TWI260322B - Inhibitors of aspartyl protease - Google Patents
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Description
1260322
五、發明說明〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術範圍 本毛明係關於-種新穎的德胺，其爲天冬胺酿基蛋白酶 的抑制训。在-個具體實施例中，本發明係關於—種新顆 的HIV天冬胺gS基蛋白酶抑制劑，其特徵在於特定的結構 和物理化學性質。本發明亦關於包含這些化合物的醫藥組 合物。本發明之化合物和醫藥組合物，特別適合用來抑制 HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，並因此可有利地用來做爲對抗 HIV-1和HIV-2病毒的抗-病毒製劑。本發明亦關於使用本 4明之化合物，來抑制HIV天冬胺醯基蛋白酶活性的方 法，以及篩選抗-HIV活性之化合物的方法。 發明背景 人類免疫不全病毒（”HIV”）是後天免疫不全徵候群 ("AIDS”）的病原體…該疾病的特徵爲免疫系統的破壞，特 別是CD4+ T-細胞，而伴隨有對投機感染的易感性…以及 其前驅AIDS-相關的综合徵候（”ARC")…該徵候的特徵爲諸 如持續性廣泛的淋巴腺病、發炎和體重喪失之類的徵候。 如同在數個其他的反轉錄病毒的案例中，m V編碼蛋白 酶的生產，其完成在形成傳染性病毒粒子所必需的過程 中’前驅物多肽的轉譯後切開作用（s. Crawford等人，” a Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol P〇lypr〇teins’’，J, ViroLr 53，第 899 頁（1985))。這 些基因產物包括pol ’其編碼病毒粒子RNA-依賴性DNA聚 合酶（反轉錄酶），核酸内切酶，HIV蛋白酶，和，其編 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A/ B7 五、發明說明（2 ) 碼病毒粒子的核心-蛋白質（H· Toh等人，"Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus’’，EMBO J·, 4，第 1267 頁 (1985); L· H. Pearl 等人，’’A Structural Model for the Retroviral Proteases，，，Nature,第 329-351 頁（1987); M. D. Power 等人， "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus’’，Science, 231，第 1567 頁（1986))。 已經設計了許多合成的抗-病毒製劑，瞄準HIV複製周期 的各種階段。這些製劑包括阻斷病毒與CD4+ T-淋巴球結 合的化合物（例如可溶性CD4)，以及藉著抑制病毒之反轉 綠酶來干擾病毒複製（例如去經肌甞（didanosine)和齊多夫 定（zidovudine)(AZT))，並抑制將病毒DNA整合到細胞DNA 内之作用的化合物（M. S· Hirsh和R· T· D’Aqulia，"Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection’’，N. Eng. J· Med., 328,第1686頁（1993))。然而，這類製劑，主要針對 病毒複製的早期階段，未阻止在慢性感染的細胞中產生傳 染性病毒粒子。此外，以有效量投予一些這類製劑，已導致 細胞-毒性和不想要的副作用，像是貧血和骨髓的抑制。 最近，抗-病毒藥物設計的焦點，集中於創造藉著干擾 病毒多蛋白質驅物之加工過程，來抑制傳染性病毒粒子形 成的化合物。這些前驅物蛋白質的加工過程，需要病毒-編碼之蛋白酶的作用，其爲複製所必需的（Kohl，N.E.等人， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) ’’Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity，，，pr〇c Mj^lkAcad· Sci· USA，85，第 4686 頁（1988))。已經證實使用 肽基抑制劑的HIV蛋白酶抑制作用之抗-病毒潛力。然而， 這類肽基化合物通常是大而複雜的分子，有顯示出不良生 物利用性的傾向，且通常不適合口服投藥。因此，爲了用 來做爲預防和治療慢性和急性病毒感染之製劑，對於可有 效抑制病毒蛋白酶之作用的化合物仍有需求。 發明概述 本發明提供一種新穎的化合物，及其在藥學上可接受的 竹生物’其可用來做爲天冬胺酿基蛋白酶的抑制劑，特別 疋HI V天冬胺醯基蛋白酶。可單獨使用這些化合物，或與 其他的治療或預防製劑混合使用，像是抗-病毒劑、抗生 素、免疫調節劑或疫苗，用來處理或預防病毒的感染。 根據較佳的具體實施例，本發明化合物能夠在人類cD4+ T、、’田胞中抑制HIV病毒的複製。這些化合物可用來做爲治 療或預防HIV-1和結果產生無症狀感染之相關病毒的感 染，AIDS-相關之综合徵候（”ARC”），或免疫系統之類似疾 病的治療和預防製劑。 本發明的主要目標是提供一種新穎的磺醯胺，其爲天冬 版酿基蛋白酶的抑制劑，尤其是HIV天冬胺醯基蛋白酶抑 制劑。本發明之新穎的磺醯胺是具有式I的那些：
A (G)
X (請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) ---------訂---------線·
D OR 7
D
E，一E -6 - (I) 1260322 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中： E，是-C0-或-S02-; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A選自Η，Ht ; -Ri-Ht ; -RLCVQ燒基，其可視需要以一 或多個分別選自羥基、C「C4烷氧基、Ht、-O-Ht、_NR2· C0-N(R2)2、-S02-R2或-CO-N(R2)2之基團取代；_ri_c2_C6烯 基，其可視需要以一或多個分別選自輕基、烷氧 基、Ht、_0-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2之基團取代； 或R7 ; 每個R1 分別選自 、-〇c(〇)、 -0-S(0)2、-NR2-S(0)2-、-NR2-C(0)-或-NR2-C(0)-C(0)-; 每個Ht分別選自c3-c7環烷基；C5-C7環烯基；c6_c"芳 基；或5-7員飽和或不飽和的雜環基，含有一或多個選自N、 0或S之雜原子；其中該芳基或該雜環可視需要與q融合； 且其中該H t的任一成員均可視需要以一或多個分別選自 氧代、-OR2、SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-〇H、CN、cc^r2、 -C(0)-N(R2)2、-S(0)2-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、_N(R2)-C(0)0-R2、-C(0)-R2、-S(0)n-R2、-〇CF3、-S(0)n-Q、亞甲二 氧基、·N(r2)-S(〇)2(R2)、_ 素、-CF3、-N02、Q、-0Q、_〇R7、 •SR7、-R7、-N(R2)(R7)4-N(R7)2之取代基來取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每個Q分別選自3 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的碳環 系統；或5 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的雜環，含有一 或多個選自〇、N或S之雜原子；其中該Q可視需要以_或 多個選自氧代、-〇R2、-R2、_S〇2r2、_S〇2-N(r2)2、_N(R2h、 -N(R2)-C(0)-R2、-R2-0I1、-CN、-C02R2、-C(0)-N(R2)2、鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 _______^B7___ 五、發明說明（5 ) 素、-CF3之基團取代； 每個R2分別選自11或（：1_(：4烷基；且其中該烷基，當不是 Q取代基時，可視需要以Q或-〇R3取代；其中當該R2爲_〇R3 取代的邵份時，在-OR3中之R3不可以是-OR2取代的； B ’ 當存在時，爲-N(R2)-C(R3)2-C(0)-; 每個X分別爲〇或i ; 每個R3分別選自H、Ht、Cl_c6烷基、c2-C6晞基、C2-C6块 基 C3C6J衣少元基或（^5-(2；6環晞基；其中該R3的任一成員， 除了 Η以外’均可視需要以一或多個選自-〇r2、-C(〇)_NH_ R2、-S(〇)n-N(R2)(R2);-N(R2)2、_N(R2)c(〇)〇(R2)、-N(R2)_ C(0)-N(R2)、-N(R2)-C(0)-(R2)、Ht、-CN、-SR2、-C02R2 或 NR2-C(0)_R2的取代基取代； 每個n分別爲1或2 G’當存在時，選自H、R7或Crc4烷基，或當g爲CVC4 燒基時’ G和R7可視需要直接或經由〇1_(33交聯劑與另一個 結合，形成雜環；或 當G不存在時，G附接於其上的氮直接與在-OR7中的r7 基團結合，並伴隨有從R7置換一個—ZM ;
D選自Q ; 〇VC6烷基，可視需要以一或多個選自〇3-(：6環 烷基、-OR2、-S-Ht、-R3、-〇-Q 或 Q 之基團取代；C2_C4· 基’可視需要以一或多個選自_〇R2、-S_Ht、_R3、_〇_Q或Q 之基團取代；C^-C：6環烷基，可視需要以Q取代或融合；或 CrC6環晞基，可視需要以q取代或融合； d’選自cvc15烷基、c2-c15烯基或C2_Ci5炔基，分別含有一 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------IT---------$* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或多個選自氧代、鹵素、-CF3、-OCF3、-N02、疊氮基、-SH、 -SR3、-N(R3)-N(R3)2、-0-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、 -CN、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、_S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3 ^ -N(R3)-C(0)-N(R3)2 - -N(R3)-C(0)-S(R3) - -C(0)-R3 --S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、-N(R3)-S(0)n-N(R3)2、-S-NR3-C(0)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、_NR3_C(0)0R3、-0-C(0)0R3、 -0-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)-R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、 =NR3、=NNR3C(0)N(R3)2、=NNR3C(0)0R3、=NNR3S(0)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]- n(r3)2、-n(r3)-c[=n-no2]-n(r3)2、-n(r3)-c[=n-no2]-or3、 -N-(R3)-C[=N-CN]-OR3、-N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2、-0C-(0)R3、 -0C(S)R3、-0C(0)N(R3)2、-C(0)N(R3)-N(R3)2、-0-C(0)N- (r3)-n(r3)2、-o-c(o)n(or3)(r3)、n(r3)-n(r3)c(o)r3、n(r3)-oc-(o)r3、n(r3)-oc(o)r3、n(r3)-oc(o)r3、-〇c(s)n(r3)2、 OC(S)N(R3)(R3)或P03-R3的取代基；其限制條件爲當R7爲 Η時，E 1爲-S02-，G爲Η或燒基，且當B存在或當B不存 在，且R1爲-C(0)-時，D，不可以是以一個選自-N(R3)2、_SR3 或-S(0)n-R3之取代基取代，或以兩個_n(R3)2取代基取代的 CrC15烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E 選自 Ht ; 0_Ht ; Ht-Ht ;與Ht融合的Ht ; _〇-R3 ; _n(R2)(R3); C「C6烷基，可視需要以一或多個選自R4或扮之基團取 代；CVC6晞基’可視需要以一或多個選自r4或pjt之基團 取代；CVC6飽和的碳環’可視需要以一或多個選自R4或 Ht之基團取代；C5_C0不飽和的碳環，可視需要以一或多 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（7 ) 個選自R4或Ht之基團取代； (請先閱讀背面之注意事頊爯填寫本頁〕 R4分別選自-OR2、-0R3、_SR2、-S〇R2、-S〇2r2、_c〇2R2、 -C(0)-NHR2、-C(0)-N(R2)2、-C(0)-NR2(0R2)、-S(0)2-NHR2、 鹵素、-NR2-C(0)-R2、-N(R2)2或-CN ; R7分別選自氫、
ZM I ° [〇H2 Z(M)x --CH2—〇 U—(R9) M· 或 L -lx x
X 其中 M 分別選自 H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、cr cu-烷基、C^C^-烯基或-R6 ;其中在烷基或晞基基團中，1 至4個與和Z結合之-CH2不同的-CH2基團，可視需要被選 自〇、S(O)、S(O)2或N(R2)之雜原子基團來置換；且其中在該 纪基、烯基或R6中的任一氫均可視需要以選自氧代、_〇R2、 -R2、N(R2)2、N(R2)3、R2〇H、-CN、-C02R2、-C(0)-N(R2)2、 s(o)2-n(r2)2、n(r2)-c(0)-r2、C(0)R2、.s(0)n_R2、0Cf3、 -8(0)η-Μ、Ν(κ2)_8(0)2(κ2)、_ 素、_Cf3或_N〇2的取代基來 置換； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ*爲Η、CVC^2烷基、CVCu烯基或-r6 ;其中該烷基或晞 基基團的1至4個-CH2基團’可視需要被選自〇、s、s(〇)、 S(O)2或N(R2)之雜原子基團置換；且其中在該烷基、烯基或以 中的任一個氫均可視需要以選自氧代、-〇R2、_R2、_n(R2)2、 N(R2)3 ^ -r2oh > -CN ^ -C02R^ . .C(〇).N(R^)2 ^ -S(0)2. N(R )2、-N(R2)-C(0)-R2、-C(0)R2、-S(〇)n-R2、-〇CF3、-S(〇)n- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J260322 A7 __ B7 五、發明說明（8 R6、-N(R2)_S(Q)2(R2)、自素、A或彻2之取代基置換； ζ爲〇、s、n(r2)2,或當Μ不存在時，爲Η ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Υ爲Ρ或S ; X爲0或S ; R9爲C(R2)2、0或N(R2);且其中當¥爲8時，ζ不是 R6爲5·6員飽和、部份飽和或不飽和的碳環或雜環系 統，或8-10員飽和、部份飽和或不飽和的雙環系統；其 中任一個孩雜環系統均含有一或多個選自〇、ΝS、 或N(R2)之雜原+ ;且該環系統中任何一個均可視需要^ 有1至4個分別選自〇H、c _Γ栌茸 八ρ 口 h c4圪基、-0-C「C4烷基或 C(〇)-CVC4燒基的取代基；且 R5分別選自氫、Cl-C8烷基、。2_。8烯基、c2_c8块基或Ht， 其中任一個R5,除了氫以外，均可視需要以_CF3、_phR3、 疊氮基或卣素取代之。 本發明之目標亦提供包括式⑴之磺醯胺的醫藥組合物， 以及使用它做爲HIV天冬胺醯基蛋白酶之抑制劑的方法。 發明説明 爲了能夠更完全地瞭解在本文中描述的本發明，陳述下 列的詳細説明。在本説明中，在本文中使用下列名詞： 經溃鄯智慧財產扃員工消費合作社印製 除非特別有相反的陳述，當在本文中使用，，名〇2_"和，，-s(〇)2_，， 一詞時，意指砜或砜衍生物（也就是兩個附加的基團與/連 接）’而不是亞續酸g旨。 關於式I化合物，及其中間物，當將該分子牵引延伸成Z 字形來表示時（像是牵引式J之化合物），將0R7之立體化學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 I------^____ 五、發明說明（9 ) 足義爲與在相鄰碳原子上的D相對的。如果經由化合物的 延伸王鏈，定義在那裏的〇R7和D兩者都在平面的同一側， 則OR的乂體化學將以”同側”表示。如果在那裏的〇R7和D 在平面的相反側，則0R7的立體化學將以，，對側，，表示。 ’’烷基”一詞，單獨或與其他名詞混合時，意指直鏈或支 鍵的飽和脂肪族碳氫化合物基團，含有指定數目的碳原 子’或未指定數目，較佳的是從i到大約丨5個，而更佳的 疋k 1到大約1 〇個碳原子。烷基基團的實例包括但不限於 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二 -丁基、第三·丁基、戊基、異戊基、正-己基及其類似物。 π晞基”一詞，單獨或與其他名詞混合時，意指直鏈或支 鏈的單-或多-不飽和脂肪族碳氫化合物基團，含有指定數 目的碳原子，或未指定數目，較佳的是從2到大約丨8個， 而更佳的是從2到大約8個碳原子。晞基基團的實例包括 但不限於乙晞基、丙晞基、異丙晞基、丨，4_ 丁二晞基、戊 烯基，及其類似物。 π块基’’ 一詞，單獨或與其他名詞混合時，意指具有一或 多個三鍵的直鏈或支鏈之碳氫化合物基團，含有指定數目 的碳原子，或未指定數目，較佳的是從2到大約1 8個，而 更佳的是從2到大約8個碳原子。块基基團的實例包括但 不限於乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、戊炔基，及 其類似物。 π燒氧基” 一詞意指烷基醚基團，其中該”烷基”一詞如同 上文之定義。適當之烷基醚基團的實例包括但不限於甲氧 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（i〇 ) 基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧 基、第二-丁氧基、第三-丁氧基，及其類似物。 ”芳基”一詞，單獨或與其他名詞混合時，意指碳環的芳 香族基團（像是苯基或莕基），含有指定數目的碳原子，較 佳的是從6 _ 1 5個碳原子，而更佳的是從6 _ 1 〇個碳原子， 可視需要以一或多個選自C1 -6烷氧基（例如甲氧基）、硝 基、卣素（例如氯）、胺基、羧酸鹽和羥基之取代基來取 代。芳基基團的實例包括但不限於苯基、莕基、節基、氫 tp基、奠基、苐基、態基，及其類似物。 π雜環基’’或ff雜環"一詞，意指穩定的3 _ 7員單環之雜 環’或8 - 1 1員雙環之雜環’其爲飽和或不飽和的，且如 果是單環的，可視需要以苯并融合。每個雜環由一或多個 碳原子和一至四個選自包括氮、氧和硫的雜原子所構成。 當在本文中使用時，”氮和硫雜原子"一詞包括任何氮和硫 的氧化形式，以及任何鹼性氮的四級化的形式。雜環基團 可附接在任何橋環的碳或雜原子上，結果產生穩定的結 構。較佳的雜環包括5-7員單環之雜環，和8-1〇員雙環之 雜環。這類基團的實例包括咪唑基、咪唑啉基、咪吐淀 基、喳啉基、異喳啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、過 氫嗒畊基、嗒畊基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶 基、吡唑基、吡畊基、喹喏啉基、六氫吡啶基、哌喃基、 吡唑啉基、六氫吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、嗎啉基、嘧嗎 啉基、呋喃基、嘧吩基、三唑基、嘍唑基、咔啉基、四唑 基、嘧唑啶基、苯幷呋喃基、嘧嗎啉基砜、嘮唑基、苯幷 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 —- ______B7 _ 五、發明說明（12 ) 予哺乳動物之穩定性的化合物。通常，這類化合物在4〇Ό 或更低的溫度下，在缺乏濕度或其他化學反應條件下，至 少持續一週是穩定的。 本發明亦想像在本文中揭示之化合物的任何鹼性含氮基 團的四級化作用。可利用熟諳此藝者已知的任何製劑，包 括例如低碳數烷基_，像是甲基、乙基、丙基和丁基氣、 ’/臭和換；硫酸二燒基酯，包括硫酸二甲酯、二乙酯、二丁 醋和二戊酯；長鏈的_化物，像是癸基、月桂基、肉苴惹 基氯、溴和碘；以及芳烷基_，包括苄基和苯乙基溴，將 鹼性氮四級化。可藉著這類四級化作用，獲得水或油_溶 性，或可分散的產物。 本發明之新穎的磺醯胺，是具有式I的那些： — — — — — — — — — — — · I I I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 1B)xi (G)x
D -€ OR 7
E (i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： E’是-CO-或-S02-; A選自 H ; Ht ; -R^-Ht ; -Ri-CVQ烷基，其 或多個分別選自羥基、（：「(：4烷氧基、Ht、 CO-N(R2)2之基團取代；_S〇2_R2或-C0_n(R2): 基，其可視需要以一或多個分別選自羥基、Cl-C4坡氧 基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2之基團取代； O-Ht、-取2 Rl"C2'C6^f -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公f ""~"" '--
1260322 A7 B7 五、發明說明（13) 或R7 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每個 R1 分別選自-C(0)-、-S(0)2-、-C(0)-C(0)-、-〇-C(C〇-、 -0-S(0)2、-NR2-S(0)2-、-NR2-C(0)-或-NR2-C(0)_c(0)-; 每個Ht分別選自c3-C7環烷基；c5-c7環烯基；C6-C14# 基；或5-7員飽和或不飽和的雜環基，含有一或多個選自N、 0或S之雜原子；其中該芳基或該雜環可視需要與q融合； 且其中該H t的任一成員均可視需要以一或多個分別選自 氧代、-OR2、SR2、-R2、_N(r2)(r2)、.r2_〇h、_cn、-C〇2r2、 -C(0)-N(R2)2、-S(0)2-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-R2、-N(R2)-C(0)0-R2、-C(〇)-R2、-S(0)n-R2、-〇CF3、-S(0)n-Q、亞甲二 氧基、-N(R2)-S(0)2(R2)、_ 素、-CF3、-N02、Q、-〇Q、-〇R7、 -SR7、-R7、-N(R2)(R7)或-N(R7)2之取代基來取代； 每個Q分別選自3 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的碳環 系統；或5 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的雜環，含有一 或多個選自0、N或S之雜原子；其中該Q可視需要以一或多 個選自氧代、-〇R2、_R2、-S〇2R2、_S〇2_n(r2)2、_n(r2)2、 -N(R2)-C(0)-R2、-R2-〇h、-CN、-C02R2、-C(0)-N(R2)2、鹵 素、-CF3之基團取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 每個R2分別選自烷基；且其中該烷基，當不是 Q取代基時，可視需要以q或-0R3取代；其中當該以2爲-〇R3 取代的部份時，在-〇R3中之R3不可以是-0R2取代的； B，當存在時，爲-N(R2)_C(R3)2-C(〇)-; 每個X分別爲〇或1 ; 每個R3分別選自Η、Ht、CVC6烷基、c2-c6烯基、C2-C6炔 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [260322 A7 -—- ____BT^ 五、發明說明（14 ) 基、q-C6環烷基或C5_C6環晞基；其中該R3的任一成員， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了Η以外，均可視需要以一或多個選自……以⑺屮士 R、-S(0)n-N(R2)(R2);_N(R2)2、_N(R2)_c(〇)〇(R2)、_N(R2)_ C(0)-N(R2)、_n(r2)_c(〇Hr2)、出、_cn、_sr2、<〇2尺2或 NR2-C(0)-R2的取代基取代； 每個n分別爲1或2 ; G，當存在時，選自H、R7或C「C4烷基，或當g爲 烷基時，G和R7可視需要直接或經由交聯劑與另一個 結合，形成雜環；或 當G不存在時，G附接於其上的氮直接與在_〇R7中的R7 基團結合’並伴隨有從R7置換一個;
D選自Q ; Ci-C6烷基，可視需要以一或多個選自環 烷基、-OR2、-S-Ht、-R3、-〇-Q或Q之基團取代；（^匕晞 基’可視需要以一或多個選自-OR2、_SHt、_r3、_〇 Q或Q 之基團取代；C^-C：6環烷基，可視需要以Q取代或融合；或 Cs-C：6環烯基，可視需要以Q取代或融合； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D *選自CrC”烷基、C2-C15烯基或c2-c15炔基，分別含有一 或多個選自氧代、鹵素、-CF3、-〇CF3、-N02、疊氮基、_SH、 -SR3、-N(R3)-N(R3)2、-〇-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、 -CN、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、-S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3、-N(R3)-C(0)-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-S(R3)、-C(0)-R3、 -S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、-N(R3)-S(0)n-N(R3)2、-S-NR3-C(0)R3、_C(S)N(R3)2、，C(S)R3、_NR3-C(0)0R3、-0-C(0)0R3、 -0-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)-R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（15 ) =NR3、=NNR3C(0)N(R3)2、=NNR3C(0)0R3、=NNR3S(0)n- N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n(r3)2、-n(r3)-c[=n-no2]-n(r3)2、-n(r3)-c[=n-no2]-or3、 N-(R3)-C[=N-CN]-OR3、-N(R3)_C[=N_CNHR3)2、-〇C(0)R3、 -0C(S)R3、-0C(0)N(R3)2、-C(0)N(R3)-N(R3)2、-0-C(0)N(R3)-N(R3)2、-0-C(0)N(0R3)(R3)、N(R3)-N(R3)C(0)R3、N(R3)-OC-(0)R3、n(r3)-oc(o)r3、n(r3)-oc(o)r3、-〇C(S)N(R3)2、 -OC(S)N(R3)(R3)或P03-R3的取代基；其限制條件爲當R7爲 Η時，E ·爲-S02-，G爲Η或烷基，且當B存在或當B不存 在’且以爲_c(0)_時，D ’不可以是以一個選自-N(R3)2、_SR3 或-s(〇)n-R3之取代基取代，或以兩個-N(R3)2取代基取代的 CVC15烷基； E 選自 Ht ; O-Ht ; Ht_Ht ;與Ht融合的Ht ; _0-R3 ; -N(R2)(R3); CrC6烷基，可視需要以一或多個選自R4或奶之基團取 代；cvc：6#基，可視需要以一或多個選自…或Ht之基團 取代；Cs-C：6飽和的碳環，可視需要以一或多個選自R4或 Ht之基團取代；C5_C0不飽和的碳環，可視需要以一或多 個選自R4或Ht之基團取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4分別選自-〇R2、_0R3、-SR2、_s〇r2、s〇2R2、_c〇2R2、 -C(0)-NHR2、-C(〇)-N(R2)2、_c(0)视2(〇r2)、s(〇)2_nhr2、 鹵素、-NR2-C(0)-R2、-N(R2)2 或-CN ; R7分別選自氫、
ZM —y—z(m)x 或一.ch「〇 X ; -18 - 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（21Q x 297公着） 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（16 ) 其中Μ分別選自 Η、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、CVC12-烷基、烯基或-R6 ;其中在烷基或烯基基團中，1至 4個與和Z結合之-CH2不同的-CH2基團，可視需要被選自 〇、S(O)、S(O)2或N(R2)之雜原子基團來置換；且其中在該烷 基、烯基或R6中的任一個氫均可視需要以選自氧代、_〇R 2、 -R2、N(R2)2、N(R2)3、R20H、-CN、_c〇2R2、_c(〇) n(r2)2、 S(〇)2-N(R2)2、n(r2)-c(0)-r2、C(0)R2、_s(0)n_R2、〇CF3、 -S(0)n-R6、N(R2)-S(0)2(R2)、1¾ 素、-的取代基來 置換； Μ爲Η、（VC^2烷基、CVCyf基或-R6 ;其中該烷基或烯 基基團的1至4個-CH2基團，可視需要被選自〇、s、s(〇)、 S(〇)2或N(R2)之雜原子基團置換；且其中在該烷基、烯基或^ 中的任一個氫均可視需要以選自氧代、-〇R2、_r2、_n(r2)2、 N(R”3、-R2〇H、_CN、_c〇2R2、_c⑼娜2)2、s(〇2)2_ N(Ri、、.c(〇)r2、-S(〇)n-R2、七CF3、s(〇) R6、^(R\S(0)2(R2)、_素、-以3或七〇2之取代基置換； Z爲Ο、S、N(R2)2，或當μ不存在時，爲η ; Υ爲Ρ或S ; X爲Ο或S ; R9爲C(R2)2、〇或N(R2);且其中當丫爲8時，ζ不是 R6爲5-6員飽和、部份飽和或不飽和的碳環：環系 統，或8 - 1 0員飽和、部份飽和或不飽和的雙環系統；其 中任一個該雜環系統均含有一或多個選自〇、Ν I'’、/ ' 或N(R2)之雜原+ ;且該環系統中任何—個均可視需要含η -19- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ____________--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 I五、發明說明（17 )有1至4個分別選自OH、CrC4烷基、-0-CVC4烷基或-0-(：(0)-(ν(：4烷基的取代基；且R5分別選自氫、CrC8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或Ht， 其中任一個R5，除了氫以外，均可視需要以-CF3、-P03R3、 疊氮基或1¾素取代之。較佳的是，至少一個R7選自：
〇 〇 (L卜離胺酸、-P〇3Na2、’〇A^NMe2 ' .NHAc 、 (L)-璐胺酸 〇 ^、、-POsMg、 一P〇3(NH4)2、一CH2—〇P〇3Na2 S〇3Na2 〇
K
,NH 2
‘NT -（L)-絲胺酸 ，NMe2、一s〇3Mg、-S〇3(NH4)2、 一CH2—〇S〇3Na2、一CH2—〇S〇3(NH4)2、
,NH 2
O O 人
A NH, --------------------tr---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ATr 乙0盔基 -(L)-穀胺酸、-(L)-天冬胺酸 o -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） NH2、八〇, 7/nh2 (L)_纈胺酸 1260322 A7 B7 18 五、發明說明（ 、〇J〇、
-(L) - Γ -弟二-丁基-天冬胺酸、 -(L)-(L)-3-吡啶基丙胺酸、-(L)-組胺酸、-CHO、 X CF〇
Ο Ο
W .NH, 、令、 s° 0· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /^/NMe3 P〇3l<2、P〇3Ca 、 P〇3-精胺、P〇3-(亞精胺）2或p〇3_(葡甲胺）2。 熟諳此藝者將瞭解，在本文中陳述之化學式中的成份p 和Μ’，依據確實選定的訄或訄，，將與z與R9具有共價的、 共價/兩性或離子性的結合。當Μ或Μ，爲氫、烷基、务 基，或R6時，Μ或Μ，與R9或Ζ以共價方式結合。如果MJ 單-或二價的金屬或其他帶電的物種時（也就是NH4 + )，貝 在Μ與z之間有離子性的交互作用，且所得的化合物^ 鹽。 、 當在（Μ)χ中之X爲〇時，ζ可以是帶電的物種。當發生索 狀況時，其他的Μ可以帶相反的電荷，而在分子上產生^ 的淨電荷。另外，抗衡離子亦可位在該分子中。 根據其他較佳的具體實施例，Ε，爲s〇2。 根據另外其他的較佳具體實施例，八_(8久爲尺，<(〇)，省 中R’選自任一個在下文表…中指出的尺，基團。更佳 是，Rf選自： 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1260322 A7 B7 五、發明說明（19 )
或 a
在其他較佳的具體實施例中，D'爲-CH2-R，，，其中R，，選自 任一個在下文表1和2中指出的R”基團。更佳的是，R”選自：
C N
或’ 其中m爲0至3。 根據其他更佳的具體實施例，E選自任一個在下文表1 和2中指出的E基團。更佳的是，E選自： ,NHMe --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
更佳的本發明化合物爲式I A D 〇Γ 或 1B) x (G )x s OR7 D，
Έ，— E (IA) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（20 ) 其中： E’是-CO-或-S02-; D選自CrCu燒基、c2-C15晞基或c2-C15块基，其中D，以一 至兩個-CN基團取代，並可視需要以c3_C8環烷基取代；且 A、B、D、E、G、R7和X如同上文關於式j之定義。 在以式IA代表的本發明更佳之化合物的一個具體實施例 中D’選自Ci-15烷基或C2_15烯基；其分別可以一至兩個-CN基團取代，並分別可視需要以c3_c8環烷基取代。 在以式IA代表的本發明更佳之化合物的另一個具體實施 例中’ 0’爲C2-C15晞基，其以一至兩個_CN基團取代，並分 別可視需要以C3-C8環烷基取代。 本發明其他較佳的化合物，以式IB代表：
D
A ~(B)^ —N C C C N-SO5~E x H H I 2 2 (IB) (G)x OR7 D， 其中： D選自C^-Cb坑基、C2_C15缔基或C2-C15块基’分別含有一 或多個選自氧代、鹵素、-CF3、-OCF3、-N02、疊氮基、-SH、 -SR3 ·、-N(R3)-N(R3)2、-0-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、 -C02R3、-C(0)-N(R3)2、-S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3、 -N(R3)-C(0)-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-S(R3)、-C(0)-R3、 -S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、-N(R3)-S(0)n-N(R3)2、-S-NR3- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) C(0)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(0)0R3、-0-C(0)0R3、 -〇-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、 =NR3、=NNR3C(0)N(R3)2、=NNR3C(0)0R3、=NNR3S(0)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]- n(r3)2、-n(r3)-c[=n-no2]-n(r3)2、-n(r3)-c[=n_no2]-or3、 -N(R3)-C[=N-CN]-OR3、-N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2、-0C(0)R3、 -oc(s)r3、-oc(o)n(r3)2、-c(o)n(r3)-n(r3)2、-o-c(o)n(r3)-n(r3)2、o-c(o)n(or3)(r3)、n(r3)-n(r3)c(o)r3、n(r3)-oc· (o)r3、n(r3)-oc(o)r3、n(r3)-oc(o)r3、-oc(s)n(r3)2、 -OC(S)N(R3)(R3)，或P03-R3的取代基；其限制條件爲，當 R7爲Η時，E，爲_S02，G爲Η或烷基，且當B存在或當B不存 在，且R1爲-C(0)-時，D，不可以是以一個選自-N(R3)2、-SR3 或-S(0)n-R3之取代基取代，或以兩個-N(R3)2取代基取代的 (VC15烷基；且 A、B、D、E、G、R7和X如同上文關於式I之定義。 在以式I B代表的本發明更佳之化合物的一個具體實施例 中，D’選自烷基或C2-C15烯基，分別含有一或多個選 自氧代、i 素、-CF3、-OCF3、-N02、疊氮基、-N(R3)-N(R3)2、 -0-N(R3)2 > -(R3)N-0-(R3) > -N(R3)2 - -N(R3)-C(0)-N(R3)2 > -N(R3)-C(0)-S(R3)、-C(0)-R3、-S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、 -N(R3)-S(0)n-N(R3)2、-S-NR3-C(0)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、 -NR3-C(0)OR3、-0-C(0)0R3、_0-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、 =N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、=NNR3C(0)N(R3)2、 =NNR3C(0)0R3、=NNR3S(0)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、-NR3· -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 ___B7_____ 五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c(s)n(r3)2、_NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C卜n-no2]-N(R3)2、_n(R3)-C[=N-N02]_0R3、-N(R3)-C[=N-CN]-0R3、-N(R3)-C[ = N_CN]-(R3)2、-0C(0)R3、-OC(S)R3、一〇C(0)N(R3)2、 -c(o)n(r3)-n(r3)2、-0-C(0)N(R3)-N(R3)2、0-C(0)N(0R3)(R3)、 N(R3)-N(R3)C(0)R3、N(R3)-0C(0)R3、N(R3)-0C(0)R3、N(R3)-〇c(o)r3、-〇c(s)n(r3)2、-oc(s)n(r3)(r3)或p〇3-r3的取代 基；C2-C15炔基分別含有一或多個選自氧代、鹵素、-CF3、 -OCF3、-N02、疊氮基、-811、-3113、屮（113)-川尺3)2、-0-N(R3)2、-(R3)N-0-(R3)、-N(R3)2、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、 -S(0)n-N(R3)2、-N(R3)-C(0)-R3、-N(R3)-C(0)_N(R3)2、 -N(R3)-C(0)-S(R3)、-C(0)-R3、-S(0)n-R3、-N(R3)-S(0)n(R3)、 -N(R3)_S(0)n-N(R3)2、-S-NR3-C(0)R3、-C(S)N(R3)2、 -C(S)R3、-NR3_C(0)0R3、-0-C(0)0R3、-0-C(0)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N_OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、 =NNR3C(0)N(R3)2、=NNR3C(0)0R3、=NNR3S(0)n-N(R3)2、 -NR、C(S)OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、 -N(R3)-C[=N-N02]-N(R3)2、-N(R3)-C|>N-N02]-0R3、-N(R3)-C[=N-CN]-OR3、-N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2、-0C(0)R3、_OC(S)R3、 -0C(0)N(R3)2、-C(0)N(R3)-N(R3)2、-0-C(0)N(R3)-N(R3)2、0- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c(o)n(or3)(r3)、n(r3)_n(r3)c(o)r3、n(r3)-oc(o)r3、n(r3)- 0C(0)R3、N(R3)-0C(0)R3、-〇C(S)N(R3)2、-OC(S)N(R3)(R3) 或P〇3-R3的取代基；其限制條件爲，當r7爲η時，E，爲 -S02-，G爲Η或烷基，且當B存在或B不存在，且R1爲 -C(O)-時，D，不可以是以一個選自_n(R3)2或-S(0)n-R3之取 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（23 ) 代基取代，或以兩個-N(R3)2取代基取代的Cl-Cl5烷基。 在以式I B代表的本發明更佳之化合物的另一個具體實施 例中，D，選自CVC15烷基或c2-C15烯基，分別含有一或多 個選自-SH、-SR3、-C02R3、-C(0)-N(R3)2、-S(0)n-N(R3)2或 -N(R3)-C(0)-R3的取代基；其限制條件爲，當r7爲η時，E， 爲- S〇2·，G爲Η或烷基，且當B存在或B不存在，且R1爲 -C(0)-時，D，不可以是以一個選自-SR3之取代基取代的Ci_Cl5 烷基。 更佳的式I化合物，是以式11、式III或式Ϊ V代表的那些：
0R7 D， ,Ν一S〇2—E (II)
----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其
0R7 D· 一 IN—S〇2——E (IV); 中A、D，、E、R3、R、Ht和X如同上文關於式J之定 -26 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1260322 A7 五、發明說明（24 ) 爲了易於參考，已經將兩個出現在式1¥中之R3部份標示 爲R3和R3,，且其中R3,選自H、Ht、Ci_Q燒基、C2_C6晞基、 C^C：6環烷基或C5_C0環晞基；其中該R3的任一成員，除了 Η <外，均可視需要以一或多個選自-〇r2、_c(〇)_nh_r2、 -S(0)n-N(R2)(R2)、-N(R2)2、_N(R2)_c(〇)_〇(R2)、_N(R2)-C(0)-N(R )、-N(R2)-C(0)-(R2)、-N(r2-〇R2)2、-C(〇)_Ht、
Ht、-CN、-SR2、-C〇2R2，或NR2_c(〇) R^々取代基取代。 關於式11之化合物，較佳的化合物是那些其中： A 爲-C(0)Ht ; E爲C6_C10芳基，可視需要以一或多個選自氧代、_〇R2、 -SR2、-R2、-N(R2)2、-R2-0h、_CN、_c〇2R2、c(〇) n(r2)2 訂 -s(o)2-n(r2)2、-n(r2)-C(0)-R2、_c(0)-R2、_s(〇)n_R2、 -ocf3、-s(o)n-Q、亞甲二氧基、_N(R2)-S(〇)2(R2)、卣素、 -CF3、-N02、Q、-OQ、-〇R7、-Sr7、r7、n(r2)(r7)或 線 -N(R7)2之取代基來取代；或5 _員之雜環，含有一個s，並 可視需要含有N，做爲額外的雜原子，其中該雜環可視需 要以一至兩個分別選自_CH3、汉4或Ht之基團取代。 式11之其他較佳的具體實施例是那些其中： E爲5-員雜環，含有一個s，並可視需要含有N，做爲額外的 雜原子，其中該雜環可視需要以一至兩個分別選自_ch3、 R4或H t之基團取代。 更佳的是上文陳述之式Π化合物，其中在-〇R?中的r7爲 p〇(〇M)2或c(o)ch2och2ch2och2ch2och3，且在-n(r7)2中 的兩個R7均爲H，其中M爲H、Li、Na、K或C1·C4烷基；或 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
五、發明說明（％ ) 其中在-0R7 中之 V 爲 C(0)CH2〇CH2CH2〇CH3，在·n(r7)2 中 的一個 R7爲 C(0)CH2〇CH2CH2〇CH3 而另一個爲 H。 根據本發明之化合物含有一或多個不對稱的碳原子，並 因此出現消旋物和消旋混合物，單一的對映體、非對映異 構之混合物和個別的非對映異構物。這些化合物的所有這 類異構形式，均特別包含在本發明中。每個立體能的碳原 子可以是R或S構型。雖然以特定的立體化學構型來描述 在本申叫書中舉例説明的特定化合物，但亦能想像在任何 特走手性中心處，具有相反立體化學的化合物，或其混合 物0 在下文的表1中陳述本發明的特佳化合物。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R7爲Η ;且 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（26 ) 化合物 Rr R" E 1 t 乂 0 k〇Me 2 >c 0 、OMe 3 / / 乂 0 k〇Me 4 >-° / 乂 0 ^OMe 5 • c ^nh2 6 >< 00 7 〇-° - >: 0 k〇Me 8 0〇0 >; 0 k〇Me 9 °〇° .r Ό k〇Me -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（27 化合物
Rr
Rr Ε 10 Η
Η 〇 〇
CN Ότ ΝΗ. 11 Η
Η 〇 Ο
CN α0Μβ 12 Η
Η 〇 Ο
CN Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 Η
〇 Η 〇
CN "α〇Μβ 14 〇
〇
CN
〇Me 15 〇
〇
訂---------線一
CN 〇Me
CN "a
NH 2
CN
OMe
CN
〇Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 1260322 A7 B7 ! 五、發明說明（28 )
化合物 RH E
1260322 A7 __B7 五、發明說明（29 )
化合物 M E
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32-
I 1260322 A7 B7 五、發明說明（3〇 )
化合物 R' E 8 3
HN 9 3
ο
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 4
--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33-
I 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（31 )
化合物 R, R/f E
ο "a〇Me ο
〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1260322 A7 B7 五、發明說明（32)
化合物 Rf Rr F E
I I 訂
MeO y^〇
MeN
-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（33 )
化合物 IV Rr r E
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（34 ) _化合物
Rr
Rr r
E 221 222 NH H2N〇C\/N，h
223
H
Λ、 〇 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 1260322 A7 B7 五、發明說明（35 )
化合物 R， R" E 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1260322 Δ7 _B7 五、發明說明（36 ) _
化合物 R， RH E
H2N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 费 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（37 )
(化合物 Rf f E
4 2 ο Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 _B7__ l ' ^ 五、發明說明（38 )
Γ化合物 R7 R77 E 3 4 2 Η
Ύ 〇 c α eΜ 4 4 2 〇 Η
Ρ ρ ό 5 4 2
XOJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 4 2 Η
Η ρ
ο eΜ
ο
ΗΝ 7 4 2 〇 Η
Ν2 eΜ
ο
ΗΝ 8 4 2 ο Η 經濟部智慧跗產眉員工消費合竹社印製 9 4 2
ο Η
ο eΜ ο
ρ
2ν eΜ
ο ο
41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
化合物 V E
5 5 2
S〇2Me Ό
S〇2Me 0-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 1260322 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 化合物
Rr 257 Η
Η 〇
ΝΗ. 258
Η 〇
ΝΗ 2 259
ηΤ 〇
260 Η
Η 〇 〇 Ν ΟΗ 261 Η
〇
262
ΝΗ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 263 264
Η
〇 丫。Me -43-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（41) 化合物
Rf Rf E
ο 7 2 ο Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο Η
Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44- 1260322 A7 B7 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（43 表2 ,R， ΟΡΟ 3 R，、
Η I Ό 〇 〇 一 Ε (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------· 1260322 A7 B7 五、發明說明（44 ) 3 表 R1 ΟΛ
NH
OH 2
