TWI272945B - HIV replication inhibiting pyrimidines - Google Patents
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- TWI272945B TWI272945B TW91118061A TW91118061A TWI272945B TW I272945 B TWI272945 B TW I272945B TW 91118061 A TW91118061 A TW 91118061A TW 91118061 A TW91118061 A TW 91118061A TW I272945 B TWI272945 B TW I272945B
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1272945 五、發明說明(!) 本發明係關於具有抑制HIV(人類免疫缺陷病毒)複製 之特性的射衍生物。本發明又關於其及含其之製藥組成 物的製備方法。本發明亦關於該化合物於製備用來避免或 治療HIV感染之醫藥品的用途。 ’ 5 結構上與本發明之化合物有關之化合物係揭示於已知 技藝中。 WO 99/50250及W〇 〇〇/27825係揭示具有抑制HIV 複製之特性的胺基嘧咬類。 WO 97/19065係'揭示用作為蛋白質激酶抑制劑的經取 10 代之2_苯胺基嘧啶類。 WO 00/62778係揭示環狀蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。 WO 98/41514係揭示用作為蛋白質激酶抑制劑之2_苯 胺基嘧啶類。 US 5,691,364係揭示苯甲脒衍生物及其作為抗凝結劑 15 之用途。 WO 00/78731係揭示於預防及治療與血管生成有關之 疾病時可用作為KDR激酶或FGFr激酶抑制劑之5_氰基_ 2-胺基嘧啶衍生物。 土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物於結構上,製藥活性上及/或製藥效 20 能上不同於已知技藝之化合物。 不可預期的,現今發現本發明之化合物具有抑制人類 免疫缺陷病毒(HIV)複製之改良活性,特別是它們具有抑 制突變株,亦即,對於技藝已知之藥物具抗性之菌株(抗 藥或抗多藥HIV菌株)之改良的能力。
91310A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1272945 B7 五、發明說明(2 ) 本發明係關於具下式之化合物
其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽,第四胺或立體化 學異構型式,其中 -a1 = a2-a3 = a4-代表具下式之雙價基團 -CH=CH-CH=CH- (a_l); 10 -N=CH_CH=CH- (a-2); -N=CH_N=CH- (a_3); -N=CH-CH=N- (a-4); _N=N-CH=CH- -b1==b2-b3=b4-代表具下式之雙價基團 (a-5); 15 -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH_CH=CH- (b-2); -N=CH_N=CH- (b-3); _N=CH_CH=N_ (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 η 為 0,1,2,3 或 4;且當-aLataka4-為(a-Ι)時,貝1J η 亦 可為5 ; m為1,2,3且當-b1==b2-b3=b4-為(b-Ι)時,則m亦可為 4 ; R1為氫;芳基;甲醯基;Cm烷基羰基;Cw烷基;Cw -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(3) 烷氧羰基;被甲醯基,Cm烷基羰基,Cw烷氧羰 基,Cw烷基羰基氧基所取代之Cw烷基;被Cw烷 氧羰基所取代之Cm烷氧基Cu烷基羰基; 各個R2各自為羥基,鹵素,任意的被氰基或-C(=0)R6所 5 取代之Cw烷基,C3_7環烷基,任意的被一個或多個 鹵素原子或氰基所取代之C2_6烯基,任意的被一個或 多個鹵素原子或氰基所取代之C2_6炔基,Cw烷氧羰 基,羧基,氰基,硝基,胺基,一_或二(Cm烷基)胺 基,多鹵素甲基,多鹵素甲硫基,-S(=0)pR6,-NH-10 S(=0)pR6,-C(=0)R6,-NHC(=0)H,-C(=0)NHNH2,- NHC(=0)R6,-C(=NH)R6 或具下式之基 15 其中,各個A!獨立為N,CH或CR6 ;且 A2 為 NH,O,S 或 NR6 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Xi 為-NR5·,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-C(=0)-,Cm 烷二 基,-CHOH·,-S-,-S(=0)p-,-X^Cm 烷二基-或-Cm 烧二基-X2-, 20 X2 為^以5-,-1^11->^-,《^=:^-,-0-,-(:(=0)-,-01011- ,-s-,-s(=o)p_, R3 為 NHR13 ; NR13R14 ; -C(=0)«NHR13 ; -C(=0>NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH_C(=0)-R16 ;被一個或多個各自獨立 選自氰基,NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,-CpCO-Cw 烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(4 ) 或R7之取代基所取代的Cl-6烷基;被一個或多個各 自獨立選自氰基,nr9r1q ’ -C(=0)-NR9R1(),烷基或R7之取代基所取 代且其中結合於同一個破原子上的兩個氫原子係被 5 Cm烷二基替代的Cw烷基;被羥基及選自氰基, NR9R10,_C(=0)-NR9R10,烷基或 R7 之第 二個取代基所取代的Ci-6烧基;任意的被一個或多個 各自獨立選自氰基,NR9R1G,-C(=0)_NR9R1G,-α=〇)-<^-6 烷基或R7之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基;被 10 一個或多個各自獨立選自鹵素,氰基,NR9R1G,-C(=C)> NR9R10, -CpCO-Cw烷基或R7之取代基所取代的C2-6 烯基;被一個或多個各自獨立選自齒素,氰基’ NR9R1(),-C(=0)-NR9R1G,-COOXm 烷基或 r7 之取 代基所取代的C2_6炔基;-CPN-O-rYCm烷基;r7 15 或-X3-R7 ; X3 為-NR5-,·ΝΗ·ΝΗ·,-Ν=Ν-,-Ο-,-c(=0)-,各,-贫""0)13 ’ -X2-CW 烧二基-,-Cw 烧二基-X2a-,-CM 炫二基-X2b_ Ci.4烷二基,-C(=N-OR8)-CM烷二基-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Χ2』_ΝΗ-ΝΗ·,-N=N-,-0-,-C(=〇>,,貧0)1^ 20 ;且 X2b 為-NH-NH-,-N=N-,-C(=0)-,-S-,-SC^Ok ’ R4為鹵素,羥基,Cm烷基,C3-7環烷基,Ci-6烷氧基’ 氰基,硝基,多鹵素Cm烷基,多_素d-6烷氧基’ 胺基羰基,Cm烷氧羰基,Cm烷基羰基,甲醯基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 發明說明(5) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺基,一-或二(Cm烷基)胺基或R7 ; R5為氫;芳基,甲醯基,C!·6烷基羰基;c检甘· ^ 1-6 , C]_6 烷繼;被甲醯基,Cl_6烧基幾基,〜峨基 或^^烧基毅基氧基所取代之心^烷基’被^^烧氧 羰基所取代之Cm烷氧基Cw烷基幾基; w ^ R6為Cm烧基,胺基,一-或二(Cl-4烷基)胺基或多 Ci.4烧基; ' R7為=單環,二環或三環飽和,部分飽和或芳族碳環或一 單環,二環或三環飽和,部分飽和或芳族雜環,其中 各個該碳環或雜環環系可任意的被__—,二,四或 五個各自獨立選自齒素,羥基,氫硫基,Cl 6烷美, 羥基Cm烷基,胺基Cl_6烷基,一或二(Ci 6烷基)胺基 Cw烷基,甲醯基,Cm烷基羰基,Cp環烷基,Ci 6 烷氧基,Cw烷氧羰基,烷硫基,氰基,硝基, 多鹵素Cw烷基,多_素Cl_6烷氧基,胺基 0,从a 或^μ 烧基; 所取代; R為一單環,二環或三環飽和,部分飽和或芳族碳環或 一單環’二環或三環飽和,部分飽和或芳族雜環,其 中各個該碳環或雜環環系可任意的被一,二,三,四 或五個各自獨立選自齒素,羥基,氫硫基,(γ6烷 基,經基C1_6烧基,胺基Cl·6烧基,一或二(C1-6院基) 胺基Cy烷基,甲醯基,Cw烷基羰基,c3_7環烷 基’ Cw烷氧基,Cl_6烷氧羰基,Cy烷硫基,氰基, -7- A7 B7 1272945 五、發明說明(Ο 硝基,多i素Ck烧基,多i素Ck烧氧基,胺基羰 基,-CH(=N-0-R8)之取代基所取代; R8為氫,Cm烷基,芳基或芳基Cm烷基; R9及R1G各自獨立為氩;羥基;Cw烷基;Cw烷氧基; 5 Cw烷基羰基;Cw烷氧羰基;胺基;一-或二(Cw烷 基)胺基;一或二(Cw烷基)胺基羰基;_CH(=NRU)或 R7,其中每一個前述Ck烷基可任意的且各自獨立的 被一個或二個各自獨立選自羥基,Cw烷氧基,羥基 Ci-6院氧基,羧基,Ck烧氧羰基,氰基,胺基,亞 10 胺基,一-或二(Cw烷基)胺基,多鹵素甲基,多鹵素 甲氧基,多鹵素甲硫基,-S(=0)pR6,_NH-S(;=C)yi6, -C(=0)R6,-NHC(=0)H,-C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R6, -C(=NH)R6,R7之取代基所取代;或 R9及R1G可一起形成具下式之雙價或三價基團 15 -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2_CH2-CH2-CH2_CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2_CH2-S-CH2_CH2- (d-4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) 20 -CH2-CH2=CH2-CH2- (d-6) =CH2-CH2=CH2-CH2=CH2- (d-7) R11為氰基;任意的被Cm烷氧基,氰基,胺基,一_或二 (Cl-4烧基)胺基或胺基幾基所取代之C〗4烧基· Q 4烧 基羰基;Ci·4烷氧羰基;胺基羰基;一_或二(Ci 4烧基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(〇 胺基羰基; R12為氫或Cm烷基; R及R14各自獨立為任意的被氰基或胺基幾基所取代之 Cw烷基,任意的被氰基或胺基羰基所取代之c2-6烯 5 基,任意的被氰基或胺基羰基所取代之C2-6炔基; R15為被氰基或胺基羰基所取代之Cw烷基; R為任意的被氰基或胺基幾基所取代之c1-6烧基,或 R7 ; P為1或2 ; 10芳基為苯基或被一,二,三,四或五個各自獨立選自鹵 素,羥基,氫硫基,Cw烷基,羥基d-6烷基,胺基 Cw烷基,一或二(Cw烷基)胺基Cl_6烷基,Cl_6烷基 羰基,CP環烷基,Cw烷氧基,Cw烷氧羰基,Ck 烧硫基’氰基,硝基,多鹵素Ck烧基,多鹵素Ci-6 15 烧氧基,胺基魏基,R7或-X3-R7所取代之苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於前文或後文中所用之作為一基團或一基團之部分的 Ci·4烧基係4s具有1至4個碳原子之直鍵或分支飽和煙 基,例如,甲基,乙基,丙基,1-甲基乙基,丁基;作為 一基團或一基團之部分的Cw烷基係指具有1至6個碳原 20子之直鏈或分支飽和烴基,例如,定義於Cm烷基,及戊 基’己基’ 2-曱基丁基等之基團;作為一基團或一基團之 部分的CM烷基係指具有2至6個碳原子之直鏈或分支飽 和烴基,例如,乙基,丙基,1-甲基乙基,丁基,戊基, 己基’ 2-甲基丁基等;(^·4烧二基係指具有1至4個碳原 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明(8) 子之直鏈或分支飽和二價烴基,例如,亞甲基,i2_乙二 基或1,2-亞乙基,1,3-丙二基或1,3-亞丙基,丨,4•丁二基或 1,4-亞丁基等;CP環烷基係指環丙基,環丁基,環戍 基,環己基及環庚基;Gw烯基係指具有2 ^ 碳^子 且具有一個雙鍵之直鏈或分支烴基,例如,乙烯基,丙烯 基,丁烯基,戊烯基,己烯基等;Cw炔基係指具有2至 6個碳原子且具有一個三鍵之直鏈或分支烴基,例如,乙 炔基,丙炔基,丁炔基,戊炔基,己炔基等;一單環,二 環或三環飽和碳環係代表一含有丨,2或3個環之環系, 該環系僅包含碳原子且該環系僅含有單鍵;一單環,二環 或三環部分飽和碳環係代表―含有卜2或3個環之環 系該I系僅包含破原子且含有至少一個雙鍵,設若該環 ^不為芳族環系單環,二環或三環芳族碳環係代表一 二有1 ’ 2或3個環之芳族環系,該環系僅包含碳原子; 芳族㈤係指已為精於此方面技藝之人士所熟知且係指具 411+2電子之環狀共輕系統’即具有6,1G,14個等之π_ =(虎克定律);-單環,二環或三環飽和雜環係代表一 二二,2或3個環且包含至少一個選自〇,N* s之雜 二的%系’該環系僅含有單鍵;—單環,二環或三 i自^雜續係代表"'含有1,2 4 3個環且包含至少-個 表一含有卜2七^ 方族雜環係代 之雜原:二::個環且包含至少-個選自…… 私紙張尺細中 -10- (210x297 公楚) 1272945 A7 --— _ B7 五、發明說明(9) 單環,二環或三環飽和碳環之特別的實例為環丙基, 環丁基,環戊基,環己基,環庚基,環辛基,二環[4,2,0] 辛基,環壬基,環癸基,十氫化萘基,十四氫化蒽基等。 單環,一環或二環部分飽和碳環之特別的實例為環丙 5烯基,環丁烯基,環戊烯基,環己烯基,環庚烯基,環辛 烯基,二環[4,2,0]辛烯基,環壬烯基,環癸烯基,八氫化 奈基,1,2,3,4-四氫化萘基,mi4&,9,9&,1〇_八氫_苗基 等。 ^ 單環,二環或三環芳族碳環之特別的實例為苯基,萘 10 基,蒽基。 單環,二環或三環飽和雜環之特別的實例為四氫呋喃 基,吡咯啶基,二噚茂基,咪唑啶基,噻唑啶基,四氫噻 吩基,二氫畤唑基,異噻唑啶基,異哼唑啶基,啐二唑啶 基,三唑啶基,噻二唑啶基,吡唑啶基,六氫吡啶基,六 氫嘧啶基,六氫吡畊基,二咩烷基,嗎福啡基,二噻烷 基,硫代嗎福咁基,六氫吡畊基,三噻烷基,十氫喳啉 基,八氫吲哚基等。 單%,一ί哀或二環部分飽和雜環之特別的實例為吡咯 咁基,咪唑啡基,吡唑啩基,2,3_二氫呋喃基,u_苯並二 呤茂基,2,3-二氫-1,4-苯並二喔星基,吲哚啉基等。 單裱,二環或三環芳族雜環之特別的實例為吖基,崎 基啶基(oxetylidenyl),吡咯基,呋喃基,噻吩基,咪唑 基,崎唑基,異畤唑基,噻唑基,異噻唑基,吡唑基,三 唑基,噻二唑基,崎二唑基,四唑基,吡啶基,嘧啶基, 15 20 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱)
I 計 線 A7 B7 1272945 五、發明說明(10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡畊基,嗒畊基,三畊基,哌喃基,苯並呋喃基,異苯並 呋喃基,苯並噻吩基,異苯並噻吩基,吲畊基,吲哚基, 異吲哚基,苯並畤唑基,苯並咪唑基,吲唑基,苯並異畤 唑基,苯並異噻唑基,苯並吡唑基,苯並呤二唑基,苯並 5 喧二σ坐基,苯並三嗤基,嗓呤基,4啡基,異4咐基,σ辛 喏啉基,喳畊基,呔畊基,喳喏啉基,喳唑咁基,萘瑞啶 基(naphthiridinyl),蝶啶基,苯並哌喃基,吡咯並吡啶 基’嗔吩並吼唆基,吱喃並吼咬基,異嗔H坐並U比咬基,嗔 唑並吡啶基,異啐唑並吼啶基,崎唑並吡啶基,吡唑並吡 10 啶基,咪唑並吡啶基,吡咯並吡畊基,噻吩並吡啡基,呋 喃並吡畊基,異噻唑並吡畊基,噻唑並吡畊基,異噚唑並 吡畊基,崎唑並吡畊基,吡唑並吡畊基,咪唑並吡畊基, 吡咯並嘧啶基,噻吩並嘧啶基,呋喃並嘧啶基,異噻唑並 癌咬基,喧嗤並癌唆基,異4嗤並癌唆基,4 η坐並癌咬 15 基,吼嗤並癌唆基,味嗤並喊唆基,吼嘻並塔畊基,喧吩 並嗒畊基,呋喃並嗒畊基,異噻唑並嗒畊基,噻唑並嗒併 基,異噚嗤並嗒畊基,呤唑並塔畊基,吡唑並嗒畊基,咪 唑並嗒畊基,啐二唑並吡啶基,噻二唑並吡啶基,三唑並 吡啶基,嘮二唑並吡畊基,噻二唑並吡畊基,三唑並吡啡 20 基,4二°坐並鳴淀基,嗔二唾並痛唆基,三唾並哺唆基, 畤二唑並嗒畊基,噻二唑並嗒畊基,三唑並嗒畊基,咪唾 並啐唑基,咪唑並噻唑基,咪唑並咪唑基,異啐唑並三_ 基,異u塞ϋ坐並三σ井基,σ比α坐並三α井基,啐。坐並三π井基,嗔 嗤並三味基,咪嗤並三π井基,崎二u坐並三畊基,喧二u坐並 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(Π) 三啡基,三11坐並三11井基,味唾基,ν丫唆基,啡σ井基,啡嗔 畊基,啡呤畊基等。 於前文中,當(=〇)—詞於連接到碳原子時係形成一幾 基部分,當連接到一硫原子時係形成一亞艰部分且當兩個 該等用詞連接到一個硫原子時係形成一磺醯基部分。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鹵素一詞係指氟,氣,漠及峨。於前文及下文中,作 為一基團或一基團之部分的多鹵素甲基係定義為單-或多 鹵素所取代之甲基,特別為具有一個或多個氟原子之甲 基,例如,二氟甲基或三氟甲基;作為一基團或一基團之 部分的多鹵素C〗·4烷基或多鹵素Cl·6烷基係定義為單_或多 鹵素所取代之Cm烷基或Cw烷基,例如,定義如齒素甲 基中之基團,1,1- 一氟·乙基等。當多鹵素甲基,多鹵素 Cm烷基或多由素Cl·6烷基之定義中多於一個之鹵素原子 連接到一烷基上時,其可為相同或不同。 於R7或R7a之定義中,雜環基一詞係包括所有的雜環 異構型式,例如,吡咯基包括1H_吡咯基及211•吡咯基。 於R7或R7a之定義中,如未特別說明,碳環或雜環可 適當的經由任何環碳或雜原子連接到式 分。因此,例如’當雜環基㈣絲時,其可為 基’ 2_咪絲,4_咪絲等,或當碳環為祕_, 1-萘基,2-萘基等。 ’,、 當=何變數(例如,R7,X2)於任何情況出現多於一次 時’各疋義係各自獨立。 由取代基拉進環系中之線段係指該鍵可連接到任何適 -13- 本纸張尺度適用ti^ii^cNS)A4規格(2。97公釐)- 1272945 _____B7 五、發明贺^7^ --- 當的環原子上。 為了治療之用途’式(I)化合物之鹽類為那些其中平衡 ,子屬製藥上可接受者。然而,亦有發現使用非-製藥上 可接雙的酸及鹼的鹽類以,例如,製備或純化製藥上可接 5雙的化合物。無論製藥上可接受與否,所有的鹽類均包含 在本發明之範圍内。 前文中所提及之製藥上可接受的加成鹽類係包括具治 療活性之無毒性之式⑴化合物可形成的酸加成鹽型式。後 者可輕易的藉由用適當的酸,如無機酸,例如,氳齒酸, 10如,氫氣酸,氫溴酸等;硫基;硝基;磷酸等;或有機 酸,例如,醋酸,丙酸,羥基醋酸,2_羥基丙酸,2-酮基 丙酸,草酸,丙二酸,琥珀酸,順式丁烯二酸,反式丁烯 二酸,蘋果酸,酒石酸,2-羥基-i,2,3-丙三羧酸,甲烷磺 酸,乙烷磺酸,苯磺酸,4-甲基苯磺酸,環己烷胺基磺 15酸,2-經基苯曱酸,4-胺基-2-經基苯甲酸等酸處理該驗型 式而得到。相反的,該鹽型式可藉由用鹼處理而轉化為游 離鹼型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有酸性質子之式(I)化合物可藉由用適當的有機或無 機鹼處理而轉化為其具治療活性之無毒性之金屬或胺加成 20鹽型式。適當的鹼鹽型式包括,例如,銨鹽類,鹼金屬及 驗土金屬鹽類,如,經,鈉,卸,鎂,妈等鹽類。與有機 鹼之鹽類,如,第一,第二及第三脂族及芳族胺類,例 如,甲胺,乙胺,丙胺,異丙胺,四個丁胺異構物,二甲 胺,二乙胺,二乙醇胺,二丙胺,二異丙胺,二-正丁 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 B7 五、發明說明(l3 胺’峨洛咬,六氫吼咬,嗎福咐’三甲胺,三乙胺,三丙 胺’奎寧環’錢’㈣及異料,優相,N_曱基-D_ 還原葡糖胺’ 2·胺基-2-(經基曱基)-1,3-丙二醇,經基胺 (hy—e)鹽類’及與胺基酸,例如,精胺酸,離胺酸 等之鹽類。相反的,該鹽型式可藉由用酸處理 離酸型式。 加成鹽類-财包括式⑴化合物可形成之水合物及溶 劑加成型式。料型式之實例包括,麻,水 物等。 10 15 於前文所用之,,第四胺,,一詞係指式⑴化合物經由式⑴ 化合物之鹼性氮與一適當的季化劑,例如,一經任意取代 之烷基鹵化物,芳基鹵化物或芳基烷基齒化物,如,甲基 碘或苯甲基碘之間的反應所可以形成的第四銨鹽。亦可使 用其他具有良好釋離基的反應物,例如,烷基三氟甲烷磺 酸酯,烷基甲烷磺酸酯,及烷基對-甲苯磺酸酯。第四胺 具有一個正性電荷之氮。製藥上可接受的平衡離子包括 亂,漠,磁,三I醋酸基及醋酸基。該平衡離子之選擇可 用離子交換樹脂引進。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之N-氧化物型式係包括式⑴化合物,其 20中,一個或數個第三氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。 應可感知一些式(I)化合物及其N-氧化物,加成鹽類, 第四胺及立體化學異構型式可含有一個或多個對拿中心且 以立體化學異構型式存在時。 於前文中所用之”立體化學異構型式”一詞係指式⑴化 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 五、發明說明(14) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 合物,及其N-氧化物’加成鹽類,第 衍生物可具有之所有可能的立體異構型式。除 或說明’化合物之化學名稱為财可能之讀 式之混合物’科衫柯子結狀财 構物及鏡像異構物以及式⑴化合物及其N•氧^體^ 類’溶劑合物或第四胺之個別的異構型式之混合二: 不含’亦即含量小於跡…宜小於5%,_為小於丁2% 且最特別為持1%之其他異構物。特別的,立體中心可 具有R-或S·構型;於二價環狀(部分)飽和基團上的取代基 可具有順式·或反式構型^包含雙鍵之化合物可具有 E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學於該雙鍵上。順式, 反式,R,S,E及Z係精於此方面技藝之人士所熟知者。 式(I)化合物之立體化學異構型式顯然亦包括在本發明之範 疇内。 一些式⑴化合物,其生藥,N_氧化物,鹽類,溶劑合 物,第四胺或金屬絡合物及於其製備時之中間體,其絕對 立體化學構型並非可由實驗測定。於此情況下,首先被分 離出來的立體異構型式係指稱為”A”且第二個指稱為”B”, 而不再指出其確實的立體化學構型。然而,當” A”及” B”具 有鏡像關係時,該”A”及”B”立體異構型式可籠統的例如 以其旋光度表示。一精於此方面技藝之人士可用技藝已知 之方法’例如,X-射線繞射來決定此等化合物之絕對構 型。當”A”及”B”為立體異構混合物時,其可再次被分離, 而首先分離出來的餾份分別指稱為”八丨,,及”B1”。且第二個 -16-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(15) 分離出來的指稱為,,A2”及,,B2”,而不再指出其確實的立體 化學構型。 一些式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然此 專型式未明確的指明於上式中,其亦包含於本發明之範壽 5 内。 於下文中,”式(I)化合物,’一詞亦包括其队氧化物型 式’其鹽類,其第四胺及其立體化學異構型式。最引人興 趣的為立體化學上純的那些式⑴化合物。 於前文及後文中所使用之取代基可各自獨立選自多種 10定義,例如,於R9及R1G時,包括所有可能的組合,其係 在化學上可能的且其可導致一化學穩定之分子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別的化合物為那些式⑴化合物,其中,R3為被至少 一個選自氰基,胺基羰基,NR9R1()或R7之取代基所取代 的Cw烷基;被至少一個選自氰基,胺基羰基,NR9Rl0或 15 R7之取代基所取代且其中鍵接至相同碳原子上的兩個氫原 子被Cl·4烧一基所替代的Cl·6烧基;被經基及第二個選自 氰基’胺基魏基,NR9R1G或R7之取代基所取代之c1-6烧 基;被至少一個選自氰基,胺基羰基,NR9R1G或R7之取 代基所取代的Cm烷氧基Cw烷基;被至少一個選自氰 20 基’胺基幾基,NR9R1G或R7之取代基所取代的c2-6稀 基;被至少一個選自氰基,胺基羰基,NR9R1G或R7之取 代基所取代的C2_6炔基;烷基;反7或_\3_ R7 ; R4為鹵素,羥基,Cm烷基,C3-7環烷基,Cm烧氧 基,氰基,硝基,多_素Ck烧基,多鹵素Ci-6烧氧基, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) 1272945 五、發明說明
