於約10毫微莫耳濃 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（86) 度，IC5G之測量是使用例如本文揭示之ATPase測試法 完成。 抑制作用之另一個測量是I，對於IC50低於1微 莫耳濃度之化合物，1或1^是定義為本文揭示的化合 5 物與KSP相互作用之解離速率常數，較佳的化合物其 &低於約100微莫耳濃度，較佳的具體實施例其&低 於約10微莫耳濃度，特別較佳的具體實施例其Ki低於 約1微莫耳濃度，且尤其特別較佳的具體實施例其Ki 低於約100毫微莫耳濃度，且最佳的具體實施例其Ki 10 低於約10毫微莫耳濃度。 化合物之Ki是根據三個假設及Michaelis-Menten 公式從IC5G測定，首先，只有一個化合物分子結合至酶 且無合作性，其次，活性酶與測試的化合物之濃度是已 知（也就是製劑中無明顯的雜質或無活性形式），第三， 15 酶-抑制劑複合物之酶速率是零，速率（也就是化合物濃 度）數據套入公式： (E〇 + I0 + Kd ) · \/( E〇 + l() -i- Kd - 4 E0 I〇 2E, 20 其中V是觀察的速率，Vmax是自由態酶之速率，I〇是抑 制劑濃度，E〇是酶濃度，且Kd是酶-抑制劑複合物之解 離常數。 抑制作用之另一個測量是GI50，定義為導致細胞成 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
V = VmaxE〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 五、發明說明（87) 長速率下降50%之化合物濃度，較佳的化合物其心 低於約1耄莫耳濃度，Gh低於約2〇微莫耳濃度的化 合物更佳，GI50低於約1〇微莫耳濃度的化合物又更
佳，GI5〇低於約1微莫耳濃度的化合物又再更佳，GIM 5低於約1〇〇宅莫耳濃度的化合物再更佳，Gh低於約1〇 毫微莫耳遭度的化合物X減佳，^之測量紐用例 如上述的細胞增生測試法完成，發現此種化合物可抑制 細胞增生。 測定小分子抑制劑之試管内效應是經由測試人類卵 10巢癌細胞（SKOV3)暴露於9_點稀釋系列之化合物經72 小時後的生存力，測定細胞生存力是經由測量甲腊之吸 收，其是一種生液化供應的試劑MTS/PMS經生物還原 後形成的產物，在劑量·回應曲線上的各點是計算成未 處理的對照組細胞在72小時減去背景吸收（完全細胞殺 15 死）之百分比。 成功床應用在癌症治療之抗增生化合物（癌症化 子’口療劑）之GI50變化很大，例如在A549細胞，派利 他(paclitaxel)之GI5g是4毫微莫耳濃度，阿黴素是63 毫微莫耳濃度，5-氟尿嘧啶是1微莫耳濃度且羥基脲是 2〇 500 微莫耳濃度（數據是由 National Cancer Institute， Developmental Therapeutic Program, http://dtp.nci.nih. gov/提供），因此，抑制細胞增生的化合物，不考慮濃 度顯示抑制作用，可能有用途。 為了在篩選結合至KSP激素的化合物之方法中使 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1282337 B7 五、發明說明（88 ) 用本發明化合物，將KSP結合至載體，並將本發明化 合物加入測試，或者是，將本發明化合物結合至載體並 加入KSP，新穎結合劑中尋找的化合物種類包括特定的 抗體、在檢視化學資料庫中鑑定的非天生結合劑、肽同 5 系物等，特別有價值的是對人類細胞具有低毒性的候選 劑之檢視測試法，多種測試法可用在此目的，包括標示 的試管内蛋白質-蛋白質結合測試法、電泳遷移測試 法、用於蛋白質結合之免疫測試法、官能激測試法（磷 酸化測試法等）等。 10 測定本發明化合物與KSP之結合可在多種方式下 完成，在一個較佳的具體實施例中，將化合物標示，例 如用螢光或放射性物質，並直接測試結合，例如，將全 部或一部份的KSP結合至固體載體，加入標示的測試 化合物（例如本發明化合物其中至少一個原子經可偵測 15 到的同位素取代），清除過剩的試劑，並測定存留在固 體載體上的標示的化合物量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “標示”在此係指用提供可偵測到的訊號之告示直接 或間接標示，例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗 體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特定的結合分 20 子等，特定的結合分子包括配對體，例如生物素及抗生 蛋白鏈菌素、狄戈辛及抗狄戈辛等，對於特定的結合組 員，補充的成員通常用提供例如根據上述已知方法可偵 測的分子標示，標籤可直接或間接提供可偵測到的訊 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（89) 在部份具體實施例中，只標示其中一個成份，例如 激素蛋白質在酪胺酸位置可使用1251或螢光標示，或者 是，用不同的標籤標示一個以上的成份，例如使用1251 標示蛋白質，及使用螢光團標示抗有絲分裂劑。 5 本發明化合物也可作為競爭劑用於篩選其他候選藥 劑，本文使用的”候選藥劑”或”藥劑候選劑”或文法上相 當的名詞係指用於測試生物活性之任何分子，例如蛋白 質、寡肽、小有機分子、多糖、多核苷酸等，其可直接 或間接改變細胞增生顯型或表達細胞增生序列，包括核 10 酸序列及蛋白質序列，在其他情形中，檢視改變細胞增 生蛋白質結合及/或活性，此種檢視可在有或無微管存 在下進行，在檢視蛋白質結合或活性之情形時，較佳的 具體實施例排除已知結合至該特定蛋白質之分子，例如 聚合物結構例如微管，及能量來源例如ATP，本文測試 15 法之較佳具體實施例包括在其内源性本質狀態不會結合 至細胞增生蛋白質之候選藥劑，本文稱為”外源性”藥 劑，在另一個較佳的具體實施例中，外源性藥劑還排除 抗體結合至KSP。 候選藥劑可包括多種化學類型，雖然其通常是有機 20 分子，較宜是分子量大於100且低於約2,500道爾頓之 小有機分子，候選藥劑含與蛋白質結構相互作用所需的 官能基，特別是氫鍵結及親脂性結合，且通常包括至少 一個胺基、羰基、羥基、醚或羧基，較宜至少兩個官能 化學基，候選藥劑通常含經一或多個上述官能基取代之 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 環狀碳或雜環結構及/或芳族或多芳族結構，也發現候 選藥劑在生物分子中包括肽、糖、脂肪酸、類固醇、嘌 呤、嘴σ定、衍生物、結構性同系物或其組合。 候選藥劑是得自多種來源，包括合成及天然的化合 5 物，例如有多種方法可供隨意且直接合成多種有機化合 物及生物分子，包括表達隨意化的寡核苷酸，或者是， 可以獲得或容易製造細菌、真菌、植物及動物萃取物形 式之天然化合物，或者是，天然或合成製造的化合物可 經由傳統的化學、物理及生物化學方法輕易地改良，已 10 知的藥劑可進行直接或隨意的化學改良，例如醯基化、 烷基化、酯化及/或醯胺化而製造結構性同系物。 競爭性篩選測試法可經由在第一個樣品中結合KSP 及候選藥劑而完成，此可在有或無微管存在下進行，測 定候選藥劑對兩個樣品之結合，且兩個樣品之間的結合 15 變化或差異顯示存在候選藥劑可結合至KSP且潛在性 抑制其活性，也就是說，如果第二個樣品中候選藥劑之 結合相對性不同於第一個樣品，候選藥劑可結合至 KSP 〇 在一個較佳的具體實施例中，候選藥劑對KSP之 20 結合是經由使用競爭性結合測試法測定，在此具體實施 例中，競爭劑是已知結合至KSP之物質，例如抗體、 肽、結合夥伴、配體等，在某些情形下，候選藥劑與結 合物質之間有競爭性結合，結合物質會取代候選藥劑。 在一個具體實施例中，將候選藥劑標示，不論是候 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（91) 選藥劑或競爭劑或兩者先添加至KSP經足夠時間使其 結合，在促進最適化活性之任何溫度進行培養，通常在 4及40°C之間。 選擇培養期使有最適化的活性，但是也可最適化以 5 促進快速高輸出篩選，通常介於0.1及1小時將足夠， 然後加入第二種化合物，隨後加入有或無標示的成份以 顯示結合。 在一個較佳的具體實施例中，先加入競爭劑，隨後 加入候選藥劑，競爭劑之取代是候選藥劑結合至KSP 10 之指示且因此可結合至且潛在性抑制KSP之活性，在 此具體實施例中，可以標示任一成份，據此，例如，如 果標示競爭劑，在清洗溶液中存在的標籤表示藥劑之取 代，或者是，如果標示候選藥劑，在載體上的標籤表示 取代。 15 在另一個具體實施例中，先加入候選藥劑，培養及 清洗後加入競爭劑，無競爭劑之結合可表示候選藥劑在 較大的親和力下結合至KSP，據此，如果標示候選藥 劑，在載體上存在標籤且無競爭劑，可表示候選藥劑可 結合至KSP。 20 經由篩選可抑制KSP活性之候選藥劑測試抑制作 用之步驟包括如同上述結合候選藥劑與KSP，並測定 KSP生物活性之改變，據此，在此具體實施例中，候選 藥劑必須結合至KSP (雖然此並不需要）並如上述改變其 生物或生化活性，此方法包括試管内篩選法及活體内篩 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1282337 B7 五、發明說明（92 ) 選細胞如同上述用於改變細胞週期分佈、細胞生存力、 或用於有絲分裂紡錘體之存在、形態學、活性、分佈或 量。 或者是，可以使用不同的篩選以鑑定結合至天生的 5 KSP而不是結合至改良的KSP之候選藥劑。 在此測試法中可以使用陽性對照組及陰性對照組， 較宜全部的對照組及測試樣品是在至少三重複下進行使 得到統計上明顯的結果，全部樣品之培養是有足夠的時 間使藥劑結合至蛋白質，培養後，清洗全部樣品使不含 10 非專一性的結合物質並測定通常是標示劑之結合量，例 如，當使用放射性標示時，可以在閃爍計數器上計數樣 品以測定結合化合物之量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多種其他藥劑可包括在篩選測試法内，這些藥劑包 括例如鹽、天然蛋白質例如白蛋白、清潔劑等其可用於 15 促進最適化蛋白質-蛋白質結合及/或減少非專一性或背 景相互作用，以及可改進測試法效應之藥劑，例如可以 使用蛋白酶抑制劑、核酶抑制劑、抗微生物劑等，混合 物之成份可在任何順序添加只要其可提供所需的結合。 用藥 20 據此，本發明化合物可用藥至細胞，在此”細胞”係 指有絲分裂或減數分裂可以改變之任何細胞，在此”用 藥”係指將有效醫療劑量之本發明化合物用藥至在細胞 培養液或病人中的細胞，在此”有效醫療劑量”係指產生 用藥所要的效應之劑量，實際劑量將決定於治療目的， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（93) 且可由從事此藝者用已知的技術決定，如同已知於此項 技藝，可能需要根據全身或局部輸送、用藥途徑、年 齡、體重、健康狀況、性別、飲食、用藥時間、調製物 本質、藥劑相互作用、及需要治療的確實情形及其嚴重 5 性調整，且可經由從事此藝者根據一般的實驗決定，但 是，式I化合物用於治療增殖性成長例如結腸癌或乳癌 之有效量（通常經由靜脈用藥），通常範圍是0.1至100 (包括1至100)毫克/平方米受治療者的表面積每次劑量 每週一次至每月一次且經常範圍是2至30毫克/平方米 10 受治療者的表面積每次劑量每週一次至每月一次，式I 化合物之鹽、溶劑化物或鹽之溶劑化物的有效量可根據 式I化合物本身的有效量比例決定，類似的劑量合適用 於治療本文提到的其他情形。 對於本發明之目的，”病人”係指人類及其他動物， 15 特別是哺乳動物及其他有機體，據此，本方法可適用於 人類醫療及動物醫療用途，在一個較佳的具體實施例 中，病人是哺乳動物，且在最佳的具體實施例中，病人 是人類。 具有所要的藥理活性之本發明化合物，如同上述較 20 宜作為含藥學賦形劑之藥學上可接受的組成物用藥至病 人，決定於使用方式，化合物可如同下文之討論在多種 方式下調製，調製物中醫療活性化合物之濃度可從約 0.1-100重量％變化。 此藥劑可單獨用藥或結合其他治療例如放射線治療 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ϊ282337 五 、發明說明（ A7 B7 94 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^他化學療劑例如可作用在微管形成之紫杉鹼類藥劑 =吾樹鹼類之異構酶〗抑制劑，當使用時，其他化學療 ，可以預先、同時或用藥本發明化合物後用藥，在本發 明之另一個方面，本發明化合物是與一或多種其他化^ 療劑共同用藥，，，共同用藥，，係指本發明化合物是用藥至 病人使知可同時在病人血液中發現本發明化合物以及共 同用藥之化合物，與化合物之實際用藥時間無關，包括 同時用藥。 ' ’ 本發明化合物及組成物之用藥可在多種方式下完 成，包括但不限於口服、皮下、靜脈内、鼻内、經皮、 腹膜内、肌肉内、肺内、陰道、直腸或眼内，在部份情 形下，例如治療傷口及發炎時，化合物或組成物可作為 溶液或喷霧劑直接應用。 醫藥劑量形式包括式I化合物或其藥學上可接受之 鹽或溶劑化物，及一或多種醫藥賦形劑，已知於此項技 藝，醫藥賦形劑是二級成份其功能是促使或強化在多種 劑量形式中的藥劑或藥物之輸送(例如：口服行事曆如 片劑、膠囊劑及液體，局部形式例如皮膚、眼睛及耳朵 用的形式；栓劑；注射劑；呼吸劑形式等），醫藥賦形 劑包括惰性及無活性成份、增效劑或化學品其實質上幫 助活性成份之醫療效應，例如，醫藥賦形劑的功能可改 良流動特性、產品均勻性、安定性、口感或外觀、方便 處理及用藥、方便使用或控制生物利用度，雖然醫藥賦 形劑通常敘述成惰性或無活性，當然在此項技藝中知道 訂 線 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（95) 醫藥賦形劑與含其之給藥形式之間的性質相關。 合適作為載體或稀釋劑使用之醫藥賦形劑熟知於此 項技藝，且可用在多種調製物中，見例WRemingt〇n’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, 5 Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2000); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and 10 Pharmaceutical Press (2000)及 Handbook of
Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash，Gower (1995)，其各併於本文供參考用於全部的目 的。 口服固體劑量形式例如片劑通常含一或多種醫藥賦 15 形劑，其可例如幫助滿足處理及擠壓特性，或提供額外 所需的物理特性給片劑，此種醫藥賦形劑可選自稀釋 劑、黏著劑、助流劑、潤滑劑、分解劑、染劑、調味 劑、甜化劑、聚合物、蝶或其他延遲溶解的物質。 靜脈用藥之組成物通常含靜脈流體，也就是簡單化 2〇 學品例如糖、胺基酸或電解質之無菌溶液，其可容易經 由循環系統載送及吸收，此種流體是用注射用的水USP 製備。 經常供靜脈（IV)使用的流體揭示在Remington，the
Science and Practice of Pharmacy [先前已提供全部弓j ) -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 A7 B7 五、發明說明（96) 文]，且包括 酒精（例如在葡萄糖或水中（“D/W”)[例如5%葡萄糖] 或葡萄糖及水[例如5 %葡萄糖]於一般鹽水溶液 (“NSS”）；例如5%酒精）； 5 合成胺基酸例如 Aminosyn、FreAmine、Travasol， 例如分別是3·5或7、8.5、3·5、5.5或8.5% ; 氣化銨例如2.14% ; 葡聚糖40在NSS例如10%或在D5/W例如10% ; 葡聚糖70在NSS例如6%或在D5/W例如6% ; 10 葡萄糖（葡萄糖，D5/W)例如2.5-50% ; 葡萄糖及氣化鈉例如5-20%葡萄糖及0.22-0.9% NaCl ； 乳酸化的 Ringer’s (Hartmann’s)例如 NaCl 0.6%、 KC1 0.03%、CaCl2 0.02% ; 15 乳酸鹽0.3% ; 甘露醇例如5%，視需要混合葡萄糖例如10%或 NaCl 例如 15 或 20% ; 含不同組合的電解質、葡萄糖、果糖、反轉糖 Ringer’s之多重電解質溶液例如NaCl 0.86%、KC1 0·〇3 20 %、CaCl2 0.033% ; 碳酸氫鈉例如5% ; 氣化鈉例如0.45、0.9、3或5% ; 乳酸鈉例如1/6莫耳濃度；及 注射用的無菌水。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1282337 A7 B7 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 五、發明說明（97 此流體之pH可以改變’且已知於此項技藝 從3.5至8 。 下列實例作為更完全說明使用上述發明之方法以 及說明進行本發明各方面之最佳模式，當然這些實例不 5能以任何方式限制本發明之實際範圍，而是呈現用於說 明之目的，全部的出版品，包括但不限於在此說明查°中 引用的專利及專利申請案，是併於本文供參考，如同各 出版品是專-性且㈣地指出，併於本文供參考使充分 說明。 10 實例 全部無水溶劑是在SureSeal®容器内且購自Aldricll Chenical Company，試劑添加且水溶液萃取是用單一或 多重管道吸管進行，過濾是使用Whatman/Polyfiltronics 24槽、10毫升過濾器進行，揮發物質從排陣之蒸發是 15 用 Labconco Vortex-Evaporator 或用 4x6 氮氣流吹氣進 行。 實例1 化合物之合成 〇 20
CI
XX〇H c,An〇 TEA, CH2CI2 -100% -99-
Cl
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I :282337 A7 B7 五、發明說明（98 A1CI3 (純質） 140°C，30 分鐘 -40%
HO j 5 NHBOC (D-BOC-Valine)
10%
O
Na(OAc)3BH, CH2CI2 HBTU, TEA, CH2CI2 75% K2C〇3(2.0eq). DMF, 140°C，30 分鐘、 Cl
裝 訂 a) 3-苯基丙酸3-氣苯酯 15 20 線 在3-氯紛（1，50·1克，〇·3莫耳）、三乙胺（TEA, 85 毫升）及CH2CU (500毫升）在23°C之溶液中加入氫化肉 桂醯氣(2，31毫升，〇·3莫耳）歷經5分鐘，經30分鐘 後，將反應混合物在真空濃縮，然後將粗稠漿溶解在 10:1己烷:EtOAc (300毫升）並用1當量濃度NaOH (100 毫升）及鹽水（100毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)並 經由矽膠過濾（10:1己烷:EtOAc清洗），將流洗液濃縮後 得到78克稍微黃色的油，其不再有任何純化而使用。 b) 1-(4-氧I羥基苯基）_3_苯基丙小酮 將A1C!3 (52克，0.39莫耳）緩慢添加至在丨4〇。(：之 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1282337 A7 五、發明說明（％ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 西曰3(78克，〇3莫耳）歷經15分鐘，再經15分鐘後停 止釋出氣體，將反應混合物倒入丨升燒杯並使其冷卻至 室溫，將所得的固體溶解在CH2Cl2(1〇〇毫升）並緩慢用 1當ϊ濃度HC1 (200毫升）淬火，將混合物用Et〇Ac (6〇〇耄升）稀釋並將液層分離，將有機層用鹽水（1〇〇毫 升）’月洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，將粗油溶解在 20:1己烷:Et〇Ac (500毫升）並經由矽膠沖洗（1〇〇%己 烷，20:1己烷:Et0Ac清洗），將過濾液濃縮後得到稍微 棕色的油，將其經由快速管柱層析法純化（5〇:1己 烧:EtOAc ; 40:1 己烷:EtOAc ; 30:1 己烷:EtOAc ; 20:1 己烧:EtOAc)，得到31·2克(40%)白色固體之4。 c) 2-第二丁酯基胺基甲基丁酸5-氣-2-(3-苯基丙醯基） 苯酯 將盼4(23·18克，89·l毫莫耳）、BOC-D-Valine (5，21.29 克，98.05 毫莫耳）、HBTU (40.57 克，107 毫 莫耳）、TEA(37毫升，265毫莫耳）及CH2C12(155毫升） 之溶液在23°C保持5小時，將反應混合物用EtOAc (500毫升）稀釋並用飽和的nH4C1水溶液(2x100毫升）及 鹽水（100毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾並濃 縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化（丨〇〇%己 烧；50:1 己烷：EtOAc ; 40:1 己烷：EtOAc ; 30··1 己 烧:EtOAc ; 20:1 己烧:EtOAc ; 10:1 己烧：EtOAc)，得到 35·7克（87%)黃色油之6。 d) [M3-苄基-7-氣-4-酮基-4Η-咣烯-2-基)-2-曱基丙基]- -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1282337 A7
胺基曱酸第三丁酯 將酯 6(35·55 克，79.17 毫莫尊）、K2C03(21.8 克， 158·4毫莫耳）及DMF (264毫升）之混合物放入140°C之 油浴内，經30分鐘後，將反應浪合物用H20 (300毫升) 5淬火並用Et2〇 (3x200毫升）萃取，將有機層用鹽水（1〇〇 毫升）清洗，乾燥（MgS04)，過濾旅濃縮，將所得的殘留 物經由快速管柱層析法純化（10:1己烷:EtOAc)，得到 3·5 克（10.2%)之 7。 e) 2-(1-胺基-2-甲基丙基)-3-苄基-7-氣-吮烯-4-酮 1〇 將咣烯鲷7 (1.8克，4.18毫莫耳）及TFA:H20 Θ7·5:2·5，30毫升）在23°C保持1小時，將反應混合物 濃縮，將殘留物溶解在EtOAc (100毫升）並用1當量濃 度NaOH (25毫升）及鹽水(25毫升）清洗，將有機層乾燥 (MgSCU)，過濾並濃縮後得到無色的油，其不再純化而 15 使用。 〇 Ν-{2-[1-(3-辛基-7-氣-4-酮基-4H-吭烯-2-基)-2-甲基丙 基fe基]-1，1-一甲基乙基}-4-甲基辛酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將咣烯酮8 (72毫克，0.22毫莫耳）、醛9 (65毫 克’ 0.32¾ 莫耳）、Na(OAc)3BH(184 毫克，0.87 毫莫耳) 20及CHfhG毫升）在23°C保持3小時，將反應浥合物 用EtOAc (20毫升）稀釋並用1當量濃度Na〇H (5毫升） 及鹽水（5毫升）清洗，將有機層乾燥（Mgs〇4；)，過濾並濃 縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化（3:1己 烷:EtOAc)，得到80毫克（70%)白色固體之1〇。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（ιοί) g) 3-苄基-7-氣-2-[l-(4,4-二甲基-2_對曱苯基-4,5-二氫咪 唑-1-基）-2-曱基丙基]-咣烯-4-酮 將咣烯酮10 (80毫克，（U5毫莫耳）、P0C13 (0.1毫 升，1.1毫莫耳）及PhMe(l毫升）加熱至110°C，經3小 5 時後，再加入POCl3 (0.1毫升，1.1毫莫耳），經1小時 後，將反應混合物用EtOAc (20毫升）稀釋並用1當量 濃度NaOH(10毫升）及鹽水（10毫升）清洗，將有機層乾 燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物經由快速管 柱層析法純化(20:lCHCl3:MeOH)，得到50毫克（65%) 10 白色固體之11。 實例2 化合物之合成
a)製備{3-[1-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咬烯-2-基)-2-甲基 丙基胺基]-丙基}-胺基甲酸第二丁 S旨 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 將吭烯酮8 (420毫克，L24毫莫耳）、醛12 (280毫 克，1.6 毫莫耳）、NaCN(〇Ac)3BH(790 毫克，3.7 毫莫 耳）及CHzCl2 (4.1毫升）在23°C保持3小時，將反應混 合物用EtOAc (20毫升）稀釋並用1當量濃度NaOH (5 5 毫升）及鹽水（5毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過 遽並濃縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化 (5:1 己烷:EtOAc ; 3:1 己烷:EtOAc)，得到 460 毫克（75 %)黏稠油之13。 b)製備{3-[[1-(3-苄基1氣-4-酮基-4H-吮烯-2-基)-2-曱基 10 丙基]-(4-曱基苯曱醯基)-胺基]-丙基卜胺基曱酸第三丁酯 在咣烯酮13(1.3克，2.6毫莫耳）、二異丙基乙基 胺（DIEA，1.8毫升）及CH2C12 (7.5毫升）在23°C之溶液 中加入對曱苯醯氣(0.7毫升，5.22毫莫耳），經2.5小時 後，將反應混合物用EtOAc (100毫升）稀釋並用飽和的 I5 NaHC03水溶液(2x20毫升）及鹽水（5毫升）清洗，將有機 層乾燥（MgS〇4)，過渡並濃縮，將所得的殘留物經由快 速管柱層析法純化（3:1己烷:EtOAc)，得到1.43克（89%) 無色油之14。 c)製備N-(3-胺基丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氣-4-酮基-20 4H-咬烯-2-基）-2-甲基丙基]-4-甲基苄醯胺 將咣烯酮14(1.43克，2.32毫莫耳）及丁戸八:1120 (97.5:2.5，30毫升）在23°C保持1小時，將反應混合物 濃縮，將殘留物溶解在EtOAc (100毫升）並用1當量濃 度NaOH (25毫升）及鹽水(25毫升）清洗，將有機層乾燥 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 A7 B7 五、發明說明（1〇3 (MgS04)，過濾並濃縮後得到白色固體，其經由1Η NMR及LCMS分析顯示>95%純度。 使用類似於上述實例2說明之步驟，製備下列化合 物。
10 實例3 化合物之合成 15
PhCH2CH2MgBr 〇
NHBOC 5 BOC-D-Valine CDI, THF, r.t” 1h Ο
NHBOC 16
//·. NHBOC
LHMDS (3.3 eq), THF, -78C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
K2C03l DMF 〇
Cl cr
室溫，30分鐘