02 NIS丨E 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物_ Rf η E 282 2 283 5 284 2 Λ NHMe 285 2 άΝΗ2 286 2 φ νη2 287 3 φ νη2 288 3 άΝΗ2 289 4 άΝΗΜβ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------—訂---------線一 1260322 A7 B7 五、發明說明（45) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 290 4 Φ νη2 291 4 άΝΗ2 292 4 φ νη2 293 4 295 α〇^ 4 φ> 296 4 φ νη2 297 4 298 〇α. 4 φ νη2 -48- 訂---------% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1260322 A7 B7 五、發明說明（46 ) 表4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 R1 E η R 299 3 ϊΛ0Β 300 ^：> 3 彳。X 301 "α:> 3 〇 Ρ^ΝΗΜθ 302 to 2 人t 303 Λχ> 2 304 ^α:> 2 0 ^^SMe 305 "α:> 2 ^SEt 306 ^χχ:> 2 0 ^^ΝΗΜθ 307 Η〇&,〇λ t:> 1 0 p^OMe 308 "α:> 1 309 "00 1 310 "〇：:> 1 卜 S〇2Me -49- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311 "α:> 1 〇 P^NMe2 312 "XX〉 1 〇 j^NHMe 313 "α:> 4 〇 p^OMe 314 ^χ:> 4 315 "α:> 4 (λ人 316 "〇〇 4 卜 S〇2Me 317 }sSj^NHMe 1 〇 p^OMe 318 |ss^^.NHMe 1 pS〇2Me 319 fs^xX^NHMe 1 〇 y^me2 320 Kj^NH2 1 〇 ^^OMe 321 δ?"」 h^ym2 1 ^〇Et 322 1 323 1 0 y^me2 324 b^ym2 1 卜 S〇2Me 325 1 〇 p^OMe 326 1 i^OB -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 327 "0^ 1 卜 S〇2Me 328 . A 1 〇 \^me2 329 1 330 2 〇 y^me2 331 "XX2 2 ^S〇2Me 332 2 〇 p^OMe 333 "αΝ, 2 ^OB 334 h〇. νη2 2 335 Κ〇^νη2 2 0 \^OMe 336 Kq^nh2 2 〇 p^"NMe2 337 b^ym2 2 卜 S〇2Me 338 Kq^h2 2 At 339 2 340 K^XpNHMe 3 pS〇2Me 341 °ϊδ,/〇^ K^NpNHMe 3 Λβ 342 3 Μ -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 343 3 〇 p^OMe 344 ^Xh2 3 345 3 346 ΌΝΗ2 3 〇 p^"NMe2 347 h〇L nh2 3 卜 S〇2Me 348 3 〇 P^OMe 34 9 b^ym2 3 350 3 丨M 351 Kq^nh2 3 O Y^me2 352 Kq^nh2 3 卜 S〇2Me 353 K〇pNH2 3 〇 \^SMe 354 b^ym2 3 ^SB 355 "χχ2 3 0 p^OMe 356 ΌΝΗί 3 357 3 358 °6^〇λ. 3 卜 S〇2Me -52- (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 359 "χχ> 3 〇 p^OMe 360 "χχ> 3 361 "α:> 3 362 "α:> 3 pS〇2Me 363 Μβ〇 丫 ^α:> 3 〇 |^OMe 364 MeO 丫 3 I^SOjM© 365 Ό：:> 3 0 |^OMe 366 3 pS〇2Me 367 A 3 〇 ^"OMe 368 A 3 ^S〇2Me 369 (X) "00 3 0 \^OMe 370 "α:> 3 ^S〇2Me 371 ΌΝΗζ 3 0 p^OMe 372 ONHj 3 ^S〇2Me -53- (晴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丨 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [260322 五、發明說明（51 ) 表5 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 η R 373 1 374 1 375 1 376 1 377 1 378 1 379 1 380 1 0 ^Λ〇 381 1 〇 382 1 入、 383 1 •54- --------------------tr---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 384 1 〇 385 1 386 1 〇 K^NEt2 387 1 μ， 388 1 389 1 390 1 pS〇2Et 391 1 392 1 393 1 po2Ph 394 1 〜OMe 395 1 396 1 397 1 〇 398 1 〇 399 1 -55- ----------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7
B 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 400 1 401 1 402 1 403 i 0 0 404 1 F 405 1 ^x：> 406 1 4分F 407 1 408 1 s p^NHMe 409 1 S A〜 410 1 411 1 412 1 413 1 0 414 1 415 1 ο -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 416 2 ^0, 417 2 418 2 419 2 420 2 421 2 422 2 423 2 0 424 2 〇 425 2 A、 426 2 427 2 〇 428 2 429 2 430 2 μ於 431 2 -57-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（55 ) 432 2 433 2 pS〇2Et 434 2 435 2 436 2 卜 S〇2Ph 437 2 0 八〜〇Me 438 2 439 2 440 2 〇 441 2 0 ΡΥ 442 2 443 2 444 2 445 2 446 2 0 ^Λ^γ〇Μβ 0 447 , 2 F * -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 2 449 2 4分 450 2 451 2 S P^NHMe 452 2 S 453 2 A人 454 2 455 2 456 2 ο 457 2 458 2 ο 459 3 ^CH3 460 3 461 3 4 62 3 463 3 -59- ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 464 3 465 3 466 3 〇 467 3 〇 468 3 469 满;|_ 3 ΛΛ 470 3 〇 471 3 472 3 〇 f ΝΕ^ 473 3 μ， 474 3 475 3 - 476 3 pS〇2Et 477 3 478 3 479 3 p〇2Ph 60- 訂------線一 士把£旦P奋；奋田由關_宕煙進frNrmA4捕格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（58) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 480 3 〇 481 3 4 82 3 483 3 〇 ^A^〇Me 484 3 〇 485 3 yU< 486 3 487 3 488 3 ί^ο 489 3 0 490 3 F 491 3 4 92 3 Η-Ό-^ 4 93 3 4 94 3 s ^^NHMe 4 95 3 S 6〜 -61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 496 3 497 3 498 3 499 3 〇 500 3 501 3 502 4 503 4 ilX 504 4 505 4 506 4 507 4 〇 j^k/OMe 508 4 509 4 510 4 0 ^Λ〇 511 4 〇 -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 512 4 513 4 〇 514 4 515 4 〇 [Λ〇〜〇Me 516 4 〇 |^NMe2 517 4 518 4 彳ο 519 4 >^S02Ph 表6
化合物 η Rz 520 1 Η 521 2 Η -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522 3 Η 523 1 ^ch3 524 1 〇 525 1 526 1 〇 P^NMe2 527 1 〇 pJls^OMe 528 1 卜 S〇2Me 529 1 0 P^NHMe 530 2 ^ch3 531 2 0 p^OMe 532 2 533 2 0 \^me2 534 2 〇 535 2 \^S〇2Me 536 2 0 P^NHMe 537 3 ^CH3 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（62 ) 538 3 〇 p^OMe 539 3 540 3 〇 ^"NMe2 541 3 〇 542 3 %^,S〇2Me 543 3 〇 |^NHMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 N 544 1 545 2 546 3 547 4 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（63 )
Ry 〇 丫 ◦ HN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 把合物 η Ry 548 1 549 1 550 2 551 2 552 3 *"0。 553 3 554 4 555 4 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂·-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（64 ) 表9
化合物 η 556 1 557 2 558 3 559 4 表1 0
--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物~ η Rx Rw 560 1 Η H 561 1 Me H 562 1 n - Pr H 563 1 Me Me -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（65) 564 2 Η H 565 2 Me H 566 2 n-Pr H 567 2 Me Me 568 3 Η H 569 3 Me H 570 3 n-Pr H 571 3 Me Me 572 ·· 4 H H 573 4 Me H 574 4 n-Pr H 575 4 Me Me --------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（66 ) 表1 1 Η 〇/
ο人P
VR γο ο 經濟部智慧財產局員Η诮費含作社印樂 化》合物 η Rv 576 1 νο2 577 2 ^^Ν02 578 3 no2 579 1 卜 NMe2 580 1 hNH2 581 1 卜 NHEt 582 1 卜 NHn-Pr 583 1 卜 NHi-Pr 584 1 卜 NHn-Bu 585 1 -69- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 586 1 卜〇 587 1 厂W 588 1 卜 nhnh2 589 2 卜 NHn-Pr 590 卜 NHn-Bu 591 2 592 2 593 2 卜Ν 0 厂LV 594 2 卜 nhnh2 595 3 NMe2 596 3 hNH2 597 3 j—NHEt 598 3 卜 NHn-Pr 599 3 卜 NHi-Pr -70- (請先閱讀背面之注意事項再填$頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 __B7 五、發明說明（68 ) 600 3 卜 NHn-Bu 601 3 602 3 603 3 > f-N 0 厂 604 3 卜 nhnh2 605 1 Η Μ: OH 606 1 Η Μ： OMe 607 1 Me Ην: OMe 608 1 Κν/>^〇η 609 2 Η hX OH 610 2 Η Ην； OMe 611 2 Me OMe 612 2 613 3 H hN: OH 614 3 H OMe -71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 __B7 五、發明說明（69 ) 615 3 Me OMe 616 3 Η Η^〇η 較佳的化合物是第：12、16、25、29、30、31、35、39、 41、42、47、100、124、210、224、240、248、250、255、 263、270、272、280、299、300、307、309、313、314、 315、316、359、360、375、378、384、421、459、464、 483、494、496、523、524、531、542、548、553、558、 563、570、571、575、579、589、596、606、609、616號的 化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個較佳化合物的具體實施例中，化合物是第：210、 224、240、248、250、255、263、270、272、280、299、 300、307、309、313、314、315、316、359、360、384、 483、494、496、523、524、531、542、548、553、558、 563 > 570 > 571 - 575 - 579 > 589 - 596 > 606 > 609 > 616!£ 〇 在另一個較佳化合物的具體實施例中，化合物是第： 12、16、25、29、30、31、35、39、41、42、47、100、124、 375、378、421、459、464號。 更佳的是第：12、16、25、35、39、42、47、100、224、 240、263、270、272、280、299、300、307、309、313、 314、315、316、359、360、375、378、384、421、459、 464、483、494、496、548、553、558、563、570、571、 575、579、589、596、606、609、616號化合物0 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 __B7__ 五、發明說明（7〇 ) 在更佳化合物的具體實施例中，化合物是第·· 224、 240、263、270、272、280、299、300、307、309、313、 314、315、316、359、360、384、483、494、496、548、 553、558、563、570、571、575、579、589、596、606、 609、616號的化合物。 在另一個更佳化合物的具體實施例中，化合物是第： 12、16、25、35、39、42、47、100、375、378、421、459、 464號的化合物。 最佳的化合物是第：16、25、42、47、100、224、240、 272、299、314號的化合物。 在最佳的化合物的具體實施例中，化合物爲第：224、 240、272、299、314號。 在另一個最佳化合物的具體實施例中，化合物爲第： 16、25、42、47、100號。 可藉著此項技藝中已知的技術，迅速地製備本發明的化 合物。計劃I解釋式（I)化合物的共同合成途徑。 9 r7〇
I I A-(Β) χ~~N—CH —CH —CH 2 (G)x (I”）
A-(B) j~~N —CH —CH —CH 2—NH (G)X (D -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公蓳） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 員 工 消 費 印 1260322 A7 五、發明說明（71 )
E一S02CI D R70 A-(B);-N —CH — CH —>CH: (G)x (I)
-SO 2—E 在計劃I的步驟1中，選擇基團R，，使得r，_cH2_爲d，。 可輕易地延伸在計劃〗中解釋的合成途徑，產2生本發明 其他的化合物。上文的合成計劃並非企圖包括所有可以合 f在本中請案中描述和提出中請之化合物的方法的總括二 -覽表。進—步的方法對熟諳此藝者而言將是明顯的。 如同上文討論的，本發明之新穎的化合物是天冬胺醯基 蛋白，的優異配位體，特別是111¥_1和钔¥_2蛋白酶。因 廷些化合物能夠瞄準並抑制HIV複製的晚期事件，也 就是由HIV編碼之蛋白酶加工處理病#的多蛋白。這類化 2物藉著抑制天冬胺酿基蛋白酶，來抑制病毒多蛋白前 物的蛋白水解加工過程。因爲天冬胺酿基蛋白酶是產製成 :::粒予所必須的，抑制該過程，藉著抑制傳染性病毒 =生，有效地阻斷病毒的散播，特別是從慢性感染的細 中。根主據本發明之化合物，在—天之内有利地抑制了 24浐：母感Ϊ水生不死之Τ細胞的能力，係藉著細胞外 【几:、：測疋來定出—種特定的病毒複製標記。其他 的抗-祸母測定亦證實這些化合物的效力。 I_____ _ 74 _ 丨本紙張尺度趸财
--------訂---------線 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 五、發明說明（D ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 可以傳統方式來使用本發明之化合 HIV™v’在其生活史中的必須事件，依71:2: 白酶。延類治療的方法，其劑量含量和必由： 此藝者從可利用的方法和技術來選擇。例如:、；=: =與在藥學上可接受的佐劑混合，以在藥 万法，並以有效減少病毒感染之嚴重性的含量，投予 感染病毒的患者。 卞 另外’本發明之化合物亦可使用在疫苗中，以及在延長 的期間内㈣個體對抗病毒感染的方法中。亦可在這類疫 苗中，單獨或與本發明的其他化合物—起，以符合傳統在 疫苗中利用蛋白酶抑制劑的方法來使用該化合物。例如， :將本發明化合物與在藥學上可接受的、傳統上使用於疫 苗中的佐劑混合，並以在預防上的有效量投予，在延長的 期間内保護個體對抗HIV的感染。如此，將本發明之新穎 的蛋白酶抑制劑當做治療或預防哺乳動物之感染的製 劑來投予。 u 式I化合物’特別是具有低於大約7〇〇克/莫耳之分子量 的那些’當口服投藥時，可迅速地被哺乳動物的血流吸 收。具有低於大約600克/莫耳之分子量的式I化合物，最 有可能證實其口服利用性。這些令人印象深刻的口服利用 性’使這類化合物成爲對抗Hiν感染之口服治療及預防攝 生法的優異製劑。 本發明之化合物可做爲單獨之製劑，或與其他干擾mv 複製周期的抗病毒製劑混合，投予健康或感染Hi ν的患 -75- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格咖χ 297公爱） I訂 ▲ m 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 者。藉著投予本發明之化合物，連同其他瞄準該病毒生活 史中不同事件的抗病毒製劑，使這些化合物的治療效力更 有效。例如，共同投予的抗病毒製劑，可以是瞄準該病毒 生活史中早期事件的一種製劑，像是進入細胞、反轉綠作 用和病毒DNA整合至細胞DNA内的事件。瞄準這類早期的 生活史事件之抗-HIV製劑，包括去經肌苷（ddl)、阿西塔拜 (alcitabine)(ddC)、d4T、齊多夫定（AZT)、多硫酸化的多醣 海、sT4(可基性CD4)、更昔洛章（ganiclovir)、二去氧胞 甘、膦醯甲敗二鈉、依氟鳥胺酸（eflornithine)、利巴韋林 (ribavirin)、阿昔洛韋（aCyCi〇vir)、從干擾素和曲美諾崔薩 特（trimenotrexate)。此外，亦可使用非-核甞的反轉綠抑制 劑’諸如TIBO或奈維拉平（nevirapine)之類，可使用病毒未 覆膜的抑制劑，轉-活化蛋白質，像是tat*rev，或病毒接 合酶的抑制劑，來加強本發明化合物的效力。 根據本發明之組合療法，在抑制HIV複製上揮發了協同 作用，因爲該組合中的每種成份製劑，作用在HIV複製的 不同位置上。使用這類組合亦有利地降低了在投予該製劑 做爲單一療法時，達到想要之治療或預防效力所需之既定 的傳統抗-反轉綠病毒製劑之劑量。這些組合可降低或排 除傳統單一抗-反轉錄病毒製劑之療法的副作用，同時不 千擾那些製劑抗-反轉錄病毒的活性。這些組合降低了單 一製劑療法產生抗藥性的可能，同時將任何有關連的毒性 減至最少。這些組合亦可增加傳統製劑的效力，但不增加 有關連的毒性。特定而言，我們已經發現這些化合物以協 -76- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74 ) 同方式作用，來預防在人類T細胞中HIV的複製。較佳的 組合療法包括與AZT、ddl、ddC和d4T—起投予本發明之化 合物。 另外，本發明之化合物亦可與其他的HIV蛋白酶抑制劑 共同-投予，像是Ro 31-8959 (Roche)、L-735,524 (Merck)、 XM 323 (Du-Pont Merck)和 A_80,987 (Abbott)，以便增加治 療或預防各種病毒變體或其他HIV準物種之成員的效力。 我們較喜愛以單一製劑之方式，或與反轉錄病毒的反轉 錄酶抑制劑，像是AZT之衍生物，或其他HIV天冬胺醯基 蛋白酶抑制劑混合，來投予本發明之化合物。我們相信與 反轉錄病毒的反轉綠酶抑制劑，或HI V天冬胺醯基蛋白酶 抑制劑共同-投予本發明之化合物，可發揮實質上的協同 作用，藉此預防、實質上降低，或完全排除病毒的感染 力，及其相關的徵候。 本發明之化合物亦可與免疫調節劑（例如普平利邁 (bropirimine)、抗-人類 α 干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、甲 硫胺酸腦菲肽、干擾素α、二硫代胺基甲酸二乙酯、腫瘤 壞死因子、納曲酮（naltrexone)和rEPO);和抗生素（例如異 硫代羥酸五脒）混合投予，來預防或對抗與HIV感染有關之 感染和疾病，像是AIDS和ARC。 當本發明之化合物在組合療法中與其他製劑一起投予 時，可連續或同時將其投予患者。另外，根據本發明之藥 學或預防組合物，亦可包括本發明之天冬胺醯基蛋白酶抑 制劑和其他治療或預防製劑的組合。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W裝--------訂---------線· 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（75 ) 雖然本發明集中於使用在本文中揭示的化合物，來預防 和治療HIV感染，但是本發明之化合物亦可用來做爲在其 生活史中之必要事件依賴類似的天冬胺醯基蛋白酶之其他 病毒的抑制劑。這些病毒包括，以及由反轉錄病毒引起之 其他類-AIDS疾病，像是猿免疫不全病毒，但不限於 HTLV-I和ΗΤΙΛΜΙ。此外，本發明之化合物亦可用來抑制 其他的天冬胺醯基蛋白酶，特別是其他的人類天冬胺醯基 蛋白酶，包括腎浩素和加工處理内皮肽前驅物的天冬胺醯 基蛋白酶。本發明之醫藥組合物包括任何的本發明化合 物，及其在藥學上可接受的鹽類，連同任何在藥學上可接 受的載劑、佐劑或媒劑。可在本發明之醫藥組合物中使用 的在藥學上可接受之載劑、佐劑和媒劑，包括但不限於離 子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，像是人 類血清白蛋白、緩衝物質，像是磷酸、甘油、山梨酸、山 梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部份甘油酯混合物、水、鹽類 或電解質，像是硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氣化 鈉鋅鹽、膠體石夕土、二碎酸鍰、聚乙缔峨略燒酬、以纖 維素爲基礎的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鋼、聚丙晞 酸酯、蠟、聚乙晞-聚氧丙烯_區間聚合物、聚乙二醇和羊 毛脂。 本發明之醫藥組合物可以口服、以非經腸之方式、經由 吸入噴霧、局邵、經直腸、經賴、經鼻、經陰道或經由植 入的儲藏器來投藥。我們較喜愛口服投藥或藉著注射投 藥。本發明之醫藥組合物可含有任何傳統的無-毒性之在 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂-------- 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（76 ) 藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑。當在本文中使用非經 腸一詞時，包括皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、 滑液囊内、胸骨内、椎管内、病灶内和顱内注射或輸液技 術。 醫藥組合物可以是無菌注射用製品之形式，例如，像是 無菌注射用的含水或含油之懸浮液。可根據此項技藝中已 知的技術，使用適當的分散或濕潤劑（像是例如吐溫8 〇 )和 懸浮劑，來調配該懸浮液。無菌的注射用製品亦可以是在 無·毒性非經腸-可接受之稀釋劑或溶劑，例如像是1_ 丁 二醇中的無菌注射用溶液或懸浮液。在可接受之媒劑和溶 劑中，可使用的有甘露糖醇、水、林格氏液和等張的氣化 鈉溶液。此外，無菌的固定油（植物性油）在傳統上常用來 做爲溶劑或懸浮介質。爲了此一目的，可使用任何無刺激 性的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。在注射用的製 品中，亦可使用脂肪酸，像是油酸及其甘油酯衍生物，還 有天然的在藥學上可接受的油，像是橄欖油或蓖麻油，尤 其是其聚氧乙晞化的版本。這些油溶液或懸浮液亦可含有 長鏈的醇稀釋劑或分散劑，像是Helv或類似的醇。 本發明之醫藥組合物以任何口服可接受之劑量形式口月良 投予，包括但不限於膠囊、錠劑和含水的懸浮液和溶液。 在口服使用之錠劑的案例中，常用的載劑包括乳糖和玉米 澱粉。通常亦可加入諸如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。關於以 膠囊形式口服投藥，有用的稀劑包括乳糖和乾燥的玉米殿 粉。當口服投予含水的懸浮液時，將活性成份與乳化和懸 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（77 ) /m 口 如果而要’亦可加入某些增甜劑及/或香料及/ 或著色劑。 二It醫藥組合物亦可以可供直腸投藥之坐劑的形式 丁、^二:且口物可藉著將本發明之化合物與適當之無刺 b :賦开::,j /m 口來製備之’該賦形劑在室溫下爲固體，但 ^直腸溫度:爲液體’並因此將在直腸中融化，而釋放 活f生成~ 連物質包括但不限於可可油、蜂蝶和聚乙 二醇。 μ!想要的治療涉及可藉著局部塗抹而輕易接近之區域或 二時：本發明化合物的局部投藥是特別有用的。爲了局 =塗抹於皮膚上’應該將醫藥組合物調配成適當的軟膏， 、含有懸浮或溶解於載劑中的活性成份。可供本發明之化 合物局部投藥的載劑，包括但不限於礦物油、液體石壞、 白凡士林、丙二醇、聚氧乙埽聚氧丙缔化合物、乳化蟻和 X另外亦可將醫藥組合物調配成適當的洗劑或乳霜， 含有懸浮或溶解於載劑中的活性化合物。適當的載劑包括 但不限於積物油、脱水山梨糖醇單硬脂酸醋、多 60、料㈣、_醇、2_辛基十^基醇、苯甲$ 水。本發明之醫藥組合物亦可藉著直腸坐劑的調配物，或 在適當的灌腸調配物中，局部塗抹在下腸道。局部 貼片亦包含在本發明内。 本發明之醫藥組合物可藉著經鼻的氣溶膠或 藥。根據藥學調配物之技藝中已熟知的技術來製備這類: 合物’並可製備成在生理鹽水中之溶液，使用苯甲醇或其 -80- Μ氏張尺度綱㈣目家鮮（CNS)A4規格（21G X ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 ______ B7 Π —---------- 五、發明說明（78) 他適當的防腐劑、吸收促進劑，以便促進生物利用性，碳 氟化合物及/或其他此項技藝中已知的增溶或分散劑。 在大約0.01至大約100毫克/公斤體重每天之間，較佳的 是在大約0.5収約50毫克/公斤體重每天之間的活性成份 化合物的劑量範圍，可用來預防和治療病毒感&，包括 HIV感染。通常，本發明之醫藥組合物將以每天大約】到 大約5次投予，或另外以連續輸液之方式。這類投藥可用 於慢性或急性療法。與載劑物質混合，而產生單一劑量形 式之活性成份的含量，將依據待治療之宿主和特定的投藥 模式而有所改變。代表性的製品將含有從大約5%到大約 95〇/〇的活性4匕合物(重量/重量）。車交佳的是，這類製品含有 從約20%到大約80%的活性化合物。 依據患者病況的改善，如有必要可投予維持劑量的本發 明化合物、組合物或組合。隨後，可按照症狀的函數，降 低投藥的劑量或頻率或兩者，至能夠維持改善狀況的程 度，當症狀已經減輕至想要的程度時，應該停止治療❶然 而，以長期爲基礎，依據疾病症狀的任何再發生，患者可 能需要間斷的治療。 u 一熟諳此藝者將知曉可能需要比上文提及的那些更低或更 高的劑量。對任何特定患者的特定劑量和治療攝生法，將 依據各種因素而定，包括所使用之特定化合物的活性、年 齡 m重、一般的健康狀況、性別、飲食、投藥的時間、 排泄速率、藥物的組合、感染的嚴重性和過程、患者對感 染的處置，以及治療的臨床醫師的判斷。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 單裝--------訂---------線一 1260322
五、發明說明（79 本發明之化合㈣可用來做爲商業製劑， 白酶結合，特別是hiv天冬胺酿基蛋白酶:、做 :两業裝劑，本發明之化合物及其衍生物，可用來 靶肽的蛋白水解作用，或可衍 ^ 鱼细^R 成興穩疋的樹脂結合，做 :親==析法應用中被栓住的受酶質。對熟諳此藝者而 :途將L::?胺酿基蛋白酶抑制劑的這些及其他特殊 其吏用根據本發明之化合物時’將其定義爲包括 2在头子上可接受的衍生物或前藥。"在藥學上可接受的 何生物"或"在藥學上可接受的前藥，，意指任何本發明化人 物在藥學上可接受的鹽類、酉旨、醋的鹽類，或其他的衍： 物’當投予接受者時，能夠提供(直接或間接)本發明之化 口物或其有活性的代謝產物或殘餘物。特別偏愛的衍生 物和前藥，是在將這類化合物投予哺乳動物時，增加本發 明化合物之生物利用性的那些（例如，容許口服投予的^ 二物更迅速地被吸收至血液中），或是相對於親代物種， 能夠促進親代化合物遞送至生物隔間（例如腦或淋巴系统 的那些。 ； 根據本發明之化合物，亦可使用衍生自無機或有機酸的 鹽類形式。在這類酸式鹽中，包括例如下列的那些：乙酸 鹽己一酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、裱戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙烷 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氟庚酸鹽（fluc〇heptan〇ate)、甘油 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁> ▼裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（80) 磷鉍鹽、半硯酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、2 -羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、甲烷磺酸鹽、2-茶磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥 萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 新戊酸鹽、丙酸鹽、琥ί白酸鹽、酒石酸鹽、硫代氯酸鹽、 甲苯續酸鹽和+—乾酸鹽。其他本身並非在帛學上可接受 的酸’像是草酸’可在獲得本發明之化合物及其在藥學上 可接受的酸加成鹽時，用來製備做爲中間物的鹽類。 衍生自適當之鹼的鹽類包括鹼金屬（例如鈉）、鹼土金屬 (例如錢）、按和+NW4(其中基）。氫原子或胺基 基團（在生理學上可接受的鹽類，包括有機幾酸，像是乙 酸、乳酸、酒石豸、蘋果酸、幾乙確酸、乳糖酸和破靖 酸；有機磺酸、像是甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸和對_ 甲苯續酸，以及無機酸，像是氫氣酸、硫酸、鱗酸和胺基 磺酸的鹽類。帶有羥基之化合物在生理學上可接受的鹽 類，包括該化合物的陰離子與諸如Na+、Nh4+和Nw4+(其中 w爲基）之類的適當陽離子之組合。 在藥學上可接受的鹽類包括有機叛酸的鹽類，像是抗壞 血酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、韻果酸、順丁缔二 酸、經乙橫酸、乳糖酸、對胺基苯甲酸和坡拍酸；有機 磺酸，像是甲燒橫酸、乙燒續酸、苯橫酸和對-甲苯續酸 酸，以及無機酸，像是氫氣酸、硫酸、嶙酸、胺基續酸和 焦磷酸的鹽類。 關於治療用途，根據本發明之化合物的鹽類，將是在藥 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（81 ) 學上可接受的。然而，亦可發現不是在藥學上可接受之酸 (晴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和驗的鹽類，用於例如在藥學上可接受之化合物的製備和 純化作用中。 車父佳的鹽類包括由氫氯酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、擰檬 酸和抗壞血酸形成的鹽類。 根據本發明之化合物的較佳酯類，分別選自下列各組： (1)藉著羥基基團的酯化作用而獲得的羧酸酯，其中該酯 之叛酸部份的羰基部份，選自直鏈或支鏈的烷基（例如乙 醯基、正-丙基、第三_丁基或正_丁基）、烷氧烷基（例如 甲氧甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧烷基（例如苯氧甲 基）、芳基（例如苯基，可視需要以例如鹵素、C1_4烷基或 Cm燒氧基或胺基取代）；磺酸酯，像是烷基-或芳烷基 橫驗基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如L -纈胺醯基 或L-異焭胺醯基）；（4)膦酸酯和（5)單-、二-或三嶙酸酯。 可進一步藉著例如CVm醇或其具有反應性的衍生物，或藉 著—（ C6_24)醯基甘油再酯化嶙酸酉旨。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在這類酯類中，除非另行指定，任何出現的烷基部份有 利地含有從1至1 8個碳原子，特別是從1至6個碳原子，更 特別的是從1至4個碳原子，在這類酯類中，任何出現的 環燒基部份有利地含有從3至6個碳原子。在這類酯類 中’任何出現的芳基邵份有利地包含苯基基團。 當任何提及上文的任何化合物時，亦包括其在藥學上可 接受的鹽類。 根據本發明之化合物，在治療AIDS和相關之臨床病況， -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 五、發明說明（82 ) T^AIDS-相關的综合徵候（ARC)、進行性瀰漫性淋巴腺病 (PGL)、卡波西氏（Kap〇si，s)肉瘤、血小板減少性紫斑、 aids-相關的神經學病況，像是aids癡呆综合症、多發性 硬化症或局邵的輕癱，還有抗-HIV抗體_陽性和HIV-陽性 的狀，兄，包括在無症狀之患者中的這類狀況，是特別有用 的。 在本發明更進一步的觀點中，提供根據本發明之化合物 在醫學治療上的用途，特別是治療或預防諸如聊感染之 類的病毒感染。 根據其他的觀點，本發明提供在被感染動物，例如包括 ^穎的哺乳動物中，治療或預防病毒感染的的症狀或影 響，其包括以在治療上有效量的根據本發明之化合物，來 處理孩動物。根據本發明該觀點的特定具體實施例，該病 毒感染爲HIV感染。本發明進一步的觀點包括治療和 HBV感染。 々 根據本發明之化合物，亦可在mv感染或出^相關之症 狀或影響，例如卡波西氏肉瘤的治療中，用於佐劑治療。 本發明更提供在動物中，例如包括人類的哺乳動物中， 治療臨床病況的方法，該臨床病況包括在前文介切中已疒 揭示的那些，其包括以在治療上有效量的根據本：明之： 合物’來處理該動物。本發明亦包括治療或預防任何 提及之感染或病況的方法。 ^ 在更進一步的觀點中，本發明提供根據本發明之化人 物，在製造用來治療或預防任何上文提及之病毒感染或病 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------tl---------» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 五、發明說明（83 ) 泥的醫藥上的用途。將知曉在上文之醫藥的製造中，可使 用式（I)、（IA)、（IB)、（II)、（III)、（IV)和（v)，以及一或多個 其他的HIV蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑，或非_核苷的 反轉綠酶抑制劑。 在本文中提及治療時，擴展至預防，以及治療已確立之 感染或症狀。 以上根據本發明之化合物及其在藥學上可接受的衍生 物，可與其他的治療劑混合使用，來治療上文的感染或病 況。根據本發明之組合治療包括投予至少一種式⑴之化合 物，或其在藥學上可接受的衍生物，以及至少一種其他在 藥學上有活性的成份。活性成份（們）和在藥學上有活性的 製劑’可以相同或不同的藥學調配物形式同時投予，或以 任何順序連續投予。將選擇活性成份（們）和在藥學上有活 性之製劑（們）的含量，以及投藥的相對時間安排，以便達 到想要的組合治療效力。組合治療最好涉及投予一種根據 本發明之化合物，和一種在下文中提及的製劑。 廷類治療劑的實例包括可有效治療病毒感染或相關之病 況的製劑，像是（丨α，2/?，3從）_9-[2,3_雙（羥甲基）環丁基] 鳥 π 吟[(-)BHCG，SQ-34514]、歐西塔辛（oxetanocin)-G(3,4-雙（&甲基）-2-氧雜環丁燒糖基（〇xetanosyl)]鳥嗜吟）、無 環的核# (例如阿昔洛章、纈元糖鳥甞（valacicl〇vir)、泛昔 洛韋（famciclovir)、更昔洛韋、喷昔洛章（penciclovir))、無 環的核甞膦酸鹽（例如羥基_2_膦醯基-甲氧丙基） 胞喊嘴：（HPMPC)、核糖核菩酸還原酶抑制劑，像是2 -乙醯 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---- 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 五、發明說明（84 ) 基吡哫5-[(2-氯苯胺基）硫代羰基）硫代碳腙、3,疊氮基_3，_ 去氧胸腺核甞、其他的2，，3，_二去氧核甞，像是2，，广二去氧 胞甞、2’，3’-二去氧腺苷、2，，3，-二去氧肌:y：、2，，3，_二去氫 胸腺核^，蛋白酶抑制劑，像是英地納維、利托 、、内維（ritonavir)、内菲納維(neifinavir)、[3s_[3r*(ir*，2S*)]]- [3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2_甲丙基）胺基]-2_羥基_1_(苯甲基） 丙基]-四氫-3-呋喃基酯（141W94)、嘮嘧烷核甞類似物，像 是（_)-歷_-1_(2-羥甲基）-1，3-噚噻烷_5_基）_胞嘧啶（拉米夫定 (lamivudine))或星· W2_羥甲基^，^嘮塞烷_5_基氟胞嘧 哫（FTC)、3’_去氧-3，-氟胸腺核：y：、5-氣-2，，3，-二去氧-3，-氟 尿嘧啶、㈠-順_4-[2_胺基-6-(環丙胺基）_9廷·嘌呤-9-基]-2-環伸戊基-1-甲醇、利巴章林，9-[4·幾基-2-(¾甲基）丁-1_ 基]-鳥嗓呤（H2G)，tat抑制劑，像是7 -氣-5-(2-吡咯基）-3H-1，4-苯幷二吖更因·2·(ίί)_(κ〇5_3335)、7_ 氣-u二氫·5· (1H-外1;洛-2-基）-3Η-1，4-苯并二 p丫更因 _2-胺（R〇24-7429)，干 擾素’像是α -干擾素，腎分泌的抑制劑，像是複苯續胺 (probenecid)，核甞運送之抑制劑，像是潘丁生 (dipyridamole);己酮可可鹼（pentoxifyiHne)、N乙醯基半胱 胺酸（NAC)、前半胱胺酸、天花粉蛋白（trich〇santhin)、 膦醯甲酸（phosphonoformic acid)，以及免疫調節劑，像是 介白素II或胸腺素、顆粒球巨噬細胞菌落刺激因子、紅血 球生成素、可溶性cd4及其遺傳工程之衍生物，或非-核甞 的反轉錄酶抑制劑（NNRTIs)，像是奈維拉平（BI-RG-587)、 洛菲雷德（loviride)( α -APA)和地拉維定（delavuridine) (BHAP)，以及膦醯甲酸和L4-二氫jhjj-苯并β号呼 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼狀衣--------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 Α7 Β7 — ------—^^ 五、發明說明（85 ) 酮，NNRTIs像是（-)-6-氣-4-環丙基乙炔基-4-三氟甲基4 4 一鐵i-2H-3，l -苯幵 嗣（L_743,726 或 DMP-266)，以及口套 喏琳 NNRTIs，像是（2S)-7-氟-3,4-二氫-2-乙基-3-氧-ι(2η> 喹喏啉羧酸異丙酯（ΗΒΥ1293)。 更佳的組合治療涉及投予一種上文提及的製劑，和如同 上述在式（I)中一種較佳或特佳亞組中的化合物。最佳的組 合治療涉及連帶的使用一種上文指名之製劑，和一種在本 文中特別指名之式（I)化合物。 本發明更包括使用根據本發明之化合物，來製造與至少 一種其他的治療劑，像是在前文中定義的那些，同時或連 續投藥的醫藥。 爲了更完全瞭解本發明，陳述下列的實例。這些實例僅爲 了解釋之目的，並非企圖以任何方式來限制本發明之範圍。 實例（化合物1、 步驟1 :
〇 3，3-二甲基-4-氧代丁基氰 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將5 %氫氧化鈉（4.6毫升）加至在ι，4-二氧六環（25毫升）中 之異丁醛（6.3毫升，69.3毫莫耳）、氫醌（25毫克）和丙烯腈 (5·7毫升，86·7毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。將該反應加 熱至65 C 2.5小時，然後在周圍溫度下攪拌16小時。在眞 空中移除二氧六環，並將殘餘物溶解於二氯甲烷（8 〇毫升） -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1260322 A7 B7 五、發明說明（86 ) 中。以水（3 X 80毫升）沖洗二氣甲烷，脱水（硫酸鎂），在眞 空中濃縮，然後蒸餾，獲得無色液體狀之標題化合物（5·4 克，63%);沸點 70°C(0.8毫米）； 4 NMR (CDCl3):d 1.11(6H，s)，1.87(2H，t)，2.29(2H，t)，9·40 (1Η，s) 〇 步驟2 : Ph 〇 -人 Η
叫 OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基·3-[(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基卜2-羥丙基 胺基甲酸第三-丁酯 將三乙醯氧基硼氫化鈉（3.2克，15·〇亳莫耳）加至在丨，2•二 氣乙烷（30毫升）、四氫呋喃（30毫升）*Ν，Ν_二甲基曱醯胺 (30毫升）中之步驟i產物（μ克，8·7毫莫耳）和n_(is，2r)_3_ 胺基-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸第三_丁酯（3丨克，11〇毫 莫耳）的懸浮液中，並在氮氣壓下攪拌該混合物3 5小時。 過濾該混合物，並將濾液濃縮成25毫升。使殘餘物分布 在醋酸乙醋和2M氫氧化鋼/水中。以水、鹽水沖洗有機 相，脱水（硫酸鈉）並蒸發之。層析殘餘物（矽膠、二氣甲 燒/甲醇，95: 5)，得到白色固體狀之標題化合乡一8克， 90%);熔點 79-80°C ; · lH NMR (DMSO-d6): ci 0.81(6H? s) 1 、 s)，i.5〇(3H，br _裝--------訂---------線· -89 1260322 A7 B7 五
、發明說明（87 ) dd)，2·22(2Η，s)，2·40(2Η，br dd)，2·45-2·60(3Η，m)，2.96(1H， dd)，3·40(1Η，br s)，3·50-3·55(1Η，m)，4·87(1Η，br s)，6·70 (1H，d)，7·10-7·18(3Η，m)，7·20-7·25(2Η，m); MS: 390.2 (MH+) 步驟3 :
OMe N_((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 續醯基]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸第三·丁酯 將N -乙基二異丙胺（0·48毫升，0.36克，2.8毫莫耳）和在 操水二氯甲烷（2毫升）中之4 -甲氧苯磺醯氣（〇·27克，ι·3毫 莫耳）的溶液，加至在無水二氣甲烷（丨5毫升）中之〇 〇c的步 驟2產物（〇·5克，1.3毫莫耳）的溶液中，並在周圍溫度下， 在氮氣壓下攪拌該混合物1 8小時。並連續以1 M氫氯酸、 碳酸氫鈉/水、鹽水沖洗該混合物，脱水（硫酸鈉）並濃縮 之。層析該殘餘物（矽膠，二氣甲烷/甲醇，97 : 3)，提供 無色泡沫狀的標題化合物（0.34克，48%); ^ NMR (DMSO-d6):d〇.88(3H5 s)? 0.92(3H, s), 1.20(9H, s)? 1.67(2H，t)，2·40_2·50(2Η，m)，2.70(1H，d)5 2·80·2·95(2Η，m)， 3·12-3·2(4Η，m)，3·73(1Η，br s)，3·82(3Η，s)，5·10(1Η，d)， 6.63(1H，d)，7·〇8(2Η，d)，7·10_7·27(5η，m)，7 78(2h，d);’離 560.2 (MH+) 實例（化合坚 步驟1 : --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •90- 1260322 A7 B7
五、發明說明（88) 3-甲基-4-氧代丁基氰 + 使 N-(l -丙晞，i-基）六氫峨淀（Mannich, D·; Ber. 1936，69, 2106]接受在實例（化合物3 )之步驟i中使用的程序，得到 淡黃色油狀的標題化合物：沸點127-1291(19毫米）； 4 NMR (CDC13):(M.19(3H，d)，1·62-1·72(1Η，m)，2·03-2·13 (1H，m)，2·43(2Η，t)，2·51·2·61(1Η，m)，9·62(1Η，s)。 步驟2 : (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
Ph Η
ΝΗη OH
CN OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(2118)-(4-氰基-2-甲丁基）胺基]-2·羥丙 基胺基甲酸第三-丁酉旨 使得自步驟1之產物接受在實例（化合物丨），步驟2中使 用的程序，提供白色固體狀之標題化合物； lU NMR (DMSO-d6): ά 0.93(3H, d), 1.32(9Η, s), 1.34-1.84(4Η, m)，2·36-2·68(7Η，m)，3·04(1Η，dd)，3·42-3·66(2Η，m)，4·82 (1Η，br s)，6·75(1Η，d)，7·15-7·35(5Η，m); MS: 376 (ΜΗ+) 步驟3 :
OH
〇-人 H OMe -91 訂------- ——線--------------------I! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 _______B7^五、發明說明（89 ) N-((1S，2R)-1-苄基 _3_[(2RSH4·氰基-2-甲丁基）][(甲氧苯基） 磺醯基]胺基]-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2的產物接受上述的程序（步驟3，實例（化合 物1 ))，得到白色泡沫狀之標題化合物（藉著lH NMR質 譜，得知爲非對映異構物大約1 :丨的混合物）； iH NMR (DMSO-d6):J0.80(3H，d)，1·21(9Η，s)，1·2-1·3(1Η， m)，1·8-1·9(2Η，m)，2·35-2·45(3Η，m)，2·60-2·65(1Η，m)， 2.70-2.82(lH,m)，2.9-3.0(2H，m)，3.22-3.30(lH，m)，3.4-3·6(2Η，m)，3·8(3Η，m)，5·05(1Η，br s)，6·70(1Η，d), 7·05(2Η， d)，7·10-7·23(5Η，m)，7·70(2Η，d); MS: 546.3 (MH+) 實例（化合物3 ) 步驟1 :
CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-乙基-4-氧代丁基氰 將在乙腈（25毫升）中，經過擾拌之N-(l-丁晞-1-基）六氫吡啶[Mannich，D·; Ber· 1936, 69, 2106](4·2克，29.9毫莫耳） 及丙烯腈（2.1克，38·8毫莫耳）的溶液加熱至迴流1 8小時。 加入醋酸和水（10毫升，1 : 1)，並將該反應加熱額外4小 時。在眞2中移除乙腈，並將殘餘物溶解於乙醚（6 〇毫升） 中。以水（2 X 40毫升）、飽和的碳酸氫鈉/水（4 〇毫升）沖洗 乙醚，脱水（硫酸鎂），在眞空中濃縮，然後蒸餾，得到無 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
n i I ϋ I I I I I 1· ϋ n n ϋ n ϋ n I i ϋ ϋ ^ I I n I 1260322 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) 色液態的標題化合物。沸點132°C(18毫米）； lH NMR (CDCI3): ^ 0.97(3H5 t)? 1.55-1.82(3H? m)5 1.96-2.07 (1H，m)，2·40(2Η，q)，2·40-2·48(1Η，m)，9·62(1Η，s)。步驟2 :~ N T NH， j
〇 N 丫 NH2 H OH -►
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OH
CN NH N-(1S，2R)_1-苄基-3-[(2RS)-(4-氰基-2-乙丁基）胺基]-2-羥丙 基胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟a產物接受共同程序（步驟2，實例（化合物 l) )，提供白色固體狀之標題化合物；熔點67-68°C ; 'H NMR (DMSO-d6): ά 0.90(3H, t), 1.22(9H, s), 1.23-1.28(1H, m) ，1·35·1·42(1Η，m)，1·45-1·62(3Η，m)，2·35-2·60(7Η，m)， 2.96(1H，dd)，3.40(1H，br s)，3·5(1Η，qd)，4.80(1H，br s)， 6.73(1H，d)，7·10-7·25(5Η，m); MS: 390.2 (MH+) 步驟3 ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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N-((1S，2R)-1·苄基-3-[(2RS)-(4-氰基-2_ 乙丁基）][(4-甲氧苯 基）續醯基]胺基-2-¾丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受共同程序（步驟3，實例（化合物 -93- a — — — — — — —— — — — — — — 111 — — — — — — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1260322 A7 ______JB^ 五、發明說明（91 ) 1 ))，得到白色玻璃狀之標題化合物（由1H NMR質譜得知 爲非對映異構物大约1 : 1的混合物）； W NMR (DMSO-d6): β 〇.80(3H，t)，1·22(9Η，s)，1·32-1·40(1Η， m)，1·45-1·60(1Η，m)，1·75-1·82(1Η，m)，2·40-2·50(3Η，m)， 2·75-2·85(2Η，m)，2·90(1Η，dd)，3·20(1Η，dd)，3·25-3·30(1Η， m)，3·40-3·48(1Η，m)，3·50-3·58(1Η，m)，3·80(3Η，s)，5·0(1Η， br s)，6·70(1Η，d)，7·〇8(2Η，d)，7·1〇-7·24(5Η，m)，7·75(2Η， m); MS: 582.3 (ΜΗ+) 實例（化合物4 ) 步驟1 ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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ΝΗη OH -Λ Η