10 R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基,〜,6&氧幾基,k烧基,炭基,曱醯基,胺 飽和,部料)胺基;R7為―單環,二環或三環 部分飽和碳環或'單環’二環或三環餘和, 任意的被ΐ :、'衣,其中,每-個該碳環或雜環環系可 一或二fr 土經基Cw烷基,胺基Cy烷基, 〔(:,基)胺基Ci 6院基,Ci 6烧基· t多=,’Cl·6垸氧幾基’—氰基1 1基’多齒素氧基,胺基幾基, s _ 3 或R ^丨-4烷基之取代基所取代;R7a為—軍 =’、二環或三環飽和’部分飽和或芳族碳環或-單環,二 環飽和,部分飽和或芳_環其巾各個該= 雜壤%系可任意的被―,二,三,四或五個各自獨立選3自 _素’經基’氫硫基’ CN6烧基,經基C16烧基,胺基 烷基,一或二(Ci 6烷基)胺基q 6烷基,^ 6烷基ς 基,c3-7環燒基,Cl.6燒氧基,Ci 6烧氧幾基,Ci 6燒硫 基,氰基’破基’多0Cl_6烧基,多^Ci 6烷氧基, 胺基叛基之取代基所取代;r9 & Rl〇各自獨立為氣;經 基,Cw烷基;Cl 6烷氧基;Ci*烷基羰基;6烷氧羰 基;胺基;一-或二(C!_6烷基)胺基;一_或二(Ci 6烷基)胺 基羰基或R7,其中每一個前述Ci·6烷基可任意的且各自獨 立的被一個或二個獨立選自羥基’ Ci 6烷氧基,羥基Cm 烧氧基’缓基’ Ci-6院氧魏基’氰基,胺基,亞胺基,一_ 或二(Cl·4烷基)胺基,多鹵素曱基,多鹵素甲氧基,多鹵素 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1272945 A7 ___________ B7 五、發明說明(17) 甲硫基,-s(=o)pR6,-ΝΗβΗ))ρΙ16,_cx=〇)R6,_NHq=(p,-C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R6,_c(=NH)R6,R7 之取代美所取 代0 引人興趣之化合物為那些式⑴化合物,其中 ^ a3=a4-代表具式·〇:Η=<:Η<Η=<:Η·(α-1)之二價基圏。’ _ 亦引人興趣之化合物為那些具下式⑴化合物, )η, (I) 10 其Ν-氧化物,製藥上可接受的加成鹽類,第 化學異構型式,其中 四胺或立體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -aLa^a4-,-bLbtbLb4-,R1,R2,R3,, 定義如前; m及乂1係 15 n’為 〇,1,2 或 3 且當-akataka4·為(a-Ι)時, 4; 則V亦可為 R2’為鹵素,Cw烷基,三鹵素甲基,氰基, 氰基或胺基羰基所取代之Cw烷基; 但R2係位在相對於NRi部分之對位上。 20 另外一些引人興趣之化合物為那些具下式q) 一 胺基羰基,被
(I, 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明(18) 其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽類,第四胺或立體 化學異構型式,其中, ν=1)2-1)3=ΐΛ,R1,R2,R3,R4,m 及 X!係定義如前; 5 η’為 0,1,2,3 或 4 ; R2’為鹵素,Cw烷基,三鹵素甲基,氰基,胺基羰基,被 氰基或胺基羰基所取代之Ci-6烷基。 另外之其他引人興趣之化合物為那些具下式(I)之化合 物,
其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽類,第四胺或立體 15 化學異構型式,其中, R1,R2,R3,R4及X!係定義如前; η’為 0,1,2,3 或 4 ; R2’為鹵素,Cm烷基,三鹵素甲基,氰基,胺基羰基,被 氰基或胺基羰基所取代之Ci_6烷基。 20 亦屬特別之化合物為那些具下式(I),(Γ),(Γ)或(Γ”) 之化合物,其中,一個或可能為多個下列情況適用: a)m為1,2或3,特別為2或3,更特別為2,又更特別 為m為2且該兩個R4取代基係位在相對於乂1部分之位 置2及6(鄰位)上; -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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b) m為1,2或3且R3係位在相對於Χι部分之位置4(對 位)上; c) Xi 為-NR5- ’ -NH-NH-,-N=N-,-〇_,_c(=0)-,Q 4 产 一基,_CHOH-,-S(=0)p_,-X2-CM 烷二基或_(:14 烷二 基-X2-; d) 可能時η,為〇 ; e) 可能時η為1且該R2取代基係位在相對於nrL連結之 位置4(鄰位)上; f) R2為羥基,鹵素,任意的被氰基或_c(〇)R6所取代之 Ci_6烧基,C:3·7環烧基,任意的被一個或多個鹵素原子 或氰基所取代之C2_6烯基,任意的被一個或多個鹵素原 子或氰基所取代之C2-6炔基,Cw烷氧羰基,羧基,氰 基,胺基,一-或二(Cw烷基)胺基,多鹵素甲基,多鹵 素甲硫基,-S(=〇)pR6,-NH-S(=0)pR6,-NHC〇=0)H, 15 ,_NHC(=0)R6,-C(=NH)R6 或具下式之基 團 Ν\ί^Α1 fy (c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中,各個Ai獨立為N,CH或CR6 ;且 A2 為 NH,〇,S 或 NR6 ; g) R2’為鹵素,Cm烷基,三鹵素甲基,氰基,或被氰基或 胺基羰基所取代之Cl.6烷基; h) R2為氰基,胺基羰基或被氰基或胺基羰基,特別為被氰 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 Λ7 B7 五、發明說明(20 ) 基所取代之Cu烷基; i)R為氰基,胺基戴基或被氰基或胺基幾基,特別為氮基 所取代之(^-6烷基。 較佳之具體例包括那些式(I),(Γ),(Γ)或d,,,)化合 5 物,其中,R3 為1^1113;]^1131114;-0:(=〇)-见11113;-(^=〇)_ NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被氰基或胺 基羰基所取代之C2-6烷基;被NR9R1G,-C(=0)-NR9aR10, 烧基或r7所取代的Ck烧基;被一個或多個 各自獨立選自氰基,NR9R10,-C(=0)-NR9R10,-(:(=0)-(^.6 10 烷基或R7之取代基所取代之Cw烷基;被一個或多個各 自獨立選自氰基,NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,烷 基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的 兩個氫原子係被Ci-4烷二基替代的Ci-6烷基;被羥基及選 自氰基,NR9R1G,-c(=o)_nr9r1g,-Cpco-Cw 烷基或 R7 15 之第二個取代基所取代的CN6烷基;任意的被一個或多個 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各自獨立選自氰基,NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,-0:(=0)-(^-6 烷基或R7之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基;被一 個或多個各自獨立選自鹵素,氰基,NR9R1G,-C(=〇)-NR9R1G,烧基或R7之取代基所取代的C2-6稀 20 基;被一個或多個各自獨立選自鹵素,氰基,NR9R1G,-C(=〇)-NR9R1(),烷基或R7之取代基所取代的C2-6炔 基;-CPN-O-RVCm 烷基;R7 或-X3_R7 ;且 R9a 代表經 基;CN6烷基,CU6烷氧基;CU6烷基羰基;Cl·-6烧氧罗炭 基;胺基;一-或二(Cw烷基)胺基;一-或二(Cw烷基)胺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(21) 基羰基,-CH(=NRn)或R7,其中,各個於R9a定義中之 Ck烷基可任意的且各自獨立的被一個或兩個各自獨立選 自經基’ Ci-6炫乳基’經基Ci-6炫氧基’叛基’ Ci-6烧氧 罗炭基’氰基’胺基’亞胺基’ 一^或二(Ci-4烧基)胺基’多 5 鹵素甲基,多鹵素甲氧基,多鹵素甲硫基’^二。)#6,-!^-S(=〇)pR6 , -C(=〇)R6,-NHC(=0)H,-C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6,-C(=NH)R6,R7之取代基所取代;1^亦可與 R10 — 起形成定義如前之式(d-1),(d-2),(d-3),(d_4),(d-5),(d-6)或(d-7)之雙價或三價基團。 10 其他引人興趣之化合物為那些式(I),(Γ),(Γ)或(Γ,,) 化合物,其中,R3 為 NHR13 ; NR13R14 ; -C(=0)_NHR13 ; -C(=0)-NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 NR9R10,-C(=0)-NR9aR10,-0:(=0)-(^-6 烷基或 R7 所取代的 Cw烷基;被兩個或多個各自獨立選自氰基,NR9R1G,-15 C(=0)-NR9R1G,-CpCO-C^烷基或R7之取代基所取代之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cu烷基;被一個或多個各自獨立選自氰基,NR9R1G, -C(=0)-NR9R1G,-0(=0)-(^-6烷基或R7之取代基所取代且 其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基 替代的Cw烷基;被羥基及選自氰基,nr9r1g,-c(=o)-20 NR9R1G,烷基或R7之第二個取代基所取代的 Cw烷基;任意的被一個或多個各自獨立選自氰基, NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,·epoyCu 烷基或 R7 之取代基 所取代的Cw烷氧基Cw烷基;被一個或多個各自獨立選 自鹵素,氰基,NR9R1G,-c(=o)-NR9R1Q,-CPOK^烷基 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 _____________ B7 五、發明說明(22 ) 或R7之取代基所取代的C2-6烯基;被一個或多個各自獨 立選自鹵素,氰基,NR9R10,-C〇=0)-NR9R10, 烷基或R7之取代基所取代的C2_6炔基;-CPN-O-R^-Cm 烧基;R7或-XrR7 ;且R9a代表羥基;&烷基,Ci 6烷氧 5基;Ci-6烷基羰基;CK6烷氧羰基;胺基;一-或二(Cl-6烷 基)胺基;一·或二(Cw烷基)胺基羰基,-CHpNR11)或R7, 其中,各個於R9a定義中之Q-6烷基可任意的且各自獨立 的被一個或兩個各自獨立選自羥基,d-6烷氧基,羥基Q-6 烷氧基,羧基,Cw烷氧羰基,氰基,胺基,亞胺基,一_ 10或二(Cw烷基)胺基,多鹵素甲基,多鹵素甲氧基,多鹵 素甲硫基,名的)#6,-NH-S(=C〇pR6,-C〇=〇)R6,, -C(=0)NHNH2,-NHC(=0)R6,-C(=NH)R6,R7 之取代基所 取代;R9a可亦可與r1g —起形成定義如前之式(cM),(d_ 2),(d_3),(d-4),(d-5),(d_6)或(d-7)之雙價或三價基團。 15 亦引人興趣之化合物為那些式⑴,(I,),(Γ)或(I,,,)化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物,其中,R3 為_CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 NR9R10,-C(=0)-NR9aR1G,-CPCO-Cw 烷基或 R7 所取代的 Cm 烷 基;被兩個或多個各自獨立選自氰基,NR9R1G,-C(=〇)-NR9R1G,-CPCO-Cw烷基或R7之取代基所取代之Cw烷 2〇 基;被一個或多個各自獨立選自氰基,NR9R10,-C(=〇)_ NR9R10,-COOVCw烷基或R7之取代基所取代且其中結 合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基替代的 Cw烷基;被羥基及選自氰基,NR9R1G,-C(〇> NR9R10,-Cpco-Cw烷基或R7之第二個取代基所取代的 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1272945 B7 五、發明說明(23 )
Cw烷基;任意的被一個或多個各自獨立選自氰基, NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,-CpCO-CK 烷基或 R7 之取代基 所取代的Cw烷氧基Cw烷基;被一個或多個各自獨立選 自鹵素,氰基,NR9R10,-C(=0)-NR9R10,烷基 5 或R7之取代基所取代的C2_6烯基;被一個或多個各自獨 立選自鹵素,氰基,NR9R10,-C(=0)-NR9R10,-ChCO-Cw 烷基或R7之取代基所取代的C2.6炔基;-CPN-O-R^-Cm 烷基;117或_又3-117 ;且R9a定義如前。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他引人興趣之化合物為那些式(I),(Γ),(Γ)或(Γ”) 10 化合物,其中,R3 為 NHR13,NR13R14,-C(=0)-R15,被一 個或多個各自獨立選自氰基,NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,-CbCO-Cw烷基或R7之取代基所取代之Ci-6烷基;被一個 或多個各自獨立選自氰基,NR9R10,-C(=0)-NR9R1G,-¢:(=0)-(^-6烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個 15 碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基替代的Cu烷基; 被羥基及選自氰基,NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,/(=0)-(^-6 烷基或R7之第二個取代基所取代的Cw烷基;任意的被 一個或多個各自獨立選自氰基,nr9r1g,-c(=o)-NR9R1G,-ChCO-CK烷基或R7之取代基所取代的Ci-6烷 20 氧基Cm烷基;被一個或多個各自獨立選自鹵素,氰基, NR9R1G,-C(=0)-NR9R1G,-CPCO-Ck 烷基或 R7 之取代基 所取代的c2_6烯基;被一個或多個各自獨立選自齒素,氰 基,NR9R10,-C(=0)-NR9R1(),-(3(=0)-(^-6 烷基或 R7 之取 代基所取代的C2_6炔基;·CPN-O-RYCm烷基;R7或-X3_ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 五、發明說明(24) R7。 亦引人興趣之化合物為那些式⑴,(I,),(I,,)或(1,,,)化 合物,其中,R3 為被 NR9Rl〇,-C(==〇)_NR9aRi〇,{卜〇)_ 烧基或R7所取代的Cw烷基;被兩個或多個各自獨立 5 選7 自氰基,Nr9r1。,_C(=〇)_NR9R1(),-CpCO-Cu 烷基或 R之取代基所取代之Cw烷基;被一個或多個各自獨立選 自氰基,NR9R10,-C(K))_NR9RH),<(=0)_(:1-6 烷基或 r7 之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原 子係被Cw烷二基替代的cU6烷基;被羥基及選自氰基, 10 nr9r1G ’ -c(=〇)_nr9r10,-cpco-Cw 烷基或 R7 之第二個 取代基所取代的cU6烷基;任意的被一個或多個各自獨立 選自氰基,NR9R1G,-C(=〇)-NR9R1(),烷基或 R之取代基所取代的CV6烷氧基Ci-6烷基;被一個或多個 各自獨立選自鹵素,氰基,NR9R10 , _C(=〇)_NR9R10,- c( 〇)-Ci_6烧基或r之取代基所取代的稀基,被一個 或多個各自獨立選自鹵素,氰基,NR9R1G,_C(=0)_ NR R ’ -C(=0)-Ci_6烧基或R7之取代基所取代的C2-6炔 基;烷基;R7 或 _X3_R7 ;且 R9a 定義如 前。 20 亦引人興趣之化合物為那些式(I),(Γ),(Γ)或(Γ’)化 合物,其中,R3為被一個或多個各自獨立選自氰基, NR9R1G或R7之取代基所取代的Cw烷基;被一個或多個 各自獨立選自氰基,NR9R1()或R7之取代基所取代的C2-6 烯基;被氰基所取代之Cb6烷氧基Cu烷基;被羥基及選 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复) 1272945 at Β7 五、發明說明(25) 自氰基或R7之第二個取代基所取代的C1-6烧基;-C(=N-O-RYCm 烷基;R7 或-X3_R7。 其他引人興趣之化合物為那些式⑴,(I,),(P)或(Γ,,) 化合物,其中,R3為R7。 5 又亦引人興趣之化合物為那些式⑴,(I,),(I,,)或(I,,,) 化合物,其中,R3為被氰基所取代之Cn6烷基,特別為被 氰基所取代之C2·6烷基,更特別為被氰基所取代之乙基或 丙基;或為被氰基所取代的h烯基。較佳者為被氣基所 取代之C2-6烯基。 1〇 其他引人興趣之化合物為那些式⑴,(I,),⑦^或^,,) 化合物,其中,R3為被氰基及R7所取代之 1 n 院暴,或 被氰基及R7所取代的C2-6烯基。 又引人興趣之化合物為那些式⑴,(1,), 合物,其中,R3為被R7所取代之心^烷基。 15 又引人興趣之化合物為那些式⑴,(Γ),(1,,)或(1”,)化 合物’其中’ R3為-C(=N-〇-R8)Ci4烷基。 一 亦引人興趣之化合物為那些式⑴,(1,
合物,其中,R3為被氰基及選自氛 S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基所取代之Cl應。 次R之第二個取代 20 亦引人興趣之化合物為那些式ω,(I,),(I,Vn 合物,其中,R2或R2’為氰基或胺基幾基且ri( ' '亦引人興趣之化合物為那些式⑴,(1,‘ 合物,其中,m為2或3且\為舰5_,〇 ()或()化 。一一-,_8(,,特別為其中,: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 -27- A7 B7 1272945 五、發明說明(26 ) ,或-〇〇 亦引人興趣之化合物為那些式(I),(Γ),(I”)或(Γ,)化 合物,其中,一個或多個,宜為所有的下列限制適用: a) η至少為1,特別為1 ;或η’為0 ; 5 b) R2或R2’為氰基; c) m 為 1,2 或 3 ; d) R4為Ci-6烧基,尤其是甲基;硝基;胺基;鹵素;Cle6 烷氧基或R7 ; e) R3 為 R7 ,NR13R14,-C(=0)R15 ,-CH=N-NH- 10 C(=0)R16,_C(=0)NHR13,-C(=0)NR13R14,-C(=N-〇r8)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cm烷基,被氰基所取代之CN6烷基,被氰基取代兩次 之Cw烷基,被NR9R1G所取代之Cw烷基,被羥基及 氰基所取代之Cw烷基,被羥基及R7所取代之Cw烧 基,Cle6烷氧基Cw烷基,被氰基所取代之Cw烧氧基 15 Cm烷基,被R7所取代之C2-6烯基,被氰基所取代之 c2_6烯基,被氰基取代兩次之c2_6烯基,被氰基及^所 取代之c2_6烯基,被氰基及-cpco-cw炫基所取代之 c2-6烯基,被氰基及鹵素所取代之c2-6烯基,被-c(一〇) nr9r1g所取代之c2-6烯基,被齒素所取代之C2_6:^基 20 被_素取代兩次之C2_6烯基或被NR9R1G所取代之2-6 稀基; f) X3 為-C(=0)-,-CH2-C(=0)-,或-C(=N-〇r8)-Cm 基; g) Xi 為 NH 或 Ο ; -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(27) h) R1為氫或CV4烧基。 較佳之式(I),(Γ),(Γ)或(Γ”)化合物為化合物1, 25,84,133,152,179,233,239,247,248(參見表 3,4及5),其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽類,第 5 四胺及立體化學異構型式。 通常,式⑴化合物可藉由將式(II)中間體,其中, 為一適當的釋離基,例如,鹵素,羥基,三氟甲烷磺酸 基’甲苯磺酸基,硫代甲基,甲基磺醯基等,與式(III)中 間體進行反應而製備。該反應可在上昇之溫度中進行。 10 (II) XR2)n
