TWI338578B - Hiv replicatin inhibiting pyrimidines - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有抑制HIV(人類免疫缺陷病毒)複製 之特性的啦咬衍生物。本發明又關於其及含其之製藥組成 物的製備方法。本發明亦關於該化合物於製備用來避免或 治療HIV感染之醫藥品的用途。 【先前技術】 結構上與本發明之化合物有關之化合物係揭示於已 知技藝中。 W0 99/50250及W0 00/27825係揭示具有抑制HIV 複製之特性的胺基喊咬類。 .· WO 97/19065係揭示用作為蛋白質激酶抑制劑的經取 " 代之2-苯胺基嘧啶類。 WOOO/62778係揭示環狀蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。 WO 98/41514係揭示用作為蛋白質激酶抑制劑之2_苯 胺基嘧啶類。 U S 5，6 91，3 64係揭示苯曱脒衍生物及其作為抗凝結劑 之用途。 WO 00/78731係揭示於預防及治療與血管生成有關之 疾病時可用作為KDR激酶或FGFr激酶抑制劑之&氛基 -2-胺基嘧啶衍生物。 本發明之化合物於結構上，製藥活性上及/或製藥效能 上不同於已知技藝之化合物。 1338578 、 不可預期的，現今發現本發明之化合物具有抑制人類 免疫缺陷病毒（HIV)複製之改良活性，特別是它們具有抑 制突變株，亦即，對於技藝已知之藥物具抗性之菌株（抗 M 藥或抗多藥HW菌株)之改良的能力。 5 u 【發明内容】 本發明係關於具下式之化合物 0cr^r ⑴ 10 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺或立體化 * 學異構型式，其中 -a = a -a3 = a -代表具下式之雙價基團 15 -CH=CH-CH=CH- (a-1); • -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3)； -N=CH-CH=N- (a-4)； -N=N-CH=CH- (a-5); 20 _bi=b2-b3=b4-代表具下式之雙價基團 -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b，2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); 1338578 -N=N-CH=CH- (b-5)； n 為 〇，l，2,3 或 4;且當-akataUa4-為（a-1)時，貝|J n 亦可為5 ;

10 15

m為1，2，3且當-b^W-bUb4-為(b-1)時，則m亦可為4 ; R1為氫；芳基；甲醯基；Cu烷基羰基；烷基；Q.6 烷氧羰基；被曱醯基，CV6烷基羰基，Ck烷氧羰基， Cw烷基羰基氧基所取代之CV6烷基；被Cm烷氧羰 基所取代之Cl 烧氧基Cl _6烧基幾基； 各個R2各自為羥基，鹵素，任意的被氰基或-C(=0)R6所 取代之C^6烷基，C3_7環烷基，任意的被一個或多個 鹵素原子或氰基所取代之C2_6烯基，任意的被一個或 多個鹵素原子或氰基所取代之C2_6炔基，烷氧羰 基，緩基，氰基，确基’胺基，一-或二(C^—6烧基)胺 基，多鹵素曱基，多鹵素曱硫基，-S(=0)pR6， -NH-S(=0)pR6，-C(=0)R6，_NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2， -NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 或具下式之基

20 其中，各個Ai獨立為N，CH或CR6 ;且 A2 為 NH，Ο，S 或 NR6 ;

Xi 為-NR5-，-NH-NH-，-N=N-，-Ο-，-C(=0)-，Cm 烷 二基 ’ -CHOH- ’ -S- ’ -S(=0)p-，-X2_Ci_4 烧二基-或-Ci-4 烧二基-X2-， -9- 9 X2 為-NR5-，-ΝΗ-ΝΗ-，-Ν=Ν-，-Ο-，-C(=〇)-，-CHOH -S- > -S(=〇)p- » 為 NHR13; NR13R14 ; -C(=0)-NHR13; -C(=〇)-NR13R14 ; -C(=〇)-R15 ; -CH=N-NH-C(K))-R16 ;被一個或多個各 自獨立選自氰基， 燒基或R7之取代基所取代的烧基；被一個或多 個各自獨立選自氰基，NR9R10， -C(=〇)-NR9R1G，烷基或R7之取代基所取 代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被 c^4烧二基替代的Ck燒基；被經基及選自氰基，

二個取代基所取代的Cw烷基；任意的被一個或多個 各自獨立選自氰基，nr9r1g，_q=()>NI^Rl()， C1-6烷氧基

，-S(=0)p-; C(-0)-Ci·6烧基或R之取代基所取代的匸 C14烧基；被一個或多個各自獨立選自函素 NR9RlK ㈣ _NRV°’-c(哪 Cl禮基； 代基所取代的C2_6稀基；被一個或多個各 鹵素，氰基，NR9R10， 1338578 且 X2b 為-NH-NH- ’ ，-CpO)- ’ -S-，-S(=〇)p_ ; R4為鹵素’羥基’ Cw烷基，C3-7環烧基’ Ck烷氧基， 氰基，硝基，多卣素Cw烷基，多齒素C〗_6烷氧基， 胺基羰基，C!·6燒氧羰基，Ck烧基羰基，甲醯基， 胺基，一-或二(Cw烷基)胺基或R7 ; R5為氫；芳基，甲醯基，Ci-6炫基羰基；Cl-6烷基；c 11 -6 烧氧羰基；被甲醯基，Cl-6炫基羰基，C!·6烷氧幾基 或Ck烧基羰基氧基所取代之Ck烷基，被Cl 6燒氧 幾基所取代之C1-6烷氧基Ci-6烷基羰基； R6為Cw烷基，胺基，一_或二(C14烷基)胺基或 Cw烷基； 15 R為。„單裱，二環或三環飽和，部分飽和或芳族碳環戋一 單晨一環或二環飽和，部分飽和或芳族雜環，复 各個該碳環或雜環環系可任意的被一，二，三，^ 20 自：t選自齒素，羥基’氫硫基’ Ci-6烷基: 7=基’胺基^16&基…或二(c16燒基)胺 c ϋ基’㈣基，C,6烧基絲，C3 7環燒基， =:氧基，Cl_6烧氧羰基，Ci 6烧硫基，氛基 7所取(=R)’R ’-w7、燒基之取代基 ❸為環:Λ環或，飽和，部分飽和或芳族碳環或 一裱或二裱飽和，部分飽和或芳族雜環，其 η 1338578 Λ 中各個該碳環或雜環環系可任意的被一，二，三，四 ，五個各自獨立選自鹵素，羥基，氫硫基，Cw烷基， , 羥基Gw烷基，胺基Ci 6烷基，一或二(Ci 6烷基)胺 基Cw烷基，甲醯基，Ci 6烷基羰基，c3 7環烷基， 5 J Cl·6烧氧基’Cl·6烷氧羰基’Cm烷硫基，氰基，硝基， 多鹵素Cu烷基，多齒素Cl 6烷氧基，胺基羰基， -CH(=N-〇-R8)之取代基所取代； φ r8為氫’ C〗-4烷基，芳基或芳基Cw烷基； R9及R1G各自獨立為氫；羥基；Cl 6烷基；Cl_6烷氧基； 1〇 Cl-6烧基羰基；CN6烷氧羰基；胺基；一-或二(Cw烷 基)胺基；一或二(CU6烷基)胺基羰基；-CH(=NRn)或 .. r7’其中每一個前述Cu烷基可任意的且各自獨立的 被一個或二個各自獨立選自羥基，C1.6烷氧基，羥基 ' Cl-6烷氧基’羧基，Cw烷氧羰基，氰基，胺基，亞 15 胺基’一-或二(Cm烷基)胺基，多鹵素甲基，多鹵素 鲁 曱氧基，多鹵素曱硫基，-S(=0)pR6，-NH-S(=0)pR6， -C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6， -C(=NH)R6，R7之取代基所取代；或 R9及R1G可一起形成具下式之雙價或三價基團 2〇 -CH2~CH2-CH2",CH2- (d-1) CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-0-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (¢1-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)

⑧. kJ -12· 1338578 λ -CH2-CH2=CH2-CH2- (d-6) =CH2-CH2=CH2-CH2=CH2· (d-7) R11為氰基；任意的被Cw烧氧基，氰基，胺基，一-或二 (Cm烧基)絲或絲㈣所取叙u基； 烷基羰基，Cm烷氧羰基；胺基羰基；一-或二 烷基)胺基羰基； !'4 R12為氫或Ci_4烧基； R13及R14各自獨立為任意的被氰基或絲縣所取代之 Q·6烷基，任意的被氰基或胺基羰基所取代之Gw烯 基，任意的被氰基或胺基羰基所取代之c26炔基； R15為被氰基或胺基幾基所取代之C16烧基； .R為任意的被氰基或胺基幾基所取代之Ck炫基，或r7; p為1或2 ; 芳基為苯基或被一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵素， 羥基，氫硫基，Ck烷基，羥基d-6烷基，胺基Cw 烧基，一或二(Cw烷基)胺基Q-6烷基，Cw烷基羰 基，C3-7環烷基，Ci-6烷氧基，Ch6烷氧羰基，Ci.6烷 硫基’氰基’硝基，多齒素Cu炫基，多齒素Ck烧 氧基，胺基羰基，R7或-X3_R7所取代之苯基。 於前文或後文中所用之作為一基團或一基團之部分 的C!，4炫基係指具有1至4個碳原子之直鍵或分支飽和烴 基，例如，甲基，乙基，丙基，丨_甲基乙基’ 丁基；作為 一基團或一基團之部分的CV6烷基係指具有1至6個碳原 子之直鏈或分支飽和烴基，例如，定義於Cw烷基，及戊 ⑧ 1338578 基’己基，2-甲基丁基等之基團；作為一基團或一基團之 部分的C2·6烧基係指具有2至6個碳原子之直鏈或分支飽 和烴基，例如，乙基，丙基，1-甲基乙其， ^ 土’丁基·’戊基， 己基’ 2-甲基丁基等；Cm烷二基係指旲有1至4個碳原 子之直鏈或分支飽和二價烴基，例如，亞甲基，丨 _ 基或1,2-亞乙基，1，3·丙二基或1’3_亞兩基，M 丁二： 1，4-亞丁基等；Cp環烷基係指環丙基，環丁其，产 環己基及環庚基；C2_6浠基係指具有2至6 “土且 有-個雙鍵之直鏈或分支烴基’例如，乙烯基其: :烤基’戊稀基，己稀基等；c2.6块基係指 土 石f原子且具有—個三鍵之直鏈或分以基，例如，乙^ 基，丙炔基’丁炔基，戊块基，己块基等，· 15 或三環飽和碳環係代表-含有卜2 < 3個環之一二 環糸僅包含碳原子且該環祕含有單鍵；；_、= 三環部分飽和碳環係代表一含有丨，衣一裱或 該環系僅包含碳原子且含有J 一個2C系’ 環或三環芳族碳環係代表-含有 卜2或3個環之芳族環系，該環系僅包 有 20 3 此方面技藝之人士所熟知二= 即具有6’10’14個等之-電子(虎 克律）’早裱，二環或三環飽和雜環係代表一含有i， 2或3個環且包含至少—個選自〇ns之 系，該環系僅含有單鍵；一單環，二環 却’、' 2 π扁冼矣一人士 衣及—裱部分飽和雜 琛 3有卜2或3個環且包含至少-個選自〇，Ν •14- 原子，及至少一個雙鍵的環系，設若該環系不為 2式衣系i —早環，二環或三環芳族雜環係代表一含有1， 族;3/個環且包含至少-個選自0，NW之雜原子的芳 早環’二環或三環飽和碳環之特別的實例_ 衣丁基’環戊基，環己基，璟麻 ^ 辛義，戸工A 衣匕& &庚基’壤辛基，二環[4,2,0] 壬基’被癸基，十氣化萘基’十四氫化蒽基等。 稀臭早環部分飽和碳環之制的實例為環丙 Μ稀基’環戊縣，環己烯基，環庚婦基，環辛 =，_根[4,2,〇]辛稀基’ 5裏壬埽基，環癸烯基，八氫化 条基，U，3,4·四氫化萘基，…从物爪人氫-葱基等。 美！環’二喊二環芳族碳環之特別的實例為苯基，萘 基，蒽基。 單環，·一壤或二被飽和雜援«to . _ 〇„ ^ ”衣之特別的實例為四氫呋喃 ... . , e ^咪唑啶基，噻唑啶基’四氫噻 呍基，二虱口亏唑基，異噻唑 基，三㈣基H咬基t 基"？二錢 氫嘧啶基，六氫吡畊基，二疋基，六氫吡啶基，六 硫代嗎射基，六ι^π井ϋ基’嗎福絲，二錢基， 氫吲哚基等。 二噻烷基，十氫4咁基，八 單環，二環或三環部分 咐基，*»米峻琳基，η比唉呀義 ，、晨之特別的實例為η比嘻 哼茂基，2,3-二氫-1，4、笨02,3·二氣呋喃基，1，3_苯並二 單環，二環或三壤芳胜星基’吲哚咁基等。 ^之特刿的實例為吖基，呤 基啶基(oxetylidenyl)，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， °等唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基， 噻二唑基，崎二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基， 嗒畊基，三畊基，哌喃基，笨並呋喃基，異苯並呋喃基， 本並嗔吩基’異苯並嗔吩基，,。井基，，哚基，異,β朵基， 苯並嘮唑基，苯並咪唑基，吲唑基，苯並異咩唑基，苯並 異嗔》1坐基，苯並咐嗤基，苯並崎二嗤基，苯並嗔二吐基， 苯並三唑基，嘌呤基，喳咁基，異喳咁基，咔喏啉基，喳畊 基，吠畊基，喳喏啉基，喳唑咁基，萘瑞啶基 (naphthiridinyl)，蝶啶基’笨並哌喃基，吡咯並吡啶基， 噻吩並吡啶基，呋喃並吡啶基，異噻唑並吡啶基，噻唑並 吡啶基，異噚唑並吡啶基，嘮唑並吡啶基，吡唑並吡啶基， 咪唑並吡啶基，吡咯並吡畊基，噻吩並吡畊基，呋喃並吡畊 基，異噻唑並吡畊基，噻唑並吡畊基，異啐唑並吡畊基， 畤唑並吡畊基，吡唑並吡畊基，咪唑並吡畊基，吡咯並嘧 啶基，噻吩並嘧啶基，呋喃並嘧啶基，異噻唑並嘧啶基， 噻唑並嘧啶基，異畤唑並嘧啶基，啐唑並嘧啶基，吡唑並 嘧啶基，咪唑並嘧啶基，吡咯並嗒畊基，噻吩並嗒畊基， 呋喃並嗒畊基，異噻唑並嗒畊基，噻唑並嗒畊基，異喝唑 並嗒畊基，嘮唑並嗒哜基，吡唑並嗒畊基，咪唑並嗒畊基， 畤二唑並吡啶基，噻二唑並吡啶基，三唑並吡啶基，β号二 唑並吡畊基，嘍二唑並吡畊基，三唑並吡畊基，呤二唑並 嘧啶基，噻二唑並嘧啶基，三唑並嘧啶基，噚二唑並嗒畊 基，嗔二唾並塔啡基，三嗤並塔ρ井基，咪β坐並_嗤基，味 1338578 σ坐並V»坐基，咪唾並咪唾基，異4 σ坐並三π井基，異嗔唾並 三畊基，吡唑並三畊基，嘮唑並三畊基，噻唑並三畊基， 咪唾並三畊基，呤二嗤並三啡基，噻二嗤並三畊基，三唑 並三井基，味D坐基，卩丫咬基，_ U井基，讲嗟σ井基，_ „号〇井 5 ^ 基等。 於前文中，當(=〇)—詞於連接到碳原子時係形成一幾 基，分’當連接到一硫原子時係形成一亞砜部分且當兩個 該等用詞連接到一個硫原子時係形成一磺醯基部分。 10 15 20 鹵素一詞係指氟，氣，溴及碘。於前文及下文中，作 為一基團或一基團之部分的多鹵素甲基係定義為單-或多 齒素所取代之甲基’特別為具有-個或多個氟原子之甲 例如，—氟甲基或二氟甲基；作為一基團或一基團之 鹵素Ci4絲❹自素〜烧基係定義為單·或 二由所取代之Cn4燒基或炫基，例如’定義如齒素 c二，ί,二，1-二氟-乙基等。當多齒素曱基，多自素 連接到一燒基上時，其可為相同或不同。之南素原子 異構或R7a之定義中，雜環基-詞係包括所有的雜環 、工’例如’ α比咯基包括1H-吼嘻基及2H-吼洛美 於“^之定義中，如未特別說明=基。 適當的經由任何環碳或雜^4雜環可 分。因此，例如，當雜環基為味唾，刀子之其餘部 咪唑基，4·咪唑基等，或合护土、，、可為1-咪唑基， 基，萘基等。 W灭衣為蓁基時，其可為1-萘 -17· 當任何變數(例如，R7，X2)於任何情況出現多於一次 時，各定義係各自獨立。 由取代基拉進環系中之線段係指該鍵可連接到任何 適當的環原子上。 為了治療之用途，式（I)化合物之鹽類為那些其中平衡 離子屬製藥上可接受者。然而，亦有發現使用非-製藥上 可接受的酸及鹼的鹽類以，例如，製備或純化製藥上可接 受的化合物。無論製藥上可接受與否，所有的鹽類均包含 在本發明之範圍内。 前文中所提及之製藥上可接受的加成鹽類係包括具 治療活性之無毒性之式（I)化合物可形成的酸加成鹽型 式。後者可輕易的藉由用適當的酸，如無機酸，例如，氫 鹵酸，如，氫氣酸，氫溴酸等；硫基；硝基；磷酸等；或 有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，2-羥基丙酸，2-酮基丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，反式 丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，2-羥基-1，2,3-丙三羧酸，甲 烧續酸，乙烧績酸，苯續酸，4-曱基苯績酸，環己院胺基 磺酸，2-羥基苯甲酸，4-胺基-2-羥基苯曱酸等酸處理該鹼 型式而得到。相反的，該鹽型式可藉由用鹼處理而轉化為 游離驗型式。 含有酸性質子之式（I)化合物可藉由用適當的有機或 無機鹼處理而轉化為其具治療活性之無毒性之金屬或胺 加成鹽型式。適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽類，鹼金 屬及鹼土金屬鹽類，如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣等鹽類。與 有機鹼之鹽類，如，第一，第二及第三脂族及芳族胺類， 例如，甲胺，乙胺，丙胺，異丙胺，四個丁胺異構物，二 曱胺，二乙胺，二乙醇胺，二丙胺，二異丙胺，二-正丁 胺，0比11各唆，六氫σ比咬，嗎福。林，三曱胺，三乙胺，三丙 胺，奎寧環，α比咬，啥咐及異0奎吨，優卡因，Ν-曱基-D-還原葡糖胺，2-胺基-2-(羥基甲基）-1,3-丙二醇，羥基胺 (hydrabamine)鹽類，及與胺基酸，例如，精胺酸，離胺酸 等之鹽類。相反的，該鹽型式可藉由用酸處理而轉化為游 離酸型式。 加成鹽類一詞亦包括式⑴化合物可形成之水合物及 溶劑加成型式。此等型式之實例包括，例如，水合物，醇 化物等。 於前文所用之”第四胺”一詞係指式（I)化合物經由式⑴ 化合物之驗性氮與一適當的季化劑，例如，一經任意取代 之烷基函化物，芳基齒化物或芳基烷基齒化物，如，甲基 碘或苯甲基碘之間的反應所可以形成的第四銨鹽。亦可使 用其他具有良好釋離基的反應物，例如，烷基三氟甲烷磺 酸醋，烧基甲烧續酸醋，及烧基對-曱笨績酸醋。第四胺 具有一個正性電荷之氮。製藥上可接受的平衡離子包括 氣，溴，碘，三氟醋酸基及醋酸基。該平衡離子之選擇可 用離子交換樹脂引進。 本發明化合物之N-氧化物型式係包括式（I)化合物， 其中，一個或數個第三氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。 應可感知一些式(I)化合物及其N-氧化物，加成鹽類， 1338578 第四胺及立體化學異構型式可含有— 且以立體化學異構型式存在時。 固或多個對掌 於前文中所用之”立體化學異構型 化合物，及其N-氧化物，加成鹽類，二 巧係指式（I) 第四胺或生理官能 異構物及鏡像異構物以及式(I)化合物及复 類，溶劑合物或第四胺之個別的異槿?、N氧化物，鹽 不含，亦即含量小於1〇%。，宜小式之混合物實際上 具有R-或S-構型;於二價環狀(部分)飽和基團上的:J 可具有順式-或反式-構型。包含雙鍵之化合物的= 15 E(entgegen)或Z(zusammen)_立體化學於該雙鍵上。式， 反式，R，S，E及Z係精於此方面技藝之人士所熟知者。 式⑴化合物之立體化學異構型式顯然亦包括在本發明之 $色疇内。 20 中心 性衍生物可具有之所有可能的立體異 及或說明，化合物之化學名稱為所有 X。除非另有提 型式之混合物，該含有基本分子結構之戶^之立體化學異構 異構物及鏡傻異搛物以芨a .. ~###對映立體 一些式(1)化合物，其生藥，队氧化物，鹽類，溶劑合 =第四胺或金屬絡合物及於其製備時之中間體，其絕對 ^化學構型並非可由實驗測定。於此情況下，首先被分 體㈣型式係指稱為”A”且第二個指稱 ’而不再指出其確實的立體化學構型。然而，當”A” 的例如^鏡像關係時’該Τ’及”δ，，立體異構型式可籠統 、旋光度表不。一精於此方面技藝之人士可用技 -20, 已知之方法，例如，X-射線繞射來決定此等化合物之絕 對構型。當”Α”及’’Β”為立體異構混合物時，其可再次被分 離而首先分離出來的餾份分別指稱為，’Α1”及，，Β1，，。且第 一個分離出來的指稱為”Α2”及”Β2，’，而不再指出其確實的 立體化學構型。 * ,些式(I)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然此 等型式未明確的指明於上式中，其亦包含於本發明之範疇 内0 於下文中，”式(I)化合物，，一詞亦包括其冰氧化物型 式，其鹽類，其第四胺及其立體化學異構型式。最引人興 趣的為立體化學上純的那些式⑴化合物。 於前文及後文中所使用之取代基可各自獨立選自多 種定義，例如，於R9及R10時，包括所有可能的組合，其 係在化學上可能的且其可導致一化學穩定之分子。 特別的化合物為那些式(I)化合物，其中，R3為被至少 一個選自氰基，胺基羰基，NR9R1G或R7之取代基所取代 的Ck烷基；被至少一個選自氰基，胺基羰基，NR9R10 或R7之取代基所取代且其中鍵接至相同碳原子上的兩個 氫原子被Cm烷二基所替代的Cw烷基；被羥基及第二個 選自氰基，胺基羰基，NR9R1G或R7之取代基所取代之Cw 烷基；被至少一個選自氰基，胺基羰基，nr9r1Q或R7之 取代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被至少一個選自氰 基，胺基羰基，NR9R1G或R7之取代基所取代的C2-6烯基； 被至少一個選自氰基’胺基羰基’ NR9R1G或R7之取代基 5 ^ 5 ^ 10 15