ΝΗ ΟΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(1，3-二氧戊環-2-基）丙腈 將在二甲亞颯（12毫升）中之2-(3-氣丙基）-1，3-二氧戊環 (5.7克，37·8毫莫耳）和氰化鉀（3.8克，58.4毫莫耳）的混合物 加熱至100°C 48小時。以水（80毫升）稀釋該反應混合物， 並以乙醚（3 X 60毫升）萃取。以水（3 X 60毫升）沖洗混合的乙 醚層，脱水（硫酸鎂），在眞空中濃縮，並藉著矽膠層析法 純化（在己烷中之醋酸乙酯，1 : 2 )，得到淡黃色液態之標 題化合物（2.1克，40%); lH NMR (CDC13):ci 1.76-1.84(4H? m)9 4.21(2H, t)5 3.78-4.01 (4H，m)，4.87(1H，t) 〇 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------線ΙΦ----------------------- 1260322 A7 B7 五、發明說明（92) 步驟2 : N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(4-氰丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸第 三-丁酯 將5%氫氣酸（17毫升）加至在四氫呋喃（85毫升）中，得自 步驟1之產物（2.0克，14.2毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。將 該反應加熱至70°C 5小時，然後冷卻至周圍溫度。將該混 合物倒入飽和的碳酸氫鋼（8 0毫升）中，並以乙醚（3 X 60毫 升）萃取。將有機萃取物脱水（硫酸鎂），在眞空中濃縮成 大約30毫升，並加至在二氣乙烷（30毫升）和二甲基甲醯 胺（20毫升）中之N-(lS，2R)-3-胺基-1-苄基-2-羥丙基胺基甲 酸第三-丁酯（3.9克，14.1毫莫耳）之經過攪拌的懸浮液 中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（4·5克，21.2毫莫耳），接著 加入冰醋酸（0.8毫升），並在周圍溫度下攪拌該反應16小 時。過濾該混合物，並在眞空中將濾液濃縮至大約2 5毫 升，以水（60毫升）稀釋，並以1 Ν氫氧化鈉調整到大約pH 12，再以酷酸乙酯（80毫升）萃取。以水（2 X 60亳升）沖洗醋 酸乙酯，脱水（硫酸鎂），在眞空中濃縮，並藉著矽膠層析 純化（92 : 8 : 1，氣仿：甲醇：氫氧化銨），得到白色固體 狀之標題化合物（1.8克，34%)。 W NMR (d6-DMSO): β1·32(9Η，s)，1·48-1·72(4Η，m)，2·02(1Η， br s)，2·44·2·70(7Η，m)，3·04(1Η，dd)，3·42-3·64(2Η，m)， 4·82(1Η，br s)，6·72(1Η，d)，7·15-7·35(5Η，m); MS: 362 (MH+)。 步驟3 :
95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------------------------------------- 1260322 A7 __B7五、發明說明（93 ) N-(1S，2R)-1-芊基-3-(4-氰丁基）[(4_甲氧苯基）磺醯基；|胺基 -2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受共同程序（步驟3，實例（化合物 1 ))，到白色泡沫狀之標題化合物； W NMR (DMSO-d6):cU.22(9H，s)，1.4-1.6(4H，m)，2·4-2·5(3Η， m)，2·75(1Η，dd)，2·95(2Η，br d)，3·2·3·3(2Η，m)，3·4-3·6(2Η， m)，3·8(3Η，s)，5·07(1Η，br s)，6.7(1H，d)，7·09(2Η，d)，7·10_ 7.14(5H, m), 7.7(1H, m); MS: 532.2 (MH+) 實例（化合物5 ) 步驟1 :
-〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]^-((18,2尺)-1-+ 基-3-(4-氰基-2,2_二甲 丁基）[(3_硝苯基）續 醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 將3 -硝基苯磺醯氯（〇·4克，1.8毫莫耳）和1 μ氫氧化鈉/水 (3毫升，3毫莫耳）加至在二氯甲烷（5毫升）中之得自步驟 2的產物（實例（化合物1) : 〇·65克，1.6毫莫耳）的溶液中， 並在周圍溫度下攪拌該混合物7小時。加入過量的3 _硝基 木續醯氣（0.2克’ 0.9毫莫耳）和1Μ氫氧化鈉/水（1.5毫升， 1.5毫莫耳）’並繼續攪拌1 8小時。將有機相脱水（硫酸鈉） 並蒸發之。層析殘餘物（矽膠，二氣甲烷/甲醇，97 : 3)， 提供白色泡沫狀之標題化合物（0.52克，55%); 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------H 1260322 五、發明說明（94 ) 4 NMR (DMSO-d6): J 〇·9(3Η，s)，0·95(3Η，s)，1·2(9Η，s)’ 1·65(2Η，t)，2·4(1Η，dd)，2·5〇-2·55(1Η，m)，2·8(1Η，d)，3·0 (1Η，d)，3·2(1Η，dd)，3·3-3·5(5Η，m)，4·95(1Η，d)，6·6(1Η，d)， 7·10-7·25(5Η，m)，7·85(1Η，t)，8·15(1Η，d)，8·45(1Η，d)，8·5(1Η，s” 步驟2 : -〇
-〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((lS，2R)-3-[(3-胺苯基）磺醢基](4-氰基-2,2-二甲丁基）胺 基_1·苄基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁醋 在一大氣壓下，將得自步驟1之產物（0·19克）、1〇% Pd/C (40毫克）和醋酸乙酯（4毫升）的混合物氫化1 8小時。蒸發 溶劑，並層析殘餘物（矽膠，二氣甲烷/甲醇，97 : 3) ’得 到泡沫狀之標題化合物（0.16克，85%); 'H NMR (CDC13): ^ 0.99(6H, s)5 1.25(9H, s), 1.75(2H, t)? 2.4 (2H，t)，2·8(1Η，dd)，2·95-3·20(5Η，m)，3·6·3·8(2Η，br m)， 3·9-4·1(3Η，br m)，4.58(1H，br d)，6.85(1H，d)，7·05(1Η，br s)， 7.09(1H，d)，7·18-7·31(6Η，m); MS: 545.2 (MH+) 實例（化合物6 )
CISO. DIEA, CH 2CI2 xx>
訂-----I---線 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（95) {(lS，2R)-3-[(苯幷[1，3]間二氧雜環戊晞-5-續醯基）-(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-1-苄基-2-巍基-丙基胺基甲酸第三-丁酯 將[(1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲基丁胺基）-2-羥基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯（0.099克，〇·25毫莫耳）溶解於 CHfl2中，並在周圍溫度下，在氬氣壓下以二異丙基乙胺 (0.066毫升，0.38毫莫耳）和苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-磺 醯氣（0.067克，0.31毫莫耳）處理，並加以攪拌。在1 5小時 之後’在眞空中濃縮該反應混合物，溶解於Et〇Ac中，以 飽和含水的NaHC〇3和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS〇4脱 水，過濾並在眞空中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（1〇/。
MeOH在CH2C12中），得到0.083克白色的固體。MS (ES): 574 (M+1) 〇 實例（化合物7 )
N-(( 1 S,2R)-1_ 卞基-3-(4 -氣基-2,2_二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酉旨 將三氟乙酸（2.5毫升）加至在二氣甲烷（2.5毫升）中，〇Ό 之實例（化合物1)，步驟3之產物（0.22克，〇·4毫莫耳）的溶 液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物1小時。蒸發溶劑， 並與二氣甲燒共同蒸發。將殘餘物溶解於二氣甲燒中，並 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ I I ϋ n -I H 1 ϋ ϋ I I- ϋ I n ^ ^ ϋ ϋ n ϋ 1260322 A7 -----------B7________ 五、發明說明（96 ) 以〇 · 1 Μ氫氧化鋼/水、水、鹽水沖洗，脱水（硫酸納）’並 在眞空中濃縮和脱水。將所得的淡黃色泡沫溶解於乙腈（4 毫升）和Ν -乙基二異丙胺（0.08毫升，0.059克，0.46毫莫耳） 中，並加入N-琥珀醯亞胺基（3S)-四氫-3-呋喃基碳酸酯（〇·〇98 克’ 0.43毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌該混合物1小時，並 蒸發溶劑。層析殘餘物（矽膠，二氣甲烷/甲醇，98 ·· 2)， 得到白色泡沫狀之標題化合物（0.18克，82%); NMR (DMSO-d6)： δ 0.88(3H, s), 0.92(3Η, s)? 1.65(2Η, t), 1·75(1Η，dt)，2·05(1Η，六重峰)，2·45-2·50(2Η，m)，2·70(1Η，s)， 2·85(1Η，dd)，2·93(1Η，dd)，3·2-3·4(5Η，m)，3·57(1Η，dd)， 3·63(1Η，td)，3·69(1Η，dd)，3·72-3·80(1Η，s)，3.84(3Η，s)， 4·9〇(1Η，br s)，5·18(1Η，d)，7·08(2Η，d)，7·10-7·25(6Η，m)， 7·75(2Η，d); MS·· 574.2 (MH+)。
實例（化合物8 ) N-((1S，2R)-1-苄基-3-[(2RS)-4-氰基-2-甲基][(4_甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫_3_吱喃酿 使得自步驟3 ’實例（化合物2 )的產物接受在實例（化人 物7)中的共同程序，得到白色玻璃狀之標題化合物（藉二 4 NMR質譜，得知爲非對映異構物大約1 : 1的混合物） 4 NMR (DMSO-d6): d 0.80(3H，d)，1·2-1·3(1Η，m)，i 75(1h -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線. 經濟部%慧財羞局員工消費合作祉印製 1260322
五、發明說明（97)
OMe d)，1.8-1.9(2H, m), 2.0-2.1(lH, m), 2.40(lH, dd), 2.45-2.50 (2H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.98(1H, d), 3.1〇(1H, dd), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.7(5H, m), 3.82(3H, s), 4.90(1H, br s), 5.10(1H, 7.〇8(2H, d), 7.10-7.25(6H, m), 7.72(2H, d); MS: 560.2 (mh+) 〇 實例（化合物9)
字基_3_[(2rsm氰基_2·乙基][⑷曱氧苯基） 磺醯基]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸（3S)_四氫呋喃酯 使得自步驟3，實例（化合物3)的產物接受在實例（化合 物7)中的共同程序，得到白色玻璃狀之標題化合物（藉著 4 NMR質譜，得知爲非對映異構物大約i ·· i的混合物）； NMR (DMSO-d6): cy 0.80(3H, t), 1.2-1.4(2H? m), 1.42-1.6〇 (2H，m)，1·70-1·80(2Η，m)，1·95-2·05(1Η，m)，2·4-2·5(2Η，m) 2·90·2·95(3Η，m)，2.98(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3·2-3·3(1Η，吨 3·4-3·90(6Η，m)，3·94(3Η，s)，4·90(1Η，br s)，5·〇5(1Η，d)， 7·05-7·30(8Η，m)，7.75(2H，d); MS: 574.2 (MH+) 實例（化合物1 〇 )
Η 100- --------------------訂—------線 i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（98) N-((lS，2R)-3_[(3-胺苯基）磺醯基](4-氰基·2,2-二甲丁基）胺 基-1-苄基-2·羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)-六氫呋喃幷 [2,3-b]吱喃-3-酉旨 -f 訂---------線· 將三氟乙酸（1毫升）加至0°C，在二氯甲烷（1.5毫升）中之 得自步驟2，實例（化合物5)(0.13克）的溶液中，並在周圍 溫度下攪拌該混合物1小時。蒸發溶劑，並與二氣甲烷共 同蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲燒中，並以0.1 Μ氳氧化 鈉/水沖洗，脱水（硫酸鈉）、濃縮並在眞空中脱水。將所 得的淡黃色泡沫溶解於乙腈（3毫升）和Ν -乙基二異丙胺 (0.09毫升，0.067克，0.52毫莫耳）中，並加入[4-硝苯基] 碳酸[(3S，3aR，6aS)-六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-酯](0.08克， 0.31毫莫耳）。在氮氣壓下，在周圍溫度下攪拌該混合物 1 8小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於二氣甲燒中，以 飽和的碳酸氫鈉/水沖洗，脱水（硫酸鈉）並層析之（矽膠， 二氯甲烷/甲醇，97 : 3)，得到泡沫狀之標題化合物（〇.〇9 克，65%); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (DMSO-d6): ά 0.9(3H, s), 0.97(3Η, s), 1.6-1.7(3Η, m)? 1·8(1Η，dd)，2·2_2·3(3Η，m)，2·7(1Η，d)，2·80-2·95(3Η，m)， 3·3-3·4(3Η，m)，3·45(1Η，br q)，3·6-3·8(4Η，m)，4·8(1Η，q)， 5·15(1Η，d)，5·58(1Η，d)，5·6(2Η，br s)，6·8(1Η，d)，6·85(1Η， d)，6·98(1Η，br s)，7·10-7·25(7Η，m); MS: 601.2 (MH+)， 實例（化合物1 1)
-101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 r A7 B7 五、發明說明（99 ) N_((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 續酿基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)-六氫咬喃并 [2,3-b]呋喃-3-酯 使得自實例（化合物1 )步驟3之產物，接受在實例（化合 物10)中使用的程序，提供白色泡沫狀之標題化合物； ^ NMR (DMS〇-d6): d 0.89(3H, s)? 0.92(3H, s)5 1.6-1.7(3H5 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 f 頁
m)，1·5(1Η，dd)，2·4-2·5(3Η，m)，2·7(1Η，d)，2·85-2·95(3Η，m)， 3·25-3·45(4Η，m)，3·6-3·8(4Η，m)，3.82(3H，s)，4·79(1Η，q)， 5·15(1Η，d)，5·53(1Η，d)，7·08(2Η，d)，7·12-7·28(6Η，m)，7·75 (2H，d); MS: 616·5 (MH+) i一種合成方法
N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4_氰基_2,2·二甲 丁基）[(4_甲氧苯基） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 續醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)-六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-酯 將N-((2R，3S)-(3-胺基-2-羥基-4-苯基-丁基）_Ν·(4·氰基_ 2,2-二甲丁基）-4-甲氧基·苯磺醯基鹽酸鹽（〇〇86毫莫耳）溶 解於1毫升DMF，並在氬氣壓下，在周圍溫度下以三乙胺 (60彳政升’ 0.43¾莫耳）和4_硝苯基碳酸（3§，3&匕638)六氫咬 喃幷[2,3-b]呋喃-2-酯（0.028克，0.095毫莫耳）處理，並加以 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
A7 B7 五、發明說明（100) 授拌。在3天之後，將該反應混合物溶解於Et〇Ac中，以水 和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中 和除落劑。藉著管柱層析法純化（Et〇Ac，5〇%在己烷中）， 得到 0.028克白色的固體。MS(ES) : 616·3 (M+1)，HPLC顯 示該物質純度爲98% ;停留時間=11 ·8〇分鐘。 實例（化合物1 2、 步驟1 :
N-((1S，2R)-1-芊基-3-((4-氰基-2,2-二甲 丁基）[3-(甲胺基）苯 基]磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸第三-丁酯 在大氣壓下將得自步驟1之產物（實例（化合物5)，〇·21 克）、10% Pd/C (0.2克）、甲醇（7毫升）和醋酸（〇·3毫升）的混 合物氫化4 8小時。通過矽藻土的整子過濾該混合物，並 蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氣甲烷中，並以飽和的碳酸 風鈉/水沖洗該落液’脱水（硫酸鈉）、蒸發，並層析該殘 餘物（矽膠，二氯甲烷/甲醇，98 : 2)，得到玻璃狀之標題 化合物（25毫克，13%); lH NMR (CDC13): 0.95(6H, s), 1.29(9H? s), 1.72(2H? t)? 2.37 (2H，t)，2·75-2·85(1Η，m)，2·87(3Η，s)，2·90-3·20(5Η，m)， 3.75(1H，brs)，3·95(1Η，brs)，4.02(1H，brs)，4·18(1Η，brs)， 4·55(1Η，d)，6.76(1H，dd)，6.95(1H，t)，7.02(1H，d)，7.18-7.23 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費含作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（仙) (3H，m)，7·25-7·32(3Η，m) 〇 步驟2 :
N-((1S，2R)-1-苄基-3-((4-氰基·2,2-二甲 丁基）[3-(甲胺基）苯 基]磺醯胺基卜2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃 并[2,3-b]咬喃-3-S旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使得自步驟1之產物接受在實例（化合物1 〇)中使用的程 序，得到白色泡沫狀之標題化合物； H NMR (DMSO-d6)： ά 0.97(3H, s), 1.02(3Η, s), 1.20-1.26(1Η, m)，1·3(Μ·35(1Η，m)· 1·78(2Η，t)，2·50-2·62(3Η，m)，2·78(3Η， d)，2.80-2.97(3H，m)，3.05(lH，d)，3.38-3.42(2H，m)，3.50-3·60(1Η，m)，3·65(2Η，dd)，3·78(1Η，td)，3·90(2Η，dd)，4.85 (1Η，q)，5·26(1Η，d)，5·58(1Η，d)，6·24(1Η，brq)，6·85(1Η，d)， 6·94_7·0(2Η，m)，7·2-7·4(7Η，m); MS: 615·5(ΜΗ+)。 實例（化合物1 3、
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（102) [2,3-b]咬喃-3-酉旨 使得自步驟3 (實例（化合物1))之產物接受在實例（化合 物1 1 )中使用的程序，除了使用對映體活性酯之外，得到 白色泡沫狀之標題化合物； 4 NMR (DMSO-d6): d 〇·92(3Η，s)，l.〇(3H，s)，1·25(1Η，d)， 1·38-1·48(1Η，m)，1·79(2Η，t)，2·43-2·60(3Η，m)，2·75(1Η，d)， 2.8(lH，dd)，2.9(lH，dd)，3.05(lH，dd)，3.3-3.5(4H，m)，3.6-3·8(4Η，m)，3·92(3Η，s)，4·86(1Η，q)，5·25(1Η，d)，5·6(1Η，d)， 7·18(2Η，d)，7·22-7·40(6Η，m)，7·8(2Η，d); Μ: 616·4 (ΜΗ+)。 實例（化合物14) 步驟1 : 〔y~~CH〇 + 3-(1-甲醯基環戊基）丙腈 使環戊烷羧醛接受實例（化合物1 )之步驟1，提供標題化 合物。 lU NMR (CDCl3)：(y 1.44-1.58(2H, m)? 1.63-1.80(4H, m)5 1.89-2.01(4H，m)，2.29(2H，t)，9·40(1Η，s)。 步驟2 :
____________--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
CN
-105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 I--——-----_ 五、發明說明（103) N-[(1S，2R)-1-苄基-3-([l-(2-氰乙基）環戊基）甲胺基）-2-¾两 基]胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟1之產物接受程序2 (實例（化合物丨）），得到 黏稠油狀的標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6):cU.24(9H，s)，1·28·1·60(8Η，m)，1·64(2Η t)，2·29(2Η，s)，2·40(2Η，t)，2·46-2·62(3Η，m)，2·96(1Η，dd)， 3·36-3·58(2Η，m)，4·75(1Η，br* s)，6·70(1Η，d)，7·08-7·25(5Η， m); MS 416 (MH+) 〇 ’ 步驟3 :
N-((1S，2R)-1-芊基-3·[1-(2-氰乙基）環戊基]甲基[(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基-2-羥:丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受步驟3 (實例（化合物丨）），得到 白色固體狀之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6): ά 1.22(9H, s), 1.38-1.60(8H, m)5 1.66- 1·76(1Η，m)，1.82-1.92(1H，m)，2·44·2·56(2Η，m)，2.68-2.96 (3H，m)，3·24-3·44(4Η，m)，3·68-3·78(1Η，m)，3·82(3Η，s)， 5.08(1H，d)，6.64(1H，d)，7·04-7·24(7Η，m)，7.74(2H，d); MS: 586 (MH+) 〇 步驟4 :
-106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（104) 义((，211)-1-爷基-3_[1_(2_氨乙基）環戊基]甲基[(4_甲氧苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)_四氫呋喃酯 、使得自步驟3之產物接受在實例（化合物7)中使用的程 序，得到白色泡沫狀之標題化合物。 ln NMR (DMSO-d,)：^ 1.4-1.7(8H5 m)9 1.75-2.00(3H5 m)5 2.1 (1H，六重峰)，2.5-2.6(2H，m)，2·8(1Η，d)，2·9(1Η，dd)，3·0(1Η， d)’ 3·3-3·5(5Η，m)，3·65(1Η，dd)，3 7(1H，dd)，3 8(1H，dd)， 3.82-3·87(1Η，m)，3·92(3Η，s)，5·0(1Η，brs)，5.21(1H，d)，7.18 (2H，d)，7·2-7·4(6Η，m)，7·82(2Η，d); ms: 600.4 (MH+)。 實例（化合物1 5 ) 步驟1 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(1-甲醯基環己基）兩腈 使環己基羧接受在實例（化合物丨）之步驟1中的步驟， 得到標題化合物。 lHNMR(CDC13):dl.22-1.43(5H，m)，1.47-1.62(3H，m)，1.81· 1·91(4Η，m)，2·21(2Η，t)，9·40(1Η，s)。 步驟2 :
N-[(1S，2R)-1-苄基-3-([1-(2-氰乙基）環己基]甲胺基）-2-羥丙 -107· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財蓋局員工消費合作社印制恭 五、發明說明（1〇5) 基]胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟1之產物接受步驟2 (實例（化合物i ))，得到 黏稠黃色油狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6):d 1.24(9H，s)，1·18-1·42(10Η，m)，1·60 (2H，t)，2·30(2Η，s)，2·39(2Η，t)，2·46·2·62(3Η，m)，2·96(1Η, dd)，3·36-3·58(2Η，m)，4·74(1Η，br s)，6·71(1Η，d)，7.08-7.26 (5H，m); MS: 430 (MH+)。 步驟3 :
N-((1S，2R)-1-苄基-3·[1-(2-氰乙基）環己基]甲基[(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受步驟3 (實例（化合物1 ))，提供 白色固體狀之標題化合物。 1HNMR(DMSO-d6):(M.20(9H，s)，1.18-1.52(10H，m)，1.75-1·90(2Η，m)，2·40-2·50(2Η，m)，2·64-2·94(3Η，m)，3.22-3.38 (4Η，m)，3·70-3·78(1Η，m)，3·82(3Η，s)，5·11(1Η，d)，6·64(1Η， d), 7·04-7·24(7Η，m)，7·76(2Η，d); MS: 600 (MH+)。 步驟4 :
-108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 _____B7____ 五、發明說明（106) N-((1S，2R)-1-苄基-3-[1·(2·氰乙基）環己基]甲基[(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯 使得自步驟3之產物接受在實例（化合物7 )中使用的條 件，得到白色泡沫狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO，d6):cM.2_1.6(10H，m)，1·7-1·9(3Η，m)，2·05 (1H，六重峰），2·4·2·5(2Η，m)，2·65(1Η，d)，2·8(1Η，dd)，2.92 UH，d)，3·2-3·4(5Η，m)，3·55(1Η，dd)，3·65(1Η，dd)，3·72(1Η， dd)，3·80(1Η，brs)，3·85(3Η，s)，4·9(1Η，brs)，5·10(1Η，d)， 7 〇8(2H，d)，7·1-7·3(6Η，m)，7·8(2Η，d); MS: 614.4 (MH+)。 實例（化合物1 6 ) (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((lS，2R)-3-[(3-胺苯基）磺醯基](4-氰基-2,2-二甲丁基）胺 基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-酯 使得自實例（化合物5 )之產物接受在實例（化合物1 1 )中 的共同程序，使用[4·硝苯基]碳酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃 幷[2,3-b]味喃-3_醋]，得到白色泡沫狀之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6): ά 0.95(3H, s), 0.98(3H, s), 1.15(1H, dd), 1·3-1·4(1Η，m)，1·7(2Η，t)，2·4_2·5(3Η，m)，2.68(1H，d)，2.72 (1H，dd)5 2.8(1H，dd)，3·25-3·35(2Η，m)，3·40-3·47(1Η，m)， 3·57(1Η，dd)，3·7(1Η，td)，3·8(1Η，d)，3·83(1Η，d)，4.79(1H， -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（107) dd)，5·2(1Η，d)，5·48(1Η，d)，5·56(2Η，s)，6·78(1Η，dd)，6·86 (1Η，d)，6·97(1Η，s)，7·1〇_7·25(7Η，m); MS: 601·1(ΜΗ+)。 复例（化合物1 7、 步驟1 :
OH
.CN N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氰基·2,2_二乙丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸第三-丁酯 使3,3-二乙基-4-氧代丁基氰接受步驟2，實例（化合物 1 )，提供泡沫狀之標題化合物。lR NMR (DMSO-d6): d 0.90(6H5 t), 1.16(4H, q), 1.24(9H, s), 1.36(1H，br)，1.50(2H? t)，2·21(2Η，s)，2·36(2Η，t)，2·45·2·60 (3H，m)，2·95(1Η，dd)，3·36-3·58(2Η，m)，4·74(1Η，d)，6.71 (1H，d)，7·08-7·26(5Η，m); MS 418(MH+) 〇 步驟2 ·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 -o人N H
OMe N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2·二乙 丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-¾丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自先前步驟之產物接受步驟3 (實例（化合物1 ))，得 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（108) 到泡沫狀之標題化合物。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 'H NMR (DMSO-d6)：(i0.75(6H? dt)? 1.20(9H? s)5 1.15-1.50(4H, m)，1·65-1·75(2Η，m)，2·40-2·50(2Η，m)，2·60-2·95(3Η，m)， 3·22-3·42(4Η，m)，3·72-3·82(1Η，m)，3·85(3Η，s)，5·14(1Η，d)， 6·62(1Η，d)，7·04-7·26(7Η，m)，7.75(2H，d); MS 588 (MH+)。 步驟3 :
N-((1S，2R)-1-芊基-3-(4-氰基-2,2-二乙 丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氳-3-呋喃酯 使得自先前步驟之產物接受在實例（化合物1 〇)中使用的 程序，得到白色泡沫狀之標題化合物。 lU NMR (DMSO-d6): 0.70(6H, s)? 1.15-1.20(3H, m), 1.35-1.40(m，1H)，1·60-1·80(3Η，m)，2·0-2·1(1Η，m)，2·25_2·35(2Η， m)，2·6-2·8(2Η，m)，2·90(1Η，d)，3·2-3·4(5Η，m)，3·5-3·8(4Η， m)，3.83(3H，s)，4.90(lH，brs)，5.2(lH，d)，7.05(2H，d)，7.2-7.3(6H，mO, 7.7(2H，d); MS: 602 (MH+) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例（化合物1 8 )
-111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
、發明說明（109) 步驟1 : ‘（1，3-二氧戊環·2·基）甲基戊腈 使得自步碟2之產物接受步驟！（實例（化合物8))，除了 使用氰化納來代替疊氮化鋼之外，提供了標題化合物:、 H NMR (CDC13)： ,, 〇.92(6Hj s), 1.41-1.48(2h, m), ?5，m)，2.32(2H，t), 3.82-3.97(4H, m)，4.53(1H s)。 步驟2 ·· ’
N-(1S，2R)-1-芊基-3_[(5_氰基_2,2-二甲戊基）胺基]_2_羥丙基 胺基甲酸第三-丁酯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 f I 訂 使得自步驟1之產物接受步騍2 (實例（化合物8 ))，得到 泡沫狀之標題化合物。 lH NMR (DMSO-d6): ά 〇.82(6Η5 s), 1.18-1.30(1 lH, m), 1.40- 1·53(2Η，m)，2·24(2Η，s)，2·38-2·62(5Η，m)，2·96(1Η，dd)， 3·36-3·56(2Η，m)，4·75(1Η，br)，6.71(1Η，d)，7·08·7·26(5Η， m); MS 404 (ΜΗ+)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驟 步
1本紙張尺Ιϋ中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（11〇) N-(1S，2R)-1-苄基-3-(5-氰基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺基]-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁醋 使得自先前步驟之產物接受步驟3 (實例（化合物1 ))，提 供了標題化合物。 屮 NMR _SO-d6): θ 0·88(3Η，s)，〇·92(3Η，s)，1·21(9Η，s)， 1·26-1·37(2Η，m)，1·45-1·58(2Η，m)，2·43(2Η，t)，2·77(1Η，d)， 2·87-2·97(2Η，m)，3·26-3·43(4Η，m)，3·66-3·75(1Η，m)，3·82 (3Η，s)，4·98(1Η，d)，6·62(1Η，d)，7·〇6(2Η，d)，7·〇8-7·24(5Η， m)，7·73(2Η，d); MS 574 (ΜΗ+) 〇 步驟4 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-芊基-3-(5-氰基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃醋 使得自先前步驟之產物接受在實例（化合物7)中概述的 程序，提供了泡沫狀之標題化合物。 屮 NMR (DMSO-d6): d 0·84(3Η，s)，0·89(3Η，s)，ι·3(2Η，t)， 1·4-1·6(2Η，m)，1·7-1·8(1Η，m)，1·95-2·05(1Η，m)，2·4-2·5(2Η m)，2·77(1Η，d)，2·90-2·98(2Η，br d)，3·3-3·4(5Η，m)，3·56(1Η， dd), 3·6-3·8(3Η，m)，3·82(3Η，s)，4·90(1Η，br s)，5·〇3(1Η，d) 7·06(2Η，d)，7·1-7·2(6Η，m)，7·7(2Η，d); MS: 588 (MH+)。 實例（化合物1 9上 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
五、發明說明（111) 步驟1 :
HCI(g)
EtOAc
HCI.H2N
N-(2R，3S)-(3-胺基-2-羥基I苯基-丁基）善(心氰基·2,2_二 甲基-丁基）-4-甲氧基-苯續酿胺；鹽酸鹽 將在EtOAc中之{(ls，2R)小节基-3_[(4_氰基-2,2_二曱基_ 丁基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）_胺基]_2_羥丙基卜胺基甲酸第 三-丁酯（0.600克，1·07亳莫耳）的溶液冷卻至_15τ，並使 無水的HC1氣體通過其中起泡3 〇分鐘。將該反應加溫至周 圍溫度，並在眞2中移除溶劑，得到白色固體狀的想要產 物’其可直接使用於下一個步驟中。 步驟2 ··
DIEA, CH2CI2
〇Me --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）_(4_ 甲氧基· 苯磺醯基）胺基]-2-羥丙基}胺基甲酸[L3]二啰烷_5_基醋 將N-(2R，3S)-(3 -胺基-2_ #垔基-4_苯基-丁基）_Ν·(4_氰基_ 2，2-—甲基-丁基）-4-甲氧基-苯續S蠢胺鹽酸鹽（ojh克，0.22 毫莫耳）溶解於CHWl2中，並在氬氣壓下，在周圍溫度下 以二異丙基乙胺（0.120毫升，0.67毫莫耳）和扣硝苯基碳酸 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1260322 A7 I--------2Z-— 五、發明說明（112) 1，3_二噚燒-5-基酯（〇·066克，〇·25毫莫耳）處理，並加以攪 摔。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應混合物，溶解 於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖洗。將有機相 覆以MgS〇4脱水，過濾並眞空中移除溶劑。藉著管柱層析 法純化（1%至3% MeOH，在CH2Clj)，得到〇·〇84克白色的 固體。MS (ES): 590 (M+1)。 實例（化合物2 0 )
{(lS，2R)-3-[(3-甲氧基苯磺醯基）·（4-氰基-2,2-二甲基-丁 基）-胺基]-1-苄基-2-羥丙基}胺基甲酸（311，3&11，6&8)六氫呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-酯 將N-(2R，3S)-(3-胺基-2-羥基-4-苯基-丁基）-N-(4-氰基-2，2-—甲基-丁基）-4-甲氧基-苯續醯胺鹽酸鹽（〇11毫莫耳） 溶解於1毫升DMF中，並在氬氣壓下，在周園溫度下以三 乙胺（75微升，0.5毫莫耳）和4·硝苯基碳酸（3R，3aR，6aS)六 氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-2-基酯（0.034克，0.12毫莫耳）處理， 並加以攪拌。在2天之後，將該反應混合物溶解於EtOAc 中，以水和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過濾並 在眞空中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（Et〇Ac，5〇%在 己烷中），得到0.037克白色的固體。MS (ES) : 616.3(M+1)， -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線to (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322
五、發明說明（113) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XX 〇Me -116- hplc顯示該物質之純度爲98% ;停留時間Μι ”分鐘 實例（化合物2 1 )
{(lS，2R)-3-[(3-甲氧基苯磺醯基）_(4_氰基_22_二甲基-丁 基）-胺基]-1-苄基-2-羥丙基}胺基甲酸（3s，3aS，6aR)六氫_呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-酯 將N-(2R，3S)-(3·胺基-2-幾基-4·苯基·丁基）·Ν_(4·氰基. 2,2·" 一甲基-丁基）-4-甲氧基_苯續醯胺鹽酸鹽（〇·11毫莫耳） 溶解於1毫升DMF中，並在氬氣壓下，在周圍溫度下以三 乙胺（77微升，0.55毫莫耳）和4-硝苯基碳酸（3S，3aS，6aR)六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基酯（0.036克，0.12毫莫耳）處理，並 加以攪拌。在2天之後，將該反應混合物溶於Et〇Ac中，以 水和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過滤並在眞空中 移除溶劑。藉著管柱層析法純化（EtOAc，50%在己烷中）， 得到 0.044克白色的固體。MS (ES) : 616·3(Μ+1)，HPLC顯 示該物質之純度爲98% ;停留時間=11.46分鐘。 實例（化合物2 2 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（114) 甲基磺醯基異丁醯基）_(1S，2R)-i-芊基_3-(4·氰基-2,2-二甲丁基）[4-甲氧苯基磺醯基]胺基_2_羥丙胺基 在無水的DMF(1毫升）中，將（is，2R)-l·苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基胺（13·4 克’ 0.027毫莫耳）與3 -甲基磺醯基異丁酸（0.007克，0.032毫 莫耳）和1 -羥基苯幷三唑水合物（0.004克，〇.〇3毫莫耳）混 合。加入三乙胺（0.020毫升），接著加入1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇·〇〇7克，〇·〇35毫莫耳）。在 室溫下攪拌該反應2小時，以EtOAc稀釋，並以飽和的 NaHC03、〇·5Ν KHS04和鹽水沖洗。利用MgS04使有機相脱 水，並在眞空中蒸發溶劑。藉著製備TLC純化（3 : 1 EtOAc/Hex)。分離出0.004克無色殘餘物狀之產物。Rf=〇.4〇 (3 : 1 EtOAc/Hex LRMS (M+H)+ 609 amu。HPLC分析（C18); 觀察到兩個高峰1^=10.8和11.07分鐘，衍生自在沈甲基丙 酸酯連接處的表異構物之混合物。 實例（化合物2 3 )
V义N NMe2 N-((lS，2R)-3-(4-氰基-2,2-二甲丁基）[(3-二甲胺基苯基）磺醯 基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 在大氣壓下，利用10% Pd/C(25毫克），將在乙醇（3毫升） 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------------------------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 B7 五、發明說明（115) 和37%HCOH/水（0·4毫升）中之得自實例（化合物5)的產物 (0.10克）氧化18小時。通過矽藻土的墊子過濾該混合物， 蒸發並溶解於二氯甲烷中。以水沖洗該溶液，脱水（硫酸 鈉）、蒸發並在眞空中脱水，提供了泡沫狀之標題化合物 (90毫克）。 " iH NMR (DMSO-d6): J 0.89(3H，s)，〇·93(3Η，s)，1.2(9H s) 1·7(2Η，t)，2·4-2·5(3Η，m)，2·7(1Η，d)，2·8-2·9(2Η，m)，2 % (6Η，s)，3·3-3·4(3Η，m)，3·8(1Η，br s)，5·1(1Η，d)，6·6(1Η，d) 6·9-7·0(2Η，m)，7·05(1Η，d)，7·15-7·22(5Η，m)，7.37(1Η，”· MS: 573 (ΜΗ+)。 5 ’ 步驟2 :
N_((lS，2R)-3-(4-氰基-2,2-二甲丁基）[(3_二甲胺基苯基）續驢 基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫吱喃 幷[2,3-b]呋喃_3-基酯 使得自步驟1之產物接受類似實例（化合物1 6)之程序， 提供了泡沫狀之標題化合物。 W NMR (DMSO-d6): d 0·9(3Η，s)，0·94(3Η，s)，1.1(1H，br d) 1·3(1Η，br t)，1·7(2Η，t)，2·4·2·5(3Η，m)，2·6·2·9(3Η，m)，2·95 (6Η，s)，3·2-3·4(2Η，m)，3·42-3·45(1Η，m)，3·5-3·6(2Η， 3·7(1Η，t)，3·8-3·9(2Η，m)，4·8(1Η，四重峰），5·2(1Η，d)，5 5 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ---------------------訂---------線 (ί·^先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1260322 A7 B7 五、發明說明（ (1H，d)，6.9-7·4(10Η，m); MS: 629 (MH+) 實例（化合物2 4、
N-(1S，2R)-1-芊基-3-((4-氰基-2,2-二甲丁基）[3-(甲胺基）苯基] 磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸1，3-二氧戊環-5-基酯 使得自步驟1 (實例（化合物12))的產物，接受在實例（化 合物7)中使用的程序，使用4-硝苯基碳酸1，3-二氧戊環_5_ 基酯，得到泡沫狀之標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6):^〇.9(3H5 s), 0.95(3H? s)5 1.7(2H, t), 2.4- 2·5(2Η，m)，2·7(3Η，d)，2·73(1Η，d)，2·85(1Η，dd)，2·9(1Η， dd)，3·2-3·3(3Η，m)，3J(2H，br d)，3·65(1Η，dd)，3·77(1Η，dd)， 3·8-3·9(2Η，m)，4.25(1H，br s)，4·7(1Η，d)，4·8(1Η，d)，5·1(1Η， d)，6·15(1Η，四重峰），6·75(1Η，d)，6·88(1Η，s)，6.92 (1H，d)， 7·1-7·3(7Η，m); MS: 589 (MH+) o 實例（化合物2 5 ) 步騍1 : --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本幷[1，3]間二氧雜環戊晞-5_橫酸[(2R，3S)-3-胺基-2-¾基 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
>P-^
A7 B7 五、發明說明（117) 4-苯基-丁基]-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-醯胺三氟乙酸酯 在周圍溫度下，以TFA處理在ch2C12中之{(lS，2R)-3-[(苯 并[1，3]間二氧雜環戊晞-5-磺醯基）_(4_氰基-2,2_二甲基-丁 基）_胺基]-1-苄基-2-羥基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯 (0.075克’’ 0.13亳莫耳）的溶液。在攪拌3〇分鐘之後，在 眞空中移除溶劑，得到白色固體狀的想要產物，其可直接 使用在下一個步驟中。 步驟2 :
{(lS，2R)-3-[(苯幷[ι，3]間二氧雜環戊烯-5_磺醯基）_(4_氰基-2,2-二甲基-丁基）_胺基]β1_苄基_2_羥基-丙基丨-胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3_·基酯 將苯幷Π，3]間二氧雜環戊烯-5-磺酸[(2R，3S)-3-胺基-2-# 基-4-苯基· 丁基]_(4_氰基_2,2-二甲基-丁基）-醯胺鹽酸鹽 (0.13毫莫耳）溶解於CH2Cl2中，並在氬氣壓下，在周圍溫 度下以二異丙基乙胺（〇114亳升，〇·65毫莫耳）和4_硝苯基 碳酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基酷（0.046克， 〇·16毫莫耳）處理，並加以攪拌。在1 5小時之後，在眞空 中濃縮該反應混合物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的 NaHC〇3和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過滤並在 眞空中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（1 %至2% Me〇H，在 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------II---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（118) CH2C121)，得到 〇·〇52克的白色固體。MS(ES) : 630(M+1) 〇 人 Η
OH^
、CN -〇Me
Ph Ο-λ 〇 人 Ν Η
Ν、 OH 、CN //~OMe 實例（化合物2 6 ) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基 -2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃酯 使得自實例（化合物4)之產物接受在實例（化合物7)中列 舉之共同程序，得到白色玻璃狀之標題化合物。 iH NMR (DMSO-d6):cn.4-1.6(4H，m)，1·7·1·8(1Η，m)，2·0-2 1 (1Η，m)，2·4-2·5(3Η，m)，2·75(1Η，dd)，3·0(2Η，br d)，3.2-3 4 (3H，m)，3·5-3·7(5Η，m)，3·8(3Η，s)，4·95(1Η，br s)，5.1(1h br s)，7·1(2Η，d)，7·15-7·30(6Η，m)，7·75(2Η，d); MS: 546 (MH+) 〇 實例（化合物2 8 ) (請先閱讀背面之注立思事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ll^J DIEACH^ (4-氰基-2,2-二甲基-丁基H(2R，3S)-3-[l，3]二氧戊環巧·某e 基羰胺基）-2-¾基-4-苯基-丁基]-胺基甲酸；義㉛ — 將[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基_4_苯基-丁基氨^ _ 基-丁基）-胺基甲酸芊基酯；鹽酸鹽（13〇喜# = ’ 甲 υ笔莫耳）溶解於 121 - 1260322
A7 _______B7 五、發明說明（119 ) CH/l2中，並在氬氣壓下，在周圍溫度下以二異丙基乙胺 (0.680毫升，3.91毫莫耳）和4-硝苯基碳酸丨^二氧戊環_5_ 基醋（0.421克，1.56毫莫耳）處理，並加以攪拌。在1 5小時之 後’在眞空中濃縮該反應混合物，溶解於Et〇Ac中，以飽和 含水的NaHC03和鹽水沖洗。將有機層覆以MgS04脱水，過 濾'並在眞空中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（3% MeOH， 在CH2C12中），得到0.430克的白色固體。MS(ES) : 554(M+1)。 實例（化全_物2 9 ) 步驟1 :
