TWI272945B

TWI272945B - HIV replication inhibiting pyrimidines

Info

Publication number: TWI272945B
Application number: TW91118061A
Authority: TW
Inventors: Jerome Emile George Guillemont; Patrick R Angibaud; Jonge Marc Rene De; Lucien Maria Henricus Koymans; Robert J M Hendrickx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2007-02-11
Also published as: PT3808743T; CY1125571T1; TWI338578B; TW200628155A; TWI315199B

Description

1272945 五、發明說明（！）本發明係關於具有抑制HIV(人類免疫缺陷病毒)複製之特性的射衍生物。本發明又關於其及含其之製藥組成物的製備方法。本發明亦關於該化合物於製備用來避免或治療HIV感染之醫藥品的用途。 ’ 5 結構上與本發明之化合物有關之化合物係揭示於已知技藝中。 WO 99/50250及W〇〇〇/27825係揭示具有抑制HIV 複製之特性的胺基嘧咬類。 WO 97/19065係'揭示用作為蛋白質激酶抑制劑的經取 10 代之2_苯胺基嘧啶類。 WO 00/62778係揭示環狀蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。 WO 98/41514係揭示用作為蛋白質激酶抑制劑之2_苯胺基嘧啶類。 US 5,691，364係揭示苯甲脒衍生物及其作為抗凝結劑 15 之用途。 WO 00/78731係揭示於預防及治療與血管生成有關之疾病時可用作為KDR激酶或FGFr激酶抑制劑之5_氰基_ 2-胺基嘧啶衍生物。土經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之化合物於結構上，製藥活性上及/或製藥效 20 能上不同於已知技藝之化合物。不可預期的，現今發現本發明之化合物具有抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)複製之改良活性，特別是它們具有抑制突變株，亦即，對於技藝已知之藥物具抗性之菌株(抗藥或抗多藥HIV菌株)之改良的能力。

91310A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1272945 B7 五、發明說明（2 ) 本發明係關於具下式之化合物

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺或立體化學異構型式，其中 -a1 = a2-a3 = a4-代表具下式之雙價基團 -CH=CH-CH=CH- (a_l); 10 -N=CH_CH=CH- (a-2); -N=CH_N=CH- (a_3); -N=CH-CH=N- (a-4); _N=N-CH=CH- -b1==b2-b3=b4-代表具下式之雙價基團 (a-5); 15 -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH_CH=CH- (b-2); -N=CH_N=CH- (b-3); _N=CH_CH=N_ (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 η 為 0，1，2，3 或 4;且當-aLataka4-為(a-Ι)時，貝1J η 亦可為5 ; m為1，2，3且當-b1==b2-b3=b4-為(b-Ι)時，則m亦可為 4 ； R1為氫；芳基；甲醯基；Cm烷基羰基；Cw烷基；Cw -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（3) 烷氧羰基；被甲醯基，Cm烷基羰基，Cw烷氧羰基，Cw烷基羰基氧基所取代之Cw烷基；被Cw烷氧羰基所取代之Cm烷氧基Cu烷基羰基；各個R2各自為羥基，鹵素，任意的被氰基或-C(=0)R6所 5 取代之Cw烷基，C3_7環烷基，任意的被一個或多個鹵素原子或氰基所取代之C2_6烯基，任意的被一個或多個鹵素原子或氰基所取代之C2_6炔基，Cw烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，一_或二(Cm烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲硫基，-S(=0)pR6，-NH-10 S(=0)pR6，-C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，- NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 或具下式之基 15 其中，各個A!獨立為N，CH或CR6 ;且 A2 為 NH，O，S 或 NR6 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Xi 為-NR5·，-NH-NH-，-N=N-，-O-，-C(=0)-，Cm 烷二基，-CHOH·，-S-，-S(=0)p-，-X^Cm 烷二基-或-Cm 烧二基-X2-， 20 X2 為^以5-，-1^11->^-，《^=：^-，-0-，-(：(=0)-，-01011- ，-s-，-s(=o)p_， R3 為 NHR13 ; NR13R14 ; -C(=0)«NHR13 ; -C(=0>NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH_C(=0)-R16 ;被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，-CpCO-Cw 烷基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（4 ) 或R7之取代基所取代的Cl-6烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，nr9r1q ’ -C(=0)-NR9R1()，烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個破原子上的兩個氫原子係被 5 Cm烷二基替代的Cw烷基；被羥基及選自氰基， NR9R10，_C(=0)-NR9R10，烷基或 R7 之第二個取代基所取代的Ci-6烧基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=0)_NR9R1G，-α=〇)-<^-6 烷基或R7之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被 10 一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1G，-C(=C)> NR9R10, -CpCO-Cw烷基或R7之取代基所取代的C2-6 烯基；被一個或多個各自獨立選自齒素，氰基’ NR9R1()，-C(=0)-NR9R1G，-COOXm 烷基或 r7 之取代基所取代的C2_6炔基；-CPN-O-rYCm烷基；r7 15 或-X3-R7 ; X3 為-NR5-，·ΝΗ·ΝΗ·，-Ν=Ν-，-Ο-，-c(=0)-，各，-贫""0)13 ’ -X2-CW 烧二基-，-Cw 烧二基-X2a-，-CM 炫二基-X2b_ Ci.4烷二基，-C(=N-OR8)-CM烷二基-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Χ2』_ΝΗ-ΝΗ·，-N=N-，-0-，-C(=〇>，，貧0)1^ 20 ;且 X2b 為-NH-NH-，-N=N-，-C(=0)-，-S-，-SC^Ok ’ R4為鹵素，羥基，Cm烷基，C3-7環烷基，Ci-6烷氧基’ 氰基，硝基，多鹵素Cm烷基，多_素d-6烷氧基’ 胺基羰基，Cm烷氧羰基，Cm烷基羰基，甲醯基，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 發明說明（5) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺基，一-或二(Cm烷基)胺基或R7 ; R5為氫；芳基，甲醯基，C!·6烷基羰基；c检甘· ^ 1-6 , C]_6 烷繼；被甲醯基，Cl_6烧基幾基，〜峨基或^^烧基毅基氧基所取代之心^烷基’被^^烧氧羰基所取代之Cm烷氧基Cw烷基幾基； w ^ R6為Cm烧基，胺基，一-或二(Cl-4烷基)胺基或多 Ci.4烧基； ' R7為=單環，二環或三環飽和，部分飽和或芳族碳環或一單環，二環或三環飽和，部分飽和或芳族雜環，其中各個該碳環或雜環環系可任意的被__—，二，四或五個各自獨立選自齒素，羥基，氫硫基，Cl 6烷美，羥基Cm烷基，胺基Cl_6烷基，一或二(Ci 6烷基)胺基 Cw烷基，甲醯基，Cm烷基羰基，Cp環烷基，Ci 6 烷氧基，Cw烷氧羰基，烷硫基，氰基，硝基，多鹵素Cw烷基，多_素Cl_6烷氧基，胺基 0，从a 或^μ 烧基; 所取代； R為一單環，二環或三環飽和，部分飽和或芳族碳環或一單環’二環或三環飽和，部分飽和或芳族雜環，其中各個該碳環或雜環環系可任意的被一，二，三，四或五個各自獨立選自齒素，羥基，氫硫基，（γ6烷基，經基C1_6烧基，胺基Cl·6烧基，一或二(C1-6院基) 胺基Cy烷基，甲醯基，Cw烷基羰基，c3_7環烷基’ Cw烷氧基，Cl_6烷氧羰基，Cy烷硫基，氰基， -7- A7 B7 1272945 五、發明說明（Ο 硝基，多i素Ck烧基，多i素Ck烧氧基，胺基羰基，-CH(=N-0-R8)之取代基所取代； R8為氫，Cm烷基，芳基或芳基Cm烷基； R9及R1G各自獨立為氩；羥基；Cw烷基；Cw烷氧基； 5 Cw烷基羰基；Cw烷氧羰基；胺基；一-或二(Cw烷基)胺基；一或二(Cw烷基)胺基羰基；_CH(=NRU)或 R7，其中每一個前述Ck烷基可任意的且各自獨立的被一個或二個各自獨立選自羥基，Cw烷氧基，羥基 Ci-6院氧基，羧基，Ck烧氧羰基，氰基，胺基，亞 10 胺基，一-或二(Cw烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(=0)pR6，_NH-S(；=C)yi6， -C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6， -C(=NH)R6，R7之取代基所取代；或 R9及R1G可一起形成具下式之雙價或三價基團 15 -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2_CH2-CH2-CH2_CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2_CH2-S-CH2_CH2- (d-4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) 20 -CH2-CH2=CH2-CH2- (d-6) =CH2-CH2=CH2-CH2=CH2- (d-7) R11為氰基；任意的被Cm烷氧基，氰基，胺基，一_或二 (Cl-4烧基)胺基或胺基幾基所取代之C〗4烧基· Q 4烧基羰基；Ci·4烷氧羰基；胺基羰基；一_或二(Ci 4烧基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（〇胺基羰基； R12為氫或Cm烷基； R及R14各自獨立為任意的被氰基或胺基幾基所取代之 Cw烷基，任意的被氰基或胺基羰基所取代之c2-6烯 5 基，任意的被氰基或胺基羰基所取代之C2-6炔基； R15為被氰基或胺基羰基所取代之Cw烷基； R為任意的被氰基或胺基幾基所取代之c1-6烧基，或 R7 ； P為1或2 ; 10芳基為苯基或被一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵素，羥基，氫硫基，Cw烷基，羥基d-6烷基，胺基 Cw烷基，一或二(Cw烷基)胺基Cl_6烷基，Cl_6烷基羰基，CP環烷基，Cw烷氧基，Cw烷氧羰基，Ck 烧硫基’氰基，硝基，多鹵素Ck烧基，多鹵素Ci-6 15 烧氧基，胺基魏基，R7或-X3-R7所取代之苯基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於前文或後文中所用之作為一基團或一基團之部分的 Ci·4烧基係4s具有1至4個碳原子之直鍵或分支飽和煙基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；作為一基團或一基團之部分的Cw烷基係指具有1至6個碳原 20子之直鏈或分支飽和烴基，例如，定義於Cm烷基，及戊基’己基’ 2-曱基丁基等之基團；作為一基團或一基團之部分的CM烷基係指具有2至6個碳原子之直鏈或分支飽和烴基，例如，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基’ 2-甲基丁基等；（^·4烧二基係指具有1至4個碳原 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（8) 子之直鏈或分支飽和二價烴基，例如，亞甲基，i2_乙二基或1，2-亞乙基，1，3-丙二基或1，3-亞丙基，丨，4•丁二基或 1，4-亞丁基等；CP環烷基係指環丙基，環丁基，環戍基，環己基及環庚基；Gw烯基係指具有2 ^ 碳^子且具有一個雙鍵之直鏈或分支烴基，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等；Cw炔基係指具有2至 6個碳原子且具有一個三鍵之直鏈或分支烴基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等；一單環，二環或三環飽和碳環係代表一含有丨，2或3個環之環系，該環系僅包含碳原子且該環系僅含有單鍵；一單環，二環或三環部分飽和碳環係代表―含有卜2或3個環之環系該I系僅包含破原子且含有至少一個雙鍵，設若該環 ^不為芳族環系單環，二環或三環芳族碳環係代表一二有1 ’ 2或3個環之芳族環系，該環系僅包含碳原子；芳族㈤係指已為精於此方面技藝之人士所熟知且係指具 411+2電子之環狀共輕系統’即具有6，1G，14個等之π_ =(虎克定律）；-單環，二環或三環飽和雜環係代表一二二，2或3個環且包含至少一個選自〇，N* s之雜二的％系’該環系僅含有單鍵；—單環，二環或三 i自^雜續係代表"'含有1,2 4 3個環且包含至少-個表一含有卜2七^ 方族雜環係代之雜原:二::個環且包含至少-個選自…… 私紙張尺細中 -10- (210x297 公楚） 1272945 A7 --— _ B7 五、發明說明（9) 單環，二環或三環飽和碳環之特別的實例為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，二環[4,2,0] 辛基，環壬基，環癸基，十氫化萘基，十四氫化蒽基等。單環，一環或二環部分飽和碳環之特別的實例為環丙 5烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環庚烯基，環辛烯基，二環[4,2,0]辛烯基，環壬烯基，環癸烯基，八氫化奈基，1，2,3,4-四氫化萘基，mi4&，9,9&，1〇_八氫_苗基等。 ^ 單環，二環或三環芳族碳環之特別的實例為苯基，萘 10 基，蒽基。單環，二環或三環飽和雜環之特別的實例為四氫呋喃基，吡咯啶基，二噚茂基，咪唑啶基，噻唑啶基，四氫噻吩基，二氫畤唑基，異噻唑啶基，異哼唑啶基，啐二唑啶基，三唑啶基，噻二唑啶基，吡唑啶基，六氫吡啶基，六氫嘧啶基，六氫吡畊基，二咩烷基，嗎福啡基，二噻烷基，硫代嗎福咁基，六氫吡畊基，三噻烷基，十氫喳啉基，八氫吲哚基等。單％，一ί哀或二環部分飽和雜環之特別的實例為吡咯咁基，咪唑啡基，吡唑啩基，2,3_二氫呋喃基，u_苯並二呤茂基，2,3-二氫-1，4-苯並二喔星基，吲哚啉基等。單裱，二環或三環芳族雜環之特別的實例為吖基，崎基啶基(oxetylidenyl)，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，崎唑基，異畤唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，噻二唑基，崎二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基， 15 20 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

I 計線 A7 B7 1272945 五、發明說明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吡畊基，嗒畊基，三畊基，哌喃基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並噻吩基，異苯並噻吩基，吲畊基，吲哚基，異吲哚基，苯並畤唑基，苯並咪唑基，吲唑基，苯並異畤唑基，苯並異噻唑基，苯並吡唑基，苯並呤二唑基，苯並 5 喧二σ坐基，苯並三嗤基，嗓呤基，4啡基，異4咐基，σ辛喏啉基，喳畊基，呔畊基，喳喏啉基，喳唑咁基，萘瑞啶基（naphthiridinyl)，蝶啶基，苯並哌喃基，吡咯並吡啶基’嗔吩並吼唆基，吱喃並吼咬基，異嗔H坐並U比咬基，嗔唑並吡啶基，異啐唑並吼啶基，崎唑並吡啶基，吡唑並吡 10 啶基，咪唑並吡啶基，吡咯並吡畊基，噻吩並吡啡基，呋喃並吡畊基，異噻唑並吡畊基，噻唑並吡畊基，異噚唑並吡畊基，崎唑並吡畊基，吡唑並吡畊基，咪唑並吡畊基，吡咯並嘧啶基，噻吩並嘧啶基，呋喃並嘧啶基，異噻唑並癌咬基，喧嗤並癌唆基，異4嗤並癌唆基，4 η坐並癌咬 15 基，吼嗤並癌唆基，味嗤並喊唆基，吼嘻並塔畊基，喧吩並嗒畊基，呋喃並嗒畊基，異噻唑並嗒畊基，噻唑並嗒併基，異噚嗤並嗒畊基，呤唑並塔畊基，吡唑並嗒畊基，咪唑並嗒畊基，啐二唑並吡啶基，噻二唑並吡啶基，三唑並吡啶基，嘮二唑並吡畊基，噻二唑並吡畊基，三唑並吡啡 20 基，4二°坐並鳴淀基，嗔二唾並痛唆基，三唾並哺唆基，畤二唑並嗒畊基，噻二唑並嗒畊基，三唑並嗒畊基，咪唾並啐唑基，咪唑並噻唑基，咪唑並咪唑基，異啐唑並三_ 基，異u塞ϋ坐並三σ井基，σ比α坐並三α井基，啐。坐並三π井基，嗔嗤並三味基，咪嗤並三π井基，崎二u坐並三畊基，喧二u坐並 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（Π) 三啡基，三11坐並三11井基，味唾基，ν丫唆基，啡σ井基，啡嗔畊基，啡呤畊基等。於前文中，當(=〇)—詞於連接到碳原子時係形成一幾基部分，當連接到一硫原子時係形成一亞艰部分且當兩個該等用詞連接到一個硫原子時係形成一磺醯基部分。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鹵素一詞係指氟，氣，漠及峨。於前文及下文中，作為一基團或一基團之部分的多鹵素甲基係定義為單-或多鹵素所取代之甲基，特別為具有一個或多個氟原子之甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基；作為一基團或一基團之部分的多鹵素C〗·4烷基或多鹵素Cl·6烷基係定義為單_或多鹵素所取代之Cm烷基或Cw烷基，例如，定義如齒素甲基中之基團，1,1- 一氟·乙基等。當多鹵素甲基，多鹵素 Cm烷基或多由素Cl·6烷基之定義中多於一個之鹵素原子連接到一烷基上時，其可為相同或不同。於R7或R7a之定義中，雜環基一詞係包括所有的雜環異構型式，例如，吡咯基包括1H_吡咯基及211•吡咯基。於R7或R7a之定義中，如未特別說明，碳環或雜環可適當的經由任何環碳或雜原子連接到式分。因此，例如’當雜環基㈣絲時，其可為基’ 2_咪絲，4_咪絲等，或當碳環為祕_， 1-萘基，2-萘基等。 ’，、當=何變數(例如，R7，X2)於任何情況出現多於一次時’各疋義係各自獨立。由取代基拉進環系中之線段係指該鍵可連接到任何適 -13- 本纸張尺度適用ti^ii^cNS)A4規格(2。97公釐)- 1272945 _____B7 五、發明贺^7^ --- 當的環原子上。為了治療之用途’式(I)化合物之鹽類為那些其中平衡 ,子屬製藥上可接受者。然而，亦有發現使用非-製藥上可接雙的酸及鹼的鹽類以，例如，製備或純化製藥上可接 5雙的化合物。無論製藥上可接受與否，所有的鹽類均包含在本發明之範圍内。前文中所提及之製藥上可接受的加成鹽類係包括具治療活性之無毒性之式⑴化合物可形成的酸加成鹽型式。後者可輕易的藉由用適當的酸，如無機酸，例如，氳齒酸， 10如，氫氣酸，氫溴酸等；硫基；硝基；磷酸等；或有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，2_羥基丙酸，2-酮基丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，2-羥基-i，2,3-丙三羧酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環己烷胺基磺 15酸，2-經基苯曱酸，4-胺基-2-經基苯甲酸等酸處理該驗型式而得到。相反的，該鹽型式可藉由用鹼處理而轉化為游離鹼型式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含有酸性質子之式(I)化合物可藉由用適當的有機或無機鹼處理而轉化為其具治療活性之無毒性之金屬或胺加成 20鹽型式。適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽類，鹼金屬及驗土金屬鹽類，如，經，鈉，卸，鎂，妈等鹽類。與有機鹼之鹽類，如，第一，第二及第三脂族及芳族胺類，例如，甲胺，乙胺，丙胺，異丙胺，四個丁胺異構物，二甲胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二異丙胺，二-正丁 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 B7 五、發明說明（l3 胺’峨洛咬，六氫吼咬，嗎福咐’三甲胺，三乙胺，三丙胺’奎寧環’錢’㈣及異料，優相，N_曱基-D_ 還原葡糖胺’ 2·胺基-2-(經基曱基)-1，3-丙二醇，經基胺 (hy—e)鹽類’及與胺基酸，例如，精胺酸，離胺酸等之鹽類。相反的，該鹽型式可藉由用酸處理離酸型式。加成鹽類-财包括式⑴化合物可形成之水合物及溶劑加成型式。料型式之實例包括，麻，水物等。 10 15 於前文所用之，，第四胺，，一詞係指式⑴化合物經由式⑴ 化合物之鹼性氮與一適當的季化劑，例如，一經任意取代之烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳基烷基齒化物，如，甲基碘或苯甲基碘之間的反應所可以形成的第四銨鹽。亦可使用其他具有良好釋離基的反應物，例如，烷基三氟甲烷磺酸酯，烷基甲烷磺酸酯，及烷基對-甲苯磺酸酯。第四胺具有一個正性電荷之氮。製藥上可接受的平衡離子包括亂，漠，磁，三I醋酸基及醋酸基。該平衡離子之選擇可用離子交換樹脂引進。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物之N-氧化物型式係包括式⑴化合物，其 20中，一個或數個第三氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。應可感知一些式(I)化合物及其N-氧化物，加成鹽類，第四胺及立體化學異構型式可含有一個或多個對拿中心且以立體化學異構型式存在時。於前文中所用之”立體化學異構型式”一詞係指式⑴化 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 五、發明說明（14) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 合物，及其N-氧化物’加成鹽類，第衍生物可具有之所有可能的立體異構型式。除或說明’化合物之化學名稱為财可能之讀式之混合物’科衫柯子結狀财構物及鏡像異構物以及式⑴化合物及其N•氧^體^ 類’溶劑合物或第四胺之個別的異構型式之混合二: 不含’亦即含量小於跡…宜小於5%，_為小於丁2% 且最特別為持1%之其他異構物。特別的，立體中心可具有R-或S·構型；於二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式·或反式構型^包含雙鍵之化合物可具有 E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學於該雙鍵上。順式，反式，R，S，E及Z係精於此方面技藝之人士所熟知者。式(I)化合物之立體化學異構型式顯然亦包括在本發明之範疇内。一些式⑴化合物，其生藥，N_氧化物，鹽類，溶劑合物，第四胺或金屬絡合物及於其製備時之中間體，其絕對立體化學構型並非可由實驗測定。於此情況下，首先被分離出來的立體異構型式係指稱為”A”且第二個指稱為”B”，而不再指出其確實的立體化學構型。然而，當” A”及” B”具有鏡像關係時，該”A”及”B”立體異構型式可籠統的例如以其旋光度表示。一精於此方面技藝之人士可用技藝已知之方法’例如，X-射線繞射來決定此等化合物之絕對構型。當”A”及”B”為立體異構混合物時，其可再次被分離，而首先分離出來的餾份分別指稱為”八丨，，及”B1”。且第二個 -16-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（15) 分離出來的指稱為，，A2”及，，B2”，而不再指出其確實的立體化學構型。一些式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然此專型式未明確的指明於上式中，其亦包含於本發明之範壽 5 内。於下文中，”式(I)化合物，’一詞亦包括其队氧化物型式’其鹽類，其第四胺及其立體化學異構型式。最引人興趣的為立體化學上純的那些式⑴化合物。於前文及後文中所使用之取代基可各自獨立選自多種 10定義，例如，於R9及R1G時，包括所有可能的組合，其係在化學上可能的且其可導致一化學穩定之分子。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製特別的化合物為那些式⑴化合物，其中，R3為被至少一個選自氰基，胺基羰基，NR9R1()或R7之取代基所取代的Cw烷基；被至少一個選自氰基，胺基羰基，NR9Rl0或 15 R7之取代基所取代且其中鍵接至相同碳原子上的兩個氫原子被Cl·4烧一基所替代的Cl·6烧基；被經基及第二個選自氰基’胺基魏基，NR9R1G或R7之取代基所取代之c1-6烧基；被至少一個選自氰基，胺基羰基，NR9R1G或R7之取代基所取代的Cm烷氧基Cw烷基；被至少一個選自氰 20 基’胺基幾基，NR9R1G或R7之取代基所取代的c2-6稀基；被至少一個選自氰基，胺基羰基，NR9R1G或R7之取代基所取代的C2_6炔基；烷基；反7或_\3_ R7 ; R4為鹵素，羥基，Cm烷基，C3-7環烷基，Cm烧氧基，氰基，硝基，多_素Ck烧基，多鹵素Ci-6烧氧基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1272945 五、發明說明