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（1(H) 將羰基二咪唑(9· 14克，56.37毫莫耳）緩慢添加至 B0C-D-Valine(5, 12.25 克，56.37 毫莫耳）及 tHF(185 毫升）在室溫之溶液，經1小時後，將溶液用50%NaCl 水溶液(200毫升）及鹽水(2x200毫升）清洗，將有機層乾 5燥（MgS〇4)，過遽並濃縮後得到白色固體，其不再純化 而使用。 將（2_溴乙基）苯(2·51毫升，18.38毫莫耳）、鎂條 (477毫克，19.62毫莫耳)及THF (20毫升）加熱至6〇°C 經1小時，然後使其冷卻至室溫，將16(2.0克，9.19 1〇毫莫耳）及THF (20毫升）之溶液冷卻至〇-5。(：，然後將 苯乙基氯化鎭之溶液經由注射針添加至類胺酸咪吐之〇_ 5°C溶液，經由内部溫度計監視溫度且不容許超過15 °C，將反應混合物維持在0-5°C經1小時，將反應混合 物用飽和的NH4C1水溶液(20毫升）淬火並用EtOAc 15 (100毫升）稀釋，將液層分離並將有機層用鹽水（30毫升) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 清洗，將有機層乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮，將所得的 殘留物經由快速管柱層析法純化（1〇:1己烷:Et〇Ac ; 5:1 己烧:EtOAc)，得到 1.15 克（41%)之 17，LRMS(MH-/BuOCO) m/z 206.1 〇 20 將LHMDS (1莫耳濃度於THF，9.53毫升，3.3當 量）經由注射針緩慢添加至酮17 (882毫克，2.89毫莫耳) 之-78 C溶液，完成添加後，將所得的淡橙色溶液維持 在-78°C經40分鐘，經由注射針逐滴加入純質‘氣氟 苯甲醯氯（18, 460微升，2.89毫莫耳）(假設密度是uo -106- 本紙張尺度適用_國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1282337 A7 B7 五、發明說明（105) 克/毫升），反應溶液轉變成橙色並維持40分鐘，將反應 溶液用飽和的NH4C1水溶液(20毫升）淬火並用EtOAc (50毫升）稀釋，將液層分離並將有機層用鹽水(30毫升） 清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的 5殘留物經由快速管柱層析法純化（1〇:1己烷:EtOAc)，得 到 1·15 克（86%)之 19，LRMS (MH-HF) m/z 442.1。 將 19(1.15 克，2.49 毫莫耳）、K2C03 (420 毫克， 3.04毫莫耳）及DMF (12毫升）之混合物維持在室溫經 30分鐘，將黃色反應溶液用鹽水(5〇毫升）淬火並用 10 EhO (50毫升）萃取，將液層分離並將有機層用鹽水 (2x50毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾並濃 細，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化己 炫:EtOAc)後得到 20，LRMS (MH) m/z 442.1 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用類似於上述實例2及3說明之步驟，製備下列 15 化合物。
r7 R R， 立體化學（R/S) Cl H H 3/1 Cl -CHAMe^K：(對曱苯基）- ------ -------- 3/1 Cl H2N(CH2)3- 對甲苯醯基 3/1 Cl h2n(ch2)3- Me0CH2C(0)- 3/1 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公楚） 1282337 A7 B7 五、發明說明（1〇6) C1 h2n(ch2)3- p-Br-笨基 3/1 C1 H2N(CH2)3- 對甲苯醯基 R C1 H2N(CH2)3- 對甲苯醯基 S C1 -CH2CMe2N=C(對曱苯基)- R C1 -CH2CMe2N=C(對甲苯基）- S F Η Η 3/1 F H2N(CH2)3- 對甲苯醯基 3/1 F H2N(CH2)3- Me0CH2C(0)- 3/1 F -CH2CMe2N=C(對甲苯基)- 3/1 實例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物製備之替代方法
91。/。（2個步驟） 將氯曱酸乙酯（11.0毫升，115毫莫耳）添加至BOC-D-Valine(5，25.0 克，115 毫莫耳）、三乙胺（16.0 毫 升，115毫莫耳）及THF (145毫升）在N2之0-5°C溶液經 1分鐘，反應溶液之内部溫度上升至9°C,經15分鐘 15 後，加入二甲基羥基胺鹽酸鹽（13.46克，138毫莫耳）、 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（107) 三乙胺（32.0毫升，230毫莫耳）及THF (110毫升）之混 合物經5分鐘，内部溫度上升至17°C，完成添加後， 移開冰/H2〇浴並將反應溶液維持在23°C經1小時，將 反應溶液濃縮，將粗殘留物溶解在EtOAc (200毫升）並 5用1當量濃度HC1 (200毫升）及鹽水（100毫升）清洗，將 有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮後得到30克(〜1〇〇%) 無色油之21，其不再純化而使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（2-溴乙基）苯(38.0毫升，273毫莫耳）、鎂條(7·0 克，289毫莫耳）及Et20 (500毫升）混合在配備迴流冷凝 10 管在23°C及N2氣壓下的1升圓底燒瓶内，經〜10分鐘 後，反應混合物開始放熱且使反應混合物進行至迴流且 有時用冰/H20浴冷卻，經1·5小時後，Grignard反應完 成並使溶液冷卻至23°C，經由導管將21 (18.0克，82.7 毫莫耳）及EhO (200毫升）之溶液添加至苯乙基溴化鎮 15 之20°C溶液，經由内部溫度計監視溫度且不容許超過 〜30°C，經由内部溫度計監視溫度並用冰/H2〇浴調節 (20-30°C),在23°C經1小時後，經由加入1當量濃度 HC1 (300毫升）將反應混合物淬火，將液層分離並將有 機層用鹽水（100毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過 20 濾並濃縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化
(10:1 己烷:EtOAc)後得到 13.4 克（53%)之 17，LRMS (MH-iBuOCO) m/z 206.1 〇 將雙（三甲矽烷基）氨化鋰（lhmds，1.0莫耳濃度於 THF，94.0毫升，3.3當量）經由注射針添加至酮17 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（ι〇0 (8.74克，28.62毫莫耳）及THF (100毫升）之-78°C溶液 經〜3分鐘，經由内部溫度計監視反應溶液溫度，並在 足以防止溫度超過-54°C之速率下進行鹼之添加，完成 添加後，將所得的溶液維持在-78°C經30分鐘，經由注 5 射針逐滴加入純質4-氯-2-氟苯甲醯氣（18，4.58毫升， 28.62毫莫耳)(假設密度是1.20克/毫升）經〜1分鐘（溫 度從-78°C上升至-59°C)，將反應溶液維持在-78°C經30 分鐘，將反應溶液用1當量濃度HC1 (100毫升）淬火， 將液層分離並將有機層用鹽水（100毫升）清洗，將有機 10 層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物不再純 化而使用。 將上述粗產物、K2C03 (4.75克，34.34毫莫耳）及 DMF (100毫升）之混合物維持在23t經30分鐘，經由 加入Et20 (200毫升）及鹽水(200毫升）將反應混合物淬 15 火，將液層分離並將有機層用鹽水(2x200毫升）清洗， 將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物 吸附在矽膠(CH2C12)並經由快速管柱層析法純化（10:1己 烷:EtOAc)後得到11.5克（91%經2個步驟）白色固體之 20，LRMS (MH) m/z 442.1 〇 20 實例5 NHBoc 22 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
/. LHMDS, THF, -78C 60%
〇
MeMgCI, THF NHBoc 21 1282337 A7 B7 五、發明說明（1〇9
Cl, 、F 2. K2C03. DMF 67%
1./. LHMDS.THF.-78C
TFA 56%
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲基氣化鎂（82.5¾升，3·〇莫耳濃度於thf， 247宅莫耳）添加至2i (H95克，69.0毫莫耳）及THF (200毫升）在N2氣壓之〇-5°C溶液史經5分鐘，經由内 部溫度什監視反應混合物溫度，並在足以防止溫度超過 19°C之速率下進行Grignard之添加，完成添加後，將冷 卻浴移開並將反應混合物維持在23°C經2小時，然後 用1當量濃度HC1 (100毫升）將反應混合物淬火，將液 層分離並將有機層用鹽水（1〇〇毫升）清洗，將有機層乾 燥（MgSCU),過濾並濃縮後得到12·5克（84%)白色固體 15 之22 (經4NMR分析>95%純度），其不再純化而使 用。 將LHMDS(128毫升，1.0莫界濃度於THF)經由注 射針添加至酮22 (12.5克，58.1毫莫耳）及THF (200毫 升）之-78°C溶液經3分鐘，經由内部溫度計監視反應溶 液溫度，並在足以防止溫度超過-58°C之速率下進行驗 之添加，經30分鐘後，加入溴-間—甲苯腈（23，12.5 克，63.9毫莫耳）及THF (50毫升）之溶液經30秒（溫度 從-78°C上升至-60。(：），立即將冷卻洛換成冰/Η2〇浴並 使反應溶液維持在〜〇°C經20分鐘，將反應溶液用1當 10 20 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I 鬌 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 A7 B7 五、發明說明（110) 量濃度HC1(100毫升）淬火，將液層分離並將有機層用 鹽水（100毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃 縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化（10:1己 烷:EtOAc)後得到11.6克（60%)之24，hNMR檢查後 5 發現24只有〜80%純度，但是沒有進一步純化，LRMS (MH-iBuOCO) m/z 231.1 〇 將雙（三曱矽烷基）氨化鋰（LHMDS，1·0莫耳濃度於 THF，28.4毫升，3.3當量）經由注射針緩慢添加至酮24 (2.84克，8.6毫莫耳）及THF(40毫升）之-78°C溶液，經 10 由内部溫度計監視反應溶液溫度，並在足以防止溫度超 過-48°C之速率下進行鹼之添加，完成添加後，將所得 的溶液維持在-78°C經30分鐘，經由注射針逐滴加入純 質4-氣-2-氟苯甲醯氯（18，1.38毫升，8.6毫莫耳）(假設 密度是1.20克/毫升），反應溶液變成橙色並維持30分 15 鐘，將反應溶液用1當量濃度HC1 (20毫升）淬火，將液 層分離並將有機層用鹽水(20毫升）清洗，將有機層乾燥 (MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物不再純化而使 用。 將上述粗產物、K2C03 (1.43克，110.34毫莫耳）及 20 DMF (43毫升）之混合物維持在23°C經1小時，經由加 入Et20 (100毫升）及鹽水（200毫升）將反應混合物淬 火，將液層分離並將有機層用鹽水（2x200毫升）清洗， 將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物 吸附在矽膠（CH2C12)並經由快速管柱層析法純化（5:1己 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1282337 A7 __B7_ 五、發明說明（ill) 烷:EtOAc)後得到2·7克（67%經2個步驟）之25，4 NMR檢查後發現25只有〜80%純度，但是沒有進一步 純化，LRMS (MH) m/z 467· 1。 將咣烯酮25(2.71克，5.80毫莫耳）及丁卩八:112〇 5 (97.5:2.5，25毫升）在23°C保持1小時，將反應混合物 濃縮，將殘留物溶解在EtOAc (100毫升）並用1當量濃 度NaOH (25毫升）及鹽水(25毫升）清洗，將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮，將所得的殘留物經由快速管柱 層析法純化（1:1己烷:EtOAc ; 1:2己烷:EtOAc ; 1:4己 10 烷:EtOAc)後得到 1.20 克（56%)之 26，LRMS (MH) m/z 367.1。 實例6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將雙（三曱矽烷基）氨化鋰(LHMDS，1·〇莫耳濃度於 THF，23.5毫升，3·3當量）經由注射針緩慢添加至酮17 (2·18克，7.14毫莫耳）及THF(2〇毫升）之·78。〇溶液， 經由内部溫度計監視反應溶液溫度，並在足以防止溫度 超過_5G°C之速率下進行驗之添加，完成添力。後，將;又 得的溶液維持在_78t：經3G分鐘，經由注射針逐滴加入
A7 B7 1282337 五、發明說明（112 ) 純質2,4-二氣苯曱醯氯(27，1.05毫升，8.57毫莫耳）， 反應溶液變成橙色並維持30分鐘，將反應溶液用1當 量濃度HC1 (20毫升）淬火，將液層分離並將有機層用鹽 水(20毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃 5 縮，將所得的殘留物經由快速管柱層析法純化（10:1己 烷:EtOAc)後得到2.16克（68%)之28，4 NMR檢查後 發現28只有〜85%純度，但是沒有進一步純化。 將 28 (2.16 克，4.9 毫莫耳）、K2C03 (812 毫克， 5.86毫莫耳）及DMF (24毫升）之混合物維持在23°C經1 10 小時，將反應混合物用鹽水（50毫升）淬火並用Et20 (50 毫升）稀釋，將液層分離並將有機層用鹽水(2x50毫升） 清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的 殘留物經由快速管柱層析法純化（10:1己烷:EtOAc)後得 到 1.25 克（60%)之 29，LRMS (ΜΗ) m/z 426.2。 15 實例7