[(1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二曱基-丁胺基）-2-羥基-丙 基]-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在周圍溫度下，以10%披鈀木炭（0.075克）處理在EtOAc中 之（2S，3R)-(4-氰基·2,2-二甲基-丁基）-[3-((3R，3aS，6aR)六氫-咬喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰胺基）-2-羥基-4-苯基-丁基]-胺基甲酸苄基酯（0.740克，丨.28毫莫耳）的溶液，並在氫氣 球下攪拌。在攪拌1 6小時之後，過濾該混合物，並在眞 空中移除溶劑，得到無色油狀之想要產物。 步驟2 :
-122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 ____B7__ 五、發明說明（12°) ((1S，2R)_3_[(4-乙醯胺基-苯磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲基-丁 基）-胺基]-1-卞基-2-幾基-丙基}-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六 氫-呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 將[(1S，2R)_1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲基-丁胺基)-2-羥基-丙基]••胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-吱喃幷[2,3-b]嗅喃-3-基 酯（0.020克，0.05毫莫耳）溶解於CH2C12中，並在氬氣壓 下，在周圍溫度下以二異丙基乙胺（0.016毫升，0.09毫莫 耳）和4 -乙醯胺基苯磺醯氣（0.011克，〇.〇5毫莫耳）處理，並 加以攪拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應混合 物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖洗。 將有機層覆以MgS04脱水，過濾並在眞空中移除溶劑。藉 著製備薄層層析法純化（EtAOc)，得到0.006克白色的固 體。MS(ES) ·· 643(M+1) 〇 實例（化合物3 0 )
{(lS，2R)-3-[(3-乙醯胺基-4-氟-苯磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲 基-丁基)-胺基]-1-苄基-2-羥基-丙基}-胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫-呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基酯 將[(1S,2R)-1-苄基-3-(4-氰基_2,2_二甲基-丁胺基）-2-羥基 -丙基]-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-呋喃幷[2,3-b]呋喃-3- -123- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1260322 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（ 121 基酯（0.020克，0.05毫莫耳）溶解於CH2C12中，並在氬氣壓 下，在周圍溫度下以二異丙基乙胺（0.025毫升，〇·13毫莫 耳）和3 -乙醯胺基-4-氟苯磺醯氯（〇·〇12克，0.05亳莫耳）處 理’並加以攪拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應 混合物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖 洗，將有機層覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中移除溶 劑。藉著製備薄層層析法純化（3% MeOH，在CH2C12中）， 得到0.013克的白色固體。MS(ES) : 661(M+1)。 實例（化合物3 1 ) Η
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {(1 S，2R)-3-[(3 -乙醯胺基-苯續醯基）_(4_氰基-2,2-二甲基-丁 基)-胺基]-1-芊基-2-羥基-丙基}-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氣 -呋喃幷[2,3_b]呋喃-3-基酯 將[(1S，2R)-1-芊基-3-(4-氰基-2,2-二甲基-丁胺基）-2-羥基 -丙基]-胺基甲酸（3化，3&8,6&11)六氫-呋喃幷[2,3-13]呋喃-3-基酯（0.020克，0.05毫莫耳）溶解於CH2C12中，並在氬氣壓 下，在周圍溫度下以二異丙基乙胺（0.025毫升，ο·〗3毫莫 耳）和3 -乙醯胺基苯磺醯氣（〇〇12克，〇〇5毫莫耳）處理，並 加以攪拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應混合 物’；表解於EtOAc中’以飽和含水的NaHC03和鹽水沖洗， 將有機層覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中移除溶劑。藉 --------^--------- -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 260322 A7 B7 五、發明說明（12令 著製備薄層層析法純化（3% MeOH，在CH2C12中），得到 0.019克的白色固體。MS(ES) : 643(M+1)。 實例（化合物3 2 ) S〇2〇l
DMF, N(i-Pr)2Et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {(lS，2R)-3_[(4-芊氧基苯磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基)-胺基]-1-苄基-2-羥基-丙基卜胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-呋 喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在無水的DMF(1毫升）中，將[(1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2·二甲基·丁胺基）_2_羥基-丙基]-胺基甲酸（3R,3aS，6aR) 六氳-呋喃幷[2,3-b]呋喃·3_基酯（9.5毫克，0.02毫莫耳）與4-苄氧基苯磺醯氣（7.2毫克，1.2當量）混合。將溶液冷卻至0 °C，並加入N(i-Pr)2Et(13.4微升，3當量、。容許將該反應加 溫至室溫，並攪拌5小時。以EtOAc(10毫升）稀釋該反應混 合物，並以飽和的NaHCO3(10毫升）、〇.5NKHS04(10毫升） 和鹽水（1 0毫升）沖洗。以MgS04使有機相脱水，並在眞空 中移除溶劑。藉著製備TLC純化（1 : 1，EtOAc : Hex)。回收 6.1亳克（41%)無色殘餘物狀之產物。MS(ES) : 692.2 (M+l)，HPLC ; tR=13.19 分鐘（94%)。 實例（化合物3 3 ) S〇2〇l
Ο Bn
Bno^〇^ DMF, N(i-Pr)2Et 125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
A7 B7 五、發明說明（1芎 {(1S，2R)-1-芊基-3-[(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-(4-苄氧基苯 磺醯基)-胺基]-2-羥基-丙基卜胺基甲酸[1，3]二氧戊環-5-基酯 在無水的DMF(1毫升）中，將[(1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基_ 2,2-二甲基-丁胺基)-2-羥基-丙基}-胺基甲酸[u]二氧戊環 -5-基酯（14·8毫克，0·04亳莫耳）與4-苄氧基苯磺醯氣（12.0 毫克，1.2當量）混合。將溶液冷卻至〇 °C，並加入N(i-Pr)2Et (18.4微升，3當量）。容許將該反應加溫至室溫，並攪拌5 小時。以EtOAc(10毫升）稀釋該反應混合物，並以飽和的 NaHCO3(10毫升）、〇·5Ν KHS04(1〇毫升）和鹽水（10毫升）沖 洗。以MgS04使有機相脱水，並在眞空中移除溶劑。藉著 製備TLC純化（1 : 1，EtOAc ·· Hex)。回流4.2毫克（18%)無色 殘餘物狀之產物。MS(ES) : 666.2(M+1)，HPLC ; tR= 13.24 分鐘（98%)。 實例（化合物3 5 )
{(lS，2R)-3-[(4-羥基苯磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-胺基]-1·芊基-2-羥基-丙基}-胺基甲酸(2R，3sS，6aR)六氫-呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 將{(lS，2R)-3-[(4-苄氧基苯磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-胺基]-1-苄基—2-羥基-丙基}-胺基甲酸(2R，3sS，6aR)六 氫-呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（18.1毫克，0.03毫莫耳）溶解 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1260322 A7 --______B7___ 五、發明說明（124) 毛甲醇（1毫升）中。利用氮使該溶液脱氣5分鐘，加入丨〇% Pd/cU亳克）。以札（1大氣壓）將該反應加壓，並攪捽3〇分 4。藉著過濾移除催化劑，並在眞空中移除溶劑，剩下 15·2亳克（97%)無色殘餘物狀之產物。MS(ES) : 6〇2(M+1)， HPLC ; tR=10.32 分鐘（100%)。 實例（化合物3 6 ) 步聲1 : r° 基-3-(4-氰基-2,2-二甲基-丁胺基）_2-經基_丙 基]•胺基甲酸[1，3]二氧戊環-5_基酯 在周圍溫度下，以披鈀木炭（0.050克）處理在Et〇Ac中之 (4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-[(2尺，3 8)_3_([1，3]二氧戊環_5-基 氧基羰胺基）-2-¾基-4-苯基-丁基]-胺基甲酸爷基自旨（〇·42〇 克，0.76毫莫耳），並在氫氣球下攪拌。在攪拌1 6小時之 後，過濾該混合物，並在眞空中移除溶劑，得到無色油狀 之想要產物。 步驟2 : --------------------tr---------^· (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 -------B7____ 五、發明說明（125 ) {(lS，2R)-3-[(苯并[1，3]間二氧雜環譆_5_磺醯基）_(心氰基-2,2-二甲基-丁基）_胺基]苄基-2_羥基·丙基丨_胺基甲酸 [1，3 ] 一氧戊壤-5 -基酉旨 將[(1S，2R)-1-苄基·3-(4-氰基-2,2·二甲基_ 丁胺基）-2-羥基 -丙基]-胺基甲酸[1，3]二氧戊環_5_基酯（0.059克，0.14毫莫 耳）落解於CHfl2中，並在氬氣壓下，在周圍溫度下以二 異丙基乙胺（0.075毫升，0.42毫莫耳）和苯幷[1，3]間二氧雜 環戊烯-5-苯磺醯氣（〇·037克，〇·17毫莫耳）處理，並加以攪 拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應混合物，溶解 於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖洗。將有機層 覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中移除溶劑。藉著管柱層 析法純化（1%至3% MeOH，在CH2C12中），得到0·062克的白 色固體。MS(ES): 604(Μ+1)。 實例（化合物4 2 )
{(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）<4·輕基苯續 酿基）-胺基]-2-¾基-丙基卜胺基甲酸[1，3]二氧戊環美酉匕 和{(18,2尺)-1- +基-3·[(4-氣基-。，之-二甲基-丁基卜^—爷氧 基苯磺醯基）-胺基]-2-羥基-丙基} •胺基甲酸[丨’3]二氧戊環_ 5-基酯（2.2¾克，〇·〇〇3毫莫耳）溶解於甲醇（1亳升）中。利 用氮使該溶液脱氣5分鐘，加入10% Pd/C(2亳克）。以H ( i -128- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公璧） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1260322 Δ7 A7 B7 五、發明說明（126) 大氣壓）將該反應加壓，並攪拌3 0分鐘。藉著過濾移除催 化劑，並在眞空中移除溶劑，剩下2.0毫克（95%)無色殘餘 物狀之產物。MS(ES) : 576·2(Μ+1)，HPLC ; tR= 10.39 分鐘 (84%)。
Br 3 -溴-N-第三-丁氧羰基苯胺 在無水的CH2C12(10毫升）中，將3 -溴苯胺（0.50毫升，4.6 毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（1·2〇克，5.5毫莫耳）與4-二 甲胺基吡啶（0.003克）混合。將該溶液冷卻至〇°C，並加入 三乙胺（1.28毫升，9·:2毫莫耳）。容許將該反應加溫至室 溫，然後加熱至迴流1小時。以EtOAc稀釋該反應混合 物，並以飽和的NaHC03、〇.5N KHS04和鹽水沖洗。以 MgS04使有機相脱水，並在眞空中移除溶劑。藉著閃爍層 析法純化（1 : 4，EtO Ac : Hex，梯度1 : 3然後1 : 2)。回收 1·01克（81%)淡黃色固體狀之產物。Rf=0 62(i : 4，EtOAc : Hex” 屮 NMR (CDC13) 7·68(1Η，s)，7·22-7·10(3Η，m)，6.48 (1H，b)，1·51(9Η，s)。 步驟2 :
-129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------1Τ---------^* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（127) 3 -溴-N-第三-丁氧羰基-N-乙基苯胺 將3 -溴-N-第三· 丁氧羰基苯胺（〇·82克，3.0毫莫耳）溶解 於無水的DMF( 15毫升）中，並冷卻至〇 °C。在該溶液中加入 氫化鈉（0.145克，3.6毫莫耳，1.2當量）。在〇°C下攪拌該反 應1 0分鐘，然後加溫至室溫。在室溫下3 0分鐘之後，將 該反應冷卻至0 °C，並在大約1分鐘内加入乙基硪（0.27毫 升，3·3毫莫耳，1·1當量）。在〇°C下攪拌該反應5分鐘，然 後加溫至室溫。在室溫下攪拌該反應2 2小時，然後冷卻 至0 °C，並以飽和的碳酸氫鹽溶液使其中止，再以Et〇 Ac萃 取（2次）。以H20沖洗混合的有機層（5次），然後以鹽水沖 洗。利用MgS04/Na2S04將有機相脱水，過濾並在眞空中 移除溶劑，得到0.93克粗產物，可以這樣的狀態使用。 1^1^停留時間=11.83分鐘（100%)。 步驟3 :
prNW SO2CI2 o=s=o Cl N -弟二-丁乳談基-3-鼠續酿基-N-乙基苯胺 在N2氣壓下，將3-溴-N-第三-丁氧羰基-N-乙基苯胺（3.0 毫莫耳）溶解於新近蒸餾的THF( 2 5毫升）。將該溶液冷卻至 -78 C，並加入丁基鋰（ι·8毫升，2.0 Μ在環己烷中的溶液， 3.6¾莫耳）。在35分鐘之後，在大約2分鐘之内加入磺醯 氣（〇·30毫升，3.6毫莫耳）。在-78°C下攪拌該反應5分鐘， -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 _____B7_____ 五、發明說明（128) 然後容許加溫至室溫。在室溫下3 〇分鐘之後，將該反應 冷卻至-78 C ’並利用飽和的氣化銨溶液使其中止。藉著 蒸發移除THF，並使所得的殘餘物分布在Et〇Ac和h2〇之 間。以EtOAc萃取液相，並在利用Na2S〇4脱水之前，以 Ηβ和鹽水沖洗混合的有機相。在眞空中移除溶劑，得到 900毫克的粗產物。HPLC顯示該物質的純度爲大約80%， 並可以這樣的狀態使用。LC/MS(ES) : 320.1(M+1)。 步驟4 :
{(lS，2R)-3-[(3-N-第三-丁氧羰基-N-乙胺基苯基）磺醯基]-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）-胺基]_ι·苄基-2-羥基-丙基卜胺 基甲(3R，3aS，6aR)TT氯-咬喃并[2,3-b]咬喃-3-基酉旨 將[(18,21〇_1-芊基-3-(4-氰基-2,2-二甲基-丁胺基）-2-羥基 -丙基]-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫·呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基 酯（0.025克，0.056毫莫耳）溶解於1毫升CH2C12中，並以三 乙胺（0.032毫升，0.22毫莫耳）處理。加入在1毫升CH2C12* 之N -第三·丁氧羰基-3-氣磺醯基-N-乙基苯胺（0.045克， 〇·14毫莫耳），接著加入4 -二甲胺基吡啶（0.005克）。在乂 下，在室溫下攪拌該反應2 3小時，然後以飽和的碳酸氫 鹽溶液使其中止，並以EtOAc萃取（2次）。以Η20沖洗混合 的有機層，然後以鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水， 131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------tr---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（1呼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過滤並在眞空中移除溶劑。藉著製備薄層層析法純化 (70 : 30 : 2 ’ EtOAc :己烷·· Me〇H)，得到 〇 〇〇18 克的產 物。HPLC停留時間= i149分鐘。。 重_例（化合物4 4 ) {(lS，2R)-3-[(3-N-乙胺基苯基）磺醯基]_(4_氰基_2,2_二甲基- 丁基）-胺基]-1-芊基-2-羥基-丙基} •胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 將{(lS，2R)-3-[(3-N-第三-丁氧羰基喜乙胺基苯基）橫醯 基]-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）·胺基]— I·芊基_2_羥基-丙 基卜胺基甲酸（3R，3aS:，6aR)六氫·呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 (0.007克，0.009毫莫耳）溶解於〇·5毫升CH2C1^。加入三氟 乙敗（0.25¾升）’並在N2下’在室溫下揽掉該反應1小時。 在眞空中移除溶劑，並使殘餘物分布在EtOAc和飽和的碳 酸氫鹽溶液之間。以EtOAc萃取液相，並在利用他2804脱 水之前，以HA和鹽水沖洗混合的有機相，並過滤之。在 眞空中移除溶劑，得到2·1毫克的產物。HPLC停留時間 =9.156分鐘。LC/MS(ES)=629.3(M+l)〇 實例（化合物4 7 ) 步驟1 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 !· -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（13〇)
〇 1)'Pr2NP(OBn)2 四唑.C4C!2,2h
CN
2) MCPBA
[(lS，2R)-3-[(苯幷[1，3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯基）-(4-氰基-2,2·二甲基-丁基）-胺基]-1-苄基_2_(二苄氧基-嶙醯氧基）_丙 基]-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酉旨 以二異丙基胺基磷酸二芊基酯（〇〇5〇毫升，〇.〇15毫莫耳） 處理在CHfl2中之{(lS，2R)-3-[(苯幷[1，3]間二氧雜環戊晞-5-磺醯基）-(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）_胺基]小苄基冬羥基-丙基}-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫·呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基 酉旨（0.077克’0.12毫莫耳）及1H-四吐（0.012克，〇·17毫莫耳） 的溶液，並在氬氣壓下，在周圍溫度下攪拌。在2小時之 後，加入3 -氣過氧苹甲酸（0.072克，0.30毫莫耳），並攪拌 该反應混合物額外1小時。在眞空中移除溶劑，將殘餘物 溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC〇3和鹽水沖洗。將有 機相覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中移除溶劑，得到想 要的產物，其可直接使用在下一個步驟中。 步驟2 : (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1) H2. Pd/C 2) NaHC03
[(18,2尺)-3-[(苯幷[1，3]間二氧雜環戊烯-5-磺醯基）-(4_氛基_ -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 _______B7_____ 五、發明說明（131) 2,2·二甲基-丁基）_胺基]-1 -爷基-2-膦醯氧基-丙基卜胺基甲 酸（3R，3aS，6aFL) 7T氫-卩夫喃幷Ob]卩夫喃-3_基酯；二鈉鹽 將[(lS，2R)-3-[(苯幷[1，3]間二氧雜環戊晞-5-橫醯基）_(4. 氰基-2,2-二甲基-丁基）-胺基]-l-亨基-2-(二爷氧基·鱗醯氧 基）-丙基]-胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫·呋喃幷[2,3-b]呋喃_ 3-基酯（0.081克，0.09毫莫耳）溶解於EtOAc中，以1〇%披|巴 木炭（0.020克）處理，並在氫氣球下攪拌。在攪拌14小時 之後，過濾該混合物，並在眞空中移除溶劑。藉著製備 HPLC純化粗產物（15%至80% CH3CN，在1120中），並在眞空 中濃縮所收集的溶離份，得到0.029克的產物。將其溶解 於0·10 Μ碳酸氫鈉（2.0當量，0.817毫升，〇·〇9亳莫耳）中， 在周圍溫度下攪拌2小時，並冷凍乾燥，得到0.029克白色 固體狀之二鈉鹽。 實例（化合物100) 步驟1 ··
N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲丁基）[(3-(Ν-甲基，Ν_ 三氟乙醯基）胺苯基）續醯基]胺基-2-#呈丙基）胺基甲酸第三 -丁酯 將三氟乙酸酐（0.45毫升，0.67克，3.2毫莫耳）加至〇°C， -134- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) A7 1260322 __B7 __ 五、發明說明（132) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氣甲烷（1 7毫升）和吡啶（1毫升，0.97克，12.3毫莫耳） 中之得自實例（化合物6)之產物（0.44克，0.8毫莫耳）的溶液 中，並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。以飽和的碳酸 氫鈉沖洗該混合物，脱水（硫酸鈉）並與醋酸乙酯共同蒸發 (3X)。將殘餘物溶解於甲醇（10毫升）中，並加入碳酸鉀（1() 毫升）。在周圍溫度下攪拌1小時之後，蒸發溶劑，並將殘 餘物溶解於丙嗣（15毫升）中，再加入碳酸钾（0.26克，2毫 莫耳）和甲基碘（0.25毫升，0.56克，4.0毫莫耳）。在3小時之 後，蒸發溶劑，並使殘餘物分布在二氣甲烷和水之間。將 有機相脱水（硫酸鈉），蒸發，在眞空中脱水，得到泡沫狀 之標題化合物（0.52克）。 NMR (CDCl3):ci 1.0(6H，s)，1·14(9Η，s)，1.75(2H，t)，2.38 (2Η，t)，2.7-2·8(1Η，m)，2·9(1Η，dd)，3·05-3·25(3Η，m)，3·4 (3Η，s)，3·5-3·7(3Η，m)，3·9(1Η，br s)，4·5(1Η，br s)，7.1-7.3 (5H，m)，7·5(1Η，d)，7·6(1Η，t)，7·7-7·9(2Η，m); MS: 677 (M+23)。 步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2R)-1-芊基-3-((4_ 氰基-2,2-二甲 丁基）[(3-(N-甲基，N-三氟乙醯基甲胺基]苯基]磺醯胺基]-2-羥丙基]胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蓳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 ___B7 _五、發明說明（133) 使得自步驟1之產物接受在實例（化合物1〇)中概述的程 序，提供了泡沫狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6) J 0·93(3Η，s)，〇·96(3Η，s)山4(m ⑽ 1.33-1.36(1H, m), 1.65(2H, t), 2.4-2.5(3H, m), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.3(3H, s), 3.32-3.60(5H, m), 3.65-3.82(3H, m)，4.8(1H，四重峰），5.1(1H，d)，5.5(1H，d)，717.3(61 m)， 7.7(1H, t), 7.79(1H, d), 7.88(1H, d), 8.0(1H, s); MS: 711 ，ϋ iT TT T ‘、 (ΜΗ步驟 3 Η Ο
〇：〇 Η 〇 儿
Ο \ 〇 Ρ Α-〇 s 〇-° ° (ΝΗ4-)2
CN
ΝΜβ N-[(1S，2R)-1_芊基-3-(4-氰基·2,2-二甲丁基）[(3-甲胺基苯基） 續醯基]胺基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃幷 [2,3-b]咬喃-3-基酯；二-鱗酸按 使得自步驟2之產物接受在實例（化合物1 〇 1)中列舉的程 序，提供黃褐色固體狀之標題化合物。 W NMR (DMSO-d6):cm93(3H，s)，0·96(3Η，s)，1·15-1·40(2Η， m)，1·6(2Η，t)，2·43(2Η，t)，2·6-3·0(8Η，m)，3·2-3·6(4Η，m)， 3.7(lH，t)，3.8(lH，t)，4.0(lH，brs)，4.35(lH，brs)，4.4-4·5(1Η，m)，4·8(1Η，四重峯），5·5(1Η，d)，6·7(1Η，d)，6·9(1Η， d)，7·0(1Η，s)，7·1-7·4(7Η，m); MS: 695 (ΜΗ+)。 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1260322 A7 B7 五、發明說明（134) 步驟1 : 實例（化合物1 〇 1)
〇Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N/dSJR)]-爷基_3_(4_氰基_2 2_二甲丁基）[(4_甲氧苯基） 磺醯基]-2-二苄基亞磷酸_胺丙基）胺基甲酸（3R,3aS，6aR)_ 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 將四吐（32毫克，〇·47毫莫耳）和二-基二異丙基胺基亞 鱗酸醋（0.151毫升，〇」55毫克，〇·45毫莫耳）加至在二氯甲 坑（5晕升）中之得自實例（化合物21)之產物（〇·22克，0.36毫 莫耳）的溶液中，並在周圍溫度下，在氮氣壓下攪拌該混 合物1 8小時。以飽和的碳酸氫鈉/水沖.洗該混合物，脱水 (硫酸鈉）並蒸發之。層析該殘餘物（矽膠，己烷/丙酮’ 2 : 1)，提供固體狀之標題化合物（〇·23克）； iH NMR (DMSO-d6): J〇.8(3H，s)，0·86(3Η，s)，1·33(1Η，⑽， 1·28-1·40(1Η，m)，1.55·1·70(2Η，m)，2·35(2Η，td)，2·4-2·5(ΐΗ， m)，2·73(1Η，br 四重峰），2·85(1Η，dd)，3·05(1Η，dd)，3.2-3.3 (3H，m)，3·5(1Η，dd)，3·55(1Η，dd)，3·66(1Η，dd)，3·74(1Η， dd)，3·8(1Η，s)，3·84-3·94(1Η，m)，4·6-4·7(1Η，m)，4·75(1Η， 四重峰），4·8-4·9(4Η，m)，7·1-7·2(8Η，m)，7·23-7·33(1〇Η，m)，7.8(2Η，d); MS: 882 (Μ+23)。 137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（ 步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基·3_(4-氰基-2,2-二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 續醯基]-2-二苄基磷酸·胺丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六 氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯 將二醋酸苯基碘（〇.1〇克，〇]31毫莫耳）加至在無水乙腈（5 耄升）中之得自步驟1之產物（〇· 18克，〇·2ΐ毫莫耳）的溶液 中’並在周圍溫度下攪拌該混合物1小時。蒸發溶劑，並 將殘餘物溶解於二氣甲烷中，以飽和的碳酸氫鈉/水沖 洗’脱水（硫酸鈉）並蒸發之。層析該殘餘物（碎膠，二氯甲 燒/甲醇，98.5 : 1.5)，得到泡沫狀之標題化合物（85毫克）； lH NMR (CDC13): ^ 0.83(3H5 s), 0.89(3H, s)5 1.38(1H5 dd)5 1.5-1.7(3H，m)，2.2(2H，t)，2.54(lH，d)，2.66(lH，dd)，2.82-2·94(2Η，m)，3.0(1H，m)，3·22(1Η，d)，3·38(1Η，dt)，3·6-3·7 (2H，m)，3·8(1Η，td)，3·83(3Η，s)，3·9(1Η，dd)，4·15(1Η，td)， 4.97(1H，四重峰），5·0-5·2(4Η，m)，5·62(1Η，d)，6·0(1Η，d)， 6·98(2Η，d)，7·10-7·25(6Η，m)，7·4(10Η，s)，7·7(1Η，d)。 步驟3 ··
138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 ____B7___ 五、發明說明（136) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4·氰基 _2,2_二甲 丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯-雙磷酸銨 將10 Pd/C(0.02克）加至在2M氨水/甲醇（5毫升）中之得自 步驟2之產物（0.08克）的溶液中，並在大氣壓下氫化該混合 物4小時。通過矽藻土的墊子過濾該混合物。蒸發溶劑，益 在眞空中使該殘餘物脱水提供了固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-d6): d 0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1·2-1·4(2Η， m)，1·6(2Η，t)，2·4-2·5(3Η，m)，2·6(1Η，dd)，2·7·2·9(3Η，m)， 3·3·3·4(3Η，m)，3·5(1Η，dd), 3·55(1Η，dd)，3·7(1Η，td)，3.8 (3Η，s)，3·9(1Η，br t)，4·2(1Η，br s)，4·8(1Η，四重峰)，5·5(1Η，d)， 7·05(2Η，d)，7·10·7·22(6Η，m)，7·75(2Η，d); MS: 694 (ΜΗ+)。 實例（化合物102)
[(2尺，3 8)-3-第三-丁氧羰基胺基_2-羥基-4-苯基_丁基卜(4-氰 基_2,2· 一甲基-丁基）-胺基甲酸爷基酉旨 將[(1S，2R)-1_苄基-3-(4-氰基-2,2-二甲基_ 丁胺基）·2·羥基 -丙基]•胺基甲酸第三·丁酯（1300克，3·34亳莫耳）溶解於 CHfl2中’並在周圍溫度下，在氬氣壓下以二異丙基乙胺 (1.740毫升，10.01毫莫耳）和氯甲酸苄酯（〇·683克，4〇〇毫 莫耳）處理，並加以攪拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮 ____-139- 本紙張尺度適用中國國家標準（0NS)A4規格（21〇 X 297公#7 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1260322 A7 B7 五、發明說明（137) 該反應混合物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和 鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過濾並在眞空中移 除溶劑。藉著管柱層析法純化（10% Et20，在CH2C12中），得 到 0.083克白色的固體。MS(ES) : 524(M+1)。 實例（化合物103) 步驟1 :
[(2R，3S)-3-胺基-2-¾ 基-4·苯基-丁基]_(4·氰基-2,2-二甲基_ 丁基）-胺基甲酸苄基酯；三氟乙酸酯 在周圍溫度下，以TFA處理在CH2C12中之[(2R，3S)-3-第三 -丁乳窥基胺基-2-¾基-4-苯基· 丁基]_ (4-氰基_2,2-二甲基》 丁基）-胺基甲酸芊基酯（1.291克，2·47亳莫耳）的溶液。在攪 拌3 0分鐘之後，在眞空中移除溶劑，得到白色固體狀之 想要產物，其可直接使用在下一個步驟中。 步驟2 :
I
r清先閱瀆背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
DIEA，C咔〇2
/ W 別/土、—一，公-j 签）_μ·((3Κ3α，6&κ)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基氧羰基胺基）_2_羥基_4_苯基-丁基] 140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（13δ) 胺基甲酸辛基酯 將[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯基-丁基]-(4-氰基-2,2-二 甲基-丁基）-胺基甲酸苄基酯；鹽酸鹽（2.47亳莫耳）溶解於 CH2C12中，並在周圍溫度下，在氬氣壓下以二異丙基乙胺 (1.300毫升，7.40毫莫耳）和4_硝苯基碳酸（3R，3aS，6aR)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（0.801克，2.71毫莫耳）處理，並 加以攪:拌。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應混合 物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖洗。 將有機相覆以MgS04脱水，過濾並在眞空中移除溶劑。藉 著管柱層析法純化（3% MeOH，在CH2C12中），得到〇·747克 白色的固體。MS(ES) ·· 580(Μ+1)。 實例（化合物113) 步驟1 : (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
νη2
N-[(1S，2R)-1-苄基-3-胺基亞甲基丙二腈-2-經丙基]胺基甲 酸第三-丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-[(1S，2R)-1-苄基-3-胺基-2-羥基]胺基甲酸第三-丁酯 (0.87¾莫耳）溶解於1〇毫升含有1 %水和乙氧基亞甲基丙二 月(107¾克，0.87¾莫耳）的MeOH中，並在周圍溫度下攪 摔。在1小時之後，將該反應混合物溶解於Et〇Ac中，以 水和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過濾並在眞空 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（139) 中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（Et〇Ac，5〇%在己烷 中），得到 0·282克的油。MS(ES) : 357.3(M+1)，HPLC顯示 該物質之純度爲97% ;停留時間=11·6分鐘。 步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2R)-1_苄基-3-(亞甲基丙二腈）-2-羥丙基][(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基]胺基甲酸第三-丁酯 將>1-[(18,2尺)-1-爷基-3-胺基亞甲基丙二腈-2-#呈丙基]胺 基甲酸第三-丁酯（0.36毫莫耳）溶解於2毫升吡啶中。加入 對·甲氧苯磺醯氣（0.09克，0.43毫莫耳），並在周圍溫度下 攪拌該反應3天。將該反應混合物溶解於二氣甲烷中，以 HC1 (1N)和鹽水沖洗。將有機相覆以MgS04脱水，過滤並 在眞空中移除溶劑。藉著管柱層析法純化（EtOAc，50%在 己烷中），得到0.017克的固體。MS(ES) : 527.3(M+1)， HPLC顯示該物質之純度爲97% ;停留時間=12.6分鐘。 實例（化合物122)
-142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1260322 A7 ___B7五、發明說明（14〇)
[(2R，3S)-3·第三-丁氧羰基胺基·2·輕基-4-苯基-(1-胺基_2_ 氰乙基）丁烷] 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基） 丁烷](0.503克，1.8毫莫耳）溶解於EtOH(6毫升）中，並冷卻 至0C。接著加入丙晞猜（118微升，ι·8毫莫耳）。在％下攪 掉该反應1 5小時’並逐漸隨著冰浴融解而加溫至室溫。 然後在眞空中濃縮該反應混合物，並藉著矽膠層析法純化 (梯度：2°/〇 MeOH/CH2Cl2至4% MeOH/CH2Cl2)。分離出 339 亳克的單-加成產物（56%產量）。 實例（化合物123)
[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基-(2-氰乙基（4-甲氧苯基磺醯基））丁烷] 在DMF中將[(2R,3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯 基-(1-胺基-2_氰乙基）丁烷](124毫克，0.4毫莫耳）與4-甲氧 苯基磺醯氯（146毫克，0.7毫莫耳）混合，並冷卻至〇°C。接 著加入二異丙基乙胺（186微升，1.1毫莫耳）。然後容許該 反應加溫至室溫，並攪拌1 5分鐘。藉著加入3毫升飽和的 NaHC03使該反應中止，接著以飽和的NaHC03、KHS03和 鹽水沖洗。利用MgS04使有機相脱水，並在眞空中移除溶 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（141) 劑。藉著 Si02純化（1 ·· 3 EtOAc ·· Hex至2 ·· 1 EtOAc : Hex)。分 離出0.038克無色油狀之產物：20.8%產量，Rf=0.27(1 : i EtOAc : Hex/Si02)，MS(ES)=521 amu (M+1) 〇 實例（化合物124)
{(lS，2R)-3-[(4-甲氧苯磺醯基）_(2·氰乙基）_胺基]小芊基_2_ 羥基·丙基卜胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫-呋喃幷[2,3-b]呋喃 -3-基酉旨 步.驟1 : 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基_2_羥基_4_苯基-(1-胺基、 -(2-氰乙基（4-甲氧苯基磺醯基丁烷](521毫克，〇丨毫莫 耳）溶解於1毫升CH2C12中，接著加入1毫升TFA。在室溫下 攪拌該反應1 5分鐘，接著在眞空中濃縮，提供了 655毫克 想要的脱保護胺。該物質可直接使用，不需進一步純化。 步驟2 : 將31.2毫克（0.1毫莫耳）在上一個脱保護步驟中提供的物 質溶解於DMF(1毫升）中，接著加入（3R，3aS，6aR)六氫-呋喃 幷[2,3-b]呋喃-3-基混合的碳酸酯（30.5毫克，〇」毫莫耳）。 在冷卻至0 °C之後，加入二異丙基乙胺，然後攪拌該反應3 小時，同時逐漸地加溫至室溫。然後以EtOAc稀釋該反應 混合物，以飽和的NaHC03、KHS03和鹽水沖洗。利用 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線,. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 __B7_五、發明說明（142)
MgS〇4使有機相脱水，並在眞空中移除溶劑。藉著製備 TLC 純化（Si02 2 : 1 EtOAc : Hex)。分離出 0.0217 克白色固 體狀之產物：Rf=0.28(2 : 1 EtOAc : Hex/Si02)，MS(ES)=560 amu (Μ+1) 〇 實例（化合物125)
〇 0 〇Cx
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將34·3毫克（0.1毫莫耳）在上文脱保護步驟（步驟1，實例 (化合物122))中提供的物質溶解於DMF(1毫升）中，接著加 入1，3-二乙戊環-5-基衍生的混合碳酸酯（127.9毫克，〇·ι毫 莫耳）。在冷卻至〇°C之後，加入二異丙基乙胺，然後攪拌 *玄反應1 5小時（加溫至室溫過伙）。然後以EtOAc稀釋該反 應混合物，以飽和的NaHC03、KHS03和鹽水沖洗。利用 MgS〇4使有機相脱水，並在眞空中移除溶劑。藉著製備 TLC純化（Si02 2 : 1 EtOAc : Hex)。分離出 0.0122 克白色固 體狀之產物：Rf=〇.34(2 : 1 EtOAc : Hex/Si02)，MS(ES)=534 amu (Μ+1) 〇 實例（化合物126) 义
-►
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（143) [(2R，3S)-3-弟二-丁氧窥基胺基-2-幾基苯基-(ι_胺基_(2 •IL乙基（3 -硝苯基績醯基））丁燒] 在DMF中混合[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基幾基_4_ 苯基-(1-胺基-2-氰乙基）丁烷](ΐ〇〇·6毫克，〇·3毫莫耳）和3_ 硝苯基磺醯氣（134毫克，0.6毫莫耳），並冷卻至οχ：。接著 加入一異丙基乙胺（160微升，0.9毫莫耳）。然後將該反應 加溫至室溫，並攪拌丨5小時。藉著加入3毫升飽和的 NaHC〇3使其中止，接著以飽和的NaHC03、KHS03和鹽水 沖洗。利用MgS〇4使有機相脱水，過濾並在眞空中移除溶 劑。藉著 Si02純化（1 : 3 EtOAc : Hex至 2 : 1 EtOAc : Hex)。分 離出0.0389克無色油狀之產物：24.9%產量，11^=〇.39(1:1 EtOAc : Hex/Si02)。 實例（化合物127) Γ清先閱璜背面之注意事項再填頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(2R，3S)-3·第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基-(2-氰乙基（3-胺苯基磺醯基））丁烷] 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基 -(2-氰乙基（3-硝苯基磺醯基））丁烷](4.0毫克）溶解於甲醇 (1毫升）中，接著加入催化的10% Pd/C。以空氣洗淨反應 試管’並以H2加壓至大約1大氣壓，再攪拌3小時。然後 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 ____B7_五、發明說明（144) 過濾該反應，並在眞空中濃縮，提供了 2· 1毫克無色的薄膜Rf=0.22(l : 1 EtOAc : Hex/Si02)，MS(ES)=489 amu (Μ+1) 實例（化合物201) 步驟1 :
Et〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基）丁酸 在冰浴中冷卻在無水乙醚（2 5毫升）中，經過攪拌之氫化 鋁麵（940毫克，24.7毫莫耳）的於漿。在20分鐘内，逐滴加 入在乙醚（25毫升）中之4-(2-甲基_1，3_二氧戊環-2-基）丁酸乙酯[Benchikh-le-Hocine，M·; Do Khac，D·; Fetizon，M·; Prange，T. Synthetic Communications 1992，22，1871-1882] (5.0克，24.7毫莫耳）。在5°C下攪拌該反應2小時，然後藉 著慢慢地加入水（1毫升）使其中止，接著加入15%氫氧化 鈉（1毫升）和水（3毫升）。在攪拌3 〇分鐘之後，過濾所得 的沉澱物，並以乙醚沖洗。將乙醚脱水（硫酸鍰），並在眞 全中丨辰縮’得到無色液態的想要之醇（3.6克，90%)。 4 NMR (CDC13): cM.30(3H，s)，1·42_1·72(7Η，m)，3·64(2Η，t)， 3·88-3·98(4Η，m) ο 將在二氣甲燒（15毫升）中之上文的醇（3·5克，21·8毫莫 耳）的溶液，加至在二氯甲烷（35亳升）中之氣鉻酸吡啶鏘 (7·1克，32.8¾莫耳）經過攪拌的懸浮液中。在周圍溫度下 攪拌2小時之後，以乙醚（5 〇毫升）稀釋該反應，並通過矽 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----I----線· Α7 Β7
1260322 五、發明說明（145) 藻土過濾。在眞空中濃縮濾液，並進行層析（矽膠，醋酸 乙酯/己烷，1 : 4)，得到澄清液態之標題化合物（丨·8克， 50%) ： NMR (CDC13): ci 1.30(3H5 s)5 1.62-1.78(4H5 m)5 2·46 (2H，t)，3·88-3·98(4Η，m)，9·78(1Η，s)。 ’ 步驟2 :
OH N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[4-(2-(甲基-卜^二氧戊環基） 丁基]胺丙基]胺基甲酸第三-丁酯 將二乙醯氧基爛氫化鈉（3.6克，17.0亳莫耳）加至在1，2_二 氣乙燒（30¾升）、四氫咬喃（3〇毫升）和二甲基甲醯胺 (20¾升）中之步驟1之產物（ι·8克，1丨·4毫莫耳）和 (IS，2 R)-3-胺基-1·爷基·2-禮丙基胺基甲酸第三-丁酯（3 2 克，11.4毫莫耳）的懸浮液中，並在氮氣壓下攪拌該混合 物3.5小時。過濾該混合物，並將濾液濃縮成25毫升。使 殘餘物分布在醋酸乙酯和2 Μ氫氧化鈉/水之間。以水、鹽 水沖洗有機相，脱水（硫酸鈉）並蒸發之。層析該殘餘物 (矽膠，二氣甲烷/甲醇95: 5)，提供了白色固體狀之標題 化合物。 步驟3 :
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 衣--------訂-----I----線» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 _____El____ 五、發明說明（146) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((1S，2R)-1-苄基·2-羥基-3-[4-(甲氧苯基）磺醯基）[4-(2-甲 基-1，3-二氧戊環_2_基）丁基]胺丙基）胺基甲酸第三-丁酯 在〇°C下，將Ν -乙基二異丙胺（〇·38克，0.51亳升，2.98毫 莫耳）和在無水二氯甲烷（2毫升）中之4 -甲氧苯磺醯氣（0.32 克’ 1.56耄莫耳）的溶液，加至在無水二氣甲烷（7毫升）中 之步驟2的產物（0·63克，L49毫莫耳）的溶液中，並在周圍 溫度下，在氮氣壓下攪拌該混合物1 8小時。連續以1M氫 氯酸、碳酸氫鈉/水、鹽水沖洗該混合物，脱水（硫酸鈉） 並濃縮之。層析該殘餘物（矽膠，二氣甲烷/甲醇，97 : 3)，提供黏稠油狀之標題化合物。 iH NMR (DMSO-d6):J 1.18(3H，s)，1·21(9Η，s)，1·4-1·5(4Η， m)，2·45(2Η，brs)，2·82(1Η，dd)，2·94-3·00(2Η，m)，3·18(1Η， dt)，3·28-3·34(2Η，m)，3·45·3·60(2Η，m)，3·75-3·84(7Η，m)，、 5·〇(1Η，brs)，6·7(1Η，d)，7·08(2Η，d)，7·10-7·25(5Η，m)，7·7 (2Η，d); MS: 615·1(ΜΗ+)。 實例（化合物202、 步驟1 ··
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -乙基-4-(2•甲基·1，3-二氧戊環-2-基）丁醛 在1 5分鐘内，將在四氫呋喃（丨5毫升）中之4_(2-甲基-丨，^ 二氧戊環-2-基）丁酸乙酯（6.7克，33.3毫莫耳）加至在-78°C 下，新近製備的二異丙基胺化麵的溶液中（40 0毫莫耳， -149- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1260322 A7 B7 ----------------— "" -----—---— 五、發明說明（147) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在四氫呋喃/己烷中；50毫升，1 : 1)。在攪拌1 5分鐘之 後，經由注射筒迅速加入乙基琪（4.0毫升，50·〇亳莫耳）。 在-78°C下攪拌該反應6小時，然後容許慢慢地加溫至周園 溫度，並攪拌1 6小時。藉著加入水（50毫升）使該反應中 止，並以乙醚（3 X 50毫升）萃取。以鹽水（50毫升）沖洗混合 的有機物，脱水（硫酸鎂），在眞空中濃縮，並層析（碎 膠，醋酸乙酯/己燒，1 : 4)，得到無色液態之2 -乙基_4-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基）丁酸乙酯（2.6克，33%)。 ιϋ NMR (CDC13)：^0.88(3H5 s)5 1.23(3H? t)5 1.30(3H, s), 1.45- 1·75(6Η，m)，2·20-2·28(1Η，m)，3·85-3·95(4Η，m)，4.12(2H，q)。 使上文的酯（2.5克，10·9毫莫耳）接受在步驟i (實例（化合 物201))中使用的條件，得到澄清液態的標題化合物（12 克，60%)。 lU NMR (CDCI3): ci 0.90(3H5 t)5 1.30(3H5 s), 1.45-1.78(6H, m), 2.14-2·22(1Η，m)，3·87-3·97(4Η，m)，9·58(1Η，s)。 步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)_1_芊基-3-[2-乙基-4_(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基） 丁基]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟1之產物接受步驟2，實例（化合物201)的程 序，得到白色固體狀之標題化合物（由iH NMr質譜得知其 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（148) 爲非對映異構物的混合物）； lH NMR (DMSO-d6): ^ 0.78(3H, t)? 1.17(3Η5 s)9 1.20-1.35(5Η5 m)，1·22(9Η，s)，1·48(2Η，t)，2·33-2·58(5Η，m)，2·92-2·98(1Η， m)，3.34-3.55(2Η，m)，3·75_3·84(4Η，m)，4·78(1Η，br s)，6.68 (1H，dd)，7.05-7·25(5Η，m); MS: 451 (MH+)。 步驟3 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-芊基 _3-[2-乙基-4_(2-甲基-1，3-二氧戊環_2-基)丁 基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受在實例（化合物201)之步驟3中 概述的程序，得到淡黃色玻璃狀之標題化合物（由1H NMR 質譜得知其爲非對映異構物的混合物）、 屮 NMR (DMSO-d6):d0.79(3H，td)，1·2(3Η，s)，1·24(9Η，s)， 1·3_1·6(3Η，m)，1·7(1Η, brs)，2·45_2·55(2Η，m)，2·73(1Η，dd)， 2.85(lH,dd)，2.9(lH，d)，3.1(lH，td)，3.40-3.65(4H，m)，3.75-3·90(7Η，m)，4·96(1Η，brs)，6·7(1Η，d)，7·05(2Η，d)，7.1-7.3 (5Η，m)，7·78(2Η，d); MS: 643.1 (Μ+23)。 實例（化合物203) 步驟1 :