10 R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基，〜,6&氧幾基，k烧基，炭基，曱醯基，胺飽和，部料)胺基；R7為―單環，二環或三環部分飽和碳環或'單環’二環或三環餘和，任意的被ΐ :、'衣，其中，每-個該碳環或雜環環系可一或二fr 土經基Cw烷基，胺基Cy烷基，〔（:，基)胺基Ci 6院基，Ci 6烧基· t多=，’Cl·6垸氧幾基’—氰基1 1基’多齒素氧基，胺基幾基， s _ 3 或R ^丨-4烷基之取代基所取代；R7a為—軍 =’、二環或三環飽和’部分飽和或芳族碳環或-單環，二環飽和，部分飽和或芳_環其巾各個該= 雜壤％系可任意的被―，二，三，四或五個各自獨立選3自 _素’經基’氫硫基’ CN6烧基，經基C16烧基，胺基烷基，一或二(Ci 6烷基)胺基q 6烷基，^ 6烷基ς 基，c3-7環燒基，Cl.6燒氧基，Ci 6烧氧幾基，Ci 6燒硫基，氰基’破基’多0Cl_6烧基，多^Ci 6烷氧基，胺基叛基之取代基所取代；r9 & Rl〇各自獨立為氣；經基，Cw烷基；Cl 6烷氧基；Ci*烷基羰基；6烷氧羰基；胺基；一-或二(C!_6烷基)胺基；一_或二(Ci 6烷基)胺基羰基或R7，其中每一個前述Ci·6烷基可任意的且各自獨立的被一個或二個獨立選自羥基’ Ci 6烷氧基，羥基Cm 烧氧基’缓基’ Ci-6院氧魏基’氰基，胺基，亞胺基，一_ 或二(Cl·4烷基)胺基，多鹵素曱基，多鹵素甲氧基，多鹵素 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1272945 A7 ___________ B7 五、發明說明（17) 甲硫基，-s(=o)pR6，-ΝΗβΗ))ρΙ16，_cx=〇)R6，_NHq=(p，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6，_c(=NH)R6，R7 之取代美所取代0 引人興趣之化合物為那些式⑴化合物，其中 ^ a3=a4-代表具式·〇：Η=<：Η<Η=<：Η·(α-1)之二價基圏。’ _ 亦引人興趣之化合物為那些具下式⑴化合物， )η， (I) 10 其Ν-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第化學異構型式，其中四胺或立體經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -aLa^a4-，-bLbtbLb4-，R1，R2，R3，，定義如前； m及乂1係 15 n’為〇，1，2 或 3 且當-akataka4·為(a-Ι)時， 4；則V亦可為 R2’為鹵素，Cw烷基，三鹵素甲基，氰基，氰基或胺基羰基所取代之Cw烷基；但R2係位在相對於NRi部分之對位上。 20 另外一些引人興趣之化合物為那些具下式q) 一胺基羰基，被

(I，本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明（18) 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第四胺或立體化學異構型式，其中， ν=1)2-1)3=ΐΛ，R1，R2，R3，R4，m 及 X!係定義如前； 5 η’為 0，1，2，3 或 4 ; R2’為鹵素，Cw烷基，三鹵素甲基，氰基，胺基羰基，被氰基或胺基羰基所取代之Ci-6烷基。另外之其他引人興趣之化合物為那些具下式(I)之化合物，

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第四胺或立體 15 化學異構型式，其中， R1，R2，R3，R4及X!係定義如前； η’為 0，1，2，3 或 4 ; R2’為鹵素，Cm烷基，三鹵素甲基，氰基，胺基羰基，被氰基或胺基羰基所取代之Ci_6烷基。 20 亦屬特別之化合物為那些具下式(I)，（Γ)，（Γ)或(Γ”) 之化合物，其中，一個或可能為多個下列情況適用： a)m為1，2或3，特別為2或3，更特別為2，又更特別為m為2且該兩個R4取代基係位在相對於乂1部分之位置2及6(鄰位）上； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1272945

b) m為1，2或3且R3係位在相對於Χι部分之位置4(對位）上； c) Xi 為-NR5- ’ -NH-NH-，-N=N-，-〇_，_c(=0)-，Q 4 产一基，_CHOH-，-S(=0)p_，-X2-CM 烷二基或_(：14 烷二基-X2-; d) 可能時η，為〇 ; e) 可能時η為1且該R2取代基係位在相對於nrL連結之位置4(鄰位)上； f) R2為羥基，鹵素，任意的被氰基或_c(〇)R6所取代之 Ci_6烧基，C：3·7環烧基，任意的被一個或多個鹵素原子或氰基所取代之C2_6烯基，任意的被一個或多個鹵素原子或氰基所取代之C2-6炔基，Cw烷氧羰基，羧基，氰基，胺基，一-或二(Cw烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲硫基，-S(=〇)pR6，-NH-S(=0)pR6，-NHC〇=0)H， 15 ，_NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 或具下式之基團 Ν\ί^Α1 fy (c) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，各個Ai獨立為N，CH或CR6 ;且 A2 為 NH，〇，S 或 NR6 ; g) R2’為鹵素，Cm烷基，三鹵素甲基，氰基，或被氰基或胺基羰基所取代之Cl.6烷基； h) R2為氰基，胺基羰基或被氰基或胺基羰基，特別為被氰 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 Λ7 B7 五、發明說明（20 ) 基所取代之Cu烷基； i)R為氰基，胺基戴基或被氰基或胺基幾基，特別為氮基所取代之(^-6烷基。較佳之具體例包括那些式（I)，（Γ)，（Γ)或d，，，）化合 5 物，其中，R3 為1^1113;]^1131114;-0：(=〇)-见11113;-(^=〇)_ NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被氰基或胺基羰基所取代之C2-6烷基；被NR9R1G，-C(=0)-NR9aR10，烧基或r7所取代的Ck烧基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R10，-(:(=0)-(^.6 10 烷基或R7之取代基所取代之Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Ci-4烷二基替代的Ci-6烷基；被羥基及選自氰基，NR9R1G，-c(=o)_nr9r1g，-Cpco-Cw 烷基或 R7 15 之第二個取代基所取代的CN6烷基；任意的被一個或多個經濟部智慧財產局員工消費合作社印製各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，-0:(=0)-(^-6 烷基或R7之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1G，-C(=〇)-NR9R1G，烧基或R7之取代基所取代的C2-6稀 20 基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1G，-C(=〇)-NR9R1()，烷基或R7之取代基所取代的C2-6炔基；-CPN-O-RVCm 烷基；R7 或-X3_R7 ;且 R9a 代表經基；CN6烷基，CU6烷氧基；CU6烷基羰基；Cl·-6烧氧罗炭基；胺基；一-或二(Cw烷基)胺基；一-或二(Cw烷基)胺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（21) 基羰基，-CH(=NRn)或R7，其中，各個於R9a定義中之 Ck烷基可任意的且各自獨立的被一個或兩個各自獨立選自經基’ Ci-6炫乳基’經基Ci-6炫氧基’叛基’ Ci-6烧氧罗炭基’氰基’胺基’亞胺基’ 一^或二(Ci-4烧基)胺基’多 5 鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基’^二。)#6，-!^-S(=〇)pR6 , -C(=〇)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2， -NHC(=0)R6，-C(=NH)R6，R7之取代基所取代；1^亦可與 R10 — 起形成定義如前之式(d-1)，（d-2)，（d-3)，（d_4)，（d-5)，（d-6)或(d-7)之雙價或三價基團。 10 其他引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或(Γ，，）化合物，其中，R3 為 NHR13 ; NR13R14 ; -C(=0)_NHR13 ; -C(=0)-NR13R14 ; -C(=0)-R15 ; -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 NR9R10，-C(=0)-NR9aR10，-0:(=0)-(^-6 烷基或 R7 所取代的 Cw烷基；被兩個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-15 C(=0)-NR9R1G，-CpCO-C^烷基或R7之取代基所取代之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cu烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G， -C(=0)-NR9R1G，-0(=0)-(^-6烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基替代的Cw烷基；被羥基及選自氰基，nr9r1g，-c(=o)-20 NR9R1G，烷基或R7之第二個取代基所取代的 Cw烷基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基， NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，·epoyCu 烷基或 R7 之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1G，-c(=o)-NR9R1Q，-CPOK^烷基 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 _____________ B7 五、發明說明（22 ) 或R7之取代基所取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R10，-C〇=0)-NR9R10，烷基或R7之取代基所取代的C2_6炔基；-CPN-O-R^-Cm 烧基；R7或-XrR7 ;且R9a代表羥基；&烷基，Ci 6烷氧 5基；Ci-6烷基羰基；CK6烷氧羰基；胺基；一-或二(Cl-6烷基)胺基；一·或二(Cw烷基)胺基羰基，-CHpNR11)或R7，其中，各個於R9a定義中之Q-6烷基可任意的且各自獨立的被一個或兩個各自獨立選自羥基，d-6烷氧基，羥基Q-6 烷氧基，羧基，Cw烷氧羰基，氰基，胺基，亞胺基，一_ 10或二(Cw烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，名的)#6，-NH-S(=C〇pR6，-C〇=〇)R6，， -C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6，-C(=NH)R6，R7 之取代基所取代；R9a可亦可與r1g —起形成定義如前之式(cM)，（d_ 2)，（d_3)，（d-4)，（d-5)，（d_6)或(d-7)之雙價或三價基團。 15 亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（Γ)或(I，，，)化經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物，其中，R3 為_CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 NR9R10，-C(=0)-NR9aR1G，-CPCO-Cw 烷基或 R7 所取代的 Cm 烷基；被兩個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=〇)-NR9R1G，-CPCO-Cw烷基或R7之取代基所取代之Cw烷 2〇基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R10，-C(=〇)_ NR9R10，-COOVCw烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基替代的 Cw烷基；被羥基及選自氰基，NR9R1G，-C(〇> NR9R10，-Cpco-Cw烷基或R7之第二個取代基所取代的 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1272945 B7 五、發明說明（23 )

Cw烷基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基， NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，-CpCO-CK 烷基或 R7 之取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R10，烷基 5 或R7之取代基所取代的C2_6烯基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R10，-ChCO-Cw 烷基或R7之取代基所取代的C2.6炔基；-CPN-O-R^-Cm 烷基；117或_又3-117 ;且R9a定義如前。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或(Γ”) 10 化合物，其中，R3 為 NHR13，NR13R14，-C(=0)-R15，被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，-CbCO-Cw烷基或R7之取代基所取代之Ci-6烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R1G，-¢:(=0)-(^-6烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一個 15 碳原子上的兩個氫原子係被Cm烷二基替代的Cu烷基；被羥基及選自氰基，NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，/(=0)-(^-6 烷基或R7之第二個取代基所取代的Cw烷基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基，nr9r1g，-c(=o)-NR9R1G，-ChCO-CK烷基或R7之取代基所取代的Ci-6烷 20 氧基Cm烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基， NR9R1G，-C(=0)-NR9R1G，-CPCO-Ck 烷基或 R7 之取代基所取代的c2_6烯基；被一個或多個各自獨立選自齒素，氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R1()，-(3(=0)-(^-6 烷基或 R7 之取代基所取代的C2_6炔基；·CPN-O-RYCm烷基；R7或-X3_ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）五、發明說明（24) R7。亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（I，，)或(1，，，)化合物，其中，R3 為被 NR9Rl〇，-C(==〇)_NR9aRi〇，{卜〇)_ 烧基或R7所取代的Cw烷基；被兩個或多個各自獨立 5 選7 自氰基，Nr9r1。，_C(=〇)_NR9R1()，-CpCO-Cu 烷基或 R之取代基所取代之Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R10，-C(K))_NR9RH)，<(=0)_(：1-6 烷基或 r7 之取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cw烷二基替代的cU6烷基；被羥基及選自氰基， 10 nr9r1G ’ -c(=〇)_nr9r10，-cpco-Cw 烷基或 R7 之第二個取代基所取代的cU6烷基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1G，-C(=〇)-NR9R1()，烷基或 R之取代基所取代的CV6烷氧基Ci-6烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R10 , _C(=〇)_NR9R10，- c( 〇)-Ci_6烧基或r之取代基所取代的稀基，被一個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1G，_C(=0)_ NR R ’ -C(=0)-Ci_6烧基或R7之取代基所取代的C2-6炔基；烷基；R7 或 _X3_R7 ;且 R9a 定義如前。 20 亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或(Γ’)化合物，其中，R3為被一個或多個各自獨立選自氰基， NR9R1G或R7之取代基所取代的Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1()或R7之取代基所取代的C2-6 烯基；被氰基所取代之Cb6烷氧基Cu烷基；被羥基及選 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复) 1272945 at Β7 五、發明說明（25) 自氰基或R7之第二個取代基所取代的C1-6烧基；-C(=N-O-RYCm 烷基；R7 或-X3_R7。其他引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（P)或(Γ，，）化合物，其中，R3為R7。 5 又亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（I，，）或(I，，，）化合物，其中，R3為被氰基所取代之Cn6烷基，特別為被氰基所取代之C2·6烷基，更特別為被氰基所取代之乙基或丙基；或為被氰基所取代的h烯基。較佳者為被氣基所取代之C2-6烯基。 1〇其他引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），⑦^或^，，）化合物，其中，R3為被氰基及R7所取代之 1 n 院暴，或被氰基及R7所取代的C2-6烯基。又引人興趣之化合物為那些式⑴，（1，），合物，其中，R3為被R7所取代之心^烷基。 15 又引人興趣之化合物為那些式⑴，（Γ)，（1，，)或(1”，)化合物’其中’ R3為-C(=N-〇-R8)Ci4烷基。一亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（1，

合物，其中，R3為被氰基及選自氛 S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基所取代之Cl應。次R之第二個取代 20 亦引人興趣之化合物為那些式ω，（I，），（I,Vn 合物，其中，R2或R2’為氰基或胺基幾基且ri( ' '亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（1，‘ 合物，其中，m為2或3且\為舰5_，〇 ()或（）化。一一-，_8(，，特別為其中，：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 -27- A7 B7 1272945 五、發明說明（26 ) ，或-〇〇亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（I”)或(Γ，)化合物，其中，一個或多個，宜為所有的下列限制適用： a) η至少為1，特別為1 ;或η’為0 ; 5 b) R2或R2’為氰基； c) m 為 1，2 或 3 ; d) R4為Ci-6烧基，尤其是甲基；硝基；胺基；鹵素；Cle6 烷氧基或R7 ; e) R3 為 R7 ，NR13R14，-C(=0)R15 ，-CH=N-NH- 10 C(=0)R16，_C(=0)NHR13，-C(=0)NR13R14，-C(=N-〇r8)_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cm烷基，被氰基所取代之CN6烷基，被氰基取代兩次之Cw烷基，被NR9R1G所取代之Cw烷基，被羥基及氰基所取代之Cw烷基，被羥基及R7所取代之Cw烧基，Cle6烷氧基Cw烷基，被氰基所取代之Cw烧氧基 15 Cm烷基，被R7所取代之C2-6烯基，被氰基所取代之 c2_6烯基，被氰基取代兩次之c2_6烯基，被氰基及^所取代之c2_6烯基，被氰基及-cpco-cw炫基所取代之 c2-6烯基，被氰基及鹵素所取代之c2-6烯基，被-c(一〇) nr9r1g所取代之c2-6烯基，被齒素所取代之C2_6：^基 20 被_素取代兩次之C2_6烯基或被NR9R1G所取代之2-6 稀基； f) X3 為-C(=0)-，-CH2-C(=0)-，或-C(=N-〇r8)-Cm 基； g) Xi 為 NH 或 Ο ; -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（27) h) R1為氫或CV4烧基。較佳之式（I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”）化合物為化合物1， 25，84，133，152，179，233，239，247，248(參見表 3，4及5)，其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第 5 四胺及立體化學異構型式。通常，式⑴化合物可藉由將式(II)中間體，其中，為一適當的釋離基，例如，鹵素，羥基，三氟甲烷磺酸基’甲苯磺酸基，硫代甲基，甲基磺醯基等，與式(III)中間體進行反應而製備。該反應可在上昇之溫度中進行。 10 (II) XR2)n