20 所取代的C 8 Μ 為 _ 素 ^基；-C(=N_Q_RVCl禮基；R7 或-W ; 氰基，石肖其\基，Cl-6院基’ c”環燒基，Cl·6院氧基， 戴基，c 土二彳齒素Cl·6烧基’多自素Cl-6烧氧基’胺基 或二(C 氧羰基，Cl·6烷基羰基，甲醯基，胺基，一-分飽和基)胺基；r7為_單環，二環或三環飽和，部 或芳埃雜：族f環或一單環，二環或三環飽和，部分飽和 -，二中’每_個該碳環或雜環環系可任意的被 其二:四或五個各自獨立選自自素，經基，氫硫基， 基)胺基Cl，A基’胺基〜戍基，—或二(Cl-6烧 ^ , 土 14烷基，Cl-6烷基羰基，Cw環烷基，（:丨.6烷氧 土， I-6烷氧羰基，Cl6烷硫基，氰基，硝基，多_素C16 院基夕鹵素Cl·6燒氧基，胺基叛基’R7a，_x3_R7a或R7a_c卜4 烷基之取代基所取代；Rh為一單環，二環或三環飽和， 部分飽和或芳族碳環或一單環，二環或三環飽和，部分飽 和或芳族雜環，其中各個該碳環或雜環環系可任意的被 一，二，三，四或五個各自獨立選自鹵素，羥基，氫疏基， C!-6烷基，羥基Cm烷基’胺基Cw烷基，一或二(Cu烷 基)胺基CN6烷基，Cm烷基羰基，C3_7環烷基，（^_6烷氧 基’ Q.6烷氧羰基，Cw烷硫基，氰基，硝基，多鹵素Cw 烷基，多i素CK6烷氧基，胺基羰基之取代基所取代；R9 及R1G各自獨立為氫；羥基；Cw烷基；Ck烷氧基；Cu 烷基羰基；Cm烷氧羰基；胺基；一-或二(Cw烷基)胺基； 一-或二((^.6烷基)胺基羰基或R7,其中每一個前述Cw 烷基可任意的且各自獨立的被一個或二個獨立選自羥 ⑧ -22· 基，Cm烷氧基，羥基烷氧基，羧基，烷氧羰基， 氰基，胺基，亞胺基，一-或二(Ck4烷基)胺基，多鹵素曱 基，多鹵素曱氧基，多鹵素曱硫基，-S(=0)pR6， -NH-S(=0)PR6，-C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2， -NHC(=0)R6，-C(=NH)R6，R7 之取代基所取代。 引人興趣之化合物為那些式（I)化合物，其中， -aLa'aLa4-代表具式-CH=CH-CH=CH-(a-l)之二價基團。 亦引人興趣之化合物為那些具下式⑴化合物，

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第四胺或立體化 學異構型式，其中， -a1=a2-a3：=a4-，-b1=b2-b3=:b4-，R1，R2，R3，R4，m 及 X! 係定義如前； η’為0，1，2或3且當-akataka4-為(a-Ι)時，則η’亦可為 R2’為鹵素，Cm烷基，三鹵素曱基，氰基，胺基羰基，被 氰基或胺基羰基所取代之CV6烷基； 但R2’係位在相對於NR1部分之對位上。 另外一些引人興趣之化合物為那些具下式（I)之化合 物， 1338578

其N-氧化物’製藥上可接受的加成越類 學異構型式，其中， 孤 第四胺或立體化 -b1=b2-b3=b4- 5 R1 » R2 , r3 , D4 η，為0小2,3或4; R R，m及Xl麵義如前； 10 R、函素，Cl_6燒基，三齒素甲基，氰基，胺基，被 氰基或胺基羰基所取代之Ci 6燒基。 合物另外之其他引人興趣之化合物為那些具下式⑴之化

(η 15

其Ν-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類 學異構型式，其中， 第四胺或立體化 20 R1 ’ R2 ’ R3，R4及Xl係定義如前； η’為 〇 ’ 1，2，3 或 4 ; 素，CV6絲，三㈣甲基，氰基，胺基幾基，被 氰基或胺基羰基所取代之炫基。 亦屬特別之化合物為那些具下式(1)，（1，），（丨”或^，，，) 之化口物其中’個或可能為多個下列情況適用： ⑧ -24、 a) m為1，2或3，特別為2或3，更特別為2，又更特別 為m為2且該兩個r4取代基係位在相對於&部分之位 置2及6(鄰位）上； b) m為1，2或3且R係位在相對於X1部分之位置4(對 位）上； cOXi 為-NR5-，·ΝΗ·ΝΗ· ’ -N=N-，-0· ’ <：(=〇)-，C】-4 烷 二基 ’ -ch〇h· ’ -s(=o)P-，-XrCw 烧二基或-Ci 4 烷二 基-X2-; d) 可能時n’為0 ; e) 可能時η為1且該r2取代基係位在相對於NR1-連結之 位置4(鄰位）上； f) R2為羥基，鹵素’任意的被氰基或_c(0)r6所取代之 Ck燒基，C3-7環炫1基’任意的被一個或多個齒素原子 或氰基所取代之〇2·6稀基，任意的被一個或多個鹵素原 子或氰基所取代之C2·6炔基，c〗_6烧氧幾基，缓基’氰 基，胺基， 或二(Cl-6烧基）胺基，多鹵素曱基，多鹵 素曱硫基，-S(=〇)PR6，-NH-S(=0)pR6 ’ -NHC(=0)H ’ -C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6，-C(=NH)R6 或具下式之 基團 (c) 其中，各個八丨獨立為Ν，CH或CR6 ;且 A2 為 NH，〇，S 或 NR6 ; 1338578 ， g)R為鹵素’ Ci·6烧基’三鹵素甲基，氛基，或被氰基或 胺基羰基所取代之Cu烷基； h)R2為氰基’胺基羰基或被氰基或胺基羰基，特別為被 ‘ 氰基所取代之烷基； 5 J i) R2’為氰基’胺基羰基或被氰基或胺基羰基，特別為氰 基所取代之Cu烷基。 較佳之具體例包括那些式（I)’（Γ)’（Γ’)或(Γ’’)化合物’ 鲁 其中，R3 為1^取13;邮13尺14;-(：(=0)-1^册13; -C(=〇)-NR13R14 ; -C(=〇)-R15 ; -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 10 氰基或胺基羰基所取代之C2-6烧基；被NR9R10 ’ -C(=〇)-NR9aR1(>，-C(=〇)-Ci-6 炫基或 r7 所取代的 Ci-6 烷 基；被一個或多個各自獨立選自氰基’ Nr9r1(>， -C(=〇)-NR9R1G，-c(=0)-c卜6烷基或r7之取代基所取代之 ' Ci-6烷基；被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9*110 ’ 15 -c(=o)-nr9r10 , -c(=o)-c卜6烷基或r7之取代基所取代且 ^ 其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被Cl-4烷二 基替代的C!-6烷基；被羥基及選自氰基’ NR9Rli) ’ -C(=0)-NR9R10，-CpCO-Cu烷基或r7之第二個取代基所 取代的Cw烷基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰 2〇 基，nr9r10，-C(=0)-NR9R10，-C(=〇)-Ci-6烧基或 R 之取 代基所取代的Cw烷氧基Cw烷基；被一個或多個各自獨 立選自鹵素，氰基，NR9R10，-C(=〇)-NR9R1<3 ’ 烷基或R7之取代基所取代的C2·6烯基；被一個或多個各 自獨立選自齒素，氰基，nr9r1() ’ {卜⑺巾1191110， -26· ⑧ 1338578

10 -c(=0)-Ci-6烷基或R7之取代基所取代的C2-6炔基； -CtN-O-Rb-CM 烷基；R7 或-X3_r7;且 R9a 代表羥基；Cu 烧基’ Cw烷氧基；Cm烷基羰基；Cm烷氧羰基；胺基； 一-或二(Cl6院基）胺基；一-或二(c16烧基）胺基羰基， -CH(=NRn)或R7，其中’各個於R9a定義中之Cl 6烷基可 任意的且各自獨立的被一個或兩個各自獨立選自羥基， C】-6烷氧基，羥基Cw烷氧基，羧基，Cl_6烷氧羰基，氰 基，胺基，亞胺基，一-或二(Cw烷基)胺基，多鹵素曱基， 多鹵素甲氧基，多齒素曱硫基，_S(=〇)pR6，-NH-S(=〇)pR6， -C(=〇)R6，_NHC(=0)H，-C(=〇)NHNH2，-NHC(=〇)R6， -C(=NH)R6，R7之取代基所取代；亦可與Rio 一起形成 疋義如月ϋ 之式（d-1)，（d-2)，（d-3)，（d-4)，（d-5)，（d-6)或（d-7) 之雙價或三價基團。 其他引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（p，)或(I，，，） 化合物，其中，R3 為 NHRl3 ; NRURl4 ; _c(=〇)ahr13 ; •C(-〇)-NR 3R14 ; -C(=0)-R15 ; _CH=N-NH-C(=〇)-R16 ;被 NRY。，-(:㈣擺％。，_c(=〇)_Ci 6燒基或尺7所取代的 Ci.6烷基；被兩個或多個各自獨立選自氰 -_祝。，—.6院基或二：:代之 C!·6烷基；被一個或多個各自獨立選自 -c(，-NRv。，_c(=0)_Ci-6烷基或r7之取代基所取代且 其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被浐一 基替代的Ci·6烷基；被羥基及選自氰基，， -C(哪NRV。，-C(哪Cl.6絲S V之第：個取代基所 20 1338578 .取代的Cb6烧基；任意的被一個或多個各自獨立選自氛 基 ’ NR9R10 ’ -C(=0)-NRV〇，-c(哪Ci 6 烷基或 r7 之取 代基所取代的Cw烷氧基Ci 6烷基；被一個或多個各自獨 立選自鹵素，氰基，NR9R10，_C(=C))_NR9RU)，6 5 '烷基或r7之取代基所取代的C：2·6烯基；被一個或多個各 自獨立選自函素’氰基’ NR9R10，_c(=0)-NR9R1{)， -C(=〇)-C丨·6烷基或R7之取代基所取代的c26炔基； • -C(=N-0_r8)-ci-4 烷基；R7 或-X3-R7;且 R9a 代表羥基；Cl 6 烧基，Cw烧氧基；Cw烷基幾基；Cl 6烷氧幾基；胺基； 1〇 一-或二(Cl·6烷基）胺基；一-或二(cv6烷基）胺基羰基， -CH(=NRU)或R7 ’其中’各個於R9a定義中之Cl6烷基可 . 任意的且各自獨立的被一個或兩個各自獨立選自羥基， Cw烷氧基，羥基Cw烷氧基，羧基，Cw烷氧羰基’氰 * 基，胺基，亞胺基，一-或二(Cw烷基)胺基，多鹵素甲基， 15 多ώ素曱氧基，多齒素曱硫基，-S(=0)pR6，-NH-S(=0)pR6， 鲁 -C(=0)R6，-NHC(=0)H，-C(=0)NHNH2，-NHC(=0)R6， -C(=NH)R6，R7之取代基所取代；尺〜可亦可與r1g 一起形 成定義如前之式(d-1)，（d-2)，（d-3)，（d_4)，（d-5)，（d-6) 或(d-7)之雙價或三價基團。 20 亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化 合物，其中，R3 為-CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被 NR9R10， -C(=0)-NR9aR10，烷基或 R7 所取代的 Ck 烷 基；被兩個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1()， -C(=0)-NR9R1G，-ceco-CM烷基或R7之取代基所取代之 -28- 1338578 C!_6炫基；被一個或多個各自獨立選自氛基 -C(=〇)-NR9R1G ’ -C(==0)-Cl_6 烷基或 R7之取代基 R R ’ 其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原子係被C代且 基替代的烷基；被羥基及選自氰基，= — -C(哪NRV，_C(哪〜録或r7之第二個取代基所 取代的Cw烷基’·任意的被一個或多個各自獨立^

10 基 ’ NRV。，-C(=0)-NRV。，·％〇)<：“ 烧基或 R;之取 代基所取代的烧氧基Ck烷基；被一個或多個各自獨 立選自鹵素’氰基，nr9r10，-c(=o)-NR9R10, _c卜οχ 院基或R之取代基所取代的C2-6稀基；被一個或多個各 自獨立選自i素，氰基，NR9R10，-C(=〇)_NR9R1〇， -CpCO-C!-6炫基或R7之取代基所取代的c26炔基； -C(=N-0-R8)-C 丨-4烷基；R7 或-X3-R7 ;且 R9a 定義如前。 其他引人興趣之化合物為那些式⑴，（I，），（Γ，以α”，、 化合物，其中，R3 為 NHR13，NR13R14，-C(=〇)-R15，被一 個或多個各自獨立選自氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R10， 烷基或R7之取代基所取代之Cu烷基；被一 個或多個各自獨立選自氰基，nr9r10，-c(=o)-nr9r10， -CPOXk烷基或R7之取代基所取代且其中結合於同一 20 個碳原子上的兩個氫原子係被Ci_4院二基替代的Ci-6炫 基；被羥基及選自氰基，NR9R1Q，-C(=0)-NR9R1G， -匸(=0)-(^-6烧基或R7之第二個取代基所取代的Ci-6炫 基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基，NR9R1() ’ -C(=0)-NR9R丨0，-c(=〇)-c〗-6烷基或R7之取代基所取代的 ⑧ -29- 1338578 , Cu6烷氧基Cw烷基；被一個或多個各自獨立選自鹵素， 氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R1()，-CpOhCK 烷基或 R7 之 取代基所取代的c2_6烯基；被一個或多個各自獨立選自鹵 ‘ 素，氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R1()，烷基或 5 * R7之取代基所取代的C2.6炔基；-ChN-O-RYCM烷基； R7 或-X3-R7。

亦引人興趣之化合物為那些式（I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化 鲁 合物，其中，R3為被 NR^R'-CeCO-NR^R^’-CpCO-CK 烷基或R7所取代的Ck烷基；被兩個或多個各自獨立選 ίο 自氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R10，-0:(=0)-(^-6 烷基或 R7 之取代基所取代之Q_6烷基；被一個或多個各自獨立選自 氰基，NR9R1()，-C(=0)-NR9R1()，-CPCO-Ck 烷基或 R7 之 {· 取代基所取代且其中結合於同一個碳原子上的兩個氫原 ' 子係被CV4烷二基替代的烷基；被羥基及選自氰基， 15 NR9R10，-C(=0)-NR9R10，-CPCO-Ck 烷基或 R7 之第二個 取代基所取代的CV6烷基；任意的被一個或多個各自獨立 選自氰基，NR9R10，-C(=0)-NR9R1G，烷基或 R7之取代基所取代的C^6烷氧基（^_6烷基；被一個或多個 各自獨立選自齒素，氰基，nr9r10，-C(=0)-NR9R1()， 20 烷基或R7之取代基所取代的C2_6烯基；被一 個或多個各自獨立選自鹵素，氰基，NR9R1()， -C(=0)-NR9R1G，-(3(=0)-(^.6烷基或R7之取代基所取代的 C2.6 炔基；-CPN-O-R^Cm 烷基；R7 或-X3-R7 ;且 1193定 義如前。 1338578 、 亦引人興趣之化合物為那些式(i)，（丨，），（I”)或(I，，，)化 合物^其中’R3為被一個或多個各自獨立選自氰基，nr9ri〇 或R之取代基所取代的QA烷基；被一個或多個各自獨 立選自氰基’ nr9r10或r7之取代基所取代的C26稀基； 5 * 被氰，所取代之Ci·6烷氧基cv6烷基；被羥基及選自氰基 或R之第二個取代基所取代的Cl_6烷基； -CpN-O-Rb-Cw 烷基；R7 或_x3_r7。 Φ 其他引人興趣之化合物為那些式(I)，（I，），（Γ)或(Γ，） 化合物，其中，R3為R7。 10 又亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或(Γ，） 化合物’其中’ R3為被氰基所取代之Cw烷基，特別為被 氰基所取代之C2_6烷基，更特別為被氰基所取代之乙基或 > 丙基；或為被氰基所取代的C2_6烯基。較佳者為被氰基所 ‘ 取代之C2-6烯基。 15 其他引人興趣之化合物為那些式⑴’（I，）’（Γ)或(Γ”） 鲁 化合物，其中’ R3為被氰基及R7所取代之Cw烷基，或 被氰基及R7所取代的C2-6烯基。 又引人興趣之化合物為那些式⑴’（Γ) ’（Γ)或(Γ”)化 合物，其中，R3為被R7所取代之Cl-6烷基。 20 又引人興趣之化合物為那些式⑴’（P)，（I”)或(Γ”)化 合物，其中，R3為-c(=n-〇-r8)-Ci-4院基。 亦引人興趣之化合物為那些式(I) ’（Γ) ’（Γ)或(I’’’)化 合物，其中’ R3為被氰基及選自氰基或r7之第二個取代 基所取代之Cl-6烧基。 亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化 合物，其中，R2或R2’為氰基或胺基羰基且R1為氫。 亦引人興趣之化合物為那些式(I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化 合物，其中，m為 2 或 3 -CH2-，-CHOH-，-S-，-S(=0)p-，特另為其中，Χ!為-NR5-， 或-Ο-。 亦引人興趣之化合物為那些式⑴，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化 合物，其中，一個或多個，宜為所有的下列限制適用： a)n至少為1，特別為1 ;或η’為0 ; 1〇112或112’為氰基； c) m 為 1，2 或 3 ; d) R4為Ci_6烷基，尤其是曱基；硝基；胺基；鹵素； 烷氧基或R7 ; e) R3 為 R7，NR13R14，-C(=0)R15，-CH=N-NH-C(=0)R16， -C(=0)NHR13，-C(=0)NR13R14，-CPN-ORVCm 烷基， 被氮基所取代之Cl _6炫基，被氛基取代兩次之Cl 烧 基，被NR9R1G所取代之c!_6烷基，被羥基及氰基所取 代之Cu烷基，被羥基及R7所取代之Cu烷基，Cw 烷氧基Ci_6烷基，被氰基所取代之Cm烷氧基烷 基，被R7所取代之C2_6烯基，被氰基所取代之C2_6烯 基，被氰基取代兩次之C2_6烯基，被氰基及R7所取代 之C2_6烯基，被氰基及-0(=0)-(^6烷基所取代之C2-6 烯基，被氰基及齒素所取代之C2-6稀基，被 -C(=0)-NR9R1G所取代之C2_6烯基，被鹵素所取代之C2-6 烯基，被鹵素取代兩次之c2_6烯基或被NR9R1G所取代 之C2-6稀基； f) X3 為-C(=0)-，-CH2-C(=0)-，或-CPN-ORVCw 烷二 基； g) Xi 為 NH 或 Ο ; WR1為氫或Cm烷基。 較佳之式（I)，（Γ)，（Γ)或（Γ”)化合物為化合物1，25， 84，133，152，179，233，239，247，248(參見表 3，4 及5)，其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類，第四胺 及立體化學異構型式。 通常，式（I)化合物可藉由將式(II)中間體，其中，Wi 為一適當的釋離基，例如，鹵素，羥基，三氟曱烷磺酸基， 曱苯磺酸基，硫代甲基，曱基磺醯基等，與式(III)中間體 進行反應而製備。該反應可在上昇之溫度中進行。

如果適當，上述反應可在氫化鈉，1，4-二嘮烷及1-甲 基-2-吡咯啶酮存在之下進行。 於這個及下列製法中，反應產物可由反應介質中分離 出來且，如果需要，再根據技藝中通常已知之方法，例如， 1^38578 萃取法，結晶法，蒸餾法，碾製法及色層分離法予以純化。 —式⑴化合物，其中，R3為代表一單環，二環或三環之 .芳族環系的R7，該R3係以R7’代表且該化合物係以式(I_a) • 代表，可藉由將式(ιν)中間體，其中w2代表—適當的釋 5 4 離基，例如，齒素，羥基，三氟曱烷磺酸基，甲笨磺酸基， 硫代甲基，甲基磺醯基，三氟甲基磺醯基等，與式中 間體，其中，Ra代表一硼酸基或三（Ci_4烷基）錫烷 • (Stailnane) ’例如，三丁基錫烧，於一適當的催化劑，例如， 四（三苯基膦）鈀，一適當的鹽，例如，碳酸二鈉，碳酸一 10 釺’及CsfO3 ’及一適當的溶劑，例如，二0号燒，一甲 醚’甲苯或一醇/水混合物，例如，MeOH/H2〇存在之下 進行反應而製備。Ra亦可代表鹵素，例如，漠， . 於此情況下，反應係在4,4,4’，4’，5,5,5，，5’-八甲基-22, * 二-1，3,2·二嘮删烧(dioxaborolane)存在之下進行。