NaN3, DMSO, 100°C
--------訂----------線 ·. -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
A7 B7 五、發明說明（1的） 4-(1，3_二氧戊環-2-基）-4-甲基戊基疊氮化物 將在5毫升〇]^8〇中之0.74克（3.8毫莫耳）2-(4-氣-1，1-二甲 丁基）-1，3-二氧戊環和0.50克（7.7毫莫耳）疊氮化納的溶液加 熱至100°C，並加以攪拌，在1 8小時之後，將該溶液冷卻 至室溫，以水稀釋並以乙醚萃取該溶液（3X)。以水沖洗混 合的醚萃取物（3x)，覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮， 得到0.69克（90%)淺黃色液態之想要化合物。 'H NMR (CDC13): ^ 4.60(1H)5 3.91(4H), 3.29(2H)? 1.67(2H), 1·41(2Η)，0·96(6Η)。 步驟2 : ΓΛ 〇 〇
^ BOCNH ’、 ΟΗ ''， ' N-(lS，2R)-3-[(5-疊氮基-2,2-二甲戊基）胺基]_1_苄基-2-羥丙 基胺基甲酸第三-丁酯 以3毫升1 Μ含水的HC1處理在1 5毫升THF中之0.44克（2.2 毫莫耳）4-(1,3-二氧戊環-2-基）-4-甲戊基疊氮化物，並在迴 流下攪拌該溶液。在4小時之後，將該溶液冷卻至室溫， 並倒入4 0毫升迅速攪拌的飽和含水之NaHC03中。以乙醚 萃取所得的混合物（3x)。以水沖洗混合的醚萃取物（2x)，覆 以MgS04脱水，並濃縮至大約3毫升之體積。將該溶液加 至在2 0毫升1 : 1之THF/DMF中之0·62克（2.2毫莫耳）N· (lS，2R)-3_胺基-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯的溶液 中。以1克粉末狀之4 A分子篩處理該溶液，並將該混合物 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（15〇) 加熱至50°C。在2小時之後，在冰水浴中冷卻該混合物， 並以0.47克（2.2毫莫耳）NaBH(OAc)3處理。在室溫下授拌18 小時之後，在眞空中濃縮該混合物。使殘餘物懸浮於 CH2C12中，並與0.5M含水的NaOH—起劇烈地攪拌5分鐘。 分離出層次，並以兩個額外部份的CH2C12萃取液相兩次。 以水（2x)沖洗混合的CH2C12溶液，覆以MgS04脱水，並濃 縮後得到澄清有黏性的油。使該物質接受閃爍層析法 (Si02 ’ 95 : 5 CH2C12/2M NH3在MeOH中），得到 〇·45克(49%) 白色泡沫狀之想要產物。 'HNMR (DMSO-d6)：ci 7.27-7.05(5Η), 6.70(1Η)? 4.73(1Η), 3.49 (1Η)，3·39(1Η)，3·25(2Η)，2·92(1Η)，2·60·2·42(4Η)，2·22(2Η)， 1·41(3Η)，1·21(10Η)，0·80(6Η)。MS (ESI): 420 (Μ+Η) 〇 步驟3 :
Ph Ph BOCNHBOCNH^V^广
〇Η Η /Χ DIEA, DMAP, THF
°1JI 〇ch3 N-((lS，2R)-3-(5-疊氮基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯 基]胺基-1-字基-2 _經丙基）胺基甲酸第三-丁酯 以0·20克（0.95毫莫耳）4 -甲氧苯續醯氣、0.17毫升（0.95毫 莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺和35毫克（0.29毫莫耳）DM ΑΡ處理 在1 0毫升無水THF中之0.40克（0·95毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(5-疊氮基-2,2-二甲戊基）胺基]-l-苄基-2-羥丙基胺基甲酸第 三-丁酯的溶液。在室溫下攪拌所得的溶液。在2小時之 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（151) 後，薄層層析法（”tlc")(Si02，己燒/EtOAc)指出該反應已完 成。在矽膠的存在下濃縮該溶液，並使物質接受閃爍層析 法（Si02，8 : 2 至 7 : 3 之己烷 /EtOAc)，得到 0.50 克（89%)有 黏性油狀之想要化合物。 lH NMR (DMSO-d6):c^7.76(2H), 7.30-7.03(7H)5 6.65(1H)? 5.01 (1H)，3·85(3Η)，3·74(1Η)，3·48-3·23(4Η)，2·95(2Η)，2·81(1Η)， 2·50(2Η)，1·52(2Η)，1·40-1·20(11Η)，0·94(6Η); MS (ESI): 590 (Μ+Η) 0 實例（化合物204) 步驟1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Et〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-甲基-1，3-二氧戊環_2_基）丁醛 在冰浴中冷卻在無水乙醚（25毫升）中'之經過攪拌的氫化 鋁鋰（940毫克，24.7毫莫耳）的淤漿。在20分鐘内，逐滴加 入在乙醚（25毫升）中之4-(2-甲基·1，3-二氧戊環-2-基）丁酸 乙酉旨[Benchikh-le-Hocine，Μ·; Do Khac，D·; Fetizon，Μ·; Prange，T. Synthetic Communications 1992，22，1871-1882] (5.0克，24.7毫莫耳）。在5°C下攪拌該反應2小時，然後藉 著慢慢地加入水（1毫升）使其中止，接著加入15%氫氧化 鈉（1毫升）和水（3毫升）。在攪拌3 0分鐘之後，過濾所得 的沉澱物，並以乙醚沖洗。將乙醚脱水（硫酸鎂），並在眞 空中濃縮，得到無色液態的想要之醇（3.6克，90%)。 -154 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [260322 A7 B7 五、發明說明（152) >H NMR (CDC13): , 1.30(3H, s), 1.42-1.72(7H, m), 3 3·88-3·98(4Η，m) 〇 將在二氣甲垸⑴毫升）中之上文的醇（35克，2i8毫莫 耳）的溶液，加至在二氣甲燒（35毫升）中之氣鉻酸吡淀鑕 (7」克，32.8毫莫耳）經過攪拌的懸浮液中。在周圍溫产下 攪拌2小時之後’ 〃乙醚（5〇毫升）稀釋該反應、，並通㈣ 藻土過滤。在眞空中濃縮滤液，並進行層析（碎膠，醋酸 乙酯/己烷，1 :4)，得到澄清液態之標題化合物（18克， 50%)： NMR (CDCI3): d 1.30(3H5 s)5 1.62.1.78(4H? m)5 2.46 (2H, t)，3·88_3·98(4Η，m)，9·78(1Η，s)。 ’ 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Dk Ο -Λ Η
NH, OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[4-(2-甲基-1，3-二氧戊環 _2_基） 丁基]胺丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自上述步驟的產物接受在實例（化合物2〇1)之步驟2 中使用的程序，得到白色固體狀之標題化合物； lU NMR (DMSO-d6): δ 1.18(3Η, s), 1.23(9Η? s)5 1.26-1.41(4Η5 m), 1.48-1.55(2Η，m)，1·98(1Η，brs)，2·39-2·59(5Η，m)，2·95 (1Η，dd)，3·34-3·54(2Η，m)，3.75-3.84(4Η，m)，4·78(1Η，brs)， 6·65(1Η，d)，7·08-7·27(5Η，m); MS: 423(ΜΗ+) 〇 -155- 訂---------線
A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（153) 步驟3 ··
〇一
N-((1S，2R)-1-卞基-2-#莖基-3-[(4-(甲氧苯基）續醯基][4-(2-甲 基-·1，3-二氧戊環-2·基）丁基]胺丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟2之產物接受在實例（化合物201)之步驟3中 使用的程序，得到黏稠油狀之標題化合物； 泔 NMR (DMSO-d6):cM.18(3H，s)，1.21(9H，s)，1·4-1·5(4Η， m)，2·45(2Η，brs)，2·82(1Η，dd)，2·94-3·00(2Η，m)，3·18(1Η， dt)，3.28-3.34(2H，m)，3·45-3·60(2Η，m)，3·75-3·84(7Η，m)， 5.0(1H，bfs)，6·7(1Η，d)，7.08(2H，d)，7·10·7·25(5Η，m)，7.7 (2H，d); MS: 615.1 (MH+)。 實例（化合物205)
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -------訂·--------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-2-羥基-3-[[(4-甲氧苯基）磺醯基](5-氧代 己基）胺基]-丙基胺基甲酸（3S) -四氮-3-咬喃基酉旨 在〇°C下將得自實例（化合物204)之步驟3的產物（0.22克， 〇·4毫莫耳）溶解於二氯甲烷（2.5毫升）中，加入三氟乙酸 (2.5毫升）和一滴水，並在周圍溫度下攪拌該混合物i小 156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 __—- 五、發明說明（154) 時。蒸發溶劑，並與二氯甲貌共同蒸餘。將殘餘物溶解於 二氯甲烷中，並以〇·1Μ氫氧化鈉/水、水和鹽水沖洗，脱 水（硫酸鈉）、濃縮，並在眞空中脱水。將所得的淡黃色泡 沫落解於乙腈（4耄升）中，並加、Ν-乙基二異丙胺（〇.⑽毫 升，0.059克，0.46亳莫耳）*Ν_琥珀醯亞胺基（3S)_四氫_3_ 呋喃碳酸酯（0.098克，〇·43毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌該 混合物1小時，並蒸發溶劑。層析該殘餘物（矽膠，二氯甲 烷/甲醇，98 : 2)，得到白色泡沫狀之標題化合物。 lH NMR (DMSO-d6): d 1.3-1.5(4H, m), 1.73(1H, brs)? 2.05(4H, brs)，2.35(2H，brs)，2.5(1H，brs)，2.8(1H，dd)，2·95(2Η，brd)， 3·15-3·20(1Η，m)，3·35(Η，t)，3·45_3·75(5Η，m)，3.8(3H，s)， 4·93(1Η，s)，5·1(1Η，brs)，7.1-7.3(8H，m)，7·7(2Η，d); MS: 563.1(MH+) o 實例（化合物206) c請先閱讀背面Μ注意事項再填寫本頁)
〇
-丨線 ». 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2-乙基-5-氧代己基）[(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃基酯 使得自實例（化合物202)之步驟3的產物，接受在實例 (化合物205)中使用的程序，提供了黏稠油狀之標題化合 物（藉著β NMR質譜得知其爲非對映異構物的混合物）； !H NMR (DMSO-d6): ^ 0.85(3H, td), 1.2-1.3(2H, m), 1.4-1.6 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（155) (3H，m)，1.7-l:9(2H，m)，2.1〇_2l5(1H，m)，218(3H，s) 22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·3(2Η，m)，2·85(1Η，d)，2·90(1Η，d)，3·05(1Η，d)，3·15(1Η， dd)，3·38·3·42(1Η，m)，3 45-3 8〇(6H，叫，3 9(3H，s)，5 〇(1H， brt)，5.1(1H，t)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(6H，m), 7·8(2Η，m); MS: 591·1 (MH+) 〇 物 207) 步驟1 :
2 -甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊環_2•基）丁醛 藉著在實例（化合物2〇2)中使用的程序，在烷基化作用步 驟中使用甲基碘，來製備標題化合物。 'H NMR (CDC13): ci l.l〇(3H? d), 1.31(3H, s), 1.40-1.88(4H, m)，2·26-2·40(1Η，m)，3·86-3·98(4Η，m)，9·61(1Η， 步驟2 ·· ,Ph
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Dh O -〇人N H
NH, OH
N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[2-甲基-4-(2-甲基 _1，3-二氧戊 環-2-基）丁基]胺丙基）胺基甲酸第三-丁酯
使得自步驟1之產物接受在實例（化合物2〇1)之步驟2中 使用的程序，提供了白色固體狀之標題化合物（藉由lH -158 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（156) NMR質譜得知其爲非對映異構物的混合物）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W NMR (DMSO-d6): d 〇.82(3H，d)，1·18(3Η，s)，1.23(9H，s)， 1·33·1·62(5Η，m)，1·84(1Η，br)，2·23-2·58(5Η，m)，2·96(1Η， d)，3·36·3·55(2Η，m)，3·75·3·85(4Η，m)，4·78(1Η，br s)，6·67 (1Η，dd)，7·07-7·25(5Η，m); MS: 437(ΜΗ+)。 步驟3 :
N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-[2-甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊 環-2-基）丁基Π(4-甲氧苯基）磺醯基]胺丙基）胺基甲酸第三 -丁酯 使得自步驟2之產物接受實例（化合物2〇1)之步驟3，得 到黃色泡沫狀之標題化合物（藉由iH NMR質譜得知其爲非 對映異構物的混合物）； NMR (DMSO-d6): ά 0.8(3Η, d), 1.00-1.05( 1Η, m)5 1.1(1H, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 brs)，1·2(9Η，s)，1·2-1·3(1Η，m)，1·35-1·50(2Η，m)，1·6(1Η， td)，1·75-1·83(1Η，m)，2·5(1Η，dd)，2·8(1Η，dd)，2·85(1Η，dd)， 2.93(1H，dd)，3·05(1Η，dd)，3·15-3·2(2Η，m)，3·37-3·46(1Η， m)，3·59(1Η，brs)，3·80-3·95(7Η，m)，4·95(1Η，brs)，6·7(1Η， d)，7·1(2Η，d)，7·15-7·24(5Η，m)，7·75(2Η，d); MS: 629.1 (M+23)。 步驟4 : -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 _______B7 五、發明說明（157)
N-(1S，2R)-卜芊基-2-羥基-3-[[(4-甲氧苯基）磺醯基](2-甲基_ 5-氧代己基）胺基]丙基胺基甲酸（3S)-四氫_3_吱喃基酉旨 俛得自步驟3之產物接受在實例（化合物205)中的程序， 得到白色泡沫狀之標題化合物（藉由iH NMR質譜得知其爲 非對映異構物的混合物）； !H NMR (DMSO-d6): ά 0.83(3H, d), 1.2-1.3(2H, m), 1.5-1.6 (lH，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.05-2.10(lH，m)，2.2(3H，s)，2.3-2.5(2H，m)，2.8(1H，dd)，2.9(1H，brs)，3·05(1Η，brd)，3·15(1Η， dd)，3·30_3·45(2Η，m)，3·5_3·8(6Η, m)，3·9(3Η，s)，5·0(1Η， brt)，5·1(1Η，brdd)，6·2(2Η，d)，6·25-6·40(6Η，m)，7·8(2Η，m); MS: 577.5 (MH+) 0 實例（化合物20S、 步驟1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 »
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2-甲基伸丙基）-2-甲基-2-丙胺 將硫酸鎂（20克）加至在無水乙醚（2〇〇毫升）中之第三-丁基 胺（20.0毫升，190毫莫耳）經過攪拌的溶液中。然後在3〇分 鐘内，逐滴加入在乙醚（50毫升）中之異丁醛（17 3毫升， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（158) 190¾莫耳）的溶液。在周圍溫度下攪拌3天之後，過濾該 反應，並在眞空（300毫米）中移除乙醚。蒸餾所得== 體，得到無色液態之標題化合物（14.〇克，58%);沸點5^c (75毫米）； ‘ NMR (CDC13)^ 1.0K6H, d)? 1.13(9H5 s)5 2.37(1H5 m) 7 36 (lH，d)。 ’ 2,2-二甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊環·2_基）丁酸 藉著在-20°C下’將正-丁基鋰（16·2毫升，25·9亳莫耳， 1.6 Μ在己烷中）加至在四氫呋喃（2〇毫升）中之二異丙胺 (6.6毫升，47.0毫莫耳）的溶液中，產生新近製備的二異丙 基胺化II之溶液’並容許加溫至〇 t，並攪拌3 〇分鐘。在 1 0分鐘内逐滴加入在四氫呋喃（1 〇毫升）中之N-(2_甲基伸 丙基）-2·甲基-2-丙胺（3.0克，23.5毫莫耳）。在〇°C下攪拌2 小時之後，在1 5分鐘内加入在四氳吱喃（丨〇毫升）中之2 _ 溴乙基-2-甲基-1，3-二氧戊環（5.0克，25.9毫莫耳）。容許將 該反應加溫至周圍溫度’並繼續攪拌1 6小時。在冰浴中 冷卻之後’加入草醜的水溶液（100亳升，1 〇重量％ )，並 攪拌該反應1小時。分離出層次，並以乙酸（1〇〇毫升）萃取 液層。以鹽水（5 0毫升）、飽和的碳酸氫鈉/水（5 〇毫升）、 鹽水（5 0毫升）沖洗混合的有機層，脱水（硫酸鑊），在眞空 中濃縮並進行層析（矽膠，醋酸乙酯/己烷，1 : 9)，得到澄 清液態的標題化合物（1.0克，23%); β NMR (CDC13): β 1.05(6H，s)，1.31(3H，s)，1.52麵 1·62(4Η，m)，3·88-3·98(4Η，m)，9·45(1Η，s)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 · -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 五、發明說明（159) 步驟2 :
N-((1S，2R)-1-苄基-3·[2,2-二甲基-4·(2·甲基 _1,3_二氧戊環_ 2-基）丁基]胺基-2-¾丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟1之產物接受步驟2 (實例（化合物2〇丨）），得 到黏稠油狀之標題化合物；iHNMR(DMSO-d6):e〇.80(6H， s)，1·17-1·27(14Η，m)，1.38 (1H，br)，1·42-1·50(2Η，m)， 2·22(2Η，s)，2·45-2·59(3Η，m)，2·96(1Η，dd)，3·36-3·55(2Η， m)，3·75-3·85(4Η，m)，4·76(1Η，br s)，6·71(1Η，d)，7.08-7.24(5H, m); MS 451 (MH+) 步驟3 :
___ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-[2,2-二甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基）丁基][(4_甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸 第三-丁酯使得自步驟2之產物接受步驟3 (實例（化合物201))，得 到白色固體狀之標題化合物；1H NMR (DMSO-d6): β 〇·88(6Η，s)，1·19(3Η，s)，1·22(9Η，s)，1·28(2Η，t)，1·44-1·56 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260322 A7 B7 五、 發明說明（16〇) (2H，m)，2·42-2·49(1Η，m)，2.77(1H，d)，2·87-2·98(2Η，m)， 3·25_3·40(3Η，m)，3·65-3·73(1Η，m)，3.82 (7Η，s)，4·95(1Η，d)， 6·60(1Η, d)，7·03-7·23(7Η，m)，7·77(2Η，d); MS 621 (MH+)。 步驟4 :
OMe 〇一 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-[2-，2·二甲基-5-氧代己基）[(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃基酯 使得自步驟3之產物接受在實例（化合物205)中使用的程 序，得到白色泡沫狀之標題化合物； 4 NMR (DMSO-d6):，0.87(3H，s)，0·9(3Η，s)，1.47(2H，t)， 1.75 (1H，dt)，2·03-2·08(1Η，m)，2·1(3Η，s)，2·35-2·45(3Η，m)， 2.75 (1H，d)，2·85-2·95(2Η，m)，3·3-3·5(3Η，m)，3·57(1Η，dd)， 3·64 (1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.75(1H，dd)， 3.82(3H，s)，4.9(lH，brt)，5.1(lH，d)，7.08(2H，d)，7.10-7·25(6Η，m)，7.7(2H，d); MS: 591.1 (MH+)。 實例（化合物209) 步驟1 : -N=C-<^ .Br
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 » -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7
五、發明說明（161 ) 2,2-二甲基- 5-(2 -甲基-1，3-二氧戊環·2_基）戊酸 藉著在實例（化合物202)中使用的程，使用2_(3_氣丙基）_ 2-甲基-1，3-二氧戊環做爲燒基化試劑，來製備標題化合 物0 NMR (COCl3):S 1.05(6H, s)5 1.24-1.36(5H, m)5 I.44.1.50 (2H，m)，1·60-1·65(2Η，m)，3·88·3·98(4Η，m)，9.45(1H，s)。 步驟2 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基 _3-[2,2-二甲基_5-(2-曱基-1，3-二氧戊環-2-基）戊基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 使得自步驟1之產物接受步驟2(實例（化合物201))，提 供了黏稠油狀之標題化合物；1H NMR (DMSO-d6): β 0·80(6Η，s)，1·10-1·30(16Η，m)，1·42 (1Η，brs)，1·45-1·52(2Η， m)，2·22(2Η，s)，2·47-2·60(3Η，m)，2·95(1Η，dd)，3.37-3.57 (2H，m)，3·75-3·85(4Η，m)，4·76(1Η，br s)，6·75(1Η，dd)， 7·08-7·26(5Η，m); MS: 465 (MH+)。 步驟3 :
-164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· 1260322 A7 _ 五、發明說明（162 ) 使得自前一個步驟的產物接受步驟3 (實例（化合物 201))，得到白色固體之標題化合物； lU NMR (DMSO-d6): ά 0.88(6H? s)? 1.14-1.30(16Η? m)? 1.44-1·51(2Η，m)，2·42_2·48(1Η，m)，2·77(1Η，d)，2·87-2·98(2Η，m)， 3·25-3·40(3Η，m)，3·65-3·75(1Η, m)，3·75-3·85(7Η，m)，4.96 (1Η，d)，6·60(1Η，dd)，7·04-7·24(7Η，m)，7·72(2Η，d); MS: 635 (MH+) 〇 步驟4 : 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使得自前一個步驟之產物接受在實例（化合物205)中使用 的步驟，得到黏稠油狀之標題化合物； !H NMR (DMSO-d6): ά 0.89(3Η? s), 1.15(2Η? dd), 1.3-1.5(2Η, m)，1·75(1Η，dd)，1·95-2·05(1Η，m)，2·08(3Η，s)，2·35(2Η，t)， 2·4-2·5(1Η，m)，2·75(1Η，d)，2·93(2Η，brd)，3·30·3·45(4Η，m)， 3·6(1Η，dd)，3·63(1Η，dd)，3·7(1Η，d)，3·72-3·77(1Η，m)，3.81 (3Η，s)，4·9(1Η，brt)，5·0(1Η，d)，7·08(2Η，d)，7·10-7·25(6Η， m)，7·7(2Η，d); MS: 604.9 (ΜΗ+) 實例（化合物210)
訂---------線 »
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
BOCNH
N3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（163) N-((1S，2R)-1-芊基-3-(2,2-二甲基-5-氧代己基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃幷 [2,3-b]啥喃-3-基酉旨 使得自步驟3 (實例（化合物208))之產物接受類似實例（化 合物205)的程序（除了在醯化作用的步驟中使用對-硝苯基 碳酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯以外），得 到泡沫狀之標題化合物； W NMR (DMSO-d6):d0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，1·2(1Η，dd)， 1.3_1.4(lH，m)，1.43(2H，t)，2.04(3H，s)，2.3-2.5(3H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.89(lH，dd)，2.92(lH，dd)，，3.3-3.4(3H，m)，3.42-3·50(1Η，m)，3·57(2Η，dd)，3·73(2Η，dd)，3·9(3Η，s)，4·8(1Η， 四重峰），5·1(1Η，d)，5·48(1Η，d)，7·05(2Η，d)，7·10-7·25(6Η, m)，7·7(2Η，d); MS: 633 (ΜΗ+) 〇 實例（化合物211) 步驟1 :
n3 N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基 _4_苯 丁基]秦氮基-2,2-一甲 戊基）-4-甲氧苯磺醯胺 丄> 〇 49克（1.7毫莫耳） 以1 0毫升TFA處理在1 0毫升CH2C12中t 中氧苯基）磺醯基]
N-((lS，2R)-3-(5·疊氮基-2,2_二甲戊基）[(4_T •166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260322 A7 B7 五、發明說明（164) 胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯（實例（化合物 203))的溶液，並在室溫下攪拌該溶液。在3小時之後，在 眞空中濃縮該溶液。將殘餘物溶解於CH2C12中。以1 Μ含 水的NaOH(lx)、水（2χ)沖洗該溶液，覆以MgS04脱水，並 在眞空中濃縮。使粗產物接閃爍層析法（Si02，97 ·· 3 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到0.32克白色泡沫狀之想 要產物。 'H NMR(DMSO-d6):cJ7.66(2H)? 7.22(2H)? 7.15(3H), 7.03(2H), 4·64(1Η)，3·79(3Η)，3·62-3·20(5Η)，3·03(1Η)，2·85(1Η)，2·74· 2·60(2Η)，2·27(1Η)，1·48(2Η)，1·23(2Η)，1·10(2Η)，0·84(6Η)。 MS(ESI): 490 (Μ+Η)。 步驟2 :
〇 Ν3 0'"^τΆ〇Νρ
DIEA, MeCN, 50°C
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((lS，2R)-3-(5-疊氮基_2,2-二甲基戊基）[(4_甲氧苯基）磺醯 基]胺基-1-爷基-2-#呈丙基）胺基甲酸（3 R，3 aS，6 aR)六氫咬喃 幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(5-疊氮基-2,2-二甲基 戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1-苄基_2_羥丙基）胺基甲 酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在氮氣下，在50°C下攪拌在1 〇毫升乙腈中之0.31克（0.63 -167· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（165) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亳莫耳）N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-N-(5-疊氮基-2,2-二曱基戊基甲氧苯磺醯胺（步驟1)、0.20克（0.67毫 莫耳）(4-硝苯基）碳酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和（4-硝苯基）碳酸（33,3&11，6&8)六氫呋喃并[2,3-1)]呋 喃-3-基酯的1 : 1混合物，和〇· 18毫升N，N-二異丙基乙胺的 溶液。在2 4小時之後，將該溶液冷卻至室溫，並在眞空 中濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12中。以〇·2Μ含水的NaOH (4x)、水（2x)沖洗該溶液，覆以MgS04脱水，並濃縮至無 水。使粗產物接受閃爍層析法（Si02，1 : 1己烷/EtOAc)， 得到0·27克（6 6%)白色泡沫狀的想要產物。 NMR (CDC13): ά 7.70(2Η)5 7.32-7.1 1 (5Η), 7.00(2Η), 5.62 (1Η)，4.97(2Η)，4·18_3.97(2Η)，3·96-3·72(6Η)，3·70·3·42(2Η)， 3·30-3·01(4Η)，3·00-2·63(4Η)，1·99-1·72(1Η)，1·53(2Η)，1·41-1·15(3Η)，0·90(6Η) 〇 LCMS (ESI): 646 (Μ+Η) 〇 實例（化合物212) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二曱戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基] 胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基） -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（166) [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基·：ι_苄基-2-羥丙基）胺基甲酸 (3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在氮氣下，在50毫克5%Pd(C)處理在40毫升MeOH中之 〇·25 克（0.39 毫莫耳）N-((lS，2R)-3-(5-疊氮基-2,2-二甲戊基） [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_1_苄基-2-羥丙基）胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基酯和 N-((lS，2R)-3-(5-疊氮基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1-芊 基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基酯（實例（化合物211))之1 : 1的混合物。使所得的混合 物在30 psi下接受氫化作用。在2小時之後，以氮清洗試 管，藉著通過矽藻土過濾移除催化劑，並在眞空中濃縮濾 液，得到0.23克(96%)淺黃色泡沫狀之想要產物。 !H NMR (CDC13)： ^ 7.75(2H05 7.38-7.12(5H), 7.03(2H), 5.65 (1H)，5·02(1Η)，4·13·3·44(8Η)，3·38-2·55(10Η)，2·02-1·08(6Η)， 1·07-0·83(6Η)。LCMS (ESI)·· 620 (Μ+Η)。 實例（化合物213) ο 口人 och3 och3 N-((1S，2R)-1-芊基-2-羥基-3-5-[(甲氧羰基）胺基]-2,2-二甲 戊基[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（167 ) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3_5-[(甲氧羰基）胺基]-2,2-二甲戊基[(4-甲氧苯基）磺醯基] 胺丙基)胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 以6.3微升（0.036毫莫耳）的N，N-二異丙基乙胺處理在0°C 下，在1·5毫升無水THF中之20毫克（0.032毫莫耳）N-((1$，21^)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧冬基）績酿基]胺 基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲 氧苯基）磺醯基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸 (3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例（化合物 212))之1 : 1混合物的溶液，接著以2.8微升（0.036毫莫耳）氣 甲酸甲酯處理。容許將所得的溶液加溫至室溫，並加以攪 拌。在2J小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接 受閃爍層析法（Si02，97 : 3 CH2Cl2/MeOH)，得到1 6毫克 (74%)白色泡沫狀的想要產物。 'H NMR (CDC13)： ^ 7.70(2H)5 7.29-7.12(5H), 6.99(2H), 5.61 (1H)，5.46·5·21(1Η)，5·10·4·88(2Η)，4·20-3·42(12Η)，3.23-2.61 (9Η)，1·99_1·13(6Η)，0·91(3Η)，0·83(3Η) 〇 LCMS (ESI): 678 (Μ+Η)。 實例（化合物214)
異氰酸甲酯 THF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一
R ο- ν/〇 和 -170 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 人 A7 1260322 ______ B7____ 五、發明說明（168) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2-二甲基-5-[(甲胺基）羰基]胺戊基） [(4-甲氧苯基）續醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-l-芊基-3-(2,2-二甲基-5_[(甲胺基）羰基]胺戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺 基-2-幾丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫吱喃幷[2,3_b]吱喃-3-基酉旨 以2.0微升（0.032毫莫耳）異氰酸甲酯處理在〇°c下，在1.5 毫升無水THF中之20毫克（0.032毫莫耳）N_((lS，2R)-3-(5-胺 基-2，2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）續醯基]胺基- i-亨基魏丙 基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3-(5·胺基-2,2-二甲戊基）[(4·甲氧苯基）磺醯基] 胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（38,3&11，6&8)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯（實例（化合物212))之1 : 1混合物的溶 液。容許將所得的溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在2.5 小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 析法（Si02，95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，得到 1 5 毫克（69%)白色泡 沫狀的想要產物。 lH NMR (CDC13)： ^ 7.70(2H), 7.30-7.10(5H), 7.00(2H)? 5.83-5·48(2Η)，5·10-4·50(2Η)，4·30-3·43(10Η),3·30-2·62(12Η)，2·10-1·18(6Η)，0·93(3Η)，0·84(3Η)。LCMS(ESI): 677 (Μ+Η)。 實例（化合物215) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ph
-171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（169) N-((1S，2R)-1·芊基-3-2,2-二甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]戊基 [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-3-2,2-二甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]戊基[(4-甲氧苯基）磺醯基] 胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋 喃-3-基酯 以6.0微升（0.032亳莫耳）Ν，Ν·二異丙基乙胺處理在〇°C下， 在1.5毫升無水THF中之20毫克（0.032毫莫耳）N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺基-1-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸（38,3&尺，6&8)六氫呋 喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例（化合物212))之1 : 1混合物的 溶液，接著以2.5微升（0.032毫莫耳）甲烷磺醯氣處理。容 許將所得的溶液加溫至室溫，並加以攪掉。在2.5小時之 後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，97 : 3 CH2Cl2/MeOH)，得到 1 5 毫克（68%)白色泡沫狀 的想要產物。 lR NMR (CDCl3)：ci7.69(2H)5 7.3 1-7.10(5H)9 7.00(2H), 5.61(1H), 5·18-5·02(1Η)，4·92(2Η)，4·07(1Η)，3·99-3·34(8Η)，3.21-2.63 (12Η)，2·04-1·20(6Η)，0·93(3Η)，0·87(3Η)。LCMS (ESI): 698 (Μ+Η)。 實例（化合物216) -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（17〇) H OH .S. 〇
Et02C^N=C=0
OCH,
THF
〇ch3 o- O- R: > 和 〇〇Co 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 8,41〇-1-[(311，3&8,6&1〇六氳呋喃幷[2,3-13]呋喃_3-基氧基]_ 3-苄基-4-羥基-6·[(4-甲氧苯基）磺醯基]_8,8_二甲基•二氧 -2,6，12，14-四氮雜十六烷_16_酸乙酯和(38,411)_1_[(33,3&11，6^) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基氧基]·3_苄基_4_羥基-6-[(4-甲 氧本基）^醯基]-8,8-二甲基-1，13-二氧_2,6，12，14_四氮雜十 六烷_16_酸乙酯 以6.5微升（0.058毫莫耳）異氰酸乙酸乙酯處理在ι·5毫升 無水THF中之3 3亳克（〇·〇53毫莫耳）N-((lS，2R)_3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）續酿基]胺棊_1_爷基_2_觀丙基） 胺基甲酸（311，3&8,6311)六氫呋喃幷[2,3-13]呋喃-3-基酯和1^-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）續醯基]胺 基-1-爷基- 2-¾丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫啥喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例（化合物212))之1 : 1混合物的溶液，並 在室溫下攪拌所得的溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃 縮該溶液，並使殘餘物接受閃燦層析法（Si02，97 : 3 CH2C12/ 2M NH3，在MeOH中），得到3 1毫克（78%)白色泡沫狀的想 要產物。 'H NMR (CDC13): 7.76(2H), 7.35-7.16(5H)? 7.〇4(2H)9 5.80-5·42(2Η)，5·02(1Η)，4·37-3·46(13Η)，3·40-2·63(9Η)，2·18-1·78 -173 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（171) (2H)，1·70-1·22(7Η)，1·01(3Η)，0·92(3Η)。LCMS (ESI): 749 (M+H)。 實例（化合物217) 步驟1 :
BOCNH
〇CH3 1. TFA/CH2CI2 2. NaOH/H2〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯 丁基]-N-[4-(二芊胺基）-2,2-二甲丁基]-4-甲氧苯磺醯胺 在室溫下攪拌在40毫升1 : 1之CH2C12/TFA中的1.00克 (1.37毫莫耳）仏（（13,21〇-1-芊基-3-[4-(二芊胺基）-2,2-二甲丁 基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁 酯的溶液2小時。然後將該溶液濃縮至無水，並將殘餘物 溶解於CH2C12中。以1M含水的NaOH(l;〇、水(3x)沖洗所得 的溶液，覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮，得到0.81克 (94%)黏稠油狀之想要的胺。 NMR (CDC13)： 7.76(2H)? 7.44-7.19(15H), 7.01(2H), 4.00 (1H)，3·92(3Η)，3·63(4Η)，3·34·2·88(6Η)，2·53(3Η)，1·64(2Η)， 0.92(6Η) 〇 步驟2 :
DIEA, MeCN, 50°C 〇、 ο 人 〇〇Νρ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [260322 A7 B7 五、發明說明（172 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-芊基-3-[4-(二苄胺基）-2,2-二甲 丁基][(4-甲氧 苯基）磺醯胺]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫 呋喃幷[2,3_b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-3-[4-(二苄 胺基）-2,2-二甲丁基][(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基-2-羥丙基） 胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在50°C下攪拌在20毫升乙腈中之0.81克（1.3毫莫耳）N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯 丁基]-N-[4-(二芊胺基）-2,2-二 甲丁基]-4-甲氧苯磺醯胺（步驟1)、〇·4〇克（1.4毫莫耳）(4-硝 冬基）碳故（3R，3aS，6aR)六氫咬喃并[2,3-b]咬喃-3-基酿和（4· 硝苯基）碳酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之 1 : 1混合物，以及0.37毫升（2.1毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺 的溶液。在3.5小時之後，將該溶液冷卻至室溫，並濃縮 至無水。將殘餘物溶解於CH2C12中，並以1 Μ含水的NaOH (4x)、水(3x)沖洗該答液，覆以MgS04脱水，並在眞空中濃 縮。使粗產物接受閃爍層析法（Si02，1 : 1己烷/EtOAc)， 得到〇·85克（84%)白色泡沫狀的想要產物。 'H NMR (CDC13): d 7.71(2H)? 7.58-7.13(15Η), 7.01(2Η), 5.66 (1Η)，5·07-4·60(2Η)，4·40-3·40(12Η)，3·27-2·63(9Η)，2.46(1Η)， 2·20-1·45(4Η)，0·87(6Η)。LCMS(ESI): 786 (Μ+Η) 〇 步驟3 :
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5% HCOOH/MeOH --I 10% Pd(C) 〇ch3 ο [I Ί OCH? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 ft 175- 1260322 A7 B7 五、發明說明（173) N_((lS，2R)_3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺] 胺基-1·芊基羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3-(4-胺基 _2,2_ 二甲丁 基）[(4-甲氧苯基）橫醯胺]胺基-1-苄基_2_禮丙基）胺基甲酸 [(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在氮氣下，以1.00克10% Pd(C)處理在5 0毫升5 %甲酸 /MeOH 中之 0.78 克（0.99 毫莫耳）N-((1S，2R)-1-芊基-3-[4-(二 爷胺基）-2,2-二甲丁基][(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基_2_羥丙 基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 和N_((1S，2R)-1-苄基-3-[4-(二苄胺基）-2,2-二甲 丁基][(4·甲 氧苯基）磺醯胺]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物（步驟2)的溶液， 並在室溫下攪拌所得的混合物。在1 8小時之後，藉著通 過矽藻土過濾催化劑，並在眞空中將濾液濃縮至無水。將 殘餘物溶解於CH2Cl2f，並以1M含水的NaOH(lx)、水(2x) 沖洗該溶液，覆以MgS04脱水，並濃縮至無水。使粗產物 接受閃爍層析法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中）， 得到0.45克（75%)白色泡沫狀的想要產物。 'H NMR (CDC13): ί 7.70(2H), 7.21(5H), 6.99(2H), 5.60(1H)5 5·00(1Η), 4·18-3·40(8Η)，3·30-2·63(10Η)，2.02-1.30(4H)，1.01 (3Η)，0·88(3Η)。MS (ESI): 606(Μ+Η)。 f青虼辑凟穿&^主意事頃再瘓寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
νη2 ,氣甲酸甲酯 DIEA, THF °〇ιη
實例Γ化合物218) -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮) 1260322 A7 B7 五、發明說明（174) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-4-[(甲氧羰基）胺基）]-2,2-二甲 丁基[(4-甲氧笨基）磺醯胺]胺丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基 -3-4-[(甲氧羰基）胺基）]_2,2_二甲丁基[(4-甲氧苯基）磺醯胺] 胺丙基)胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 將在1.5亳升無水THF中之25毫克（0.041毫莫耳）N-((13,211)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-曱氧苯基）磺醯胺]胺 基-l-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁 基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基_1_苄基_2_羥丙基）胺基甲酸 [(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 ·· 1混合物 (實例（化合物217))的溶液冷卻至〇°C，並以8.0微升（0.045 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處理，接著以3.5微升（0.045毫 莫耳）氣甲酸甲酯處理。容許將該溶液加溫至室溫，並加 以攪拌。在1.5小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘 餘物接受閃爍層析法（Si02 ( 95 : 5 CH2Ci2/2M NH3，在MeOH 中），得到18毫克（67%)白色泡沫狀的想要產物。 'H NMR (CDC13): 7.75(2H)9 7.37-7.18(5H), 7.03(2H)? 5.65 (1Η)，5·39-4·90(3Η)，4·20-3·50(12Η)，3·38-2·69(9Η)，2·18-1·39 (4Η)，1·09(3Η)，0·95(3Η)。MS (ESI): 664(Μ+Η) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例（化合物219)