V|=b4 (R4)m (III) b3=|=b4 V=a2 (l) 15 如果適當，上述反應可在氫化鈉，1，4-二嘮烷及1-甲基-2-吡咯啶酮存在之下進行。於這個及下列製法中，反應產物可由反應介質中分離出來且，如果需要，再根據技藝中通常已知之方法，例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如，萃取法，結晶法，蒸餾法，碾製法及色層分離法予以 20 純化。式(I)化合物，其中，R3為代表一單環，二環或三環之芳族環系的R7，該R3係以R7’代表且該化合物係以式(I_a) 代表’可藉由將式(IV)中間體，其中W2代表一適當的釋離基，例如，鹵素，羥基，三氟甲烷磺酸基，甲苯績酸 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Gx297公楚） A7 B7 1272945 五、發明說明（2〇基，硫代甲基，曱基磺醯基，三氟甲基磺醯基等，與式(V) 中間體，其中，Ra代表一硼酸基或三（CN4烷基）錫烷 (stannane)，例如，三丁基錫烧，於一適當的催化劑，例如，四（三苯基膦）鈀，一適當的鹽，例如，碳酸二鈉，碳 5 酸二鉀，及Cs2C03，及一適當的溶劑，例如，二畤烷，二甲醚，曱苯或一醇/水混合物，例如，Me0H/H20存在之下進行反應而製備。Ra亦可代表鹵素，例如，溴，於此情況下，反應係在4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二4蝴烧(dioxaborolane)存在之下進行。 10 0m (R4)m

H)m (l-a) (IV) (V) 15 式(I)化合物，其中，R3為代表一單環，二環飽和環系的R7，該R3係以R7’代表且該化合物係以式(I-b)代表，可藉由將式(IV)中間體與式(VI)中間體進行反應而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6x't：rx：r+ Η

(R\ 3中1)4 (R4)m (VI) (IV) (l-b) 式(I)化合物，其中，R3代表被氰基所取代之Cw烷基，該R3係以Ci_6烷基-CN代表且該化合物係以式(I-c)代 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（29 表，可藉由將式(VII)中間體，其中w3代表一適當的釋離基，例如，ή素，如氣，與適當的氰化物鹽，例如，氫化鈉或氫化鉀，在一適當溶劑，例如，Ν，Ν-二甲基曱醯胺或二曱亞砜中進行反應而製備。

CN

Ci-6alkyl ] bfS丫丫 b3f>b4 、:32 (l-c) 10 式(I)化合物，其中，R3為代表被R7所取代之Cw烷基，NR9R1G或任意的被CN，R7或NR9R1G所取代之Cw 烷氧基；該R3係以烷基-Q代表，其中Q代表R7 ; NR9R1G或任意的被CN，R7或NR9R1G所取代之Cw烷氧基，且該化合物係以式(I-d)代表，可藉由將式(VII)中間體 15 與式(VIII)中間體在一適當的鹽，例如，碳酸二鉀，氰化鉀，碘化鉀，及一適當的溶劑，例如，乙腈存在之下進行反應而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

+ Q—Η (VIM) (VII)

Cr6alkyl j 2Λ丫丫於R)n b3=|=b4 l^N (R4)m (l-d) 式(I)化合物，其中，R3代表-CtN-O-Rq-CM烷基 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945

五、發明說明（30) 該化合物係以式主表，可藉由將式(IX)中間體與式(X) 中間體’在一適當的、、女t 的办W，例如，乙醇存在之下進行反應而製備。

Cr4alkyl

Cr4alkyl R8一〇- R8—Ο—nh2 b3=|=b4 \1=a2 (IX) (X) (l-e) 10 化合物’其中，R3代表CRe，=CRe-CN，其中，Rc 代表氫或Cl·4烷基且Re’代表氫，Cl_4烷基或R7,但 CR 係、偈限於c2 6稀基，該化合物係以式㈣代表，可藉由將式（XI)中間體與式（XII)之Wittig或Horner-Emm〇nS試劑，其中，Rb•代表例如（苯基）3P+-C1-或 I5 (CH3CH2_〇)2P(=〇)_，其可視為一適當的填炔化物的先質，在一適當的鹽，例如，第三丁醇鉀，及一適當的溶劑，例如，四氫呋喃存在之下進行反應而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式(I)化合物，其中，R3代表CRc=CRc”-CN，其中，Re -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945

疋義如刖且 Rc 代表 NR9R10，_c(=〇)_nr9r10，貌基或R7，該化合物係以式(I_g)代表，可藉式^ t間體與式⑽)中間體，在-適當的溶劑，例如，(^) 醇化物’例如曱醇及乙醇鈉存在之下進行反應而製傷。

CN (Κ 10 (Xl-a) h2〒一 CN (XIII)

II c CRC 0-9) 式⑴化合物，其中，R3代表Ch=c(Cn) Ch2_cn，該化合物係以式(I-h)代表，可藉由將式(χμΐ))中間體與2 丁稀-腈在三丁基膦及一適當的溶劑，例如，四氫吱喃存之下進行反應而製備。 15 Ν(

(Xl-b)

rcN CH

v'CW 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (l-h) 式(I)化合物，其中，R3代表CH==C(CN)2，該化合物係 =式(I-h，)代表，可藉由將式(XI_b)中間體與丙二腈在一適當的鹼，例如，六氫吡啶，及一適當的溶劑，例如，一醇’如乙醇等存在之下進行反應而製備。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 χ 297公釐） U72945

Nc^CH2n (Xl-b)

NC ^CN

、C

II I 0'crxT (R4)m

CH

CN 式⑴化合物，其中，R3 物係以式(I-i)代表，可葬Γ表H〇H-CH2-CN，該化合 —$火藉由將式(ΧΙ-b)中間體與CH3-CN在 10 適虽的質子·錄劑’例如，丁基鐘存在之下，於質子_ =除劑之適當的基質，例如，叫f基乙基)_2丙胺存在下’且於-適當的溶#丨’例如，四氫吱喃存在之下進行反應而製備。 15

CH3—CN

CN I ch2 CHOH

ISO ,(R2 b3-|=b4 (R4)m (Xl-b) (l-i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式⑴化合物，其中，R3代表CRc’=CRc-鹵素，其中，代表氫或cle4烷基且y，代表氫，Ci4烷基或r7，但 CRe=CRe係侷限於&稀基，該化合物係以式㈣代表，可藉由將式（XI)中間體與式（XII，）之Wittig或Horner-Emmons試劑，其中，Rb•代表例如（苯基或〇：Η3(：Η2_〇)2Ρ(：=0)_，其可視為一適當的磷炔化物的先質， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

五、發明說明 1272945 在n BuLi，及一適當的溶劑，例如，四氩吱喃存在之下進行反應而製借。 halo :HRC halo

(R4)m (XI) (xir) (i-j) 10 式⑴化合物，其中，R3代表CRe’=CRc-鹵素，其中， W 定義如前且 Rc”’代表 CN，NR9RiG hC(〇)_NR9Rl。，- C(=〇)·!^6烷基或R7，該化合物係以式(I_k)代表，可藉由將式(XI_a)中間體與式(xni-a)中間體在Horner_Emmons試劑’例如，（CH3CH2-0)2P(=〇)-，n BuLi，1,1，1-三曱基-N- (三甲基矽烷基)-矽烷胺，及一適當的溶劑，例如，四氫呋 15喃存在之下進行反應而製備。 tialo 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Rc

)n h2c- halo (Xi-a) (XI!!，） CRc (l-k) 式(I)化合物，其中，R3代表CH=C(Bi〇2，該化合物係以式(Η)代表，可藉由將式(XVIII)中間體與CBi*4在一適當的催化劑鹽，例如，（CuCl)2，及一適當的驗，例如， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1272945 五、發明說明（34 A7 B7 贿3及適田的溶劑，例如，二甲亞石風存在之下進行反應而製備。 XT ,nh2

CBr4 C—Br fVrVT^ b3=|=b4 \!=a2 (M) 式(I-m)化合物可藉由將式(XIV)中間體與(C1)2C=S在 10 一適當溶劑，例如，二畤烷存在之下進行反應而製備。 15

NH—NH2 〇=C

Ci Cl

(l-m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XIV) 式(I-n)化合物可藉由將式(XV)中間體與式(XVI)中間體在一適當溶劑，例如，一醇或一醇化物，例如，乙醇或甲醇鈉存在之下進行反應而製備。 20

(XV) (XVI) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

(l-n) 1272945

式(I)化合物，其中，R3代表被c(=〇)NR9Rl0取代且任意的再被氰基所取代之C26烯基，該化合物仙式㈣代表，其巾c2-6烯基’代表任意的被氰基所取代之烯基，可藉由將式(XXIX)中間體與式(xxx)中間體在羥基苯並三唑及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一適當溶劑，例如，二氣曱烷或四氫呋喃存在之下，且任意的在一適當的鹼，例如，N，N-二乙基乙烷胺，NH4〇H等存在之下進行反應而製備。 10

nhr9r10· (XXIX) nr9r10 =c ^-^alkenyr o=c (XXX) (1-0) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴化合物，其中，R3代表-C(=0)NR13R14或_ C(=0)NHR13，該化合物係以式(ι_ρ_ι)及(ι_ρ_2)代表，可藉由將式(XXXI)中間體與式(XXXII-1)或(χχχη—2)中間體在羥基苯並三唑及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一適當 20 〉谷劑’例如’一乳甲燒或四氮咬喃存在之下，且任意的在一適當的鹼，例如Ν，Ν-二乙基乙胺存在之下進行反應而製備。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（36)

NR13R14 ^=1=¾4 \1==:a2 b3=| (R4)m

COOH C'jt.rw (R4)m 10 (XXXI) NHR 13 (i-p-1) NHR13 (XXXII-2)

I 4 V=a2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴化合物’其中’ R3代表ch=nnh c(=〇) r16，該化σ物係以式(I q)代表，可藉由將式(xi b)中間體與式 (XXXIII)中間體在一適當的溶劑例如二氣甲烷及一 15醇’如，甲醇’乙醇等存在之下進行反應而製備。

R16 0=0

V^(R2)n a1=a2 式(I)化合物，其中，R3代表N(CH3)2，該化合物係以式(I-r)代表，可藉由將式(XXXIV)中間體與曱醛在一適當 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（37 10 的催化劑’例如，-適當的酸，亦即醋酸等，披把木炭，阮來鎳存在之下，及於一適當的還原劑，例如，氰基氫硼化納或H2，及一適當溶劑，例如，乙腈存在之下進行反應而製備。 (R4)m (XXXIV) HCH(=0)

W)n 式⑴化合物，其中，R3代表吡咯基，該化合物係以式 (14代表’可藉由將式(XXXIV)中間體與2,5-二甲氧基四風夫喃在適當的酸，例如，醋酸存在之下進行反應而製備0 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ch3o

)n 線 20 (l-s) 式(I)化合物，其中，R3代表CH=CH-R7，該化合物係以式代表’可藉由將式(XXXV)中間體(Ph為苯基)與式 (XXXVI)中間體在n BuLi及一適當溶液，例如，四氫呋喃存在之下進行反應而製備。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1272945

Hfi

it 互 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M) 亦可=根據技藝已知之基團轉化反應將式⑴化合物相轉化而製備式⑴化合物。式⑴化合物可根據技藝已知之將三轉化為队氧化物型式之過轉化為相關之N•氧化物型式。該N·氧化反應-般可藉由式⑴之起始物質與適當的有機或無機過氧化物之反應而進行。適當的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫，驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如，過氧化納，過氧化钟；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯碳過氧酸或被由素所取代之苯碳過氧酸，如，3養苯碳過氧酸，過氧基燒酸，如，過氧基醋酸，烴基化過氧氯，例如，第三丁基過氧氫。適當的溶劑為例如，水，低級醇類，如，乙醇等，烴類，如，甲苯，洞類，例如，2_丁 20 _，齒化烴類，如，二氣甲烧，及此等溶劑之混合物。例如，式(I)化合物，其中，R3包括氰基，可藉由與 HCOOH在一適當的酸，例如氫氣酸存在之下進行反應而轉化為式（I)化合物，其中R3包括胺基羰基。式（1)化合物，其他，R3包括氰基，亦可再藉由與疊氮化鈉在氯化銨 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 272945 Α7 Β7 、發明說明（39 5 10 15 ¾濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 及N，N-二甲基乙醯胺存在之下進行反應而轉化為式⑴化合物，其中，R3包括四唑基。式(I)化合物’其中R3包括CM烯基，可藉由在一適當的還原劑，例如，H2存在之下，於一適當催化劑，例如，披鈀木炭存在之下，且於一適當溶劑，例如一醇，如甲醇存在之下進行還原反應而轉化為式⑴化合物，其中R3 包括Cw烷基。 ’、式⑴化合物，其中R3代表CH(〇H>Ri6，可藉由與瓊斯試劑在-適當溶劑，例如2_丙_在之下進行^狀應而轉化為式(I)化合物，其中R3代表c(=〇)_Rl0。…式⑴化合物，其中R3代表c(=〇)_CH2_Rl0a，其中， ^代表氰基或胺基絲’可藉由與ρ〇α3進行還原反應化為式⑴化合物，其中R3代表c(cl)=CH_Rl0a。式(I)化合物，其巾r3代表一被甲醯基所取代之翠 ^二環或三環飽和，部分飽和或芳族碳環或-單環，二二:飽和，部分飽和或芳族雜環，可藉由與nh2〇R8 如如’ 11氧化納水溶液及—適當溶劑，例物，^中Λ表之下進行反應而轉化為式⑴化合或：環L， h(=n-〇-r8)所取代之單環，二環飽二芳族碳環或-單環，二環或三環 -被1方族雜環。式(1)化合物，其中’ R3代表破CH(=N-0-R8)所取代 κ代录飽和或芳族碳環或_軍「、或二讀和，部分芳族雜環，可藉由I —料三環飽和，部分飽和或一反化一亞胺於一適當溶劑，例如四氫 A7 B7 1272945 五、發明說明（40) 呋喃存在之下進行反應而轉化為式⑴化合物，其中R3代表一被CN所取代之單環，二環或三環飽和，部分飽和或芳族碳環或一單環，二環或三環飽和，部分飽和或芳族雜 TS2. 支衣。 5 式⑴化合物，其中，R4代表硝基，可在一適當的還原劑，例如，H2存在之下，於一適當的催化劑，例如，阮來鎳存在之下，且於一適當溶劑，例如一醇，例如，甲醇存在之下轉化為式(I)化合物，其中R4為胺基。式⑴化合物’其中，R1為氫，可與一適當的烷基化試 10劑，例如，碘-Cw烷基，於一適當的鹼，例如氫化鈉，及一適當溶劑，例如'，四氫呋喃存在之下進行反應而轉化為式⑴化合物，其中R1為Cl-6烷基。本發明之一些式(I)化合物及一些中間體可含有一不對稱碳原子。該化合物及該中間體之純立體化學異構型式可 15藉由應用技藝已知之過程而得到。例如，非對映立體異構物可藉由物理方法’例如，選擇性結晶法或色層分離技藝’例如’逆流分佈法’㈣色層分離法及類似方法分經部智慧財產局員工消 f 合作社印製 20 離。鏡像異構物可㈣魏合物首先賴消魏合物用適當的解析試劑’例如對掌酸，轉化為非對映立體異構鹽類之混合物或化合物；然後賴非對映立體異構_之混合物或化合物藉由’例如’選擇結晶法或色層分離技術，例如，液體色層分離法及類似方法予以物理性分離；且最後立體異構鹽類或化合物轉化為其相關之鏡像”構物一到。設若於其間之反應細立體選擇性發 -42-

1272945 A7 B7 五、發明說明（41 生，亦可由適當的中間體及起始物質之純立體化學里扭于共構型式得到純立體化學異構型式。分離式⑴化合物及中間體之鏡像異構物型式之替代方法包括液體色層分離法，特別為用一對掌固定相之 5層分離法。體色一些中間體及起始物質為已知化合物且為市售可〜或可根據技藝已知之過程製備或一些式⑴化合物或所=者間體可根據WO 99/50250及W〇〇〇/27825中說 ’〔中製備。之過程 10 式(Π)中間體可藉由將式(XVII)中間體與式(ΧΙΧ)之釋

離基引入劑進行反應而製備，其中，W1代表釋離基且R 代表該釋離基引入劑之其餘部份，例如，P0C 15

Hnr〜 Λ (XVIII) (XIX) (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、式(III)中間體，其中，Xl代表NH，該中間體以即⑷ 戈表可由式(XX)中間體於ZnCl2存在之下且於適當溶劑，例如，一醇，例如，乙醇存在之下製備。 =¾4 )m N— (XX) 0 (R4)m (Hl-a) 43- 1272945 A7 B7 五、發明說明（42 ) 式(ΙΙΓ-a)中間體可由式(XX)中間體，其中，R3代表被 CN所取代之C2_6烯基，該中間體以式（XX-a)代表，於 ZnCl2存在之下且於一適當的Cm烷基-OH，例如，乙醇存在之下製備。

〇 II CN I Cs-^kenyl -3=|=b4 (R4)m (XX-a) •Ο—Cj^alkyl Ν— C2-6alkenyl/1^2 b3=|=b4 (R4)m (ΠΓ-a) 10 式(XX)中間體，其中，R3代表CRe’=CRe-CN且Re及 Re’係如前所述，該中間體係以式(XX_b)代表，可由式(XXI) 中間體藉由上述製備式(I-f)化合物之反應製備。 15

=b4 (R4)m (XXI)

、 Rb—CHRc 厂 CN

(XII) =b4 )m (XX-b) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XXI)中間體可藉由將式(XXII)中間體於一適當氧化劑，例如，KMn〇4，於一適當溶劑，例如，二氯甲烧及三 P-(2-曱氧基乙氧基）乙基]胺存在之下進行氧化反應而製備。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1272945 五、發明說明（43 ) f HO—CH j -丨》〉N=\一 oxidation b3=|=b4 I — (R4)m (XXII) bl-l· b3=|=b4 (R4)m (XXI) 式(XXI)中間體，其中，Rl H，該中間體係以式 (XXI-a)代表且亦可由式(xxm)中間體，其中，％代表一釋離基，例如，由素，如，溴，與Ν，Ν·二甲基甲酿胺於η