式(I)化合物，其中，R3為代表一單環，二環飽和環 的R7 ’該R3係以R7代表且該化合物係以式代表， 藉由將式(ιν)中間體與式(VI)中間體進行反應而製備。β ⑧ •34· 1338578

式(I)化合物，其中，R3代表被氰基所取代之Cl_6烷 基’該R3係以Cu烷基-CN代表且該化合物係以式(i-c) 代表’可藉由將式(VII)中間體，其中％代表一適當的釋 離基，例如，齒素，如氯，與適當的氰化物鹽，例如，氫 化鈉或氫化鉀，在一適當溶劑，例如，N，N_二甲基曱醯胺 或二曱亞砜中進行反應而製備。

式⑴化合物，其中，R3為代表被R7所取代 基’ NR9R10或任意的被cn，R7或之境 烷氧基；該R3係以Cm烷基_Q代表，其中 之C“6 NR9R10或任意的被CN，R7或NR9R10所取代< ' 表R7 ’· 基，且該化合物係以式(I_d)代表，可藉由將式烷氣 與式(VIII)中間體在一適當的鹽，例如，碳 丨)中間體 二鉀’氡化 -35- 1338578 鉀，碘化鉀，及一適當的溶劑，例如，乙腈存在之下進行 反應而製備。

式⑴化合物，其中，R3代表-CPN-O-RVCm烷基， 10 該化合物係以式(I-e)代表，可藉由將式(IX)中間體與式(X) 中間體，在一適當的溶劑，例如，乙醇存在之下進行反應 而製備。

式⑴化合物，其中，R3代表CRe’=CRe-CN，其中，Rc 20 代表氫或Cm烷基且Re’代表氫，（^_4烷基或R7，但 CRe’=CRe係侷限於C2_6烯基，該化合物係以式（I-f)代表， 可藉由將式（XI)中間體與式（XII)之Wittig或 Horner-Emmons試劑，其中，Rb-代表例如（苯基)3P+-C1-或 (CH3CH2-0)2P(=0)-，其可視為一適當的磷炔化物的先 ⑧ -36- 1338578 質，在一適當的鹽，例如，第三丁醇鉀，及〜適當的溶劑， 例如，四氫呋喃存在之下進行反應而製備。

(XI) (ΧΌ (Μ)

10 15

式⑴化合物，其中，R3代表CRc=CRC'CN，其中， Rc 定義如前且 Rc” 代表 NR9R10，_c(s=〇)_nr9/r10， -C(=0)-Ci_6烧基或R7 ’該化合物係以式(i_g)代表，可料由 將式(ΧΙ-a)中間體與式(XIII)中間體，在一適當的溶劑:例 如’醇或醇化物’例如甲醇及乙醇納存在之下進行反應而 製備。 ’

式(I)化合物’其中’ R代表CH=C(CN)-CH2-CN，該 化合物係以式(I-h)代表’可藉由將式(XI_b)中間體與2_丁 烯二腈在三丁基膦及一適當的溶劑，例如，四氫咬痛存在 之下進行反應而製備。 1338578

式（I)化合物，其中，r3代表ch=c(cn)2，該化合物 係以式（I-h’)代表’可藉由將式（ΧΙ-b)中間體與丙二腈在一 適當的鹼，例如’六氫吡啶，及一適當的溶劑，例如，一 醇，如乙醇等存在之下進行反應而製備。 15

(R^m (Xl-b)

式（I)化合物，其中，R3裨 物係以式（I-i)代表，可藉由將 ’該化合 -適當的質子-去除二 去除劑之適當的基質，⑽，基贿在之下，於質子- 之下，且於-適當的溶劑^基乙基)·2·丙胺存在 反應而製備。 如，四氫呋喃存在之下進行 20 1338578

(Xl-b)

CN I

(H) • 式(1)化合物’其中，R3代表0^，=0^4素，其中， RC代表氫或Cm烷基且Rc’代表氫，Ci_4烷基或R7，但 10 CRe’=CRe係侷限於C：2·6烯基，該化合物係以式（1小代表: 可藉由將式（XI)中間體與式（ΧΙΓ)之Winig或 ♦ Homer-Emmons試劑，其中，Rb_代表例如（苯基 5 (CH3CH2-〇)2P(=〇)_，其可視為—適當的鱗炔化物的^ ^質，在nBuLi，及一適當的溶劑，例如，四氫呋喃存在之 15 下進行反應而製備。

式(I)化合物，其中，R3代表CRC，=CRC•豳素，其中， rc 定義如月且 R 代表 CN，nr9r10，-c(o)-nr9r10， 1338578 -CPCO-Ck烷基或R7,該化合物係以式（I-k)代表，可藉由 將式(ΧΙ-a)中間體與式(XIII-a)中間體在Horner-Emmons試 劑，例如，（CH3CH2-0)2P(=0)-，nBuLi，l，l，l-三甲基-N-(三 曱基石夕炫基)-石夕炫胺，及一適當的溶劑，例如，四氩σ夫喃 存在之下進行反應而製備。

(Xl-a)

式(I)化合物，其中，R3代表CH=C(Br)2，該化合物係 ' 以式(1-1)代表，可藉由將式(XVIII)中間體與CBr4在一適 15 當的催化劑鹽，例如，（CuCl)2，及一適當的驗，例如， • NH3，及一適當的溶劑，例如，二曱亞艰存在之下進行反 應而製備。

fr C—Br (N) ⑧ -40- (XVIII) 1338578 式(I-m)化合物可藉由將式(XIV)中間體與(C1)2C=S在 一適當溶劑，例如，二崎烧存在之下進行反應而製備。 5 -

(l-m) 10 式（I-n)化合物可藉由將式（XV)中間體與式(XVI)中間 體在一適當溶劑，例如，一醇或一醇化物，例如，乙醇或 曱醇鈉存在之下進行反應而製備。

15

(R4)m (l-n) 式(I)化合物，其中，R3代表被C(=0)NR9R1G取代且任 20 意的再被氰基所取代之C2_6烯基，該化合物係以式(1-0)代 表，其中c2_6烯基’代表任意的被氰基所取代之C2_6烯基， 可藉由將式(XXIX)中間體與式(XXX)中間體在羥基苯並 三唑及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一適當溶劑，例 如，二氯曱烧或四氫呋喃存在之下，且任意的在一適當的 ⑧ -41- 1338578

鹼，例如，N，N-二乙基乙烷胺，Nf^OH等存在之下進行 反應而製備。 T

(XXIX) (XXX) nhr9r10——►

10 式（i)化合物，其中，R3代表-C(=〇)NR13R14或 -C(=〇)NHR13’該化合物係以式（I-p-l)及(l-p_2)代表，可藉 由將式（XXXI)中間體與式（XXXII-1)或（XXXH-2)中間體 在經基苯並三β坐及乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺及一 Η 適當溶劑’例如，二氣甲烧或四氫呋喃存在之下，且任意 15 的在一適當的驗’例如Ν，Ν-二乙基乙胺存在之下進行反 ▲ 應而製備。 nr,3r«

0XW (R4)n, (XXXI) (ΧΧΧΙΜ)

-42 · 1338578

Rl

(I-P-2) 鲁 式(I)化合物，其中，R3代表CH=N-NH-C(=0)-R16， 該化合物係以式(I-q)代表，可藉由將式(ΧΙ-b)中間體與式 ίο (XXXIII)中間體在一適當的溶劑，例如，二氯曱烷及一 醇，如，曱醇，乙醇等存在之下進行反應而製備。 Η o=c b1- 15 b^l^b4 (R4)m

R15r° N—NH ? ,N. i. .-/，(R2)n h丨X, ,L· -- iR2)n (Xl-b) (XXXIII) (l-q) 式(I)化合物，其中，R3代表N(CH3)2，該化合物係以 20 式（I-r)代表，可藉由將式(XXXIV)中間體與曱醛在一適當 的催化劑，例如，一適當的酸，亦即醋酸等，披鈀木炭， 阮來鎳存在之下，及於一適當的還原劑，例如，氛基氫硼 化鈉或H2，及一適當溶劑，例如，乙腈存在之下進行反 應而製備。 4 -43- 1338578

(l-r) φ 式⑴化合物，其中，R3代表吡咯基，該化合物係以式 (I-s)代表，可藉由將式(XXXIV)中間體與2,5-二甲氧基四 1〇 氫呋喃在一適當的酸，例如，醋酸存在之下進行反應而製 備0 15

(XXXIV)

式(I)化合物，其中，R3代表CH=CH-R7，該化合物係 20 以式(I-t)代表，可藉由將式(XXXV)中間體(Ph為苯基)與式 (XXXVI)中間體在n BuLi及一適當溶液，例如，四氫呋喃 存在之下進行反應而製備。

⑧ J -44- 1338578

Φ 亦可再根據技藝已知之基團轉化反應將式（ι)化合物 互相轉化而製備式(I)化合物。 10 式⑴化合物可根據技藝已知之將三價氮轉化為N-氧 化物型式之過程轉化為相關之N-氧化物型式。該N-氧化 反應一般可藉由式（I)之起始物質與適當的有機或無機過 氧化物之反應而進行。適當的無機過氧化物包括，例如， 4 過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如，過氧化鈉， 15 過氧化钟；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯 碳過氧酸或被齒素所取代之苯碳過氧酸，如，3·氯-苯碳過 氧酸，過氧基烷酸，如，過氧基醋酸，烴基化過氧氫，例 如，第三丁基過氧A ^適當的溶劑為例如，水，低級醇類， 如，乙醇等，烴類，如，甲苯，嗣類，例如，2-丁_，鹵 w 化烴類，如，二氟f嫁，及此等溶劑之混合物。 例如，式⑴化合物’其中，r3包括氰基，可藉由與 HCOOH在一適當的酸’例如氫氯酸存在之下進行反應而 轉化為式(ι)化合物，其中R包括胺基羰基。式⑴化合物， 其他，R3包括氰基，邡可再藉由與疊氮化鈉在氣化銨及 1338578 5 - Ν，Ν·二甲基乙義存在之下進行反應而轉化為式_合 物’其t，R3包括四唑基。 式(I)化合物’其中R3包括烯基，可藉由在一適 當的還原劑，例如，H2存在之下，於一適當催化劑，例如， 披把木厌存在之下，且於-適當溶劑，例如—醇，如甲醇 存在之下進行還原反應而轉化為式(l)化合物，其中R3包 括C!_6炫>基。

10 式⑴化合物，其中R3代表CH(OH)-R16,可藉由與瓊 斯試劑在-適當溶劑，例如2__存在之τ進行還原反應 而轉化為式(I)化合物，其中R3代表c(=〇)_r16。 16a式⑴化合物，其中R3代表C(=〇)-CH2_Rl6a，其中， R代表氰基或胺基羰基，可藉由與POCl3進行還原反應 而轉化為式(I)化合物，其中R3代表C(Cl)=CH Rl6a。 15

_ ^式⑴化合物，其中r3代表一被曱酿基所取代之單環， 或二裱飽和，部分飽和或芳族碳環或一單環，二環或 一=飽和，部分飽和或芳族雜環，可藉由與NH2〇R8於一 ，田的鹼’例如，氫氧化鈉水溶液及一適當溶劑，例如一 醇’ 乙醇特在之下進行反應而轉化為式(I)化合物，其 中R代表一被CH(=N-〇-R8)所取代之單環，二環或三環 飽和，部分飽和或芳族碳環或一單環，二環或三環飽和， /分飽和或芳族雜環。式⑴化合物，其中，r3代表一被 # )所取代之單環，二環或三環飽和，部分飽和 =族碳環或-單環’二環或三環飽和，部分飽和或芳族 雜環 可藉由與碳化. 亞胺於一適當溶劑，例如四氫咬喃 20 存在之下進行反應而轉化為式_合物，其巾r3代表一 所取代之單環’二環或三賴和，部純和或芳族 炭袞或單以，一環或三環飽和，部分飽和或芳族雜環。 式⑴化合物，其中，R4代表硝基’可在一適當的還原 劑例如，H2存在之下，於一適當的催化劑，例如，氏來 鎳存在之下，且於一適當溶劑，例如一醇，例如，甲醇存 在之下轉化為式(I)化合物，其中R4為胺基。 式⑴化合物，其中，R1為氫，可與一適當的烷基化試 劑，例如，碘-Ci·6烷基，於一適當的鹼，例如氫化鈉，及 一適當溶劑，例如，四氫呋喃存在之下進行反應而轉化為 式(Ϊ)化合物，其中R1為CK6烷基。 ，本發明之一些式（I)化合物及一些中間體可含有一不 對稱碳原子。該化合物及該中間體之純立體化學異構型式 可藉由應用技藝已知之過程而得到。例如，非對映立體異 構物可藉由物理方法，例如，選擇性結晶法或色層分離技 藝，例如，逆流分佈法，液體色層分離法及類似方法分離。 鏡像異構物可由消旋混合物首先將該消旋混合物用適當 的解析試劑，例如對掌酸，轉化為非對映立體異構鹽類: 混合物或化合物；然後將該非對映立體異構鹽類之混合物 或化合物藉由，例如，選擇結晶法或色層分離技術，例如， 液體色層分離法及類似方法予以物理性分離；且最後將該 分離之非對映立體異構鹽類或化合物轉化為其相關之= 像異構物而得到。設若於其間之反應係以立體選擇性發 生，亦可由適當的中間體及起始物質之純立體化學異構型 1338578 式得到純立體化學異構型式。 分離式⑴化合物及中間體之鏡像異構物型式之替代 方法包括液體色層分離法，特別為用一對掌固定相之液體 色層分離法。 一些中間體及起始物質為已知化合物且為市售可得 者或可根據技藝已知之過程製備或一些式⑴化合物或所 述中間體可根據WO 99/50250及WO 00/27825中說明之 過程製備。 ίο 式(II)中間體可藉由將式(XVII)中間體與式(χιχ)之釋 15

入劑進行反應而製備，其中，Wi代表釋離基且R 代表該釋離基引入劑之其餘部份，例如，ρ〇α3。

20 醇 例如’乙醇存在之下製備

•48· 1338578 式(ΙΙΓ-a)中間體可由式(XX)中間體，其中，R3代表被 CN所取代之C2_6烯基，該中間體以式(XX-a)代表，於ZnCl2 存在之下且於一適當的Cm烷基-OH，例如，乙醇存在之 下製備。

CN

N— 卞一 〇—Cp4alkyl b'-kyNHj

^2-6alkcnyI =b4 )m (XX-a) (III..a) 10 式(XX)中間體，其中，R3代表CRe =CRe-CN且Re及 Re’係如前所述，該中間體係以式（XX-b)代表，可由式(XXI) * 中間體藉由上述製備式（I-f)化合物之反應製備。 15

(XX-b)

广 式(XXI)中間體可藉由將式（XXII)中間體於一適當氧 化劑，例如，KMn〇4，於一適當溶劑，例如，二氯曱院及 三P-(2-曱氧基乙氧基）乙基]胺存在之下進行氧化反應而 製備。 ⑧ -49-

f oxidation (XXII)

(XXI) (XXI式中間體’其中’ R。為H ’該t間體係以式 表且亦可由式(ΧΧΠΙ)中間體，其中，W4代表一 釋離基，例如，# • 鹵素’如，溴，與Ν,Ν-二甲基曱醯胺 — 在之下及於一適當溶劑，例如四氫决喃存在之下 進行反應而製備。 15

(XXI-a)

20 式(XXII)中間體’其中，RC’代表C14烷基，該中間體 係以式(XXII-a)代表，可由式(χχιπ)中間體與式(χχιv)中 間體於n BuLi存在之下且於一適當溶劑，例如，四氫呋 喃存在之下進行反應而製備。

C|-4alkyH—C(s=〇)H (XXIV)

OH

(XXII-a) -50- 1338578 式（XI)中間體可藉由將式(XXV)中間體與式(π)中間 體，任意的於一適當的鹼，例如，1-甲基-吡咯啶-2-酮， 或一適當的酸，例如，氫氯酸存在之下進行反應而製備。

式(XV)中間體可藉由將式(χχνί)中間體與式(II)中間 體’於一適當的鹼，例如，1-甲基·吡咯啶-2-酮及氫化鈉 及一適當溶劑’例如，二4烷存在之下進行反應而製備。

式(VII)中間體可藉由將式(XXVII)中間體與式(XIX，) 之釋離基引入劑，例如SOCl2，於一適當溶劑，例如，二 氣曱烷存在之下進行反應而製備。 ⑧ i -51 - 1338578

(XXVII) (VII) 式(XXVII)中間體’其中’ Cm烧基代表CH2，該中間 體以式(XXVII-a)代表，可藉由將式(XV)或式(XXXI)中間 體與一適當的還原劑，例如，LiAlH4，於一適當溶劑，例 如四氫呋喃存在之下進行反應而製備。 15

20

(XXXI)

(XXVIl-a) 式(XXVII-a)中間體可藉由將式(χχχι)中間體與瓊斯 試劑於一適當溶劑，例如，丙酮存在之下進行反應而製備。 (Dj -52- 1338578

式（XI-b)中間體可藉由將式（XXVII-a)中間體於一適 當氧化劑，例如，Mn〇2存在之下，且於一適當溶劑，例 如’二氣曱垸，Ν,Ν-二甲基曱醯胺存在之下予以氧化而製 備。

(XXVll-a)

(R*)m (Xl-b) 15

式(XIV)中間體可藉由將式(XV)中間體與H2N-NH2於 一適當溶劑，例如，一醇，如乙醇等存在之下進行反應而 製備。

(XV) (XIV) ⑧ 53· 1338578 式（IX)及(ΧΙ-a)中間體可於一適當的還原劑，例如， NaBH4，LiA1H4或BuLi及一適當溶劑，例如，四氫吱味 或一醇，例如，甲醇，乙醇等存在之下還原為式(XXVII-a) 及(XXVII-b)中間體。

(Xl-a) (XXVII-b) 式(ΧΙ-b)中間體可藉由與Cm烷基-碘於Mg及一適當 的溶劑，例如，二乙醚及四氫吱喃存在之下進行反應而轉 化為式(XXVII-a)中間體。

(Xl-b) (XXVIl-a) 20 1338578 式(XVIII)中間體可藉由將式(ΧΙ-b)中間體與Η2Ν·Κΐτί2 於一適當溶劑’例如’ 一醇’如乙醇等存在之下進行反應 而製備。

10 15 式(XXIX)或(XXXI)中間體可藉由將式(XXXVH)甲間 體，其中，C2·6烯基’代表任意的被氰基所取代之6烯 基，或式(XV)中間體於一適當酸性水溶液，例如，氫氯酸 2N等存在之下，及於一適當溶劑，例如一醇，如異丙醇 等存在之下進行水解而製備。 '

(XXIX) 20 (XXXVII)

⑧ -55- (XXXI) 1338578 , 式(xxxvn)中間體，其中，CM烯基為CH=CH，該 中間體以式(XXXVII-a)代表，可藉由將式(XI_b)中間體與 與式(XII )之 Wittig 或 Horner-Emmons 試劑，其中，Rb_ * 代表例如（苯基)3p+-ci-或(CH3CH2-0)2P(=〇)_，其可視為一 5 ^ 適當的磷炔化物的先質’在一適當的溶劑，例如，四氫吱 喃存在之下進行反應而製備。

fo 10

)m

Cj^alkyl

(XXXVII-a)

- 式（XXXVII)中間體，其中，（:2_6烯基，為 15 CHsCXCNhCpO^O-C^ 烷基，該中間體以式（XXXVII_b) ^ 代表，可藉由將式(ΧΙ-b)中間體與NC-CHrCeCOO-CM烷 基，於一適當的驗’例如，六氫α比》定，及一適當溶劑，例 如，一醇，如乙醇存在之下進行反應而製備。

(Xl-b) (XXXVIUb) ⑧ -56- 1338578 式(XXXIV)中間體可藉由將式(XXXVIII)中間體於h2 及一適當催化劑，例如，披纪木炭或阮來錄存在之下，且 於一適當溶劑，例如，一醇，如曱醇等存在之下予以還原 而製備。

10

(XXXVIII) (XXXIV) 式（XXXV)中間體可藉由將（VII-a)於三苯基膦及一適 當溶劑，例如乙腈存在之下進行反應而製備。

(VII-a) (XXXV) 20 於上述製法中所製得之式（I)化合物可以立體異構型 式之混合物合成，特別為以鏡像異構物之消旋混合物之型 式，其可根據技藝已知之解離過程互相分離。式（I)之消旋 化合物可與一適當的對掌酸進行反應而轉化為相關之非 對映立體異構鹽型式。該非對映立體異構鹽型式係隨即藉 ⑧ -57-