•177- Η Η
〇 U、 γ CH3 och3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（175 ) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2-二甲基-4-[(甲胺基）羰基]胺丁 基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基-2_羥丙基）胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基醋和 N-((1S，2R)-1-爷基-3-(2,2-二甲基-4-[(甲胺基）羰基]胺丁基）[(4_甲氧苯基） 橫驢胺]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷 [2,3-b]咬喃-3-基酯 將在1.5毫升無水THF中之25毫克（0.041毫莫耳）N-((lS，2R)_3-(4-胺基-2,2_二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺 基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲 丁基） [(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基-丨_芊基羥丙基）胺基甲酸 [(3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物 (實例（化合物217))的溶液冷卻至〇°C，並以2.5微升（0.043 毫莫耳）異氰酸甲酯處理。容許將該溶液加溫至室溫，並 加以攪拌。在2小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘 餘物接受閃爍層析法（Si02，95 ·· 5 CH2Cl2/MeOH)，得到1 6 毫克（59%)白色泡沫狀的想要產物。 lU NMR (CDC13): 7.74(2H), 7.37-7.14(5H), 7.02(2H), 5.75- 5·50(2Η)，5·01(1Η)，4·19-3·49(9Η)，3·40-2·70(12Η)，2·18-1·23 (4Η)，1·03(3Η)，0·97(3Η)。MS (ESI): 663(Μ+Η) 〇 實例（化合物220)
甲烷磺醯氯 DIEA, THF -178 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
och3 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（176 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((1S，2R)-1-苄基-3-2,2-二甲基-4-[(甲磺醯基）胺基]丁基 [(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基_2_羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基·3-2,2_ 二甲基-4-[(甲磺醯基）胺基]丁基[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺 基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃_ 3-基酉旨 將在1.5毫升無水THF中之25毫克（0.041毫莫耳）N-((1S，2R)_3_(4·胺基_2,2-二甲基）[(4_甲氧苯基）確醯胺]胺基 -1·苄基·2·羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b] 咳喃-3-基酯和N-((l S，2R)-3-(4-胺基-2,2·二甲丁基)[(4-甲氧 苯基）橫醯胺]胺基-1-苄基-2-禮丙基）胺基甲酸[(3S，3aR，6aS) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物 217))的）谷液冷卻至〇C’並以7.0微升（0.041毫莫耳-二 異丙基乙胺處理，接著以3.2微升（0.041毫莫耳）甲烷績酿 氯處理。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在2小 時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析 法（Si02，95:5CH2Cl2/MeOH)，得到20毫克（71%)白色泡沫 狀的想要產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 屮 NMR (CDC13): β 7·76(2Η)，7·38-7·19(5Η)，7·05(2Η)，5.67 (1Η)，5·29-4·99(3Η)，4·31-3·54(10Η)，3·32-2·63(11Η)，2.10-1.37 (4Η)，1·04(3Η)，0·99(3Η) 〇 MS(ESI): 684 (Μ+Η) 〇 實例（化合物221) 步驟1 :
OTBDMS -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322
五、發明說明（177) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -第二-丁基二甲基矽烷氧基-2,2-二甲基丁駿 藉著類似實例（化合物202)之程序，使用2-第三·丁基二甲 基石夕燒氧基溴乙烷做爲烷基化試劑，來製備標題化合物。 NMR (CDC13): cy .〇.〇2(6H5 s)5 0.84(9H5 s), l.〇4(6H? s) 1·74(2Η，t)，3·61(2Η，t)，9.43(1H，s)。 步驟2 :
使得自步驟1之產物接受步驟2(實例（化合物201))，得到 泡沫狀之標題化合物； W NMR (DMSO-d6)·· d 0.01(6H，s)，0.82(15H，s)，1.22(9H，s), 1·42(2Η，t)，2·23(2Η，s)，2·43-2·60(3Η，m)，2·95(1Η，dd)， 3·33-3·58(2Η，m)，3·60(2Η，t)，4·72(1Η，br s)，6·71(1Η，d)， 7·07-7·25(5Η，m); MS: 495 (ΜΗ+)。 步驟3 :
N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-第三-丁基二甲基矽烷氧基-2,2-二 甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第 三-丁酯 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（178 ) 使得自步驟2之產物接受步驟3 (實例（化合物201))，提供 了泡沫狀之標題化合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H NMR (DMSO-d6): ά 〇.〇〇(6H? s), 0.82(9H5 s)5 0.93(6H? s), 1.20(9H，s)，1·48(2Η，t)，2·41-2·49(1Η，m)，2·74·2·96(3Η，m)， 3·24-3·40(3Η，m)，3.63(2H，t)，3·67-3·75(1Η，m)，3·81(3Η，s)， 4.95(2H，廣泛的），6·61(1Η，d)，7·04(2Η，d)，7·08·7·24(2Η，d)， 7·71(2Η，d); MS: 665 (MH+)。 步驟4 :
N-((1S，2R)-1-芊基-3-(2,2-二甲基-4-羥丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 經濟部智慧財產局員工.消費合作社印製 在15分鐘内，將氟化四丁銨（6.2毫升，1M在四氫呋喃中） 加至在四氫呋喃（25毫升）中之步驟3之產物（3.47克，5.2毫 莫耳）經過攪拌的溶液中。在周圍溫度下攪拌2小時之後’ 在眞空中濃縮該反應，並分布在乙醚/水（1 : 1，200毫升） 中。分離出層次，並以乙醚（50毫升）萃取液相。以水（100 毫升）沖洗混合的有機層，脱水（硫酸鎂），在眞空中濃 縮，並藉著矽膠層析法純化（4%在氯仿中之甲醇）’得到 白色泡沫狀之標題化合物（2·78克，97%)。 W NMR (DMSO-d6):d0.98(6H，s)，1·27(9Η，s)，1·51(2Η，t)， 2·46-2·57(1Η，m)，2·81-3·06(3Η，m)，3·32-3·55(5Η，m)，3.71- -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 iN發明說明（179) 3·82(1Η，m)，3·87(3Η，s)，4·32(1Η，t)，5·01(1Η，d)，6·66(1Η， d)，7·12(2Η，d)，7·16-7·31(5Η，m)，7·77(2Η，d); MS: 551 (MH+)。 步驟5 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)_1-苄基-3-(2,2-二甲基-4·Ν·-甲基胺基甲醯氧基 丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯胺]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三_ 丁酯 將異氰酸甲酯（1.1毫升，18.0毫莫耳）加至在二氣甲烷（4 亳升）中之得自步驟4之產物（500毫克，0.9毫莫耳）的溶液 中。在周圍溫度下攪拌4 8小時之後，在眞空中濃縮該反 應’並藉著碎膠層析法純化（40%在己燒中之醋酸乙酿）， 得到白色泡沫狀之標題化合物（460毫克，83%)。 屮 NMR (DMSO-d6):J0.93(3H，s)，0.96(3H，s)，1.21(9H，s)， 1·58(2Η，t)，2·40-2·50(1Η，m)，2·54(3Η，d)，2·72-2·97(3Η，m)， 3·24-3·42(3Η，m)，3·65-3·75(1Η，m)，3·82(3Η，s)，3·99(2Η，t)， 4·99(1Η，d)，6·62(1Η，d)，6·88(1Η，q)，7·06(2Η，d)，7·1〇-7·24 (5Η，m)，7·72(2Η，d); MS: 608 (ΜΗ+)。 步驟6 :
-182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1260322 A7 -------- - B7 五、發明說明（18〇 ) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2-二甲基-4-N，-甲基胺甲醯氧基丁 基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺基甲酸 (31^，338,6&11)-六氫咬喃幷[2,3_1)]吱喃-3-基酯 使得自步驟5之產物接受類似在實例（化合物210)中使用 的草案’得到泡沫狀之標題化合物。 iH NMR (DMSO-d6): J 0.93(1H，s), 0.94(1H，s)，1·2(1Η，dd)， 1·3-1·42(1Η，m)，1·6(2Η，t)，2·4(1Η，t)，2·55(3Η，d)，2.7-2.8 (2Η，m)，2·83·3·00(2Η，m)，3·20-3·45(3Η，m)，3·55-3·62(2Η， m)，3·65·3·80(3Η，m)，3·82(3Η，s)，4·0(2Η，s)，4·8(1Η，四重 峰），5.1(111，（1)，5.5(111，（1)，6.9(111，1^8)，7.1(211，（1)，7.15-7·25(6Η，m)，7·78(2Η，d); MS: 664(ΜΗ+)。 實例（化合物222) 步驟1 :
〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I---I I I 訂·--I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (38,41〇-1-[(311，3&3,6&1〇六氳呋喃并[2,3-15]呋喃-3-基氧基]-3-苄基-4-羥基-6-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-8,8-二甲基-1，12-二 氧·2,6，11，13·四氮雜十五烷基-15-酸乙酯和（3S，4R)-l-[(3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]-3-苄基-4-羥基-6-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-8,8-二甲基·1，12·二氧_ -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（181 ) 2,6，11，13-四氮雜十五烷基-15-酸乙酉旨 以9.0微升（0.087毫莫耳）異氰酸乙酸乙酯處理在3亳升無 水 THF 中之 5 0 毫克（0.083 毫莫耳）N-((lS，2R)-3-(4-胺基·2,2- 二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基a —芊基羥丙基）胺 基甲酸[(3R，3aS，6sR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺 基-1-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸[(33,3^，683)六氫呋喃幷 [2,3-b]吱喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物217))的溶 液’並在室溫下攪拌所得的溶液。在2 · 5小時之後，在眞 空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（si〇2，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到4 7毫克（77%)白色泡沫 狀的想要產物。 屮 NMR (CDC13): d 7·70(2Η)，7·28·7·11(5Η)，7·00(2Η)，5.62 (1Η)，5·47-5·30(1Η)，5·02(1Η)，4·24-3·46(13Η)，3·37-2·58(9Η)， 2·04-1·39(4Η)，1·24(3Η)，1·〇3(3Η), 0·88(3Η)。MS (ESI): 735 (Μ+Η) 0 步驟2 : ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-184 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 ____^B7_五、發明說明（182 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲丁基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基苄基_2_羥丙基）胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯和N· ((lS，2R)-3-[4-([(2-胺基-2-氧代乙基）胺基]羰胺基）-2,2·二甲 丁基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_；[_芊基_2_羥丙基）胺基甲 酸（38,3&11，638)六氫呋喃幷[2,3-1)]呋喃-3-基酯 在密封的試管中，在室溫下攪拌在3毫升在MeOH中之2M 丽3中的22毫克（0.030毫莫耳）(38,4!〇-1-[(311，3&8,6&尺）六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基·]-3-苄基-4·羥基-6-[(4_甲氧苯 基）磺醯基]_8,8·二甲基·1，12-二氧·2,6，11，13-四氮雜十五烷 基-15-酸乙酯和（38,411)-1-[(33,3&11，6&3)六氫呋喃幷[2,3-13] 呋喃-3-基氧基]-3-芊基-4-羥基-6-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-8,8-二曱基-1，12-二氧-2,6，11，13-四氮雜十五烷基-15-酸乙 酯之1 : 1混合物的溶液。在5天之後，在眞空中濃縮該溶 液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，93 : 7 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到1 1毫克(52%)白色泡沫狀的想要產物。 !H NMR (CDC13): δ 7.69(2Η), 7.28-7.10(5Η), 6.97(2Η), 6.82-6·50(1Η)，6·12-4·43(6Η)，4·05(1Η)，3·97-3·42(10Η)，3.33-2.61 (9Η)，2·00-1·35(4Η)，1·〇〇(3Η)，0·88(3Η)。MS (ESI): 706 (Μ+Η)。 實例（化合物224) 步驟1 : ·〇
-185 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1260322 A7 B7 五、發明說明（183 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((1S，2R)-1-苄基-3-[2,2-二甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊環_ 2-基）丁基][(3-(N-甲基，N -三氟乙醯基）胺苯基）磺醯基]胺 基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 在〇°C下，將三氟乙酸酐（0.45毫升，0.67克，3.2亳莫耳）加 至溶解於二氯甲烷（1 7毫升）和峨啶（1毫升，0.97克，12.3 毫莫耳）中之得自步驟3(實例（化合物208))之產物（0,44克， 〇·8毫莫耳）中，並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。以 u飽和的碳酸氫鈉沖洗該混合物，脱水（硫酸鈉），並與醋酸 乙酯共同蒸發（3 X)。將殘餘物溶解於甲醇（1〇毫升）中，並 加入碳酸鉀（1 〇毫克）。在周圍溫度下攪拌1小時之後，蒸 發溶劑，並將殘餘物溶解於丙酮（1 5毫升）中，再加入碳酸 鉀（0·26克，2毫莫耳）和甲基碘（0.25毫升，〇·56克，4.0毫莫 耳）。在3小時之後，蒸發溶劑，並使殘餘物分布在二氣甲 烷和水之間。將有機相脱水（硫酸鈉），蒸發、脱水。 iH NMR (DMSO-d6): d 0.83(6H，s)，1·2(9Η，s)，1·21-1·35(2Η， m)，1.5(2H，brd)，2.40-2.48(2H，m)，2.7-3.0(3H，m)，3.05-3·15(1Η，m)，3·3-3·5(8Η，m)，3·65·3·75(1Η，m)，3·8(3Η，s)， 4·9(1Η，d)，7·1·7·3(6Η，m)，7·6-7·8(2Η，m)，7·87(1Η，d)，7·95 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1Η，s); MS: 738 (Μ+23) 〇 步驟2 :
_______ -186_ 士祕腹je 用中國國^:標進r 对、 - Μ - < \ ,σ Λ X H一 1260322 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（184 ) 將得自步驟1之產物（〇. 16克）溶解於2 Μ氨水/乙醇（1 5毫 升）中，並在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。蒸發溶劑， 並使殘餘物分布在水和二氯甲烷之間。將有機相脱水（硫 酸鈉），並蒸發後，得到泡沫狀之標題化合物。 'H NMR (CDCl3):i 〇.92(3H, s), 〇.96(3H, s), 1.2-1.4(11，叫， 1·6(2Η，d)，2·7-2·9(6Η，m)，3·0-3·3(4Η，m)，3·7(1Η，br s)， 3·9(7Η，br s)，4·2(1Η，br s)，4·83(1Η，d)，6·75(1Η，d)，6.95 (1H，s)，7·02(1Η，d)，7·1-7·3(7Η，m); MS: 620(MH+)。 步驟3 :
N-((1S,2R)-1-苄基_3-(2,2-二甲基-5-氧代己基）[(3-甲胺基苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6sR)六氫吱 喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 使自步驟2之產物接受在實例（化合物210)中使用的程 序，得到泡沫狀之標題化合物。 屮 NMR (DMSO-d6): d 0·9(3Η，s)，〇·94(3Η，s)，1.17(1H，dd)， 1·3_1·4(1Η，m)，1·45(2Η，t)，2·06(3Η，s)，2·35·2·45(3Η，m)， 2·7(3Η，d)，2·71-2·80(2Η，m)，2·78(1Η，dd)，2·90(1Η，dd)， 3·25-3·39(3Η，m)，3·4-3·5(1Η，m)，3·52-3·60(2Η，m)，3·7(1η， t)，3·8(2Η，dd)，4·8(1Η，四重峰），5·1(1Η，d)，5·5(1Η，d)， -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ撕公复) ' ____ --------------------訂---------線 (先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1260322 A7 B7 五、發明說明（185 ) 6·2(1Η，四重峰），6.75(1H，d)，6.85(1H，s)，6.86(1H，d)，7·1 實例（化合物225)
7·25(6Η，m); MS: 632 (ΜΗ+) 〇 R
〇 Λ Η Η Η. 〇 CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-苄基_2-羥基-4-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-6,6-二甲 基-11，14-二氧-4,10,12,15-四氮雜十六烷-1-基胺基甲酸 (3R，3aS，6sR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-(1S，2R)-1-芊基-2-羥基-4-[(4-甲氧苯基）磺醯基]_6,6-二甲基-11，14-二 氧-4，10，12，15-四氮雜十六烷_1-基胺基甲酸（38,3&11，688)六 氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 以7·4微升（0.066毫莫耳）異氰酸乙酸乙酯處理在2毫升無 水丁肝中之39毫克（0.063毫莫耳）义(（18,21〇-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-丨_苄基_2_羥丙基）胺 基甲酸[(3R，3aS，6sR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和Ν-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2·二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺 基-1-芊基·2-羥丙基）胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯之1 :丨混合物（實例（化合物212))的溶 液，並在室溫下攪拌所得的溶液。在2.5小時之後，在眞 S中濃縮該溶液。在密封的試管中，將殘餘物溶解於3毫 -------^---------· -188- 1260322 A7
R och2ch3 If B7 五、發明說明（186 ) 升在MeOH中之2M MeNH2中，並在室溫下攪拌該溶液。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃 爍層析法（Si02，93 : 7 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 2 5 毫克(54%)白色泡沫狀的想要產物。 lH NMR (CDC13)： c? 7.78(2H)? 7.33-7.15(5H)? 7.08-6.83(3H)5 6·30-4·80(5Η)，4·18·3·48(11Η)，3·38-2·62(12Η)，2·03-1·17(6Η)， 0·98(3Η)，0·90(3Η)。MS (ESI): 734(Μ+Η)。 實例（化合物226)
N-((1S，2R)-1-苄基-3-4-[(乙氧羰基）胺基]-2,2-二甲丁基[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六 氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1·芊基-3_4-[(乙氧 羰基）胺基]-2,2-二甲丁基[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_2_羥 丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 將在2毫升無水THF中之3 0毫克（0.050毫莫）N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-丨_芊基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3_(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-1-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3S，3aR,6aS)六氫 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（187 ) 咬喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物217)) 的溶液冷卻至0 °C，並以9.6微升（0.055毫莫耳）n，N-二異丙 基乙胺處理，接著以5.2微升（ 0.055毫莫耳）氯甲酸乙酯處 理。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪摔。在1 8小時 之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02 ’ 97 : 3 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 3 1 毫克(92%) 白色泡沫狀的想要產物。 ^ NMR (CDC13): 7.74(2H)5 7.35-7.16(5H)5 7.02(2H)5 5.68 (1H)，5·31(1Η)，5·18-4·90(2Η)，4.28-3·50(11Η)，3·35-2·70(9Η)， 2·08-1·32(4Η)，1·27(3Η)，1·03(3Η)，0·98(3Η)。MS (ESI): 678 (Μ+Η) 〇 實例（化合物227)
1^-((18,2尺)-1-爷基-3-(2,2-二甲基-5-#垔基亞胺基己基）[(4-甲 氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS,6aR)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 將羥胺鹽酸鹽（22毫克，0·31毫莫耳）加至在吡啶（0.5毫升） 及乙醇（0.5毫升）中之得自實例（化合物210)之產物（37毫 克，0.06毫莫耳）的溶液中，並在周圍溫度下攪拌該混合物 2小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於二氯甲燒中，以飽 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（188 ) 和的奴酸氫鈉沖洗，脱水（硫酸鈉），蒸發並進行層析（矽 膠’己烷/醋酸乙酯，2 : 3)，提供了泡沫狀之標題化合物； H NMR (CDC13 ’主要非對映異構物之信號）：j 〇 85(3H，s)， 0.98(3H5 s)? 1.3«1.7(4H5 m)5 1.85(3H5 s)? 2.1(1H, dd), 2.58 (1H5 d)? 2.7-3.0(4H5 m)5 3.1-3.3(3H? m)5 3.6-3.7(3H, m)9 3.8-4·0(3Η，m)，3·9(3Η，s)，4·〇5.415(2Η，m)，5G(m，四重峰）， 5.6(2H, d), 7.0(2H, d)? 7.15-7.25(5H, m)5 7.75(2H? d); MS: 648 (MH+); C32H45N3〇9s。 复j列（化合物228)
N-(1S，2R)-1-芊基-2_羥基_4-[(4_甲氧苯基）磺醯基]_6,6_二甲 基-10,13-二氧_4,9,11，14-四氮雜十五烷基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)-TT 氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-(1S，2R)-1- 苄基-2-羥基-4-[(4-甲氧苯基）磺醯基]_6,6_二甲基·1〇，13_二 氧-4,9，11，14-四氮雜十五烷_；μ基胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫 呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基酯 在密封的試管中’在室溫下攪拌在3毫升在Me〇H中之 2M 甲胺中之 22 毫克（0.030毫莫耳）(3S，4R)-l-[(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基氧基]·3_芊基羥基甲 -191 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（189 ) 氧苯基）橫龜基]-8,8-二甲基-1，12-二氧-2,6，11，13-四氮雜十 五烷基-15-酸乙酯和（3S，4R)-l-[(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]_3-苄基_4_羥基-6-[(4-甲氧苯基）磺醯 基]-8,8·二甲基-1，12-二氧·2,6，11，13-四氮雜十五烷基-15-酸 乙酯之1 : 1混合物的溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃縮該 溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，93 : 7 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到1 3毫克(60%)白色泡沫狀的想要產 物0 !H NMR (CDC13): ά 7.75(2Η), 7.37-7.13(5Η)5 7.02(2Η)? 6.90-6·61(1Η)，6·10-4·49(5Η)，4·15-3·50(11Η)，3·40-2·67(12Η)，2·10-1·20(4Η)，1·06(3Η)，〇·93(3Η)。MS(ESI): 720 (Μ+Η)。 實例（化合物229) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 11 C|/^_e2 DIEA, THF
OCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-[(二甲胺基）羰基]胺基-2,2-二甲丁 基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-[(二甲胺基）羰基]胺基-2,2_二甲丁基）[(4-甲氧苯 基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（38,3&11，6&8)六氫呋喃 幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（190 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在2毫升無水THF中之3 0毫克（0.050毫莫耳）N-((1S，2R)-3-(4-胺基-2,2_二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1-苄基 -2-羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)_3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-1-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物217)) 的溶液冷卻至〇°C，並以9.6微升（0.055毫莫耳）N，N-二異丙 基乙胺處理，接著以5.0微升（0.053毫莫耳）二甲基胺基甲 醯氯處理。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪捽。在 1 8小之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 3 0 毫 克(89%)白色泡沫狀的想要產物。 lU NMR (CDC13): 7.69(2H), 7.29-7.10(5H), 6.96(2H), 5.80-5·52(2Η)，4·99-4·23(2Η)，3·99·3·43(11Η)，3·35-3·02(5Η)，3·01-2·62(8Η)，2·01·1·24(4Η)，1·〇1(3Η)，0·93(3Η)。MS (ESI): 677 (Μ+Η)。 實例（化合物230)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-芊基-3-5-[(乙氧羰基）胺基]-2,2-二甲戊基） -193-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（191 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-¾丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-1)]呋喃-3-基酯和义(（18,21〇-1-苄基-3-5-[(乙 氧羰基）胺基]-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-輕丙基)胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]吱喃-3_基酯 在0°C下以9.2微升（0.053毫莫耳）Ν，Ν·二異丙基乙胺處理 在2亳升無水THF中之3 0毫克（0.048毫莫耳）N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1-苄基_ 2·羥丙基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS,2R)-3-(5-胺基·2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺基-1-苄基_2-羥丙基）胺基甲酸[(3S，3aR，6aS)六氳呋 喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯之1 : 1混合物（實例（化合物236))的 溶液，接著以5.0微升（0.053毫莫耳）氣甲酸乙酯處理。容 許將所得的溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時之 後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，97 : 3 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到 3 0 毫克(94%) 白色泡沫狀的想要產物。 JH NMR (CDC13)： 7.76(2H)5 7.37-7.18(5H)? 7.04(2H), 5.67 (1H)，5·60-5·32(1Η)，5,01(2H)，4·24-3·44(11Η)，3.30-2·70(9Η)， 2·10-1·20(9Η)，0·96(3Η)，0·90(3Η)。MS (ESI): 692 (M+H)。 實例（化合物231)
ci DIEA, THF
ο A NMe2 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（192 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((1S，2R)-1-亨基-3-(5-[(二甲胺基）羰基]胺基_2,2-二甲戊基） [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酉旨和N-((1S，2R)-1-亨基_3-(5_ [(二甲胺基）羰基]胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基] 胺基-2-¾丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫吱喃并[2,3-b]吱 喃-3-基酉旨 在0°C下以9.2微升（0.053毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處理 在2毫升無水THF中之3 0毫克（0.048亳莫耳）N-((1S，2R)_3-(5-胺基-2,2-二甲基戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-^芊 基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)_3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基_1_苄基-2-羥丙基）胺基曱酸（3S，3aR，6aS)六氫 吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物212)) 的溶液，拉著以4.6微升（0.050毫莫耳）二甲基胺基甲醯氯 處理。容許將所得的的溶液加溫至室溫，並加以攪摔。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃 爍層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 2 6毫克(79%)白色泡沫狀的想要產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDC13): 7.71(2H), 7.29-7.09(5H), 6.98(2H), 6.08-5·72(1Η)，5·61(1Η)，4·92(1Η)，4·65(1Η)，4·24(1Η)，3·99_3·43 (8Η)，3·28-2·63(15Η)，1·99-1·70(1Η)，1·54-1·18(5Η)，0·92(3Η)， 0·84(3Η) 〇 MS(ESI): 691 (Μ+Η)。 實例（化合物232) -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（193 )
N-((.lS，2R)-3_[5-([(2-胺基 _2_ 氧代乙基）胺基）羰胺基）_2,2_二 甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_；[_苄基_2_羥丙基）胺基甲 酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和 N-((lS，2R)-3_ [5-([(2-胺基-2-氧代乙基）胺基）羰胺基)-2,2-二甲戊基）[(4-甲 氧苯基）磺醯基]胺基-1_芊基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯
在密封的試管中，在室溫下攪拌在6毫升在MeOH中之2M NH3 中之 27 毫克（0.036毫莫耳）(38,4尺)-1_[(3尺，3&8,6&11)六氳 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基氧基]-3-苄基-4-羥基-6-[(4-甲氧苯基） 續醯基]-8,8-二甲基-1，13-二氧-2,6,12,14-四氮雜十六统-16-酸 乙酯和(38,41〇-1-[(311，3&11，6&8)六氫呋喃并[2,3-13]呋喃-3-基 氧基]-3-苄基_4_羥基_6-[(4-甲氧苯基）續醯基]_8,8_二甲基-1，13-二氧-2,6，12，14-四氮雜十六烷基-16_酸乙酯之1:1混合 物（實例（化合物216))的溶液。在3天之後，在眞空中濃縮該 溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，93 : 7 ch2C12/2M 顺3 ’在MeOH中）’得到11毫克(43%)白色泡沫狀的想要產物。 !H NMR (CDC13): 7.64(2H)5 7.29-7.〇l(5H)5 6.99-6.63(3H), 6·40-5·80(2Η)，5·74-5·47(2Η)，5·00-4·74(1Η)，4·28-3·40(12Η)， -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） •----------------I I 1 I 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322
A7 B7__ 五、發明說明（194 ) 3·28·2·42(9Η)，1·97-1·08(6Η)，0·89(3Η)，0·79(3Η)。MS (ESI): 720 (M+H) 〇 實例（化合物233) νΓΝ〇2 ^人 och3 och3 2-[(Z)-[(5-[(2R，3S)-3-([(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]羰胺基）-2-羥基-4-苯丁基][(4-甲氧苯基）磺醯基] 胺基-4,4-二甲戊基）胺基](甲氧基）亞甲基]羥基氧代 鉼和 2-[(Z)-[(5-[(2R，3S)-3-([(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b] 呋喃-3-基氧基]羰胺棊）-2-羥基-4-苯丁基][(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺基-4,4-二甲戊基）胺基](甲氧基）亞甲基]_丨_羥基 氧代鉼 以1 0微升（0.059毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處理在1.5毫升 無水DMF中之3 0毫克（0.048毫莫耳）N_((1S，2R)-3-(5-胺基_ 2,2_ —甲基戊基）[(4-甲氣苯基）橫醯基]胺基_1_爷基經丙 基）胺基甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃冬基酯和 N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲基戊基川4-甲氧苯基）磺醯 基]胺基_1_苄基-2_羥丙基）胺基甲酸[(3s，3aR，6aS)六氫呋喃 并[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物（實例（化合物212))的溶 液，接著以7.0¾克（0.059毫莫耳）〇·甲基-N_硝基異脲處 (請先閱讀背面之注意事項再填篇琢頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -197- 1260322 A7
五、發明說明（195 ) 理’並在室溫下揽摔所得的落液。在2 〇小時之後，在眞 空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，93 : 7 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到19毫克(56%)的白色泡 沫。1H NMR (CDC13): 7·75(2Η)，7·37-7·13(5Η)，7·02(2Η)， 5·75-5·23(2Η)，5·01(1Η)，4·20-3·48(12Η)，3·25-2·62(9Η)，2·10-1·75 (1Η)，1·65-1·30(5Η)，〇·98(3Η)，0·93(3Η)。 實例（化合物234、 步驟1 :
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 費 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_((1S，2R)-1-苄基_3·(2,2-二甲基-4·[(4·硝苯氧基)羰氧基]丁 基）[(4-甲氧苯基）續醯基]胺基-2-#呈丙基)胺基甲酸第三-丁酯 將吡啶（2毫升）加至在〇°C下，在二氣甲烷（8毫升）中之氣 甲酸對-硝苯基酯（320毫克，ι·6毫莫耳）的溶液中，接著加 入在二氯曱烷（7毫升）中之得自步驟4，實例（化合物221) 之產物（500¾克’ 0.91毫莫耳）的溶液。在周園溫度下攪拌 該混合物1 8小時。以乙基酸稀釋該混合物，並以〇 · 5 n氫 氣酸、飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗，脱水（硫酸鈉），並蒸 發之。層析該殘餘物（矽膠，己烷/醋酸乙酯，7 : 3)，得到 白色泡沫狀之標題化合物（530毫克）； β NMR (DMSO-d6): d 〇.97(3H，s)，0·99(3Η，s)，1·2(9Η，s)， 1·89(2Η，t)，2·40-2·46(1Η，m)，2·78(1Η，d)，2·88-3·00(2Η，m)， -198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 訂---------線· 1260322
五、發明說明（196 ) 3·3_3·4(3Η，m)，3.75(1H，br 四重峰），3·8(3Η，s)，4.38(2H，t)， 5·〇5(1Η，d)，6·65(1Η，d)，7·06(2Η，d)，7·10-7·22(5Η，m)，7·55 (2Η，d)，7·75(2Η，d)，8·3(2Η，d)。步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-胺甲醯氧基-2,2-二甲丁基）[(心甲氧 苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第三-丁酯 將氫氧化銨（30%，2毫升）加至5 °C，在四氫呋喃（10毫升） 中之得自步驟1之產物（520毫克，0.73毫莫耳）的溶液中， 並在5 °C下攪拌該反應4 0分鐘。以乙基醚稀釋該混合物， 以飽和的碳酸氫鈉沖洗，脱水（硫酸鎂），並蒸發之，提供 了含有對·硝基酚（大約10%)之標題化合物（490亳克）。lH NMR (DMSO_d6)J 0·93(3Η，s)，0·96(3Η，s)，1·2(9Η，s)，！ 6 (2Η，s)，2·45(1Η，dd)，2·78(1Η，d)，2·85-2·95(2Η，m)，3 3·3 6 (3Η，m)，3·7(1Η，四重峰），3·8(3Η，s)，3·96(2Η，t)，5·〇(ιη，d) 6·4(2Η，br s)，6·6(1Η，d)，7·05(2Η，d)，7·10-7·25(5Η，m)，” (2H, d)。 ’ · 實例（化合物235)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I --線 1260322
五 、發明說明（197 ) N-((1S，2R)-1-苄基-3-(4-胺甲醯氧基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧 苯基）橫醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 使得自實例（化合物234)之產物接受在實例（化合物216)中 描述的程序，得到泡沫狀之標題化合物；111]^]^11(〇]^80- d6):d〇.92(3H，s)，〇.96(3H，s)，1.2(1H，dd)，1·3·1·4(1Η，m)， t)5 2.4(1H, dd), 2.7-2.8(2H5 m), 2.9-3.0(2H, m)9 3.3- 3·5(3Η, m)，3.55-.365(2H，m)，3·66·3·80(2Η，m)，3·8(3Η，s)， 3·96(2Η，t)，4.8(1H，四重峰)，5·1(1Η，d)，5·5 (1H，d)，6·4(2Η， br s)，7·05(2Η，d)，7·1_7·3(6Η，m)，7·7(2Η，d); MS: 672 (M+23) 〇 實例（化合物236) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2_羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N_((1S，2R)_1_苄基_3-2,2-二甲基-4-[(嗎啉羰基）胺基]丁基[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺 基-2·羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7
och3 五、發明說明（彳98 ) 將在1.5毫升無水THF中之30毫克(0.050毫莫耳）N-((1S，2R)-3-(4-胺基-2,2_二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基苄基 -2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基） 確醯基]胺基·1_苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫 咬喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酯之1 : 1混合物的溶液冷卻至〇 °C，並以9.6微升（0.055毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處理，接 著以6.4微升（0.055毫莫耳）4-嗎啉羰基氣處理。容許將該 溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在2小時之後，在眞空中 濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到3 1毫克(86%)白色泡沫狀 之想要產物。NMR (CDC13)·· 7·74(2Η)，7.37-7·13(6Η)， 7·01(2Η)，5·68 (1Η)，5·42(1Η)，5·00(2Η)，4·32(1Η)，4.11-3.50 (14Η)，3.49-2.70 (11Η)，2·10-1·22(4Η)，1·13·0·94(6Η)。MS(ESI): 741 (M+Na) 〇 實例（化合物237) ’
N-((1S，2R)-1-苄基-3-2,2-二甲基-5-[(嗎啉羰基）胺基]戊基 [(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-3-2,2- 201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 二 五、發明說明（199 ) 甲基-5-[(嗎琳談基）胺基]戊基[(4-甲氧苯基）續醯基]胺 基-2-經丙基）胺基甲酸（38,3&11，6&8)六氫呋喃幷[2,3-1)]唤喃-3 -基酉旨 在〇°C下，以9.2微升（0.053毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處 理在1.5毫升無水THF中之3 0毫克（0.048毫莫耳）N-((1S，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-1β芊基 -2-羥丙基）胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫咳喃幷[2,3-1)]吱喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（38,3&11，6&8)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物的溶液，接著以 6.2微升（〇·〇53毫莫耳）4-嗎啉羰基氣處理。容許將所得的溶 液加溫至室溫，並加以攪拌。在2小時之後，在眞空中濃縮 該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，95 ·· 5 CH2C12/ 2M NH3，在MeOH中），得到3 1毫克(89%)白色泡沫狀之想要 產物。4 NMR (CDC13)·· 7·74(2Η)，7·36-7·19(6Η)，7·02(2Η)， 5·74·5·38(2Η)，4·98(2Η)，4·20(1Η)，4·12-3·46(12Η), 3.41-2.67 (13Η)，2·04-1·22(6Η)，1·01-〇·86(6Η)。MS (ESI): 755(M+Na)。 實例（化合物238) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R