BuLi存在之下及於一適當溶劑，例如四氫吱喊存在之下 10 進行反應而製備。 Η o=c Λ b3:=b4 (R4)m ”4 Λ> b3:卜4 (R4)m 15 (XXIII) (XXI-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XXII)中間體，其中，Rc’代表C1-4烷基，該中間體係以式(XXII-a)代表，可由式(xxm)中間體與式(χχιν)中間體於η BuLi存在之下且於一適當溶劑，例如，四氫呋喃存在之下進行反應而製備。 w4 |=b4 (R4)m (χχιιΐ)

Cr4alkyl—C(=0)H (XXIV) OH H—C一Cr4alkyl 丨 b3=|=b4 丨 (R4)m (XXI l-a) -45- 本紙張尺度適財_家標準(CNS^T^(210 x 297公髮） 1272945 A7 ------ B7 五、發明說明（44) 式(XI)中間體可藉由將式(xxv)中間體與式(11)中間體，任思的於一適當的驗，例如，1 _曱基_ π比洛唆_2-嗣，或一適當的酸，例如，氫氣酸存在之下進行反應而製備。 .'X丫1tfl b3=|=b4 (R4)m (XXV) b3=|=b4 (R4)m (II) (XI) 10 計式(XV)中間體可藉由將式(XXVI)中間體與式(II)中間體，於一適當的鹼，例如，1-甲基比咯啶-2_酮及氫化鈉及一適當溶劑，例如，二嘮烷存在之下進行反應而製備。 15

〇—Cr6alkyl =C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b3= =b4An (XXVI)

W

式(VII)中間體可藉由將式(xxVII)中間體與式(XIX，)之釋離基引入劑，例如S0C12，於一適當溶劑，例如，二氣曱烷存在之下進行反應而製備。線 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 45 五、發明說明

(XXVII) (VII) 式(XXVII)中間體，其中，Ci-6烷基代表ch2，該中間體以式(XXVII-a)代表，可藉由將式(xv)或式(XXXI)中間 10體與一適當的還原劑，例如，LiAlH4，於一適當溶劑，例如四氫呋喃存在之下進行反應而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(XXXI) 式(XXVII-a)中間體可藉由將式(XXXI；)中間體與瓊斯試劑於一適當溶劑，例如，丙酮存在之下進行反應而製備。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945

5 (XXVIl-a) (XXXI) 式(XI_b)中間體可藉由將式(XXVII_a)中間體於—適备氧化劑，例如，Mn〇2存在之下，且於一適當溶劑如，二氣甲烷，N，N-二曱基甲醯胺存在之下予以氧化而製備〇 ά 15

I b3=|=b- (R4)m (XXVIl-a) oxidation ^ 0'tr 普' (R4)m (Xl-b) 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XIV)中間體可藉由將式(XV)中間體與H2N-NH2於一適當溶劑，例如，一醇，如乙醇等存在之下進行反應而製備。

h2n—nh2

(χιν) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1272945 A7 __ B7 五、發明說明（47) 式(IX)及(ΧΙ-a)中間體可於一適當的還原劑，例如， NaBH4 LiAlH4或BuLi及一適當溶劑，例如，四氫吱喃或一醇’例如’曱醇，乙醇等存在之下還原為式(xxvn_a) 及(XXVII-b)中間體。〇= (j：r4alkyl

〒r4alkyl d二界以普㊉、 b(ftn (IX) ίο γ o=c (XXVIl-a) b3=|=b4 ^ a_a (R\i b3=|=b (R4)m 計 (Xl-a) 15 (XXVIl-b) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XI-b)中間體可藉由與Q-4烷基-硪於Mg及一適當的溶劑，例如，二乙醚及四氫呋喃存在之下進行反應而轉化為式(XXVII-a)中間體。 Η 0=L j?1'!

Cr4alkyl HO—CH (Xl-b) (XXVIl-a) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（48) 式(XVIII)中間體可藉由將式(Xl-b)中間體與H2N-NH2 於一適當溶劑，例如，一醇，如乙醇等存在之下進行反應而製備。 5

2)n (Xl-b) H2N—NH2

(XVIII) 10 式(XXIX)或(XXXI)中間體可藉由將式(XXXVII)中間體’其中’ C2·6烯基’代表任意的被氰基所取代之c2-6烯基’或式(XV)中間體於一適當酸性水溶液，例如，氫氣酸 2N等存在之下，及於一適當溶劑，例如一醇，如異丙醇等存在之下進行水解而製備。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

(XXXVII) /0—Cr6alkyl Rl (XXIX) b3=|=b4 (R4)m (XV) acid b!

b3=|=b4 (R4)m (XXXI) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1272945 A7 B7

五、發明說明（49) 式(XXXVII)中間體，其中，c2_6烯基為CH=CH，該中間體以式(XXXVII-a)代表，可藉由將式(χι—b)中間體與與式(ΧΠ”)之 Wittig 或 Horner-Emmons 試劑，其中，Rb-代表例如（苯基)3P+-C1-或(ch3ch2-o)2p(=o)-，其可視為一適 5 當的填炔化物的先質，在一適當的溶劑，例如，四氳吱喃存在之下進行反應而製備。 /〇—Cr6alkyl c=o __ CH II ρι CH R R1 10 (R4)m -CHo -Cr6alkyl (Xl-b) (XII，，） (XXXVH-a) 式(XXXVII)中間體，其中，C2-6烯基’為CH=C(CN)- 15 CpCO-O-Cw烷基，該中間體以式(xxxVII_b)代表，可藉由將式(ΧΙ-b)中間體與NC-CHrCpCOO-Cw烷基，於一適當的鹼，例如，六氫吡啶，及一適當溶劑，例如，一醇，如乙醇存在之下進行反應而製備。計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η I o=c b b3=|=b4 (R4)m (Xl-b) NC-CH2 _ 0=0 O—Cr6alkyl

/°^V6^ky\ C=〇 C~CN II N CH (XXXVIl-b) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公董） A7 B7 1272945 五、發明說明（5〇) 式(XXXIV)中間體可藉由將式(χχχνΐΙΙ)中間體於％及一適當催化劑，例如，披鈀木炭或阮來鎳存在之下，且於一適當溶劑，例如，一醇，如甲醇等存在之下予以還原而製備。 10 (R4)m (XXXVIII)

m 式(XXXV)中間體可藉由將(VII-a)於三苯基膦及一適當溶劑，例如乙腈存在之下進行反應而製備。計

>π 線 (XXXV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於上述製法中所製得之式(I)化合物可以立體異構型式之混合物合成，特別為以鏡像異構物之消旋混合物之型式，其可根據技藝已知之解離過程互相分離。式⑴之消旋化合物可與一適當的對掌酸進行反應而轉化為相關之非對映立體異構鹽型式。該非對映立體異構鹽型式係隨即藉由 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 ----____B7_ 五、發明說^ ( 51 ) " --- > 選擇性或分級結晶而分離且該鏡像異構物係藉由驗而釋出。分離式(I)化合物之鏡像異構型式之—替代方法包括使 =一對掌定位相之液體色層分離法。設若該反應係以立體有擇性發生，該純立體化學異構型式亦可由適當起始物質 5之相關的純立體化學異構型式衍生。如果想要一特定的立體異構物，該化合物宜藉立體有擇性製備方法合成。這些方法可有利的使用鏡像異構純的起始物質。那些精於此方面技藝之人士將感知於上述製法中，中間體化合物之官能基需要被保護基保護。 ti 1〇、需要被保護之官能基包括羥基，胺基及羧酸。適當的羥基保護基包括三烷基矽烷基(例如，第三丁基二甲基矽烷基，第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基），苯甲基及四氫哌喃基。適當的胺基保護基包括第三丁氧羰基或苯甲氧羰基。適當的羧酸保護基包括Cl_6烷基或苄酯類。 15 官能基之保護及去保護可在一反應步驟之前或之後發生。保護基之使用完全說明於，，於有機化學之保護基團”，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由 J W F McOmie 編輯，Plenum Press (1973)，及，，於有機合成之保護基團，，第二版，T W Greene & P G M Wutz， 20 Wiley Interscience (1991)。本發明亦關於式(VII)，（XXVII)，（XXIX)及(XXXVII) 之新穎化合物，其可於式(I)化合物之合成法中用作為中間體且其亦具有抑制HIV複製之活性。特別的’本發明亦有關於具下式之化合物 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公楚） 1272945

、發明說明 W3 9l"6: b3=|=b (R4)m (VII) 10 其沁氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化學異構型式，其中 R1 ’ R2，R4，X!，m，η，-aLaW4-及係定義如前於⑴化合物中者，且W3代表一適當的釋離基，例如，鹵素，如氣等。本發明亦有關於具下式之化合物 (XXVII) 15 卜 (R4)m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化學異構型式，其中Rl，R2，R4，X!，m，η，V=a2-a3=a4-及係定義如前於(I)化合物中者。 20 本發明亦有關於具下式之化合物

COOH ‘狀rir (XXIX) b3=|=b- (R4)m -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1272945

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化學異構蜇式，其中 R1 ’ R2 ’ R4 ’ X】’ m，η ’ _al=a2-a3=a4_及_bl=b2 b3=b4 係定義如前於(I)化合物中者，且C2.6烯基，代表—任意的被氛 5 基所取代之^2·6稀基。本發明亦有關於具下式之化合物 10 〆0—Cr6alkyl (R4)m (XXXVil) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化學異構型式，其中 R1 ’ R2，R4，Xi ’ m，η，-aLa'aLa4-及-b1==b2-b3=b4- 係定義如前於(I)化合物中者，且C2_6烯基，代表一任意的被氰基所取代之C2_6烯基。本發明之式⑴，（Γ)，（I”），（Γ”），（VII)，（XXVII)， (XXIX)及(XXX VII)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性（逆轉錄酶抑制特性），特別為對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，其為人類後天免疫不全徵侯群(AIDS)之病原試劑。該HIV病毒優先影響人類T-4細胞並將其破壞或改變其正常功能，特別是免疫系統之協調。結果為一被感染之患者的T-4細胞數目持續降低，而且其行為失常。因此，免疫防禦系統無法對抗感染及腫瘤且被HIV感染之個體通常因意外的感 -55-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1272945 A7 B7 54 五、發明說明（木，例如肺炎，或因癌症而亡故。其他伴隨著HIV感染之情況包括血小板減少症，卡波希氏肉瘤及以進行性脫髓鞘作用為特徵之中樞神經系統感染，其造成癡呆及，例如，進行性發音不良，共濟失調及定向力障礙之徵侯群。HIV 5感染亦又伴隨著周邊神經㈣，進行性全身性淋巴腺病 (PGL)及AIDS-相關之複合病(arc)。

本發明之化合物亦顯示出對抗具抗(複數）藥性之fflV 菌株之活性，特別為抗(複數）藥性之fflv-1菌株，更特別為本發明之化合物顯示出對抗HIV菌株之活性，尤其是 ίο ΗΙν·ι菌株，其對於一個或多個技藝已知之非核苷酸逆轉錄酶抑制劑具有後天抗性。技藝已知之非核苷酸逆轉錄酶抑制劑為那些不為本發明之化合物的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑且特別為市售之非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。本發明之化合物對於人類酸糖蛋白亦具有很少或不具有結合親 15合力；人類酸糖蛋白不影響或僅微弱的影響本發明之化合物的抗HIV活性。由於其抗逆轉病毒特性，特別為其抗_HIV特性，尤其是其抗-HIV-1·活性，式⑴化合物，其N_氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化學異構型式可用來治療 20個別的HIV感染並預防這些感染。通常，本發明之化合物可用來治療被病毒感染之溫血動物，該病毒之存在係以酶逆轉錄酶傳介或依賴之者。可用本發明之化合物預防或治療之情況’尤其是伴隨著HIV及其他致病性逆轉錄病毒之情況係包括AIDS，AIDS-相關之複合症(ARC)，進行性之 -56- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4^(2lGχ297公髮 ti 鱗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945

硬化 5述产=醫=明之化合物或其任何次族可用作為對抗上讀况之4樂时。該作為醫藥品之用途或治療之將有效藥量給藥至HIV_錢之患者以對抗倾著贿及，他致病性逆轉錄病毒，尤其是HIV1之情況。式⑴化合物可用來製備治療或預防聰感染之醫藥品。由於式(I)化合物之有用性，其提供了一種 1〇類之溫▲動物罹患病毒感染，尤其是聰感染或 15 包括人類之溫血動物罹患病毒感染，尤其是hiv感染之方 =了法包括將有效量之式⑴化合物，其ν氧化物型樂上可接受的加成鹽，第四胺或可能的立體化學異構i式給藥，宜為口服給藥至包括人類之溫企動物。、 ^發财包括用來治療病毒絲之組錢，其包括一 =療有效量之式⑴化合物及—製藥上可接受的載體或稀釋經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本^之化合物或其任何次族可調配成為各種供 c型式。適當的組成物應載明通常用於全身性給 =，组成物。於製備本發明製藥組成物時，係 ^性，成份之有效量的特定化合物，任意的以加成鹽型式’在緊密摻合物中與-製藥上可接 ::，給藥的製劑型式而為多種製= 成物可以單位劑量型式適用於，特別為經口，經直腸，經 -57- 械標準(CNS)A4 規格（21Gx297 公楚y 1272945 ____ B7 五、發明說明（56) 一 -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製皮，或非經腸胃注射給藥。例如，於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何常用的製藥介質，例如，在口^液體製劑，例如，懸浮液，糖漿，酏劑，乳濁液及溶液的^ 況時，可使用水，乙二醇類，油類，醇類等；或在粉末Y 5藥丸，膠囊，及錠劑之情況時，則使用固態載體，例如，澱粉，糖類，高嶺土，稀釋劑，潤滑劑，黏合劑，崩散劑等。由於其給藥之容易性，錠劑及膠囊代表最好的口服劑量單位型式，在此情況中，顯然係使用固態的製藥載體。在非經腸胃用之組成物時，載體通常含有無菌水，至少為 10大部分，以，例如，幫助溶解（雖然其中亦可包含其他組成分）。例如，製備注射用溶液時，其中，該載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。製備注射用懸浮液時，亦可使用合適之液態載體，懸浮劑等。亦可包含固態型式製劑，其可於使用之前不久轉化為 15液態型式製劑。在適合經皮給藥之組成物中，載體可任意的含有一滲透促進劑及/或合適之濕潤劑，任意的與任何性質之以較少比例存在之合適添加物一起混合，該添加物不會對皮膚造成明顯的有害作用。該添加物有助於將藥品給藥至皮膚及/或有助於製備所需要之組成物。這些組成 20物可以多種方式給藥，例如，以皮膚貼布，點劑，油膏等型式。本發明之化合物亦可藉由技藝中所使用之方法及以此途徑給藥之配劑而經由吸入或吹入給藥。因此，本發明之化合物通常以溶液，懸浮液或乾性粉末之型式給藥至肺臟。為了溶液，懸浮液或乾性粉末經口或經鼻吸入或吹入 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（57) 輸送所發展的任何系統均適用於本發明化合物之給藥。為了幫助式(I)化合物之溶解度，可於組成物中包含適當的組成份，例如，環糊精。適當的環糊精為α_，，γ-環糊精或醚類及其混合_類，其中，環糊精中無水葡萄糠 5卓位中之一個或多個經基係被di·6院基，特別為甲基，基或異丙基所取代，例如隨意甲基化之β-CD ;羥基d-6 烷基，特別為羥基乙基，羥基-丙基或羥基丁基；羧基Cu 烷基，特別為羧基甲基或羧基乙基；Q-6烷基羰基，特別為乙醢基。尤其需特別注意之絡合劑及/或助溶劑為β_ 10 CD，隨意經曱基化之β-CD，2,6-二甲基-β-CD，2-羥基乙基_p_CD，2-羥基乙基β-CD，2-羥基丙基-β-CD及(2-羧基甲氧基）丙基-β-CD，且特別為2_羥基丙基-p-CD(2HP-p-CD)。混合醚類一詞係指環糊精衍生物，其中，至少兩個環 15糊精羥基用不同基團，例如，羥基-丙基及羥基乙基來醚化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製平均莫耳取代(M.S·)係用作為每莫耳無水葡萄糖之烷氧基單位的平均莫耳數。平均取代程度(as·)係指每無水葡萄糖單位經取代之羥基的平均數目。該M.s.及D.S.值可 20藉由多種分析技術，例如，核磁共振(NMR)，質譜法(MS) 及紅外線光譜法(IR)測定。根據所使用之技術，所給定之環糊精衍生物可得到稍為不同的數據。以質譜法測定時， M.S·宜在〇·ΐ25至10之範圍間且d.S·宜在0.125至3之範圍間。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 1272945 五、發明說明（58 ) 其他口服或直腸給藥之適當組成物中包括由一 ⑴化合物之固態分紐及-個❹個適t製藥二= 水·可溶聚合物組成的顆粒。接又的下文中，一固悲分散體”係指一固iJt At =體或氣體狀態)，其包至少兩種組成份::=:: 物及水-可溶聚合物時’其中-個組成份係多多少少平: 於另-個組成份中（如果包括其他通常為技藝= 之製樂上可接受的調配劑，例如，增_，防 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當該組成狀分㈣如此且該純為化學上及物理或完全均勻或包含定義如熱力學中之—相、散體時，可稱為，，-固態溶液，、固態溶液宜為物理系t 因為其中之組成份通常容㈣對其所給藥之有機體有效。此優勢或可由該固態溶液於與一液態介質，例如胃_ 4 液接觸時可形成液態溶絲綱。該溶解之容易度至少部分歸因於由-Μ溶液之組絲簡所需要的能量小於^ 一結晶或微晶固態相之組成份溶解所需要的能量之事實。 4 一固態分散液”一詞亦包括較固態溶液未完全均勻之分散液。此等分散液未完全化學上及物理上均勻或包含多於一相。例如，”一固態分散液，，亦關於一系統，其具:二範圍或小區域，其中不定型，微晶或晶體狀的式⑴化合物，或不定型，微晶或晶體狀的水溶性聚合物，或兩者，係或多或少均勻的分散於包含水溶性聚合物，或式⑴化合物之另一相中，或分散於一包含式⑴化合物及水溶性聚合物之固態溶液中。該於固態分散液中之範圍或區域可由一 -60- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明（59 ) 些物理特徵，小尺寸，及於該固態分散液整體中均勻且任意的分佈而明顯的指出。有多種技術可用來製備固態分散液，包括熔化擠壓法，喷灑-乾燥法及溶液-蒸發法。 5 該溶液-蒸發法包括下列步驟： a) 將式(I)化合物及水溶性聚合物溶解於一適當的溶劑中，任意的在一昇高的溫度中進行； b) 將於a)中產生的溶液加熱，任意的在真空中進行，直到溶劑蒸發。該溶液亦可倒在一大面積上以形成 10 一薄膜，並由其中將溶劑蒸發出來。於喷乾技術中，該兩個組成份亦係溶解於一適當的溶劑中且然後將產生的溶液經由一喷乾器之喷嘴喷灑接著於昇高之溫度將溶劑由產生的滴液中蒸發出來。製備固態分散液之較佳技術為熔化擠壓法，其包括下 15 列步驟： a) 將式(I)化合物與一適當的水溶性聚合物混合， b) 任意的將添加物與如此得到的混合物摻合， c) 將如此得到的摻合物加熱並配合直到得到一均勻之熔融物， 20 d)將如此得到的熔融物經由一個或多個喷嘴強壓，且 e)將熔融物冷卻直到其固化。 “熔融物”用詞應做廣義解釋。這些用詞不僅係指由一固體狀態成為一液體狀態之變化，亦係指成為一玻璃狀態或一橡膠狀態之轉化，且其中混合物中之一組成份可或多 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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或少均勻的混入另-者中。於特別的情形中，一個組成份將熔化且另一個組成份則溶解至該熔融物中而形成—溶液，其於冷卻時可形成一具有良好溶解特徵之固態溶液: 如前文所述製得該固態分散液之後，可將得到的產物 5 任意的研磨及過篩。該固態分散液產物可研磨或磨碎為具有小於600微米顆粒大小之顆粒，宜為小於400微米且最好為小於125微米。然後可將如前文所述而製備的顆粒藉由習用之技術調 10配成製藥劑量型式，例如，旋劑及膠囊。最好是精於此方面技藝之人士可將如前所述之該固態分散液製備技術之參數發展到最大極限，例如，最適溶劑，作用溫度，儀器使用種類，喷乾速率，於熔融_擠壓機之通過速度。 15 於顆粒中之水溶性聚合物當溶解於20°C之2% (w/v)水經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液時為具有1至5000mPa.s適當黏稠度之聚合物，宜為 1至700mPa.s，且最好為1至lOOmPa.s。例如，適當的水溶性聚合物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，羥基烧基烧基纖維素，羧基烷基纖維素，羧基烷基纖維素之鹼金屬 20鹽類’羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯類，澱粉，果膠，曱殼質衍生物，二-，寡-及多糖類，例如，海藻糖，藻朊酸或其鹼金屬及銨鹽類，角叉膠，半乳糖甘露聚糖’黃蓍膠，瓊脂，金合歡膠，果阿膠及黃原膠，聚丙烯酸及其鹽類，聚異丁烯酸及其鹽類，異丁烯酸酯共聚 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210\297公釐) "' ' 1272945