|Tj 1./. LHMDS, THF, - 78C
f^V^C， NC NHBoc 30
17 2. K2C03, DMF 20 80% (2個步驟） 將雙（三曱矽烷基）氨化鋰（LHMDS, 1.0莫耳濃度於 THF，47毫升，3.3當量）經由注射針緩慢添加至酮17 (4.37克，14.31毫莫耳）及THF (55毫升）之-78°C溶液， -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（113) 經由内部溫度計監視反應溶液溫度，並在足以防止溫度 超過-50°C之速率下進行鹼之添加，完成添加後，將所 得的溶液維持在-78°C經30分鐘，經由注射針快速加入 4-氰基-2-氟苯甲醯氯(30，1.38毫升，8.6毫莫耳）及 5 THF (5毫升）之溶液（溫度從-78上升至-50°C)，反應溶 液變成深紅色並維持30分鐘，將反應溶液用1當量濃 度HC1 (20毫升）淬火，將液層分離並將有機層用鹽水 (20毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮， 將所得的殘留物不再純化而使用。 10 將上述粗產物、K2C〇3 (2.40克，17.17毫莫耳）及 DMF (70毫升）之混合物維持在23°C經1小時，經由加 入Et20 (200毫升）及鹽水(200毫升）將反應混合物淬 火，將液層分離並將有機層用鹽水(2x200毫升）清洗， 將有機層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，將所得的殘留物 15 經由快速管柱層析法純化（10:1己烷:EtOAc)後得到4.95 克（80%經 2 個步驟）之 31，LRMS (MH) m/z 433_2。 實例8 20 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
MeOH, NaOMe 12 h, 70C 94%
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Α7 —_____ B7 五、發明說明（1Μ) 將7·氟啖烯酮32 (96毫克，0.19毫莫耳）溶解在曱 醇中的0·5莫耳濃度甲醇鈉（10毫升）並加熱至70°C，將 溫度維持在70°C經12小時後冷卻至室溫，在減壓下將 溶劑去除，在殘留物中加入EtOAc (20毫升）及水(20毫 5 升），將液層分離並將水層用EtOAc (3x15毫升）萃取， 將有機層合併，用鹽水(25毫升）清洗並乾燥(Na2S04)， 在真空濃縮後得到無定形的白色固體，將其經由快速管 柱層析法純化(20:lDCM:MeOH)後得到92毫克（94%)之 33，LRMS (MH) m/z 509.3。 10 實例9 ίΤ^ι 〇 NaOMe/MeOH rrv 1 — ί^ΎΊί ι JL· JJL J1 1 NHBoc NHBoc 15 34 29 將化合物29 (608毫克， 1.43毫莫耳）溶解在曱醇中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的0.5莫耳濃度甲醇鈉（4〇毫升），將混合物加熱至迴流 經3小時（或直到LC-MS顯示沒有起始物質存在），然後 20將溶劑蒸發，將殘留物溶解在二氣甲烷(200毫升）並加 入水（200毫升），經由添加2當量濃度HC1溶液將混合 溶液之pH調整至9，將收集的有機層經由硫酸鈉乾 燥，將溶劑蒸發後，在真空將最終化合物34乾燥（580 毫克，92%)。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（115 實例1〇 10 15
32
Pd(PPh3)4, 嗎福咁 MeCN 81%
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 p 七凡，丄笔旲斗）於p宅开7--- 液中加入NaH(5毫克在礦物油中的6〇%分散液，0·15 毫莫耳），將所得的溶液在45°c攪拌5分鐘，然後經由 吸管加入烯丙基醇（10微升，〇·ΐ5毫莫耳），將所得的溶 液在45 C攪拌12小時後冷卻至室溫，加入Et〇Ac (5〇 毫升）及水（15毫升）並將液層分離，將水層用EtQAc (3x15毫升）萃取，將有機層合併，用水(2χ3〇毫升）及鹽 水(2x30毫升）清洗，乾燥（Na2S〇4)並在減壓下濃縮，得 到35之無定形固體，其不再純化而使用（54毫克， %)，LRMS(MH)m/z 535.0。 在35 (54毫克，〇.1〇毫莫耳）及]^^(：：1^5毫升）之室 /皿/谷液中加入嗎福σ林（44微升，〇·5〇毫莫耳）及 -117- 本代張尺度適用令國國豕標準(cns)a4規格（2心297公 1282337 A7 B7 五、發明說明（ll〇
Pd(PPh3)4 (5毫克，10%)，將所得的溶液攪拌5分鐘後 在減壓下濃縮，將殘留物經由快速管柱層析法使用逐步 流洗(20:1 DCM:MeOH，10:1 DCM:MeOH)純化，得到 41 毫克 36 之灰色固體（81%)，LRMS (MH) m/z 495.2。 5 實例11 製備3-午基-7-氣-2-[2-甲基-1-(2-對曱苯基-4,5-二氫味 唑-1-基)-丙基]-咣烯-4-酮 a) {2-[1-(3-午基-7-氣-4-_基-411-咬稀-2-基)-2-甲基丙基 fe基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酉旨 10 在2-(1-胺基-2-曱基丙基)-3-苄基-7-氯-咣烯-4-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6·0克，18毫莫耳）及（3-酮基乙基）胺基甲酸第三丁酯 (3·6克，23毫莫耳）於二氣甲烷（150毫升）之溶液中加入 三乙醯氧基硼氫化鈉（7.4克，35毫莫耳），將反應混合 物在室溫攪拌16小時，用1當量濃度氫氧化鈉（150毫 15 升）稀釋並激烈授摔2小時，將有機層用1當S濃度氮 氧化鈉（100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）清洗，經由硫酸鎂乾 燥並濃縮，將殘留物經由快速層析法（0— 50%醋酸乙酯/ 己烷）純化後得到5.7克（67%)之標題化合物，MS(ES+) m/e 485 [M+H]+。 2〇 b) 2-[l-(2-胺基乙基胺基)-2-甲基丙基]-3-苄基-7-氯-咣 烯-4-酮 將{2-[1-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2—基)-2_甲基 丙基胺基]乙基}-胺基甲酸第三丁酯（5.7克，丨2毫莫耳） 於4:1二氣甲烷/三氟醋酸（250毫升）之溶液維持在室溫 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）
五、發明說明（117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 經!.5小時後濃縮，將殘留物溶解在二氣曱烷(2〇0毫 升），用ίο%礙酸納、飽和的碳酸氫納及鹽水t 經 由硫酸镁乾燥並濃縮，殘留物(4·2克，91%產里）不再 純化而使用。 5 c)則2-[H3-午基-7-氣冬綱基-4H-口克烯-2-基A甲基丙 基胺基]-乙基甲基苄醯胺 ★ 在2-[1-(2-胺基乙基胺基甲基丙基]->午基氣一 咣烯-4-酮（4」克，11毫莫尊）及三乙胺（2·2毫升，Π毫 莫耳）於二氣甲烷（1〇〇毫升）之冷卻（〇°C)溶液中加入對甲 1〇苯醯氣（1·7克，11毫莫耳）於二氣甲烷(20毫升）之溶 液，將反應維持在〇°C經2小時，然後用乙醚(250毫升） 稀釋，將所得的溶液用1當量濃度氫氯酸(2x2〇〇毫 升）、飽和的碳酸氫鈉（200毫升）及鹽水（150毫升）清 洗，經由硫酸鎂乾燥並濃縮，將殘留物經由快速層析法 15 (0^ 60%醋酸乙酯/己烷）純化後得到2·8克（50%)之標題 化合物，MS(ES+) m/e 503 [Μ+Η]+。 d) 3-辛基-7-氣-2-[2-曱基-1-(2-對甲苯基-4,5-二氫味嗤-1-基)-丙基]-咬烯-4-iq 將 Ν-{2_[1-(3;基-7-氯-4-酮基-4H-咣烯-2-基）-2-曱 20基丙基胺基]—乙基卜4_曱基苄醯胺（2.8克，5.5毫莫耳）及 磷醯氣(9.4毫升，100毫莫耳）在甲笨(6〇毫升）之混合物 = 85°c加熱7小時，然後在迴流加熱1小時，將反口應 濃縮並將殘留的㈣氣經由甲苯共4去除，將殘留物用 酷酸乙則毫升）稀釋並用飽和的碳酸氫納（⑽毫 _ -119- 本紙張尺I適用Τί國家標準(cns)aT^^7^7^
I 瞧
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（118 ) 及鹽水（100毫升）稀釋，經由硫酸鎂乾燥並濃縮，將殘 留物經由快速層析法（0— 8%曱醇/二氣曱烷）純化後得到 1-4 克（50%)之標題化合物，MS(ES+) m/e 485 [M+Hf。 使用類似於上述實例1、3及/或4說明之步驟，製 5 備下列化合物。 〇
Ri
r7 Ri r9 [M+H]+ CN 3-MeO-Ph-CH2- 3,4-胡椒基 536 Cl 3-MeO-Ph-CH2- 4-Me-Ph 515 Cl 3-MeO-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 533 Cl 3-MeO-Ph-CH2- 3，4 -胡椒基 545 F 3-MeO-Ph-CH2- 4-Me-Ph 499 F 3-MeO-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 517 實例12 製備2-[(R)-l-(4-胺基甲基-2-對曱苯基咪唑-1-基)-2-甲基 丙基]-3 -卞基-7-氣σ克細-4-銅 15 a) 2-[(R)-l-(3-酞醯胺基-2-酮基丙基胺基）-2-甲基丙基]-3-苄基-7-氣吮烯-4-酮 在2-((R)-1-胺基-2-甲基丙基)-3 -卞基-7-氣。克稀-4 -嗣 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（119) (〇·5克，1·5毫莫耳）及K2CO3(0.21克，1.5毫莫耳）於 DMF (10毫升）中加入n-(3-溴-2-酮基丙基）酞醯胺（0.45 克，1·5 耄莫耳）(Nair et al·，J· Org· Chem.; 40; 1975; 1745)，將反應在室溫攪拌3小時，在真空濃縮，溶解 5在Et0Ac，用水、鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸發後得 到標題化合物（0.88克，100%)之黃色固體：MS (ES) m/e 543.2 (M+H)+。 b) 2-{(R)小[N-甲苯醯基-(3-酞醯胺基-2-酮基丙基）-胺 基]-2-甲基丙基午基-7-氯11 克烯-4-嗣 10 在2_[(R)-l-(3-酞醯胺基-2-酮基丙基胺基)-2-甲基丙 基]-3-苄基-7-氣咣烯-4-酮（0.88克，1.5毫莫耳）於 CHzCl2 (10毫升）中加入EtsN (0·23毫升，ι·6毫莫耳）及 甲笨醯氯(0·21毫升，1·6毫莫耳），將反應在室溫授拌 18小時，在真空濃縮，溶解在Et〇Ac，用1當量濃度 15 HC1、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)並蒸乾，在矽膠上經由 快速層析法純化（5-15%EtOAc/己烷），隨後用石油醚碾 製，過濾並在真空乾燥後得到標題化合物（〇·89克，9〇 %)之白色固體：MS (ES) m/e 661.2 (Μ+Η)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) N-{l-[(R)-i-(3-苄基·7·氯_4_酮基咣烯_2·基)—2_曱基丙 20基l·2·對甲苯基-1Η-咪嗤-4-基甲基}-酜醯胺 在2-{(R)-l-[N-甲苯醯基-(3-酜酿胺基-2-酮基丙基）_ 胺基]-2-甲基丙基}-3-苄基-7-氣咣烯-4-酮（0.88克，1.3 毫莫耳）及NH40Ac (5.13克，66.8毫莫耳）中加入H〇Ac (15毫升），將反應攪拌並加熱至迴流（155°C油浴）經2.5 -121- 1282337 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（UO 5 10 15 20 小時，冷卻至室溫並在真空濃縮，將殘留物溶解在 EtOAc，用水、鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)並蒸乾，在矽 膠上經由快速層析法純化（50% EtOAc/己烷），隨後用 (1:2) EkO/石油醚碾製，過濾並在真空乾燥後得到標題 化合物（0.51克，61%)之褐色固體：lH NMR (4〇〇 MHz, CDCl3) 5 8·11 (d，J==8.6 Hz，1H)，7·89 (2d，2H)，7·73 (2d， 2H)，7·53 (d，J==1·8 Hz，1H)，7·52 (s，1H)，7·39 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.36 (dd5 1H)，7.32 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.14 (m， 3H)，6·74 (d，>1·5 Hz，1H)，6 72 (s，1H)，5 〇4 (d，J=8 8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.01 (d, J=15.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H)，2.46 (s，3H)，2.44 (d，J=15.5 Hz，1H)，0.95 (d，J=6.6 Hz, 3H), 0.29 (d, J=6.7 Hz, 3H); MS (ES) m/e 642.0 (M+H)+ 〇 d) 2_[(R)-l-(4-胺基甲基i對甲苯基咪唑]•基)2_曱基丙 基]-3-苄基-7-氯吮烯_4-酮 在N-U-[(RM-(3-苄基氣I酮基咬烯-2-基)-2-甲 基丙基]-2-對甲笨基-1H-咪唑-4-基曱基}-酞醯胺（0·5〇 克，〇·78毫莫耳）於m〇H (15毫升）中加入胼單水合物 (0.12毫升，2.5毫莫耳），將反應在室溫攪拌72小時， 經由Celite®過濾將不溶解的沈澱物去除，用jgtOH清洗 並蒸乾，在矽膠上經由快速層析法純化[5_1〇%(5% NHWH於MeOH)/CH2Cl2]，得到標題化合物（364毫 克，91%)之白色固體：iHNMR(400 MHz，CDC13)5 8.14 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.63 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.37 (m， •122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（m 6H)，7.15 (m，3H)，6.71 (d，J=1.7 Hz，1H)，6.69 (s，1H)， 5·00 (d，J=10.9 Hz，1H)，4·07 (d，J=15.5 Hz，1H)，3.92 (d， 1H)，3.88 (d，1H)，2.72 (br s，2H)，2·65 (m，1H)，2.49 (s， 3H)，2.48 (d，J=15.5 Hz，1H)，0.93 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.30 (d，J=6.7 Hz，3H); MS (ES) m/e 512.2 (M+H)+。 使用類似於上述說明之步驟，製備下列化合物。