4A分子篩 NaBH(〇Ac)3 Ρ· R = 〇〆
37%含水 的甲酸， THF
Η 和
-202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇〇) N-((1S，2R)-1-苄基-3-[4-(二甲胺基）-2,2-二甲 丁基][(4-甲氧 苯基）磺酸基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基-3·[4·(二甲胺 基）-2,2-二甲丁基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺 基甲酸（3 8,3&11，6&8)六氫呋喃幷[2,3-13]呋喃-3-基酯 以88毫克（0.42毫莫耳）NaBH(OAc)3處理在5毫升THF中之 50.毫克(0.083 毫莫耳)N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲 丁基)[(4-甲氧苯基)磺醯基]胺基_1_芊基_2_羥丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_ι·苄基_2_羥丙基）胺 基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混 合物，和0.034毫升（0.42毫莫耳）37%含水之甲醇的溶液， 接著以150毫克粉末狀之4A分子篩處理。在室溫下攪拌所 得的混合物1 8小時，過濾移除固體，並在眞空中濃縮該溶 液。藉著閃爍層析法純化殘餘物（Si02，95 : 5至9 : 1 CH2C12/ 2M ΝΑ，在MeOH中），得到4 0毫克(75%)白色泡沫狀之想要 產物。NMR (CDC13): 7·70(2Η)，7·30-7·11(6Η)，6·98(2Η)， 5·62 (1Η)，5·42-5·22(1Η)，4·96(1Η)，4·09-3·44(9Η)，3·15-2·60 (7Η)，2·38-1·30(12Η)，0·91(6Η)。MS(ESI): 634(Μ+Η)。 實例（化合物239) 〇 人 Η
onus °δ
OCH3 Γ\ R=〇>^·ν0 和 ο
〇 --------------------IT---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
37%含水 的甲醛， THF 4A分子筛 NaBH(〇Ac)3
ch3 〇ch3 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（2〇1) N-(（1S，2R)-1-芊基-3-[5-(二甲胺基）-2,2-二甲戊基][(4-甲氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基）磺聽基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS,6aR)六氫呋 喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((1S，2R)-1-苄基_3-[5_(二甲胺 基）-2,2-二甲戊基][(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺 基甲酸（3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3·基酯 以8 7毫克（0.41毫莫耳）NaBH(OAc)3處理在5毫升THF中之 5 〇 耄克(0.081 毫莫耳)N-((lS,2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基)[(4-甲氧苯基)續醯基]胺基-1-苄基·2·羥丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3_1)]吱喃-3-基酯和>^((18,211)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基）磺醯基]胺基_丨-芊基_2_羥丙基）胺 基甲酸（38,3&11，6&8)六氫呋喃幷[2,3-13]呋喃-3-基酯之1:1混 合物，和0.033毫升（0.41毫莫耳）37%含水之甲醛的溶液，接 著以150毫克粉末狀之4 A分子篩處理。在室溫下攪拌所得、 的混合物1 8小時，埤濾移除固體，並在眞空中濃縮濾液。 藉著閃爍層析法純化殘餘物（Si〇2，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在 MeOH中），得到3 8毫克(73%)白色泡沫狀之想要產物。1Η NMR (CDC13): 7.72(2H), 7.30-7.10(6H), 7.00(2H), 6.98-6.40 (1H)，5·60(1Η)，4·92(1Η)，4·00-3·07(11Η)，3·04-2·27(5Η)，2.18 (6Η)，2·00-1·11(8Η)，1·03·0·81(6Η)。MS(ESI): 648(Μ+Η)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例（化合物240、 步驟1 ··
-204 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（2〇2 ) n-((is，2rh-苄基_3-[2,2-二甲基甲基·二氧戊環_ 2-基）丁基][(3,4-亞甲二氧基苯基）續醯基]胺基-2_羥丙基） 胺基甲酸第三-丁酉旨 以類似程序3 (實例（化合物208))，使得自步驟2 (實例（化 合物208))之產物與3,心亞甲二氧基苯基磺醯氯反應，提供 了泡沫狀之標題化合物；iHNMR(DMSO-d6；):ci〇.85(3H，s)， 2(1H, m)5 1.22(9H? s)5 1.3(2H5 br dd), 1.5(2H, br d), 2.2_2.4(lH，m)，2.84(lH，d)，2.9(lH，dd)，2.97(lH，dd)，3.30-3·45(5Η，m)，3.75(1H，br 四重峰），3·85(4Η，s)，5·0(1Η，d)， 6·18(2Η，s)，6·6(1Η，d)，7·0(1Η，d)，7·1-7·3(6Η，m)，7·35(1Η， d); MS: 635 (MH+); C32H46N209S。 步驟2 :
(清先閱續背面之生意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2-二甲基-4-(2-甲基-5-氧代己基） [(3,4_亞甲一乳基苯基）續醯基]胺基-2-#呈丙基）胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯 使得自前一個步驟之產物接受類似實例（化合物205)之程 序，得到泡沫狀之標題化合物；1HNMR(DMSO-d6):d〇.85 (3H，s)，0·90(3Η，s)，1·〇5(1Η，br dd)，1·2-·14(1Η，m)，1·45(2Η， t)，2·1(3Η，s)5 2·30·2·45(3Η，m)，2·73(2Η，br d)，2·9(1Η，dd)， -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7
、ch3 五、發明說明（ 203 ) 2·95(1Η，d)，3·30-3·45(3Η，m)，3·5-3·6(2Η，m)，3·65-3·85(3Η， m)，4·8(1Η，四重峰），5·15(1Η，d)，5·5(1Η，d)，6·18(2Η，s)， 7·03(1Η，d)，7·1-7·25(7Η，m)，7·35(1Η，d); MS: 669(M+23); C32H42N2〇1〇S 0 實例（化合物241)
N-((lS，2R)-3-(6-胺基-2,2_二甲己基）[3-(甲胺基）苯基]磺醯 胺基）-1-苄基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)_六氳呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯 在40磅/平方英吋下，使在40毫升21^>^3/]^〇11中之0.18 克（〇·29毫莫耳）N-[(1S，2R)-1-爷基-3-((5-氰基·2,2·二甲戊基） [3-(甲胺基）丙基]磺醯胺基)-2-羥丙基]胺基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（經由直接類似實例（化合物 245)的草案而獲得），和大約5 〇毫克阮内鎳（以水沖洗然後 以MeOH沖洗）的混合物接受氫化作用。在1 5小時之後， 以氮氣洗淨試管，藉著通過矽藻土過濾來移除催化劑，並 在眞空中將濾液濃縮至無水。使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 0.13 克(72%)
白色泡沫狀之想要的胺。1H NMR 6H)，7.01(d，1H)，6.92(s，1H)，6.75(dd，1H)，5.60(d，1H)，5·29 -206 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（2〇4 ) (d，1H)，4.99(q，1H)，4.15(bi* s，1H)，4.00(t，1H)，3.89(m，1H)， 3.80(m，2H)，3.67(m，2H)，3.21 (dd，1H)，3.17-2.98(m，3H)， 2.94-2.80(m，2H)，2.84(s，3H)，2.71(m，3H)，1.58(m，1H)， 1·47-1·21(ιη，7H)，0.90(s，3H)，0.88 (s，3H” MS(ESI): 633 (M+H) 〇 實例（化合物242)
och3 (請先閱讀背面之注意事項再填ϋ：本頁) ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >^((18,21〇-1-芊基-2-羥基-3-4-[(異丙氧基羰基）胺基]-2,2-二甲丁基[(4_甲氧苯基）磺醯基]胺丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR> 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-l-苄基-2-羥基-3-4-[(異丙氧基羰基）胺基]_2,2_二甲丁基[(4_甲氧苯基）磺 醯基]胺丙基）胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯 在〇°C下，以0.022毫升（〇·ΐ3毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處 理在5晕升無水THF中之71毫克（0.12毫莫耳）N-((1 S，2R)-3_ (4-胺基·2,2-二甲丁基）[(4_甲氧苯基）磺醯基]胺基-基一 2-經丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3-基酯和N-((lS，2R)-3-(4-胺基-2,2-二甲丁基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-1-芊基-2_羥丙基）胺基甲酸（3s，3aR，6aS)六氫 -207- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線一 1260322
五、發明說明（ 205 ) 呋喃幷[2,3-b]呋喃冬基酯之i : !混合物的溶液，接著以 〇·13亳升（0.13¾莫耳）im氯甲酸異丙酯/甲苯的溶液處理。 容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在丨8小時之後， 在眞全中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃燦層析法（si〇2， 95’5(^2(：12/]^011)’得到48毫克(58%)白色泡沫狀的想要 化合物。1H NMR (CDC13): 7·70(2Η)，7·30_7·14(5η)，6.99 (2Η)，5·62(1Η)，5·21(1Η)，5·01·4·81(3Η)，4·19-3·44(10Η)，3·27· 2·68(9Η)，2·01-1·〇3(4Η)，1·21(6Η)，1·01·〇·92(6Η)。MS (ESI): 714(M+Na) 〇 實例（化合物243、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
DIEA, THF 〇 人
_〇ch3 R = Η 、och3 Η 〇 "o和
f0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-5-[(異丙氧基羰基）胺基]-2,2-二甲戊基[(4_甲氧苯基）磺醯基]胺丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和^^((lS，2R)-l-苄基-2-羥基-3-5-[(異丙氧基羰基）胺基]-2,2-二甲戊基[(4-甲氧苯基）磺 醯基]胺丙基）胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以0.022毫升（0.13毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處 理在5毫升無水THF中之70毫克（0.11毫莫耳）N-((lS，2R)-3- -208 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
A7 B7 五、發明說明（2〇6 ) (5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4_甲氧苯基）磺醯基]胺基-i-芊基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和N-((lS，2R)-3-(5-胺基-2,2-二甲戊基）[(4-甲氧苯基） 續醯基]胺基-1-苄基-2-羥丙基）胺基甲酸（38,3&尺，6&8)六氫 吱喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯之1 : 1混合物的溶液，接著以 0.12毫升（0.12亳莫耳）1M氯甲酸異丙酯/甲苯的溶液處理。 容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時之後， 在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（si〇2， 95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，得到7 5毫克(95%)白色泡沫狀的想要 化合物。1H NMR (CDC13): 7·70(2Η)，7.30-7.11(5H)，7.00 (2H)， 5·65-5·26(2Η)，5·00-4·80(3Η)，4·18-3·42(10Η)，3·22-2·63(9Η)，2·00-1·18(12Η)，0·94-0·83(6Η)。MS (ESI): 728(M+Na)。 實例（化合物244、
H2，阮内鎳 2Μ NHyMeOH N-(lS，2R)-3-[(6-胺基-2,2-二甲己基)（ι，3-苯并間二氧雜環戊 烯-5-基磺醯基)胺基]-1-苄基_2_羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在45碎/平方英吋下，使在4〇毫升2MNH3/MeOH中之0.31 克(0.47毫莫耳州-(18,21〇-3-[(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基 橫醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基卜^苄基_2-羥丙基]胺基 甲酸（3尺，3&8,6&11)-六氫呋喃幷[2,3-13]吱喃-3-基酯（經由直接 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（2〇7) i睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似實例（化合物245)的草案而獲得），和大約50毫克阮内 鎳（以水沖洗然後以MeOH沖洗）的混合物接受氫化作用。 在2.5小時之後，以氮氣洗淨試管，藉著通過矽藻土過濾 來移除催化劑，並在眞空中將濾液濃縮至無水。使殘餘物 接受閃爍層析法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中）， 得到0.27克(90%)白色泡沫狀之想要的胺。1H NMR (CDC13): 7.33(d，1H)，7.28-7.13(m，6H)，6.87(d，1H)，6.08 (s，2H)，5·60 (d，1H)，5.31(m，1H)，5.00(q，1H)，4.00(t，1H)，3.91(dd，1H)， 3.81(m，2H)，3.63(m，2H)，3.21-2.97(m，4H)，2.86(m，2H)， 2.80-2.63(m，3H)，1.58(m，1H)，1.45-1.21(m，7H)，0.91(d， 6H) 〇 MS (ESI): 648(M+H)。 實例（化合物245) 步驟1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(1，3-二氧戊環_2-基)-4-甲基戊腈 將在5毫升DMSO中之0·74克（3.8毫莫耳）2-(4_氯-1，1-二甲 丁基）-1，3-二氧戊環）和0.50克（7.7毫莫耳）的氰化鈉加熱至 100°C，並加以攪拌。在1 8小時之後，將該溶液冷卻至室 溫，以水稀釋，並以乙醚萃取該混合物（3x)。以水沖洗混 合的醚萃取物（3x)，覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮， 得到0.69克（90%)淺黃色液態之想要的化合物。 lU NMR (CDC13)： ^ 〇.92(6H, s), 1.41-1.48(2H? m)3 1.65-1.75 (2H，m)，2·32(2Η，t)，3·82-3·97(4Η，m)，4·53(1Η，s)。 步驟2 :
-210- 本紙張尺度綱中關家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（208 ) N-(1S，2R)-1-芊基-3·[(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2·羥丙基 胺基甲酸第三-丁酯 以3晕升1 Μ含水的HC1，處理在1 5毫升THF6中，得自步 驟1之產物（0.44克（2.2毫莫耳）的4-(1，3-二氧戊環-2-基）-4-甲戊基疊氮化物），並在迴流下攪拌該溶液。在4小時之 後，將該溶液冷卻至室溫，並倒入4 〇毫升快速攪拌的飽 和含水之NaHC〇3中。以乙醚萃取所得的混合物（3χ)。以水 沖洗混合的乙醚萃取物（2χ)，覆以MgS04脱水，並濃縮至 大約3毫升之體積。將該溶液加至在2 〇毫升1 : 1之 THF/DMF 中之 0·62 克（2.2 毫莫耳）N-(lS，2R)-3-胺基-1-苄基- 2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯的溶液中。以1克粉末狀的 4 A分子帥處理该落液’並將該混合物加熱至$ 〇 °c。在2小 時之後’在冰水浴中冷卻該混合物，並以0.47克（2.2毫莫 耳）NaBH(OAc)3處理。在室溫下攪拌1 8小時之後，在眞空 中濃縮該混合物。將殘餘物懸浮於CH2C12中，並與〇.5M含 水的NaOH —起劇烈地揽拌5分鐘。分離出層次，並以兩份 額外的CH2C12萃取液相。以水（2x)沖洗混合的ch2C12溶 液，覆以MgS04脱水，並濃縮之，得到澄清有黏性的油。 使該物質接受閃爍層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH中），得到0.45克(49%)白色泡沫狀之想要產物。 NMR (DMSO-d6): ^ 0.82(6H? s)? 1.1 8-1.30(11Η5 m)9 1.40- 1·53(2Η，m)，2·24(2Η，s)，2·38-2·62(5Η，m)，2·96(1Η，dd)， 3·36-3·56(2Η，m)，4·75(1Η，br)，6·71(1Η，d)，7·08-7·26(5Η， m); MS 404 (ΜΗ+)。 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公f ) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（2〇9) 步驟3
CN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]\[-(18,2尺)-1-爷基-3-[(5-氰基-2,2-二甲戊基)(2,3-二氫-1，4-苯 幷二氧茚-6-基續醯基）胺基]-2-經丙基胺基甲酸第三_ 丁酉旨 在室溫下攪拌在15毫升無水THF中之0.35克（0.87毫莫耳） N-(1S，2R)-1-爷基-3-[(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-幾丙基 胺基甲酸第三-丁酯、0.22克（0.95毫莫耳）3,4-伸乙二氧基苯 磺醯氣，0.18毫升（1.0毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺和10毫克 DMAP的溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並 使殘餘物接受閃爍層析法（Si02，6 : 4己燒/ EtOAc)，得到 0.39克（75%)白色泡沭狀之想要產物。iH NMR (CDC13): 7.32,7.17(m，7H)，6.92(d，1H)，4.57(d，1H)，4.30(m，4H)，4·11 (m，lH)，3.90(m，lH)，3.67(m，lH)，3.18-3.02(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.80(m，2H)，2.31(t，2H)，1.70-1.53(m，2H)， 1.49-1.19(m，2H)，1.25(s，9H)，0.92(s，6H) 〇 MS(ESI): 624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M+Na) 〇 步驟4 :
BOCNH
H2N
-212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（210 ) 1[(211，3 8)-3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-1^(5-氰基-2,2-二甲戊 基)- 2,3 - 一風-1，4-苯幷二氧節-6·基續S&胺 在室溫下攪拌在25毫升1 : 1 TFA/CH2C12中之0.39克（0.65 毫莫耳）N-(1S，2R)-1·芊基-3-[(5-氰基-2,2-二甲戊基)(2,3-二 氫-1，4-苯幷二氧印-6-基續醯基）胺基]_2_經丙基胺基甲酸 第三-丁酯的溶液2小時，然後在眞空中濃縮。將殘餘物溶 解於CHfl2中。以1M含水的NaOH(lx)、水(2x)沖洗，覆以 MgS〇4脱水，並濃縮之，得到〇 31克（95%)白色泡沫狀之想 要的胺。1H NMR (CDC13): 7·34-7·15(ηι，7H)，6.94(d，1H)， 4.29(m，4H)，3.89(m，1H)，3.32-3.19(m，2H)，3.02(m，3H)， 2.87(dd，1H)，2.41(dd，1H)，2.32(t，2H)，1·80-1·30(7Η)，0.96 (s，6H) 〇 MS (ESI): 502(M+H)。 步驟5 :
N-(1S，2R)-1-苄基- 3_[(5_氰基 _2,2-二甲戊基)(2,3_二氫 _i，4_苯 并一氧基續基）胺基]-2-#呈丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基酯 將在20毫升MeCN中之0.31克（0.62毫莫耳）N-[(2r，3S)_3_ 胺基-2-羥基-4-苯丁基]-Ν-(5·氰基-2,2-二甲戊基广2,3_二氫_ 1，4-苯并二氧印-6-基續Si胺、〇·20克（0.68毫莫耳）(4-硝苯基) 碳酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和0.22毫升 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（211) (1.2毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的溶液加熱至50°C，並加以 攪拌。在1 8小時之後，將該溶液冷卻至室溫，並在眞空 中濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12中，以1 Μ含水的NaOH (lx)，水(3x)沖洗所得的溶液，覆以MgS04脱水，並濃縮至 無水。藉著閃爍層析法純化粗產物（Si02，95 : 5 CH2C12/ MeOH)，得到0.36克（88%)白色泡沫狀的想要化合。1H NMR (CDC13): 7·30-7·12(ιη，7Η)，6.96(d，1Η)，5.60(d，1Η)，4.99(m， 2H)，4.29(m，4H)，4.02(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.80(t，2H)， 3.63(m，2H)，3.21-3.01(m，3H)，2.94(d，1H)，2.84(m，1H)， 2.80-2.63(m，2H)，2.35(t，2H)，1.70-1.30(m，6H)，0.94(s，3H)， 0.90(s，3H)。MS (ESI): 680(M+Na) o 步驟6 ··
H2,阮内鎳 2M NHa/MeOH N-(lS，2R)-3_[(6-胺基-2,2-二甲戊基)(2,3-二氳-1，4-苯并二氧 茚各基磺醯基）胺基]小苄基-2-羥丙基胺基曱酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在45磅/平方英吋下，使在40毫升2M NH3/MeOH中之 0·35克(0.53 毫莫耳州-((18,21〇-1_芊基-3-[(5-氰基-2,2-二甲戊 基）（2,3 -—氣-1，4 -苯并二氧印-6 -基續酿基）胺基]-2 -經丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和大 約5 0毫克阮内鎳（以水沖洗然後以MeOH沖洗）的混合物接 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 1260322 A7 B7 五、發明說明（212) 受氫化作用。在3小時之後，以氮氣洗淨試管，藉著通過 矽藻土過濾移除催化劑，並在眞空中將濾液濃縮至無水。 使殘餘物接受閃爍層析法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在 MeOH中），得到0.31克（89%)白色泡沫狀之想要的胺。A NMR (CDC13): 7.30-7.11(m，7H)，6.95(d，1H)，5.60(d，1H)， 5·28 (m，1H)，4.99(q，1H)，4.30(m，4H)，4.00(t，1H)，3.91(dd， 1H)，3.81(m，2H)，3.66(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.10-2.97(m， 3H), 2.83(m, 2H), 2.79-2.62(m, 3H), 1.58(m, 1H), 1.42-1.20(m5 7H)，0.90(d，6H)。MS(ESI): 662(M+H)。 實例（化合物246)
nh2 Meo 人 α ,〇ch3
DIEA, THF 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2R)-1-苄基-2_羥基-3_(6-[(甲氧羰基）胺基]-2,2·二甲 己基)[3·(甲胺基）苯基]磺醯胺基)丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以7.0微升（0.091毫莫耳）氯甲酸甲酯處理在4 毫升無水THF中之5 5毫克（0.087毫莫耳）N-[(lS，2R)-3-((6-胺 基-2,2_二甲己基）[3_(甲胺基）苯基]磺醯胺基芊基_2_羥 丙基]胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫吱喃幷[2,3-1)]吱喃-3-基酯 和17.0微升（0.091毫莫耳）N,N-二異丙基乙胺的溶液，容許 將該溶液加溫至室溫，並加以擾拌。在1 8小時之後，在眞 空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，95 : 5 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 _ _B7 五、發明說明（213) CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到5 5毫克(92%)白色泡沫狀 的想要化合物。1H NMR (CDC13): 7.34-7.12(m，6H)，7.02(d， lH)，6.94(s，lH)，6.78(d，lH)，5.60(d，lH)，5.17(d，lH)，5.02-4.70(m，2H)，4.14(s，1H)，4.02(m，1H)，3.89(dd，1H)，3.79(m， 2H)，3.72-3.55(m，5H)，3.28-2.91(m，6H)，2.83(s，3H)，2.89-2.64(m，3H)，1.65-1.18(m，8H)，0.91(s，3H)，〇.88(s，3H)。MS (ESI): 691(M+H)。 實例（化合物247) Η 0 Ο
·"0
Me2N Cl DIEA, THF 又 NMe2 請 先 閱 讀 背 面之 注 意 事 項 再 填 Μ 本 頁 f 訂 a 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 N-[(1S，2R)-1-苄基-3-((6-[(二甲胺基）羰基]胺基-2,2-二甲己 基）[3-(甲胺基）苯基]橫醯胺基）-2-藉丙基]胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酯 在0°C下，以8.4微升（〇·〇91毫莫耳）N，N-二甲基胺甲醯氯 處理在4毫升無水THF中之5 5毫克（0.087毫莫耳）N-[(1S，2R)-3-((6-胺基-2,2-二甲己基）[3-(甲胺基）苯基]磺醯胺基 基-2-喪丙基]胺基甲酸（313&8,6&11)六氳吱喃幷[2,3-1)]吱喃 -3-基酯和17.0微升（0.091毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的溶 液，容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時 之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 4 9 毫克 (80%)白色泡沫狀的想要化合物。4 NMR (CDC13): 7.32_ 216- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 x 297公爱）
1260322 A7 B7 五、發明說明（214 ) 712(m，6H)，7.02(d，1H)，6.92(s，1H)，6.76(d，1H)，5.60(m， 2H)，4.96(q，1H)，4.51(m，1H)，4.32(s，1H)，4.20(br s，1H)， 4〇l(m，lH)，3.88(dd，lH)，3.79(m，2H)，3.62(m，2H)，3.30-2.92(m，6H)，2.91-2.64(m，12H)，1.65-1.40(m，3H)，1.38-1.20 (m，5H)，0.91 (s，3H)，〇.85(s，3H)。MS(ESI): 704(M+H)。 實例（化合物248)
NH2、MeO人Cl 〇
DIEA, THF
H .OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_[(lS，2R)-3-((l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5·基磺醯基）6-[(甲 氧羰基）胺基]-2,2-二甲基己胺基)-1_芊基-2-羥丙基]胺基甲 酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在〇°C下，以8.0微升（〇·1〇毫莫耳）氯甲酸甲酯處理在5毫 升無水THF中之60毫克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(6-胺基-2,2-二甲己基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）胺 基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的 溶液。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在丨8小 時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析 法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 59 毫克 (89%)白色泡沫狀的想要化合物。NMR (CDC13): 7.40(dd， 1H)，7.35-7.20(m，6H)，6.96(d，1H)，6.14(s，2H)，5.65(d，1H)， 5.27(d，1H)，5.12-4.90(m，2H)，4.20(br s，1H)，4.08(m，1H)， -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------IT---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（215) 3.98(dd，1H)，3.86(m，2H)，3·80-3·63(ηι，5H)，3.30-2.71(m， 9H)，1.62-1.23(m，8H)，0.96(s，3H)，〇.92(s，3H)。MS(ESI): 728(M+Na) 0 實例（化合物249)
N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）（6_ [(二甲胺基）羰基]胺基-2,2-二甲己基）胺基-丨-芊基_2_羥丙 基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以9·4微升（0.10毫莫耳）n，N-二甲基胺甲醯氣處 理在5毫升無水THF中之60毫克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(6_胺基-2,2-二甲己基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯 基）胺基]-1_芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS,6aR)六氫呋喃 幷[2,3-b]呋喃_3_基酯和20微升（0.11毫莫耳）n，N-二異丙基 乙胺的溶液。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 6 0 毫克(90%)白色泡沫狀的想要化合物。4 NMR (CDC13): 7.39 (dd，1H)，7.32-7.16(m，6H)，6.96(d，1H)，6.12(s，2H)，5.78(d， 1H)，5.63(d，1H)，5.02(q，1H)，4.58(t，1H)，4.45(br s，1H)， 4.07(m，lH)，3.95(dd，lH)，3.82(m，2H)，3.68(m，2H)，3.32-3.01(m，6H)，2.91(s，6H)，2.90-2.69(m，3H)，1.70-1.43(m，3H)， -218 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7
五、發明說明（216) 1.42-1.25(m，5H)，1.00(s，3H)，〇.91(s，3H” MS(ESI): 719 (M+H)。 實例（化合物250)
nh2 又 H
MeQ Cl 貧 DIEA, THF A o 义[(18,2尺)-1-芊基-3-((2,3-二氫-1，4-苯幷二氧茚-6-基磺醯 基）6-[(甲氧羰基）胺基]·2,2_二曱己基胺基）-2·羥丙基]胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以7.7微升（0.10毫莫耳）氣甲酸甲酯處理在5毫 升無水THF中之60毫克（0.091毫莫耳）N-(lS，2R)·3-[(6-胺基-2,2- 一甲己基）（2,3 -二氫-1，4-苯幷二氧雖-6 -基績酿基）胺 基]-1-爷基-2-經丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫咬喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的 溶液。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪掉。在1 8小 時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析 法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 6 5 毫克 (98%)白色泡沫狀的想要化合物。# NMR (CDC13): 7.31-7.13 (m，7H)，6.94(d，1H)，5.60(d，1H)，5.21(d，1H)，5.02-4.83(m， 2H)，4.30(m，4H)，4.19(br s，1H)，4.01(m，1H)，3.89(dd，1H)， 3.80(m，2H)，3.72-3.59(m，5H)，3.22-3.03(m，5H)，2.93(d，1H)， 2.83(m，1H)，2.73(m，2H)，1.60-1.41(m，3H)，1.40-1.18(m， 5H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)。MS(ESI): 742(M+Na) 〇 -219- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------•衣---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（217) 實例（化合物251)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N NMe2
T 〇 N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[(2,3-二氫-1，4-苯幷二氧茚-6-基磺醯 基）.（6-[(二甲胺基）羰基]胺基]-2,2-二甲己基）胺基]-2_羥丙 基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以9.2微升（0.10毫莫耳）N，N-二甲基胺甲醯氣處 理在5毫升無水THF中之60毫克（0.091毫莫耳）N-(1S，2R)_3· [(6 -胺基-2,2 - 一甲己基）（2,3-> —風-1,4 -苯并二氧節-6 -基續酿 基）胺基]-1-卞基-2-¾丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氯咬喃 幷[2,3-b]啥喃-3-基酯和2 0微升（0.11毫莫耳）n，N-二異丙基 、 乙胺的溶液。容許將該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 5 4 毫克（81%)白色泡沫狀的想要化合物。iH NMR (CDC13): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.31-7.11(m，7H)，6.96(d，1H)，5.67(d，1H)，5.60(d，1H)， 4.96(q，1H)，4.51(m，1H)，4.43(br s，1H)，4.30(m，4H)，4.01(t， 1H)，3.90(dd，1H)，3.78(m，2H)，3.63(m，2H)，3.24-2.92(m， 6H)，2.87(s，6H)，2.87-2.67(m，3H)，1.60-1.40(m，3H)，1.39-1.20(m，5H)，0.92(s，3H)，0.86(s，3H)。MS(ESI): 733(M+H)。 實例（化合物252) 步驟1 : -220-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（218 )
N_[(lS，2R)-3-(l，4_ 苯幷二嘮烷 _6-基磺醯基）[2,2-二甲基·4· (2-甲基-1，3-二氧戊環_2_基）丁基]胺基―丨―苄基_2-羥丙基]胺 基甲酸第三-丁酯 根據程序3 (實例（化合物201))，以1，4-苯并二嘮烷-6-磺 醯氣處理得自步驟2 (實例（化合物208))之產物，得到泡沫 狀之標題化合物；iHNMR(DMSO-d6):ci0.9(6H，s)，l.l(lH， s)，1·2(9Η，s)，1·3(2Η，t)，1·5(2Η, t)，2·45-2·50(1Η，m)，2.8 (1H，d)，2.9(1H，dd)，3·0(1Η，d)，3·2-3·4(5Η，m)，3·75(1Η，四 重峰)，3·80-3·85(4Η，m)，4·25-4·35(4Η，m)，5·0(1Η，d)，6·6(1Η， d)，7.0(lH，d)，7·1-7·3(7Η，m); MS: 671·2(ΜΗ+); C33H48N209S。 步驟2 :
(311，3&8,6&11)-六氟[2,3_13]呋喃-3-基>1-(18,21〇-3-(1，4-苯幷二 哼 ·6·磺醯基）（2,2-二甲基-5-氧己基）胺基-1-芊基-2-羥丙 基]胺甲酸酯 使得自步驟1之產物接受在實例（化合物205)中使用的程 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 ,Ph
A7 B7 五、發明說明（219 ) 序’得到泡沫狀之標題化合物；1HNMR(DMSO-d6):(i〇.86 (3H，s)，〇·90(3Η，s)，1·1-1·2(1Η，m)，1·25·1·35(1Η，m)，1·45 (2H，t)，2.1(3H，s)，2.35-2.45(3H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.82-3·00(2Η，m)，3·25-3·30(2Η，m)，3·4(1Η，br 四重峰），3.5-3.6 (2H，m)，3·7(1Η，d)5 3.75-3·85(2Η，m), 4·25_4·35(4Η，m)，4.8 (1H，dt)，5·18(1Η，d)，5·5(1Η，d)，7·0(1Η，d), 7·1-7·3(8Η，m); MS: 661.2(MH+); C33H44N2O10S。 實例（化合物253) 步驟1 : -Ο
N-((1S，2R)-1-苄基 _3_([2,2-二甲基-4-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基）丁基][(3-硝苯基]續醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸第 三-丁酯 根據程序3 (實例（化合物201 ))，使得自步驟2 (實例（化合 物208))之產物與3 -硝基苯續醯氣反應，得到泡沫狀之標 題化合物；1H NMR (DMSO-d6): d 0.9(3H，s)，〇·93(3Η，s)， 1.1(1Η，s)，1·15(9Η，s)，1.3-1·4(2Η，m)，1·5-1·6(2Η，m)，2·4 (1Η，dd)，2·8(1Η，d)，3·0(1Η，d)，3.2-3·4(4Η，m)，3·4-3·5(3Η, m)，3·8(4Η，br s), 4·85(1Η，d)，6·6(1Η，d)，7·1-7·3(5Η，m)， 7·85 (1Η，t)，8·22(1Η，d)，8·45_8·55(2Η，m)。 步驟2 : •222 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（220 )
N-((lS，2R)-3-([(3-胺苯基）磺醯基][2,2_二甲基-4_(2_ 甲基一 1’3-一氧戊環基）丁基]胺基_ι_苄基_2_經丙基）胺基甲酸 第三-丁酯 在大氣壓下，將得自步驟i之產物（1·92克，3.0毫莫耳）、 10%1巴/碳（5〇〇毫克）和2]^氨水/乙醇（40毫升）氫化4.5小 時。以二氣甲烷稀釋該混合物，並通過矽藻土過濾。在眞 空中蒸發溶劑並脱水，提供了白色泡沫狀之標題化合物 (1.6克，87%) ; iH NMR (DMSO-d6): d 0.9(6H，s)，l.l(m，s)， 1·2(9Η，s)，1·3(2Η，t)，11·5(2Η，t)，2·4-2·5(1Η，m)，2·8(1Η，d)， 2·9·3·0(2Η，m)，3·2-3·5(5Η，m)，3·75-3·80(1Η，m)，3·82(4Η，s)， 4·95(1Η，d)，5·55(2Η，s)，6·58(1Η，d)，6·75(1Η，d)，6·85(1Η， d)，7·0(1Η，s)，7·1-7·3(6Η，m)。 步驟3 :
N-((lS，2R)-3-([(3-胺苯基）磺醯基](2,2-二甲基-5-氧代己基） 胺基_1_卞基-2-¾丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氮咬喃幷 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（221 ) [2,3-b]17夫喃-3-基酯
使得自步驟2之產物接受在實例（化合物2〇5)中使用的程 序’得到泡沫狀之標題化合物；iHNMRiDMSC^djeihM (3H，s)，0·90(3Η，s)，1·1-1·2(1Η，m)，1·3·1·4(1Η，m)，1·45(2Η， t)，2·1(3Η，s)，2·25-2·35(3Η，m)，2·7-2·8(2Η，m)，2·85(1Η，dd)， 2·90(1Η，dd)，3·30-3·35(2Η，m)，3·45(1Η，br 四重峰），3·55(ιη， dd)，3·58-3·60(1Η，m)，3·7(1Η，td)，3·75-3·85(2Η，m)，4.8(1Η， dt)，5·1(1Η，d)，5·48(1Η，d)，5·55(2Η，br s)，6·77(1Η，dd)， 6·85(1Η，br d)，6·97(1Η，s)，7·10-7·25(7Η，m); MS: 618.2 (MH+); C31H43H308S。 實例（化合物254、 步驟1 :
N-((lS，2R)-3-([(3-二甲胺基苯基）磺醯基](2,2_二甲基_5-氧 代己基）胺基-1-爷基-2-經丙基）胺基甲酸（3R，3aS,6aR)-六氫 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在大氣壓下，利用10% Pd/C(25毫克）使溶解於乙醇（3毫 升）和37% HCOH/水（0.4毫升）中之得自步驟ι(實例（化合物 253))的產物（0·10克）氫化18小時。通過矽藻土塾過濾該混 合物，蒸發並以二氯甲烷稀釋。以水沖洗該溶液，脱水 224 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 411 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7
ci-s-ch3 DIEA, THF so2ch3 B7 五、發明說明（222 ) (硫酸鈉），蒸發，並在眞空中脱水，提供了泡沫狀之標題 化合物（90 毫克）。0.87(3H，s)，〇·88(3Η，s)，1· 1-1.2( 1H，m)， 1·25·1·40(1Η，m)，1·45(2Η，t)，2·〇5(3Η，s)，2·30·2·45(3Η，m)， 2·7_2.8(2Η，m)，2·9(8Η，br s)，3·2-3·3(2Η，m)，3·4-3·6(3Η，m)， 3·7(1Η，t)，3·8(1Η，d)，3·85(1Η，d)，4·8(1Η，dt)，5·1(1Η，d)， 5·5(1Η，d)，6·97(1Η，d)，6·98(1Η，s)，7·0(1Η，d)，7.10-7.22 (6H，m)，7·35(1Η，t); MS: 646·2(ΜΗ+); C33H47N308S。 實例（化合物255)
( H N-[(lS，2R)-3-((l，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5_基磺醯基）2,2-二甲基-6-[(甲基磺醯基）胺基]己胺基）-1-芊基-2-羥丙基） 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫吱喃幷[2,3-b]咬喃-3-基酉旨 在0°C，以7.9微升（0.10毫莫耳）甲烷磺醯氣處理在5毫升 無水THF中之60毫克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)3-[(6胺基-2,2-二甲己基）（l，3-苯幷間二氧雜環戊烯_5_基續醯基）胺基]_ l-苄基_2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷[2,3-b] 吱喃-3-基酯和2 0微升（0·11毫莫耳）n，N-二異丙基乙胺的溶 液。谷_該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時之 後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si〇2，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 5 8 毫克 (85%)白色泡泳狀之想要化合物。11_1]^1^(；(^(^13；):7«；39((1(1， 225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322
A7 B7 五、發明說明（223 ) 1H)，7·34·7·20(πι，6H)，6.96(d，1H)，6.15(s，2H)，5.66(d，1H)， 5.03(m，1H)，4.82(t，1H)，4.16-3.81(m，5H)，3.72(m，2H)， 3.26-2.72(m，9H)，2.99(s，3H)，1.60(m，3H)，1.49-1.30(m，5H)， 0.99(m，6h) o MS(ESI): 748(M+Na) o 童合物256) o
ci-s-ch3 H
DiiA〇THF^ bC^N、S〇 ㈣ N-[(1S，2R)-1-苄基-3-((2,3-二氫- i，4-苯幷二氧茚-6-基磺醯 基）2,2-二甲基-6-[(甲基磺醯基）胺基]己胺基）_2_羥丙基]胺 基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3•基酯 在0°C下，以7.8微升（〇.1〇毫莫耳）甲烷磺醯氣處理在5毫 升無水THF中之60毫克（0.091毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(6胺基-2,2-—甲己基）（2,3-一氫-l，4-苯幷二氧辟-6-基績醯基）胺 基]·1·芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_ b]呋喃-3-基酯和20微升（〇·1ΐ毫莫耳）N，N_:異丙基乙胺的 溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時 之後’在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 58 毫克 (87%)白色泡沫狀的想要化合物。1只>^尺（^0(1：13):7.37- 7.19(m，7H)，7.02(d，1H)，5.67(d，1H)，5.02(m，2H)，4·85 (t， lH)，4.36(m，4H)，4.10(m，2H)，4.00-3.81(m，3H)，3.80-3.64(m， 2H)，3.25-2.70(m，9H)，2.99(s，3H)，1.60(m，3H)，1.49-1.23(m， -226- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） --------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（224 ) 5H)，0.99(m，6H)。MS(ESI): 762(M+Na) 實例（化合物257) 步驟1 :