五、發明說明（μ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 聚乙烯醇’聚乙烯吼洛咬阔，聚乙烯鱗賴及醋酸埽S旨，共聚物，聚乙烯醇與聚乙烯♦ 各伽之共聚物， j化氧及丙烯化氧之聚烯化氧及共聚物。水溶性聚合物且為羥基丙基甲基纖維素。如於WO 97/18839中所揭示，一種或多種環糊精亦可二上述顆粒之製備巾用作為水溶性聚合物。該環糊精包括 *已知之製藥上可接受的未經取代及經取代之環糊精，特別為a，β或γ環糊精或其製藥上可接受的衍生物。可用來製備上述顆粒之經取代的環糊精包括於u s•專利案第3,459,731號中說明之聚_貝。其他經取代之環糊精為其中—個或多個環糊精㈣之氫被。院基，經基 Ci-6院基’缓| cK6烧基A c“6烧氧幾基c“6烧基所取代之賴或其混合_。此等經取代之環__為其中一個或夕個環糊精羥基之氫被Ci_3院基，羥基C2_4烧基或叛基Cm烷基或更特別為被甲基，乙基，羥基乙基，羥基丙基，羥基丁基，羧基甲基或羧基乙基所取代之醚類。特別有用者為β-環糊精醚類，例如，於未來之藥物，第9冊，Νο·8，第577-578頁中由Μ·諾瓜弟⑽4)所說明之二甲基-β-環糊精及聚醚類，例如，羥基丙基β_環糊精及羥基乙基β-環糊精。此等烷基醚可為一約〇 125至3，例如，約0.3至2取代度之甲基醚。此等羥基丙基環糊精可由，例如，β-環糊精與氧化丙烯之反應而形成且具有大約0.125至10，例如，約〇.3至3之MS值。另一型式之經取代的環糊精為硫代丁基環糊精。 -63 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公董） 1272945

式⑴化合物與水溶性聚合物之比例可大幅變動。例如，可採用1/100至之比例。較佳之式⑴化合物: 水溶性聚合物之比例範圍為由約1/1〇至1〇/1。更佳之/比例為由約1/5至5/1。 5 更有利者為將式⑴化合物調製成小顆粒型式，其具有足夠量之吸附於其表面之表面改良劑以維持有效平均顆粒尺寸小於1000微米。有用之表面改良劑相信應包括那些以物理性吸附於式(1)化合物之表面上而非以化學鍵接至; 化合物上者。 ~ 1〇豸當的表面改良劑宜選自已知的有機及無機製藥賦形劑，此等賦形劑包括各種聚合物，低分子量齊聚物，天然產物及表面活化劑》表面改良劑宜包括非離子性及陰離子性表面活化劑。另種引人興趣之配製式⑴化合物的方法包括一製藥 15組成物，其中式⑴化合物係加入親水性聚合物而提供呈具有包埋膜之許多小球粒的混合物，因而產生一組成物，其可方便的製備且其適於製備供口服給藥之製藥劑量型式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該球粒包含一中間，經研磨或球形之核心，一親水性聚合物及一式⑴化合物及任意的包封層。 20 適於用作為球粒之核心的物質有多種，唯該物質為製藥上可接受的且具有適當的尺寸及堅實度。此等物質之實例為聚合物，無機物質，有機物質，以及糖類及其衍生物。尤其有利的是將前述製藥組成物調配成單位劑量型 -64- 1272945

以便易於給藥並統一劑量。本文中所用之單位劑量型式係指適用作為單位劑量之可物理性分割之單位，每一單位中含^一經過計算之預先決定量的活性組成分以與所需要之製藥載體聯合產生所需要的治療效果。此等單位劑量之實 5例為錠劑（包括經劃線者或包埋錠劑），膠囊，藥丸，粉末包，扁片，栓劑，可注射之溶液或懸浮液等，以及直分離之複數包。〃 —那些精於治療HIV-感染者可由本文所示之測試結果決定有效的每日劑量。通常，所預期的有效每日劑量為由 10 0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更宜為由〇1毫克/公斤至10毫克/公斤體重。亦可以將所要的劑量以二，三，四或更多之次劑量型式在一天内合適的間隔給藥。該次劑量可以調配成單位劑量型式，例如，每一單位劑量型式中含有1至1000毫克，且特別為5至200毫克之活性组成 15 分。確實之給藥劑量及頻率，如精於此方面技藝之人士所熟知般，係根據所使用之特定式⑴化合物，所治療之特定症狀，所治療之症狀的嚴重性，該特定患者之年齡，體重及一般生理狀況，以及該患者可能正在使用的其他藥品而 2〇定。再者，很明顯的，該有效的每日劑量可根據所治療之患者的反應及/或根據開立本發明化合物來作為處方之醫生的评估來減低或增加。因此，此處所提及之有效的每日劑量範圍僅係指導方針而無意將本發明之範圍或使用性限制至任何程度。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） « 言

L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 at B7 五、發明說明（64) 如 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明之式(I)化合物可單獨使用或與其他治療劑，例用於治療病毒感染之抗病毒劑，抗生素，免疫調節劑或疫苗一起使用。其亦可單獨使用或與其他預防病毒感染之預防劑一起使用。本發明化合物可用於疫苗中及用於保護個體於一較長期間對抗病毒感染之方法上。該化合物可於此等疫苗中單獨使用或與本發明之其他化合物或其他抗病毋劑依照習用之疫苗之逆轉錄酶抑制劑的利用性一致的方式使用。因此，本發明化合物可與製藥上可接受之習用於疫苗上的佐藥合併且以預时_量給藥赠—較長的期間内對抗HIV感染而保護個體。而且，抗逆轉錄病毒化合物及式⑴化合物之組成物可用作為醫藥品。因此，本發明亦關於—含有⑷式⑴化合 ^ ’及⑼其他抗逆轉錄病毒化合物的產物，以於抗HIV 治療中作為同時，分別或依序使狀合併製劑。不同的藥物可與製藥上可接受的載體合併於―單—製射。該其他抗逆，錄病毒化合物可為6知的抗逆轉錄病毒化合物了如，穌拉明，戊㈣，胸腺五肽，卡坦諾普日月， ϋ酸葡聚糖），夫卡内·納(鱗酸基甲酸三鈉）；核苷逆轉錄 =劑：疊氮胸腺射卿，·疊氮从去氧胸 — 丹諾辛（2，3 _二去氧次黃嘌呤核苷；卜效吾塔賓（二去氧胞苷，ddC)或拉明威定(2，，3，_二硫代胞苷，3TQ，斯塔歧(2，，3、二脫氫例如咬尼：底二卡威等;非核苷酸逆轉錄酶抑制劑，知底（11-%丙基二氫-4-甲基-6Η-二吡啶教 -66- 規格（210x297公爱）

Α7 Β7

1272945 [3,2-b · 2，3 -e][l，4]二氮雜苯-6-酮），伊凡咸瑞，迪拉威定，TMC-120，TMCM25等；膦酸逆轉錄酶抑制劑，例如，天諾夫威等；TIBO化合物（四氫米唾並[4,51_ jk][l，4]-苯並二氮雜輩_2(ih)-酮及硫酮)_型式，例如，⑻_ 5 8_氣_4,5,6,7·四氫甲基-6-(3-甲基-2- 丁烯基）_咪唑並一 [4,5，l-jk][l，4]本並二氮雜箪_2(ih)_硫酮；α_ΑρΑ(α_苯胺基苯基乙醯胺）型式，例如，心[(2_硝基苯基)胺基]_2,6_二氣苯-乙醯胺等；反式-活化蛋白質抑制劑，例如，ΤΑΤ_抑制劑，例如，RO-5-3335，或REV抑制劑等；蛋白酶抑制 10劑，例如，印定拿威，瑞通拿威，沙奎拿威，羅蘋拿威 (ABT-378)，尼芬拿威，安皮拿威，TMC126，bms_ 232632，VX-175 等；融合抑制劑，例如，τ·2〇，等；CXCR4受體拮抗劑，例如，AMD_31〇〇等；病毒整人酶抑制劑；似核苷酸逆轉錄酶抑制劑，例如，天諾夫威 I5等，核糖核菩®^還原酶抑制劑，例如，經基腺等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由給藥以本發明之化合物及其他針對病毒生命循環中不同情況之抗病毒_，這些化合物之治療效果可加強。如上所述之合併療法可於抑制HIV複製上產生協合效果，此係因為組成物中之各個組成份作用在Ηιν複製之不 20同位置。此等組合之使用可降低一給定之習用抗_逆轉錄病毒試劑為了達到所要的治療或預防效果所需要之劑量 (與該試劑以單治療法給藥相較）。這些經成物可降低除習用單-抗·逆轉錄病毒治療之副作用而不干擾試劑之抗-病毒活性。這些組成物可降低單—試劑治療之抗性的

A7

Ϊ272945 可能性，同時將任何連帶的毒性降到最小。這些組成物亦可提高習用試劑之效能而不會提高連帶的毒性。本發明之化合物亦可與免疫調節劑合併給藥，例如，左旋咪唑，波皮瑞敏，抗-人類α干擾素抗體，干擾素α， 5白間素2，蛋胺酸腦啡肽，二乙基二硫基胺基甲酸酯，腫瘤壞死因子，納屈酮等；抗體，例如，β_羥乙磺酸戊雙脒等；膽鹼能劑，例如，9-胺基四氫吖啶，瑞瓦提敏，哆皮仍，加蘭他敏等，NMDΑ途控阻斷劑，例如，σ米曼丁以預防或對抗感染及疾病或伴隨著HIV感染之疾病的徵侯群， 10例如，AIDS及ARC，例如，癡呆。式⑴化合物亦可與其他式(I)化合物合併。雖然本發明之焦點放在本發明之化合物於預防或治療感染之用途上，本發明之化合物亦可用作為其他病毒 (其係於其生命循環的義務事件中依賴相似的逆轉錄酶)之 I5 抑制劑。下列實例係用來闡明本發明。實驗部分經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於下文中，”DMF”係指N，N-二甲基甲醯胺，，，DlpE”係 20指二異丙醚，”THF”係指四氫呋喃，”DMA”係指二曱基乙醯胺，”DMSO”係指二曱亞砜，”DME”係指二曱醚，’’EtOAc”係指醋酸乙酯，”EDCI”係指N，-(乙基碳亞胺基)_N,N-二曱基-l，3-丙二胺。 -68- 1272945 Λ7 B7 五、發明說明（67) A·中間體化合物之繁借實例A1

a)中間體1之製備 5 於-70 C之％氣流中，將n BuLi(0.012莫耳)逐滴加至一含有Ν’-(4-漠_2,6_二甲基苯基)_N，N-二甲基甲烷亞胺基醯胺(0.0078莫耳)於THF(20毫升)之混合物中。將混合物於-30°C攪拌30分鐘，然後冷卻至-7〇〇c。將一含有 10 DMF(0.078莫耳)於THF(30毫升）之混合物逐滴加入。將混合物於-70C攪摔2小時，然後帶至〇°c，倒至η20中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。產量：1.8克中間體1。 15 b)中間體2之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於N2氣流中’將一含有（氰基甲基)膦酸二乙酯(〇〇〇37 莫耳)於THF(10毫升)之混合物冷卻至5它。將第三丁醇鉀 20 (0.0037莫耳)逐份加入。將混合物於擾拌30分鐘，然後於室溫攪拌30分鐘。將一含有中間體^0 0024莫耳)於 THF(10毫升）之混合物加入。將混合物於室溫攪拌丨小時，然後倒至乐0中並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） A7 1272945 五、發明說明（68) 產量：0.82克（100% )中間體2 < c)中間體3及中間體22之製備

10 將一含有中間體2(〇·〇59莫耳)及ZnCi2(0.299莫耳)於乙醇（150毫升）之混合物攪拌並回流24小時，然後倒至 hCO3溶液中（10%於水）中並用ch2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(9克）由 DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0·8克(6% )中間體22。將濾液濃縮並由DIPE中再結晶出來得到6克中間體3。 15 d)中間體4之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於-5°C時，將一含有4-溴-2,6-二曱基苯胺(0.024莫耳) 於H2S〇4(3〇毫升)之混合物攪拌。將KN〇3(〇〇24莫耳)緩緩加入。將混合物於_5。(：攪拌30分鐘，倒至H20中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用H2〇清洗，分離，乾燥 (MgS〇4) ’過渡並將溶劑蒸發。將殘質(0.058克，95% )藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：環己烷/醋酸 -70- 1272945 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（69 ) 乙酉旨；70/30 ; 15-40微米）。收集純餾份並將溶劑蒸發產量·· 4.1克中間體4。 ίΜ ΑΙΑ 中間體28之製備

10 15 於60°C時，將1-氯-11比洛唆-2,5_—_(〇·〇32莫耳)加到一含有4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙醋[CAS 40800·65-5](0·029 莫耳)於CH3CN(50毫升）之混合物中。將混合物攪拌並緩緩回流。將K2C03 10%加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機層分離。將殘質（6.6克）藉管柱色層分離法於矽膠 (洗提液：環己烧/EtOAc 85八5 ; 15-40微米）上予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：5.2克中間體28(84% )。計線 20 實例A2 將一含有4-[(1，4_二氫-4-酮基-2-嘴咬基）胺基]午腈 (〇·12莫耳)於POC13(90毫升)之混合物攪拌並於氬氣中回流20分鐘。將反應混合物緩緩倒至75〇毫升冰/水中，並將固體藉過濾法分離。將固體懸浮於500毫升水中，並將懸浮液之pH藉由加入20% NaOH溶液而調整至中性。將固體再次用過濾法分離，懸浮於200毫升2-丙酮中，並加 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公釐） 1272945 A7

解 a、鼋升CHfl2。將混合物加熱直到所有的固體溶 #、冷部至室溫後，將含水層分離，並將有機層乾燥。在稭過;慮法移除乾燥劑期間，於渡液中形成一白色固體。將 5 ^液再次於冰箱中冷卻，接著過濾，得到21·38克(77.2 /〇 )[4[(‘氯-2-嘧啶基)胺基]苄腈（中間體5)。實例A3

a) 中間體6之製備 10 於-7〇t之N2氣流中，將n BuLi(0.024莫耳)逐滴加至一含有N’-(4-溴_2,6·二甲基苯基)_N N_二甲基曱燒亞胺基酿胺⑼0157莫耳)於Thf(50冑升)之混合物中。將混合二於-3〇C攪拌30分鐘，然後冷卻至_7〇〇c ^將一含有2甲基 I5丙搭(0.〇55莫耳)於THF(5〇 $升)之溶液加入。將混合^ 於-7〇°C攪拌2小時，然後帶至,倒至氏〇中並用 c^ci2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(6.7克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提經濟部智慧財產局員工消費合作社印製液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 ; 15-40 微米）予以純 20化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。餾份1:產量:丨·5克中間體 6(38% ) 〇 b) 中間體7之製備

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（71 ) ;至溫時，將三[2-(2_甲氧基乙氧基）乙基]胺（〇〇193 莫耳)加到一含有中間體6(0.0048莫耳)於CH2Cl2(20毫升) 之溶液中。將ΚΜη〇4(0·0193莫耳）逐份加入。將混合物於至攪拌過夜，然後於寅氏鹽上過濾並用CH2C12清洗。 5將有機層用K2C〇3 10%清洗，分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。產量：1.2克（100% )中間體7。 c)中間體8之製備 1〇 \ 將一含有中間體7(0.0043莫耳)及ZnCl2(〇〇17莫耳)於乙醇(20毫升)之混合物攪拌並回流過夜，倒至h2〇中並用 CHfU/CHsOH萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾 15 並將溶劑蒸發。產量：0·94克(82% )中間體8。 d-Ι)中間體9之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於150C時，將一含有中間體8⑴·〇〇49莫耳)及中間體 5(0.0025莫耳）之混合物攪拌2小時且於Κχ〇3ΐ〇% /ch2ci2/ch3oh上提取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1.3克）由DIpE中結晶出來。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公楚） Α7 Β7 1272945 五、發明說明（72 ) 將沉澱過濾出來並乾燥。將母層藉管柱色層分離法於石夕朦上洗提液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5 ; 15-40 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.21克中間體9。 5 d_2)中間體29之製備

於105°C時，將一含有中間體28(0.023莫耳)及中間體 10 5(根據A2製備)(〇·〇25莫耳)於HC1 3N(10毫升)之混合物攪拌並帶至室溫且過濾。將沉澱用DIPE清洗並乾燥。產量·· 8.4克中間體29(96% )。 d-3)中間體30之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於18CTC時，將一含有4-胺基-3-氣苯甲酸乙酯[CAS 82765_44_4](0·〇2莫耳)及中間體5(根據Μ製備）㈣祕莫耳)於1-甲基-吡咯啶-2-酮(40毫升)之混合物攪拌2巧 20時，然後倒至Ηβ中並用EtOAc(80毫升）萃取三次。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質〇〇克)藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12 1qq · b 30微米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：1·7克F1及1克F2。將！72於二乙醚中提取。將沉搬 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1272945

過濾出來並乾燥。產量:0·95克中間體3〇(12% )。 e-Ι)中間體17之製備

於5°C之N2氣流中，將NaBH4(0.0001莫耳)逐份加到一含有中間體9(0.0001莫耳)於乙醇(7毫升)之混合物中。將混合物於5。(：攪拌i小時，倒至冰上並用CH2Ci2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘 10質(0.1克）由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:〇·〇44克中間體17。 e-2)中間體32之製備