V|=b4 (R4)m (III) b3=|=b4 V=a2 (l) 15 如果適當,上述反應可在氫化鈉,1,4-二嘮烷及1-甲 基-2-吡咯啶酮存在之下進行。 於這個及下列製法中,反應產物可由反應介質中分離 出來且,如果需要,再根據技藝中通常已知之方法,例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如,萃取法,結晶法,蒸餾法,碾製法及色層分離法予以 20 純化。 式(I)化合物,其中,R3為代表一單環,二環或三環之 芳族環系的R7,該R3係以R7’代表且該化合物係以式(I_a) 代表’可藉由將式(IV)中間體,其中W2代表一適當的釋 離基,例如,鹵素,羥基,三氟甲烷磺酸基,甲苯績酸 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21Gx297公楚) A7 B7 1272945 五、發明說明(2〇 基,硫代甲基,曱基磺醯基,三氟甲基磺醯基等,與式(V) 中間體,其中,Ra代表一硼酸基或三(CN4烷基)錫烷 (stannane),例如,三丁基錫烧,於一適當的催化劑,例 如,四(三苯基膦)鈀,一適當的鹽,例如,碳酸二鈉,碳 5 酸二鉀,及Cs2C03,及一適當的溶劑,例如,二畤烷, 二甲醚,曱苯或一醇/水混合物,例如,Me0H/H20存在之 下進行反應而製備。Ra亦可代表鹵素,例如,溴, 於此情況下,反應係在4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二4蝴烧(dioxaborolane)存在之下進行。 10 0m (R4)m
H)m (l-a) (IV) (V) 15 式(I)化合物,其中,R3為代表一單環,二環飽和環系 的R7,該R3係以R7’代表且該化合物係以式(I-b)代表,可 藉由將式(IV)中間體與式(VI)中間體進行反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6x't:rx:r+ Η
(R\ 3中1)4 (R4)m (VI) (IV) (l-b) 式(I)化合物,其中,R3代表被氰基所取代之Cw烷 基,該R3係以Ci_6烷基-CN代表且該化合物係以式(I-c)代 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(29 表,可藉由將式(VII)中間體,其中w3代表一適當的釋離 基,例如,ή素,如氣,與適當的氰化物鹽,例如,氫化 鈉或氫化鉀,在一適當溶劑,例如,Ν,Ν-二甲基曱醯胺或 二曱亞砜中進行反應而製備。
CN
Ci-6alkyl ] bfS丫丫 b3f>b4 、:32 (l-c) 10 式(I)化合物,其中,R3為代表被R7所取代之Cw烷 基,NR9R1G或任意的被CN,R7或NR9R1G所取代之Cw 烷氧基;該R3係以烷基-Q代表,其中Q代表R7 ; NR9R1G或任意的被CN,R7或NR9R1G所取代之Cw烷氧 基,且該化合物係以式(I-d)代表,可藉由將式(VII)中間體 15 與式(VIII)中間體在一適當的鹽,例如,碳酸二鉀,氰化 鉀,碘化鉀,及一適當的溶劑,例如,乙腈存在之下進行 反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
+ Q—Η (VIM) (VII)
Cr6alkyl j 2Λ丫丫於R)n b3=|=b4 l^N (R4)m (l-d) 式(I)化合物,其中,R3代表-CtN-O-Rq-CM烷基 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945
五、發明說明(30) 該化合物係以式主 表,可藉由將式(IX)中間體與式(X) 中間體’在一適當的、、女t 的办W,例如,乙醇存在之下進行反應 而製備。
Cr4alkyl
Cr4alkyl R8一〇- R8—Ο—nh2 b3=|=b4 \1=a2 (IX) (X) (l-e) 10 化合物’其中,R3代表CRe,=CRe-CN,其中,Rc 代表氫或Cl·4烷基且Re’代表氫,Cl_4烷基或R7,但 CR 係、偈限於c2 6稀基,該化合物係以式㈣代表, 可藉由將式(XI)中間體與式(XII)之Wittig或Horner-Emm〇nS試劑,其中,Rb•代表例如(苯基)3P+-C1-或 I5 (CH3CH2_〇)2P(=〇)_,其可視為一適當的填炔化物的先質, 在一適當的鹽,例如,第三丁醇鉀,及一適當的溶劑,例 如,四氫呋喃存在之下進行反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式(I)化合物,其中,R3代表CRc=CRc”-CN,其中,Re -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945
疋義如刖且 Rc 代表 NR9R10,_c(=〇)_nr9r10, 貌基或R7,該化合物係以式(I_g)代表,可藉式^ t間體與式⑽)中間體,在-適當的溶劑,例如,(^) 醇化物’例如曱醇及乙醇鈉存在之下進行反應而製傷。
CN (Κ 10 (Xl-a) h2〒一 CN (XIII)
II c CRC 0-9) 式⑴化合物,其中,R3代表Ch=c(Cn) Ch2_cn,該 化合物係以式(I-h)代表,可藉由將式(χμΐ))中間體與2 丁稀-腈在三丁基膦及一適當的溶劑,例如,四氫吱喃存 之下進行反應而製備。 15 Ν(
(Xl-b)
rcN CH
v'CW 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (l-h) 式(I)化合物,其中,R3代表CH==C(CN)2,該化合物係 =式(I-h,)代表,可藉由將式(XI_b)中間體與丙二腈在一適 當的鹼,例如,六氫吡啶,及一適當的溶劑,例如,一 醇’如乙醇等存在之下進行反應而製備。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨0 χ 297公釐) U72945
Nc^CH2n (Xl-b)
NC ^CN
、C
II I 0'crxT (R4)m
CH
CN 式⑴化合物,其中,R3 物係以式(I-i)代表,可葬Γ表H〇H-CH2-CN,該化合 —$火 藉由將式(ΧΙ-b)中間體與CH3-CN在 10 適虽的質子·錄劑’例如,丁基鐘存在之下,於質子_ =除劑之適當的基質,例如,叫f基乙基)_2丙胺存在 下’且於-適當的溶#丨’例如,四氫吱喃存在之下進行 反應而製備。 15
CH3—CN
CN I ch2 CHOH
ISO ,(R2 b3-|=b4 (R4)m (Xl-b) (l-i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式⑴化合物,其中,R3代表CRc’=CRc-鹵素,其中, 代表氫或cle4烷基且y,代表氫,Ci4烷基或r7,但 CRe=CRe係侷限於&稀基,該化合物係以式㈣代表, 可藉由將式(XI)中間體與式(XII,)之Wittig或Horner-Emmons試劑,其中,Rb•代表例如(苯基或 〇:Η3(:Η2_〇)2Ρ(:=0)_,其可視為一適當的磷炔化物的先質, -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
五、發明說明 1272945 在n BuLi,及一適當的溶劑,例如,四氩吱喃存在之下進 行反應而製借。 halo :HRC halo
(R4)m (XI) (xir) (i-j) 10 式⑴化合物,其中,R3代表CRe’=CRc-鹵素,其中, W 定義如前且 Rc”’代表 CN,NR9RiG hC(〇)_NR9Rl。,- C(=〇)·!^6烷基或R7,該化合物係以式(I_k)代表,可藉由 將式(XI_a)中間體與式(xni-a)中間體在Horner_Emmons試 劑’例如,(CH3CH2-0)2P(=〇)-,n BuLi,1,1,1-三曱基-N- (三甲基矽烷基)-矽烷胺,及一適當的溶劑,例如,四氫呋 15喃存在之下進行反應而製備。 tialo 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Rc
)n h2c- halo (Xi-a) (XI!!,) CRc (l-k) 式(I)化合物,其中,R3代表CH=C(Bi〇2,該化合物係 以式(Η)代表,可藉由將式(XVIII)中間體與CBi*4在一適當 的催化劑鹽,例如,(CuCl)2,及一適當的驗,例如, -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1272945 五、發明說明(34 A7 B7 贿3及適田的溶劑,例如,二甲亞石風存在之下進行反 應而製備。 XT ,nh2
CBr4 C—Br fVrVT^ b3=|=b4 \!=a2 (M) 式(I-m)化合物可藉由將式(XIV)中間體與(C1)2C=S在 10 一適當溶劑,例如,二畤烷存在之下進行反應而製備。 15
NH—NH2 〇=C
Ci Cl
(l-m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XIV) 式(I-n)化合物可藉由將式(XV)中間體與式(XVI)中間 體在一適當溶劑,例如,一醇或一醇化物,例如,乙醇或 甲醇鈉存在之下進行反應而製備。 20
(XV) (XVI) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱)
(l-n) 1272945
式(I)化合物,其中,R3代表被c(=〇)NR9Rl0取代且任 意的再被氰基所取代之C26烯基,該化合物仙式㈣代 表,其巾c2-6烯基’代表任意的被氰基所取代之烯基, 可藉由將式(XXIX)中間體與式(xxx)中間體在羥基苯並三 唑及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一適當溶劑,例 如,二氣曱烷或四氫呋喃存在之下,且任意的在一適當的 鹼,例如,N,N-二乙基乙烷胺,NH4〇H等存在之下進行 反應而製備。 10
nhr9r10· (XXIX) nr9r10 =c ^-^alkenyr o=c (XXX) (1-0) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物,其中,R3代表-C(=0)NR13R14或_ C(=0)NHR13,該化合物係以式(ι_ρ_ι)及(ι_ρ_2)代表,可藉 由將式(XXXI)中間體與式(XXXII-1)或(χχχη—2)中間體在 羥基苯並三唑及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一適當 20 〉谷劑’例如’一乳甲燒或四氮咬喃存在之下,且任意的在 一適當的鹼,例如Ν,Ν-二乙基乙胺存在之下進行反應而製 備。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(36)
NR13R14 ^=1=¾4 \1==:a2 b3=| (R4)m
COOH C'jt.rw (R4)m 10 (XXXI) NHR 13 (i-p-1) NHR13 (XXXII-2)
I 4 V=a2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物’其中’ R3代表ch=nnh c(=〇) r16,該 化σ物係以式(I q)代表,可藉由將式(xi b)中間體與式 (XXXIII)中間體在一適當的溶劑例如二氣甲烷及一 15醇’如,甲醇’乙醇等存在之下進行反應而製備。
R16 0=0
V^(R2)n a1=a2 式(I)化合物,其中,R3代表N(CH3)2,該化合物係以 式(I-r)代表,可藉由將式(XXXIV)中間體與曱醛在一適當 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(37 10 的催化劑’例如,-適當的酸,亦即醋酸等,披把木炭, 阮來鎳存在之下,及於一適當的還原劑,例如,氰基氫硼 化納或H2,及一適當溶劑,例如,乙腈存在之下進行反應 而製備。 (R4)m (XXXIV) HCH(=0)
W)n 式⑴化合物,其中,R3代表吡咯基,該化合物係以式 (14代表’可藉由將式(XXXIV)中間體與2,5-二甲氧基四 風夫喃在適當的酸,例如,醋酸存在之下進行反應而製 備0 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ch3o
)n 線 20 (l-s) 式(I)化合物,其中,R3代表CH=CH-R7,該化合物係 以式代表’可藉由將式(XXXV)中間體(Ph為苯基)與式 (XXXVI)中間體在n BuLi及一適當溶液,例如,四氫呋喃 存在之下進行反應而製備。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公釐) 1272945
Hfi
it 互 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M) 亦可=根據技藝已知之基團轉化反應將式⑴化合物 相轉化而製備式⑴化合物。 式⑴化合物可根據技藝已知之將三轉化為队氧化 物型式之過轉化為相關之N•氧化物型式。該N·氧化反 應-般可藉由式⑴之起始物質與適當的有機或無機過氧化 物之反應而進行。適當的無機過氧化物包括,例如,過氧 化氫,驗金屬或驗土金屬過氧化物,例如,過氧化納,過 氧化钟;適當的有機過氧化物可包括過氧酸,例如,苯碳 過氧酸或被由素所取代之苯碳過氧酸,如,3養苯碳過氧 酸,過氧基燒酸,如,過氧基醋酸,烴基化過氧氯,例 如,第三丁基過氧氫。適當的溶劑為例如,水,低級醇 類,如,乙醇等,烴類,如,甲苯,洞類,例如,2_丁 20 _,齒化烴類,如,二氣甲烧,及此等溶劑之混合物。 例如,式(I)化合物,其中,R3包括氰基,可藉由與 HCOOH在一適當的酸,例如氫氣酸存在之下進行反應而 轉化為式(I)化合物,其中R3包括胺基羰基。式(1)化合 物,其他,R3包括氰基,亦可再藉由與疊氮化鈉在氯化銨 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) 272945 Α7 Β7 、發明說明(39 5 10 15 ¾濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 及N,N-二甲基乙醯胺存在之下進行反應而轉化為式⑴化合 物,其中,R3包括四唑基。 式(I)化合物’其中R3包括CM烯基,可藉由在一適 當的還原劑,例如,H2存在之下,於一適當催化劑,例 如,披鈀木炭存在之下,且於一適當溶劑,例如一醇,如甲醇存在之下進行還原反應而轉化為式⑴化合物,其中R3 包括Cw烷基。 ’、式⑴化合物,其中R3代表CH(〇H>Ri6,可藉由與瓊 斯試劑在-適當溶劑,例如2_丙_在之下進行^狀應 而轉化為式(I)化合物,其中R3代表c(=〇)_Rl0。…式⑴化合物,其中R3代表c(=〇)_CH2_Rl0a,其中, ^代表氰基或胺基絲’可藉由與ρ〇α3進行還原反應化為式⑴化合物,其中R3代表c(cl)=CH_Rl0a。 式(I)化合物,其巾r3代表一被甲醯基所取代之翠 ^二環或三環飽和,部分飽和或芳族碳環或-單環,二 二:飽和,部分飽和或芳族雜環,可藉由與nh2〇R8 如如’ 11氧化納水溶液及—適當溶劑,例 物,^中Λ表之下進行反應而轉化為式⑴化合 或:環L, h(=n-〇-r8)所取代之單環,二環 飽二芳族碳環或-單環,二環或三環 -被1方族雜環。式(1)化合物,其中’ R3代表 破CH(=N-0-R8)所取代 κ代录飽和或芳族碳環或_軍「 、或二讀和,部分芳族雜環,可藉由I —料三環飽和,部分飽和或 一反化一亞胺於一適當溶劑,例如四氫 A7 B7 1272945 五、發明說明(40) 呋喃存在之下進行反應而轉化為式⑴化合物,其中R3代 表一被CN所取代之單環,二環或三環飽和,部分飽和或 芳族碳環或一單環,二環或三環飽和,部分飽和或芳族雜 TS2. 支衣。 5 式⑴化合物,其中,R4代表硝基,可在一適當的還原 劑,例如,H2存在之下,於一適當的催化劑,例如,阮來 鎳存在之下,且於一適當溶劑,例如一醇,例如,甲醇存 在之下轉化為式(I)化合物,其中R4為胺基。 式⑴化合物’其中,R1為氫,可與一適當的烷基化試 10劑,例如,碘-Cw烷基,於一適當的鹼,例如氫化鈉,及 一適當溶劑,例如',四氫呋喃存在之下進行反應而轉化為 式⑴化合物,其中R1為Cl-6烷基。 本發明之一些式(I)化合物及一些中間體可含有一不對 稱碳原子。該化合物及該中間體之純立體化學異構型式可 15藉由應用技藝已知之過程而得到。例如,非對映立體異構 物可藉由物理方法’例如,選擇性結晶法或色層分離技 藝’例如’逆流分佈法’㈣色層分離法及類似方法分 經 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 20 離。鏡像異構物可㈣魏合物首先賴消魏合物用適 當的解析試劑’例如對掌酸,轉化為非對映立體異構鹽類 之混合物或化合物;然後賴非對映立體異構_之混合 物或化合物藉由’例如’選擇結晶法或色層分離技術,例 如,液體色層分離法及類似方法予以物理性分離;且最後 立體異構鹽類或化合物轉化為其相關之 鏡像”構物一到。設若於其間之反應細立體選擇性發 -42-
1272945 A7 B7 五、發明說明(41 生,亦可由適當的中間體及起始物質之純立體化學里扭 于共構型 式得到純立體化學異構型式。 分離式⑴化合物及中間體之鏡像異構物型式之替代方 法包括液體色層分離法,特別為用一對掌固定相之 5層分離法。 體色 一些中間體及起始物質為已知化合物且為市售可〜 或可根據技藝已知之過程製備或一些式⑴化合物或所=者 間體可根據WO 99/50250及W〇 〇〇/27825中說 ’〔中 製備。 之過程 10 式(Π)中間體可藉由將式(XVII)中間體與式(ΧΙΧ)之釋
離基引入劑進行反應而製備,其中,W1代表釋離基且R 代表該釋離基引入劑之其餘部份,例如,P0C 15
Hnr〜 Λ (XVIII) (XIX) (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、式(III)中間體,其中,Xl代表NH,該中間體以即⑷ 戈表可由式(XX)中間體於ZnCl2存在之下且於適當溶 劑,例如,一醇,例如,乙醇存在之下製備。 =¾4 )m N— (XX) 0 (R4)m (Hl-a) 43- 1272945 A7 B7 五、發明說明(42 ) 式(ΙΙΓ-a)中間體可由式(XX)中間體,其中,R3代表被 CN所取代之C2_6烯基,該中間體以式(XX-a)代表,於 ZnCl2存在之下且於一適當的Cm烷基-OH,例如,乙醇存 在之下製備。
〇 II CN I Cs-^kenyl -3=|=b4 (R4)m (XX-a) •Ο—Cj^alkyl Ν— C2-6alkenyl/1^2 b3=|=b4 (R4)m (ΠΓ-a) 10 式(XX)中間體,其中,R3代表CRe’=CRe-CN且Re及 Re’係如前所述,該中間體係以式(XX_b)代表,可由式(XXI) 中間體藉由上述製備式(I-f)化合物之反應製備。 15
=b4 (R4)m (XXI)
、 Rb—CHRc 厂 CN
(XII) =b4 )m (XX-b) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XXI)中間體可藉由將式(XXII)中間體於一適當氧化 劑,例如,KMn〇4,於一適當溶劑,例如,二氯甲烧及三 P-(2-曱氧基乙氧基)乙基]胺存在之下進行氧化反應而製 備。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1272945 五、發明說明(43 ) f HO—CH j -丨》〉N=\一 oxidation b3=|=b4 I — (R4)m (XXII) bl-l· b3=|=b4 (R4)m (XXI) 式(XXI)中間體,其中,Rl H,該中間體係以式 (XXI-a)代表且亦可由式(xxm)中間體,其中,%代表一 釋離基,例如,由素,如,溴,與Ν,Ν·二甲基甲酿胺於η
BuLi存在之下及於一適當溶劑,例如四氫吱喊存在之下 10 進行反應而製備。 Η o=c Λ b3:=b4 (R4)m ”4 Λ> b3:卜4 (R4)m 15 (XXIII) (XXI-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XXII)中間體,其中,Rc’代表C1-4烷基,該中間體 係以式(XXII-a)代表,可由式(xxm)中間體與式(χχιν)中 間體於η BuLi存在之下且於一適當溶劑,例如,四氫呋 喃存在之下進行反應而製備。 w4 |=b4 (R4)m (χχιιΐ)
Cr4alkyl—C(=0)H (XXIV) OH H—C一Cr4alkyl 丨 b3=|=b4 丨 (R4)m (XXI l-a) -45- 本紙張尺度適財_家標準(CNS^T^(210 x 297公髮) 1272945 A7 ------ B7 五、發明說明(44) 式(XI)中間體可藉由將式(xxv)中間體與式(11)中間 體,任思的於一適當的驗,例如,1 _曱基_ π比洛唆_2-嗣, 或一適當的酸,例如,氫氣酸存在之下進行反應而製備。 .'X丫1tfl b3=|=b4 (R4)m (XXV) b3=|=b4 (R4)m (II) (XI) 10 計 式(XV)中間體可藉由將式(XXVI)中間體與式(II)中間 體,於一適當的鹼,例如,1-甲基比咯啶-2_酮及氫化鈉 及一適當溶劑,例如,二嘮烷存在之下進行反應而製備。 15
〇—Cr6alkyl =C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b3= =b4An (XXVI)
W
式(VII)中間體可藉由將式(xxVII)中間體與式(XIX,)之 釋離基引入劑,例如S0C12,於一適當溶劑,例如,二氣 曱烷存在之下進行反應而製備。 線 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 45 五、發明說明
(XXVII) (VII) 式(XXVII)中間體,其中,Ci-6烷基代表ch2,該中間 體以式(XXVII-a)代表,可藉由將式(xv)或式(XXXI)中間 10體與一適當的還原劑,例如,LiAlH4,於一適當溶劑,例 如四氫呋喃存在之下進行反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(XXXI) 式(XXVII-a)中間體可藉由將式(XXXI;)中間體與瓊斯 試劑於一適當溶劑,例如,丙酮存在之下進行反應而製 備。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945
5 (XXVIl-a) (XXXI) 式(XI_b)中間體可藉由將式(XXVII_a)中間體於—適备 氧化劑,例如,Mn〇2存在之下,且於一適當溶劑 如,二氣甲烷,N,N-二曱基甲醯胺存在之下予以氧化而製 備〇 ά 15
I b3=|=b- (R4)m (XXVIl-a) oxidation ^ 0'tr 普' (R4)m (Xl-b) 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XIV)中間體可藉由將式(XV)中間體與H2N-NH2於 一適當溶劑,例如,一醇,如乙醇等存在之下進行反應而 製備。
h2n—nh2
(χιν) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 1272945 A7 __ B7 五、發明說明(47) 式(IX)及(ΧΙ-a)中間體可於一適當的還原劑,例如, NaBH4 LiAlH4或BuLi及一適當溶劑,例如,四氫吱喃 或一醇’例如’曱醇,乙醇等存在之下還原為式(xxvn_a) 及(XXVII-b)中間體。 〇= (j:r4alkyl
〒r4alkyl d二界以普㊉、 b(ftn (IX) ίο γ o=c (XXVIl-a) b3=|=b4 ^ a_a (R\i b3=|=b (R4)m 計 (Xl-a) 15 (XXVIl-b) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XI-b)中間體可藉由與Q-4烷基-硪於Mg及一適當 的溶劑,例如,二乙醚及四氫呋喃存在之下進行反應而轉 化為式(XXVII-a)中間體。 Η 0=L j?1'!