10 15

20 由選擇性或分級結晶而分離曰q & 釋屮八離該鏡像異構物係藉由鹼而 之鏡像異構型式之—替代方法包括 使用-對|定位相之液體色層 體有擇性發^，祕W狀應係以立 睹七丄 體化學異構型式亦可由適當起始物 =相_純立體化學異構型式衍生4果想要—特定的 體異構物’該化合物宜藉立體有擇性製備方法合成。這 iL方法可有利的使用鏡像異構_起始物質。 那些精於此方面技藝之人士將感知於上述製法中，中 間體化合物之官能基需要被保護基保護。 需要被保護之官能基包括羥基，胺基及羧酸。適當的 羥基保濩基包括三烷基矽烷基(例如，第三丁基二曱基矽 烷基，第二丁基二苯基矽烷基或三曱基矽烷基），笨曱基 及四氫哌喃基。適當的胺基保護基包括第三丁氧羰基或苯 甲氧羰基。適當的羧酸保護基包括Cl_6烷基或苄酯類。 官能基之保護及去保護可在一反應步驟之前或之後發生。 保護基之使用完全說明於”於有機化學之保護基 團”’由 J W F McOmie 編輯，Plenum Press (1973)，及” 於有機合成之保護基團”第二版，T W Greene & P G Μ

Wutz，Wiley Interscience (1991)。 本發明亦關於式(VII)，（XXVII)，（XXIX)及(XXXVII) 之新穎化合物，其可於式(I)化合物之合成法中用作為中間 體且其亦具有抑制HIV複製之活性。 特別的，本發明亦有關於具下式之化合物 (S： -58· (VII)丄⑽578

10 第四胺及立體化 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽， 學異構型式，其中 R2 ’ R4，Xl，m，η， 其疋義如前於(I)化合物中者，且w3代表—適當的釋離 丞，例如，鹵素，如氣等。 本發明亦有關於具下式之化合物

15

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽 學異構型式’其中 四胺及立體化 20 =R2 ’ R4，Xl ’ m，η ’ 義如前於⑴化合物中者。 货、疋 本發明亦有關於具下式之化合物

•59· (XXIX) 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體化 學異構型式，其中 R1 ’ r2 ’ R4 ’ Xi ’ m ’ η ’ V=a2_a3=a4_及 義如前於⑴化合物中者，且C2_6烯基，代表一任意的被氰 基所取代之〇2·6烯基。 本發明亦有關於具下式之化合物

其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽’第四胺及立體化學 異構型式，其令 r1，R2，R4，X!，m，η，ν=α2ν=α4-及-bLl^-bUb4-係定義如前於⑴化合物中者，且C2_6烯基’代表一任意的 被氰基所取代之C2_6烯基。 本發明之式(I)，（Γ)，（Γ)，（I，，，），（VII)，（XXVII)，（XXIX) 及(XXXVII)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性（逆轉錄酶抑 制特性），特別為對抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，其為人類 後天免疫不全徵侯群(AIDS)之病原試劑。該HIV病毒優先 影響人類T-4細胞並將其破壞或改變其正常功能，特別是 免疫糸統之協調。結果為一被感染之患者的T-4細胞數目 持績降低，而且其行為失常。因此，免疫防禦系統無法對 抗感染及腫瘤且被HIV感染之個體通常因意外的感染，例 括金小板H癌症而亡故。其他伴隨著HIV感染之情況包 特徵之中樞=系::希,:瘤及以進行性脫髓勒作用為 路立π* :糸冼感乐，其造成癡呆及，例如，進行性 又i隨i周Sit定向力障礙之徵侯群。HIV感染亦 湯S.相純全純㈣誠(ρ叫及 菌株之、；：之2合物亦顯示出對抗具抗(複數)藥性之Η1 ν 為抗(複數)藥性之hiv⑽ HIV f出對抗ΗΓ/ 8株之活性，尤其是 錄酶抑制有或多個技藝已知之非核菩酸逆轉 抑制劍Π 技藝已知之非核菩酸逆轉錄酶 卩些不為本發明之化合物的非核苷酸逆棘錄醢 抑制劑且特別為市售之非杉r：yi χ 、、、酶 之化人非核甘駄逆轉錄酶抑制劑。本發明 二:物'於人類㈠酸糖蛋白亦具有报少或不具有結合 口 ’人類α·1酸糖蛋白不影響或僅微弱㈣響 之化合物的抗HIV活性。 由於其抗逆轉病毒特性，特別為其抗撕特性， =抗撕·1.活性，切)化合物’其Ν_氧化物，製藥上 :接雙的加·，第四胺及立體化學㈣型式可用來 。別的HIV感染並預防這些感染。通常，本發明之化合物 可用來治療被病毒感染之溫血動物，該病毒之存 = 逆轉錄酶傳介絲賴之者。可用本發明之化合物預防％ 療之情況，尤其是伴隨著贈及其他致病性逆 喜二 情況係包括廳，__相關之複合症(ARC)轉 1338578 ^ 全身性淋巴病變（PGL)，以及由逆轉錄病毒所造成之慢性 中樞神經系統疾病，例如，HIV傳介之癡默及多發性硬化 症。 * 因此，本發明之化合物或其任何次族可用作為對抗上 5 ^ 述情況之醫藥品。該作為醫藥品之用途或治療之方法包括 將有效藥量給藥至HIV-感染之患者以對抗伴隨著HIV及 其他致病性逆轉錄病毒，尤其是HIV-1之情況。特別的， φ 式(I)化合物可用來製備治療或預防HIV感染之醫藥品。 由於式(I)化合物之有用性，其提供了一種治療包括人 10 類之溫血動物罹患病毒感染，尤其是HIV感染或一種預防 包括人類之溫血動物罹患病毒感染，尤其是HIV感染之方 法。該方法包括將有效量之式（I)化合物，其N-氧化物型 ' 式，製藥上可接受的加成鹽，第四胺或可能的立體化學異 4 構型式給藥，宜為口服給藥至包括人類之溫血動物。 15 本發明亦包括用來治療病毒感染之組成物，其包括一 $ 治療有效量之式（I)化合物及一製藥上可接受的載體或稀 釋劑。 本發明之化合物或其任何次族可調配成為各種供給 藥目的之製藥型式。適當的組成物應載明通常用於全身性 20 給藥之所有組成物。於製備本發明製藥組成物時，係將作 為活性組成份之有效量的特定化合物，任意的以加成鹽型 式，在緊密摻合物中與一製藥上可接受的載體合併，該載 體可根據想要給藥的製劑型式而為多種型式。這些製藥組 成物可以單位劑量型式適用於，特別為經口，經直腸，經 ⑧ -62- 皮，或非經腸胃注射給藥。例如，於製傷口服劑量型式之 紕成物時，可使用任何常用的製藥介質，例如，在口服液 體製劑，例如，懸浮液，糖槳，酏劑，乳濁液及溶液的情 =時，可使用水，乙二醇類’油類，醇類等；或在粉末， =丸，膠囊，及錠劑之情況時，則使用固態載體，例如， ，粉，糖類，高嶺土，稀釋劑，潤滑劑，黏合劑，崩散劑 由於其給藥之容易性，錠劑及膠囊代表最好的口服劑 里單位型式，在此情況中，顯然係使用固態的製藥載體。 在2經腸胃用之組成物時，載體通常含有無菌水，至少為 大部分，以，例如，幫助溶解（雖然其中亦可包含其他組 =分)J例如，製備注射用溶液時，其中，該載體包含食 =水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合物1 奪備注射用懸浮液時，亦可使用合適之液態載體，懸浮劑 1亦可包含固態型式製劑，其可於使用之前不久轉化為 液=型式製劑。在適合經皮給藥之組成物中’載體可任意 =有Γ渗透促進劑及/或合適之濕潤劑，任意的與任何 =以較少比例存在之合適添加物一起混合該添加物 膚造成明顯的有害作用。該添加物有助於將藥品 、#冑及/或有助於製備所需要之組成物。這些組成 别:。乂:種方式給藥’例如’以皮膚貼布’點劑，油膏等 :二J明之化合物亦可藉*技藝巾所使用之方法及以 =藥之配劑而經由吸入或吹入給藥。因此，本發明 2 :了雜’縣液或乾性粉末之型式給藥至肺 臟。為了錢，雜液或紐粉末.峡鼻吸人或吹入 1338578 5 .

10 輸送:=2系統均適用於本發明化合物之給藥。 當的=:)化=溶二可於組成物中包含適 環糊精或_及其混合_，其中，環 p二 單位中之-個或多個經基係輪基，特別為;= 基或異丙基所取代，例如隨意甲基化之P-CD;經基c 院基’特別為Μ基乙基，祕·丙基或丁基；絲cK6 烧基’制為縣甲基紐基乙基，· Ci A錢基，特= 為乙醯基》尤其需特別注意之絡合劑及/或助溶劑為 β-CD，隨意經曱基化之p_CD，2 6·二曱基_p_CD，2_羥基 乙基-β-CD，2-羥基乙基β-CD，2·羥基丙基_p_CD及(2_羧 基曱氧基）丙基-β-CD，且特別為2-羥基丙基 -P-CD(2HP-P-CD) 〇 15

合驗類一 Θ係指壤糊精付生物，其中，至少兩個環 糊精羥基用不同基團，例如，羥基-丙基及羥基乙基來醚 化。 20 平均莫耳取代(M.S.)係用作為每莫耳無水葡萄糖之烷 氧基單位的平均莫耳數。平均取代程度(DS.)係指每無水 葡萄糖單位經取代之經基的平均數目。該M.S.及D.S值可 藉由多種分析技術，例如，核磁共振(MMR)，質譜法(MS) 及紅外線光譜法(IR)測定。根據所使用之技術，所給定之 環糊精衍生物可得到稱為不同的數據。以質譜法測定時， M.S.宜在0.125至10之範圍間且D‘S.宜在〇.丨25至3之範 圍間。 -64- 1338578 5 -

20 其他口服或直腸給藥之適當組成物中包括由一含有 式（I)化合物之固態分散體及一個或多個適當製藥上可接 受的水-可溶聚合物組成的顆粒。 下文中，”一固態分散體”係指一固體狀態之系統（以別 於液體或氣體狀態），其包至少兩種組成份，為式（I)化合 物及水-可溶聚合物時，其中一個組成份係多多少少平均 的分散於另一個組成份中（如果包括其他通常為技藝已知 之製藥上可接受的調配劑，例如，增塑劑，防腐劑等）。 當該組成份之分散係如此且該系統為化學上及物理上均 勻或完全均勻或包含定義如熱力學中之一相，例如一固態 分散體時，可稱為”一固態溶液”。固態溶液宜為物理系 統，因為其中之組成份通常容易的對其所給藥之有機體有 效。此優勢或可由該固態溶液於與一液態介質，例如胃-腸汁液接觸時可形成液態溶液來說明。該溶解之容易度至 少部分歸因於由一固態溶液之組成份溶解所需要的能量 小於由一結晶或微晶固態相之組成份溶解所需要的能量 之事實。 “一固態分散液”一詞亦包括較固態溶液未完全均勻 之分散液。此等分散液未完全化學上及物理上均勻或包含 多於一相。例如，”一固態分散液”亦關於一系統，其具有 一範圍或小區域，其中不定型，微晶或晶體狀的式⑴化合 物，或不定型，微晶或晶體狀的水溶性聚合物，或兩者， 係或多或少均勻的分散於包含水溶性聚合物，或式(I)化合 物之另一相中，或分散於一包含式(I)化合物及水溶性聚合

-65· 物之固態溶液中。該於固態分散液中之範圍或區域可由一 些物理特徵，小尺寸，及於該固態分散液整體中均勻且任 意的分佈而明顯的指出。 有多種技術可用來製備固態分散液，包括熔化擠壓 法，喷灑-乾燥法及溶液-蒸發法。 該溶液-蒸發法包括下列步驟： a) 將式⑴化合物及水溶性聚合物溶解於一適當的溶劑 中，任意的在一昇高的溫度中進行； b) 將於a)中產生的溶液加熱，任意的在真空中進行，直到 溶劑蒸發。該溶液亦可倒在一大面積上以形成一薄膜， 並由其中將溶劑蒸發出來。 於喷乾技術中，該兩個組成份亦係溶解於一適當的溶 劑中且然後將產生的溶液經由一喷乾器之喷嘴喷灑接著 於昇高之溫度將溶劑由產生的滴液中蒸發出來。 製備固態分散液之較佳技術為熔化擠壓法，其包括下 列步驟： a) 將式(I)化合物與一適當的水溶性聚合物混合， b) 任意的將添加物與如此得到的混合物摻合， c) 將如此得到的摻合物加熱並配合直到得到一均勻之熔 融物， d) 將如此得到的熔融物經由一個或多個喷嘴強壓，且 e) 將溶融物冷卻直到其固化。 “熔融物”用詞應做廣義解釋。這些用詞不僅係指由一 固體狀態成為一液體狀態之變化，亦係指成為一玻璃狀態 ·，及其鹽類，聚異丁烯酸及其鹽類，異丁烯酸酯共聚 ^乙烯醇，聚乙烯吡咯啶酮，聚乙烯吡咯啶酮及醋酸 乙烯醋之共聚物，聚乙麟與聚乙㈣之共聚物， 稀氧及丙稀化氧之聚婦化氧及共聚物。水溶性聚合物 宜為羥基丙基甲基纖維素。 “ 如於W0 97/18839中所揭示’-種或多種環糊精亦可 於上述顆粒之製備中用作為水溶性聚合物。該環糊精包括 技藝已知之製藥上可接受的未經取代及經取代之環糊 精，特別為（X，(3或γ環糊精或其製藥上可接受的衍生物。 可用來製備上述顆粒之經取代的環糊精包括於us 專利案第3,459,731號中說明之聚醚類。其他經取代之環 糊精為其中一個或多個環糊精羥基之氫被C^6烷基，羥基 ci-6烷基，羧基CU0烷基或Cw烷氧羰基q 6烷基所取代 之醚類或其混合醚類。此等經取代之環糊精特別為其中一 個或多個環糊精羥基之氫被Cl_3烷基，羥基^“烷基或羧 基C〗·2烷基或更特別為被曱基，乙基，羥基乙基，羥基丙 基，羥基丁基，羧基甲基或羧基乙基所取代之醚類。 特別有用者為β-環糊精醚類，例如，於未來之藥物， 第9冊，Νο.8，第577-578頁中由Μ.諾瓜弟（1984)所說明 之二甲基-β-環糊精及聚醚類，例如，羥基丙基β_環糊精 及羥基乙基β-環糊精。此等烷基醚可為一約〇 125至3， 例如，約0.3至2取代度之甲基醚。此等羥基丙基環糊精 可由，例如，β-環糊精與氧化丙烯之反應而形成且具有大 約0.125至10 ’例如’約〇,3至3之Ms值。 尤其有利的是將前述製藥組成物調配成單位劑量型 式以便易於給藥並統一劑量。本文中所用之單位劑量型式 係指適用作為單位劑量之可物理性分割之單位，每一單位 中含有一經過計算之預先決定量的活性組成分以與所需 要之製藥載體聯合產生所需要的治療效果。此等單位劑量 之實例為錠劑（包括經劃線者或包埋錠劑），膠囊，藥丸， 粉末包，扁片，栓劑，可注射之溶液或懸浮液等，以及其 分離之複數包。 那些精於治療HIV-感染者可由本文所示之測試結果 決定有效的每日劑量。通常，所預期的有效每曰劑量為由 0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，更宜為由0.1毫克/ 公斤至10毫克/公斤體重。亦可以將所要的劑量以二，三， 四或更多之次劑量型式在一天内合適的間隔給藥。該次劑 量可以調配成單位劑量型式，例如，每一單位劑量型式中 含有1至1000毫克，且特別為5至200毫克之活性組成 分。 碡實之給藥劑量及頻率，如精於此方面技藝之人士所 熟知般，係根據所使用之特定式⑴化合物，所治療之特定 症狀，所治療之症狀的嚴重性，該特定患者之年齡，體重 及一般生理狀況，以及該患者可能正在使用的其他藥品而 定。再者，很明顯的，該有效的每日劑量可根據所治療之 患者的反應及/或根據開立本發明化合物來作為處方之醫 生的評估來減低或增加。因此，此處所提及之有效的每日 劑量範圍僅係指導方針而無意將本發明之範圍或使用性 ^38578 限制至任何程度。 ίο 15 本發明之式(I)化合物可單獨使用或與其他治療劑，例 用於治療縣感染之抗病毒#卜抗生素，免疫調節劑 ，疫苗—起錢。其亦可單獨使以與其他預防病毒感染 =_卜起使用。本發明化合物可用於疫苗中及用於保 =個體於-較長顧對抗病毒感染之方法上。該化合物可 ^此等疫苗中單獨使用或與本發明之其他化合物或其他 ^病毒劑依照習用之疫苗之逆轉錄酶抑制劑的利用性一 ^方式使用。·，本發明化合物可與雜上可接受之 上：於疫苗上的佐藥合併且以預防有效劑量給藥以於一 較長的期間内對抗HIV感染而保護個體。 而且’抗逆轉錄病毒化合物及式⑴化合物之組成物可 :作為醫樂品。因此，本發明亦關於—含有⑷式(ι)化合 物’及(b)其他抗逆轉錄病毒化合物的產物，以於抗爾 治療中作為同時，分難依序使用之合併製#卜不同的藥 物可與製藥上可接受的賴合併於—單―製劑^該直他 抗逆轉錄病毒化合物可為已知的抗逆轉錄病毒化人物，例 =蘇拉明’戊雙胨，胸腺五肽，卡坦諾普明，葡聚糖(硫 酸匍聚糖）’夫卡内，（膦酸基甲酸三㈣ 抑制劑，例如，疊氮胸腺細苷(3，_疊氮基·3，： = : 二丹諾辛(2，，3，·二去氧次黃嗓呤核苷;_， 紅吾塔負（二去氧胞苷，ddC)或拉明威定(2，，3，_二去氧_3，_ 硫代胞苷’ 3TC) ’斯塔威定(2，，3，·二脫氣π去一氧胸腺嘧 啶，d4T)，阿巴卡威等；非核苷酸逆轉錄酶抑制劑，例如， 20 1338578 尼彎瑞哌（11-環丙基-5，11-一…, [3,2-b: 2’，3，-e][l，4]二氮雜苯-6-酮），伊凡威瑞，迪拉威定， TMC-120，TMC-125等；膦酸逆轉錄酶抑制劑，例如，天 諾夫威等；TIBO化合物（四氫-咪唑並[4,5，1-』1〇[1，4]-苯並 二氮雜箪-2(1H)-酮及硫酮)-型式，例如，（S)-8-氯-4,5,6,7- 四氫·5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑並-[4,5，l-jk][l，4]$ 並二氮雜笨-2(1H)_硫酮；α-ΑΡΑ(α_苯胺基苯基乙醯胺）型 式’例如’ α-[(2-硝基苯基）胺基]_2,6_二氯苯-乙醯胺等； 反式-活化蛋白質抑制劑，例如，ΤΑΤ_抑制劑，例如， =0-5-3335 ’或REV抑制劑等；蛋白酶抑制齊丨，例如，印 威，瑞通拿威，沙奎拿威，羅蘋拿威(ΑΒΤ·378)，尼 ，手威’安皮拿威，TMC-126，BMS-232632，VX-175 等； ::抑制劑’例如’ τ·2〇，τ_1249等；cxcR4受體拮抗 15 20 逆轅’ AMD_3100等；病毒整合酶抑制劑；似核苷酸 抑制例如’天諾夫威等；核糖核苷酸還原酶 仰制：’例如，羥基脲等。 環中不同；3以i本發明之化合物及其他針對病毒生命循 強。如上所之人病毒試劑，這些化合物之治療效果可加 果，此係因為於抑制HIV複製上產生協合效 同位置。此等組合之使用各^組成份作用在HIV複製之不 病毒試劑為了達到^用可降低—給定之習用抗-逆轉錄 (與該試劑以單 治療或預防效果所需要之劑量 除習用單一於藥相較）。這些組成物可降低或消 抗4轉錄病毒治療之副作用而斜擾試劑之 ⑧ 72- 1338578 * 抗-病毒活性。這些組成物可降低單一試劑治療之抗性的 可能性，同時將任何連帶的毒性降到最小。這些組成物亦 可提高習用試劑之效能而不會提高連帶的毒性。 ' 本發明之化合物亦可與免疫調節劑合併給藥，例如， 5 · 左旋咪唾，波皮瑞敏，抗-人類α干擾素抗體，干擾素α， 白間素2，蛋胺酸腦啡肽，二乙基二硫基胺基甲酸酯，腫 瘤壞死因子，納屈酮等；抗體，例如，β-羥乙磺酸戊雙月米 φ 等；膽鹼能劑，例如，9-胺基四氫吖啶，瑞瓦提敏，哆皮 仍，加蘭他敏等；NMDA途徑阻斷劑，例如，咪曼丁以預 1〇 防或對抗感染及疾病或伴隨著HIV感染之疾病的徵侯 群，例如，AIDS及ARC，例如，癡呆。式（I)化合物亦可 與其他式⑴化合物合併。 雖然本發明之焦點放在本發明之化合物於預防或治 療HIV感染之用途上，本發明之化合物亦可用作為其他病 15 毒（其係於其生命循環的義務事件中依賴相似的逆轉錄酶) φ 之抑制劑。 下列實例係用來闡明本發明。 實驗部分 20 於下文中，’’DMF”係指N，N-二曱基曱醯胺，”DIPE” 係指二異丙醚，’’THF”係指四氫呋喃，’’DMA”係指二甲基 乙醯胺，’’DMSO”係指二曱亞颯，’’DME”係指二曱 醚，’’EtOAc”係指醋酸乙酯，”EDCI”係指Ν’-(乙基碳亞胺 基)-Ν，Ν-二曱基-1,3-丙二胺。 • 73- 1338578