於_781之N2氣流中，將BuLi 1.6M (0.009莫耳)加到一含有

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (中間體31)(根據A4a製備)(0.0029莫耳)於THF(25毫升) 之混合物中。將混合物於_78°C攪拌10分鐘，然後帶至室溫並攪拌3小時。將HzO加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1·28克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐθχ297公釐） 1272945 Λ7 Β7 五、發明說明（74) CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。收集三個餾份並將溶劑蒸發。 5 產量:0·189克餾份1，〇·ΐ4克餾份2及0.5克餾份3(48 % )。將館份3藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液： CHKh/EtOAc 80/20 ; 1〇微米）予以純化。收集兩個餾份 (F卜F2)並將溶劑蒸發。產量：〇·25克Fl(24% )及〇·ΐ克 F2。將F1由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量:0·21克中間體32(20% )。 e-3)中間體34之製備

10 15 將一含有甲基鎂化碘（1·〇 Μ溶液於二乙醚)(〇.6毫升) 之溶液加到一含有

中間體33(根據A5a製備)(〇·〇〇〇6莫耳)於THF(3毫升)戈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 溶液中。將混合物攪拌2小時。將h20加入。將混合物方寅氏鹽上過濾。將Ηβ加入。將混合物用Et0Ac萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將矣質（0·〇5克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2C12/CH30H 96/4 ； 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量·· 0.015克中間體34(7·2°/〇)。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（75 ) 實例A4 a)中間體10之製備

於室溫之A氣流中，將一含有3,5_二甲基冰羥基苯甲酸乙酯（0.0025莫耳)於ι，4-二啐烷(2.5毫升)之混合物攪 10拌。將氫化鈉(0·0033莫耳)加入。將混合物攪拌2分鐘。將中間體5(0_0028莫耳)加入。將混合物攪拌1〇分鐘。將 1-甲基-2-吡咯啶酮(2.5毫升)加入。將混合物於15〇°c攪拌 12小時，倒至Ηβ中並用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機層分離，乾燥(MgSCU)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（17 15克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 92/8 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.7克中間體1〇(7〇% )。 b-Ι)中間體11之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於0。〇之叫氣流中，將一含有中間體10(0.0005莫耳) 於THF(5毫升）之溶液加到一含有LiAlH4(0.001莫耳)於 -77- 本紙張尺㈣財關W(CNS^^(210x297 ^7 1272945 A7 r------- B7 五、發明說明（76) "一"-

THF(5笔升)之懸浮液中。於〇°C將混合物攪拌1小時並倒至H2〇(0·5毫升）中。將CH2C12加入。將有機層分離，乾燥（g 4)過;慮並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於 kromasu 上（洗提液：CH2Cl2 1〇〇至 CH2ci2/CH3〇H 5 99/1 , 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇·1克）由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量· 0·043克中間體11(24% )。 b-2)中間體37之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於5°C之N2氣流中，將LiAlH4(0.0196莫耳，〇·75克) 逐份的加到一含有中間體29(根據A3d-2製備)(〇·〇〇98莫 15耳)於THF(l〇〇毫升)之混合物中。將混合物於室溫攪拌過夜’倒至EtOAc中，然後倒至氏0中並於寅氏鹽上過濾。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。產里· 3.4克。將餘份藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 微米）予以 20純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量·· 1克(27% )。將此餾份由DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.03克中間體37。 0中間體12之製備 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 1272945 A7 ___ B7 五、發明說明（77 )

於0 C時將一含有中間體11(〇_〇〇43莫耳)於ch2C12(50 毫升)之混合物攪拌。將SOC12(0.〇2〇6莫耳)逐滴加入。將混合物倒至冰水/K2C〇3中。將混合物於室溫攪拌5分鐘。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。產量：1.5克中間體12(98% )。 d)中間體55之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將瓊斯試劑(0.0084莫耳)加到一含有中間體19(參見表 15 1)(根據A4b-1製備)(0·0〇28莫耳)於丙酮(50毫升)之混合物中。將混合物於室溫攪拌2小時然後倒至Η20中並用 NaHC03驗化。將沉澱過渡出來並乾燥。產量：ι·39克。將殘質（〇·1克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 然後 CH3OH 1〇〇)予以純 20 化。將純餾份由異丙醇/DIPE中結晶出來。產量·· 0.071克中間體55。實例A5 a)中間體13之製備 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1272945 五、發明說明（7〇

於室溫時，將一含有中間體19(參見表(根據A4b-1 5 製備)(0·0037 莫耳)及 ΜηΟ2(0·0185 莫耳)於 ch2C12(100 毫升）之混合物攪拌過夜，然後於寅氏鹽上過濾。將濾液蒸發。產量：1.3克中間體13。 b)中間體21之製備

於室溫時’將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇.〇〇29 莫耳)及Η2Ν_ΝΗ2，Η2〇(〇·〇〇58莫耳)於EtOH(10毫升)之混 15合物攪拌過夜。將溶劑蒸發直到乾燥。產量：0.53克中間體21。

實例A6 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製中間體14之製備

1272945 at B7 五、發明說明（79) (根據A3d-1製備)(〇·〇〇〇5莫耳)於Et〇H(10毫升)之混合物中。將混合物攪拌並回流過夜。將肼(〇〇28莫耳)加入。將混合物攪拌並回流過夜。產量：0.28克中間體14。 10 實例A7 a)中間體23之製備

將一含有中間體35

15 (根據AScM製備)(0·0〇56莫耳)於HC1 3N(6〇毫升)及i PrOH(15毫升)之混合物攪拌並回流過夜。將沉澱過濾，用 HzO清洗，於DIPE中提取並乾燥。產量：2.3克中間體23(100% )。 b)中間體56之製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將一含有中間體1〇 (根據A4a製備)(0 0012莫耳)於贈3N(26毫升)及i Pr0H(4毫升)之混合物搜摔並回流12 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 B7 1272945 五、發明說明（80 ) 小時。將溶劑蒸發直到乾燥。將殘質於(CH3)2CO中提取。將溶劑蒸發。將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.4克(78.5% )。將此餾份於60°C攪拌 20分鐘。產量：0.19克。將此餾份由H20/2-丙酮中結晶 5 出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇·12克中間體56(26% )。 f例Μ a)中間體24之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 於8〇t：時，將一含有中間體31(根據A4a製備)(0.0005莫耳)及(三苯基亞磷:基(phosphoranylidene))醋酸乙酯[CAS 1099-45-2](0·0006莫耳)於THF(5毫升)之混合物攪拌48小時，倒至H20中並用CH2C12萃取。將有機層分離’乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（0.4克）由 20 DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量·· 〇.〇8 克(33% )。將此餾份由DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量··中間體24(33% )。 b)中間體25之製備 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（81 )

5 於室溫時，將六氫吡啶(0·0011莫耳)加入達30分鐘。將中間體31(根據A4a製備)(〇·〇〇〇5莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌1小時，倒至H2〇中並用CH2C12萃取。將沉澱過濾出來並乾燥。將殘質(0·2克）由CH3CN/DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.048克中間體 10 25(19% )(熔點為 222°c)。 f例A9 中間體26之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d_l製備)(0.0011莫耳)及Pd/C(0.2克)於甲醇(30 毫升）之混合物氫化2小時，然後於寅氏鹽上過濾。將寅氏鹽用CH3〇H清洗。將濾液蒸發直到乾燥。將殘質（〇3 克）由2_丙酮/CHsOH/二乙醚中結晶出來。將沉澱過渡出來並乾燥。產量：0.07克餾份1。將餾份1藉管柱色層分離本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（82 ) 法於 kromasyl 上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 99·5/0·5 ; 5 微米) 予以純化。收集三個餾份(FI，F2，F3)並將溶劑蒸發。產量：0.0516 克 F1，0.1 克 F2 及 0.15 克 F3。將 F1 於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。 5產量：0.〇28克中間體26(8% )(熔點為272。〇。實例Α10 中間體27之製備 10 將一含有

15 (根據A4c製備)(0.0005莫耳)及三苯基膦(0.0005莫耳)於 CH3CN(l〇毫升)之混合物攪拌並回流一個週末。將溶劑蒸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發直到乾燥。將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.34克中間體27(94% )。表1及表2係列出參與本發明化合物製備之中間體 •84-

1272945 A? B7 五、發明說明（83 ) 表1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Interm. No· Ex. No. Xi R3 R4a R4b Physical data 11 A4b-1 o -ch2-oh ch3 ch3 12 A4c 〇 -CH2-C1 ch3 ch3 16 A3e NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 17 A3e NH _ch(oh)-ch(ch3)2 ch3 ch3 18 A3e NH -ch(oh)-ch2-ch3 ch3 ch3 19 A4b-1 NH -CH2.0H ch3 ch3 15 A4c NH -CH2-C1 ch3 ch3 24 A8a 〇 -CH=CH-C(=0)-0-C2H5 ch3 ch3 mp. 180°C; (E) 25 A8b 0 N\y〇-C2H5 ch3 ch3 mp. 222°C; (A) 35 A3d-1 NH -CH=CH>C(=0)-0-C2H5 ch3 ch3 mp. 200°C; (E) 23 A7a NH -CH=CH-COOH ch3 ch3 34 A3e-3 NH -ch(oh)-ch3 ch3 H mp. 182°C 36 A4b-1 NH -CH2-OH ch3 H mp. 210°C 37 A4b-2 NH -CH2-OH Cl ch3 38 A4b-1 NH -CH2-OH Cl H mp. 226°C 39 A3e-1 〇 -CH(OH)-CH3 ch3 H mp. 160°C 40 A4b-1 S -CH2-OH ch3 ch3 mp. 173°C 41 A4b-1 NH -ch2-oh Br H mp. 234°C 32 A3e-2 〇 -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 mp. 193°C 42 A4b-1 NH -ch2-oh Br ch3 mp. 250°C 43 A4b-1 NH -CH2-OH OH H mp.124°C mp. 215°C 44 A4b-1 NH -ch2-oh H H 45 A4b-1 NH -ch2-oh O-CH3 H 46 A4b-1 NH -ch2-oh cf3 H mp. 194°C 47 A4c NH -ch2-ci Cl ch3 48 A4c NH -ch2-ci Cl H -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 _____B7 五、發明說明（84 )

Interm. No. Ex· No· Xi R3 R4a R4b Physical data 49 A3e-1 0 -ch2-oh ch3 H 50 A4c o -CH2-C1 ch3 H 51 A4b-1 NH -ch2-oh C(CH3)3 H 52 A4c NH -CH2-C1 ch3 H 53 A4b-1 NH -CH2-OH 2-furanyl ch3 54 A4c NH -CH2-C1 Br ch3 57 A7b 〇 -CH=CH-COOH ch3 ch3 表2

10

Interm. No. Ex. No. Xi R3 Physical data 20 A3e NH -CHOH-CH3 15 B.最終化合物之盤借實例B1化合物1之製備計· 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

於150°C時，將一含有中間體3(0.034莫耳)及中間體 5(0.0174莫耳）之混合物攪拌丨小時並於k2C03 10% /CH2C12/CH30H中提取。將有機層分離，乾燥(Mgs〇4)， -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（85 ) 過濾，並將溶劑蒸發。將殘質（1〇克)藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/醋酸乙酯80/20 ; 15-40微米）予以純化。將餾份1由i Pr〇H中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 5產量：1.3克化合物1(E)(20% )。實例B2 a)化合物2之製備

10 15 將一含有

計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d-1製備)(0·0〇〇2莫耳）’ 2_苯並吱喃基二經棚酸 (0.0005 莫耳），Pd(PPh3)4(0.00002 莫耳)及 Na2c〇3(〇.〇〇〇7 莫耳)於DME(3毫升)之混合物於一 scelled管瓶中擾拌並回流3小時。將H2〇加入。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過渡，並將溶劑蒸發。將殘質（〇·126克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH^CU/CHsOH 98/2 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.011克化合物2 (10% )。 87- 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（86 ) b)化合物3之製備

於80°c時，將一含有

(根據A3d-1製備)(0.0002莫耳），三丁基_2_呋喃基錫烷 10 (0.0005 莫耳)及 Pd(PPh3)4(0.00001 莫耳)於二崎烷(5 毫升) 之混合物攪拌。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0.025克）由DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 15 產量：0.021克化合物3 (22% )。 c)化合物104之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將一含有

(根據A3d_l製備)(0.005莫耳） -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 __ B7 五、發明說明（87 B—B\

[CAS 73183-34-3](0·0055 莫耳），Pd(PPh3)4(0.29 克）及 K2C03(2.8克，0·02莫耳)於甲苯（1〇〇毫升）及乙醇/水(5至 10毫升)之混合物攪拌並回流過一週末。將5-溴-呋喃-2-醛 (0.0055莫耳)及K2C03(1.4克，0.01莫耳)加入。將混合物攪拌並回流過夜。將混合物(2.25克)藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 100/0 至 99/1 ; 15-40 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 10 產量：0.135克化合物1〇4 (6% )。 15 實例Β3 化合物4之製備

計線

於80。(：時，將一含有中間體ΐ5(參見表i)(根據A4C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製備)(0.0〇〇5莫耳)及NaCN(0.0011莫耳)於£>mF(5毫升)之混合物攪拌過夜，倒至H2〇中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇15 克）藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液： Ct^Ch/CHsOH 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0.024克)藉管柱色層分離法於hypersil -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 Λ7 B7 五、發明說明（88) 上(洗提液：乙腈/H20 52/48 ; 8微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.02克化合物4(10% )。 5 實例B4 a)化合物5之製備 10 於120°C時，將一含有 15 (根據A3d製備)(0.0006莫耳)及硫代嗎福咁(0·5克)之混合物攪拌48小時，於CH2C12中提取並將溶劑蒸發。將殘質 20 (0·44克）藉管柱色層分離法於kromasyl上（洗提液： CH2C12/CH30H 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.06克(20% )。將此餾份由二乙醚/2-丙酮中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.035克化合物5。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1272945 A7 B7 五、發明說明（89) b)化合物6之製備

於80°C時，將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c 10 製備)(0.000137莫耳），N，N，N’-三甲基-1，2-乙烷二胺(2當量，0.000275莫耳）及K2C03(2當量，0.000275莫耳)於 CH3CN(q.s·)之混合物攪拌12小時，將H20加入。將混合物用CH2C12萃取。將萃出之溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法予以純化。收集產物餾份並將溶劑蒸發。 15 產量：0.006克化合物6 (10.16% )。 c)化合物7之製備計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c製備)(〇〇〇〇5 莫耳)於3-經基-丙腈(2毫升)之混合物擾拌過夜，倒至H2〇中並用ci^c!2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 1272945 B7 五、發明說明（90 ) 5 10 15 並將溶劑紐。將殘質藉管柱色層分離法於㈣上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 99/1/0.1; 15_4〇微来）予以純化。收集兩個餾份(FI，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇〇34 克F1及0.514克F2。將η用HC1州清洗並用cH2ci2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質由DIPE中結晶出來。將沉殺過據出來並乾燥。產量：0·039克化合物7 (18% )。 d)化合物1〇5之製備

I 聲計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將一含有中間體50(根據製備）(〇〇〇1莫耳）， KCN(0.0011 莫耳)及 ΚΙ(〇·〇〇〇〇5 莫耳)於 Et〇H(l5 毫升)之混合物攪拌並回流4小時，將溶劑蒸發至乾。將殘質於 CH2Ci2/H2〇中提取。將混合物用Ch2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgSCU)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇 31克）藉官柱色層分離法於kromasil上（洗提液：環己烷/Et〇Ac 70/30 ; 10微米）予以純化。收集三個餾份並將溶劑蒸發。產量·· 0·〇44克餾份卜0.H克餾份2及〇.055克餾份3。將顧份3由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.046克化合物ι〇5 (12% X熔點為140。⑺。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）線 1272945 B7 五、發明說明（9〇實例B5 a)化合物8之製備 10 15

於室溫時’將—含有中間體9(0._1莫耳)及經基胺 (0._2莫耳)於Et0H(7毫升)之混合物授拌3小時，倒至 K2CX)3⑽t並用CH2Cl2萃取。將有機層分離，乾燥 (MgSOJ，過濾並將溶劑蒸發。將殘質⑼〖克）由 DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.026克化合物8。、 b)化合物9之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於室溫時，將一含有中間體9(0 0002莫耳)及〇_甲基羥基胺(0.0003莫耳)於EtOH(10毫升)之混合物擾摔過夜，倒至氏〇中並用CH2C12萃取。將有機層分 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇13克）藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提液：環己燒△ pr〇H/NH4〇H ; 5微米）予以純化。收集純騎並將溶劑蒸發。將殘f(〇〇6 克）由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1272945 A7

產量：0.036克化合物9 (34% )。 f例B6 a)化合物1及10之製備

化合物1 = (E);化合物10 = (z) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇於5<：之N2氣流中，將一含有（氰基甲基)三苯基鱗化氯(ο·ο〇22莫耳)及第三丁醇卸(〇〇〇22莫耳)於thf(7毫升) 之混合物攪拌30分鐘，然後於5它攪拌3〇分鐘。將一含有中間體13(0.0015莫耳)於THF(7毫升)之混合物加入。將混合物於黑暗中授拌8小時，倒至h2〇中並用CH2C12 15萃取。將有機層分離，乾燥（MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1·4克）藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液：甲苯/i PrOH/NH4〇H 96/4/0.1 ; 15_4〇微米）予以純化。收集兩個館份(FI，F2)並將溶劑蒸發。產量H65克F1(E/Z = 32/68)(30% )及 0.225 克 F2(E/Z = 90/10)(41% )。將 F2 由 20 CH3CN/二乙醚中結晶出來。產量：0.036克化合物1(7 % )。將F1藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提液：甲苯/i PrOH 98/2 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.029克化合物10(5% )。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（93 b)化合物11(Z)及化合物103(E)之製備

10 15 於5°C之N2氣流中，將第三丁醇鉀(0.0196莫耳)逐份的加到一含有（1-氰基乙基)-磷酸二乙酯（00196莫耳）於 THF(25毫升)之混合物中。將混合物於5°C攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌30分鐘。將一含有中間體13(0.0130莫耳）於THF(25毫升)之溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜，倒至HzO中並用CHWl2萃取。將有機層分離，乾燥 (MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(5·8克)藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液··曱苯/i PrOH/NH4〇H 92/8/0.5 ; 15_40微米）予以純化。收集四個餾份(FI，F2，f3 , F4)並將溶劑蒸發。產量：〇·21克Fl(Z/E = 90/l〇之混合物）， 0.836 克 F2(Z/E=57/43 之混合物），0·9 克 F3 及〇87 克 F4。將F3由DIPE/i PrOH中結晶出來得到〇·7克化合物 11(14% )。將F4由DIPE/i PrOH中結晶出來得到〇克化合物103(13% )。 c)化合物12及13之製備 20

-95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

五、發明說明（94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 。化合物12 = (E);化合物13 = (Z) 於％之叫氣流中，將第三丁醇卸(〇〇〇的加到一含有（氰基甲基）磷酸二乙顆（咖5、= 毫椒齡物中。祕合物物賴拌3q、=於將一含有