Cr4alkyl HO—CH (Xl-b) (XXVIl-a) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(48) 式(XVIII)中間體可藉由將式(Xl-b)中間體與H2N-NH2 於一適當溶劑,例如,一醇,如乙醇等存在之下進行反應 而製備。 5
2)n (Xl-b) H2N—NH2
(XVIII) 10 式(XXIX)或(XXXI)中間體可藉由將式(XXXVII)中間 體’其中’ C2·6烯基’代表任意的被氰基所取代之c2-6烯 基’或式(XV)中間體於一適當酸性水溶液,例如,氫氣酸 2N等存在之下,及於一適當溶劑,例如一醇,如異丙醇 等存在之下進行水解而製備。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
(XXXVII) /0—Cr6alkyl Rl (XXIX) b3=|=b4 (R4)m (XV) acid b!
b3=|=b4 (R4)m (XXXI) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) 1272945 A7 B7
五、發明說明(49) 式(XXXVII)中間體,其中,c2_6烯基為CH=CH,該 中間體以式(XXXVII-a)代表,可藉由將式(χι—b)中間體與 與式(ΧΠ”)之 Wittig 或 Horner-Emmons 試劑,其中,Rb-代 表例如(苯基)3P+-C1-或(ch3ch2-o)2p(=o)-,其可視為一適 5 當的填炔化物的先質,在一適當的溶劑,例如,四氳吱喃 存在之下進行反應而製備。 /〇—Cr6alkyl c=o __ CH II ρι CH R R1 10 (R4)m -CHo -Cr6alkyl (Xl-b) (XII,,) (XXXVH-a) 式(XXXVII)中間體,其中,C2-6烯基’為CH=C(CN)- 15 CpCO-O-Cw烷基,該中間體以式(xxxVII_b)代表,可藉 由將式(ΧΙ-b)中間體與NC-CHrCpCOO-Cw烷基,於一適 當的鹼,例如,六氫吡啶,及一適當溶劑,例如,一醇, 如乙醇存在之下進行反應而製備。 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η I o=c b b3=|=b4 (R4)m (Xl-b) NC-CH2 _ 0=0 O—Cr6alkyl
/°^V6^ky\ C=〇 C~CN II N CH (XXXVIl-b) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公董) A7 B7 1272945 五、發明說明(5〇) 式(XXXIV)中間體可藉由將式(χχχνΐΙΙ)中間體於% 及一適當催化劑,例如,披鈀木炭或阮來鎳存在之下,且 於一適當溶劑,例如,一醇,如甲醇等存在之下予以還原 而製備。 10 (R4)m (XXXVIII)
m 式(XXXV)中間體可藉由將(VII-a)於三苯基膦及一適當 溶劑,例如乙腈存在之下進行反應而製備。 計
>π 線 (XXXV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於上述製法中所製得之式(I)化合物可以立體異構型式 之混合物合成,特別為以鏡像異構物之消旋混合物之型 式,其可根據技藝已知之解離過程互相分離。式⑴之消旋 化合物可與一適當的對掌酸進行反應而轉化為相關之非對 映立體異構鹽型式。該非對映立體異構鹽型式係隨即藉由 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 ----____B7_ 五、發明說^ ( 51 ) " --- > 選擇性或分級結晶而分離且該鏡像異構物係藉由驗而釋 出。分離式(I)化合物之鏡像異構型式之—替代方法包括使 =一對掌定位相之液體色層分離法。設若該反應係以立體 有擇性發生,該純立體化學異構型式亦可由適當起始物質 5之相關的純立體化學異構型式衍生。如果想要一特定的立 體異構物,該化合物宜藉立體有擇性製備方法合成。這些 方法可有利的使用鏡像異構純的起始物質。 那些精於此方面技藝之人士將感知於上述製法中,中 間體化合物之官能基需要被保護基保護。 ti 1〇 、需要被保護之官能基包括羥基,胺基及羧酸。適當的 羥基保護基包括三烷基矽烷基(例如,第三丁基二甲基矽 烷基,第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基),苯甲基 及四氫哌喃基。適當的胺基保護基包括第三丁氧羰基或苯 甲氧羰基。適當的羧酸保護基包括Cl_6烷基或苄酯類。 15 官能基之保護及去保護可在一反應步驟之前或之後發 生。 保護基之使用完全說明於,,於有機化學之保護基團”, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由 J W F McOmie 編輯,Plenum Press (1973),及,,於有機 合成之保護基團,,第二版,T W Greene & P G M Wutz, 20 Wiley Interscience (1991)。 本發明亦關於式(VII),(XXVII),(XXIX)及(XXXVII) 之新穎化合物,其可於式(I)化合物之合成法中用作為中間 體且其亦具有抑制HIV複製之活性。 特別的’本發明亦有關於具下式之化合物 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公楚) 1272945
、發明說明 W3 9l"6: b3=|=b (R4)m (VII) 10 其沁氧化物,製藥上可接受的加成鹽,第四胺及立體化 學異構型式,其中 R1 ’ R2,R4,X!,m,η,-aLaW4-及 係定義如前於⑴化合物中者,且W3代表一適當的釋離 基,例如,鹵素,如氣等。 本發明亦有關於具下式之化合物 (XXVII) 15 卜 (R4)m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽,第四胺及立體化 學異構型式,其中Rl,R2,R4,X!,m,η,V=a2-a3=a4-及係定 義如前於(I)化合物中者。 20 本發明亦有關於具下式之化合物
COOH ‘狀rir (XXIX) b3=|=b- (R4)m -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公釐) 1272945
其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽,第四胺及立體化 學異構蜇式,其中 R1 ’ R2 ’ R4 ’ X】’ m,η ’ _al=a2-a3=a4_及_bl=b2 b3=b4 係定 義如前於(I)化合物中者,且C2.6烯基,代表—任意的被氛 5 基所取代之^2·6稀基。 本發明亦有關於具下式之化合物 10 〆0—Cr6alkyl (R4)m (XXXVil) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其N-氧化物,製藥上可接受的加成鹽,第四胺及立體化 學異構型式,其中 R1 ’ R2,R4,Xi ’ m,η,-aLa'aLa4-及-b1==b2-b3=b4- 係定義如前於(I)化合物中者,且C2_6烯基,代表一任意的 被氰基所取代之C2_6烯基。 本發明之式⑴,(Γ),(I”),(Γ”),(VII),(XXVII), (XXIX)及(XXX VII)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性(逆轉 錄酶抑制特性),特別為對抗人類免疫缺陷病毒(HIV),其 為人類後天免疫不全徵侯群(AIDS)之病原試劑。該HIV病 毒優先影響人類T-4細胞並將其破壞或改變其正常功能, 特別是免疫系統之協調。結果為一被感染之患者的T-4細 胞數目持續降低,而且其行為失常。因此,免疫防禦系統 無法對抗感染及腫瘤且被HIV感染之個體通常因意外的感 -55-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 1272945 A7 B7 54 五、發明說明( 木,例如肺炎,或因癌症而亡故。其他伴隨著HIV感染之 情況包括血小板減少症,卡波希氏肉瘤及以進行性脫髓鞘 作用為特徵之中樞神經系統感染,其造成癡呆及,例如, 進行性發音不良,共濟失調及定向力障礙之徵侯群。HIV 5感染亦又伴隨著周邊神經㈣,進行性全身性淋巴腺病 (PGL)及AIDS-相關之複合病(arc)。
本發明之化合物亦顯示出對抗具抗(複數)藥性之fflV 菌株之活性,特別為抗(複數)藥性之fflv-1菌株,更特別 為本發明之化合物顯示出對抗HIV菌株之活性,尤其是 ίο ΗΙν·ι菌株,其對於一個或多個技藝已知之非核苷酸逆轉 錄酶抑制劑具有後天抗性。技藝已知之非核苷酸逆轉錄酶 抑制劑為那些不為本發明之化合物的非核苷酸逆轉錄酶抑 制劑且特別為市售之非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。本發明之 化合物對於人類酸糖蛋白亦具有很少或不具有結合親 15合力;人類酸糖蛋白不影響或僅微弱的影響本發明之 化合物的抗HIV活性。 由於其抗逆轉病毒特性,特別為其抗_HIV特性,尤其 是其抗-HIV-1·活性,式⑴化合物,其N_氧化物,製藥上 可接受的加成鹽,第四胺及立體化學異構型式可用來治療 20個別的HIV感染並預防這些感染。通常,本發明之化合物 可用來治療被病毒感染之溫血動物,該病毒之存在係以酶 逆轉錄酶傳介或依賴之者。可用本發明之化合物預防或治 療之情況’尤其是伴隨著HIV及其他致病性逆轉錄病毒之 情況係包括AIDS,AIDS-相關之複合症(ARC),進行性之 -56- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4^(2lGχ297公髮 ti 鱗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945
硬化 5述产=醫=明之化合物或其任何次族可用作為對抗上 讀况之4樂时。該作為醫藥品之用途或治療之 將有效藥量給藥至HIV_錢之患者以對抗倾著贿及 ,他致病性逆轉錄病毒,尤其是HIV1之情況。 式⑴化合物可用來製備治療或預防聰感染之醫藥品。 由於式(I)化合物之有用性,其提供了一種 1〇類之溫▲動物罹患病毒感染,尤其是聰感染或 15 包括人類之溫血動物罹患病毒感染,尤其是hiv感染之方 =了法包括將有效量之式⑴化合物,其ν氧化物型 樂上可接受的加成鹽,第四胺或可能的立體化學異 構i式給藥,宜為口服給藥至包括人類之溫企動物。、 ^發财包括用來治療病毒絲之組錢,其包括一 =療有效量之式⑴化合物及—製藥上可接受的載體或稀釋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本^之化合物或其任何次族可調配成為各種供 c型式。適當的組成物應載明通常用於全身性給 =,组成物。於製備本發明製藥組成物時,係 ^性,成份之有效量的特定化合物,任意的以加成鹽型 式’在緊密摻合物中與-製藥上可接 ::,給藥的製劑型式而為多種製= 成物可以單位劑量型式適用於,特別為經口,經直腸,經 -57- 械標準(CNS)A4 規格(21Gx297 公楚y 1272945 ____ B7 五、發明說明(56) 一 -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 皮,或非經腸胃注射給藥。例如,於製備口服劑量型式之 組成物時,可使用任何常用的製藥介質,例如,在口^液 體製劑,例如,懸浮液,糖漿,酏劑,乳濁液及溶液的^ 況時,可使用水,乙二醇類,油類,醇類等;或在粉末Y 5藥丸,膠囊,及錠劑之情況時,則使用固態載體,例如, 澱粉,糖類,高嶺土,稀釋劑,潤滑劑,黏合劑,崩散劑 等。由於其給藥之容易性,錠劑及膠囊代表最好的口服劑 量單位型式,在此情況中,顯然係使用固態的製藥載體。 在非經腸胃用之組成物時,載體通常含有無菌水,至少為 10大部分,以,例如,幫助溶解(雖然其中亦可包含其他組 成分)。例如,製備注射用溶液時,其中,該載體包含食 鹽水溶液,葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。 製備注射用懸浮液時,亦可使用合適之液態載體,懸浮劑 等。亦可包含固態型式製劑,其可於使用之前不久轉化為 15液態型式製劑。在適合經皮給藥之組成物中,載體可任意 的含有一滲透促進劑及/或合適之濕潤劑,任意的與任何 性質之以較少比例存在之合適添加物一起混合,該添加物 不會對皮膚造成明顯的有害作用。該添加物有助於將藥品 給藥至皮膚及/或有助於製備所需要之組成物。這些組成 20物可以多種方式給藥,例如,以皮膚貼布,點劑,油膏等 型式。本發明之化合物亦可藉由技藝中所使用之方法及以 此途徑給藥之配劑而經由吸入或吹入給藥。因此,本發明 之化合物通常以溶液,懸浮液或乾性粉末之型式給藥至肺 臟。為了溶液,懸浮液或乾性粉末經口或經鼻吸入或吹入 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(57) 輸送所發展的任何系統均適用於本發明化合物之給藥。 為了幫助式(I)化合物之溶解度,可於組成物中包含適 當的組成份,例如,環糊精。適當的環糊精為α_,,γ-環糊精或醚類及其混合_類,其中,環糊精中無水葡萄糠 5卓位中之一個或多個經基係被di·6院基,特別為甲基, 基或異丙基所取代,例如隨意甲基化之β-CD ;羥基d-6 烷基,特別為羥基乙基,羥基-丙基或羥基丁基;羧基Cu 烷基,特別為羧基甲基或羧基乙基;Q-6烷基羰基,特別 為乙醢基。尤其需特別注意之絡合劑及/或助溶劑為β_ 10 CD,隨意經曱基化之β-CD,2,6-二甲基-β-CD,2-羥基乙 基_p_CD,2-羥基乙基β-CD,2-羥基丙基-β-CD及(2-羧基 甲氧基)丙基-β-CD,且特別為2_羥基丙基-p-CD(2HP-p-CD)。 混合醚類一詞係指環糊精衍生物,其中,至少兩個環 15糊精羥基用不同基團,例如,羥基-丙基及羥基乙基來醚 化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 平均莫耳取代(M.S·)係用作為每莫耳無水葡萄糖之烷 氧基單位的平均莫耳數。平均取代程度(as·)係指每無水 葡萄糖單位經取代之羥基的平均數目。該M.s.及D.S.值可 20藉由多種分析技術,例如,核磁共振(NMR),質譜法(MS) 及紅外線光譜法(IR)測定。根據所使用之技術,所給定之 環糊精衍生物可得到稍為不同的數據。以質譜法測定時, M.S·宜在〇·ΐ25至10之範圍間且d.S·宜在0.125至3之範 圍間。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2ΐ〇χ297公釐) 1272945 五、發明說明(58 ) 其他口服或直腸給藥之適當組成物中包括由一 ⑴化合物之固態分紐及-個❹個適t製藥二= 水·可溶聚合物組成的顆粒。 接又的 下文中,一固悲分散體”係指一固iJt At =體或氣體狀態),其包至少兩種組成份::=:: 物及水-可溶聚合物時’其中-個組成份係多多少少平: 於另-個組成份中(如果包括其他通常為技藝= 之製樂上可接受的調配劑,例如,增_,防 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當該組成狀分㈣如此且該純為化學上及物理 或完全均勻或包含定義如熱力學中之—相、 散體時,可稱為,,-固態溶液,、固態溶液宜為物理系t 因為其中之組成份通常容㈣對其所給藥之有機體有效。 此優勢或可由該固態溶液於與一液態介質,例如胃_ 4 液接觸時可形成液態溶絲綱。該溶解之容易度至少部 分歸因於由-Μ溶液之組絲簡所需要的能量小於^ 一結晶或微晶固態相之組成份溶解所需要的能量之事實。 4 一固態分散液”一詞亦包括較固態溶液未完全均勻之 分散液。此等分散液未完全化學上及物理上均勻或包含多 於一相。例如,”一固態分散液,,亦關於一系統,其具:二 範圍或小區域,其中不定型,微晶或晶體狀的式⑴化合 物,或不定型,微晶或晶體狀的水溶性聚合物,或兩者, 係或多或少均勻的分散於包含水溶性聚合物,或式⑴化合 物之另一相中,或分散於一包含式⑴化合物及水溶性聚合 物之固態溶液中。該於固態分散液中之範圍或區域可由一 -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明(59 ) 些物理特徵,小尺寸,及於該固態分散液整體中均勻且任 意的分佈而明顯的指出。 有多種技術可用來製備固態分散液,包括熔化擠壓 法,喷灑-乾燥法及溶液-蒸發法。 5 該溶液-蒸發法包括下列步驟: a) 將式(I)化合物及水溶性聚合物溶解於一適當的溶劑 中,任意的在一昇高的溫度中進行; b) 將於a)中產生的溶液加熱,任意的在真空中進行, 直到溶劑蒸發。該溶液亦可倒在一大面積上以形成 10 一薄膜,並由其中將溶劑蒸發出來。 於喷乾技術中,該兩個組成份亦係溶解於一適當的溶 劑中且然後將產生的溶液經由一喷乾器之喷嘴喷灑接著於 昇高之溫度將溶劑由產生的滴液中蒸發出來。 製備固態分散液之較佳技術為熔化擠壓法,其包括下 15 列步驟: a) 將式(I)化合物與一適當的水溶性聚合物混合, b) 任意的將添加物與如此得到的混合物摻合, c) 將如此得到的摻合物加熱並配合直到得到一均勻之 熔融物, 20 d)將如此得到的熔融物經由一個或多個喷嘴強壓,且 e)將熔融物冷卻直到其固化。 “熔融物”用詞應做廣義解釋。這些用詞不僅係指由一 固體狀態成為一液體狀態之變化,亦係指成為一玻璃狀態 或一橡膠狀態之轉化,且其中混合物中之一組成份可或多 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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或少均勻的混入另-者中。於特別的情形中,一個組成份 將熔化且另一個組成份則溶解至該熔融物中而形成—溶 液,其於冷卻時可形成一具有良好溶解特徵之固態溶液: 如前文所述製得該固態分散液之後,可將得到的產物 5 任意的研磨及過篩。 該固態分散液產物可研磨或磨碎為具有小於600微米 顆粒大小之顆粒,宜為小於400微米且最好為小於125微 米。 然後可將如前文所述而製備的顆粒藉由習用之技術調 10配成製藥劑量型式,例如,旋劑及膠囊。 最好是精於此方面技藝之人士可將如前所述之該固態 分散液製備技術之參數發展到最大極限,例如,最適溶 劑,作用溫度,儀器使用種類,喷乾速率,於熔融_擠壓 機之通過速度。 15 於顆粒中之水溶性聚合物當溶解於20°C之2% (w/v)水 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液時為具有1至5000mPa.s適當黏稠度之聚合物,宜為 1至700mPa.s,且最好為1至lOOmPa.s。例如,適當的水 溶性聚合物包括烷基纖維素,羥基烷基纖維素,羥基烧基 烧基纖維素,羧基烷基纖維素,羧基烷基纖維素之鹼金屬 20鹽類’羧基烷基烷基纖維素,羧基烷基纖維素酯類,澱 粉,果膠,曱殼質衍生物,二-,寡-及多糖類,例如,海 藻糖,藻朊酸或其鹼金屬及銨鹽類,角叉膠,半乳糖甘露 聚糖’黃蓍膠,瓊脂,金合歡膠,果阿膠及黃原膠,聚丙 烯酸及其鹽類,聚異丁烯酸及其鹽類,異丁烯酸酯共聚 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210\297公釐) "' ' 1272945
五、發明說明(μ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 聚乙烯醇’聚乙烯吼洛咬阔,聚乙烯鱗賴及醋酸 埽S旨,共聚物,聚乙烯醇與聚乙烯♦ 各伽之共聚物, j化氧及丙烯化氧之聚烯化氧及共聚物。水溶性聚合物 且為羥基丙基甲基纖維素。 如於WO 97/18839中所揭示,一種或多種環糊精亦可 二上述顆粒之製備巾用作為水溶性聚合物。該環糊精包括 *已知之製藥上可接受的未經取代及經取代之環糊精, 特別為a,β或γ環糊精或其製藥上可接受的衍生物。 可用來製備上述顆粒之經取代的環糊精包括於u s•專 利案第3,459,731號中說明之聚_貝。其他經取代之環糊 精為其中—個或多個環糊精㈣之氫被。院基,經基 Ci-6院基’缓| cK6烧基A c“6烧氧幾基c“6烧基所取代 之賴或其混合_。此等經取代之環__為其中一 個或夕個環糊精羥基之氫被Ci_3院基,羥基C2_4烧基或叛 基Cm烷基或更特別為被甲基,乙基,羥基乙基,羥基丙 基,羥基丁基,羧基甲基或羧基乙基所取代之醚類。 特別有用者為β-環糊精醚類,例如,於未來之藥物, 第9冊,Νο·8,第577-578頁中由Μ·諾瓜弟⑽4)所說明 之二甲基-β-環糊精及聚醚類,例如,羥基丙基β_環糊精 及羥基乙基β-環糊精。此等烷基醚可為一約〇 125至3, 例如,約0.3至2取代度之甲基醚。此等羥基丙基環糊精 可由,例如,β-環糊精與氧化丙烯之反應而形成且具有大 約0.125至10,例如,約〇.3至3之MS值。 另一型式之經取代的環糊精為硫代丁基環糊精。 -63 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公董) 1272945
式⑴化合物與水溶性聚合物之比例可大幅變動。例 如,可採用1/100至之比例。較佳之式⑴化合物: 水溶性聚合物之比例範圍為由約1/1〇至1〇/1。更佳之/比 例為由約1/5至5/1。 5 更有利者為將式⑴化合物調製成小顆粒型式,其具有 足夠量之吸附於其表面之表面改良劑以維持有效平均顆粒 尺寸小於1000微米。有用之表面改良劑相信應包括那些 以物理性吸附於式(1)化合物之表面上而非以化學鍵接至; 化合物上者。 ~ 1〇 豸當的表面改良劑宜選自已知的有機及無機製藥賦形 劑,此等賦形劑包括各種聚合物,低分子量齊聚物,天然 產物及表面活化劑》表面改良劑宜包括非離子性及陰離子 性表面活化劑。 另種引人興趣之配製式⑴化合物的方法包括一製藥 15組成物,其中式⑴化合物係加入親水性聚合物而提供呈具 有包埋膜之許多小球粒的混合物,因而產生一組成物,其 可方便的製備且其適於製備供口服給藥之製藥劑量型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該球粒包含一中間,經研磨或球形之核心,一親水性 聚合物及一式⑴化合物及任意的包封層。 20 適於用作為球粒之核心的物質有多種,唯該物質為製 藥上可接受的且具有適當的尺寸及堅實度。此等物質之實 例為聚合物,無機物質,有機物質,以及糖類及其衍生 物。 尤其有利的是將前述製藥組成物調配成單位劑量型 -64- 1272945
以便易於給藥並統一劑量。本文中所用之單位劑量型式係 指適用作為單位劑量之可物理性分割之單位,每一單位中 含^一經過計算之預先決定量的活性組成分以與所需要之 製藥載體聯合產生所需要的治療效果。此等單位劑量之實 5例為錠劑(包括經劃線者或包埋錠劑),膠囊,藥丸,粉末 包,扁片,栓劑,可注射之溶液或懸浮液等,以及直分離 之複數包。 〃 —那些精於治療HIV-感染者可由本文所示之測試結果決 定有效的每日劑量。通常,所預期的有效每日劑量為由 10 0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重,更宜為由〇1毫克/公 斤至10毫克/公斤體重。亦可以將所要的劑量以二,三, 四或更多之次劑量型式在一天内合適的間隔給藥。該次劑 量可以調配成單位劑量型式,例如,每一單位劑量型式中 含有1至1000毫克,且特別為5至200毫克之活性组成 15 分。 確實之給藥劑量及頻率,如精於此方面技藝之人士所 熟知般,係根據所使用之特定式⑴化合物,所治療之特定 症狀,所治療之症狀的嚴重性,該特定患者之年齡,體重 及一般生理狀況,以及該患者可能正在使用的其他藥品而 2〇定。再者,很明顯的,該有效的每日劑量可根據所治療之 患者的反應及/或根據開立本發明化合物來作為處方之醫 生的评估來減低或增加。因此,此處所提及之有效的每日 劑量範圍僅係指導方針而無意將本發明之範圍或使用性限 制至任何程度。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公髮) « 言
L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明(64) 如 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明之式(I)化合物可單獨使用或與其他治療劑,例 用於治療病毒感染之抗病毒劑,抗生素,免疫調節劑 或疫苗一起使用。其亦可單獨使用或與其他預防病毒感染 之預防劑一起使用。本發明化合物可用於疫苗中及用於保 護個體於一較長期間對抗病毒感染之方法上。該化合物可 於此等疫苗中單獨使用或與本發明之其他化合物或其他抗 病毋劑依照習用之疫苗之逆轉錄酶抑制劑的利用性一致的 方式使用。因此,本發明化合物可與製藥上可接受之習用 於疫苗上的佐藥合併且以預时_量給藥赠—較長的 期間内對抗HIV感染而保護個體。 而且,抗逆轉錄病毒化合物及式⑴化合物之組成物可 用作為醫藥品。因此,本發明亦關於—含有⑷式⑴化合 ^ ’及⑼其他抗逆轉錄病毒化合物的產物,以於抗HIV 治療中作為同時,分別或依序使狀合併製劑。不同的藥 物可與製藥上可接受的載體合併於―單—製射。該其他 抗逆,錄病毒化合物可為6知的抗逆轉錄病毒化合物了 如,穌拉明,戊㈣,胸腺五肽,卡坦諾普日月, ϋ酸葡聚糖),夫卡内·納(鱗酸基甲酸三鈉);核苷逆轉錄 =劑:疊氮胸腺射卿,·疊氮从去氧胸 — 丹諾辛(2,3 _二去氧次黃嘌呤核苷; 卜效吾塔賓(二去氧胞苷,ddC)或拉明威定(2,,3,_二 硫代胞苷,3TQ,斯塔歧(2,,3、二脫氫 例如咬尼:底二卡威等;非核苷酸逆轉錄酶抑制劑, 知底(11-%丙基二氫-4-甲基-6Η-二吡啶教 -66- 規格(210x297公爱)
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1272945 [3,2-b · 2,3 -e][l,4]二氮雜苯-6-酮),伊凡咸瑞,迪拉威 定,TMC-120,TMCM25等;膦酸逆轉錄酶抑制劑,例 如,天諾夫威等;TIBO化合物(四氫米唾並[4,51_ jk][l,4]-苯並二氮雜輩_2(ih)-酮及硫酮)_型式,例如,⑻_ 5 8_氣_4,5,6,7·四氫甲基-6-(3-甲基-2- 丁烯基)_咪唑並一 [4,5,l-jk][l,4]本並二氮雜箪_2(ih)_硫酮;α_ΑρΑ(α_苯胺基 苯基乙醯胺)型式,例如,心[(2_硝基苯基)胺基]_2,6_二氣 苯-乙醯胺等;反式-活化蛋白質抑制劑,例如,ΤΑΤ_抑制 劑,例如,RO-5-3335,或REV抑制劑等;蛋白酶抑制 10劑,例如,印定拿威,瑞通拿威,沙奎拿威,羅蘋拿威 (ABT-378),尼芬拿威,安皮拿威,TMC126,bms_ 232632,VX-175 等;融合抑制劑,例如,τ·2〇, 等;CXCR4受體拮抗劑,例如,AMD_31〇〇等;病毒整人 酶抑制劑;似核苷酸逆轉錄酶抑制劑,例如,天諾夫威 I5等,核糖核菩®^還原酶抑制劑,例如,經基腺等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由給藥以本發明之化合物及其他針對病毒生命循環 中不同情況之抗病毒_,這些化合物之治療效果可加 強。如上所述之合併療法可於抑制HIV複製上產生協合效 果,此係因為組成物中之各個組成份作用在Ηιν複製之不 20同位置。此等組合之使用可降低一給定之習用抗_逆轉錄 病毒試劑為了達到所要的治療或預防效果所需要之劑量 (與該試劑以單治療法給藥相較)。這些經成物可降低 除習用單-抗·逆轉錄病毒治療之副作用而不干擾試劑之 抗-病毒活性。這些組成物可降低單—試劑治療之抗性的