10 15

A.中間體化合物之y _ 實例A1 a)中間體1之製備 於-7〇°C之N2氣流中，將n BuLi(0.012莫耳）逐滴加至 一含有N’-(4-溴-2,6-二曱基苯基)-N，N-二甲基曱烷亞胺基 醯胺(0.0078莫耳)於THF(20毫升)之混合物中。將混合^ 於IC攪拌30分鐘，然後冷卻至。將一 歷(0.〇78莫耳)於THF(3〇毫升 混合物於，。C授拌2小時，然後 :力二： 並用醋酸乙酯萃取。將有機層分 』王％甲 並將溶劑蒸發。f有機^離’乾燥⑽so4)，職 產量：1.8克中間體1。 b)中間體2之製備

於N2氣流中，將一含有（氰其田w 莫耳)於獲⑽毫升)之混合物;膦酸 (0.0037莫耳)逐份加入。將混合至。5 C將第二丁醇奸 後於室溫擾拌3G分鐘。將—^ ; 5C㈣3G分鐘’然 於聊〇〇毫升)之混合物加二C聯024莫耳） 時，然後倒至Ηζ0中並用cHr】戽。物於室溫攪拌1小 乾燥(MgS〇4)，喊並將溶劑^萃取。將有機層分離’ 20 乙酯；70/30 ; 15-40微米）。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：4.1克中間體4。 SJH A1A 中間體28之製備

於60。(：時，將卜氯比咯啶-2,5_二酮(0.032莫耳)加到 一含有4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙酯[CAS 40800·65-5](〇.〇29 莫耳)於CH3CN(50毫升)之混合物中。將混合物攪拌並緩 緩回流。將K2C03 10%加入。將混合物用CH2C12萃取。 將有機層分離。將殘質（6·6克)藉管柱色層分離法於矽膠 (洗提液：環己烷/EtOAc 85Λ5 ; 15-40微米）上予以純化。 收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：5.2克中間體28(84% )。 實例A2 將一含有4-[(1，4-二氫-4-酮基-2-嘧啶基）胺 基]+腈(0.12莫耳)於P〇cl3(9〇毫升）之混合物攪拌並於氬 氣中回流20分鐘。將反應混合物緩緩倒至750毫升冰/水 中’並將固體藉過濾法分離。將固體懸浮於500毫升水中， 並將懸浮液之pH藉由加入20% NaOH溶液而調整至中 性。將固體再次用過濾法分離，懸浮於2〇〇毫升2-丙酮中， 1338578 並加入1000毫升CH/l2。將混合物加熱直到所有的固體 溶解。冷卻至室溫後，將含水層分離，並將有機層乾燥。 在藉過濾法移除乾燥劑期間，於濾液中形成一白色固體。 將濾液再次於冰箱中冷卻’接著過滤，得到21.3 8克(77 2 % )[4-[(4-氯-2·嘧啶基)胺基]苄腈（中間體5)。 實例A3

a)中間體6之製備 於-70°C之Ns氣流中，將n BuLi(〇.〇24莫耳）逐滴加至 .一含有N’-(4-溴-2,6-二曱基笨基)-N,N-二曱基甲烷亞胺基 醯胺(0.0157莫耳)於THF(50毫升）之混合物中。將混合物 , 於-30°C攪拌30分鐘，然後冷卻至_7〇。(：。將一含有2_曱 5 基丙醛(0.055莫耳）於THF(50毫升）之溶液加入。將混合 φ 物於_70°C攪拌2小時，然後帶至〇°c，倒至1^0中並用 (¾¾萃取。將有機層分離，乾燥(Mgs〇4)，過濾並將溶 劑蒸發。將殘質（6.7克)藉管柱色層分離法於矽膠上(洗提 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 ; 15-40 微米）予以純 3 化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。餾份1:產量：15克令間

體 6(38% )。 B b)中間體7之製備

〇 -77- 1338578

I 於室溫時，將三[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基j胺(〇 〇193 莫耳)加到一含有中間體6(0.0048莫耳)於CH2C〗2(2〇毫升) 之溶液中。將ΚΜη〇4(0·0193莫耳）逐份加入。將混合物於 至溫攪拌過夜，然後於寅氏鹽上過濾並用CH2C12清洗。 將有機層用K2C〇3 10%清洗，分離，乾燥(MgS〇4)，過濾 並將溶劑蒸發。 產量：1.2克（100% )中間體7。 c)中間體8之製備

， 將一含有中間體7(0.0043莫耳)及ZnCl2(〇 〇17莫耳) 於乙醇(20毫升）之混合物攪拌並回流過夜，倒至％〇中並 用ch2ci2/ch3oh萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， 15 過遽並將溶劑蒸發。 φ 產量：〇.94克(82% )中間體8。 (M)中間體9之製備

於15〇<：時，將一含有中間體8(0.0049莫耳）及中間體 5(0.0025莫耳）之昆合物授拌2小時且於K2C〇3l〇% /ch2ci2/ch3oh上提取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， 過慮並將溶劑蒸發。將殘f(13克）由mpE中結晶出來。 ⑧ -78- 1338578 * 將沉澱過濾出來並乾燥。將母層藉管柱色層分離法於矽膠 上洗提液：CH2C12/CH30H 98.5/1.5 ; 15-40 微米）予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：0.21克中間體9。 d-2)中間體29之製備

10 15

於105°C時’將一含有中間體28(0.023莫耳)及中間體 5(根據A2製備)(0 〇25莫耳)於Ηα 3N(1〇毫升）之混合物 攪拌並帶至室溫且過濾。將沉澱用DIPE清洗並乾燥。 產量·· 8.4克中間體29(96% )。 d_3)中間體3〇之製備 -N- -N-U \ 夂18〇c時，將一含有4-胺基-3-氣苯甲酸乙酯[CAS 82765-44-4](〇,〇2莫耳)及中間體5(根據A2製備）（〇 〇243 莫耳)於1_甲基-吼咯啶-2-酮(40毫升）之混合物攪拌2小 時，然後倒至H20中並用£t〇Ac(80毫升）萃取三次。將 有機層^離，乾燥(MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質 (1〇克1藉管挺色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12 1〇〇 ; 15 微米）予以純化。收集兩個館份並將溶劑蒸發。 產置克Fl及i於二乙醚中提取。將沉澱

• 79- 20 1338578 過濾出來並乾燥。產量:0.95克中間體30(12%卜 e-Ι)中間體17之製備

20 於5°C之N2氣流中，將NaBH/O.OOOl莫耳)逐份加到 一含有中間體9(0.0001莫耳)於乙醇(7毫升)之混合物中。 將混合物於5°C攪拌1小時，倒至冰上並用ch2C12萃取。 將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘 質（0.1克）由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量:0.044克中間體17。 e-2)中間體32之製備

於-78°C之&氣流中，將BuLi 1.6M(〇.〇〇9莫耳)加到 一含有

(中間體31)(根據A4a製備)(0.0029莫耳)於THF(25毫升) 之混合物中。將混合物於_78。(：攪拌10分鐘，然後帶至室 溫並攪拌3小時。將H20加入。將混合物用CH2C12萃取。 將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘 質（1.28克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： ⑧丨 • 80- 1338578 CH2C12/CH30H/NH40H 98/2/0.1 ; 15_40 微米）予以纯牝。 收集三個餾份並將溶劑蒸發。 產量:0.189克餾份卜0.14克餾份2及0.5克餾份3(48% 將餾份3藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提浪： CH/h/EtOAc 80/20 ; 1〇微米）予以純化。收集兩個餾份 (FI，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇 25克Fl(24% )及0.1克 F2。將F1由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾嫖。 產量:0.21克中間體32(20% )。 e-3)中間體34之製備

將一含有曱基鎂化碘（1.0 Μ溶液於二乙醚)(0.6毫井） 之溶液加到一含有 15

Wtx 中間體33(根據A5a製備)(〇,〇〇〇6莫耳)於THF(3毫升)之 =液中。將混合物擾拌2小時。將加入。將混合物於 20 臾氏鹽上過濾。將H2〇加入。將混合物用Et0Ac萃取。 將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘 質（0·05克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗接 CH2C12/CH30H 96/4 ； 以. 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產篁：0.015克中間體34(7 2% )。 ⑧ •81· 1338578 a)中間體10之製備

於室溫之N2氣流中，將一含有3,5·二曱基_4_羥基苯 甲酸乙酯（0.0025莫耳)於丨，4·二吟烷(2.5毫升）之混合物攪 拌。將氫化鈉（0.0033莫耳)加入。將混合物攪拌2分鐘。 將中間體5(0.0028莫耳）加入。將混合物擾拌分鐘。將 曱基-2-吼《»各咬酮（2.5宅升）加入。將混合物於揽拌 12 時，倒至Ηζο中並用CH2C12/CH3〇H萃取。將有機 層分離，乾燥（MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1 7 克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 2/8，15-40微米）予以純化。收集純館份並將溶劑蒸發。 產量：〇.7克中間體10(70% )。 b_l)中間體11之製備

於〇C之％氣流中，將一含有中間體1〇(〇 〇〇〇5莫耳) 於THF(5毫升）之溶液加到一含有LiAlH4(〇 〇〇1莫耳)於 •82- 1338578 THF(5宅升）之懸浮液中。於0°C將混合物授拌1小時並倒 至Η2Ο(0·5毫升）中。將CH2Cl2加入。將有機層分離乾 燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離 法於 kr〇masil 上（洗提液：CH2C12 1〇〇 至 CH2Cl2/CH3〇H 99/n 5微米）予以純化。收集純館份並將溶劑蒸發。將殘 質（〇，1克）由二乙醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量：0.043克中間體11(24% )。 ” b-2)中間體37之製備

於5 C之N2氣流中’將LiAlH4(0.0196莫耳，0.75克) 逐份的加到一含有中間體29(根據A3d-2製備)(0.0098莫 耳)於THF(100毫升）之混合物中。將混合物於室溫攪拌過 夜’倒至EtOAc中，然後倒至H20中並於寅氏鹽上過濾。 將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。產量： 3.4克。將潑份藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。 收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：1克(27% )。將此餾份由DIPE/CH3CN中結晶出來。 將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.03克中間體37。 <0中間體12之製備 丄竭578

於〇°C時將一含有中間體11 (0.0043莫耳)於CH2C12(5q 亳升)之混合物攪拌。將SOCl2(0.0206莫耳)逐滴加入。將 思合物倒至冰水/KAO3中。將混合物於室溫攪拌5分鐘。 將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。 產量：1.5克中間體12(98% )。 d)中間體55之製備

4 將瓊斯試劑(0.0084莫耳)加到一含有中間體19(參見 表1)(根據A4b-1製備)(0.0028莫耳)於丙酮(50毫升）之混 φ 合物中。將混合物於室溫攪拌2小時然後倒至h2〇中並用 NaHC03驗化。將沉殿過渡出來並乾燥。產量：1.39克。 將殘質（0.1克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH30H/NH40H 85/15/1 然後 CH30H 100)予以純 2〇 化。將純餾份由異丙醇/DIPE中結晶出來。 產量：0.071克中間體55。 Ψ if'] Λ1 a)中間體13之製備 ⑧ • 84· 1338578

於室溫時姑將一含有中間體19(參見 製備x〇篇莫耳)及Mn〇2(_85莫耳)於CH2=觸毫 升)之混合物料過夜，_於寅氏鹽上_。將滤液蒸 發。

產量：1.3克中間體13。 b)中間體21之製備 10

15

20 於室溫時’將一含有中間體13(根據A5a製備）(0.0029 莫耳)及H2N-NH2，H2〇(〇.〇〇58莫耳)於EtOH(10毫升）之混 合物攪拌過夜。將溶劑蒸發直到乾燥。 產量：0.53克中間體21。 實例A6 中間體14之製備

將胼(0.0077莫耳)加到一含有 ⑧ -85 - 1338578 (根據A3d-1製備)(〇.〇〇〇5莫耳）於EtOH(10毫升)之混合物 中。將混合物攪拌並回流過夜。將胼(〇.〇28莫耳)加入。將 混合物攪拌並回流過夜。 產量：0.28克中間體14。 實例A7

4 (根據A3d-1製備)(〇.〇〇56莫耳)於HC1 3N(60毫升)及i 15 PrOH(15毫升）之混合物攪拌並回流過夜。將沉澱過濾，用 Η20清洗，於DIPE中提取並乾燥。 β產量：2.3克中間體23(100% )。 b)中間體56之製備

將一含有中間體(根據A4a製備)(0.0012莫耳)於 HC1 3N(26毫升)及iPr〇H(4毫升)之混合物攪拌並回流12 ⑧ 1338578 小時。將溶劑羲絡古， 膝AM — w ，、、赞直到乾燥。將殘質於(CH3)2CO中提取。 ^^ ^ x將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並

乾燥。產量：0 4 A 見（78.5% )。將此餾份於6(TC攪拌20分 鐘。產量：0 19古 · ’ 兄。將此餾份由H20/2-丙酮中結晶出來。 將沉澱過濾出來並乾燥。 產量.0.12克中簡挪二 凡r間體56(26% )。

實例AR a)中間體24之製備 10

15

於80°C時’將一含有中間體31(根據A4a製備)(0.0005 莫耳）及（二笨基亞碟基(phosphoranylidene))醋酸乙g旨[CAS 1〇99-45-2](0.0006莫耳)於Thf(5毫升）之混合物攪拌48 小時，倒至Ηζ0十並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾 燥(MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（〇 4克）由mpE 中結晶出來。將 >儿澱過遽出來並乾燥。產量：〇 克(33 % )。將此餾份由DIPE/CHfN中結晶出來。將沉澱過濾 出來並乾燥。 產量：中間體24(33% )。 b)中間體25之製備 20 1338578

5 < 於室溫時，將六氫°比淀(〇.⑼11莫耳）加入達30分鐘。 將中間體31(根攄A4a製備）(0.0005莫耳)加入。將混合物 於室溫攪拌1小時，倒至出0中並用CH2C12萃取。將沉 φ 澱過濾出來並乾燥。將殘質（0.2克）由ch3cn/dipe中結晶 出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.048克中間體25(19 ίο % )(熔點為 222°C)。 15 膏例A9 中間體26之製備

於室溫時1巴壓力下’將一含有 (根據A3d-1製備)(0.0011莫耳)及Pd/C(0.2克)於曱醇(3〇 毫升)之混合物氫化2小時，然後於寅氏鹽上過濾。將寅氏 鹽用CH^OH清洗。將濾液蒸發直到乾燥。將殘質（〇 3克) 由2-丙酮/CH：3〇H/—乙鍵中結晶出來。將沉;殿過渡出來並 乾燥。產量：0.07克餾份1。將餾份1藉管柱色層分離法 ⑧ -88· 1338578 於 kromasyl 上（洗提液：ch2C12/Ch3〇H 99.5/0.5 ; 5 微米） 予以純化》收集三個餾份(FI，F2 , F3)並將溶劑蒸發。產 量：0.0516克F卜〇」克F2及015克F3。將F1、於二乙 趟中提取。將沉澱過濾出來並乾燥。 產畺.0.028克中間體26(8% )(炫點為272。〇。 實例A10 中間體27之製備 將一含有

(根據A4c製備)(0.0005莫耳)及三苯基膦(〇〇〇〇5莫耳)於 CH3CN(10毫升）之混合物攪拌並回流一個週末❶將溶劑蒸 20 發直到乾燥。將殘質於二乙醚中提取。將沉澱過濾出來並 乾燥。 產量：0.34克中間體27(94% )。 表1及表2係列出參與本發明化合物製備之令間體 ⑧ -89- 1338578 表1

Interm. No. Ex. No, Xl R3 R4a R4b Physical data 11 A4b-1 O -ch2-oh ch3 ch3 12 A4c 0 -ch2-ci ch3 ch3 16 A3e NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 17 A3e NH -CH(OH)-CH(CH3)2 ch3 ch3 18 A3e NH -ch(oh)-ch2-ch3 ch3 ch3 19 A4b-1 NH -CH2.OH ch3 ch3 15 A4c NH -CH2-C1 ch3 ch3 24 A8a 0 -CH=CH-C(=O)-0-C2H5 ch3 ch3 mp. 180°C; (E) 25 A8b 0 ch3 ch3 mp. 222°C; (A) 35 A3d-1 NH ^CH=CH-C(=O)-0-C2Hs ch3 ch3 mp. 200°C; (E) 23 A7a NH ^CH=CH-COOH ch3 ch3 34 A3e-3 NH -CH(OH)-CH3 ch3 H mp. 182°C 36 A4b-1 NH -ch2-oh ch3 H mp. 210°C 37 A4b-2 NH -ch2-oh Cl ch3 3S A4b-1 NH -CH2-OH Cl H mp. 226°C 39 A3e-1 0 -CH(OH)-CH3 ch3 H mp. 160°C 40 A4b-1 S -ch2-oh ch3 ch3 mp. 173°C 41 A4b-1 NH -CH2-OH Br H mp. 234°C 32 A3e-2 0 -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 mp. 193°C 42 A4b-1 NH -ch2-oh Br ch3 mp. 250°C 43 A4b-1 NH -ch2-oh OH H mp. 124°C 44 A4b-1 NH -CHrOH H H mp. 215°C 45 A4b-1 NH -ch2-oh O-CH3 H 46 A4b-1 NH -CHrOH cf3 H mp. 194°C 47 A4c NH -CHrCl Cl ch3 48 A4c NH -CH2-C1 Cl H ⑧ -90· 1338578

Interm. No. Ex. No. Xi R3 R4a R4b Physical data 49 A3e-1 0 CHrOH ch3 H 50 A4c 0 -CH2-C1 ch3 H 51 A4b-1 ΝΉ -CHrOH C(CH3)3 H 52 A4c NH -CHz-Cl ch3 H 53 A4b-1 NH -ch2-oh 2-furanyl ch3 54 A4c NH -CH2-CI Br ch3 57 A7b 〇 -CH=CH-COOH ch3 ch3 • 表2

ίο

Interm. No. Ex· No, Xl R3 Physical data 20 A3e NH -CHOH-CH3 15 B.最終化合物之劁備 • 實例B1 化合物1之製備

於150°C時’將一含有中間體3(0.034莫耳)及中間體 5(0.0174莫耳）之混合物授拌1小時並於k2c〇3 1〇% /c^cvcHsOH中提取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， -91- 1338578 過濾，並將溶劑蒸發。將殘質（10克)藉營柱 矽膠上（洗提液醋酸乙酿80/20; 15_4(；微米）予以 純化。將潑份i由i p應中結晶出來。將沉澱過渡出來並 乾燥。 產量：1.3克化合物1(E)(20% )。 實例B2 a)化合物2之製備

15 (根據A3d-1製備）(0.0002莫耳），2_苯並呋喃基二羥硼酸 (0.00〇5 莫耳）’ Pd(PPh3)4(0.00〇〇2 莫耳)及 ⑼的 莫耳)於DME(3毫升)之混合物於一 sceiled管瓶中檀 20 流3小時《將HzO加入。將混合物用醋酸乙酯萃取。'並回 機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾，並將溶劑蒸發。。將有 (0.126克）藉管柱色層分離法於矽膠上、、（先=殘質 CH2a2/CH3〇H98/2; 15_40微米）予以純化。收集:液_· 將溶劑蒸發。 …也餾份並 產量：0.011克化合物2 (10% )。 • 92- 1338578 b)化合物3之製備

於80°C時，將一含有 (根據A3d-1製備）(0.0002莫耳），三丁基-2-呋喃基錫烷 (0.0005莫耳）及Pd(PPh3)4(0.00001莫耳）於二哼烷(5毫升） 之混合物攪拌。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於 矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40微米）予以純 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0.025克）由DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 15 產量：0.021克化合物3 (22% )。 c)化合物104之製備

將一含有 (根據A3d-1製備)(0.005莫耳） 20 1338578

[CAS 73183-34-3](0.0055 莫耳），Pd(PPh3)4(〇.29 克）及 5 * K2C〇3(2.8克，0.02莫耳）於曱苯（1〇〇毫升）及乙醇/水(5至 10毫升）之混合物攪拌並回流過一週末。將5_溴_呋喃_2_醛 (0.0055莫耳）及k2C03(1.4克，0.01莫耳)加入。將混合物 • 攪拌並回流過夜。將混合物(2.25克）藉管柱色層分離法於 石夕膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 100/0至99/1 ; 15-40微米） ° 予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：0.135克化合物1〇4 (6% )。 ίΆ Β3 4

化合物4之製備 15

於80。(：時’將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c製 備)(〇·00〇5莫耳)及NaCN(0.0011莫耳)於DMF(5毫升)之混 0物攪拌過夜’倒至h2o中並用醋酸乙酯萃取。將有機層 二離’乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(0.15克) 藉皆柱色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘 \ 1338578 質（0.024克）藉管柱色層分離法於hypersil上（洗提液：乙 腈/H20 52/48; 8微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：0.02克化合物4 (10% )。 實例B4 a)化合物5之製備

(根據A3d製備）(0.0006莫耳)及硫代嗎福咁(0.5克）之混合 物攪拌48小時，於CH2C12中提取並將溶劑蒸發。將殘質 2〇 (0.44克）藉管柱色層分離法於kromasyl上（洗提液： (：Η2(：12/<：Η3ΟΗ 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純餾份並將 溶劑蒸發。產量：〇.〇6克(20% )。將此餾份由二乙醚/2-丙 酮中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.035克化 合物5。 ⑧ -95- 1338578 ， b)化合物6之製備