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7 Ri R9 fM+H|+ F Ph-CH2- 4-Me-Ph 510 F Ph-CH?- 3-F-4-Me-Ph 528 CN Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 535 Cl Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 544 Cl 3-MeO-Ph-CH2- 4-Me-Ph 556 Cl 3-MeO-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 574 CN Ph-CH2- 4-Me-Ph 517 Cl 3-CN-Ph-CH2- 4-Me-Ph 551 Cl 3-CN-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 569 F 3-MeO-Ph-CH2- 4-Me-Ph 540 CN 3-MeO-Ph-CH2- 4-Me-Ph 547 CN 3-CN-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 560 F 3-MeO-Ph-CH2- 3-F-4-Me-Ph 588 F 3-CN-Ph-CH2- 3.p-4-Me-Ph 553 線 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（m 實例13 製備N-{l-[(R)-l-(3-苄基-7-氣-4-酮基咣烯-2-基)-2-甲基 丙基]-2-對甲苯基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙醯胺 在2-[(R)-l-(4-胺基曱基-2-對曱苯基咪唑-1-基)-2-曱 5 基丙基]-3-苄基-7-氯吮烯-4-酮（0.17克，0.33毫莫耳）於 CH2C12 (5毫升）中在揽拌下加入口比淀（27微升，0.33毫 莫耳）及Ac20 (63微升，0.67毫莫耳），在室溫攪拌4小 時後，將反應在真空濃縮，將殘留物用（l:l)Et20/石油 醚碾製，過濾並在真空乾燥後得到標題化合物（163毫 10 克，89%)之白色固體：NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.14 (d5 J=8.6 Hz，1H)，7·59 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.43 (m， 6H)，7.17 (m，3H)，6·84 (br s，1H)，6.71 (d，J=2.2 Hz，1H)， 6·69 (s，1H)，5.07 (d，J=10.9 Hz，1Ή)，4.50 (2d, 1H)，4.43 (2d，1H)，4.07 (d，J=15.5 Hz，1H)，2.66 (m，1H)，2.51 (s， 15 3H)，2.48 (d，J=15.5 Hz，1H)，2.00 (s，3H)，0.95 (d，J=6.6
Hz，3H)，0.34 (d，J=6.7 Hz，3H); MS (ES) m/e 554.4 (M+H)+。 實例14 SOCI2 20 SOCI2 -124-
NC o
Cl
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（l23) 在配備迴流冷凝管在乂氣壓下的250毫升圓底燒 瓶中，將4-氰基-2-氟苯甲酸（1，25克）、DMF (0.1毫升) 及亞硫醢氣（50毫升）之混合物在90°C油浴中加熱至迴 流經30分鐘，將迴流冷凝管換成蒸餾頭並將過多的亞 5 硫醯氯從反應器蒸餾去除，將油浴溫度增加至120°C以 促進蒸餾，經2小時後，使反應器冷卻至23°C並放在 減壓下（〜25 Τοιτ)，然後將反應器加熱至90°C經20分 鐘，然後加熱至130°C經90分鐘以去除殘留的亞硫醯 氯，然後使反應器冷卻至23°C並放在減壓下（〜0.2 10 Torr)，將反應器接上乾淨的蒸餾頭及收集瓶，將反應器 放入137°C油浴並將產物從反應器内蒸餾（熔點= 107°C @〜0.2Torr)，冷卻後蒸餾物固化，得到2之白色固體， 其接近定量產量。
在配備迴流冷凝管在N2氣壓下的250毫升圓底燒 15 瓶中，將4-氣-2-氟苯曱酸(3，25克）、DMF (0.1毫升） 及亞硫醯氣（50毫升）之混合物在90°C油浴中加熱至迴 流經30分鐘，將迴流冷凝管換成蒸餾頭並將過多的亞 硫醯氯從反應器蒸餾去除，將油浴溫度增加至120°C以 促進蒸餾，經2小時後，使反應器冷卻至23°C並放在 20 滅壓下（〜25Torr)，然後將反應器加熱至90°C經20分 鐘，然後加熱至120°C經90分鐘以去除殘留的亞硫醯 氣，然後使反應器冷卻至23°C並放在減壓下（〜0.2 Ton*)，將反應器接上乾淨的蒸餾頭及收集瓶，將反應器 放入160°C油浴並將產物從反應器内蒸餾（熔點= 124°C -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（l24) @〜25Torr)，冷卻後蒸餾物固化，得到4之無色油，其 接近定量產量。 實例15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將胡椒醯基氣（1，7.8克，42毫莫耳）添加至2-胺 10基-2-甲基-1-丙醇(4毫升，42毫莫耳）、CH2C12 (2〇〇毫 升）及三乙胺（11·7毫升，84毫莫耳）在室溫之溶液，經 45刀鐘後將反應溶液濃縮，並將所得的殘留物用 EtOAc (40毫升）稀釋並用鹽水(30毫升）清洗，將有機層 乾燥（MgSCU)，過濾並濃縮後得到淡棕色油，將粗物質 I5 (2，8.8克）不再純化而使用。 將四丙基高釕酸銨(TPAP，638毫克，1.8毫莫耳） 逐份添加至2(8.6克，36.6毫莫耳）、（3出0：12(73毫升， 2毫升/毫莫耳）、4-甲基-嗎福咁N-氧化物（6.4克，54.5 毫莫耳）及分子篩4 A活化粉末（18克，500毫克/毫莫耳) 20 在〇°C及N2氣壓下的溶液，經15分鐘後使反應溫熱至 室溫，經1小時後反應完成（TLC)且經由矽膠過濾，用 EtOAc (1〇〇毫升）流洗，過濾並濃縮，得到7克灰色固 體（3)，將此物質結晶：在加熱及超音波處理下逐份加 入EtOAc (30毫升）、MeOH (10毫升）及己烷（1毫升）， -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（l25) 使其沸騰後加入己烧（100毫升）並冷卻，當溶液冷卻後 結晶立即開始沈澱，將混合物過濾並將結晶用己烷（10 亳升）清洗，得到4.88克（57%)灰色絨毛狀晶體之3。 實例16
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-胺基-2-甲基-1-丙醇(4毫升，42毫莫耳）、 CH2CI2 (200宅升）、4-乙酿基苯曱酸（1，6.9克，42毫 莫耳）、EDC (1-(3-二甲胺基丙基)-3 -乙基幾基二味tr坐 HC1，12·1克，63毫莫耳）、HOBT(N-羥基苯並三唑 15 H2〇，6·4克，42毫莫耳）及Hunig氏驗（二異丙基乙基 胺，22毫升，126毫莫耳）之混合物在室溫擾拌is小 時，完成（TLC，LC/MS)後將反應混合物濃縮，並將所 得的殘留物用EtOAc (50毫升）稀釋並用NaHC03 (2x40 毫升）及鹽水(40毫升）清洗，將有機層乾燥（MgS04)，過 2〇 濾，並將過濾液濃縮，將粗物質經由快速管柱層析法純 化（4:1:1 己烷：EtOAc:CH2Cl2; 1:1:1 己院：EtOAc:CH2Cl2; 1:1£10八(：:(^2〇2)去除雙醯基化物質，在54%產量（5.36 克）下得到醇2。 將四丙基高釕酸銨(TPAP，387毫克，1.1毫莫耳） -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 Λ7 B7 五、發明說明（126) 逐份添加至2(5.36克，22.8宅莫耳）、0112〇12(46毫 升，2毫升/毫莫耳）、4-甲基-嗎福啩N-氧化物(4克， 34.2毫莫耳）及分子篩4人活化粉末（Π·4克，500毫克/ 毫莫耳）在0°C及N2氣壓下的溶液，經15分鐘後使反應 5 溫熱至室溫，經1小時後反應完成（TLC)且經由矽膠過 濾，用EtOAc (100毫升）流洗，過濾並濃縮，得到4.4 克淡粉紅色固體（3)，將此物質結晶：在加熱及超音波 處理下逐份加入1:1己烷:EtOAc(5毫升）、CH2C12(20 毫升）及MeOH (10毫升），使其沸騰後加入己烷（1〇〇毫 10 升）並冷卻，當溶液冷卻後結晶立即開始沈澱，將混合 物過濾並將結晶用己烷（10毫升）清洗，得到2.46克 (46%)灰色絨毛狀晶體之3。 實例17
將4_乙醯基苯甲酸（500毫克）在草醯氣（5毫并）之溶 液在迴流加熱2小時，經由rot-vap將任何剩餘的草醯 氣蒸發，並經由真空將殘留物乾燥，產物之產量為定 量° 實例18 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（l27 ,0、 Y°t ο 1 THF.-78C、臺溫 64%
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ((R)-1-異丙基-2-0¾基丁-3-稀基）-胺基甲酸第二丁酉旨 將四氫呋喃（THF，100毫升）及乙烯基溴化鎂在 THF之1.0莫耳濃度溶液(360毫升，360毫莫耳，3.1 當量）冷卻至-78°C並在氮氣壓下攪拌，在混合物中逐滴 10 加入[(R)-(甲氧基甲基胺基曱醯基)-甲基丙基]-胺基甲酸 第三丁酯（30.3克，116毫莫耳，1當量）在THF (50毫 升）之溶液歷時30分鐘，所得的深黃色混合物在-78°C 攪拌30分鐘後，將冷卻浴移開並使反應混合物缓慢溫 熱至室溫過夜（15小時），將反應混合物緩慢倒入1當量 15 濃度氩氣酸之冰冷溶液(700毫升）後溫熱至室溫，將有 機層用醋酸乙酯（3x600毫升）萃取，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並濃縮，經由快速管柱層析法（5-10%醋酸乙酯/己 烷）純化，得到白色固體之產物（16.8克，64%)，ESMS [M+H]+: 228.4。 20
nyY 〇 |
Pd(OAc)2. TEA CH3CN, 80 *C (88%)
NY°r o 1 訂 129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（128) [(R)-(E)-1-異丙基-4-(3-甲氧基苯基)-2-酮基丁冬烯基]_ 胺基甲酸第三丁酯 在（(R)_I-異丙基基丁-3-稀基)-胺基曱酸第三丁 酯（13.54克，59.6毫莫耳）於無水乙腈（15〇毫升）在氮氣 5 壓下的溶液中加入3-碘茴香醚（13.96克，59.6毫莫 耳）、三乙胺（9·1毫升，65.6毫莫耳）及酷酸把（I!) (335 毫克，1·49毫莫耳），將所得的透明黃色溶液加熱至8〇 °C，加熱時，反應黑化且開始把黑沈殿，經15小時 後，使反應混合物冷卻至室溫，用水（150毫升）淬火並 10用乙醚（150毫升）稀釋，將乙醚層用鹽水（1〇〇毫升）清洗 並將合併的水層用乙醚萃取（兩次各50毫升），將萃取 液經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物立 即經由矽膠層析法(9:1己烷/EtOAc)純化，得到17.6克 (88%)之[(R)-(E)小異丙基-4-(3-曱氧基苯基)-2-酮基丁-15 3-烯基]-胺基甲酸第三丁酯黃色油，MS(ES+)m/e 334.0 [M+H]+。 [(R)-(Z)-4-(3-氰基苯基)-卜異丙基-2-酮基丁-3-烯基]-胺 基甲酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據用於[(R)-(E)-1-異丙基-4-(3-甲氧基苯基)-2-酮 20 基丁-3-烯基]-胺基甲酸第三丁酯說明之步驟，使用3-氣 苄腈（5.50克，24.0毫莫耳，等當量），得到標題化合物 之黃色固體（7.4克〜90%純度物質），ESMS [Μ+Η]+:329·2。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（l29)