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Ϊ272945 可能性,同時將任何連帶的毒性降到最小。這些組成物亦 可提高習用試劑之效能而不會提高連帶的毒性。 本發明之化合物亦可與免疫調節劑合併給藥,例如, 左旋咪唑,波皮瑞敏,抗-人類α干擾素抗體,干擾素α, 5白間素2,蛋胺酸腦啡肽,二乙基二硫基胺基甲酸酯,腫 瘤壞死因子,納屈酮等;抗體,例如,β_羥乙磺酸戊雙脒 等;膽鹼能劑,例如,9-胺基四氫吖啶,瑞瓦提敏,哆皮 仍,加蘭他敏等,NMDΑ途控阻斷劑,例如,σ米曼丁以預 防或對抗感染及疾病或伴隨著HIV感染之疾病的徵侯群, 10例如,AIDS及ARC,例如,癡呆。式⑴化合物亦可與其 他式(I)化合物合併。 雖然本發明之焦點放在本發明之化合物於預防或治療 感染之用途上,本發明之化合物亦可用作為其他病毒 (其係於其生命循環的義務事件中依賴相似的逆轉錄酶)之 I5 抑制劑。 下列實例係用來闡明本發明。 實驗部分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於下文中,”DMF”係指N,N-二甲基甲醯胺,,,DlpE”係 20指二異丙醚,”THF”係指四氫呋喃,”DMA”係指二曱基乙 醯胺,”DMSO”係指二曱亞砜,”DME”係指二曱 醚,’’EtOAc”係指醋酸乙酯,”EDCI”係指N,-(乙基碳亞胺 基)_N,N-二曱基-l,3-丙二胺。 -68- 1272945 Λ7 B7 五、發明說明(67) A·中間體化合物之繁借 實例A1
a)中間體1之製備 5 於-70 C之%氣流中,將n BuLi(0.012莫耳)逐滴加至 一含有Ν’-(4-漠_2,6_二甲基苯基)_N,N-二甲基甲烷亞胺基 醯胺(0.0078莫耳)於THF(20毫升)之混合物中。將混合物 於-30°C攪拌30分鐘,然後冷卻至-7〇〇c。將一含有 10 DMF(0.078莫耳)於THF(30毫升)之混合物逐滴加入。將 混合物於-70C攪摔2小時,然後帶至〇°c,倒至η20中 並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾 並將溶劑蒸發。 產量:1.8克中間體1。 15 b)中間體2之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於N2氣流中’將一含有(氰基甲基)膦酸二乙酯(〇 〇〇37 莫耳)於THF(10毫升)之混合物冷卻至5它。將第三丁醇鉀 20 (0.0037莫耳)逐份加入。將混合物於擾拌30分鐘,然 後於室溫攪拌30分鐘。將一含有中間體^0 0024莫耳)於 THF(10毫升)之混合物加入。將混合物於室溫攪拌丨小 時,然後倒至乐0中並用CH2C12萃取。將有機層分離, 乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2i〇x297公釐) A7 1272945 五、發明說明(68) 產量:0.82克(100% )中間體2 < c)中間體3及中間體22之製備
10 將一含有中間體2(〇·〇59莫耳)及ZnCi2(0.299莫耳)於 乙醇(150毫升)之混合物攪拌並回流24小時,然後倒至 hCO3溶液中(10%於水)中並用ch2C12萃取。將有機層分 離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(9克)由 DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:0·8克(6% )中間體22。將濾液濃縮並由DIPE中再 結晶出來得到6克中間體3。 15 d)中間體4之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於-5°C時,將一含有4-溴-2,6-二曱基苯胺(0.024莫耳) 於H2S〇4(3〇毫升)之混合物攪拌。將KN〇3(〇 〇24莫耳)緩 緩加入。將混合物於_5。(:攪拌30分鐘,倒至H20中並用 醋酸乙酯萃取。將有機層用H2〇清洗,分離,乾燥 (MgS〇4) ’過渡並將溶劑蒸發。將殘質(0.058克,95% )藉 管柱色層分離法於矽膠上予以純化(洗提液:環己烷/醋酸 -70- 1272945 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明(69 ) 乙酉旨;70/30 ; 15-40微米)。收集純餾份並將溶劑蒸發 產量·· 4.1克中間體4。 ίΜ ΑΙΑ 中間體28之製備
10 15 於60°C時,將1-氯-11比洛唆-2,5_—_(〇·〇32莫耳)加到 一含有4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙醋[CAS 40800·65-5](0·029 莫耳)於CH3CN(50毫升)之混合物中。將混合物攪拌並緩 緩回流。將K2C03 10%加入。將混合物用CH2C12萃取。 將有機層分離。將殘質(6.6克)藉管柱色層分離法於矽膠 (洗提液:環己烧/EtOAc 85八5 ; 15-40微米)上予以純化。 收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量:5.2克中間體28(84% )。 計 線 20 實例A2 將一含有4-[(1,4_二氫-4-酮基-2-嘴咬基)胺基]午腈 (〇·12莫耳)於POC13(90毫升)之混合物攪拌並於氬氣中回 流20分鐘。將反應混合物緩緩倒至75〇毫升冰/水中,並 將固體藉過濾法分離。將固體懸浮於500毫升水中,並將 懸浮液之pH藉由加入20% NaOH溶液而調整至中性。將 固體再次用過濾法分離,懸浮於200毫升2-丙酮中,並加 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2丨〇 χ297公釐) 1272945 A7
解 a、鼋升CHfl2。將混合物加熱直到所有的固體溶 #、冷部至室溫後,將含水層分離,並將有機層乾燥。在 稭過;慮法移除乾燥劑期間,於渡液中形成一白色固體。將 5 ^液再次於冰箱中冷卻,接著過濾,得到21·38克(77.2 /〇 )[4[(‘氯-2-嘧啶基)胺基]苄腈(中間體5)。 實例A3
a) 中間體6之製備 10 於-7〇t之N2氣流中,將n BuLi(0.024莫耳)逐滴加至 一含有N’-(4-溴_2,6·二甲基苯基)_N N_二甲基曱燒亞胺基 酿胺⑼0157莫耳)於Thf(50冑升)之混合物中。將混合二 於-3〇C攪拌30分鐘,然後冷卻至_7〇〇c ^將一含有2甲基 I5丙搭(0.〇55莫耳)於THF(5〇 $升)之溶液加入。將混合^ 於-7〇°C攪拌2小時,然後帶至,倒至氏〇中並用 c^ci2萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶 劑蒸發。將殘質(6.7克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 ; 15-40 微米)予以純 20化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。餾份1:產量:丨·5克中間 體 6(38% ) 〇 b) 中間體7之製備
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(71 ) ;至溫時,將三[2-(2_甲氧基乙氧基)乙基]胺(〇〇193 莫耳)加到一含有中間體6(0.0048莫耳)於CH2Cl2(20毫升) 之溶液中。將ΚΜη〇4(0·0193莫耳)逐份加入。將混合物於 至攪拌過夜,然後於寅氏鹽上過濾並用CH2C12清洗。 5將有機層用K2C〇3 10%清洗,分離,乾燥(MgS04),過濾 並將溶劑蒸發。 產量:1.2克(100% )中間體7。 c)中間體8之製備 1〇 \ 將一含有中間體7(0.0043莫耳)及ZnCl2(〇 〇17莫耳)於 乙醇(20毫升)之混合物攪拌並回流過夜,倒至h2〇中並用 CHfU/CHsOH萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾 15 並將溶劑蒸發。 產量:0·94克(82% )中間體8。 d-Ι)中間體9之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於150C時,將一含有中間體8⑴·〇〇49莫耳)及中間體 5(0.0025莫耳)之混合物攪拌2小時且於Κχ〇3ΐ〇% /ch2ci2/ch3oh上提取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4), 過濾並將溶劑蒸發。將殘質(1.3克)由DIpE中結晶出來。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公楚) Α7 Β7 1272945 五、發明說明(72 ) 將沉澱過濾出來並乾燥。將母層藉管柱色層分離法於石夕朦 上洗提液:CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5 ; 15-40 微米)予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量:0.21克中間體9。 5 d_2)中間體29之製備
於105°C時,將一含有中間體28(0.023莫耳)及中間體 10 5(根據A2製備)(〇·〇25莫耳)於HC1 3N(10毫升)之混合物 攪拌並帶至室溫且過濾。將沉澱用DIPE清洗並乾燥。 產量·· 8.4克中間體29(96% )。 d-3)中間體30之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於18CTC時,將一含有4-胺基-3-氣苯甲酸乙酯[CAS 82765_44_4](0·〇2莫耳)及中間體5(根據Μ製備)㈣祕 莫耳)於1-甲基-吡咯啶-2-酮(40毫升)之混合物攪拌2巧 20時,然後倒至Ηβ中並用EtOAc(80毫升)萃取三次。將有 機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質〇〇 克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液:CH2C12 1qq · b 30微米)予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。 產量:1·7克F1及1克F2。將!72於二乙醚中提取。將沉搬 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1272945
過濾出來並乾燥。產量:0·95克中間體3〇(12% )。 e-Ι)中間體17之製備
於5°C之N2氣流中,將NaBH4(0.0001莫耳)逐份加到 一含有中間體9(0.0001莫耳)於乙醇(7毫升)之混合物中。 將混合物於5。(:攪拌i小時,倒至冰上並用CH2Ci2萃取。 將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘 10質(0.1克)由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:〇·〇44克中間體17。 e-2)中間體32之製備
於_781之N2氣流中,將BuLi 1.6M (0.009莫耳)加到 一含有
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (中間體31)(根據A4a製備)(0.0029莫耳)於THF(25毫升) 之混合物中。將混合物於_78°C攪拌10分鐘,然後帶至室 溫並攪拌3小時。將HzO加入。將混合物用CH2C12萃 取。將有機層分離,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。 將殘質(1·28克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2ΐθχ297公釐) 1272945 Λ7 Β7 五、發明說明(74) CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 微米)予以純化。 收集三個餾份並將溶劑蒸發。 5 產量:0·189克餾份1,〇·ΐ4克餾份2及0.5克餾份3(48 % )。將館份3藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液: CHKh/EtOAc 80/20 ; 1〇微米)予以純化。收集兩個餾份 (F卜F2)並將溶劑蒸發。產量:〇·25克Fl(24% )及〇·ΐ克 F2。將F1由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾 燥。產量:0·21克中間體32(20% )。 e-3)中間體34之製備
10 15 將一含有甲基鎂化碘(1·〇 Μ溶液於二乙醚)(〇.6毫升) 之溶液加到一含有
中間體33(根據A5a製備)(〇·〇〇〇6莫耳)於THF(3毫升)戈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 溶液中。將混合物攪拌2小時。將h20加入。將混合物方 寅氏鹽上過濾。將Ηβ加入。將混合物用Et0Ac萃取。 將有機層分離,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。將矣 質(0·〇5克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: CH2C12/CH30H 96/4 ; 15-40微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量·· 0.015克中間體34(7·2°/〇)。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(75 ) 實例A4 a)中間體10之製備
於室溫之A氣流中,將一含有3,5_二甲基冰羥基苯 甲酸乙酯(0.0025莫耳)於ι,4-二啐烷(2.5毫升)之混合物攪 10拌。將氫化鈉(0·0033莫耳)加入。將混合物攪拌2分鐘。 將中間體5(0_0028莫耳)加入。將混合物攪拌1〇分鐘。將 1-甲基-2-吡咯啶酮(2.5毫升)加入。將混合物於15〇°c攪拌 12小時,倒至Ηβ中並用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機 層分離,乾燥(MgSCU),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(17 15克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液:CH2C12/CH30H 92/8 ; 15-40微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量:0.7克中間體1〇(7〇% )。 b-Ι)中間體11之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0。〇之叫氣流中,將一含有中間體10(0.0005莫耳) 於THF(5毫升)之溶液加到一含有LiAlH4(0.001莫耳)於 -77- 本紙張尺㈣財關W(CNS^^(210x297 ^7 1272945 A7 r------- B7 五、發明說明(76) "一"-
THF(5笔升)之懸浮液中。於〇°C將混合物攪拌1小時並倒 至H2〇(0·5毫升)中。將CH2C12加入。將有機層分離,乾 燥(g 4)過;慮並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離 法於 kromasu 上(洗提液:CH2Cl2 1〇〇 至 CH2ci2/CH3〇H 5 99/1 , 5微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘 質(〇·1克)由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量· 0·043克中間體11(24% )。 b-2)中間體37之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於5°C之N2氣流中,將LiAlH4(0.0196莫耳,〇·75克) 逐份的加到一含有中間體29(根據A3d-2製備)(〇·〇〇98莫 15耳)於THF(l〇〇毫升)之混合物中。將混合物於室溫攪拌過 夜’倒至EtOAc中,然後倒至氏0中並於寅氏鹽上過 濾。將有機層分離,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。 產里· 3.4克。將餘份藉管柱色層分離法於kromasil上(洗 提液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 微米)予以 20純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量·· 1克(27% )。將此餾份由DIPE/CH3CN中結晶出 來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0.03克中間體37。 0中間體12之製備 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇x297公爱) 1272945 A7 ___ B7 五、發明說明(77 )
於0 C時將一含有中間體11(〇_〇〇43莫耳)於ch2C12(50 毫升)之混合物攪拌。將SOC12(0.〇2〇6莫耳)逐滴加入。將 混合物倒至冰水/K2C〇3中。將混合物於室溫攪拌5分鐘。 將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。 產量:1.5克中間體12(98% )。 d)中間體55之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將瓊斯試劑(0.0084莫耳)加到一含有中間體19(參見表 15 1)(根據A4b-1製備)(0·0〇28莫耳)於丙酮(50毫升)之混合物 中。將混合物於室溫攪拌2小時然後倒至Η20中並用 NaHC03驗化。將沉澱過渡出來並乾燥。產量:ι·39克。 將殘質(〇·1克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 然後 CH3OH 1〇〇)予以純 20 化。將純餾份由異丙醇/DIPE中結晶出來。 產量·· 0.071克中間體55。 實例A5 a)中間體13之製備 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1272945 五、發明說明(7〇
於室溫時,將一含有中間體19(參見表(根據A4b-1 5 製備)(0·0037 莫耳)及 ΜηΟ2(0·0185 莫耳)於 ch2C12(100 毫 升)之混合物攪拌過夜,然後於寅氏鹽上過濾。將濾液蒸 發。 產量:1.3克中間體13。 b)中間體21之製備
於室溫時’將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇.〇〇29 莫耳)及Η2Ν_ΝΗ2,Η2〇(〇·〇〇58莫耳)於EtOH(10毫升)之混 15合物攪拌過夜。將溶劑蒸發直到乾燥。 產量:0.53克中間體21。
實例A6 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 中間體14之製備
1272945 at B7 五、發明說明(79) (根據A3d-1製備)(〇·〇〇〇5莫耳)於Et〇H(10毫升)之混合物 中。將混合物攪拌並回流過夜。將肼(〇 〇28莫耳)加入。將 混合物攪拌並回流過夜。 產量:0.28克中間體14。 10 實例A7 a)中間體23之製備
將一含有中間體35
15 (根據AScM製備)(0·0〇56莫耳)於HC1 3N(6〇毫升)及i PrOH(15毫升)之混合物攪拌並回流過夜。將沉澱過濾,用 HzO清洗,於DIPE中提取並乾燥。 產量:2.3克中間體23(100% )。 b)中間體56之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將一含有中間體1〇 (根據A4a製備)(0 0012莫耳)於 贈3N(26毫升)及i Pr0H(4毫升)之混合物搜摔並回流12 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) A7 B7 1272945 五、發明說明(80 ) 小時。將溶劑蒸發直到乾燥。將殘質於(CH3)2CO中提 取。將溶劑蒸發。將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出 來並乾燥。產量:0.4克(78.5% )。將此餾份於60°C攪拌 20分鐘。產量:0.19克。將此餾份由H20/2-丙酮中結晶 5 出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:〇·12克中間體56(26% )。 f例Μ a)中間體24之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 於8〇t:時,將一含有中間體31(根據A4a製 備)(0.0005莫耳)及(三苯基亞磷:基(phosphoranylidene))醋酸 乙酯[CAS 1099-45-2](0·0006莫耳)於THF(5毫升)之混合物 攪拌48小時,倒至H20中並用CH2C12萃取。將有機層分 離’乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0.4克)由 20 DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量·· 〇.〇8 克(33% )。將此餾份由DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱 過濾出來並乾燥。 產量··中間體24(33% )。 b)中間體25之製備 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(81 )
5 於室溫時,將六氫吡啶(0·0011莫耳)加入達30分鐘。 將中間體31(根據A4a製備)(〇·〇〇〇5莫耳)加入。將混合物 於室溫攪拌1小時,倒至H2〇中並用CH2C12萃取。將沉 澱過濾出來並乾燥。將殘質(0·2克)由CH3CN/DIPE中結晶 出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0.048克中間體 10 25(19% )(熔點為 222°c)。 f例A9 中間體26之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d_l製備)(0.0011莫耳)及Pd/C(0.2克)於甲醇(30 毫升)之混合物氫化2小時,然後於寅氏鹽上過濾。將寅 氏鹽用CH3〇H清洗。將濾液蒸發直到乾燥。將殘質(〇3 克)由2_丙酮/CHsOH/二乙醚中結晶出來。將沉澱過渡出來 並乾燥。產量:0.07克餾份1。將餾份1藉管柱色層分離 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(82 ) 法於 kromasyl 上(洗提液:CH2Cl2/CH3OH 99·5/0·5 ; 5 微米) 予以純化。收集三個餾份(FI,F2,F3)並將溶劑蒸發。產 量:0.0516 克 F1,0.1 克 F2 及 0.15 克 F3。將 F1 於二乙 醚中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。 5產量:0.〇28克中間體26(8% )(熔點為272。〇。 實例Α10 中間體27之製備 10 將一含有
15 (根據A4c製備)(0.0005莫耳)及三苯基膦(0.0005莫耳)於 CH3CN(l〇毫升)之混合物攪拌並回流一個週末。將溶劑蒸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發直到乾燥。將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並 乾燥。 產量:0.34克中間體27(94% )。 表1及表2係列出參與本發明化合物製備之中間體 •84-
1272945 A? B7 五、發明說明(83 ) 表1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Interm. No· Ex. No. Xi R3 R4a R4b Physical data 11 A4b-1 o -ch2-oh ch3 ch3 12 A4c 〇 -CH2-C1 ch3 ch3 16 A3e NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 17 A3e NH _ch(oh)-ch(ch3)2 ch3 ch3 18 A3e NH -ch(oh)-ch2-ch3 ch3 ch3 19 A4b-1 NH -CH2.0H ch3 ch3 15 A4c NH -CH2-C1 ch3 ch3 24 A8a 〇 -CH=CH-C(=0)-0-C2H5 ch3 ch3 mp. 180°C; (E) 25 A8b 0 N\y〇-C2H5 ch3 ch3 mp. 222°C; (A) 35 A3d-1 NH -CH=CH>C(=0)-0-C2H5 ch3 ch3 mp. 200°C; (E) 23 A7a NH -CH=CH-COOH ch3 ch3 34 A3e-3 NH -ch(oh)-ch3 ch3 H mp. 182°C 36 A4b-1 NH -CH2-OH ch3 H mp. 210°C 37 A4b-2 NH -CH2-OH Cl ch3 38 A4b-1 NH -CH2-OH Cl H mp. 226°C 39 A3e-1 〇 -CH(OH)-CH3 ch3 H mp. 160°C 40 A4b-1 S -CH2-OH ch3 ch3 mp. 173°C 41 A4b-1 NH -ch2-oh Br H mp. 234°C 32 A3e-2 〇 -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 mp. 193°C 42 A4b-1 NH -ch2-oh Br ch3 mp. 250°C 43 A4b-1 NH -CH2-OH OH H mp.124°C mp. 215°C 44 A4b-1 NH -ch2-oh H H 45 A4b-1 NH -ch2-oh O-CH3 H 46 A4b-1 NH -ch2-oh cf3 H mp. 194°C 47 A4c NH -ch2-ci Cl ch3 48 A4c NH -ch2-ci Cl H -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 _____B7 五、發明說明(84 )
Interm. No. Ex· No· Xi R3 R4a R4b Physical data 49 A3e-1 0 -ch2-oh ch3 H 50 A4c o -CH2-C1 ch3 H 51 A4b-1 NH -ch2-oh C(CH3)3 H 52 A4c NH -CH2-C1 ch3 H 53 A4b-1 NH -CH2-OH 2-furanyl ch3 54 A4c NH -CH2-C1 Br ch3 57 A7b 〇 -CH=CH-COOH ch3 ch3 表2
10
Interm. No. Ex. No. Xi R3 Physical data 20 A3e NH -CHOH-CH3 15 B.最終化合物之盤借 實例B1化合物1之製備 計· 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
於150°C時,將一含有中間體3(0.034莫耳)及中間體 5(0.0174莫耳)之混合物攪拌丨小時並於k2C03 10% /CH2C12/CH30H中提取。將有機層分離,乾燥(Mgs〇4), -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(85 ) 過濾,並將溶劑蒸發。將殘質(1〇克)藉管柱色層分離法於 矽膠上(洗提液:CH2C12/醋酸乙酯80/20 ; 15-40微米)予 以純化。將餾份1由i Pr〇H中結晶出來。將沉澱過濾出 來並乾燥。 5產量:1.3克化合物1(E)(20% )。 實例B2 a)化合物2之製備