10 (根據A3d-1製備)(0·0005莫耳)於THF(4毫升)之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌4小時，倒至H2〇中並用 CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過渡並將溶劑蒸發。產量：0.3克。將此餾份藉管柱色層分離法於 15 kromasil 上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 5 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：〇·21克。將此餾份藉管柱色層分離法於kiOmasil上(洗提液：環己烷/醋酸乙酯50/50 ; 10微米）予以純化。收集兩個餾份(F1，F2)並將溶劑蒸發。產量：0.04克F1及〇·〇47克F2。將F1於70 20 °C乾燥2小時。產量：〇·〇38克化合物13(18% )。將F2於 70°C乾燥2小時。產量：0.041克化合物12(20% )。 d)化合物14之製備 -96-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1272945 at B7 五、發明說明（95 )

於5°C之N2氣流中’將第二丁醇鉀(〇·〇〇ΐ3莫耳)加到一含有（氰基曱基)磷酸二乙酯(0·0013莫耳)於THF(1〇毫升）之混合物中。將混合物於室溫授拌％分鐘。將一含有

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (根據A3d-1製備)(〇·〇〇〇9莫耳)於THF(l〇毫升)之混合物加入。將混合物於室溫攪:拌4小時，倒至h20中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0.17克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液：CH2C12 100 至 CH2C12/CH30H 99/1 ; 5 微米）予以純化。收集兩個餾份(FI，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇〇54 克F1及0.05克F2。將F1由DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.046克化合物14(12% )。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 _ B7 五、發明說明（96) e)化合物15之製備

將4-氟苯乙腈(1.2當量，0.000175莫耳)加到一含有中 10間體^(0.000146莫耳)於CH3OH(l毫升)之混合物中。於至溫時將NaOCH3/CH3〇H(1.2當量，0.000175莫耳）加入。將混合物於60 C授摔2小時，然後倒至冰-水中並用 CHfl2萃取。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法予以純化。收集產物餾份並將溶劑蒸發。產量：0·009克化合 15 物 15(13.42% ) 〇 f)化合物106之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫時，將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇〇〇〇5 莫耳）及六氫吡啶(0.0005莫耳)於乙醇(5毫升)之混合物攪 -98-

1272945 拌30分鐘。將4,4-二甲基-3-酮基-戊腈(0.0011莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌過夜，倒至H2〇中並用CH2Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥（MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0.3克)藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液：CHzCb/CHbOH 99/1 ; 1〇微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇·2克）由DIPE中結晶出來。將沉殿過濾出來並乾燥。產量：0141克化合物106(54% X熔點為 193°C)。 10 實例B7 化合物16之製備

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫時，將一含有中間體14(0.00005莫耳)及碳酸硫代二氯化物(carbonothioic dichloride)(0.001 莫耳)於二口号 20 烷（10毫升）之混合物攪拌。將H20加入。將混合物用 CHfl2萃取。將此餾份藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.027克化合物 16(95.6% ) 〇 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7

1272945 五、發明說明（98 XMbs 化合物17之製備於室溫時，將一含有NaOCH3(0.001莫耳)及2-(二甲基胺基)-N-輕基-乙烧亞胺醯胺(0.001莫耳)於EtOH(10毫升)之混合物攪拌3〇分鐘。將

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (根據A3d_l製備)(0.0005莫耳)加入。將混合物攪拌並回流過夜。將Ηβ加入。將混合物用CH2Ci2萃取。將殘質 20藉管柱色層分離法於石夕膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 15_4〇微米）予以純化。收集純镏份並將溶劑蒸發。產量：0.07克化合物17(31 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（99 ) 實例B9 化合物18之製備

於_7〇°C之N2氣流中，將n BuLi(0.0038莫耳)逐滴加到一含有i Ργ2ΝΗ(0·0038莫耳)於THF(5毫升)之混合物 10中。將混合物帶至-20°C，攪拌30分鐘並再次冷卻至_7〇 °C。將一含有CH3CN(0.0038莫耳)於THF(6毫升)之溶液逐滴加入。將混合物帶至-20°C，攪拌1小時，再次冷卻至-70°C。將一含有中間體13(0.0009莫耳)於THF(1毫升) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之混合物加入。將混合物攪拌2小時，倒至_3〇°C冰中並 15用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過據並將溶劑蒸發。將殘質(0.433克)藉管柱色層分離法於矽膠上 (洗提液· CH2Cl2/CH3OH 98/2 ; 35-70微米）予以純化。收集兩個館份並將溶劑蒸發。產量：〇·〇56克F1及0.23克 F2(78% )。將F1由DIPE/CHKN中結晶出來。將沉殺過渡 20出來並乾燥。產量：0·036克化合物18。膏例Β9Α a)化合物107之製備 -101- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）' '— 1272945 A7

於4〇。(：之N2氣流中，將n BuLi[l.6](0e0〇26莫耳)逐滴的加到一含有中間體13(根據A5a製備)(0·0008莫耳)於 THF(10毫升）之混合物中。將混合物於_70°C攪拌30分鐘。將一含有（氣甲基）三苯基鱗化氣（〇〇〇26莫耳）於 1〇 THF(5毫升)之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜，倒至氐〇中並用Et0Ac萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇·7克)藉管柱色層分離法於 kromasil 上(洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 1〇微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇·155克) 15藉管柱色層分離法於C18上(洗提液：CH3CN/NH4Ac 0.5% 60/40)予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(〇〇51 克）由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇·〇29克化合物107(9% )(熔點為250。〇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)化合物108及109之製備

-102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945

(z) (E) 化合物108 化合物l〇9 於-7〇°C之N2氣流中，將n BuLi[1.6](〇.〇〇261莫耳)逐滴的加到一含有（氣甲基）三苯基鱗化氣(〇〇〇261莫耳）於 THF(10毫升)之混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘。將一含有中間體31(根據A4a製備)(0.00087莫耳)於THF(5毫升） 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜，然後倒至 HzO中並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1·1克)藉管柱色層分離法於矽勝上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0.3克）藉管柱色層分離法於hypersil C18上（洗提液： CH3OH/NH4Ac 0.50/〇 70/30)予以純化。收集兩個餾份(F卜 F2)並將溶劑蒸發。產量：〇·〇97克F1及0.085克F2。將 F1由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量： 0.045克化合物1〇8(14% )(熔點為165。〇。將F2由DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.049克化合物 109(15% )(熔點為 200°C)。 c)化合物110之製備

-103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 於-7〇°C之N2氣流中，將n BuLi[l6](i ]毫升， 0.0017莫耳)逐滴的加到一含有从六甲基二石夕胺烧 (HN(TMS)2)(0.0017莫耳)於THF(6毫升)之混合物中。將混合物於-赃攪拌3〇分鐘。將氰基氣曱雖刪7莫耳） 5加入。將混合物攪拌30分鐘。偶鱗基氣酸二乙醋(〇·謝7 莫耳）加入。將混合物於-7〇它攪拌15分鐘。將η 就叫叫^升，〇·〇〇17莫耳)逐滴加入。將混合物· 30分鐘。將一含有中間體31(根據A4a製備)(〇〇〇〇8莫耳）於THF(4毫升）之溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜， 10倒至％0中並用C^Cb萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇·5克)藉管柱色層分離法於石夕膠上(洗提液：CHfU/EtOAc 95/5 ; 15-40微来）予以純化。收集四個餾份(F1，F2，F3，F4)並將溶劑蒸發。產量：0.026克化合物ιι〇(8% )(熔點為254。〇。 15 d)化合物111之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有(CuC1)2(0.00015莫耳)於水性NH3(500微升) 之溶液加到一含有中間體21(根據A5b製備)(0.0014莫耳) 於DMS0(1毫升）之混合物中。於〇 °c時將一含有 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 B7 五、發明說明（103 CBi：4(0.0044莫耳)於DMSO(1.5毫升)之溶液加入。將混合物於室溫時攪拌過夜，倒至冰中並過濾。將有機層用 CH2C12清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質 (2.73克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液· CH2Cl2/CH3〇H 100/0 至 99/1 ; 15-40 微米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：0.007克餾份1及〇11克德份2。將餘份2由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量·· 0·075克化合物111(熔點為223。〇。 10 實例Β9Β a)化合物112之製備

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有中間體23(0·0005莫耳），丨_羥基苯並三唑 20 (0·0007 莫耳)及 EDCI(0.0007 莫耳)於 Ch2C12(10 毫升)及 THF(2毫升）之混合物攪拌。將一含有NH(CH3)2*HC1 (0.0006莫耳)及Et3N(0 0005莫耳)之溶液加入。於室溫時將混合物攪拌12小時。將氏〇加入。將混合物用CH2Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥（MgS04)，過濾並將溶劑蒸 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） A7 B7 1272945 五、發明說明（U)4) 發。將殘質藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量·· 0.124克(58% )。將此德份藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 5 99/1 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量·· 〇·〇45 克化合物 112(21% )(熔點 >264。〇。

b)化合物113之製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有中間體57(根據A7B製備)(0.0002莫耳），1-15 羥基苯並三唑（0·0003莫耳）及EDCI(0.0003莫耳）於 CH2C12(10毫升）之混合物攪拌。將N_甲基-丨_ 丁烷胺 [CAS110-68-9]((X0002莫耳)加入。於室溫時將混合物攪拌 12小時。將Ηβ加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機層分離’乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。產量··（U49 20 克。將此镏份藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液： CH2Cl2/CH3〇H 100/0至90/10 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.065克。將此餾份於DIPE中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0·035克化合物 113(30% )(熔點為 212。〇。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（1〇5 C)化合物114之製備

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有中間體23(根據A7a製備)(0.0005莫耳），卜羥基苯並三唑（0·0〇〇7莫耳）及EDtl(0.0007莫耳）於 CHzClXlO毫升)及THF(2毫升)之混合物攪拌。將Η甲基胺基）丙腈(0.0006莫耳)加入。於室溫時將混合物攪拌12 小時。將氏0加入。將混合物用ch2C12萃取。將有機層分離’乾综(MgS〇4) ’過滤並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2C12/CH30H 100/0 至90/10 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.068克。將此餾份由DIPE中結晶出來。將沉殿過渡出來並乾餘。產置· 0.032克化合物114( 14% )(溶點為 168°〇。 d)化合物115之製備 20

-107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 五、發明說明（106) A7 B7 於室溫時，將一含有

5 10 (0.000195莫耳）及甲胺(2當量，〇〇〇〇39〇莫耳)於thf(5 毫升）及EtWO.OM毫升）之混合物攪拌。將咖取告量，0·000390莫耳)及㈤基-苯並三唾(2當量，〇·〇〇_田〇莫耳)加人。於室溫時將反應混合物_ 12小時並於邮中提取。將有機層分離，乾燥，過澹並將溶·發。將產物分離並藉管柱色層分離法予以純化。產量：讀6克化合物 115(17·92% )。實例B9C 化合物116之製備 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇·〇〇〇291莫耳)及異菸鹼酸醯肼(2·5當量，0.000728莫耳)於乙醇（丨毫升)及 CH2C12(2耄升)之混合物授拌並回流12小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質藉色層分離法予以純化。產量：〇〇33克化 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272945 B7 五、發明說明（1〇7)

合物 116(24.50% )。實例B9D a)化合物117之製備

10 於室溫之N2氣流中，將氰基氫硼化鈉(0.0024莫耳)加到一含有中間體26(根據八9製備)(〇·〇〇〇8莫耳)於曱駿(〇.5 毫升）及CH3CN(20毫升）之溶液中。將醋酸(〇·5毫升)加入。於室溫時將混合物攪拌2小時，倒至H2〇/K2C〇3 1〇% 中並用CHWl2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4),過濾 15並將溶劑蒸發。將殘質（〇·3克）藉管柱色層分離法於 hypersol 上(洗提液：CH2C12/CH30H 97/3 ; 5 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：〇〇8克(28% )。將此餾份由2-丙酮/二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.012克化合物117(5% )(溶點132°C)。 20 b)化合物118之製備

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1272945 Λ7 B7

五、發明說明（H)〇將一含有 5 (根據A9製備）(0.0015莫尊）及四氫_2,5·二曱氧基呋喃 (0.0077莫耳)於醋酸(10毫升)之混合物攪拌並回流1小時，然後倒至冰水及KAO3中並用¢:¾¾萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（丨克) 藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液；環己烧/Et〇Ac 10 95/5 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：〇·23克。將此餾份由DIPE/二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.075克。將此德份再次由 DIPE/二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.027克化合物118(5% )。 15

膏例B9E a)化合物119之製備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-110« 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1272945 A7 B7 五、發明說明（1〇9 將三丁基膦（0.0015莫耳）加到—含有丁 _2_烯二腈 (0.0015莫耳)於THF(8毫升)之溶液中。將混合物攪拌並^

流2小時。將 (根據A5a製備)(0·0005莫耳)加入。將混合物攪拌並回流過夜。將祝〇加入。將混合物用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgSOO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質⑴⑽ 1〇克）藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2cl2 100 ; 10微米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：0·03克化合物119(13% )。 b)化合物120之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將中間體13(根據A5a製備)(〇.〇〇2莫耳)加到一含有丙二腈(0.004莫耳)及六氳吡啶(0.004莫耳)於乙醇（1〇毫升) 之混合物中。於室溫時將混合物攪拌5分鐘。將溶劑蒸發。將殘質於CH2C12中提取並藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CI^CVCHsOH 98/2 ; 15-40微米）予以純化。 -111· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（110) 收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.6克化合物120 實例B9F 化合物122之製備 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於-78。(：之 Ns 氣流中，將 nBuLi[1.6M](0.0016 莫耳)逐滴加至一含有中間體27(根據A10製備)(0.0004莫耳)於 THF(10毫升）之混合物中。於-78°C時將混合物攪拌1小時，然後帶至室溫，攪拌30分鐘並冷卻至-78°C。將一含有2-吡啶羧醛(0.0004莫耳)於THF(10毫升)之溶液加入。於室溫時將混合物攪拌2小時，倒至冰中並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（0.32克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 98/2/0.1 ; 10 微米）予以純化。收华兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：0.021克化合物122(1〇4 % )(熔點為 120°C)。實例B10 -112- 1272945 A7 B7 五、發明說明（m) 化合物20之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於5 C之N2氣流中，將NaBH4(0.0015莫耳)逐份的加到一含有化合物19(參見表3)(根據B1製備)(0·0014莫耳) 於CH3〇H(15毫升)之混合物中。於5〇c時將混合物攪拌1 10小時，倒至吆0中並用Ch2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇15克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0·068 克，12% )由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 15 產量：0.032克化合物20。實例Β11 化合物21之製備

將一含有化合物2(參見表3)(0·0002莫耳），3-噻吩基二羥硼酸（0.0005 莫耳），Pd(PPh3)4(0.00002 莫耳）及 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）

1272945 5

Na2CO3(0.0007莫耳)於DME(3毫升)之混合物於_似㈣管瓶中並回流3小時。將h2〇加人。將混合物用醋酸以旨萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過滤並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微来）予以純化。收集純館份並將溶劑蒸發。產量：〇·〇4克化合物21(40% )。實例Β12 化合物23之製備 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫之2巴Η2壓力中，將一含有化合物22(參見表 3>(根據B4a製備）(〇.〇〇〇2莫耳）及阮來鎳（〇]克）於 CH3〇H(10毫升)之混合物攪拌15分鐘，然後經由寅氏鹽過濾。將寅氏鹽用CH3OH清洗。將濾液蒸發。產量： 2〇〇·48克。將此顧份藉管柱色層分離法於kromasyl上(洗提液：CHfU/CHsOH 99/1 ; 15-40微米）予以純化。收集兩個餾份(FI，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇·ΐ3克F1及0.13 克F2。將F2由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.09克化合物23(20% )。 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 1272945 五、發明說明（113) 化合物24之製備

於室溫之3巴H2壓力中，將一含有化合物1 (0.0004 莫耳)及Pd/C(0.07克)於CH3OH(10毫升)之混合物氫化5 10小時，然後經由寅氏鹽過濾，用CH2C12清洗並將溶劑蒸發至乾。將殘質由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。將殘質（10.7克)藉管柱色層分離法於kr〇masyl上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質(0.06克）由DIpE中結晶 15出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇·〇4克化合物 24(27% )。 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例』14 化合物26之製備

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（m) 於室溫時，將NaH 60% (0·〇〇〇4莫耳)加到一含有化合物25(參見表4)(根據B6c製備)(〇·〇〇〇4莫耳)於thf(30毫升）之混合物中。將混合物於室溫攪拌丨小時。將一含有 ICH3(0.0004莫耳)於ThF(30毫升)之溶液加入。將混合物 5於60°C攪拌2小時，然後冷卻，倒至h2〇中並用CH2Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥（MgS〇4),過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0·12克)藉管柱色層分離法於kr〇masii上(洗提液· CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：〇·〇49克化合物26(32% )。 10 實例Β15 a)化合物123之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於5 0之N2氣流中，將瓊斯試劑(0.0056莫耳)加到一含有化合物18 (根據B9製備)(0·0029莫耳)於2-丙酮(2〇毫 20升）之混合物中。將混合物於5°C攪拌2小時，然後倒至 Ηβ中，用NaHC〇3鹼化並用萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（15克)藉官柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CHaCU/CHsOH/N^OH 98/2/0.1 ; 15-40微米）予以純化。收集兩個餾份(F1，打)並 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)X^721〇 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-117- 1272945 at B7 五、發明說明（115 ) 將溶劑蒸發。產量：0.122克Fl(ll% )及0.19克F2(17 °/〇 )。將F2由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.034克化合物123(熔點為150°C)。 b)化合物124製備

10 於80°c時，將一含有化合物123(0.0005莫耳）於 P0C13(1.5毫升)之混合物攪拌24小時，倒至冰及K2C03 10%中並用CH2C12/CH30H萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（0.14克)藉管柱色層分離法於 kromasil 上(洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 10 15 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.026 克化合物124。實例B16 a)化合物125之製備 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1272945 Λ7 B7 五、發明說明（116)

於55°C時，將NaOH 5N(2毫升)逐滴加至一含有化合物1〇4(參見表3)(根據B2c製備）(0.0003莫耳）及 NH：2〇H，HC1(0.0004莫耳))於乙醇（10毫升)之混合物中。將混合物於50°C攪拌2小時。將三分之二的混合物蒸發。將混合物倒至H20中並用CH2C12萃取。將有機層用K2C03 10%清洗，乾燥（MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。產量： 0-21克化合物125。 b)化合物126之製備 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1，1’_羰基二咪唑(0.0012莫耳）加到一含有化合物 125(0.0003莫耳)於THF(20毫升)之混合物中。將混合物授拌並回流過夜，倒至H2〇中並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇17克藉管柱色層分離法於kromasil上(洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 98/2 ; 10微米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：0.035克餾份1及〇·〇5克餾份2。將兩個餾份混合並由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇·〇5 克化合物 126(38% )(炼點 >260°C)。下表3 ’ 4及5中所列之式⑴化合物係根據上述實例 (實例號碼)之一製備。 -118-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复）