[(R)-(E)-1 -異丙基-4-(3-曱氧基苯基)-2-酮基丁基]-胺基 曱酸第三丁酯 在[(R)-(E)-1-異丙基-4_(3-甲氧基苯基)-2-酮基丁-3-烯基]-胺基甲酸第三丁酯（17.6克，52.9毫莫耳）於醋酸 10 乙酯（450毫升）在氮氣壓下的溶液中加入10重量％Pd/C (300毫克），將氮氣用氫氣球取代並沖提燒瓶，經3小 時後，將反應燒瓶用氮氣沖提並經由celite過濾（用醋酸 乙酯清洗），將過濾液在減壓下濃縮並將殘留物經由矽 膠層析法（9:1己烷/EtOAc)純化，得到16.2克（91%)之 15 [(R)-(E)-1-異丙基-4-(3 -甲氧基笨基）-2-酮基丁基]-胺基 甲酸第三丁酯之無色油，MS(ES+)m/e 336.4 [M+H]+， [a ]d2〇=+19.1 (c=0.7559 MeOH), ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7·2 (m，1H)，6.80-6.77 (m，2H)，6.75 (s，1H)， 5.13 (d，J=8.4 Hz，1H)，4.28 (dd，J=8.8, 4.4 Hz，1H)，3.81 20 (s，3H)，2.93-2.88 (m，2H)，2.85-2.76 (m，2H)，2.14 (m， 1H)，1.46 (s，9H)，1.00 (d，J=6.8 Hz，3H)，0.75 (d，J=6.8 Hz，3H)。 -131-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（13〇)
[(R)-4-(3-亂基苯基)-1-異丙基-2-嗣基丁基]-胺基甲酸第 三丁酯 將Pd/C (740毫克10%重量/重量Pd/C)添加至[(R)-10 (Z)-4-(3-亂基苯基)-1 -異丙基-2-嗣基丁 - 3 -稀基]-胺基曱 酸第三丁酯（7.4克，22.5毫莫耳，等當量）在甲醇(200 毫升）在室溫的脫氣溶液，將反應混合物充分脫氣並從 氣球回填氫起，在大氣壓力進行氫化經2.5小時，將（脫 氣）反應混合物用乙醚(300毫升）稀釋，經由Celite過濾 15 並用乙醚(2x100毫升）清洗，在真空濃縮，將殘留物經 由快速管柱層析法（20%醋酸乙酯-己烷）純化，得到白色 固體之酮產物（5.9 克，79%)，ESMS[M+H广 331.2，4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.5 1 (m，2H)，7·46 (m，1H)， 7.41 (m，1Η)，5·07 (m，1Η)，4.24 (m，1Η)，2.98 (m，2Η)， 20 2.86 (m，2H)，2.11 (m，1H)，1.45 (s，9H)，0.98 (d，3H， J=6.76 Hz)，0.74 (d，3H，J=6.78 Hz)，[a ]d20=+24.74 (c=0.95, CH3OH)。 實例19 根據類似於上述說明之步驟，製備下列化合物： -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1282337 A7 B7 五、發明說明（m) ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7 Ri R3 [M+H]+ F 3-MeO-Ph- ch2- 3-F-4-Me-Ph- 549 F 3-MeO-Ph- ch2- 4-MeO-Ph- 547 F 3-MeO-Ph- ch2- 4-Me-Ph- 531 F 3-MeO-Ph- ch2- 3，4 -胡椒酿基- 561 F 3-MeO-Ph- ch2- 甲氧基甲基- 485 CN 3-MeO-Ph- ch2- 4-Ac-Ph- 566 CN 3-MeO-Ph- ch2- 4-Me-Ph- 538 CN 3-MeO-Ph- ch2- 3,4-胡椒醯基- 568 -133-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（I32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CN 3-MeO-Ph- ch2- 3-F-4-Me-Ph- 556 C1 3-MeO-Ph- ch2- 3-F-4-Me-Ph- 565 C1 3-MeO-Ph- ch2- 4-Me-Ph- 547 C1 3-MeO_Ph- ch2- 曱氧基曱基- 501 C1 3-MeO-Ph- ch2- 3,4-胡椒醯基- 577 MeO- 3-MeO-Ph- ch2- 3-F-4-Me-Ph- 561 MeO- 3-MeO-Ph- ch2- 4-Me-Ph- 543 MeO- 3-MeO-Ph- ch2- 3，4-胡椒酿基- 573 OH 3-MeO-Ph- ch2- 3-F-4-Me-Ph- 547 CN Ph-CH2- 4-OEt-Ph- 538.2 CN Ph-CH2- 6-三氟甲基-3-吡啶基 563.2 CN Ph-CH2- 2-苯並[b]17塞吩 550.2 CN Ph-CH2- 3-(5-第三丁基-2-甲基-2H-口比唑） 554.4 CN Ph-CH2- 3-(2,5-二甲基-2H-吡唑） 512.4 -134- •訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F Ph-CH2- 6-二氣甲基-3-σ比咬基 556.0 F Ph-CH2- 2-呋喃基 477.0 F Ph-CH2- 3-(5-第三丁基-2-曱基- 547.2 2H-吡唑） C1 Ph-CH2- 4-CN-Ph- 529.2 C1 Ph-CH2- 4-AcNH-Ph- 561.4 C1 Ph-CH2- 6-三氟甲基-3-吡啶基 573.0 C1 Ph-CH2- 5-苯並[1，2,3]噻二唑- 562.2 C1 Ph-CH2- 2-咬喃基 494.4 C1 Ph-CH2- 3-(2,5-二甲基-2H-吡唑） 522.0 F Ph-CH2- 4-吡啶基- 488.4 F Ph-CH2- 3-(2,5-二甲基-2H-吡唑） 505.4 F Ph-CH2- 4-AcNH_Ph- 544.4 F Ph-CH2- 5-苯並[1，2,3]噻二唑- 545.2 CN Ph-CH2- 2-(1-曱基-1H-吲哚）- 547.4 C1 Ph-CH2- 3-吡啶基- 505.2 F Ph-CH2- 4-OMe-Ph- 517.2 CN Ph-CH2- 3-(2,5-二甲基-呋喃）- 512.2 F Ph-CH2- 3-(2,5-二甲基夫喃）- 505.2 CN Ph-CH2- 2-(5-甲基）噻吩- 514.2 F Ph-CH2- 2-(5-甲基）σ塞吩- 507.0 CN Ph-CH2- 2-(1-甲基-1Η-口比咯）- 497.4 CN Ph-CH2- 5-笨並[1，2,3]噻二唑- 550.0 C1 Ph-CH2- 6 - M e - 3 -卩比σ定基· 518.2 -135- .訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A7 B7 五、發明說明（134) C1 Ph-CH2- 2-(1-甲基-1H-11 比洛）- 506.0 C1 Ph-CH2- 2-(5-曱基-吡畊）- 520.2 C1 Ph-CH2- 3-(5-甲基-異呤唑)- 508.2 C1 Ph-CH2- 3-苯並[c]異哼唑- 544.2 CN Ph-CH2- 4-(1-甲基-1H·咪唑)- 498,1 CN Ph-CH2- 3-N(CH3)2-Ph- 537.4 CN Ph-CH2- 3-(5-甲基-2-三氟甲基-呋 566.4 嗔）- CN Ph-CH2- 3-(5-甲基-異π号唑)- 499.6 F Ph-CH2- 4-(1-甲基-1H-咪唑)- 491.4 F Ph-CH2- 2-(1-甲基-1H-吡咯)- 490.4 F Ph-CH2_ 3-苯並[c]異呤唑- 528.4 F Ph-CH2- 3-(5-甲基-異啐唑)- 492,4 訂 線 實例20 用下列方法製備靜脈用藥之醫藥組成物。 1毫克/毫升（自由態鹼）IV溶液，媒劑是含3.5%(重 量/體積）甘露醇之ρΗ5·0, 50毫莫耳濃度醋酸鈉： 組成物* 單元式（毫克/毫升） 實例2之化合物（自由態鹼）1.000 1.081 4.355 35.000 定量至1毫升 冰醋酸 醋酸鈉三水合物 無致熱原的甘露醇 注射用的水（WFI) 活性化合物以外的全部成份是USP或Ph. Eur. -136- A7
陘齊郎智慧財產局員工消費合作社印數 1282337 在合適的混合容器内填入約75%整體溶液體積之 WFI，將冰醋酸（1力81克）、醋酸鈉三水合物（4·355 克）、甘露醇(35.000克）及活性成份（1〇〇〇克）秤重並個 別添加至混合容器内，添加後，經由_拌器㈣將成 5份溶解在混合物内，測量整體溶液之pH並用5當量濃 度NaOH或5當量濃度冰醋酸調整至5 〇，用wn將溶 液調整至其最終體積（1升），當活性化合物是藥學上可 接受的鹽、水合物或水合物之鹽，例如單氣化物鹽或單 氣化物鹽之水合物，添加相當於自由態鹼之活性化合物 10 量。 實例21 用KSP抑制劑治療，抑制腫瘤細胞系之細胞生存力 物質及溶液： •細胞·· SKOV3，卵巢癌（人類）。 15 •培養基：無RPMI之酚紅+5%牛犢血清+2毫莫耳 濃度L-穀氨醯胺〇 •用於測定細胞生存力之比色劑：pr〇inega MTS四 0坐錯化合物。 •用於最大細胞殺死之對照組化合物：1微莫耳濃度 20 Topotecan 〇 步驟：第一天-細胞平皿接種： 將附著的SKOV3細胞用10毫升PBS清洗，隨後 添加2毫升〇·25%胰蛋白酶並在37。(：培養5分鐘，用8 毫升培養基（無RPMI之酚紅+5%FBS)將細胞從燒瓶清
-137- 1282337
洗出來並轉移至新的燒瓶，使用Coulter計數器測定細 胞/農度並计算適當體積之細胞使達到1000個細胞/100 微升，將100微升培養基細胞懸浮液(調整至1000個細 胞/100微升）添加至96槽平板之全部槽内，隨後在37 5 °C、1〇0%溼度及5%C02下培養18至24小時，使細胞 附著在平板上。 步驟·第一天·化合物添加： 在兩壓滅菌測試架的一個槽體積内在4〇〇χ最高所 要濃度下加入最初2.5微升測試化合物，將L25微升 10 400X (400微莫耳濃度）T〇p〇tecan添加至其他槽（使用從 k些槽之光學抵度扣除用於死細胞及媒劑之背景吸 收），將不含DMSO之500微升培養基添加至含測試化 合物之槽及250微升Topotecan槽，在全部其他槽内加 入250微升培養基+〇.5%DMSO,其中將測試化合物序 15列稀釋，將含化合物之培養基複製平皿培養(二重複)從 測試架至對應的細胞平板，將細胞平板在37〇c、1〇〇% 溼度及5%C02下培養72小時。 步驟·第四天-MTS添加及〇D讀取： 將平板從培養取出並在各槽内加入40微升 20 MTS/PMS，然後將平板在37°C、100%渥度及5%C〇2 下培養120分鐘，隨後在96槽光度計内經5秒鐘搖動 週期後在490毫微米讀取〇Ds。 數據分析 計算對照組（吸收·背景）之正常化％並使用Xlflt產 -138- 士仅扭口痒：熟田由闭瑚古4#浓/Τ'ΧΚηΛ/Ι娟故〆v 〇〇7八雜、 1282337
生劑量-回應曲線，由此測定抑制50%生存力所需的 =漠度’當經由上述方法測試時，本發明化合物顯現 實例22 5對掌異構物分離 使用下列條件經由對掌性層析法將強化的3 iR s 之吮烯酮對掌異構物分離成其純的對掌異構物：·管柱·
Chiralpak AD，250χ4·6 毫米（Diacei inc·)，樣本_22 5 毫 克/毫升於l:li-Pr〇H··己烷，條件_40分鐘在己烷中的 10 50%1-PrOH，（s)-對掌異構物在18 35分鐘流洗，（R)對 掌異構物在26.87分鐘流洗，（r)_對掌異構物明顯多於 實例2化合物之(S)_對掌異構物。 實例23 應用KSP抑制劑後形成單極紡錘體 15 將人類腫瘤細胞Skov-3 (卵巢)在每槽4000個細胞 之密度下平皿培養在96-槽平板内，使其黏著24小時， 並用不同濃度之咣烯酮化合物處理24小時，將細胞固 定在4%甲醛中並用抗微管蛋白抗體（隨後使用螢光標示 的次級抗體鑑定）及Hoechst染料（其染色DNA)染色。 20 目視檢查顯示化合物在有絲分裂之前中期階段造成 細胞週期中斷，DNA經縮合且誘發紡錘體形成，但是 中斷的細胞不均勻地顯示單極紡錘體，表示存在抑制紡 錘體極體分離，微量注射抗-KSP抗體也造成有絲分裂 中斷且中斷的細胞顯示單極紡鍾體。 -139-
訂 線
ΛΛ 4 招故疒 〇 1Λ V 0<V7搞、 1282337 A7 B7 五、發明說明（l38 ) 實例24 在用KSP抑制劑處理的腫瘤細胞系中，細胞增生之抑 制作用 將細胞在1000-2500個細胞/槽之密度下平皿培養在 5 96-槽平板内並使其黏著24小時，然後將其用不同濃度 之藥劑處理48小時，加入化合物之時間視為T〇,使用 試劑3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)_5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺醯苯基)-2H_四唑錯(MTS)(專利編號5,185,450)(見 Promega 產品目錄#〇3580, CellTiter 96⑧ AQUC()US One 10 Solution Cell Proliferation Assay)之四 α坐銪測試法測定在 Τ〇之存活細胞數及經48小時化合物暴露後殘留的細胞 數，比較經48小時後殘留的細胞數及藥劑添加時之存 活細胞數，用於計算成長抑制作用。 在對照組槽中只用媒劑（0.25%DMSO)處理的細胞 15 在48小時之成長視為100%成長且在槽中細胞之成長 與此進行比較。經由將在微莫耳濃度之化合物濃度對處 理槽中細胞成長之比例緣圖而計算Gi5〇，化合物之Giso 齊― 皆 慧 財 % 員 工 消 費 合 作 钍 印 製二 是估計的濃度，在此成長與對照組比較被抑制50%， 也就是濃度其中： 100 X [(處理組 48-T〇)/(對照組 48_Τ〇)]=50 其中處理組48是處理的細胞在48小時之值且對照組48 是對照的細胞在48小時之值。 化合物之全部濃度在二重複下測試且對照組是12 槽之平均，National Cancer Institute使用一種非常類似 -140- 广 ΟΙΠ V OCT7 人\0、 經齊部智慧財產局貝工消费合作社印製 1282337 Α7 Β7 五、發明說明（u〇 的96-槽平板排列及Gi5〇計算圖式（見Monks，et al.，J.