10 15 將一含有
計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d-1製備)(0·0〇〇2莫耳)’ 2_苯並吱喃基二經棚酸 (0.0005 莫耳),Pd(PPh3)4(0.00002 莫耳)及 Na2c〇3(〇.〇〇〇7 莫耳)於DME(3毫升)之混合物於一 scelled管瓶中擾拌並 回流3小時。將H2〇加入。將混合物用醋酸乙酯萃取。將 有機層分離,乾燥(MgS〇4),過渡,並將溶劑蒸發。將殘 質(〇·126克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: CH^CU/CHsOH 98/2 ; 15-40微米)予以純化。收集純餾份 並將溶劑蒸發。 產量:0.011克化合物2 (10% )。 87- 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(86 ) b)化合物3之製備
於80°c時,將一含有
(根據A3d-1製備)(0.0002莫耳),三丁基_2_呋喃基錫烷 10 (0.0005 莫耳)及 Pd(PPh3)4(0.00001 莫耳)於二崎烷(5 毫升) 之混合物攪拌。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於 矽膠上(洗提液:CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微米)予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0.025克)由DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 15 產量:0.021克化合物3 (22% )。 c)化合物104之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將一含有
(根據A3d_l製備)(0.005莫耳) -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 __ B7 五、發明說明(87 B—B\
[CAS 73183-34-3](0·0055 莫耳),Pd(PPh3)4(0.29 克)及 K2C03(2.8克,0·02莫耳)於甲苯(1〇〇毫升)及乙醇/水(5至 10毫升)之混合物攪拌並回流過一週末。將5-溴-呋喃-2-醛 (0.0055莫耳)及K2C03(1.4克,0.01莫耳)加入。將混合物 攪拌並回流過夜。將混合物(2.25克)藉管柱色層分離法於 矽膠上(洗提液:CH2Cl2/CH3OH 100/0 至 99/1 ; 15-40 微米) 予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 10 產量:0.135克化合物1〇4 (6% )。 15 實例Β3 化合物4之製備
計 線
於80。(:時,將一含有中間體ΐ5(參見表i)(根據A4C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製備)(0.0〇〇5莫耳)及NaCN(0.0011莫耳)於£>mF(5毫升)之 混合物攪拌過夜,倒至H2〇中並用醋酸乙酯萃取。將有機 層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇15 克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液: Ct^Ch/CHsOH 99/1 ; 10微米)予以純化。收集純餾份並將 溶劑蒸發。將殘質(0.024克)藉管柱色層分離法於hypersil -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 Λ7 B7 五、發明說明(88) 上(洗提液:乙腈/H20 52/48 ; 8微米)予以純化。收集純餾 份並將溶劑蒸發。 產量:0.02克化合物4(10% )。 5 實例B4 a)化合物5之製備 10 於120°C時,將一含有 15 (根據A3d製備)(0.0006莫耳)及硫代嗎福咁(0·5克)之混合 物攪拌48小時,於CH2C12中提取並將溶劑蒸發。將殘質 20 (0·44克)藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提液: CH2C12/CH30H 99/1 ; 10微米)予以純化。收集純餾份並將 溶劑蒸發。產量:0.06克(20% )。將此餾份由二乙醚/2-丙 酮中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0.035克 化合物5。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
1272945 A7 B7 五、發明說明(89) b)化合物6之製備
於80°C時,將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c 10 製備)(0.000137莫耳),N,N,N’-三甲基-1,2-乙烷二胺(2當 量,0.000275莫耳)及K2C03(2當量,0.000275莫耳)於 CH3CN(q.s·)之混合物攪拌12小時,將H20加入。將混合 物用CH2C12萃取。將萃出之溶劑蒸發。將殘質藉管柱色 層分離法予以純化。收集產物餾份並將溶劑蒸發。 15 產量:0.006克化合物6 (10.16% )。 c)化合物7之製備 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c製備)(〇 〇〇〇5 莫耳)於3-經基-丙腈(2毫升)之混合物擾拌過夜,倒至H2〇 中並用ci^c!2萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公爱) 1272945 B7 五、發明說明(90 ) 5 10 15 並將溶劑紐。將殘質藉管柱色層分離法於㈣上(洗提 液:CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 99/1/0.1; 15_4〇 微来)予以純 化。收集兩個餾份(FI,F2)並將溶劑蒸發。產量:〇〇34 克F1及0.514克F2。將η用HC1州清洗並用cH2ci2萃 取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。 將殘質由DIPE中結晶出來。將沉殺過據出來並乾燥。 產量:0·039克化合物7 (18% )。 d)化合物1〇5之製備
I 聲 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將一含有中間體50(根據製備)(〇〇〇1莫耳), KCN(0.0011 莫耳)及 ΚΙ(〇·〇〇〇〇5 莫耳)於 Et〇H(l5 毫升)之 混合物攪拌並回流4小時,將溶劑蒸發至乾。將殘質於 CH2Ci2/H2〇中提取。將混合物用Ch2C12萃取。將有機層 分離,乾燥(MgSCU),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇 31克) 藉官柱色層分離法於kromasil上(洗提液:環己烷/Et〇Ac 70/30 ; 10微米)予以純化。收集三個餾份並將溶劑蒸發。 產量·· 0·〇44克餾份卜0.H克餾份2及〇.055克餾份3。 將顧份3由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:0.046克化合物ι〇5 (12% X熔點為140。⑺。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公楚) 線 1272945 B7 五、發明說明(9〇 實例B5 a)化合物8之製備 10 15
於室溫時’將—含有中間體9(0._1莫耳)及經基胺 (0._2莫耳)於Et0H(7毫升)之混合物授拌3小時,倒至 K2CX)3⑽t並用CH2Cl2萃取。將有機層分離,乾燥 (MgSOJ,過濾並將溶劑蒸發。將殘質⑼〖克)由 DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:0.026克化合物8。 、 b)化合物9之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於室溫時,將一含有中間體9(0 0002莫耳)及〇_甲基 羥基胺(0.0003莫耳)於EtOH(10毫升)之混合物擾摔過夜, 倒至氏〇中並用CH2C12萃取。將有機層分 (MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇13克)藉管柱色 層分離法於kromasyl上(洗提液:環己燒△ pr〇H/NH4〇H ; 5微米)予以純化。收集純騎並將溶劑蒸發。將殘f(〇 〇6 克)由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1272945 A7
產量:0.036克化合物9 (34% )。 f例B6 a)化合物1及10之製備
化合物1 = (E);化合物10 = (z) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 於5<:之N2氣流中,將一含有(氰基甲基)三苯基鱗化 氯(ο·ο〇22莫耳)及第三丁醇卸(〇 〇〇22莫耳)於thf(7毫升) 之混合物攪拌30分鐘,然後於5它攪拌3〇分鐘。將一含 有中間體13(0.0015莫耳)於THF(7毫升)之混合物加入。 將混合物於黑暗中授拌8小時,倒至h2〇中並用CH2C12 15萃取。將有機層分離,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸 發。將殘質(1·4克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: 甲苯/i PrOH/NH4〇H 96/4/0.1 ; 15_4〇微米)予以純化。收集 兩個館份(FI,F2)並將溶劑蒸發。產量H65克F1(E/Z = 32/68)(30% )及 0.225 克 F2(E/Z = 90/10)(41% )。將 F2 由 20 CH3CN/二乙醚中結晶出來。產量:0.036克化合物1(7 % )。將F1藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提液:甲 苯/i PrOH 98/2 ; 5微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑 蒸發。 產量:0.029克化合物10(5% )。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(93 b)化合物11(Z)及化合物103(E)之製備
10 15 於5°C之N2氣流中,將第三丁醇鉀(0.0196莫耳)逐份 的加到一含有(1-氰基乙基)-磷酸二乙酯(00196莫耳)於 THF(25毫升)之混合物中。將混合物於5°C攪拌30分鐘, 然後於室溫攪拌30分鐘。將一含有中間體13(0.0130莫耳) 於THF(25毫升)之溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜, 倒至HzO中並用CHWl2萃取。將有機層分離,乾燥 (MgSCXO,過濾並將溶劑蒸發。將殘質(5·8克)藉管柱色層 分離法於矽膠上(洗提液··曱苯/i PrOH/NH4〇H 92/8/0.5 ; 15_40微米)予以純化。收集四個餾份(FI,F2,f3 , F4)並 將溶劑蒸發。產量:〇·21克Fl(Z/E = 90/l〇之混合物), 0.836 克 F2(Z/E=57/43 之混合物),0·9 克 F3 及 〇87 克 F4。將F3由DIPE/i PrOH中結晶出來得到〇·7克化合物 11(14% )。將F4由DIPE/i PrOH中結晶出來得到〇 克 化合物103(13% )。 c)化合物12及13之製備 20
-95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
五、發明說明(94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 。 化合物12 = (E);化合物13 = (Z) 於%之叫氣流中,將第三丁醇卸(〇 〇〇 的加到一含有(氰基甲基)磷酸二乙顆(咖5、= 毫椒齡物中。祕合物物賴拌3q、=於 將一含有
10 (根據A3d-1製備)(0·0005莫耳)於THF(4毫升)之溶液逐滴 加入。將混合物於室溫攪拌4小時,倒至H2〇中並用 CH2C12萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過渡並將溶 劑蒸發。產量:0.3克。將此餾份藉管柱色層分離法於 15 kromasil 上(洗提液:CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 5 微米)予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量:〇·21克。將此餾份 藉管柱色層分離法於kiOmasil上(洗提液:環己烷/醋酸乙 酯50/50 ; 10微米)予以純化。收集兩個餾份(F1,F2)並將 溶劑蒸發。產量:0.04克F1及〇·〇47克F2。將F1於70 20 °C乾燥2小時。產量:〇·〇38克化合物13(18% )。將F2於 70°C乾燥2小時。產量:0.041克化合物12(20% )。 d)化合物14之製備 -96-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公复) 1272945 at B7 五、發明說明(95 )
於5°C之N2氣流中’將第二丁醇鉀(〇·〇〇ΐ3莫耳)加到 一含有(氰基曱基)磷酸二乙酯(0·0013莫耳)於THF(1〇毫升) 之混合物中。將混合物於室溫授拌%分鐘。將一含有
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d-1製備)(〇·〇〇〇9莫耳)於THF(l〇毫升)之混合物 加入。將混合物於室溫攪:拌4小時,倒至h20中並用醋酸 乙酯萃取。將有機層分離,乾燥(MgSCXO,過濾並將溶劑 蒸發。將殘質(0.17克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗 提液:CH2C12 100 至 CH2C12/CH30H 99/1 ; 5 微米)予以純 化。收集兩個餾份(FI,F2)並將溶劑蒸發。產量:〇〇54 克F1及0.05克F2。將F1由DIPE/CH3CN中結晶出來。 將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:0.046克化合物14(12% )。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 _ B7 五、發明說明(96) e)化合物15之製備
將4-氟苯乙腈(1.2當量,0.000175莫耳)加到一含有中 10間體^(0.000146莫耳)於CH3OH(l毫升)之混合物中。於 至溫時將NaOCH3/CH3〇H(1.2當量,0.000175莫耳)加 入。將混合物於60 C授摔2小時,然後倒至冰-水中並用 CHfl2萃取。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法予以 純化。收集產物餾份並將溶劑蒸發。產量:0·009克化合 15 物 15(13.42% ) 〇 f)化合物106之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時,將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇 〇〇〇5 莫耳)及六氫吡啶(0.0005莫耳)於乙醇(5毫升)之混合物攪 -98-
1272945 拌30分鐘。將4,4-二甲基-3-酮基-戊腈(0.0011莫耳)加 入。將混合物於室溫攪拌過夜,倒至H2〇中並用CH2Cl2 萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸 發。將殘質(0.3克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提 液:CHzCb/CHbOH 99/1 ; 1〇微米)予以純化。收集純餾份 並將溶劑蒸發。將殘質(〇·2克)由DIPE中結晶出來。將沉 殿過濾出來並乾燥。產量:0141克化合物106(54% X熔 點為 193°C)。 10 實例B7 化合物16之製備
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫時,將一含有中間體14(0.00005莫耳)及碳酸 硫代二氯化物(carbonothioic dichloride)(0.001 莫耳)於二口号 20 烷(10毫升)之混合物攪拌。將H20加入。將混合物用 CHfl2萃取。將此餾份藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提 液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 ; 15-40 微米)予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量:0.027克化合物 16(95.6% ) 〇 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7
1272945 五、發明說明(98 XMbs 化合物17之製備 於室溫時,將一含有NaOCH3(0.001莫耳)及2-(二甲 基胺基)-N-輕基-乙烧亞胺醯胺(0.001莫耳)於EtOH(10毫 升)之混合物攪拌3〇分鐘。將
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (根據A3d_l製備)(0.0005莫耳)加入。將混合物攪拌並回 流過夜。將Ηβ加入。將混合物用CH2Ci2萃取。將殘質 20藉管柱色層分離法於石夕膠上(洗提液: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 15_4〇 微米)予以純化。 收集純镏份並將溶劑蒸發。產量:0.07克化合物17(31 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(99 ) 實例B9 化合物18之製備
於_7〇°C之N2氣流中,將n BuLi(0.0038莫耳)逐滴加 到一含有i Ργ2ΝΗ(0·0038莫耳)於THF(5毫升)之混合物 10中。將混合物帶至-20°C,攪拌30分鐘並再次冷卻至_7〇 °C。將一含有CH3CN(0.0038莫耳)於THF(6毫升)之溶液 逐滴加入。將混合物帶至-20°C,攪拌1小時,再次冷卻 至-70°C。將一含有中間體13(0.0009莫耳)於THF(1毫升) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之混合物加入。將混合物攪拌2小時,倒至_3〇°C冰中並 15用醋酸乙酯萃取。將有機層分離,乾燥(MgS04),過據並 將溶劑蒸發。將殘質(0.433克)藉管柱色層分離法於矽膠上 (洗提液· CH2Cl2/CH3OH 98/2 ; 35-70微米)予以純化。收 集兩個館份並將溶劑蒸發。產量:〇·〇56克F1及0.23克 F2(78% )。將F1由DIPE/CHKN中結晶出來。將沉殺過渡 20出來並乾燥。產量:0·036克化合物18。 膏例Β9Α a)化合物107之製備 -101- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱)' '— 1272945 A7
於4〇。(:之N2氣流中,將n BuLi[l.6](0e0〇26莫耳)逐 滴的加到一含有中間體13(根據A5a製備)(0·0008莫耳)於 THF(10毫升)之混合物中。將混合物於_70°C攪拌30分 鐘。將一含有(氣甲基)三苯基鱗化氣(〇〇〇26莫耳)於 1〇 THF(5毫升)之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜, 倒至氐〇中並用Et0Ac萃取。將有機層分離,乾燥 (MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇·7克)藉管柱色層 分離法於 kromasil 上(洗提液:CH2C12/CH30H 99/1 ; 1〇 微 米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇·155克) 15藉管柱色層分離法於C18上(洗提液:CH3CN/NH4Ac 0.5% 60/40)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇〇51 克)由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量: 〇·〇29克化合物107(9% )(熔點為250。〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)化合物108及109之製備
-102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945
(z) (E) 化合物108 化合物l〇9 於-7〇°C之N2氣流中,將n BuLi[1.6](〇.〇〇261莫耳)逐 滴的加到一含有(氣甲基)三苯基鱗化氣(〇 〇〇261莫耳)於 THF(10毫升)之混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘。將一含 有中間體31(根據A4a製備)(0.00087莫耳)於THF(5毫升) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜,然後倒至 HzO中並用EtOAc萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4), 過濾並將溶劑蒸發。將殘質(1·1克)藉管柱色層分離法於矽 勝上(洗提液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 微 米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0.3克) 藉管柱色層分離法於hypersil C18上(洗提液: CH3OH/NH4Ac 0.50/〇 70/30)予以純化。收集兩個餾份(F卜 F2)並將溶劑蒸發。產量:〇·〇97克F1及0.085克F2。將 F1由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量: 0.045克化合物1〇8(14% )(熔點為165。〇。將F2由DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0.049克化 合物 109(15% )(熔點為 200°C)。 c)化合物110之製備
-103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(1〇2) 於-7〇°C之N2氣流中,將n BuLi[l6](i ]毫升, 0.0017莫耳)逐滴的加到一含有从六甲基二石夕胺烧 (HN(TMS)2)(0.0017莫耳)於THF(6毫升)之混合物中。將 混合物於-赃攪拌3〇分鐘。將氰基氣曱雖刪7莫耳) 5加入。將混合物攪拌30分鐘。偶鱗基氣酸二乙醋(〇·謝7 莫耳)加入。將混合物於-7〇它攪拌15分鐘。將η 就叫叫^升,〇·〇〇17莫耳)逐滴加入。將混合物· 30分鐘。將一含有中間體31(根據A4a製備)(〇 〇〇〇8莫耳) 於THF(4毫升)之溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜, 10倒至%0中並用C^Cb萃取。將有機層分離,乾燥 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇·5克)藉管柱色層 分離法於石夕膠上(洗提液:CHfU/EtOAc 95/5 ; 15-40微来) 予以純化。收集四個餾份(F1,F2,F3,F4)並將溶劑蒸 發。產量:0.026克化合物ιι〇(8% )(熔點為254。〇。 15 d)化合物111之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有(CuC1)2(0.00015莫耳)於水性NH3(500微升) 之溶液加到一含有中間體21(根據A5b製備)(0.0014莫耳) 於DMS0(1毫升)之混合物中。於〇 °c時將一含有 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 B7 五、發明說明(103 CBi:4(0.0044莫耳)於DMSO(1.5毫升)之溶液加入。將混合 物於室溫時攪拌過夜,倒至冰中並過濾。將有機層用 CH2C12清洗,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質 (2.73克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液· CH2Cl2/CH3〇H 100/0 至 99/1 ; 15-40 微米)予以純化。收集 兩個餾份並將溶劑蒸發。產量:0.007克餾份1及〇11克 德份2。將餘份2由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥。產量·· 0·075克化合物111(熔點為223。〇。 10 實例Β9Β a)化合物112之製備
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有中間體23(0·0005莫耳),丨_羥基苯並三唑 20 (0·0007 莫耳)及 EDCI(0.0007 莫耳)於 Ch2C12(10 毫升)及 THF(2毫升)之混合物攪拌。將一含有NH(CH3)2*HC1 (0.0006莫耳)及Et3N(0 0005莫耳)之溶液加入。於室溫時 將混合物攪拌12小時。將氏〇加入。將混合物用CH2Cl2 萃取。將有機層分離,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) A7 B7 1272945 五、發明說明(U)4) 發。將殘質藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液: CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10 ; 5微米)予以純化。收集純 餾份並將溶劑蒸發。產量·· 0.124克(58% )。將此德份藉管 柱色層分離法於kromasil上(洗提液:CH2Cl2/CH3〇H 5 99/1 ; 5微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產 量·· 〇·〇45 克化合物 112(21% )(熔點 >264。〇。