於80°C時，將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c製 ίο 備）(0.000137莫耳），N,N，N’-三甲基-1,2-乙烷二胺（2當量， 0.000275 莫耳）及 K2C03(2 當量，0.000275 莫耳）於 CH3CN(q.s.)之混合物攪拌12小時，將H20加入。將混合 ' 物用CH2C12萃取。將萃出之溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層 1 分離法予以純化。收集產物餾份並將溶劑蒸發。 15 產量：0.006克化合物6 (10.16% )。 血 c)化合物7之製備

將一含有中間體15(參見表1)(根據A4c製備)(0.0005 莫耳)於3-羥基-丙腈(2毫升）之混合物攪拌過夜，倒至H20 中並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾 1338578 並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提 液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4OH 99/1/0.1 ; 15-40 微米）予以純 化。收集兩個餾份(FI，F2)並將溶劑蒸發。產量：0.034克 F1及0.514克F2。將F2用HC13N清洗並用CH2C12萃取。 將有機層分離’乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質 由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 產量：0.039克化合物7 (18% )。 d)化合物105之製備

將一含有中間體50(根據A4c製備）(〇.〇〇1莫耳）， 15 KCN(0.0011 莫耳)及 KI(〇 莫耳)於 Et〇H〇5 毫升)之 籲混合物授拌並回流4小時，將溶劑蒸發至乾。將殘質於 CH2Cl2/H^O中提取。將混合物用CH2Cl2萃取。將有機層 分，，乾燥(MgS〇4)，過滤並將溶劑蒸發。將殘質(〇 31克) 藉官柱色層分離法於kr〇masil上（洗提液：環己烧伽& 2〇 7G/f1G微米）予以純化。收集三個錄並將溶劑蒸發。 產量.〇.044克館份卜0.11克館份2及0.055克館份3。 將3由DIPE中結晶出來。將沉搬過慮出來並乾燥。 產里· 〇.046克化合物1〇5 (12% )(炫點為14〇。〇。 ⑧ -97· 1338578 實例B5 a)化合物8之製備

於室溫時’將-含有中間體9(() _

10 (_莫耳)於㈣H(7毫升)之現合物㈣广二 CH2Cl2萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過慮並將溶劑蒸發。將殘質（0〗克）由 D，3CN中結晶出來。將沉爽過遽出來並乾燥克） 產I · 0.026克化合物8。 b)化合物9之製備 15

於室溫時，將一含有中間體9(〇,_2莫耳)及〇_甲基經 基胺_〇3莫耳)於EtOH(10毫升)之混合物授摔過夜，倒 20至出0中並用CH2Ci2萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， 過據並將溶劑蒸發。將殘質(0.13克)藉管柱色層分離法於 kromasyl上（洗提液：環己烷/i Ργ〇η/νη4ΟΗ ; 5微米）予以 純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（〇〇6克）由DIpE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。 ⑧ •98· 1338578 產量：0.036克化合物9 (34% )。 實例B6 a)化合物1及1〇之製備

化合物1 = (E)，化合物1 〇 = (?) 10 於5t^N2氣流中，將一含有（氰基甲基)三苯基鱗化氣 (0.0022莫耳）及第二丁醇奸(0 0022莫耳)於thf(7毫升）之 ，混合物攪拌30分鐘，然後於5°C攪拌30分鐘。將一含有中 ,間體13(0.00丨5莫耳）於THF(7毫升）之混合物加入。將混合 物於黑暗中擾拌8小時，倒至H2〇中並用ch2C12萃取。將 15 有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1.4 • 克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：甲苯/i ΡγΟΜ/ΝΗ4ΟΗ 96/4/0.1 ; 15-40微米）予以純化。收集兩個餾 份(F1’F2)並將溶劑蒸發。產量：〇.165克Fl(E/Z=32/68)(30 % )及 0·225 克 F2(E/Z=90/10)(41% )» 將 F2 由 CH3CN/二乙 20 醚中結晶出來。產量：0.036克化合物1(7% )。將F1藉管 柱色層分離法於kromasyl上（洗提液：曱苯/iPrOH98/2 ; 5 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：0.029克化合物1〇 (5% )。 ⑧ -99- 1338578 b)化合物ll(z)及化合物103(E)之製備

加到一含有（ι·氰基乙基）_磷酸二乙酯（〇〇196莫耳）於 THF(25毫升）之混合物中。將混合物於5。〇授拌分鐘， Φ 然後於至溫授拌30分鐘。將一含有中間體13(0,0130莫耳) 於THF(25毫升）之溶液加入。將混合物於室溫攪拌過夜， ίο 倒至H2〇中並用CHzCl2萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質（5 8克）藉管柱色層分 ，離法於矽膠上（洗提液：曱苯/i ΡγΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 92/8/0.5 ; 15-40 微米）予以純化。收集四個餾份(FI，F2，F3，F4)並將溶劑 4蒸發。產量：0.21克Fl(Z/E=90/l〇之混合物），0.836克 15 F2(z/E=57/43 之混合物），〇,9 克 F3 及 0.87 克 F4。將 F3 φ 由DIPE/iPr〇H中結晶出來得到〇·7克化合物11(14% )。將 F4由DIPE/i PrOH中結晶出來得到0 67克化合物103(13

compound 12 = (E) compound 13 s (2) c)化合物12及13之製備 1338578 化合物12==(E);化合物13 = (z) 於5C之N2氣流中’將第三丁醇鉀(〇 〇〇〇8莫耳）逐份的 加到一含有（氰基F基)磷酸二乙酯（〇〇〇〇5莫耳)於tHF(2〇 毫升)之混合物中。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將一含有

(根據A3d-1製備）(〇.〇〇05莫耳)於THF(4毫升）之溶液逐滴加 ，入。將/wi合物於室溫授拌4小時，倒至h2〇中並用CH2C12 萃取。將有機層分離，乾燥（MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。 產里· 0.3克。將此館份藉管柱色層分離法於kr〇masii上（洗 15提液：CH2CVCH3〇H99/l ; 5微米）予以純化。收集純餾份 •並將溶劑蒸發。產量：0.21克。將此餾份藉管柱色層分離法 於kromasil上（洗提液：環己烷/醋酸乙g旨5〇/5〇 ; 1〇微米） 予以純化。收集兩個餾份(Iq，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇 〇4 克F1及0.047克打。將F1於7(rc乾燥2小時。產量：〇 〇38 2〇 克化合物13(18% )。將F2於70°C乾燥2小時。產量：0.041 克化合物12(20% )。 d)化合物14之製備 (S) -101 . 1338578

於5°C之A氣流中，將第三丁醇鉀(〇 〇〇13莫耳)加到一 • 含有（氰基曱基)磷酸二乙酯（0.0013莫耳）於THF(l〇毫升）之 混合物中。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將一含有

φ (根據A3d-1製備)(0.0009莫耳)於THF(10毫升）之混合物加 入。將混合物於室溫攪拌4小時，倒至h2〇中並用醋酸乙 酯萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。 將殘質（〇. 17克）藉管柱色層分離法於kr〇masil上（洗提液： 20 CH2Cl2 100 至 CH2Cl2/CH3〇H99/l ; 5 微米）予以純化。收集 兩個餾份(FI ’ F2)並將溶劑蒸發。產量·· 〇 054克F1及〇.05 克F2。將F1由DIPE/CHsCN中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥。 產量：0.046克化合物14(12% )。 ⑧」 •102- 1338578 ’ e)化合物15之製備

將4-氟苯乙腈（1.2當量，0,000175莫耳)加到一含有中 ίο 間體13(0,000146莫耳)於CH3〇H(l毫升）之混合物中。於室 溫時將NaOCH3/CH3〇H(1.2當量，0.000175莫耳)加入。將 ，混合物於60°C攪拌2小時，然後倒至冰-水中並用CH2Ci2 萃取。將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法予以純化:收2 集產物德份並將溶劑蒸發。產量：0.009克化合物1 y 13 42 15 % )。 應 f)化合物106之製備

於室溫時，將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇 〇〇〇5 莫耳)及六氳吡啶(0.0005莫耳）於乙醇(5毫升)之混合物攪拌 ⑧ -103- 1338578 3〇分鐘。將4,4-二甲基-3-酮基·戊腈(0.0011莫耳)加入。將 混合物於室溫攪拌過夜，倒至H20中並用CH2C12萃取。將 有機層分離，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇.3 克）藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 1〇微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。將殘 質（0.2克）由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產 量：0.141克化合物106(54% )(熔點為193。〇。 實例B7 10 化合物16之製備

於室溫時，將一含有中間體14(0.00005莫耳）及碳酸硫 代二氯化物（carbonothioic dichloride)(0.001 莫耳）於二喝烧 20 (10毫升）之混合物攪拌。將加入。將混合物用ch，C1，

λ· jL 萃取。將此餾份藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。收 集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.027克化合物16(95,6% )。 1338578 實例B8 化合物17之製備

10 於室溫時，將一含有NaOCH3(0.001莫耳）及2-(二甲基胺 基)-N-羥基-乙烷亞胺醯胺（0,001莫耳)於EtOH(10毫升）之混 合物攪拌30分鐘。將

(根據A3d-1製備）(0.0005莫耳)加入。將混合物攪拌並回流 過夜。將H20加入。將混合物用CH2C12萃取。將殘質藉管 2〇 柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。 產量：0.07克化合物17(31% )。 1338578 實例B9 化合物18之製備

Φ 於_7〇 C之N2氣流中，將n BuLi(0.0038莫耳）逐滴加到 -含有iPr2NH(0.0〇38莫耳)於THF(5毫升)之混合物中。將 10 混合物帶至_2〇C，攪拌30分鐘並再次冷卻至_7〇它。將一含 有CH3CN(0.0038莫耳)於THF(6毫升)之溶液逐滴加入。將 •混合物帶至_20°C，攪拌1小時，再次冷卻至_7(rc。將一含 有中間體13(0._9莫耳)於THF(1毫升)之混合物加入。將 4混合物攪拌2小時，倒至_贼冰中並用醋酸乙醋萃取。將 15 有機層分離，乾燥（MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質 • (〇.433克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H 98/2 ; 35_7〇微米）予以純化。收集兩個傲份 並將溶劑蒸發。產量·· 〇 〇56克F1及〇 23克f2(78% )。將 F1由DIPE/CH3CN中結晶出來。將⑹殿過滤出來並乾燥。 20 產量：0.036克化合物a。

實例B9A a)化合物107之製備 1338578

於-7〇°(：之乂氣流中 ，將 n BuLi[1.6](〇.〇〇26 莫耳)逐滴 的加到一含有中間體13(根據A5a製備）(〇,〇〇〇8莫耳）於 • THF(10毫升)之混合物中。將混合物於·7(Γ(：攪拌3〇分鐘。 將一含有（氣曱基)三苯基鱗化氯(〇 0026莫耳)於THF(5毫升) 10 之溶液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜，倒至h2〇中 並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將 ，溶劑蒸發。將殘質（0.7克)藉管柱色層分離法於kr〇masil上 (洗提液·· CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 10微米）予以純化。收集純 德份並將溶劑蒸發。將殘質(〇155克)藉管柱色層分離法於 15 C18上（洗提液：CH3CN/NH4Ac 0.5% 60/40)予以純化。收集 籲純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（❶⑹克）由mpE中結晶出 來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇〇29克化合物 % )(熔點為 250°C)。 b)化合物108及109之製備

1338578 ' (Z) (E) 化合物108化合物l〇9 於-7〇t：之N2氣流中，將nBuLi[1.6](〇.〇〇261莫耳）逐滴 的加到一含有（氣曱基）三苯基鱗化氣（0.00261莫耳）於 5 . THF(10毫升）之混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘。將一含有 中間體31(根據A4a製備)(〇.〇〇〇87莫耳)於THF(5毫升)之溶 液逐滴加入。將混合物於室溫攪拌過夜，然後倒至Ηα中並 •用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶 劑蒸發。將殘質（1，1克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗^ 10 液：CH2CVCH30H/NH40H 98/2/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。 收集純餾份並將溶劑蒸發》將殘質（〇 3克)藉管柱色層分離法 於 hypersil C18 上（洗提液：Ch3〇H/NH4Ac 0.5% 70/30)予以 純化。收集兩個餾份(iq，F2)並將溶劑蒸發。產量：〇〇97 克F1及0.085克F2。將F1由DIPE中結晶出來。將沉凝過 15 濾出來並乾燥。產量：0.045克化合物108(14% )(熔點為 • 165°C)。將F2由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥 產量：0.049克化合物1〇9(15% )(熔點為200。〇。 、 c)化合物110之製備

-108- 1338578 ' 於-70°C2 沁氣流中，將 n BuLi[1.6](l.l 毫升，〇,0017 莫耳）逐滴的加到一含有^，^弘六甲基二矽胺烷 (HN(TMS)2)(0.0017莫耳)於THF(6毫升)之混合物中。將混 ‘合物於-70°C攪拌30分鐘。將氰基氟曱基(0.0017莫耳)加入。 5 J將混合物攪拌分鐘。偶磷基氣酸二乙酯（0.0017莫耳)加 入。將混合物於-70°C攪拌15分鐘。將n BuLi[1.6](l.l毫升， 0.0017莫耳）逐滴加入》將混合物攪拌3〇分鐘。將一含有中 • 間體31(根據A4a製備)(〇·〇〇〇8莫耳)於THF(4毫升）之溶液 加入。將混合物於室溫授拌過夜，倒至Η2〇中並用ch2ci2 10 萃取。將有機層分離，乾燥（MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。 將殘質（0.5克）藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： 、CH2Cl2/EtOAc 95/5，15-40微米）予以純化。收集四個餘份 (FL· F2，F3 ’ F4)並將溶劑蒸發。產量：〇 〇26克化合物11〇(8 ‘ ％ )(熔點為 254°C)。 15 d)化合物111之製備

將一含有（CuC1)2(0.00015莫耳)於水性NH3(500微升）之 溶液加到一含有中間體21(根據A5b製備)(0.0014莫耳）於 DMSO(l毫升）之混合物中。於〇。〇時將一含有cBr4(〇〇〇44 ⑧ -109- 1338578 ’莫耳)於DMS0(1.5毫升)之溶液加入。將混合物於室溫時授 拌過夜，倒至冰中並過濾❶將有機層用CH2C12清洗，乾燥 (MgSCXO ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質(2 73克）藉管柱色層分 J離法於矽膠上（洗提液：Ct^Ch/CHsOH 100/0至99/1 ; 15-40 5 '微米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：0.007 克館伤1及0.11克顧份2。將館份2由DIPE中結晶出來。 將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇 〇75克化合物m(熔點為 φ 223°〇 =

實例B9B a)化合物112之製備

15 將一含有中間體23(0.0005莫耳），丨_經基苯並三唑 20 (0,0007 莫耳）及 EDCI(0.0007 莫耳）於 CH2C12(10 毫升）及 THF(2毫升)之混合物攪拌。將一含有nh(CH3)2.HC1 (0.0006 莫耳)及Et3N(0.0005莫耳）之溶液加入。於室溫時將混合物授 拌12小時《將H2〇加入。將混合物用ch2C12萃取。將有機 層分離，乾燥(MgSCXO，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱 (§) 1 -110- 1338578 色層刀離法於kromasil上（洗提液：CH；2C12/CH30H 100/0至 90/10 ’ 5微米）予以純化。收集純德份並將溶劑蒸發。產量： -〇/24克（5眯）。將此餾份藉管柱色層分離法於kr〇masii上（洗 :提液二CH\Cl2/CH3〇H 99/1 ; 5微米）予以純化。收集純餾份 5 並將’备劑条發。產量：0.045克化合物112(21% )(炫點〉 264°〇 〇 b)化合物113之製備

10 +將一含有中間體57(根據A7B製備)(0.0002莫耳），丨_羥 15基笨並三唑(0.00〇3莫耳）及EDCI(0.0003莫耳)於Ch2C12(1〇 •毫升）之混合物攪拌。將N-甲基小丁烷胺 [CAS 11〇_68·9](0·00〇2莫耳)加入。於室溫時將混合物攪拌12 小時。將HA加入。將混合物用cf^ci2萃取。將有機層分 離’乾燥(MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。產量：〇 克。將 20 此館份藉管柱色層分離法於kromasil上（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H 100/0至90/10 ; 5微米）予以純化。收集純餾 份並將溶劑蒸發。產量：〇 〇65克。將此餾份於DIpE中提取。 將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇 035克化合物113(30% )(熔 點為 212°C)。 1338578 ，c)化合物114之製備

• 將一含有中間體23(根據A7a製備）(0.0005莫耳），卜罗至 基苯並三唑(0.0007莫耳)及EDCI(0.0007莫耳）於CH2C12(10 1〇 毫升）及THF(2毫升）之混合物攪拌。將3-(曱基胺基）丙 腈(0.0006莫耳)加入◊於室溫時將混合物攪拌12小時。將 ，H2〇加入。將混合物用CH2Cl2萃取。將有機層分離，乾燥 (MgSCXO ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於 kromasil 上（洗提液：CH2C12/CH30H 100/0 至 90/10 ; 5 微米） 15 予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.068克。將 •此餾份由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量： 0.032克化合物114(14% )(熔點為168。〇。 d)化合物115之製備 ⑧j

1338578 於室溫時，將一含有 ^ Χτ 5， （0.000195莫耳）及甲胺(2當量，0.000390莫耳)於THF(5毫 升)及Εί：3Ν(〇.〇54毫升）之混合物攪拌。將edcI(2當量， 0.000390莫耳）及丨·羥基-苯並三唑(2當量，0.000390莫耳) •加入。於室溫時將反應混合物攪拌12小時並於h20令提取。 ，有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將產物分離並藉 1〇管柱色層分離法予以純化。產量：0.020克化合物115(1792 % ) °

實例B9C 八

4化合物116之製備 15 20 將一含有中間體13(根據A5a製備)(〇.〇〇〇291莫耳)及異 於驗酸酿胼(2.5當量，〇._728莫耳）於乙醇（1毫升）及 毫升)之混合物攪拌並回流丨2小時。將溶劑蒸 乾。將殘質藉色層分離法予以純化。產量：G〇33克化合物 •113- 1338578 116(24.50% )。

實例B9D a)化合物117之製儀

ίο 於室溫之沁氟流中，將氰基氫硼化鈉（0.⑼24莫耳）加到 一含有中間體26(根據A9製備)(〇.〇〇〇8莫耳)於甲搭(〇.5毫升) 及CH3CN(20毫什）之洛液中。將醋酸(〇.5毫升）力〇入。於室 溫時將混合物授拌2小時’倒至H2〇/k2C03 10%中並用 ‘ CH2C12萃取。將有機層分離’乾燥(MgSCU)，過濾並將溶劑 15 蒸發。將殘質（0.3克）藉管柱色層分離法於hypersol上（洗提 • 液：CH2Cl2/CH3OH 97/3 ; 5微米）予以純化。收集純餾份並 將溶劑蒸發。產量：0.08克(28% )。將此餾份由2-丙酮/二乙 醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0012克化 合物 117(5% )(溶點 132。〇。 20 b)化合物118之製備

⑧ 1338578 將一含有

(根據A9製備)(0.0015莫耳)及四氫_2,5_二曱氧基呋喃(〇 〇〇77 莫耳)於醋酸（10毫升)之混合物攪拌並回流丨小時，然後倒至 冰水及K2C〇3中並用CFUri， ίί λ i\it ·4τ iite a λ 10 15 ^水及K2C〇3中並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)’過濾並將溶劑蒸發。將殘質（1克)藉管柱八雜 法於你膠上（洗提液··環己跳t0Ae 95/5; 15.4Q微米g = 化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：〇 23克。 八 克。將此德份再次由DIPE/二乙醚中結晶出來。將^^ 濾出來並乾燥。產量：0.027克化合物118(5% )。 4 a)化合物119之製備 20

•115· 丄338578 ^將三丁基膦(0.0015莫耳）加到一含有丁-2-烯二腈(0.0015

莫耳)於THF(8毫升）之溶液中。將混合物攪拌並回流2小 時。將 (根據A5a製備)(〇.〇〇〇5莫耳)力σ入《將混合物授拌並回流過 • 夜。將Η2〇加入。將混合物用CACb萃取。將有機層分離， 乾燥(MgS〇4) ’過濾、並將溶劑蒸發。將殘質(〇 克)藉管柱 10 色層分離法於kromasil上（洗提液：CH2C12 1〇〇 ; 1〇微米）予 以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量·· 〇 〇3克化合物 119(13% )。 b)化合物120之製備

2〇 將中間體13(根據A5a製備)(0.002莫耳)加到一含有丙二 腈(0.004莫耳)及六氫吡啶(0.004莫耳)於乙醇（丨〇毫升)之混 合物中。於室溫時將混合物攪拌5分鐘。將溶劑蒸發。將殘 質於CHfl2中提取並藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH/VCHsOH 98/2 ; 15-40微米）予以純化。收集純餾份並 ⑧ -116- 1338578

將溶劑蒸發。產量^ Ο 6克化合物120。 實例B9F 化合物122之製備

10 於-78°C之Ν2氣流中，將n BuLi[1.6M](0.0016莫耳）逐滴 ‘加至一含有中間體27(根據A10製備)(0.0004莫耳)於THF(10 15 毫升）之混合物令。於-78T：時將混合物攪拌1小時，然後帶 φ 至室溫，攪拌30分鐘並冷卻至-78°C。將一含有2-吡啶羧醛 (0.0004莫耳）於THF(10毫开）之溶液加入。於室溫時將混合 物攪拌2小時，倒至冰中旅用EtOAc萃取。將有機層分離， 乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（0.32克）藉管柱 2〇 色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H 98/2/0.1 ; 10微米）予以純化。收集兩個顧份並將溶劑蒸發。 產量：0.021克化合物122(1〇.4% )(熔點為120。〇。 實例B10 .117- 1338578 化合物20之製備