Natl. Cancer Inst· 83:757-766 (1991))，但是 National Cancer Institute的方法沒有使用MTS而是使用替代的 方法定量細胞數。 5 上述實例i-1)之化合物在人類卵巢腫瘤細胞系 (SKOV-3)中抑制細胞增生。 實例25 IC5〇之計算： 使用ATPase測試法測量化合物對KSP活性之 10 ICso，使用下溶液：溶液1含3毫莫耳濃度磷酸烯醇丙 酮酸鉀鹽（SigmaP-7127)、2毫莫耳濃度ATP (Sigma A-3377)、1毫莫耳濃度IDTT(SigmaD-9779)、5微莫耳濃 度 paclitaxel (Sigma T-7402)、10 ppm 抗泡沫劑 289 (Sigma A-8436)、25 毫莫耳濃度 Pipes/KOHpH6.8 15 (SigmaD_9779)、2 毫莫耳濃度 MgCl2 (VWR JT400301)
及1毫莫耳濃度EGTA(SigmaE3889)，溶液2含1毫莫 耳濃度 NADH(SigmaN8129)、0.2 毫克/毫升 BSA (Sigma A7906)、丙酮酸鹽激酶7U/毫升、L·乳酸鹽去水 酶10U/毫升(SigmaP0294)、100毫微莫耳濃度KSP運 20 動體區域、50微克/毫升微管、1毫莫耳濃度DTT (Sigma D9779)、5 微莫耳濃度 paclitaxel (Sigma T-7402)、lOppm 抗泡沫劑 289 (SigmaA_8436)、25 毫莫 耳濃度 Pipes/KOHpH6.8 (SigmaD-9779)、2 毫莫耳濃 度 MgCl2(VWRJT400301)及 1 毫莫耳濃度 EGTA -141- 士《技 P 由 tb 戚砩它4# 灌iB 故广 八箱、
1282337 A7 B7 五、發明說明（l4〇) 10 (SigmaE3889)，化合物之序列稀釋（8_12兩倍稀釋）是在 96-槽微量滴定平板(c〇rning Costar 3695)上使用溶液1 進行，序列稀釋後，各槽含50微升溶液1，經由加入 50微升溶液2至各槽而啟動反應，此可經由多重管道 吸管用手動或用自動液體處理裝置進行，然後將微量滴 定平板轉移至微量平板吸收讀取機並在動力學模式下在 340毫微米讀取各槽之多重吸收讀值，然後將與ATPase 速率成比例之觀察的變化速率對化合物濃度繪圖，對於 標準的ICso測定，獲得的數據使用非線性套入程式(例 如Grafit 4)經由下列四個參數方程式套入：範圍• 1 s +背景 y ic 50, 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 其中y是觀察的速率且X是化合物濃度。 實例26 製備N-(3-胺基丙基)-N-[(RH_(3_午基n4,基·4η· 咬烯-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苄醯胺之鹽酸鹽 在一個具體實施例中，例如根據實例2製備之N-(3-胺基丙基)-N-[(R)-l-(3-午基_7_氣冰綱基_4h咬稀·2_ 基)-2-曱基丙基]·4·甲基节酿胺之鹽酸鹽是經由下列方法 形成，合適經由將自由態驗(例如溶解在合適的溶劑例 如-或多種TBME、THF及醋酸乙自旨）錢氯酸反應， 合適是氫氣酸水溶液或在水存在下，製備Ηα鹽混人 物合適用HC1鹽植晶以促進結晶作用，所得的鹽可使:
A7 1282337 _______hi_ 五、發明說明（⑷） 傳統技術例如過濾及乾燥分離（合適用溶劑清洗鹽，例 如一或多種TBME、THF及醋酸乙酯），在一個特定的 具體實施例中，鹽製備如下： 1·將自由態鹼溶解在1〇倍體積之TBME及5倍體 5 積之THF，合適在室溫進行溶解； 2·逐滴加入HC1水溶液，例如匕〇莫耳濃度或 12.0莫耳濃度，合適是U當量； 3·合適用例如根據下列製備b製備之HC1鹽晶體 將溶液植晶， 10 4·適當授掉直到結晶形成； 5·分離結晶，合適經由過濾法，用合適的溶劑例 如TBME清洗並乾燥。 在一個更特定的具體實施例中，鹽製備如下：
製備A 15 在配備攪拌子之瓿中加入500毫克N-(3-胺基丙基)- 齊 Ψ 讨 r 員 工 消 費 合 作 社 印 製 N-[(R)-l-(3-苄基-7-氣-4_酮基—4H-咬烯_2_基)-2_甲基丙 基]-4_甲基苄醯胺及3毫升TBME,並在室溫下將自由 態鹼溶解在TBME，氣泡通入HC1氣體約30秒直到白 色固體形成，過濾並用500微升TBME清洗固體兩次， 20 將固體轉移至試管，加入4毫升TBME及攪拌子並在室 溫攪拌（鹽沒有溶解），將含混合物之試管放在Argonaut RS 10 加熱器（Argonaut Technologies，Foster City， California)或同等裝置，且溫度週期如下： 1·在室溫經30分鐘 -143- 士试技S»你：热田士撕撕古场谁fr'WC'VA/l扭故（οιπ V OCT7八你入 鐾齊轳皆i'时轰笱員工消費合作社印製 1282337 A7 B7 五、發明說明（142) 2. 在30分鐘上升至40°C並保持在40°C經30分鐘 3. 在30分鐘上升至室溫並保持在室溫經30分鐘 4. 在30分鐘下降至10°C並保持在l〇°C經30分鐘 5. 在30分鐘上升至室溫並保持在室溫經30分鐘 5 6.視需要重複2至5
經20小時循環後有部份溶劑蒸發，白色粉末在側 面形成且熔化狀固體在試管底部形成，加入2毫升 TBME，經15天後，將淡黃色固體過濾並用約0.5毫升 TBME清洗兩次，然後用1毫升己烷清洗兩次，在室溫 10 之真空爐中乾燥12_24小時而得到約440毫克HC1鹽。 製備B 將 4.23 克 N-(3-胺基丙基)-N_[(R)_l-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苄醯胺溶解在5 倍體積(21毫升)THF，加入10倍體積(42毫升)TBME 15 (第三丁基甲基醚），然後一次整份加入1.1當量之12當 量濃度HC1 (750微升），用例如製備A製備之HC1鹽植 晶（例如三次加入約10毫克各搖晃約10分鐘），將混合 物攪拌過夜例如12-24小時，將混合物過濾，將固體用 TBME清洗，將固體在室溫之真空爐中乾燥過夜例如約 20 12-24小時，得到約4.3克HC1鹽。 本發明包括具有在約4.8、9.7、14.7、17.9、18.3、 20.1、20.9. 22.5, 23.2. 23.8、26· 1 及 26.9 度 2Θ 的特 徵X-光繞射峰之晶狀N-(3-胺基丙基)-N-[(R)-l-(3-苄基-7-氣-4-酮基-4H-咣烯-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苄醯胺 -144-
士如ί·2Εΐ?办：拓田由闭痛古播淮Λλ ia故广ΟΙΛν 007人\雄、 1282337 A7 B7 五、發明說明（l43 鹽酸鹽 痤聲sp.t.慧时產笱氟X消費合作社印製 -145-

Claims (1)

  1. [職: A8 L 專利申請案第92108728號 ( ROC Patent Appln. No.92108728 ‘―修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二\ 二_Amended Claims in Chinese - Encl.(II) 六、申請專利範圍 (民國95年11月丨9日送呈） (Submitted on November (9,2006) 1. 一種具有下列結構之化合物： 〇
    、心 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： I是選自氫、視需要經取代之烷基-、視 需要經取代之苯基-C1 -C4烧基-、視需要經取代之奈 基甲基、視需要經取代之苯基、或萘基； Rr是氫，且R2是視需要經取代之（：丨-(：4烷基-; Rl2是選自包括視需要經取代之咪唑基、視需要 經取代之咪唑啉基、-NHR4、-N(R4)(COR3)、-N(R4)(S02R3a)及-N(R4)(CH2R3b); R3是選自苯基、鹵基苯基、二鹵基苯基、氰基 苯基、鹵基（三氟甲基）苯基、羥甲基苯基、甲氧基苯 基、乙氧基苯基、羧基苯基、乙基苯基、甲苯基、 亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、甲氧基氯苯 基、二氳苯並二噚基、甲基鹵基苯基、三氟甲基苯 基、雙（甲基）苯基苄基、呋喃基、經Q-C4烷基取代 之吱喃基、三氟甲基咬喃基、經C 1 -C4烧基取代之三 氣甲基σ夫喃基、苯並咬喃基、硫苯基、經C 1 -C4烧基 取代之硫苯基、苯並硫苯基、苯並噻二唑基、吡啶 -146 - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92190B-接 1 1282337 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 基、吲哚基、曱基吡咬基、三氟曱基吡啶基、吡咯 基、喳咁基、皮考咁基、吡唑基、經烷基取代 之吡唑基、N-甲基吡唑基、經CVC4烷基取代之N-甲基吡唑基、經CrC4烷基取代之吡畊基、經CrC4 5 烷基取代之異啐唑基、苯並異噚唑基、嗎福啡基甲 基、曱基硫甲基、甲氧基曱基、N-甲基咪唑基及咪 σ坐基； R3a是選自經鹵基、CVC4烷基-、CVC4烷氧基、 氰基、硝基、亞甲二氧基或三氟甲基取代之苯基； 10 及蒸基； 是選自經一或多個鹵基、曱基、曱氧基、氰 基、三氟甲基、三氟曱氧基、羧基及或甲酯基取代 之苯基；六氩吡啶基；及萘基； R4是選自甲基、乙基、丙基、丁基、環己基、 15 魏基乙基、護基甲基、甲氧基乙基-、經基乙基-、發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丙基-、二甲胺基乙基-、二甲胺基丙基-、二乙胺 基乙基-、二乙胺基丙基-、胺基丙基-、甲胺基丙基-、2，2-二曱基-3-(二甲胺基）丙基-、l-ί哀己基-4-(二乙 胺基）丁基-、胺基乙基-、胺基丙基-、胺基丁基-、胺 20 基戊基-、胺基己基-、胺基乙氧基乙基_、異丙胺基 丙基-、二異丙胺基乙基-、1-甲基-4-(二乙胺基）丁基-、（t-Boc)胺基丙基-、羥基苯基-、苄基、甲氧基苯 基-、甲基甲氧基苯基-、二甲基苯基-、甲苯基、乙 基苯基-、（酮基吡咯啶基）丙基-、（甲酯基）乙基-、苄 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 基六氫吡咬基-、吡咬基乙基-、咐°定基甲基-、嗎福 1:1林基乙基-、嗎福σ林基丙基-、六氮°比ϋ定基-、p丫丁咬 基曱基_、吖丁啶基乙基-、吖丁啶基丙基 ' 吡咯啶 基乙基-、吼嘻°定基丙基-、六氳ϋ比唆基甲基-、六氫 5 吡啶基乙基-、咪唑基丙基-、咪唑基乙基-、（乙基吡 咯啶基）甲基-、（甲基吡咯啶基）乙基-、（甲基六氫吡 11定基）丙基-、（曱基六氮ϋ比ϋ井基）丙基-、ϋ夫喃基甲基_ 及。引π朵基乙基， R5、R6、R7及R8是獨立地選自氫、醯基、視需 10 要經取代之烧基-、視需要經取代之烧氧基、i基、 經基、确基、氰基、二烧胺基、烧基場酿基-、烧基 磺醯胺基、烷硫基、羧烷基-、羧醯胺基-、胺基羰 基-、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基- J 15 R15是選自視需要經取代之烷基-、視需要經取代 之芳基-、視需要經取代之芳烷基-、視需要經取代之 雜芳基-、及視需要經取代之雜芳烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rl7是選自氫、視需要經取代之烷基_、視需要經 取代之芳基-、視需要經取代之芳烷基_、視需要經取 20 代之雜芳基-、或視需要經取代之雜芳烷基-，包括單 一立體異構物、立體異構物之混合物； 式I化合物之藥學上可接受的鹽。 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中如果一個 R2或R2,是氫，則另一個不是氫。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R2,是 氫，且心是選自視需要經取代之芳基-、視需要經取 5 代之芳烷基-、視需要經取代之雜芳基-及視需要經取 代之雜芳烷基-，但條件是心不是經取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5、R6、 R7及R8是各獨立地選自氫、氰基、甲氧基及鹵基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R5、尺6及 10 r8各是氫且r7是氰基、甲氧基或鹵基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中112是 視需要經取代之CrC4烷基且Rr是氫或視需要經取 代之CirC4烧基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2,是氫且 15 R2是乙基或丙基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R2是異丙 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心是視需 要經取代之苯基-Ci-C4烧基-或視需要經取代之蒸基 20 甲基-。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri是萘 基、苯基、溴苯基、氯苯基、曱氧基苯基、乙氧基 苯基、甲苯基、二甲基苯基、氣氟苯基、甲基氣苯 基、乙基苯基、苯乙基、辛基、氯辛基、甲基午 -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 基、甲氧基苄基、氰基苄基、羥基苄基、二氯苄 基、二曱氧基苄基或萘基曱基。 11.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R!是苄 基-、氰基苄基-、曱氧基苄基-或萘基甲基。 5 12.根據申請專利範圍第11項之化合物，其中心是苄 基。 13.根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中心是 視需要經取代之芳基-CrQ烷基-或視需要經取代之 雜芳基-Ci_C4烧基-。 10 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R!是視 需要經取代之苯基-Ci-C4烷基-及視需要經取代之萘 基曱基。 15. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中心是苄 基、氯苄基、甲基苄基、曱氧基苄基、氰基苄基、 15 羥基苄基、二氯苄基、二曱氧基苄基或萘基曱基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中&是苄 基-、氰基竿基-、甲氧基午基-或萘基曱基-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中h是苄 基。 20 18.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 R12是-N(R4)(COR3)且R3是選自視需要經取代之烷 基-、視需要經取代之芳基烷基-、視需要經取代之雜 芳基烷基-、視需要經取代之雜芳基-、視需要經取代 之芳基-、R150-及R17-NH-;R15是選自視需要經取 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） T282337 A8 B8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 代之烷基及視需要經取代之芳基；且r17是選自氫、 視需要經取代之烷基及視需要經取代之芳基。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是甲苯 基、鹵基苯基、鹵基曱基苯基、羥曱基苯基、亞甲 5 二氧基苯基、甲醯基苯基或氰基苯基。 20. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 R12 是-N(R4)(S02R3a)且 R3a 是選自 CVC13 烷基；苯 基；茶基；經函基、C1-C4烧基-、C1-C4烧氧基、氰 基、硝基、亞甲二氧基或三氟甲基取代之苯基；聯 10 苯基及雜芳基。 21. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 R12是-N(R4)(CH2R3b)且R3b是選自CrC13烷基；經取 代之CrC4烷基；苯基；萘基；經氰基、鹵基、（V C4烧基-、C1-C4烧氧基、石肖基、亞甲二乳基或二氣 15 甲基取代之苯基；聯苯基、苄基；及雜環基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3b是選自 鹵基苯基、多鹵基苯基、甲苯基、二甲基苯基、甲 氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、三氟甲基苯 基、三氟甲氧基苯基、雙（三氟甲基）苯基、羧基苯 20 基、第三丁基苯基、甲酯基苯基、六氳吡啶基及萘 23. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 Rn是_N(R4)(CH2R3b)且R4是選自氫、視需要經取代 之CrCn烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） :282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代之芳基-CrQ烷基-、視需要經取代之雜環基及視 需要經取代之雜芳基-CrC4烷基-(較宜是氫或視需要 經取代之CrC13烧基）。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中R4是選 5 自CVC4烷基；環己基；經羥基、CrC4烷氧基或Cr C4烷基取代之苯基；苄基；雜芳基甲基雜芳基乙 基雜芳基丙基及Rl6-伸烧基*"，其中Rl6是經 基、二（C1-C4烧基）胺基-、（C1-C4烧基）胺基_、胺 基、CrC4烷氧基-、或N-雜環基-，特別是吡咯啶 10 基、六氫吡啶基或咪唑基。 25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R4是選 自R!6-伸烷基-，其中心6是羥基、二(CrQ烷基）胺 基-、（CrQ烷基）胺基-、胺基、CVC4烷氧基、或N-雜環基。 15 26.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 R12是-NH(R4)且R4是選自視需要經取代之烷基-、視 需要經取代之芳基-、視需要經取代之芳基-CrC#烷 基-、及視需要經取代之雜芳基-C1-C4烧基。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中R4是 20 Rl6-伸烧基-，其中Rl6是經基、二(C1-C4烧基）胺基- 、（CrC4烷基）胺基-、胺基、CrQ烷氧基、或N-雜 環基。 28. 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其t Rn是-N(R4)(COR3)且R4是選自CVCU烷基；環己 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基；經羥基、CrC4烷氧基或CrC4烷基取代之苯 基；苄基；雜芳基甲基雜芳基乙基雜芳基丙 基-;及R16-伸烷基-，其中r16是羥基、二(cvc4烷 基）胺基-、（crc4烷基）胺基-、胺基、crc4烷氧基-、或N-雜環基-，特別是吡咯啶基、六氫吡啶基或咪 tr坐基。 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中R4是選 自Ci-C*烷基；環己基；經羥基、CrC4烷氧基或C「 C4烷基取代之苯基；苄基；雜芳基甲基雜芳基乙 基-;雜芳基丙基-;及R16-伸烷基-，其中Rm是羥 基、二（CVC4烷基）胺基-、（CrC4烷基）胺基、胺 基、CVC4烷氧基-、或N-雜環基-，特別是吡咯啶 基、六氳吡唆基或味σ坐基。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 30. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中R4是 Rl6-伸烧基且Rl6是選自C1-C4烧氧基-、胺基_、 烷基胺基-、二烷基胺基-、羥基及N-雜環基。 31. 根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R4是胺 基乙基-、胺基丙基-、胺基丁基-、胺基戊基-、胺基 己基-、曱胺基乙基-、曱胺基丙基-、甲胺基丁基-、 曱胺基戊基-、甲胺基己基-、二甲胺基乙基-、二甲 胺基丙基-、二曱胺基丁基-、二曱胺基戊基-、二甲 胺基己基-、乙胺基乙基-、乙胺基丙基-、乙胺基丁 基-、乙胺基戊基-、乙胺基己基-、二乙胺基乙基-、 二乙胺基丙基-、二乙胺基丁基-、二乙胺基戊基-或 -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Γ282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 二乙胺基己基。 32.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 Rl2是味嗤且Rl2具有下式··
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R9是選自氫、視需要經取代之CVCs烷基-、視 10 需要經取代之芳基-、視需要經取代之芳基-cKc4烷 基·、視需要經取代之雜方基-C1-C4-疏基-、視需要經 取代之芳基-cKc4烷氧基-、視需要經取代之雜芳基-CrQ烷氧基-、視需要經取代之雜芳基；且 Rl3及Rl3,獨立地是鼠、視需要經取代之Ci-Cg 15 烷基-、視需要經取代之芳基-、或視需要經取代之芳 基CrCr烷基。 33.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中R9是經 C1-C4-烧基、C1-C4-燒氧基•及/或ή基取代之苯基， 苯基；或辛基。 20 34.根據申請專利範圍第33項之化合物，其中R9是甲 苯基或經鹵基及/或甲基取代之苯基。 35.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中R13是氫 且Rl3,是經取代之C1-C4-烧基。 364艮據申請專利範圍第35項之化合物，其中R13是氫 -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且Rl3,是胺基甲基_、胺基乙基-、胺基丙基_、乙酿 基胺基甲基_、乙醯基胺基乙基_、旨基胺基甲基-或苄酯基胺基乙基-。 37.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中 5 R12是咪唑啉且Ru具有下式：
    ^10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中 R9是選自鼠、視需要經取代之C1 -Cg烧基-、視 需要經取代之芳基-、視需要經取代之芳基-CVC4烷 基-、及視需要經取代之雜芳基；且 Rio、Rio，、Rl4及Rl 4,獨立地是選自氫、視需要 15 經取代之Ci-Ce烧基-、視需要經取代之芳基-及視需 要經取代之方基-C1-C4-烧基。 38.根據申請專利範圍第37項之化合物，其中R9是亞 甲二氧基苯基；苯基；經CrC4-烷基、CrC4-烷氧基 及/或鹵基取代之苯基；或苄基。 20 39.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R9是亞 甲二氧基苯基；苯基；甲苯基；曱氧基苯基或鹵 甲基苯基。 40.根據申請專利範圍第37項之化合物，其中R10、 Rl〇，、Rl4及R14,獨立地是氮或視需要經取代之C1-C4- -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烧基。 41. 根據申請專利範圍第40項之化合物，其中R14及 R*14,獨立地是氮。 42. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 5 心是苄基、鹵基苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基 或萘基甲基-; R2是乙基或丙基； -R2,是氫； R5是氫； 10 R6是氫； R7是鹵基、氰基、曱氧基或氮； R8是氮；且 R12是-NR4(COR3)其中R3是視需要經取代之芳 基且R4是R16-伸烷基-其中R16是羥基、二(CVC4)燒 15 胺基-、（C1-C4烧基）胺基-、胺基、ϋ比洛17定基、六氮 吡啶基、咪唑基及嗎福咁基。 43. 據申請專利範圍第42化合物，其中 Ri是节基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是乙基或丙基； 20 R2,是氯； R5是氮； R6是氫； R7是鹵基、氰基、甲氧基或氫； R8是氫；且 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R12是-NR4(COR3)其中R4是胺基丙基且R3是 甲苯基。 44.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R!是苄基、鹵基苄基、甲氧基苄基-、氰基苄基 5 或萘基甲基； R2是乙基或丙基； R2’是氮； R5是氫； R6是氫； 10 R7是鹵基、氰基、甲氧基或氫； R8是氮；且 R12是視需要經取代之咪唑咁基其中R1〇、R1(>，、 R14及Rh，獨立地是氫或視需要經取代之CrC4-烷 基；且R9是視需要經取代之苯基。 15 45.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R!是苄基、鹵基苄基、曱氧基苄基-、氰基苄基 或蓁基甲基； R2是乙基或丙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2,是氮； 20 R5是氫； R6是氳； R7是鹵基、氰基、曱氧基或氫； Rs是氮；且 是視需要經取代之咪唑基其中Rn是氫且 -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282337 8 8 00 尽 ABCD 六、申請專利範圍 Rn’是氫或視需要經取代之烷基；且R9是視需要經 取代之芳基。 46·根據申請專利範圍第i至5項中任一項之化合物， 其中R2及Rr各連接至組態之立體對掌中心，或 5 其藥學上可接受之鹽。 47·根據申凊專利範圍第i至5項中任一項之化合物， 其係鹽酸鹽、磷酸鹽或草酸鹽。 48· —種用於治療與Ksp有絲分裂激素活性相關的病症 之組成物，其含醫藥賦形劑及根據申請專利範圍第 10 丨·39項中任一項之化合物、或其鹽。 49·根據申請專利範圍第42項之組成物，其中該組成物 遂含式I化合物或其藥學鹽以外之化學醫療劑。 5〇根據中請專利範圍第43項之組成物，其中該組成物 還含紫杉鹼。 15 51·根據申請專利範圍第43項之組成物，其中該組成物 還含長春花贗鹼。 52·根據巾請專利範圍第43項之組成物，其巾該組成物 遂含異構目母I抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53·—種體外調節KSP有絲分裂激素活性之方法，其包 20 括使该有絲分裂激素與有效量根據申請專利範圍第i 至47項中任-項之化合物、或其藥學上可接受的蜂 接觸。 1 54·-種體外抑制KSP之方法，其包括使該有絲分裂激 素與有效量根據申請專利範圍第丨至47項中任二項 -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1282337 六、申清專利範圍 ,88 8 8J A B c D 之化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。 55. —種治療細胞增生病症之醫藥組成物，其包含根據 申請專利範圍第1至47項中任一項之化合物、或其 藥學上可接受的鹽。 5 56·一種治療細胞增生病症之醫藥組成物，其包含根據 申請專利範圍第48-52項中任一項之組成物。 57·根據申請專利範圍第55或56項之醫藥組成物，其 中该病症是選自癌症、增生、再狹窄、心臟肥大、 免疫病症及發炎。 10 58.根據申請專利範圍第1至47項中任一項之化合物 或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療細胞增生 病症之用途。 59·根據申請專利範圍第58項定義化合物之用途，其係 製造藥劑用於治療與KSP有絲分裂激素活性相關的 15 病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -159 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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