1272945 at B7 五、發明說明（m) 表3 ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No· Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 2 B2a 2-benzofuranyl H mp. > 240 21 Bll 3-thienyl H mp. 220 3 B2b 2-furanyl H mp. 228 28 B2a 2-thienyl H mp. 235 29 B2a phenyl H mp· 230 1 Bl/B6a -CH=CH-CN H mp. 245,（E) 30 B2a 2,4-dichlorophenyl H (460) 31 B2a 2-benzo[b]thienyl H (448) 32 B2a 1-naphthalenyl H (442) 33 B2a 3-chlorophenyl H (426) 34 B2a 3-acetylphenyl H (434) 35 B2a 3-methylphenyl H (406) 36 B2a 2-naphthalenyl H (442) 37 B2a 4-chlorophenyl H (426) 38 39 B2a 4-methoxyphenyl H (422) B2a 4-methylthiophenyl H (438) 40 B2a \~^ ch2oh H 19 B1 H mp.220 8 B5a -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H mp. 156 20 BIO H mp. 205 27 B1 H mp. 193 41 BIO H mp. 200 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（11〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No· Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 42 B5a HO H mp.155 43 B4b H mp. 110 44 B5b h3c~o H mp. 110 45 B5a -C(=N-OH)-CH3 H mp.135 9 B5b -c(=n-o-ch3)-ch(ch3)2 H mp. 185 46 B5b or。’ H mp. 164 47 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 ' H mp. 150 48 B4b H mp. 85 15 B6e H (461) 49 B6e H (449) 50 B6e ^rj H (487) 51 B6e '^00 H (493) 52 B6e H (473) 53 B6e H (443) 54 B6e H (446) 55 B6e H (449) 56 B6e H (521) 57 B6e 爾H5 H (457) -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 五、發明說明（ιι〇

Comp No. Εχ· No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 6 B4b -CHrN(CH3)-CHrCH2-N(CH3)2 H (430) 58 B4b 、ch3 H (506) 59 B4b H (428) 60 B4b H (532) 61 B4b H (504) 62 B4b H (503) 63 B4b 9 ^όΝ H (472) 64 B4b H (491) 65 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CHrCHrCH3 H (415) 66 B4b H (442) 67 B4b h3c H (410) 68 B4b -ch2-n(ch3)-ch2-ch2-ch3 H (401) 69 B4b H (399) 70 B4b H (396) 71 B4b -CH2-N(CH2-CHrO-CH3)2 H (461) 72 B4b 八 ch3 H (485) 73 B4b H (456) 74 B4b H (492) 75 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412) 76 B4b _/CH3 ch3 H (443) -121- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 五、發明說明（no) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C/ (MH+)* 77 B4b H (397) 78 B4b H (417) 79 B4b H (464) 80 B4b -CHrNH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H mp, 105 81 B1 H mp. 240 82 BIO H mp. 170 24 B13 -ch2-ch2-cn H mp. 208 83 B8 Ο-N H mp.>250°C 14 B6d H mp.158 84 B6c -C(CH3)=CH-CN H mp.224°C (E) 18 B9 -CH(OH)-CH2-CN H mp.252°C 85 B4b Br 1-1 H (474) 86 B4b H (473) 87 B4b ^OH 1-N H (426) 88 B4b /CH3 H (424) 89 B4b V^n^n N N H (446) 90 B4b 1—1 H (397) 91 B4b V-A H (438) -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No· 5χ· No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 92 B4b 〒h3 H (438) 93 B4b 严3 H (410) 94 B4b H (410) 95 B4b ^&ci h3c H (478) 96 B4b H (473) 103 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp. 201°C (E) 11 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp. 246°C (Z) 10 B6a -CH=CH-CN H mp. 258°C (Z) 4 B3 -ch2-cn H 17 B8 Vir<cH； Ο——N 3 H mp.llO°C 97 B8 J^YNY^ch3 O-N H mp.240°C 16 B7 ，WSH N-N H mp.>250°C 7 B4c -CH2-〇-CH2-CH2-CN H mp>260 5 B4a 4-thiomorpholinyl -N〇2 mp. 268 98 B4a 4-morpholinyl -NO2 mp. 210 22 B4a 1-piperidinyl -N02 mp. 252 23 B12 1-piperidinyl -nh2 mp. 262 12 B6c H -C(CH3)=CH-CN (E) (381) 13 B6c H -C(CH3)=CH-CN (Z) (381) 127 B1 -N(CH3)2 H mp. 228°C 123 B15a -C(=0)-CHrCN H mp. 150°C 116 B9C H (463) -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 a7 B7 五、發明說明（122) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No· lx. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 128 B9C H (480) 129 B9C H (452) 130 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH3 H (400) 131 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH2-CN H (425) 132 B9C H (468) 115 B9Bd -C(=0)-NH-CH3 H (373) 134 B9Bd -C(=0)-N(CH3)2 H (387) 135 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (401) 136 B9Bd -C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (415) 137 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH3 H (387) 138 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CN H (398) 139 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (412) 140 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-C=CH H (397) 141 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH=CH2 H (399) 142 B9Bd -C(=0)-NH-CH(CH3)2 H (401) 143 B1 -N[CH2-CH(CH3)2]2 H mp. 238°C 144 B13 -CH2-CH(CN)2 H mp. 160°C 106 B6f -CH=C(CN)-C(=0)-C(CH3)3 H (E), mp. 193°C 145 B9F H (E), mp. 229°C 146 B9F H (Z), mp. 258°C 147 B9Ea -ch=c(cn)-ch2-cn H (Z/E=88/12) (406) 148 B6c -C(CH2-CH3)=CH-CN H (E), mp. 173°C 149 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E)，mp. 132°C 150 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (Z), mp. 132°C 151 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z)，mp. 246〇C 152 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E), mp. 201°C 153 B13 >CH2-CH(CH3)-CN H mp. 187°C -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 124 B15b -C(C1)=CH-CN H 154 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E) 112 B9Ba -ch=ch-c(=o)-n(ch3)2 H (E), mp.>264°C 155 B9Bc 〜CrCHl o H (E), mp. 156°C 156 B9Bc 0 H (E), mp. 168°C 157 B9Bc 0 H (E), mp.>265°C 158 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp.>260°C 114 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-(CH2) 2-CN H (E), mp. 168°C 159 B9Bc -ch=ch-c(=o)-n(ch2-ch3)2 H (E), mp. 249°C 160 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E) 107 B9Aa -CH=CH-C1 H (Z), mp. 250°C 161 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), mp. 248°C 111 B9Ad -CH=C(Br)2 H mp. 223°C 122 B9F H (E), mp. 120°C 162 B9F H (E)，mp. >260°C 163 B9F H mp. 128°C 164 B9FF H mp. 104°C 125 B16a H 104 B2c H 165 B9F H mp. 112°C 166 B9F H mp. 194°C 167 B9F -N H mp. 191°C -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（m)

Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 126 B16b H mp. >260°C 168 B4c -ch2-o-ch2-ch3 H mp. 201°C 117 B9Da H -N(CH3)2 mp. 132°C 120 B9Eb -CH=C(CN)2 H *(MH+)係指經質子化之化合物的質量；其係以一裝設有電喷灑探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No. Ex· No· R3 R1 Physical data mp-°C / (MH+)* 25 B6c -CH=CH-CN H mp. 256°C 99 B3 -ch2-cn H mp. 184°C 100 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 H mp.172 °C 102 B13 - ch2-ch2-cn H mp. 224°C 101 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H mp.l96°C 26 B14 -CH=CH-CN ch3 mp. 195°C 169 B9Bd .C(=0)-N(CH2-CH3)2 H mp. 172°C 170 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN H 171 B4b H (398) 172 B2a H mp. 158°C 173 B4b -ch2-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch3)2 H mp. 196°C 174 175 B4b B14 -CH2-N(CH3)-CH=N-CN H mp. 254°C 2-furanyl ch3 mp. 178°C 118 B9Db hG H 164°C -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（l25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No. Ex- No. R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 176 B14 ch3 mp. 188°C 177 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), mp. 169°C 110 B9Ac -CH=C(F)-CN H (E), mp. 254°C 178 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z) 179 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E) 180 B9Bb H (E) 181 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-cyclopropyl H (E)(426) 182 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (427) 183 B9Bc -ch=ch-c(=o)-nh-ch2-ch2-ch2-o-ch3 H (E)(458) 184 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH(CH3)2 H (E)(442) 185 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CN H (E)439) 186 B9Bc H (E)(468) 187 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(471) 188 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-(CH2)3-〇-CH2-CH3 H (E)(472) 189 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH3 H (E)(414) 190 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-0-CH3 H (E)(444) 191 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH(CH3)2 H (E)(428) 192 B4b ch3 H (E)(491) 193 B4b H (E)(444) 194 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E)(439) 195 nh2 H (E)(483) 196 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (E)(488) 197 B4b H (E)(476) 198 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (E)(428) 199 B4b -ch=ch-ch2-n(ch3)-ch2-ch2-n(ch2-ch3)2 H (E)(485) 200 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E)(414) 201 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E)(456) 202 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CHrCH2-CH2-CH3 H (E)(442) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A7 B7 五、發明說明（l26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Comp No. Εχ· No. R3 R1 Physical data mp.°C/(MH+)* 203 B4b H (E)(438) 204 B4b H (E)(442) 205 B4b H (E)(455) 206 B4b -CH=CH-CH2-N(benzyl)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(533) 207 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E)(457) 208 B4b -CH=CH-CH2>N(isopropyI)2 H (E)(456) 121 B9Bb -CH=CH-C(=0)-NH2 H (E) 209 B9Bb o H (E), mp. 116°C 210 B9Bb ^YNY^i ° H (E), mp. 254°C 211 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-0H H (E), mp. 222°C 212 B9Ba -CH=CH>C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E), mp. 198°C 213 B6c -C(CH3)=CH-CN H (E) 214 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E), mp. 204°C 215 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp. 211°C 216 B9Bc o H (E), mp. 246°C 217 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (E), mp. 226°C 218 B9Bc o H (E), mp. 196°C 219 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)2 H (E), mp. 225°C 220 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z), mp. 195°C 109 B9Ab -CH=CH-C1 H (E), mp. 200°C 108 B9Ab -CH=CH-C1 H (Z), mp. 165°C 221 B9Ba -CH=CH-C(=0)-NH-CH3 H (E), mp. 260°C 222 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (E), mp. 158°C 223 B9Bb o H (E), mp. 208°C 224 B9Bb fH3 H (E), mp. 208°C 113 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E), mp. 212°C -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（l27 )

Comp No. Ex. No. R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 225 B4b -CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H mp. 154°C 226 B2a 2-furanyl H mp. 162°C *(MH+)係指經質子化之化合物的質量；其係以一裝設有電 5 喷灑探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Com NP〇. Ex. No· R3 R4a R4b X1 Physical data mp.°C 227 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -NH mp. 186°C 228 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN ch3 H - NH mp. 138°C 229 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -NH mp. 190°C 230 B6c -CH=CH-CN ch3 H -O- (E), mp. 254°C 231 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -0- mp. 150°C 232 B6c -C(CH3)=CH-CN ch3 H -0- (E), mp. 234°C 105 B4d -CH2-0-CH2-CH3 ch3 H -O- mp. 140°C 233 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Cl -NH mp. 214°C 234 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -0- mp. 199°C 235 B13 -CH(CH3)-CH2-CN ch3 H -O- mp. 195°C 236 B13 -CH2-CH(CH3)-CN ch3 H -O- mp. 161°C 237 B6c -CH=CH-CN ch3 H -NH (E), mp. >264°C 238 B3 -ch2-cn ch3 Cl -NH mp. 184°C 239 B6c -CH=CH-CN ch3 2-furanyl -NH (E) mp.l75°C 119 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN ch3 2-furanyl -NH 240 B9F ch3 Cl -NH mp. 248°C Z/E=50/50 241 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Br -NH mp. 148°C 242 B1 -CH=CH-CN H isopropyl -NH (E) 30%-(Z) 70% -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 at B7 五、發明說明（m)

Com No. Εχ· No. R3 R4a R4b X1 Physical data mp.°C 243 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Cl -NH mp. 85°C 244 B6c -CH=CH-CN H Br -NH (E), mp. 270°C 245 B6c -CH=CH-CN H -OCH, -NH (E), mp. 258°C 246 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN ch3 H (E), mp. 214°C 247 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Br -NH mp. 212°C 248 B6c -CH=CH-CN ch3 Br -NH (E), mp. 250°C 249 B6b -CH=C(CH3)-CN H -OCH, -NH mp. 166°C 250 B6b -CH=C(CH3)-CN H Br -NH mp. 186°C 251 B13 -CH2-CH2-CN H -OCH, -NH mp. 228°C 252 B4c -CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH mp. 168°C 133 B6c -CH=CH-CN ch3 Cl -NH (E), mp, 258°C 15 C.藥理實例本發明化合物之藥理活性係用下列試驗來測定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用一種快速，敏銳且自動的分析過程進行抗—HIV試劑之試管内評估。一種經HIV-1轉化之T4-細胞系，MT-4，其於先前被揭不（柯亞納基等，Int. J. Cancer，3_6，445-20 451 ’ 1985)對於HIV感染具高度感受性及容忍性，係用作為標的細胞系。由HIV所造成之致細胞病變作用的抑制性係當作終點。經HIV-及模擬-感染之細胞係經由3-(4, 5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑餚溴化物(MTT)於原處還原而以分光光度測定法來評估。50%細胞毒性濃度(CC5〇於 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272945 A7 B7

//Μ)係定義為降低經模擬-感染之控制組樣品5〇%吸收度之?辰度。化合物於被HIV-感染之細胞中所達成之保護百分比係用下列公式計算： (ODt)hiv-(〇Dc)hiv (ODc)mock-(〇Dc)hiv 以％表示 10 15 其中’（ODT)HIV為於被HIV-感染之細胞中用給定濃度之測试化合物測夏之光密度；（ODc)hiv為於未經處理之控制組中被HIV-感染之細胞所測量之光密度；（〇dc)mock為於未經處理之控制組中被模擬-感染之細胞所測量之光密度；所有的光密度值係於540nm測定。根據上述公式達到5〇 %保護之劑量係定義為50%抑制濃度“Μ)。CC50與 IC5〇之比率係定義為選擇性指數(SI)。表6所列為式⑴化合物的pIC5(^1〇gIC5())，pCC5〇(_ l〇gCC5〇)及 psi(pCC5〇-pIC5〇)值。例如，IC5〇值為 10-9M，亦即pIC5〇 = 9 ’且CC5G值為1(Γ5μ，亦即pCC5〇=5之化合物之 SI 為 1〇-5Μ/1〇-9Μ=1〇·000,亦即 pSI5-9 = _4。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复）

1272945 A7 — B7 五、發明說明（no) 表6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. No. PIC50 (Μ) pCC5〇 (Μ) pSI 21 8.4 4.9 -3.5 3 8.4 5.5 -2.9 1 9.4 5.0 -4.4 34 8.0 4.8 -3.2 19 8.4 4.8 -3.6 45 8.7 5.0 -3.8 49 8.0 4.8 -3.2 70 8.1 4.8 -3.3 75 9.0 5.0 -4.0 78 8.4 4.9 -3.5 79 8.0 5.3 -2.7 84 9.0 4.5 -4.5 18 8.8 4.9 -4.0 25 9 4 -5 24 9.1 5.7 -3.4 81 9.1 5.6 -3.5 11 9.2 5.7 -3.5 10 9.2 6.3 -2.9 174 8.8 5.3 -3.5 227 9.5 <4.0 <-5.5 144 8.6 6.4 -2.2 229 8.8 <4.0 <-4.8 118 8.4 4.1 <-4.1 177 8.3 <4.0 <-4.3 106 7.7 5.2 -2.5 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1272945 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. No. pIC5〇 (Μ) pCC50 (Μ) pSI 145 8.7 5.3 -3.4 147 9.4 5.7 -3.7 148 8.8 4.9 -3.9 230 9.2 <4.0 <-5.2 231 9.2 <4.0 <-5.2 232 8.4 <4.0 <-4.4 105 7.2 <4.0 <-3.2 110 8.6 4.3 -4.3 233 9.3 5.7 -3.6 234 8.7 <4.0 <-4.7 235 9.3 <4.0 <-5.3 236 8.8 <4.0 <-4.8 149 9.1 5.3 -3.8 150 8.8 4.8 -4.0 237 8.9 <4.0 <-4.9 151 9.1 5.5 -3.6 152 9.1 4.8 A3 178 8.8 5.7 -3.1 179 8.9 <4.0 <-4.9 153 9.2 6.3 -2.9 124 8.5 4.7 -3.8 238 9.5 5.6 -3.9 112 9.1 4.9 -4.2 244 9.2 4 -5.2 209 8.6 4.9 -3.7 210 8.3 4.8 -3.5 155 8.8 6.3 -2.5 156 7.7 5.1 -2.6 158 8 5.5 -2.5 212 9.1 5 -4.1 114 8.6 5.1 -3.5 213 9 4.8 -4.2 214 8.6 5.1 -3.5 215 9.1 5.5 -3.6 216 8.2 5 -3.6 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1272945 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -134-

Co. No. PIC50 (Μ) pCC5〇 (Μ) pSI 219 9.1 5 -4.1 245 8.8 4 -4.8 146 8.4 5.4 -3 247 9.2 6.2 -3 248 9.3 5.7 -3.5 249 8.5 4 -4.5 42 9 6.3 -2.7 251 8.9 5 -3.9 133 9.2 4 -5.2 9 8.8 4.8 -4 239 8.9 5 -3.9 241 9.4 5.3 -4.1 126 8.4 4.9 -3.5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

1272945 ! ..... '：〇------- 』η义― yv ；；六、申·請奪利範圍<.. Αδ 專利申請案第91118061號 Β8 ROC Patent Appln. No.91118061 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三) D8 Amended Claims in Chinese - EncUTTT、 (民國95年4月28日送呈） (Submitted on April 28, 2006)

化合物4_[[4俗(2_氰基乙稀基)_2,6_二甲基苯基]胺基]- 2♦定基]胺基]节腈、其N_氧化物、醫藥上可接受之加成鹽、四級胺或立體化學異構型，該化合物具有下列之結構： 5 兰C--HC=CH

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4_ [[4-[[4_(2-氰基乙烯基)_2,6_二甲基笨基]胺基]_2_0密啶基] 胺基]苄腈之N-氧化物。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4_ [[4_[[4_(2-氰基乙烯基>2,6-二甲基苯基]胺基]冬哺啶基] 胺基]苄腈之醫藥上可接受之加成鹽。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為丰 [[4-[[4_(2-氰基乙烯基>2,6_二甲基苯基]胺基]_2,啶基] 胺基]苄腈之四級胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4_ [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2,6_二曱基苯基]胺基啶基] 胺基]苄腈。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為4一 [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(E)、其N-氧化物、醫藥上可接受之加成鹽、 -135 - 訂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91310B-接 1 1272945 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍四級胺或立體化學異構型，該化合物具有下列之結構： ,Ν' Η

Ν CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)之Ν-氧化物。 10 8.如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為4- [[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)之醫藥上可接受之加成鹽。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 15 胺基]苄腈(Ε)之四級胺。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基] 胺基]苄腈(Ε)。 11. 如申請專利範圍第1至10項中之化合物，其係用作藥 20 物。 12. —種如申請專利範圍第1至10項之化合物之用途，其係用於製造治療HIV(人類免疫缺陷病毒)感染之藥物。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物之用途，其係用於製造治療具抗藥性HIV感染之藥物。 -136 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1272945 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣六、申請專利範圍 14. 一種醫藥組成物，其包含一醫藥上可接受之載體及一治療有效量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物為活性成分。 -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）