於5°C2N2氣流中，將NaBH4(0.0015莫耳）逐份的加到 • 一含有化合物19(參見表3)(根據B1製備)(0.0014莫耳)於 CH3〇H(15毫升)之混合物中。於5°C時將混合物攪拌1小時， 1〇 倒至H20中並用Ch2C12萃取。將有機層分離，乾燥(MgS04)， 過濾並將溶劑蒸發。將殘質（0.15克)藉管柱色層分離法於石夕 膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 10微米）予以純化。收 集純餾份並將溶劑蒸發。將殘質（0.068克，12% )由DIPE中 4結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇.032克化合物 15 20 〇 實例B11 化合物21之製備

將一含有化合物2(參見表3)(0.0002莫耳），3_噻吩基二羥 酸(0.0005 莫耳)，Pd(PPh3)4(〇 〇〇〇〇2 莫耳)及 Na2C〇3(〇 〇〇〇7 -118- 1338578 .莫耳)於DME(3毫升）之混合物於一 scelled管瓶中攪拌並回 抓3小時。將Ηβ加入。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機 層刀離’乾燥（MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱 J色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H 98/2 ; 15-40 5 微米）予以純化。收集純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.04克 化合物21(40% )。 • 實例 化合物23之製備

15 φ 於室溫之2巴Hz壓力中，將一含有化合物22(參見表 3)(根據B4a製備)(0.0002莫耳)及阮來鎳(〇·1克)於CH3OH(10 毫升)之混合物攪拌15分鐘，然後經由寅氏鹽過濾。將寅氏 鹽用CH3OH清洗。將濾液蒸發。產量：0.48克。將此餾份 20 藉管柱色層分離法於kromasyl上（洗提液：CH2C12/CH30H 99/1 ; 15-40微米）予以純化。收集兩個餾份(FI，F2)並將溶 劑蒸發。產量：0_13克F1及0.13克F2。將F2由二乙醚中 結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.09克化合物 23(20% )〇 1338578 實例B13 化合物24之製備

5 , 於室溫之3巴H2壓力中，將一含有化合物1 (0.0004莫 10 耳）及Pd/C(0.07克）於CH3OH(10毫升）之混合物氫化5小時， 然後經由寅氏鹽過濾，用CH2C12清洗並將溶劑蒸發至乾。 將殘質由DIPE中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。將殘 質（10.7克）藉管柱色層分離法於kromasyl上（洗提液： ，CH2C12/CH30H 100/0至99/1 ; 5微米）予以純化。收集純餾份 15 並將溶劑蒸發。將殘質（0.06克）由DIPE中結晶出來。將沉 φ 澱過渡出來並乾燥。產量：0.04克化合物24(27% )。 實例B14 化合物26之製備

⑧ 1338578 • 於室溫時，將NaH 60% (0.0004莫耳)加到一含有化合物 25(參見表4)(根據B6c製備）(〇 〇〇〇4莫耳)於THF(3〇毫升）之 混合物中。將混合物於室溫攪拌1小時。將一含有 > ICH3(0.0004莫耳)於THF(3〇毫升)之溶液加入。將混合物於 5 ^ 6〇°C攪拌2小時，然後冷卻，倒至仏0中並用CH2Cl2萃取。 將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質 (0.12克）藉管柱色層分離法於kromasji上（洗提液： # CH2Cl2/CH3〇H 99/1 ; 1〇微米）予以純化。收集純餾份並將溶 劑蒸發。產量：0.049克化合物26(32% )。 〇 實例B15 a)化合物123之製備

於5°C之A氣流中’將瓊斯試劑(〇 〇〇56莫耳)加到一含 有化合物18 (根據B9製備)(〇.〇〇29莫耳)於2-丙酮(2〇毫升) 2〇 之混合物中。將混合物於5°C攪拌2小時，然後倒至h2〇中， 用NaHC〇3鹼化並用CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4)，過濾並將溶劑蒸發。將殘質（丨5克)藉管柱色層分 離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40微米）予以純化。收集兩個餾份(n，F2)並將溶劑蒸發。 1338578 產量：0.122 克 Fl(ll% )及 0.19 克 F2(17% )。將 F2 由 DIPE 中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.034克化合 物123(熔點為150°C)。 b)化合物124製備

10 15 於80°C時，將一含有化合物123(0.0005莫耳)於P0C13(1.5 毫升）之混合物攪拌24小時，倒至冰及K2C03 10%中並用 CH2C12/CH30H萃取。將有機層分離，乾燥（MgS04)，過濾並 將溶劑蒸發。將殘質（0.14克）藉管柱色層分離法於kromasil 上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH 99/1 ; 10微米）予以純化。收集 純餾份並將溶劑蒸發。產量：0.026克化合物124。 實例B16 a)化合物125之製備

20 ⑧ -122- 1338578 至一含有化合物

於55°C時’將NaOH 5N(2毫升)逐滴加 104(參見表3)(根據B2c製借、r 洗’乾燥（MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。產量：〇21克化合 物 125。

φ b)化合物I26之製備 ， 將I，1’-羰基二咪唑（0.⑻12莫耳）加到一含有化合物 15 125(0.0003莫耳)於THF(20毫升）之混合物中。將混合物攪拌 鲁並回流過夜’倒至H2〇中並用CH2C12萃取。將有機層分離， 乾燥(MgS〇4) ’過滤並將溶劑蒸發。將殘質(017克)藉管柱色 層分離法於kromasil上（洗提液：CH2C12/CH30H 98/2 ; 10微 米）予以純化。收集兩個餾份並將溶劑蒸發。產量：〇 〇35克 20 潑份1及〇·05克潑份2。將兩個館份混合並由二乙謎中結晶 出來。將沉殿過濾出來並乾燥。產量：〇.〇5克化合物126(38 °/〇 )(熔點 >26〇°〇。 下表3，4及5中所列之式(I)化合物係根據上述實例（营 例號碼）之一製備。 • 123- 1338578 表3 :

N

Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 2 B2a 2-benzofuranyl H mp. > 240 21 Bll 3-thienyl H mp. 220 3 B2b 2-furanyl H mp. 228 28 B2a 2-thienyl H mp. 235 29 B2a phenyl H mp. 230 1 Bl/B6a -CH=CH-CN H mp· 245, (E) 30 B2a 2,4-dichlorophenyl H (460) 31 B2a 2-benzo[b]thienyl H (448) 32 B2a 1-naphthalenyl H (442) 33 B2a 3-chlorophenyl H (426) Jtiza ^-aceiyipnenyi H 35 B2a 3-methyIphenyl H (406) 36 B2a 2-naphthalenyI H (442) 37 B2a 4-chlorophenyl H (426) 38 B2a 4-methoxyphenyl H (422) 39 B2a 4-methylthiophenyl H (438) 40 B2a \~ch2oh H 19 B1 H mp.220 8 B5a -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H mp. 156 20 BIO H mp. 205 27 B1 H mp. 193 41 BIO H mp. 200

-124- 1338578

Comp No. Ex* No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 42 B5a H mp.155 43 B4b H mp. 110 44 B5b VO HjC-O H mp. 110 45 B5a -C(=N^OH)-CH3 H mp.135 9 B5b -C(=N-0-CH3)-CH(CH3)2 H mp. 185 46 B5b 〇r°,N H mp. 164 47 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 、 H mp. 150 48 B4b H mp, 85 15 B6e H (461) 49 B6e H (449) J\J Bue 1 M。〕 H (487) 51 B6e H (493) 52 B6e ^Q^CH3 H (473) 53 B6e H (443) 54 B6e fH3 H (446) 55 B6e H (449) 56 B6e ^〇_B[ H (521〉 57 B6e H (457) •125- 1338578

Comp No. Ex* No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 6 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (430) 58 B4b P 、CH， H (506) 59 B4b H (428) 60 B4b 广 0~0^cH3 H (532) 61 B4b H (504) 62 B4b H (503) 63 B4b 9 ^όΝ H (472) 64 B4b H (491) 65 B4b -CHrN(CH3)-CHrCH2-CHrCH3 H (415) 66 B4b l<^\Z/r+_CH3 H (442) cn r% 4 > H,C’ ：： 68 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (401) 69 B4b H (399) 70 B4b H (396) 71 B4b -CH2-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (461) 72 B4b 八 ch3 H (485) 73 B4b H (456) 74 B4b H (492) 75 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412) 76 B4b >ch3 、ch3 H (443) •126- 1338578

Comp No. Ex· No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 77 B4b H (397) 78 B4b H (417) 79 B4b H (464) 80 B4b -CH2-NH-CH2-CH2-N(CHrCH3)2 H mp，105 81 B1 H mp. 240 82 BIO OH H mp. 170 24 B13 -ch2-ch2-cn H mp. 208 83 B8 〜Y〇 Ο——N H mp>250°C 14 B6d H mp.158 84 B6c -C(CH3)=CH-CN H mp.224°C (E) 18 60 86 B9_____ b4D B4b -CH(OH)-CH2-CN H mp.252°C f IT H H (474) H (473) 87 B4b >0H l=n H (426) 88 B4b ^ch3 1—=J H (424) 89 B4b Λ H (446) 90 B4b H (397) 91 B4b HjC^CH, H (438) •127- 1338578

Comp No. Ex. No. R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 92 B4b H (438) 93 B4b ?H3 H (410) 94 B4b H (410) 95 B4b Άα h3c H (478) 96 B4b H (473) 103 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp.201°C (E) 11 B6b -CH=C(CH3)-CN H mp. 246°C (Z) 10 B6a -CH=CH-CN H mp. 258°C (Z) 4 B3 -ch2-cn H 17 B8 Ο—N 3 H mp.llO°C 97 DO ^ - H mp.2H〇:C 16 B7 VrSH N-N H mp>250°C 7 B4c -ch2-o-ch2-ch2-cn H mp>260 5 B4a 4-thiomorpholinyl -N02 mp. 268 98 B4a 4-morpholinyl -N〇z mp. 210 22 B4a 1-piperidinyl -N〇2 mp. 252 23 B12 1-piperidinyl -nh2 mp, 262 12 B6c H -C(CH3)=CH-CN (E) (381) 13 B6c H -C(CH3)=CH-CN (Z)(381) 127 B1 -N(CH,)2 H mp. 228°C 123 B15a -C(=0)-CH2-CN H mp. 150°C 116 B9C H (463) -128- 1338578

Comp No. Ex, No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 128 B9C H (480) 129 B9C H (452) 130 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH5 H (400) 131 B9C -CH=N-NH-C(=0)-CH2-CN H (425) 132 B9C H (468) 115 B9Bd -C(=0)-NH-CH3 H (373) 134 B9Bd -C(=0)-N(CH3)2 H (387) 135 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (401) 136 B9Bd -c(=o)-n(ch2-ch3)2 H (415) 137 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH3 H (387) 138 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CN H (398) 139 B9Bd -C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (4122 140 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-C=CH H (397) 141 B9Bd -C(=0)-NH-CH2-CH=CH2 H (399) 142 143 B9Bd B1 -C(=0)-NH-CH(CH3)2 -N[CH2-CH(CH3)2]2 H H (401) — mp. 238°C 144 B13 -CH2-CH(CN)2 H mp. 160°C 106 B6f -CH=C(CN)-C(=0)-C(CH3)3 H (E), mp. 193°C 145 B9F H (E), mp. 229°C 146 B9F H (Z), mp. 258°C 147 B9Ea -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z/E=88/12) (406) 148 B6c -c(ch2-ch3)=ch-cn H (E), mp. 173°C 149 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E), mp. 132°C 150 B6c -C(CH(CHj)2)=CH-CN H (Z), mp. 132°C 151 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z), mp. 246°C 152 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E), mp. 201°C 153 B13 -CH2-CH(CH3)-CN H mp, 187〇C -129- 1338578

Comp No. Ex. No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 124 B15b -C(C1)=CH-CN H 154 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E) 112 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)2 H (E), mp.>264°C 155 B9Bc H (E), mp. 156°C 156 B9Bc 0 H (E), mp. 168°C 157 B9Bc H (E), mp.>265°C 158 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp.>260°C 114 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-(CH2) 2-CN H (E), mp. 168°C 159 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (E), mp. 249°C 160 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E) 107 B9Aa -CH=CH-C1 H (Z), mp. 250°C 161 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), mp. 248°C 111 B9Ad -CH=C(Br)2 H mp. 223°C 122 B9F H (E), mp. 120°C 162 B9F H (E), mp. >260°C 163 B9F H mp. 128°C 164 B9FF H mp. 104°C 125 B16a H 104 B2c H 165 B9F H mp. 112°C 166 B9F H mp. 194°C 167 B9F H mp. I91°C -130- 1338578

Comp No. Ex. No· R3 R4 Physical data mp.°C / (MH+)* 126 B16b H mp. >260°C 168 B4c -CH2-0-CH2-CH3 H mp. 201°C 117 B9Da H -N(CH3)2 mp. 132°C 120 B9Eb -CH=C(CN)2 H

*(MH+)係指經質子化之化合物的質量；其係以一裝設有電喷 灑探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。 表4 : 10

Comp No. Ex. No· R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 25 B6c -CH=CH-CN H mp. 256°C 99 B3 -ch2-cn H mp. 184°C 100 B4b -CH2-N(CH2-CH,)2 H mp.172 °C 102 B13 -CH2-CHrCN H mp. 224°C 101 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H mp,196°C 26 B14 -CH=CH-CN ch3 mp. 195°C 169 B9Bd -C(=0)-N(CH2-CH3)2 H mp. 172°C 170 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN H 171 B4b H (398) 172 B2a H mp. 158°C 173 B4b -CH2-N(CHi)-CH2-CH2-N(CH3)2 H mp. 196°C 174 B4b -CH2-N(CH3)-CH=N-CN H mp. 254°C 175 B14 2-furanyl ch3 mp. 178°C 118 B9Db H 164°C

-131 - 1338578

Comp No. Ex. No. R3 R1 Physical data mp.°C/(MH+)* 176 B14 rO ch3 mp. 188°C 177 B9Aa -CH=CH-Br H (Z)，mp. 169°C_ 110 B9Ac -CH=C(F)-CN H (E), mp. 254°C_ 178 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z). ___ 179 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E)____ 180 B9Bb H (H) 181 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-<yc!opropyl H (E) (426)__ 182 B9Bc •ch=okx=o)-nh-ch2-ch2-n(ch3)2 H (E) (427) 183 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-0-CH3 H (E)(458) 一 184 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH(CH3)2 H (E)(442)__ 185 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CN H (EH39) 186 B9Bc H (E)(468) 187 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(471) _____ 188 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-(CH2)3-0-CH2-CHj H (E)(472) 一一一一 189 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH3 H (EX414) _________ 190 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH2-0-CH3 H (£)(444) ___ iyi -CH=CH-C(=0)-NH-CH(CH3)2 H (EX428) ______ 192 B4b yCHy H (E)(491) 193 B4b H (E)(444) 194 B4b -CI^CH-CHz-NKCHD-CHz-CHi-CN H (E)(439) ______ 195 H (E)(483) 196 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-0-CH3)2 H (EX488) ______ 197 B4b H (E)(476) 198 B4b -CH=CH-CH2-N(CHi)-CH2-CH2-CHj H (E)(428) .一一 199 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CHrCH2-N(CH2-CH3)2 H (E)(485) 一一 200 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E)(414) .一 201 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E)(456) .一 202 B4b -CH=CH-CHrN(CH3)-CHrCH2-CHrCH3 H (E)(442) ------1 • 132·

Comp No. Ex. No. R3 R1 Physical data mp.°C/(MH+)* 203 B4b H (E)(438) 204 B4b Λν=^Ό) H (E)(442) 205 B4b H (E)(455) 206 B4b -CH=CH-CH2-N(benzyl)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(533) 207 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E)(457) 208 B4b -CH=CH-CH2-N(isopropyI)2 H (E)(456) 121 B9Bb -CH=CH-C(=0)-NH2 H (E) 209 B9Bb 〇 H (E), mp. 116°C 210 B9Bb 〇 H (E), mp. 254°C 211 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-0H H (E), mp. 222°C 212 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CN H (E)’mp. 1980C 213 B6c -C(CH3)=CH-CN H (E) 214 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E), mp. 204°C 215 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), mp. 21I°C 216 B9Bc . r\ J^YVvu o H (E), mp. 246°C 217 B9Bc -CH=CH-C(=0)-N(CH2-CH3)2 H (E), mp. 226°C 218 B9Bc H (E), mp. 196°C 219 B9Ba -CH=CH-C(=0)-N(CH3)2 H (E), mp. 225°C 220 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z)，mp. 195〇C 109 B9Ab -CH=CH-C1 H (E), mp. 200°C 108 B9Ab -CH=CH-C1 H (Z), mp. 165°C 221 B9Ba -CH=CH-C(=0)-NH-CH3 H (E), mp. 260°C 222 B9Bb -ch=ch-c(=o)-n(ch2-ch2-o-ch3)2 H (E), mp. 158°C 223 B9Bb ^Y〇 H (E), mp. 208°C 224 B9Bb fH, 'ri^^N's^N(3 H (E), mp. 208°C 113 B9Bb -CH=CH-C(=0)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E), mp. 212°C 1338578

Comp No. Ex. No. R3 R1 Physical data mp.°C / (MH+)* 225 B4b -CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H mp. 154°C 226 B2a 2-furanyl H mp. 162°C -*(MH+)係指經質子化之化合物的質量；其係以一裝設有電喷 5、麗探針之微量分光計及一四極體分析儀測定。 表5 :

Com Να. Ex. No. R3 R4a R4b X' Physical data mp.°C 227 B13 -CHrCHrCN ch3 H -NH mp. 186°C 228 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN ch3 H -NH mp. 138°C 229 B6b -CH=C(CH3)-CN CHj H -NH mp. 190°C 230 B6c -CH=CH-CN ch3 H -0- (E)，mp· 254°C 231 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -0- mp. 150°C t-w y JLiOL- /-'TT H -yj- 105 B4d -ch2-o-ch2-ch3 ch3 H -0- mp. 140°C 233 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Cl -NH mp. 214°C 234 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -0- mp. 199°C 235 B13 -CH(CH3)-CHrCN ch3 H -0- mp. 195°C 236 B13 -CHrCH(CH3)-CN ch3 H -0- mp. 161°C 237 B6c -CH=CH-CN ch3 H -NH (E), mp. >264°C 238 B3 -CHrCN CHj Cl -NH mp. I84°C 239 B6c -CH=CH-CN ch3 2-furanyl -NH (E) mp.l75°C 119 B9E -CH=C(CN)-CH2-CN ch3 2-furanyl -NH 240 B9F ch3 Cl -NH mp. 248°C Z/E=50/50 241 B4b -CH2-N(CH3)-CHrCH2-CN ch3 Br -NH mp. 148°C 242 B1 -CH=CH-CN H isopropyl -NH (E) 30%-(Z) 70% -134- 1338578

Com NP〇. Ex. No. R3 R4a R4b X* Physical data mp.°C 243 B4b -CH2-N(CHO-CH2-CH2-CN ch3 Cl NH mn 8S°r 244 B6c -CH=CH-CN H Br -NH mD 210°C 245 B6c -CH=CH-CN H -OCH -MH m\ rnn 246 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN ch3 ------— H \X-^/9 ΓΕΙ mn 214°Γ 247 B6b -CH=C(CH,)-CN CH3 Br -NH mo 212°C 248 B6c -CH=CH-CN ch3 Br -NH 249 B6b -CH=C(CH3)-CN H -OCH. -NH Hip* ZtJ\J V-- 250 B6b -CH=C(CH3)-CN H ----~r\ Br -NH 凰暴 4 W 251 B13 -CH7-CH2-CN H -OCR -NH 1A1|^· XOv mn 01%°C 252 B4c -CHrO-CHj-CHrCN H Cl -NH mn 168°r 133 B6c -CH=CH-CN ch3 Cl -NH (E), mp, 258°C 15 藥理實例 _ 本發明化合物之藥理活性係用下列試驗來測定。 用一種快速’敏銳且自動的分析過程進行抗-HIV試劑之 試管内評估。〆種經^V-1轉化之T4-細胞系，MT-4，其於 先前被揭示（柯适納基等’ Int. J. Cancer，逆’ 445-451，1985) 2〇對於HI V感染具尚度感受性及容忍性，係用作為標的細胞 系。由HIV所造成之致細胞病變作用的抑制性係當作終點。 經HIV-及模擬-感染之細胞係經由3-(4, 5-二甲基噻唑-2-基）'5-二笨基四唑錯溴化物（MTT)於原處還原而以分光光 度測定法來評估。5〇%細胞毒性濃度((^^於μΜ)係定義為 ⑧ -135· 1338578 ，降低經模擬-感染之控制組樣品50%吸收度之濃度^化合物 於被HIV-感染之細胞中所達成之保護百分比係用下列公式 計算： (ODt)Hiv-(〇Dc)hiv VX % ^不， (ODc)mock~(〇Dc)hiv • 其中，（〇DT)HIV為於被HIV-感染之細胞中用給定濃度之測試 10 化合物測量之光密度；（ODc)HIV為於未經處理之控制組中被 HIV-感染之細胞所測量之光密度；（〇Dc)mock為於未經處理 之控制組中被模擬-感染之細胞所測量之光密度；所有的光密 度值係於540nm測定。根據上述公式達到50%保護之劑量係 定義為50%抑制濃度(IC5〇 μΜ)。CC5〇與IC5〇之比率係定義 15 '為選擇性指數(SI)。 表6所列為式（I)化合物的piC5〇(-logIC5〇)， _ pCC5〇(-l〇gCC5〇)及 plSI(pCC5〇-pIC5〇)值。例如 ’ IC50 值為 Ur9M，亦即 pic50=9，且 CC50 值為 10-5Μ，亦即 pCC5〇=5 之化合物之 SI 為 1〇·5 ΜΛΟ·9 M= 10.000，亦即 pSI5-9=-4。 ⑧ -136. 1338578 - 表6