b)化合物113之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有中間體57(根據A7B製備)(0.0002莫耳),1-15 羥基苯並三唑(0·0003莫耳)及EDCI(0.0003莫耳)於 CH2C12(10毫升)之混合物攪拌。將N_甲基-丨_ 丁烷胺 [CAS110-68-9]((X0002莫耳)加入。於室溫時將混合物攪拌 12小時。將Ηβ加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機 層分離’乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。產量··(U49 20 克。將此镏份藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液: CH2Cl2/CH3〇H 100/0至90/10 ; 5微米)予以純化。收集純 餾份並將溶劑蒸發。產量:0.065克。將此餾份於DIPE中 提取。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0·035克化合物 113(30% )(熔點為 212。〇。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(1〇5 C)化合物114之製備
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有中間體23(根據A7a製備)(0.0005莫耳),卜 羥基苯並三唑(0·0〇〇7莫耳)及EDtl(0.0007莫耳)於 CHzClXlO毫升)及THF(2毫升)之混合物攪拌。將Η甲基 胺基)丙腈(0.0006莫耳)加入。於室溫時將混合物攪拌12 小時。將氏0加入。將混合物用ch2C12萃取。將有機層 分離’乾综(MgS〇4) ’過滤並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱 色層分離法於kromasil上(洗提液:CH2C12/CH30H 100/0 至90/10 ; 5微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量:0.068克。將此餾份由DIPE中結晶出來。將沉殿過 渡出來並乾餘。產置· 0.032克化合物114( 14% )(溶點為 168°〇。 d)化合物115之製備 20
-107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 五、發明說明(106) A7 B7 於室溫時,將一含有
5 10 (0.000195莫耳)及甲胺(2當量,〇 〇〇〇39〇莫耳)於thf(5 毫升)及EtWO.OM毫升)之混合物攪拌。將咖取告 量,0·000390莫耳)及㈤基-苯並三唾(2當量,〇·〇〇_田〇 莫耳)加人。於室溫時將反應混合物_ 12小時並於邮 中提取。將有機層分離,乾燥,過澹並將溶·發。將產 物分離並藉管柱色層分離法予以純化。產量:讀6克化 合物 115(17·92% )。 實例B9C 化合物116之製備 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇·〇〇〇291莫耳)及 異菸鹼酸醯肼(2·5當量,0.000728莫耳)於乙醇(丨毫升)及 CH2C12(2耄升)之混合物授拌並回流12小時。將溶劑蒸發 至乾。將殘質藉色層分離法予以純化。產量:〇 〇33克化 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 B7 五、發明說明(1〇7)
合物 116(24.50% )。 實例B9D a)化合物117之製備
10 於室溫之N2氣流中,將氰基氫硼化鈉(0.0024莫耳)加 到一含有中間體26(根據八9製備)(〇·〇〇〇8莫耳)於曱駿(〇.5 毫升)及CH3CN(20毫升)之溶液中。將醋酸(〇·5毫升)加 入。於室溫時將混合物攪拌2小時,倒至H2〇/K2C〇3 1〇% 中並用CHWl2萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾 15並將溶劑蒸發。將殘質(〇·3克)藉管柱色層分離法於 hypersol 上(洗提液:CH2C12/CH30H 97/3 ; 5 微米)予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量:〇 〇8克(28% )。將 此餾份由2-丙酮/二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並 乾燥。產量:0.012克化合物117(5% )(溶點132°C)。 20 b)化合物118之製備
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
1272945 Λ7 B7
五、發明說明(H)〇 將一含有 5 (根據A9製備)(0.0015莫尊)及四氫_2,5·二曱氧基呋喃 (0.0077莫耳)於醋酸(10毫升)之混合物攪拌並回流1小 時,然後倒至冰水及KAO3中並用¢:¾¾萃取。將有機 層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(丨克) 藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液;環己烧/Et〇Ac 10 95/5 ; 15-40微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量:〇·23克。將此餾份由DIPE/二乙醚中結晶出來。將 沉澱過濾出來並乾燥。產量:0.075克。將此德份再次由 DIPE/二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產 量:0.027克化合物118(5% )。 15
膏例B9E a)化合物119之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-110« 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚) 1272945 A7 B7 五、發明說明(1〇9 將三丁基膦(0.0015莫耳)加到—含有丁 _2_烯二腈 (0.0015莫耳)於THF(8毫升)之溶液中。將混合物攪拌並^
流2小時。將 (根據A5a製備)(0·0005莫耳)加入。將混合物攪拌並回流 過夜。將祝〇加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機層 分離,乾燥(MgSOO,過濾並將溶劑蒸發。將殘質⑴⑽ 1〇克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液:CH2cl2 100 ; 10微米)予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產 量:0·03克化合物119(13% )。 b)化合物120之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間體13(根據A5a製備)(〇.〇〇2莫耳)加到一含有丙 二腈(0.004莫耳)及六氳吡啶(0.004莫耳)於乙醇(1〇毫升) 之混合物中。於室溫時將混合物攪拌5分鐘。將溶劑蒸 發。將殘質於CH2C12中提取並藉管柱色層分離法於矽膠 上(洗提液:CI^CVCHsOH 98/2 ; 15-40微米)予以純化。 -111· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(110) 收集純餾份並將溶劑蒸發。產量:0.6克化合物120 實例B9F 化合物122之製備 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於-78。(:之 Ns 氣流中,將 nBuLi[1.6M](0.0016 莫耳)逐 滴加至一含有中間體27(根據A10製備)(0.0004莫耳)於 THF(10毫升)之混合物中。於-78°C時將混合物攪拌1小 時,然後帶至室溫,攪拌30分鐘並冷卻至-78°C。將一含 有2-吡啶羧醛(0.0004莫耳)於THF(10毫升)之溶液加入。 於室溫時將混合物攪拌2小時,倒至冰中並用EtOAc萃 取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。 將殘質(0.32克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 98/2/0.1 ; 10 微米)予以純化。收华 兩個餾份並將溶劑蒸發。產量:0.021克化合物122(1〇4 % )(熔點為 120°C)。 實例B10 -112- 1272945 A7 B7 五、發明說明(m) 化合物20之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於5 C之N2氣流中,將NaBH4(0.0015莫耳)逐份的加 到一含有化合物19(參見表3)(根據B1製備)(0·0014莫耳) 於CH3〇H(15毫升)之混合物中。於5〇c時將混合物攪拌1 10小時,倒至吆0中並用Ch2C12萃取。將有機層分離,乾 燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇15克)藉管柱 色層分離法於矽膠上(洗提液:CH2C12/CH30H 99/1 ; 10微 米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0·068 克,12% )由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 15 產量:0.032克化合物20。 實例Β11 化合物21之製備
將一含有化合物2(參見表3)(0·0002莫耳),3-噻吩基 二羥硼酸(0.0005 莫耳),Pd(PPh3)4(0.00002 莫耳)及 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公楚)
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Na2CO3(0.0007莫耳)於DME(3毫升)之混合物於_似㈣ 管瓶中並回流3小時。將h2〇加人。將混合物用醋酸 以旨萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過滤並將溶劑 蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液: CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微来)予以純化。收集純館份 並將溶劑蒸發。產量:〇·〇4克化合物21(40% )。 實例Β12 化合物23之製備 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫之2巴Η2壓力中,將一含有化合物22(參見表 3>(根據B4a製備)(〇.〇〇〇2莫耳)及阮來鎳(〇]克)於 CH3〇H(10毫升)之混合物攪拌15分鐘,然後經由寅氏鹽 過濾。將寅氏鹽用CH3OH清洗。將濾液蒸發。產量: 2〇 〇·48克。將此顧份藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提 液:CHfU/CHsOH 99/1 ; 15-40微米)予以純化。收集兩 個餾份(FI,F2)並將溶劑蒸發。產量:〇·ΐ3克F1及0.13 克F2。將F2由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾 燥。產量:0.09克化合物23(20% )。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Α7 Β7 1272945 五、發明說明(113) 化合物24之製備
於室溫之3巴H2壓力中,將一含有化合物1 (0.0004 莫耳)及Pd/C(0.07克)於CH3OH(10毫升)之混合物氫化5 10小時,然後經由寅氏鹽過濾,用CH2C12清洗並將溶劑蒸 發至乾。將殘質由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並 乾燥。將殘質(10.7克)藉管柱色層分離法於kr〇masyl上(洗 提液:CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1 ; 5微米)予以純化。收 集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0.06克)由DIpE中結晶 15出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:〇·〇4克化合物 24(27% )。 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例』14 化合物26之製備
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(m) 於室溫時,將NaH 60% (0·〇〇〇4莫耳)加到一含有化合 物25(參見表4)(根據B6c製備)(〇·〇〇〇4莫耳)於thf(30毫 升)之混合物中。將混合物於室溫攪拌丨小時。將一含有 ICH3(0.0004莫耳)於ThF(30毫升)之溶液加入。將混合物 5於60°C攪拌2小時,然後冷卻,倒至h2〇中並用CH2Cl2 萃取。將有機層分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸 發。將殘質(0·12克)藉管柱色層分離法於kr〇masii上(洗提 液· CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 10微米)予以純化。收集純餾份 並將溶劑蒸發。產量:〇·〇49克化合物26(32% )。 10 實例Β15 a)化合物123之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於5 0之N2氣流中,將瓊斯試劑(0.0056莫耳)加到一 含有化合物18 (根據B9製備)(0·0029莫耳)於2-丙酮(2〇毫 20升)之混合物中。將混合物於5°C攪拌2小時,然後倒至 Ηβ中,用NaHC〇3鹼化並用萃取。將有機層分 離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(15克)藉 官柱色層分離法於矽膠上(洗提液:CHaCU/CHsOH/N^OH 98/2/0.1 ; 15-40微米)予以純化。收集兩個餾份(F1,打)並 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)X^721〇 χ 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-117- 1272945 at B7 五、發明說明(115 ) 將溶劑蒸發。產量:0.122克Fl(ll% )及0.19克F2(17 °/〇 )。將F2由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾 燥。產量:0.034克化合物123(熔點為150°C)。 b)化合物124製備
10 於80°c時,將一含有化合物123(0.0005莫耳)於 P0C13(1.5毫升)之混合物攪拌24小時,倒至冰及K2C03 10%中並用CH2C12/CH30H萃取。將有機層分離,乾燥 (MgS04),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0.14克)藉管柱色 層分離法於 kromasil 上(洗提液:CH2C12/CH30H 99/1 ; 10 15 微米)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量:0.026 克化合物124。 實例B16 a)化合物125之製備 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
1272945 Λ7 B7 五、發明說明(116)
於55°C時,將NaOH 5N(2毫升)逐滴加至一含有化合 物1〇4(參見表3)(根據B2c製備)(0.0003莫耳)及 NH:2〇H,HC1(0.0004莫耳))於乙醇(10毫升)之混合物中。將 混合物於50°C攪拌2小時。將三分之二的混合物蒸發。將 混合物倒至H20中並用CH2C12萃取。將有機層用K2C03 10%清洗,乾燥(MgS04),過濾並將溶劑蒸發。產量: 0-21克化合物125。 b)化合物126之製備 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1,1’_羰基二咪唑(0.0012莫耳)加到一含有化合物 125(0.0003莫耳)於THF(20毫升)之混合物中。將混合物授 拌並回流過夜,倒至H2〇中並用CH2C12萃取。將有機層 分離,乾燥(MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇17克 藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液:CH2Cl2/CH3〇H 98/2 ; 10微米)予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。 產量:0.035克餾份1及〇·〇5克餾份2。將兩個餾份混合 並由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量: 〇·〇5 克化合物 126(38% )(炼點 >260°C)。 下表3 ’ 4及5中所列之式⑴化合物係根據上述實例 (實例號碼)之一製備。 -118-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复)
1272945 at B7 五、發明說明(m) 表3 ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No· Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 2 B2a 2-benzofuranyl H mp. > 240 21 Bll 3-thienyl H mp. 220 3 B2b 2-furanyl H mp. 228 28 B2a 2-thienyl H mp. 235 29 B2a phenyl H mp· 230 1 Bl/B6a -CH=CH-CN H mp. 245,(E) 30 B2a 2,4-dichlorophenyl H (460) 31 B2a 2-benzo[b]thienyl H (448) 32 B2a 1-naphthalenyl H (442) 33 B2a 3-chlorophenyl H (426) 34 B2a 3-acetylphenyl H (434) 35 B2a 3-methylphenyl H (406) 36 B2a 2-naphthalenyl H (442) 37 B2a 4-chlorophenyl H (426) 38 39 B2a 4-methoxyphenyl H (422) B2a 4-methylthiophenyl H (438) 40 B2a \~^ ch2oh H 19 B1 H mp.220 8 B5a -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H mp. 156 20 BIO H mp. 205 27 B1 H mp. 193 41 BIO H mp. 200 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(11〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No· Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 42 B5a HO H mp.155 43 B4b H mp. 110 44 B5b h3c~o H mp. 110 45 B5a -C(=N-OH)-CH3 H mp.135 9 B5b -c(=n-o-ch3)-ch(ch3)2 H mp. 185 46 B5b or。’ H mp. 164 47 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 ' H mp. 150 48 B4b H mp. 85 15 B6e H (461) 49 B6e H (449) 50 B6e ^rj H (487) 51 B6e '^00 H (493) 52 B6e H (473) 53 B6e H (443) 54 B6e H (446) 55 B6e H (449) 56 B6e H (521) 57 B6e 爾H5 H (457) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 五、發明說明(ιι〇
Comp No. Εχ· No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 6 B4b -CHrN(CH3)-CHrCH2-N(CH3)2 H (430) 58 B4b 、ch3 H (506) 59 B4b H (428) 60 B4b H (532) 61 B4b H (504) 62 B4b H (503) 63 B4b 9 ^όΝ H (472) 64 B4b H (491) 65 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CHrCHrCH3 H (415) 66 B4b H (442) 67 B4b h3c H (410) 68 B4b -ch2-n(ch3)-ch2-ch2-ch3 H (401) 69 B4b H (399) 70 B4b H (396) 71 B4b -CH2-N(CH2-CHrO-CH3)2 H (461) 72 B4b 八 ch3 H (485) 73 B4b H (456) 74 B4b H (492) 75 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412) 76 B4b _/CH3 ch3 H (443) -121- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 五、發明說明(no) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C/ (MH+)* 77 B4b H (397) 78 B4b H (417) 79 B4b H (464) 80 B4b -CHrNH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H mp, 105 81 B1 H mp. 240 82 BIO H mp. 170 24 B13 -ch2-ch2-cn H mp. 208 83 B8 Ο-N H mp.>250°C 14 B6d H mp.158 84 B6c -C(CH3)=CH-CN H mp.224°C (E) 18 B9 -CH(OH)-CH2-CN H mp.252°C 85 B4b Br 1-1 H (474) 86 B4b H (473) 87 B4b ^OH 1-N H (426) 88 B4b /CH3 H (424) 89 B4b V^n^n N N H (446) 90 B4b 1—1 H (397) 91 B4b V-A H (438) -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No· 5χ· No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 92 B4b 〒h3 H (438) 93 B4b 严3 H (410) 94 B4b H (410) 95 B4b ^&ci h3c H (478) 96 B4b H (473) 103 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp. 201°C (E) 11 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp. 246°C (Z) 10 B6a -CH=CH-CN H mp. 258°C (Z) 4 B3 -ch2-cn H 17 B8 Vir<cH; Ο——N 3 H mp.llO°C 97 B8 J^YNY^ch3 O-N H mp.240°C 16 B7 ,WSH N-N H mp.>250°C 7 B4c -CH2-〇-CH2-CH2-CN H mp>260 5 B4a 4-thiomorpholinyl -N〇2 mp. 268 98 B4a 4-morpholinyl -NO2 mp. 210 22 B4a 1-piperidinyl -N02 mp. 252 23 B12 1-piperidinyl -nh2 mp. 262 12 B6c H -C(CH3)=CH-CN (E) (381) 13 B6c H -C(CH3)=CH-CN (Z) (381) 127 B1 -N(CH3)2 H mp. 228°C 123 B15a -C(=0)-CHrCN H mp. 150°C 116 B9C H (463) -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 a7 B7 五、發明說明(122) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No· lx. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 128 B9C H (480) 129 B9C H (452) 130 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH3 H (400) 131 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH2-CN H (425) 132 B9C H (468) 115 B9Bd -C(=0)-NH-CH3 H (373) 134 B9Bd -C(=0)-N(CH3)2 H (387) 135 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (401) 136 B9Bd -C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (415) 137 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH3 H (387) 138 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CN H (398) 139 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (412) 140 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-C=CH H (397) 141 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH=CH2 H (399) 142 B9Bd -C(=0)-NH-CH(CH3)2 H (401) 143 B1 -N[CH2-CH(CH3)2]2 H mp. 238°C 144 B13 -CH2-CH(CN)2 H mp. 160°C 106 B6f -CH=C(CN)-C(=0)-C(CH3)3 H (E), mp. 193°C 145 B9F H (E), mp. 229°C 146 B9F H (Z), mp. 258°C 147 B9Ea -ch=c(cn)-ch2-cn H (Z/E=88/12) (406) 148 B6c -C(CH2-CH3)=CH-CN H (E), mp. 173°C 149 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E),mp. 132°C 150 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (Z), mp. 132°C 151 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z),mp. 246〇C 152 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E), mp. 201°C 153 B13 >CH2-CH(CH3)-CN H mp. 187°C -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 124 B15b -C(C1)=CH-CN H 154 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E) 112 B9Ba -ch=ch-c(=o)-n(ch3)2 H (E), mp.>264°C 155 B9Bc 〜CrCHl o H (E), mp. 156°C 156 B9Bc 0 H (E), mp. 168°C 157 B9Bc 0 H (E), mp.>265°C 158 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp.>260°C 114 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-(CH2) 2-CN H (E), mp. 168°C 159 B9Bc -ch=ch-c(=o)-n(ch2-ch3)2 H (E), mp. 249°C 160 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E) 107 B9Aa -CH=CH-C1 H (Z), mp. 250°C 161 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), mp. 248°C 111 B9Ad -CH=C(Br)2 H mp. 223°C 122 B9F H (E), mp. 120°C 162 B9F H (E),mp. >260°C 163 B9F H mp. 128°C 164 B9FF H mp. 104°C 125 B16a H 104 B2c H 165 B9F H mp. 112°C 166 B9F H mp. 194°C 167 B9F -N H mp. 191°C -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(m)
Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 126 B16b H mp. >260°C 168 B4c -ch2-o-ch2-ch3 H mp. 201°C 117 B9Da H -N(CH3)2 mp. 132°C 120 B9Eb -CH=C(CN)2 H *(MH+)係指經質子化之化合物的質量;其係以一裝設有電 喷灑探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No. Ex· No· R3 R1 Physical data mp-°C / (MH+)* 25 B6c -CH=CH-CN H mp. 256°C 99 B3 -ch2-cn H mp. 184°C 100 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 H mp.172 °C 102 B13 - ch2-ch2-cn H mp. 224°C 101 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H mp.l96°C 26 B14 -CH=CH-CN ch3 mp. 195°C 169 B9Bd .C(=0)-N(CH2-CH3)2 H mp. 172°C 170 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN H 171 B4b H (398) 172 B2a H mp. 158°C 173 B4b -ch2-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch3)2 H mp. 196°C 174 175 B4b B14 -CH2-N(CH3)-CH=N-CN H mp. 254°C 2-furanyl ch3 mp. 178°C 118 B9Db hG H 164°C -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(l25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Comp No. Ex- No. R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 176 B14 ch3 mp. 188°C 177 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), mp. 169°C 110 B9Ac -CH=C(F)-CN H (E), mp. 254°C 178 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z) 179 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E) 180 B9Bb H (E) 181 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-cyclopropyl H (E)(426) 182 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (427) 183 B9Bc -ch=ch-c(=o)-nh-ch2-ch2-ch2-o-ch3 H (E)(458) 184 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH(CH3)2 H (E)(442) 185 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CN H (E)439) 186 B9Bc H (E)(468) 187 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(471) 188 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-(CH2)3-〇-CH2-CH3 H (E)(472) 189 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH3 H (E)(414) 190 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-0-CH3 H (E)(444) 191 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH(CH3)2 H (E)(428) 192 B4b ch3 H (E)(491) 193 B4b H (E)(444) 194 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E)(439) 195 nh2 H (E)(483) 196 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (E)(488) 197 B4b H (E)(476) 198 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (E)(428) 199 B4b -ch=ch-ch2-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch2-ch3)2 H (E)(485) 200 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E)(414) 201 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E)(456) 202 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CHrCH2-CH2-CH3 H (E)(442) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A7 B7 五、發明說明(l26 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
Comp No. Εχ· No. R3 R1 Physical data mp.°C/(MH+)* 203 B4b H (E)(438) 204 B4b H (E)(442) 205 B4b H (E)(455) 206 B4b -CH=CH-CH2-N(benzyl)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(533) 207 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E)(457) 208 B4b -CH=CH-CH2>N(isopropyI)2 H (E)(456) 121 B9Bb -CH=CH-C(=0)-NH2 H (E) 209 B9Bb o H (E), mp. 116°C 210 B9Bb ^YNY^i ° H (E), mp. 254°C 211 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-0H H (E), mp. 222°C 212 B9Ba -CH=CH>C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E), mp. 198°C 213 B6c -C(CH3)=CH-CN H (E) 214 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E), mp. 204°C 215 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp. 211°C 216 B9Bc o H (E), mp. 246°C 217 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (E), mp. 226°C 218 B9Bc o H (E), mp. 196°C 219 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)2 H (E), mp. 225°C 220 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z), mp. 195°C 109 B9Ab -CH=CH-C1 H (E), mp. 200°C 108 B9Ab -CH=CH-C1 H (Z), mp. 165°C 221 B9Ba -CH=CH-C(=0)-NH-CH3 H (E), mp. 260°C 222 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (E), mp. 158°C 223 B9Bb o H (E), mp. 208°C 224 B9Bb fH3 H (E), mp. 208°C 113 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E), mp. 212°C -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(l27 )
Comp No. Ex. No. R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 225 B4b -CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H mp. 154°C 226 B2a 2-furanyl H mp. 162°C *(MH+)係指經質子化之化合物的質量;其係以一裝設有電 5 喷灑探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Com NP〇. Ex. No· R3 R4a R4b X1 Physical data mp.°C 227 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -NH mp. 186°C 228 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN ch3 H - NH mp. 138°C 229 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -NH mp. 190°C 230 B6c -CH=CH-CN ch3 H -O- (E), mp. 254°C 231 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -0- mp. 150°C 232 B6c -C(CH3)=CH-CN ch3 H -0- (E), mp. 234°C 105 B4d -CH2-0-CH2-CH3 ch3 H -O- mp. 140°C 233 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Cl -NH mp. 214°C 234 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -0- mp. 199°C 235 B13 -CH(CH3)-CH2-CN ch3 H -O- mp. 195°C 236 B13 -CH2-CH(CH3)-CN ch3 H -O- mp. 161°C 237 B6c -CH=CH-CN ch3 H -NH (E), mp. >264°C 238 B3 -ch2-cn ch3 Cl -NH mp. 184°C 239 B6c -CH=CH-CN ch3 2-furanyl -NH (E) mp.l75°C 119 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN ch3 2-furanyl -NH 240 B9F ch3 Cl -NH mp. 248°C Z/E=50/50 241 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Br -NH mp. 148°C 242 B1 -CH=CH-CN H isopropyl -NH (E) 30%-(Z) 70% -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 at B7 五、發明說明(m)
Com No. Εχ· No. R3 R4a R4b X1 Physical data mp.°C 243 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Cl -NH mp. 85°C 244 B6c -CH=CH-CN H Br -NH (E), mp. 270°C 245 B6c -CH=CH-CN H -OCH, -NH (E), mp. 258°C 246 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN ch3 H (E), mp. 214°C 247 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Br -NH mp. 212°C 248 B6c -CH=CH-CN ch3 Br -NH (E), mp. 250°C 249 B6b -CH=C(CH3)-CN H -OCH, -NH mp. 166°C 250 B6b -CH=C(CH3)-CN H Br -NH mp. 186°C 251 B13 -CH2-CH2-CN H -OCH, -NH mp. 228°C 252 B4c -CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH mp. 168°C 133 B6c -CH=CH-CN ch3 Cl -NH (E), mp, 258°C 15 C.藥理實例 本發明化合物之藥理活性係用下列試驗來測定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用一種快速,敏銳且自動的分析過程進行抗—HIV試劑 之試管内評估。一種經HIV-1轉化之T4-細胞系,MT-4, 其於先前被揭不(柯亞納基等,Int. J. Cancer,3_6,445-20 451 ’ 1985)對於HIV感染具高度感受性及容忍性,係用作 為標的細胞系。由HIV所造成之致細胞病變作用的抑制性 係當作終點。經HIV-及模擬-感染之細胞係經由3-(4, 5-二 甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑餚溴化物(MTT)於原處還原 而以分光光度測定法來評估。50%細胞毒性濃度(CC5〇於 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1272945 A7 B7
//Μ)係定義為降低經模擬-感染之控制組樣品5〇%吸收度 之?辰度。化合物於被HIV-感染之細胞中所達成之保護百 分比係用下列公式計算: (ODt)hiv-(〇Dc)hiv (ODc)mock-(〇Dc)hiv 以%表示 10 15 其中’(ODT)HIV為於被HIV-感染之細胞中用給定濃度之測 试化合物測夏之光密度;(ODc)hiv為於未經處理之控制組 中被HIV-感染之細胞所測量之光密度;(〇dc)mock為於未 經處理之控制組中被模擬-感染之細胞所測量之光密度; 所有的光密度值係於540nm測定。根據上述公式達到5〇 %保護之劑量係定義為50%抑制濃度“Μ)。CC50與 IC5〇之比率係定義為選擇性指數(SI)。 表6所列為式⑴化合物的pIC5(^1〇gIC5()),pCC5〇(_ l〇gCC5〇)及 psi(pCC5〇-pIC5〇)值。例如,IC5〇 值為 10-9M, 亦即pIC5〇 = 9 ’且CC5G值為1(Γ5μ,亦即pCC5〇=5之化 合物之 SI 為 1〇-5Μ/1〇-9Μ=1〇·000,亦即 pSI5-9 = _4。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公复)
1272945 A7 — B7 五、發明說明(no) 表6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No. PIC50 (Μ) pCC5〇 (Μ) pSI 21 8.4 4.9 -3.5 3 8.4 5.5 -2.9 1 9.4 5.0 -4.4 34 8.0 4.8 -3.2 19 8.4 4.8 -3.6 45 8.7 5.0 -3.8 49 8.0 4.8 -3.2 70 8.1 4.8 -3.3 75 9.0 5.0 -4.0 78 8.4 4.9 -3.5 79 8.0 5.3 -2.7 84 9.0 4.5 -4.5 18 8.8 4.9 -4.0 25 9 4 -5 24 9.1 5.7 -3.4 81 9.1 5.6 -3.5 11 9.2 5.7 -3.5 10 9.2 6.3 -2.9 174 8.8 5.3 -3.5 227 9.5 <4.0 <-5.5 144 8.6 6.4 -2.2 229 8.8 <4.0 <-4.8 118 8.4 4.1 <-4.1 177 8.3 <4.0 <-4.3 106 7.7 5.2 -2.5 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1272945 五、發明說明(m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No. pIC5〇 (Μ) pCC50 (Μ) pSI 145 8.7 5.3 -3.4 147 9.4 5.7 -3.7 148 8.8 4.9 -3.9 230 9.2 <4.0 <-5.2 231 9.2 <4.0 <-5.2 232 8.4 <4.0 <-4.4 105 7.2 <4.0 <-3.2 110 8.6 4.3 -4.3 233 9.3 5.7 -3.6 234 8.7 <4.0 <-4.7 235 9.3 <4.0 <-5.3 236 8.8 <4.0 <-4.8 149 9.1 5.3 -3.8 150 8.8 4.8 -4.0 237 8.9 <4.0 <-4.9 151 9.1 5.5 -3.6 152 9.1 4.8 A3 178 8.8 5.7 -3.1 179 8.9 <4.0 <-4.9 153 9.2 6.3 -2.9 124 8.5 4.7 -3.8 238 9.5 5.6 -3.9 112 9.1 4.9 -4.2 244 9.2 4 -5.2 209 8.6 4.9 -3.7 210 8.3 4.8 -3.5 155 8.8 6.3 -2.5 156 7.7 5.1 -2.6 158 8 5.5 -2.5 212 9.1 5 -4.1 114 8.6 5.1 -3.5 213 9 4.8 -4.2 214 8.6 5.1 -3.5 215 9.1 5.5 -3.6 216 8.2 5 -3.6 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1272945 五、發明說明(m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -134-
Co. No. PIC50 (Μ) pCC5〇 (Μ) pSI 219 9.1 5 -4.1 245 8.8 4 -4.8 146 8.4 5.4 -3 247 9.2 6.2 -3 248 9.3 5.7 -3.5 249 8.5 4 -4.5 42 9 6.3 -2.7 251 8.9 5 -3.9 133 9.2 4 -5.2 9 8.8 4.8 -4 239 8.9 5 -3.9 241 9.4 5.3 -4.1 126 8.4 4.9 -3.5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
Claims (1)
1272945 ! ..... ': 〇------- 』η义― yv ;; 六、申·請奪利範圍<.. Αδ 專利申請案第91118061號 Β8 ROC Patent Appln. No.91118061 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三) D8 Amended Claims in Chinese - EncUTTT、 (民國95年4月28日送呈) (Submitted on April 28, 2006)
化合物4_[[4俗(2_氰基乙稀基)_2,6_二甲基苯基]胺基]- 2♦定基]胺基]节腈、其N_氧化物、醫藥上可接受之加 成鹽、四級胺或立體化學異構型,該化合物具有下列之 結構: 5 兰C--HC=CH
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為4_ [[4-[[4_(2-氰基乙烯基)_2,6_二甲基笨基]胺基]_2_0密啶基] 胺基]苄腈之N-氧化物。 3·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為4_ [[4_[[4_(2-氰基乙烯基>2,6-二甲基苯基]胺基]冬哺啶基] 胺基]苄腈之醫藥上可接受之加成鹽。 4·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為丰 [[4-[[4_(2-氰基乙烯基>2,6_二甲基苯基]胺基]_2,啶基] 胺基]苄腈之四級胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為4_ [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2,6_二曱基苯基]胺基啶基] 胺基]苄腈。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物為4一 [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(E)、其N-氧化物、醫藥上可接受之加成鹽、 -135 - 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 91310B-接 1 1272945 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 四級胺或立體化學異構型,該化合物具有下列之結構: ,Ν' Η
Ν CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 7.如申請專利範圍第6項之化合物,其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)之Ν-氧化物。 10 8.如申請專利範圍第6項之化合物,其中該化合物為4- [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)之醫藥上可接受之加成鹽。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物,其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 15 胺基]苄腈(Ε)之四級胺。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物,其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)。 11. 如申請專利範圍第1至10項中之化合物,其係用作藥 20 物。 12. —種如申請專利範圍第1至10項之化合物之用途,其 係用於製造治療HIV(人類免疫缺陷病毒)感染之藥物。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物之用途,其係用於製 造治療具抗藥性HIV感染之藥物。 -136 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1272945 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 六、申請專利範圍 14. 一種醫藥組成物,其包含一醫藥上可接受之載體及一 治療有效量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之 化合物為活性成分。 -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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