Co. No. pIC5〇 (M) pCC5〇 (M) pSI 21 8.4 4.9 -3.5 3 8.4 5.5 -2.9 1 9.4 5.0 -4.4 34 8.0 4.8 -3.2 19 8.4 4.8 -3.6 45 8.7 5.0 -3.8 49 8.0 4.8 -3.2 70 8.1 4.8 -3.3 75 9.0 5.0 -4.0 78 8.4 4.9 -3.5 79 8.0 5.3 -2.7 84 9.0 4.5 -4.5 18 8.8 4.9 -4.0 25 9 4 -5 24 9.1 5.7 -3.4 81 9.1 5.6 -3.5 11 9.2 5.7 10 9.2 6.3 -2.9 174 8.8 5.3 -3.5 227 9.5 <4.0 <-5.5 144 8.6 6.4 -2.2 229 8.8 <4.0 <-4.8 118 8.4 4.1 <-4.1 177 8.3 <4.0 <-4.3 106 7.7 5.2 -2.5 ⑧ -137- i 1338578

Co. No. pIC5〇 (M) pCC5〇(M) pSI 145 8.7 5.3 -3.4 147 9.4 5.7 -3.7 148 8.8 4.9 -3.9 230 9.2 <4.0 <-5.2 231 9.2 <4.0 <-5.2 232 8.4 <4.0 <-4.4 105 7.2 <4.0 <-3.2 110 8.6 4.3 -4.3 233 9.3 5.7 -3.6 234 8.7 <4.0 <-4.7 235 9.3 <4.0 <-5.3 236 8.8 <4.0 <-4.8 149 9.1 5.3 -3.8 150 8.8 4.8 -4.0 237 8.9 <4.0 <-4.9 151 9.1 5.5 -3.6 152 9.1 4.8 -4.3 178 8.8 5.7 -3.1 179 8.9 <4.0 <-4.9 153 9.2 6.3 -2.9 124 8.5 4.7 -3.8 238 9.5 5.6 -3.9 112 9.1 4.9 -4.2 244 9.2 4 -5.2 209 8.6 4.9 -3.7 210 8.3 4.8 -3.5 155 8.8 6.3 -2.5 156 7.7 5.1 -2.6 158 8 5.5 -2.5 212 9.1 5 -4.1 114 8.6 5.1 -3.5 213 9 4.8 -4.2 214 8.6 5.1 -3.5 215 9.1 5.5 -3.6 216 8.2 5 -3.6 -138- 1338578

Co. No. PIC50 (M) pCC5〇 (M) pSI 219 9.1 5 -4.1 245 8.8 4 -4.8 146 8.4 5.4 -3 247 9.2 6.2 -3 248 9.3 5.7 -3.5 249 8.5 4 -4.5 42 9 6.3 -2.7 251 8.9 5 -3.9 133 9.2 4 -5.2 9 8.8 4.8 -4 239 8.9 5 -3.9 241 9.4 5.3 -4.1 126 8.4 4.9 -3.5

⑧ • 139-

Claims (1)

1. 專利申情案第95104654坑 ROC Patent Application. No. 95104654 修正後無I彳線之申請專利範圍中文本-附件(四) Amended Claims in Chinese - End. \\

   十、申請專利範圍： 1. 一種具下式之化合物

   其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺或及立 體化學異構型式，其中 m為1，2或3 ; R1為氫或Cy烷基； R2’為氰基； X】為-NH或-0-; X2 為-C(=0)-; R3 為 NR13R14 ; -C(=0)-NHR13 ; -C(=0)-NR13R14 ； -C—OVR 丨5 : -ΓΗ=Ν-ΜΜ_ί：(=〇)-?.16 :彼気基取氏之 c2_6烷基；被NR9R1G、或R7之取代基所取代之CN6 烷基；被二個氰基取代基所取代之CN6烷基；被羥基 及選自氰基或R7之第二個取代基所取代的CN6烷 基；任意的被一個或多個各自獨立選自氰基所取代的 C丨-6烷氧基Cu烷基；被一個或二個各自獨立選自鹵 素，氰基，:NR9R1Q，_C(=0)-NR9R1()，-C(=0)-Ci.6 烷 基或 R7之取代基所取代的 C2_6烯基； -CpN-O-RVCw 烷基；R7 或-X3-R7 ; X3 為-C(=0)-或-X2-C1 -4 炫二基-， 1338578 R為鹵素’ C1 -6烧基，C1 _6烧氧基’确基，胺基或α夫喃 基； R為苯基、萘基、比略变基、υ塞唾咬基、六氫a比咬基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫吡畊基、吡咯啉基、 1，3-苯並二呤茂基、咕Β各基、吱喃基、嚷吩基、咪嗤 基、三唑基、咩二唑基、σ比啶基、苯並呋喃基、苯並 °塞吩基；其中該環系各可任意的被一、二或三個各自 獨立選自鹵素’虱硫基’ C〗_6烧基，經基Ci_6烧基， 二(C!·6烷基）胺基CU6烷基，曱醯基’ Cw烷基羰基， Ci·6炫氧基，C〗·6烧氧幾基，Cw烧硫基，氰基，胺 基羰基，-CH(=N-0-R8)，1173或rW-Cm烷基之取代基 所取代； R7a為可任意的被CK6烷基羰基取代之苯基；吡啶基； 或嘧啶基； R8為氫’ CN4烷基或芳基cN4烷基； R9及R1G各自獨立為氫；可任意的被一個選自羥基，Ci 6 烧氧基，氰基，二(C^烷基)胺基，苯基或吼啶基之 取代基所取代之Cw烷基；_CH(=NRn);環丙基； 9環己基；可任意的被Cl_6烷基取代之六氫吡啶基；或 R9及R10可一起形成具下式之雙價基團 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-〇-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -141 - 1338578 -ch2-ch2-nr,2-ch2-ch2- -ch2-ch2=ch2-ch2- R11為氰基； R12為Cm烷基； R13及R14各自獨立為任意的被氰基所取代 C2-6烯基’任意的被氰基或胺基M 丄6「元土，

   基； 八〈匕2-6炔 R15為被氰基所取代之c丨_6貌基； R16為任意的被氰基所取代之Ci6烧基 基；呋喃基；或被齒基取代之苯基； 方基為苯基；

   (d-5) (d-6) 吡啶基；噻吩 但書是該化合物不為4-[[Η[4·(2_氰基乙稀基阳·二甲 基笨基]胺基]-2“密贫基]胺基]节腈、其Ν_氧化物’、醫藥 上可接受之加成鹽、四級胺或立體化學異構型。 ’、 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為被氰基所 取代之C2_6烷基；被NR9R】〇或R7所取代的Cl_6烷基； 被二個氰基所取代的C!-6烷基；被羥基及第二個選自氰 基或R7之取代基所取代之C16烷基；被一個選自氰基所 取代的C!·6烧氧基c]_6燒基；被一或二個選自氰基，胺 基幾基’ NR9R〗0或R7之取代基所取代的c2-6烯基； -C(=N-〇-r8)_c〗-4 烷基；R7 或-X3-R7 ; R4 為鹵素，Cw 燒基’ Ci·6烷氧基，硝基或胺基；R7為苯基、萘基、 各啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎 -142- 1338578 福啉基、六氫吼p井基、吼咯啉基、丨，3_苯並二崎茂基、 〇比ρ各基、n夫味基、嗟吩基、咪唾基、三π坐基、$二吐基、 π比咬基、笨並Π夫σ南基、苯並嗟吩基；其中該環系各可任 思的被一、一或二個各自獨立選自齒素，氫硫基，C卜6 烷基，羥基C】_6烷基，二(Cw烷基）胺基Ci 6烷基，Cm 烷基羰基，C!·6烷氧基，C,·6烷氧羰基，cK6烷硫基，氰 基，胺基羰基，R7a，或烷基之取代基所取代； R及R各自獨立為氫；可任意的被一個選自經基、C! _6 烧氧基、氮基、^一(Ci·4烧基）胺基-苯基或吼^定基之取代 基所取代之Ck烧基；環丙基；環己基；可任意的被c!·6 烷基取代之六氫吡啶基。 3. 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中，r3為nr13r14 ; -C(=〇)-NHR13 ； -C(=0)-NR13R14 ; -C(K))-R15 ; •CH=N-NH-C(=0)-Ri6;被 NR9Ri。或 R7 所取代之 c卜6 烷 基；被二個氰基取代基所取代之C1_6烷基；被羥基及第 二個選自氰基或R7之取代基所取代之Cm烷基；任意地 被一個氰基、所取代之Cm烷氧基CV6烷基；被一或二 個獨立選自鹵素、氰基、NR9Ri〇、-C(=〇)-NR9R10、 -CpCO-C〗-6烷基或R7之取代基所取代之c2_6烯基； -C(=N-0-R8)-Ci_4 烧基；R7 或-X3-R7。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中r3為 -CH=N-NH-C(=0)-R16 ;被NR9R1Q或R7之取代基所取代 之C!·6烷基；被二個氰基取代基所取代之Cl 6烷基；被 羥基及第二個選自氰基或R7之取代基所取代之Cu烷 •143· ί ;任意地被一個氛基所取代之c】-6烧氧基Cl.6烧基； 被一或二個獨立選自自素、氰基、NR9R10、 (0) NR R、-C(-〇)-cU6烧基或R7之取代基所取代 烯基；_C(=N办R8)_Ci 4烧基；r7或知r7。 US範圍第1或2項之化合物，其中R3為經氛基 6·如申料職㈣丨或2奴化合物 取代之C2_6稀基。 甲κ為土乳基 7·=气專利範圍第i項之化合物，其中r、 i二;基-R7取…1-元基； / 基；被經基及第二個選自氛基或R7 之取代基取代之C丨-6烷基。 人 H請專利範_丨或2項之化合物，其 :申基請專利範圍中第丨一合物，其二“ 為·。 第1項之化合物，其具有下式 1338578

   R4 -C(CH3)=CH-CN H (E) -CH^C(CH3)-CN H (¾ •ch=c(ch5)-cn H (z) R3 R1 -CH*=CH-CN H -CH=C(CH3K：N H (E) -CH=C(CH3)-CN H (Z) R5 R* R4b X' -CH=C(CH3)-CN ch3 a NH RJ r4b x> -CH=CH*CN ch3 2-fmftny] -NH (E) -CH=>CiCH3)-CN CH3 . Br -NH -ch=ch-cn' CH3 Br -NH . (E) -CH=CH-CN ch3 a -NH (B)

   其N-氧化物、醫藥上可接受之加成鹽、四級胺及立體 化學異構型。 12.如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其係用 作為醫藥品。

   R3

   N

   -145 - 13 14 15. 16. 17. 18. •一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物於製 備用來治療HIV(人類免疫缺陷病毒）感染之醫藥品的用 途。 .如申請專利範圍第13項中之化合物之用途，其用於製備 用來治療抗藥性HIV感染之醫藥品。 、 .一種製藥組成物，其包括一製藥上可接受的载體及作為 活性組成份之-治療上有效量之如t請專利範圍第】至 11項中任一項之化合物。 如申請專利範圍第15項之製藥組成物’其中如申請專利 範圍第U11項中任一項之化合物係呈奈米顆粒型式， 其具有足夠量之吸附於其表面之表面改良劑以維持有效 平均顆粒尺寸小於1000奈米。 > 如申Μ專利範圍第1 1項之組成物，其中該表面改良劑係 為非離子性及陰離子性表面活性劑。 月h 了種製備如甲請專利_第15奴製藥組成物的方 法’其特點在於H療上有效量之如巾料利範圍第 ^至11項中任一項之化合物與一製藥上可接受的載體 密摻合。 s 〃 一種製備如申請專利範圍第 點在於 項之化合物的方法，其特 a)將式(II)中間體與式(ΙΠ)中間體進行反應 19. 1338578

   里中，W, 1 /、 j馬一適當的釋離基，且R1，R2’，R3，r4， Xi及義如申請專利範圍第1項中者；

   b) f i(IV^中間體與式(V)中間體於—適當催化劑，—適 田^及適當溶劑存在之下進行反應

   (IV) ⑺ (l-a) 其中’ W2為一谪蚩的釋雜某，R1，R2,，R4，Χι 及m係定義如申請專利範圍第i項中者且R7， · 單環或二環之芳族環系且Ra代表一硼酸基 烧基）錫烧（stannane); 〜（Ci-4 c)將式(IV)中間體與式(VI)中間體進行反應

   (IV) (VI)

   其中’ W2為一適當的釋離基，且Ri，r2,， ，R，X丨 •147· 丄⑽578 及m係定義如申請專利範圍第1項中者且r7，’代表一 單環或二環飽和環系； d)將式（VII)中間體與一適當的氰化物鹽於一適當溶劑 存在之下進行反應

   其中，W3為一適當的釋離基，且 及m係定義如申請專利範圍第丨項中者； e)將式（VII)中間體與式（yin)中間體任意的於一適當鹽 及一適當溶劑存在之下進行反應

   (w) 其中’ W3為一適當的釋離基，且Rl，，r4，& 及m係定義如申請專利範圍第丨項中者且q代表 r7 ; NR9R1G或任意的被CN所取代之C〗_6烧氧基； ί)將式（IX)中間體與式(X)中間體於一適當溶劑存在之 下進行反應 1338578

   Lwtt；基

   R2. g)將式(XI)中間體與代表一適當填块化物之先 (Xll)Wittig 或 Horner-Emmons 試劑於—適當 _ 乃二 適當溶劑存在之下進行反應

   (χι> (XII) (1-f) 其中，111，112’，114，\1及„1係定義如申請專利範圍 第1項中者；Rc代表氫或C〗·4烷基，RC’代表氮，c 烷基或R7，但CRe’=CRc僅限於C2-6烯基，且Rb = 表（苯基)3P+-C1·或(CH3CH2-0)2P(=0)-; h)將式(XI)中間體與式(XIII)中間體於一適當溶劑存在 之下進行反愈 -149· 1338578

   CN (Xl-a)

   (1-9) R2, (XIII) 其中，R1，R2’，r4 η 範圍第！項中者；Rf ’ym係定義如申請專利 NR9R1Q，·ί：(，、Νιιν()，11 或 Cl·4 燒基，Re”代表 i)將式(XI-b)t間體盘2 丁^(=〇>(：1·6燒基或R7; 溶劑存在之下進行反應 丞恥及一適當

   其中，R，R ，R4 ’ X〗及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； j)將式（ΧΙ-b)中間體與丙二腈於一適當驗及一適當溶劑 存在之下進行反應 1338578

   (I，h_) 、R2. (Xl-b) m係定義如申請專利範圍第i 其中，R1，R2’，R4，X, 項中者； k)將式(XI-b)中間體與CH^CN於一適當質子去除劑， 一質子去除劑之適當物基質存在之下及於一適當溶 劑存在之下進行反應

   _ Η 其中，R1 ’ R2，R4 ’ Χι及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； 1)將式（XI)中間體與代表一適當磷炔化物之先質的式 (Xll’)Wittig 或 Horner-Emmons 試劑於 nBuLi 及一適 當溶劑存在之下進行反應 151 ⑶ 8578 ⑶ 8578

   其中，R，R ，R，X!及m係定義如申請專利範圍 第1項中者，R代表虱或Ci-4烧基，rc’代表氫，Q 4 烷基或R7,但CRe’=CRc僅限於CM烯基，且Rb代表 (苯基)3P+-C1—或(CH3CH2-0)2P(=〇)-; m)將式（XI-a)中間體與式pan’）中間體於一適當的 Horner-Emmons 試劑，nBuLi，1，1，1-三甲基_n_(三甲 基石夕烧基)-碎烧胺’及一適當溶劑存在之下進行反應

   其中，R1，R2’，R4，Χι及m係定義如申請專利範圍 第1項中者；1^代表氫或Ci·4烧基’ Rc代表CN， NR9R10，-c(=〇)-nr9r10，<(=0)<“烷基或 R7 ; n)將式(XVIII)中間體與CBr4於一適當催化鹽，一適當 -152- 1338578 鹼及一適當溶劑存在之下進行反應

   + ΟΒγ4

   (Η) 項中者； 0)將式（XIV)中間體與（C1)2C=S於一適當溶劑存在之下 進行反應 >JH~KH〇

   +

   d-m) 其中，R1，R2’，R4，X,及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； P)將式（XV)中間體與式（XVI)中間體於一適當溶劑存在 之下進行反應 1 -153- 1338578

   其中，R1 ’ R2，R4 ’ X〗及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； q)將式（XXIX)中間體與式（XXX)中間體於羥基苯並三 唑及乙基二曱基胺基丙基碳化二亞胺，一適當溶劑及 任意的於一適當鹼存在之下進行反應 严9r10 9〇oh Cw烷基’

   其中，R1 ’ R2’，R4 ’ R9，R10，X,及m係定義如申請 專利範圍第1項中者；且C2_6烯基’代表任意的被氰 基所取代之C2-6烯基； r)將式（χχχι)中間體與式（XXXII-1)或（XXXII-2)中間 體於羥基苯並三唑，乙基二甲基胺基丙基碳化二亞胺 及一適當溶劑存在之下’且任意的於一適當驗存在之 下進行反應 .154· 1338578 ：00H i>x'Or^a (XXXI) 其中，R1，R2’，R4，R13，R14，X,及m係定義如申 請專利範圍第1項中者； <9

   (XXXI) ljiR1 13rm + R2'

   r2_ s)將式（ΧΙ-b)中間體與式（XXXIII)中間體於一適當溶劑 存在之下進行反應 »16

   R2. 範圍第1項中者； t)將式(XXXIV)中間體與曱醛於一適當催化劑，一適當 還原劑及一適當溶劑存在之下進行還原性甲基化反 應 -155· 1338578

   (XXXIV) (l-r) 其中，R1，R2’，R4，X!及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； u)將式（XXXIV)中間體與2,5-二甲氧基四氫呋喃於一適 • 當酸存在之下進行反應

   其中，R1，R2’，R4，X!及m係定義如申請專利範圍 第1項中者； v)將式（XXXV)中間體與式（XXXVI)中間體於nBuLi及 一適當溶劑存在之下進行反應 •156· 1338578

   其中，R1 ’ R2’，R4 ’ R7，X〗及m係定義如甲請專利 範圍第1項中者； 且，如果想要’可依照技藝已知之轉化反應而將式(1) 化合物互相轉化；且如果想要，可再將式(1)化合物藉 由用酸處理而轉化為一治療活性之無毒性酸加^ 鹽，或相反的，藉由用鹼處理而將該酸加成鹽型式轉 化為游離鹼；且如果想要，可製備其立體化學異 : 式，N-乳化物型式或第四胺。 ，20. —種具下式之化合物

   丹以-軋化物 四胺及立體 圍第1項中 g伐文的加成鹽 化學異構型式，其中 R R ’R ’XJm係定義 者且觸一適當的釋4如申明專 -種具下式之化合物 •157· 21. 丄/δ

   其Ν_氧化物’製藥上可接受的加成鹽’ 化學異構型式，其中 第四胺及立體

   22. R ’R2 ’R4%及係義如中請專利範圍第 種具下式之化合物 1項中者。

   氧化物’袅藥上”关受的刀σ成盛，妝反立饈 化學異構型式，其中 妝验 23. -種具下式之化合物 代之c2-6烯基。

   1曰^ ’ R，&及m係定義如申請專利㈣第1項中 者且C2·6烯基’代表任意的被氰基 、 (xxxvil) •158· 1338578 專利申請案第095104654號 、 ROC Patent Appln. No.095104654 ……·— -- · ' ' 修正後無釗線之申請專利範圍中文~ W件(二），- Amended Claims in Chinese - BhclttH ^ a p--(民® 99年Π月08日送產） (Submitted on November OS, 2|)ί0) 厂 〜 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體 化學異構型式，其中 R1，R2’，R4，X!及m係定義如申請專利範圍第1項中 者且C2_6烯基’代表任意的被氰基所取代之C2,6烯基。 24. —種下式化合物

   (lll-b) 其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽，第四胺及立體 化學異構型式，具中R4及X】係定義如曱請專利範圍第 1項中者，但不包含3-(3,4,5-三曱氧基苯基)-2-丙烯腈。 25.如申請專利範圍第24項之化合物，其中該化合物為： CH=CH-CN

   26. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中該化合物為： -159- 1338578 » CH=CH-CN

   27. 一種固態分散體，其包含： (a) 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物； 及 (b) 一或多種製藥上可接受之水溶性聚合物。 28. 如申請專利範圍第27項之固態分散體，其中該水 溶性聚合物當溶解於20°C之2% (w/v)水溶液時為具有1至 5000 mPa.s表觀黏度之聚合物。 29. 如申請專利範圍第28項之固態分散體，其中該水 - 溶性聚合物為羥基丙基曱基纖維素。 • 30. —種由如申請專利範圍第27至29項中任一項之 固態分散艟驵玖的賴租° 31. 一種製備如申請專利範圍第27至30項中任一項 1 之固態分散體之方法，其包括步驟：將兩個成份(a)及（b)溶 解於一適當的溶劑中，且將產生的溶液經由一喷乾器之噴 嘴喷灑，接著於昇高之溫度將溶劑由產生的滴液中蒸發出 來。