CBzCI, DIEA N-(2R，3S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-羥基-4-苯丁基胺基 甲酸苄酯
在0°C下，以13.7毫升（78.4毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺處 理在1公升4 : 1 : 1之二氧六環/CH2C12/DMF中之20.0克（71·3 毫莫耳）N-[(lR，2S)-3·胺基-1-苄基-2-羥丙基]胺基甲酸第三 -丁酯的溶液。在此時沉澱出少量的固體。藉著在5分鐘之 内慢慢地加入，以10.2公升（71 ·3毫莫耳）氯甲酸苄酯處理 該混合物，然後容許加溫至室溫。在室溫下攪拌所得的澄 清溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液。將殘餘 物懸浮於（可能不溶解）CH2C12中，並在分液漏斗中與10% 含水的擰檬酸一起震盪該混合物。分離出含水的懸浮液， 過濾移出固體，並拋棄含水的濾液。將該固體與CH2C12懸 浮液混合，並在減低的壓力下將該混合物濃縮至無水。使 所得的殘餘物從EtOH/水中再結晶，得到24.1克（81%)白色 結晶狀固體之想要化合物。NMR (DMSO-d6): 7.43-7.03(m， 11H)，6.63(d，1H)，5.04(s，2H)，4.99(d，1H)，3.61-3.40(m，2H)， 3.30(m，1H)，3.06-2.84(m，2H)，2.52(m，1H)，1.27(s，9H)。MS -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫派頁)
BOCNH
NHCBz
BOCNH
1，4-二氧六環/CH2CI2/DMF 1260322 A7 B7 五、發明說明（225 ) (ESI)： 437(M+Na) 步驟2 :
BOCNH
NHCBz 1. tfa/ch2ci2
NHCBz OH 2. NaOH OH N-[(2R，3S)-3-胺基-2-¾基-4-苯丁基]胺基甲酸爷酉旨 在室溫下攪拌在100毫升1 : 1 TFA/CH2C12中之7.0克（16.9 毫莫耳州-(211，38)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2-裎基-4-苯丁 基胺基甲酸苄酯的溶液。在2.5小時之後，在眞空中濃縮 該溶液。將殘餘物溶解於1 : 1 CH2C12/THF中，並以1 Μ含 水的NaOH(lx)沖洗該溶液，接著以水（2χ)沖洗。在本謗導 結晶的作用中，該溶液i可與脱水劑接觸，但立刻直接在 降低的壓力下濃縮至無水。藉著儲藏在眞空中過夜移除剩 下的水。得到定量產量之白色固體狀的想要的胺。NMR (DMSO-d6): 7.38-7.06(m, 11H)? 5.00(s, 2H)? 4.73(d? 1H)? 3.25 (m，2H)，3.04(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.71(m，1H)，2.29(dd， 1H)，1.15(br s，2H) 0 MS(ESI): 315(M+H) o 步驟3 : --------------------訂---------線；*·> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NHCBz
DIEA, MeCN 60°C
NHCBz N-((1S，2R)-1-苄基-3-[(苄氧基）羰基]胺基-2-羥丙基）胺基甲 酸（3R，3aS，6aR)六氫吱喃并[2,3-b]吱喃-3-基酉旨 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（226 ) 在氮氣下，將在250毫升MeCN中之5.31克（16.9毫莫耳） N-[(2R，3S)-3 -胺基-2-¾基-4 -禾丁基]胺基甲酸字@旨、4.99 克（16.9¾莫耳）(4 -硝苯基）碳酸（3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和5.9毫升（33毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺 的溶液加熱至60°C，並加以攪摔。在2 4小時之後，產物從 該溶液中沉澱，得到黃色的懸浮液。在此時將該溶液冷卻 至室溫，沉澱出另外的產物。藉著過濾收集固體，並在眞 空中脱水，得到4.9克的物質。將濾液濃縮至無水，並使 殘餘物從MeCN中再結晶，得到另外0.85克的產物，總產 量爲 5.8 克（73%)。NMR (DMSO-d6):7.42-7.09(m，12H)，5.51 (d，1H)，5.06(m，3H)，4.84(q，1H)，3.83(dd，1H)，3.72(t，1H)， 3.67-3.41(m，4H)，3.28(m，1H)，3.10-2.72(m，4H)，2.41 (m， 1H)，1.26(m，1H)。MS(ESI): 493(M+Na)。 步驟4 :
N-[(1S，2R)_3-胺基-1-苄基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在45磅/平方英吋下，使在200毫升MeOH中之4.0克（8.5 毫莫耳）的N-((1S，2R)-1-苄基-3-[(苄氧基）羰基]胺基-2-羥丙 基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和 0.5克5% Pd(C)接受氫化作用。在3.5小時之後，以氮氣洗 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260322 A7 B7 五、發明說明（227 ) 淨該試管，藉著通過矽藻土過濾移除催化劑，並在眞空中 濃縮濾液，得到2.72克（95%)白色固體狀之想要產物。 NMR (DMSO-d6): 7.23-7.04(m，6H)，5.45(d，1H)，4.91-4.75 (m，2H)，3.79(dd，1H)，3.68(t，1H)，3.53(m，3H)，3·21(ιη，2H)， 3.01(dd，lH)，2.74(q，lH)，2.57(dd，lH)，2.41(m，lH)，1.60-1.28(m，3H)，1.22(dd，1H)。MS(ESI): 337(M+H)。 步驟5 : 〇
NaBH(OAc)3 THF, HOAc N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 * 以2.23克（10.5毫莫耳）NaBH(OAc)3處理在175毫升3 ·· 1之 THF/冰 HOAc 中之 3.22 克（9.57 毫莫耳）N-[(lS，2R)-3-胺基-1-芊基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋 喃-3-基酯和1.32克（10.5毫莫耳）4·氰基-2,2-二甲基丁醛的溶 液，並在室溫下攪拌所得的溶液。在1 8小時之後，在眞 空中濃縮該溶液，並將殘餘物溶解於CH2C12中。以1 Μ含 水的NaOH(lx)、鹽水（2χ)沖洗該溶液，覆以MgS04脱水， 並濃縮後得到有黏性的油。藉著閃爍層析法純化粗產物 (Si02,95:5 CH2Cl2/2MNH3，在MeOH中），得到3.2克（75%) 白色泡沫狀之想要化合物。NMR (CDC13): 7.38-7.20 (m， 5H)，5.67(d，1H)，5.08(m，2H)，4.04-3.81(m，3H)，3.72(m，2H)， -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） —------------------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（228 ) 3.59(q, 1H)? 3.13(dd, iH)5 2.96(m? 1H)? 2.79(m5 3H)? 2.42(s5 2H)5 2.32(t? 2H)? 1.79.l.43(m5 6H)? 1.00(m? 6H) 〇 MS(ESI): 446(M+H)。 步驟6 :
>1-(13,21〇-3-[(1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5_基磺醯基)(4_氰基_ 2,2-—甲丁基）胺基]_1β苄基_2_羥丙基胺基甲酸（311，3&8,6&11) 六氳呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯 在室溫下攪拌在15毫升無水THF中之0.50克（1.1毫莫耳） N-(1S，2R)-1-羊基-3_[(4-氰基_2,2_二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃幷[2,3_b]呋喃_3_基酯、〇·27 克（1.2愛莫耳）3,4-亞甲二氧基苯磺醯氯、〇 23毫升（1·3毫莫 耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺和13毫克dmAP的溶液。在1 8小時 之後’在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法 (Si02，95 : 5 CH2C12/2M ΝΗ3，在 MeOH 中），得到 0.63 克 (91%)白色泡沫狀之想要化合物。NMR (CDC13): 7.32(d， 1H)，7.30-7.14(m，6H)，6.90(d，1H)，6.09(s，2H)，5.61(d，1H)， 4.99(q，1H)，4.82(d，1H)，4.02(m，1H)，3.92(dd，1H)，3.81(m， 3H)，3.76-3.58(m，3H)，3.14(dd，1H)，3.04(m，2H)，2.86(m， 2H)，2.71(dd，1H)，2.37(t，2H)，1.74(t，2H)，1.58(m，1H)，1·39 (m，1H)，0.98(s，6H)。MS(ESI): 652(M+Na) 〇 -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------燦------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CISOo THF, DIEA, DMAP 〇2S 五、發明說明（229 ) 步驟7 :
H2,阮内鎳 2M NHa/MeOH N-(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2-二甲戊基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊 烯-5-基磺醯基)胺基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在4 5磅Γ平方英吋下，使在3 5毫升2M NH3/MeOH中之0.63 克（〇·99毫莫耳）的N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯·5_ 基磺醯基)(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-1-苄基_2•羥丙基胺 基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和大約 150毫克阮内鎳（以水和MeOH沖洗）的混合物接受氫化作 用。在3小時之後，#氮氣洗淨該試管，藉著通過矽、藻土 過濾移除催化劑，在眞空中濃縮濾液。使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 〇·49 克（77%)白色泡沫狀之想要的胺。NMR (CDC13): 7.40(dd，1Η)， 7.37-7.20(m，6H)，7.07(d，1H)，6.95(d，1H)，6.15(s，2H)，5·66 (d， 1H)，5.06(q，1H)，4·06-3·63(7Η)，3.37-2.58(m，9H)，1.73-1.05(m， 6H)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)。MS(ESI): 634 (M+H)。 實例（化合物258) 步驟1 : ?H3 N|-^pN(B〇C)Me -232 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公蓳） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（230 ) N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(3·[(第三-丁氧羰基）（甲基）胺基]苯磺 醯基）（4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫17夫喃幷[2,3-b]吱喃-3-基醋 在室溫下攪拌在15毫升無水THF中之0.60克（1.4毫莫耳） N-(1S，2R)-1-芊基·3-[(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例 (化.合物257))、0.83克（2.7毫莫耳）3-[(第三-丁氧羰基）（甲基） 胺基]苯磺醯氣、0.50毫升（2.8毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺和 1 7毫克DMAP的溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶 液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si02，97 : 3至95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到0.36克（36%)淺黃色泡沫 狀之想要的產物。NMR (CDC13): 7.86(s，1H)，7.51(m，2H)， 7.41(d，1H)，7.30_7.11(m，6H)，5.60(d，1H)，5.26(m，1H)， 4.90(q，1H)，3·86 (m，2H)，3.72(m，2H)，3.59(m，3H)，3.28(s， 3H)，3.25(d，1H)，3.15(m，2H)，3.00(d，1H)，2.81(m，1H)， 2.59(dd，1H)，2.39(t，2H)，1.78(t，2H)，1.54(m，1H)，1.52(s， 9H)，1.26(m，1H)，1·00 (d，6H)。MS(ESI): 737(M+Na)。 步驟2 : 1. TFA/CH2C12
2. NaOH N-[(1S，2R)-1-苄基-3-((4-氰基·2,2-二甲 丁基）[3-(甲胺基）苯 基]磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫呋喃并 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322
NHCH3 2M NHa/MeOH
A7 B7 五、發明說明（231 ) [2,3-b]吱喃-3-基酉旨 在室溫下攪摔在20毫升1 : 1 TFA/CH2C12中之0.35克（0.49 毫莫耳）N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-[(第三-丁氧羰基）（甲基）胺 基]苯磺醯基）（4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲 酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基酯的溶液2小 時，然後在眞空中濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12中。以 1 Μ含水的NaOH(lx)、含水的鹽水（3x)沖洗該溶液，覆以 MgS04脱水，並在減低的壓力下濃縮，得到0.29克（95%)無 色有黏性之油狀的想要產物。NMR (CDC13): 7.40-7.19(；m， 7H)，7.08(d，1H)，6.99(s，1H)，6.81(dd，1H)，5.68(d，1H)，5.02 (q，H)，4.88(d，1H)，4.23-3.62(m，7H)，3.34-2.84(m，8H)，2.79 (dd，1H)，2.42(t，2H)，1.80(t，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，1H)， 1.01(s，6H)。MS(ESI): 615(M+H) o 步驟3 : H2，阮内鎳 N-[(lS，2R)-3-((5-胺基-2,2-二甲戊基）[3-(甲胺基）苯基]磺醯 胺基）-1·苄基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯 在4 5磅/平方英吋下，使在6 〇毫升2M NH3/MeOH中之 0.29 克（0.46 毫莫耳）的 N-[(1S，2R)-1·苄基-3-((4-氰基-2,2-二 甲丁基[3-(甲胺基）苯基]磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸 234- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1260322 __B7 _ 五、發明說明（232 ) (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和大約50毫克 阮内鎳（以水和MeOH沖洗）的混合物接受氫化作用。在1.5 小時之後，以氮氣洗淨反應試管，藉著通過矽藻土過濾移 除催化劑，並在眞空中濃縮濾液。使殘餘物接受閃爍層析 法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 0.22 克 (76%)白色泡沫狀之想要的胺。NMR (CDC13): 7.39_7.19(m， 6H)，7.10(d，1H)，7·04-6·92(πι，2H)，6.81(dd，1H)，5.63(d，1H)， 5.05(q，1H)，4.16(br s，1H)，4.09-3.80(m，4H)，3.70(m，2H)， 3.31(m, 2H), 3.21-3.00(m, 3H), 2.99-2.58(m, 5H)? 2.90(s, 3H), 2.57-2.10(br，2H)，1.82-1.07(m，6H)，l.〇4(s，3H)，0.92(s，3H)。 MS(ESI): 619(M+H) 〇 實例（化合物259、
N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2-二甲基-5-氧代己基）[(4-甲氧苯基） 磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并 [2,3-b]吱喃-3-基S旨 使得自步驟3 (實例（化合物209))之產物，接受類似在實 例（化合物252)中的那些程序，得到泡沫狀之標題化合物； NMR (DMSO-d6): d 0.88(6H, s), 1.10-1.25(4H, m)? 1.3-1.5 (2H，m)，2.03(3H，s)，2·25·2·35(3Η，m)，2·73(1Η，d)，2·79 (1H， -235- 本紙張尺度適用中國國家:標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
1260322 _B7_ 五、發明說明（233 ) t)，2·85-3·00(2Η，m)，3·2-3·3(3Η，m)，3·35-3·40(1Η，m)，3.55 (1Η，dd)，3·6(1Η，dd)，3·65·3·75(2Η，m)，3·8(3Η，s)，4·8(1Η，dt)， 5·05(1Η，d)，5·5(1Η，d)，7·1(2Η，d)，7·15·7·25(6Η，m)，7.75 (2H，d); MS:669.1 (M+23); C33H46N209S。 實例（化合物260)
仏（（18,21〇-1-苄基-3-(2,2-二甲基-5-羥基亞胺基己基)[(3,4-亞 甲二氧基苯基）磺醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 使得自實例（化合物240)之產物接受在實例（化合物227) 中之程序，得到泡沫狀之標題化合物；jHNMR^DMSO-dJ: ^ 0·90(6Η，s)，1.1(1H，dd)，1·20-1·45(3Η，m)，1·75(3Η，s)， 2·05-2·10(2Η，m)，2·2(1Η，d)，2·7-2·8(2Η，m)，2·9-3·0(2Η，m)， 3·25-3·35(2Η，m)，3·37-3·42(1Η，m)，3·55(1Η，d)，3·60(1Η，d)， 3·7(1Η，t)，3·72-3·75(1Η，m)，3·79(1Η，d)，3·80(1Η，d)，4.8 (lH，dt)，5.1(lH，d)，5.5(lH，d)，6.2(2H，s)，7.05(lH，d)，7.10-7·25(7Η，m)，7·35(1Η，d); MS:662.1(MH+); C32H43N3O10S ° 實例（化合物261) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1260322 A7 - 五、發明說明（234 ) 1^-((18,2化)-1-+基-3-(2,2-二甲基-5-甲氧基亞胺基己基）[(3,4_ 亞甲一氧基苯基）續醯基]胺基-2-¾丙基）胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 使传自實例（化合物240)之產物接受類似實例（化合物u7) 之程序’使用甲氧基胺鹽酸鹽，提供了泡沫狀之標題化合 1.45(3H，m)，1.75(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.2(lH，d)，2.7-2.8(2H，m)，2.9(lH，dd)，2.95(iq，d)，3.3-3.5(3H，m)，3.52-3·60(2Η，m)，3·7(3Η，s)，3·75-3·83(3Η，m)，4·8(1Η，dt)，5·15 (1H，d)，5·5(1Η，d)，6·1(2Η，s)，7.05(1H，d)，7·10-7·25(7Η，m)， 7·35(1Η，d); MS:676.2(MH+); C33H45H3O10S。 實例（化合物262)
2MNH3/Me〇H N-(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2-二甲戊基）（2,3-二氫-1，4-苯并二氧 茚-6-基磺醯基）胺基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在45磅/平方英吋下，使在60毫升2M NH3/MeOH中之 0.53 克（0.82 毫莫耳）的 N-(1S，2R)-1-芊基 _3-[(4-氰基-2,2-二甲 丁基）（2,3-二氫-1，4-苯并二氧茚-6-基磺醯基）胺基]-2-羥丙 基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基醋（以 直接類似在實例（化合物257)中概述之方式而獲得）和大約 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·--------訂---------線-0- (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1260322 A7 B7 五、發明說明（235 ) 5 0毫克阮内鎳（以水和MeOH沖洗）的混合物接受氫化作 用。在2.0小時之後，以氮氣洗淨反應試管，藉著通過碎 藻土過濾移除催化劑，並在眞空中濃縮濾液。使殘餘物接 受閃爍層析法（Si02，9 : 1 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得 到0.46克（87%)白色泡沫狀之想要的胺。>^11(€0(：13):7.37_ 7.19(m，8H)，7.01(m，2H)，5.64(d，1H)，5.05(q，1H)，4.36(m， 4Η)，4·06-3·79(ηι，4Η)，3·70(ηι，2Η)，3·36·2·58(ιη，11Η)，2·58-2.00(br 2H)，1.71-1.27(m，4H)，l.〇2(s，3H)，0.91(s，3H) 〇 MS(ESI): 648(M+H)。 實例（化合物263)
nh2
ο u c丨 A〇CH3 ‘ DIEA, THF
〇 A och3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(lS，2R)-3-((l，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5·基續醯基）5-[(甲 氧羰基）胺基]-2,2·二甲基戊胺基）芊基_2_經丙基]胺基甲 酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_基酯 在0°C下，以8·1微升（0.11毫莫耳）氣甲酸甲酯處理在4毫 升無水THF中之60毫克（0.095毫莫耳）N-(lS，2R)-3_[(5-胺基-2,2-二甲戊基）（l，3-苯幷間二氧雜環戊晞-シ基磺醯基）胺 基]-1-苄基-2·羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（〇·12毫莫耳）N，N-二異丙基乙 胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以搅拌。在i 8 小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 238- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1260322 ___B7______ 五、發明說明（236 ) 析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 65 毫 克（98%)白色泡沫狀之想要化合物。β NMR (CDC13): 7.40 (dd，1H)，7.32-7.20(m，6H)，6.95(d，1H)，6.13(s，2H)，5.65(d， 1H)，5.45(d，1H)，5.04(m，2H)，4.20-3.80(m，5H)，3.71(m，5H)， 3.30-2.68(m，9H)，1.70-1.20(m，6H)，0.98(s，3H)，0.92(s，3H)。 MS(ESI): 714(M+Na” 實例（化合物264)
N-[(1S，2R)-1-芊基-2-羥基-3-(5-[(甲氧羰基）胺基]-2,2-二甲 戊基[3-(甲胺基)苯基]磺醯胺基）丙基]胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以6.9微升（0.089毫莫耳）氣甲酸甲酯處理在4毫 升無水THF中之5 0毫克（0.081毫莫耳）N-[(1 S，2R)-3-((5-胺基 -2,2 - 一甲戊基）[3-(甲胺基）苯基]橫酿胺基）-i -亨基_2_輕丙 基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)7?鼠^7夫喃弁[2,3-b]咬喃-3-基醋和 1 7微升（0.097毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的溶液。容許該溶 液加溫至室溫，並加以攪摔。在1 8小時之後，在眞空中濃 縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到5 4毫克(98%)白色泡沫狀 之想要化合物。1H NMR (CDC13): 7.28(m，6H)，6.99(d，1H)， 6.89(s，1H)，6.71(dd，1H)，5.54(d，1H)，5.30(d，1H)，4.93(m， 2H)，4.17-3.50(m，11H)，3·25·2·60(ιη，12H)，1.60-1.12(m，6H)， -239- 本紙張尺度適帛+國國家標準（CNS)A4規格⑵0 χ 297公髮） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（237 ) 〇.89(s，3H)，0.81(s，3H)。MS(ESI): 677(M+H) 實例（化合物265)
DIEA, THF 〇 U ci^och3
〇ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2R)-1-芊基-3-((2,3-二氫 _1，4-苯并二氧茚 _6-基磺醯 基）5-[(甲氧羰基）胺基]-2,2-二甲戊基胺基）-2-羥丙基]胺基 甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3·基酯 在0°C下，以7.9微升（0.10毫莫耳）氯甲酸甲酯處理在4毫 升無水THF中之60毫克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2·—甲戊基）（2,3-« —鼠-1，4_苯开二氧-6 -基續酸基）胺 基]-1-苄基-2·羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-二異丙基乙 胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在18 小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 60 毫 克(91%)白色泡沫狀之想要化合物。lHNMR(CDCl3):7.38-7.19(m，7H)，7.01(d，1H)，5.64(d，1H)，5.42(d，1H)，5.02 (m， 2H)，4.36(m，4H)，4.19(s，1H)，4.12-3.80(m，4H)，3.70(m，5H)， 3.30-2.70(m，9H)，1.61 - 1.22(m，6H)，0.98(s，3H)，0.91(s，3H)。 MS(ESI): 728(M+Na)。 實例（化合物266)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ο
U CI^NMe2 DIEA, THF
--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（238 ) 1(18,2尺)-3-[(1，3-本幵間二乳雜環戊晞-5-基續酸基）（5_ [(二甲胺基）羰基）胺基_2,2·二甲戊基）胺基;μ；μ羥基_2-羥丙 基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0 °C下，以9.6微升（0·11毫莫耳）N，N-二甲基胺甲醯氯處 理在5爱升無水THF中之60毫克（0.095毫莫耳）N-(1 S，2R)-3_ [(5-胺基-2，2-二甲戊基）（1，3-苯并間二氧雜環戊晞基橫醯 基）胺基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃 幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-:異丙基 乙胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 5 5 毫克（82%)白色泡沫狀之想要化合物。4 NMR (CDC13): 7.35(d，1H)，7.27-7.ll(m，6H)，6.88(d，1H)，6.08(s，2H)，6·03 (d，1H)，5.60(d，1H)，4.94(q，1H)，4.63(br s，1H)，3.89(m，2H)， 3.80(m，2H)，3.62(m，2H)，3.32-3.01(m，6H)，2.88(s，6H)， 2.81(m，3H)，2.69(dd，1H)，1.58-1.17(m，6H)，0.95(s，3H)， 0.86(s，3H) 〇 MS(ESI): 705(M+H)。 實例（化合物267)
N-[(1S，2R)-1-苄基-3-((5-[(二甲胺基)羰基]胺基-2,2-二甲戊基) [3-(甲胺基）苯基]磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸(3R，3aS，6aR) -241 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7
五、發明說明（239 ) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在〇°C下，以8.2微升（0.089毫莫耳）N，N-二甲基胺甲醯氯 處理在5毫升無水THF中之50毫克（0.081毫莫耳）N_[(1s，2r)_ 3-((5-胺基-2,2-二甲戊基）[3-(甲胺基）苯基]磺醯胺基）-^苄 基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃-3-基酯和1 7微升（0.097毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的溶液。 各許該溶液加溫至室溫，並加以授拌。在1 8小時之後，在 眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法（Si〇2， 95.5(1!112(1!12/2]\4]^113，在]\46〇11中）’得到4 4亳克(79%)白色 泡沫狀之想要化合物。1H NMR (CDC13): 7·31_7·11(πι，6H)， 7.03(d，1Η)，6.95(s，1Η)，6.73(d，1Η)，5.92(d，1Η)，5.60(d，1Η)， 4.94(q，1H)，4.63(t，1H)，4.19(m，2H)，3·94-3·73(ηι，4H)，3.63 (m，2H)，3.30-3.00(m，6H)，2.91-2.78(m，llH)，2.69(dd，lH)，1.59-1.19(m，6H)，0.94(s，3H)，0.86(s，3H)。MS(ESI): 690(M+H)。 實例（化合物26W
NH,
II Cr NMe2 DIEA, THF 〇 人 NMe2 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ：^-(18,211)-1-爷基-3-[(2,3-二氫-1，4-苯幷二氧部-6-基續醯基） (5-[(二甲胺基）羰基]胺基-2,2-二甲戊基)胺基]-2-羥丙基胺基 甲故（3R，3aS，6aR)7T氮咬喃开[2,3-b]咬喃-3-基酉旨 在0°C下，以9.4微升（0.10毫莫耳）n，N-二甲基胺甲醯氣處 理在5毫升無水THF中之60亳克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)-3- -242- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
JaTv 1 ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ 1· ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ · 1260322 A7
MeS02CI DIEA, THF B7 五、發明說明（240 ) [(5_胺基-2,2-二甲戊基）（2,3 -二風-1，4 -苯并二氧辟-6 -基續酿 基）胺基]·1-^基-2-#至丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫咬喃 幷[2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（〇·11毫莫耳）N，N-二異丙基 乙胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在 1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍 層析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 5 4 毫克（81%)白色泡沫狀之想要化合物。W NMR (CDC13): 7·31-7·12(ιη，7H)，6.96(d，1H)，6.02(d，1H)，5.60(d，1H)，4·95 (q，1H)，4.62(t，1H)，4.34-4.21(m，5H)，3.91(m，2H)，3.80(m， 2H)，3.62(m，2H)，3.32-2.99(m，6H)，2.89(s，6H)，2.80(m，2H)， 2.69(dd，1H)，1.58-1.18(m，6H)，〇.93(s，3H)，0.86(s，3H)。MS (ESI): 719(M+H) 0 實例（化合物 so2ch3 〜[(18,21〇-3-((1，3_苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）2,2-二 甲基_5_[(甲基磺醯基）胺基]戊胺基苄基羥丙基]胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以8.1微升（0.11毫莫耳）甲烷磺醯氣處理在5毫 升無水THF中之60毫克（0.095亳莫耳）N·(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2_二甲戊基）（l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基續醯基）胺 基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)_六氫呋喃并 -243 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1260322 ___B7__ 五、發明說明（241 ) [2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-二異丙基乙 胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在18 小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH 中），得到 6 6 毫 克(97%)白色泡沫狀之想要化合物。β NMR (CDC13): 7.33(d， 1H)，7.29-7.14(m，6H)，6.89(d，1H)，6.09(s，2H)，5.60(d，1H)， 5.14(d，1H)，4.96(m，2H)，4.40(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.81(m， 2H)，3.68(m，2H)，3·21-3·02(πι，5H)，2.96(d，1H)，2.91(s，3H)， 2.89-2.66(m，3H)，1.55(m，3H)，1.47_1.28(m，3H)，0.95(s，3H)， 0.90(s，3H) 〇 MS(ESI): 734(M+Na)。 實例（化合物270) -------------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1〇^νηοη3
MeS02CI DIEA, THF ,so2ch3 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2R)-1-苄基-3-((5-[(甲基磺醯基]胺基-2,2-二甲戊 基）[3-(曱胺基）苯基]磺醯胺基）-2-羥丙基]胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3·基酯 在0°C下，以6·9微升（0.089毫莫耳）甲烷磺醯氯處理在5毫 升無水THF中之50毫克（0.081毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(5·胺基-2,2_二甲戊基）[3-(甲胺基）苯基]磺醯胺基）-1-苄基-2_複丙基] 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯和1 7 微升（0.097毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺的溶液。容許該溶液 加溫至室溫，並加以攪拌。在1 8小時之後，在眞空中濃縮 -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -線·------------------------ 1260322 A7 B7 五、發明說明（242 ) 該溶液，並使殘餘物接受閃爍層析法(Si〇2，95 : 5 Ch2C12/2M NH3 ’在MeOH中），得到55毫克(98%)白色泡沫狀之想要化 合物。4 NMR (CDC13): 7.32-7.12(m，6H)，7.01(d，1H)，6.92 (s，1H)，6.78(dd，1H)，5.60(d，1H)，5.11(d，1H)，5.01-4.88(m， 2H)，4.12(br s，1H)，4.04(m，2H)，3.93-3.77(m，3H)，3.65(m， 2H)，3.25(dd，1H)，3·20·2·90(ηι，5H)，2.91(s，3H)，2.90-2.81 (m，5H)，2.71(dd，1H)，1.58(m，3H)，1.49-1.28(m，3H)，0.96(s， 3H)，0.89(s，3H) 〇 MS(ESI): 719(M+Na) 〇 實例（化合物27n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t
nh2
MeS〇2CI DIEA, THF ,so2ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >^-[(13,211)-3-((2,3-二氧-1，4-苯幷二氧茚-6-基磺醯基）2,2-二 甲基-5-[(甲基磺醯基）胺基]戊胺基）_i_苄基_2-羥丙基]胺基 甲酸（3R，3aS,6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以7·9微升（0.10毫莫耳）甲烷磺醯氯處理在5毫 升無水THF中之60毫克（0.093毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2-一甲戊基）（2,3-—風l-l，4-苯开二氧辟-6-基續酿基）胺 基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯和20微升（0.11毫莫耳）N，N-二異丙基乙 胺的溶液。容許該溶液加溫至室溫，並加以攪拌。在18 小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 析法（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到 64 亳 245 一-0、1 ^^1 ϋ ϋ ^^1 ^^1 in I I— ϋ 1> ϋ I n n ϋ ^^1 .^1 a^i 1^1 ^^1 I ^1· ϋ ϋ I ^^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（243 ) 克(94%)白色泡沫狀之想要化合物。lHNMR(CDCl3)··7·30-7.13(m，7H)，6.97(d，1H)，5.60(d，1H)，5.12(d，1H)，5.01-4.89 (m，2H)，4.32(m，4H)，4.10(s，1H)，4.04(m，1H)，3.89(dd，1H)， 3.81(m，2H)，3.65(m，2H)，3.21-3.02(m，5H)，2.95(d，1H)， 2.92(s，3H)，2.88-2.65(m，3H)，1.55(m，3H)，1.45_1.27(m，3H)， 0.94(s，3H)，0.89(s，3H)。MS(ESI): 748(M+Na) 〇 實例（化合物272) 步驟1
OTBDMS 5 -第三-丁基二甲基矽烷氧基-2,2·二甲基戊醛藉著（實例（化合物24)程序b，使用3 -第三-丁基二甲基 矽烷氧基溴丙烷做爲烷基化試劑，來製備標題化合物。ιΗNMR (CDCl3):d-0.02($H，s)，0·84(9Η，s)，1·〇4(6Η，s)，1.38-1.42 (2Η，m)，1·46_1·50(2Η，m)，3·55(2Η，t)，9·43(1Η，s); C13H2802Si。 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OTBDMS Η N-((1S，2R)-1-苄基-3-[(5-第三-丁基二甲基矽烷氧基-2,2-二 甲戊基）胺基]-2-¾丙基胺基甲酸（3R,3aS，6aR) -六氫咬喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯 246- * ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 一：口， ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ «ϋ I I ϋ βϋ Βϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ·ϋ I ^1 ϋ ϋ ^1 ·_ϋ ^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 ----------B7__ 五、發明說明（244 ) 將在四氫呋喃（1 〇毫升）中之得自步驟a之產物（0.33克， 1·3毫莫耳）的溶液，加至在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）和 二氯乙烷（1 0毫升）中之N-((lS，2R)-3-胺基-1-芊基-2-羥 丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 (〇·5克’ 1·5毫莫耳）的懸浮液中。加入醋酸（〇·3毫升），接著 加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0·32克，1·5亳莫耳），並在氮氣 壓下，在周圍溫度下攪拌所得的混合物丨6小時。濃縮該 丨，合物，並加入〇、5 N氫氧化鈉/水（4 0毫升）。以醋酸乙酯 萃取該混合物，並以鹽水沖洗有機相，脱水（硫酸鎂），並 濃縮之。對殘餘物進行層析（矽膠，氣仿/甲醇/氫氧化 铵’ 95 : 5 : 1)，提供了白色固體狀之標題化合物（〇.61克， 89%) ; NMR (DMSO-d6): ^ -0.02(6H, s), 0.80(6H5 s)5 0.83 (9H，s)，1·15-1·20(2Η，m)，1·25·1·50(4Η，m)，2·25(2Η，dd)， 2·45-2·52(3Η，m)，2·57(1Η，d)，2·76(1Η，四重峰），3 〇(ih，dd)， 3.45(lH，brs)，3.5-3.6(5H，m)，3.7(lH，t)，3.8(lH，dd)，4.8-4·9(2Η，m)，5·5(1Η，d)，7·10-7·25(6Η，m); MS:565.3(MH+); ^3〇H52N2〇6Si °
步驟3 : N-((1S，2R)-1;基-3-(5-第三-丁基二甲基矽烷氧基_2,2_二甲 -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-m ϋ ϋ -ϋ ϋ ϋ · ^1 ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ 1 ϋ I n Βϋ ϋ I n n I ϋ ϋ n I I 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（245 ) 戊基）[(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺基 甲酸（311，3&8,6&11)-六氫呋喃幷[2,3-1)]呋喃_3-基酯 在0C下將N -乙基二異丙胺（〇·ΐ2毫升，〇·7ΐ亳莫耳）和 3，4-亞甲二氧基苯基續醯氯（〇 094克，0.42毫莫耳）加至在 二氣甲烷（3毫升）中之得自步驟b之產物（〇·2克，〇·35毫莫 耳）的溶液中。在周圍溫度下攪拌7 2小時，濃縮並進行層 析（矽膠，己烷/醋酸乙酯，3 : 2)，得到白色泡沫狀之標題化 合物（0.22克，83%) ; # NMR (DMSO-d6): β -0.02(6H，s)，0.82 (9Η，s)，0·88(6Η，s)，1·15(1Η，dd)，1·20-1·43(4Η，m)，2·4 (1Η， dd)，2.5-2.6(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.30-3.38(3H，m)，3.39-3·42(1Η，m)，3·5-3·6(4Η，m)，3·67(1Η，t)，3·75(1Η，四重峰）， 3·8(1Η，dd)，4·8(1Η，dt)，5·1(1Η，d)，5·45(1Η，d)，6·15 (2H，s)， 7·02(1Η，d)，7·1-7·3(7Η，m)，7·34(1Η，d); C37H56N201GSSi。步驟4 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-((1S，2R)-1-苄基-3-(2,2·二甲基-5-羥戊基）[(3,4_亞甲二氧基 苯基）續醯基]胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3R，3aS，6aR)-六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃_3-基酯 在周圍溫度下攪摔在四氫呋喃（2毫升）、醋酸（2毫升）和 水（0.65¾升）中之得自步驟〇之產物（〇19克，〇·26毫莫耳）的 -248 - --------^--------------------------------- 、 I ·τ 1 Z $ 八 7 0 \ 1 J V 干 -
¾ / y Z 1260322 A7 ____Β7 五、發明說明（246 ) 溶液1 6小時。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉/水中，並 以二乙醚（3x)萃取。以水沖洗混合的有機層，脱水（硫酸 鎂），濃縮，並在眞空中脱水，得到標題化合物（大約〇· i 9 克），其可使用於下一個步驟，不需進一步純化。 步驟6 :
N-((1S，2R)-1-苄基-3-[2,2-二甲基-5-(Ν*-甲基胺甲醯氧基戊 基）][(3,4-亞甲二氧基苯基）磺醯基]胺基羥丙基）胺基甲 酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在周圍溫度下攪拌在二氣甲烷（2亳升）中之得自步驟d之 產物（大約0.19克）和異氰酸甲酯（〇·36毫升，6.1毫莫耳）的 溶液6 4小時。蒸發溶劑，並對殘餘物進行層析（矽膠，氯 仿/甲醇，98 : 2)，提供了白色泡沫狀之標題化合物（o.U 克，64%) ; iH NMR (DMSO-d6): J 〇.9(3H，s)，0.92(3H，s)， 1·13(1Η，dd)，1·20-1·35(2Η，m)，1·45-1·55(2Η，m)，2·2(1Η， dd)，2·54(3Η，d)，2·7-2·8(2Η，m)，2·9(1Η，dd)，2·95(1Η，dd)， 3·30-3·43(5Η，m)，3·5-3·6(2Η，m)，3·7(1Η，td)，3·75(1Η，br 四 重峰），3·85(1Η，dd)，3·88(1Η，t)，4·8(1Η，dt)，5·1(1Η，d)，5·5 (1H，d)，6·15(2Η，s)，6·9(1Η，四重峰），7·〇3(ιη，d)，7.1-7.25 (7Η，m)，7.32(1Η，d); MS: 692·1(ΜΗ+); C33H45N3OnS。 -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χΥ97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
)aJ11111111 ϋ -I ^ I ϋ I ϋ ^ ϋ ϋ ϋ ϋ ^ ^ ^ ϋ ^ ^ ϋ ^ ϋ I I 1260322 A7 B7 五、發明說明（247 ) 實例（化合物273)
OH 尿素|^02 *<2〇〇3，丙嗣
{(1S，2R)-1-爷基-3·[(4-羧醯胺-2,2-二甲基-丁基)-(4-甲氧_苯續 醯基）-胺基]-2-羥基-丙基}_胺基甲酸[1，3]二哼烷-5-基酷 將{(1S，2R)-1-爷基-3-[(4-氰基-2,2-二甲基-丁基）_(4_甲氧_ 苯磺醯基）_胺基]-2-羥基-丙基卜胺基甲酸[1，3]二嘮烷基 酯（0.042克，0.071毫莫耳）溶解於2毫升1 : 1之丙酮：水 中，並在氬氣下，在周園溫度下以氫過氧化脲（0.2〇亳克， 0.212毫莫耳）處理。在15小時之後，在眞空中濃縮該反應 混合物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC〇3和鹽水沖 洗。將有機相覆以MgS〇4脱水，過濾並在眞空中移除溶 劑。藉著製備tic純化（5% MeOH，在CH2C12中，Si02)，得到 0.014克的白色固體。MS(ES): 608(M+1)。 實例（化合物274)
Ci (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
DMF-DMA MeOH
{(1S，2R)-1-爷基-3_[(4-羧甲氧基-2,2· 磺醯基）-胺基]-2-羥基-丙基}-胺基甲酸[1，3]二嘮烷-5-基酯 將{(1S，2R)-1-字基-3-[(4-瘦醯胺-2,2-二甲基_丁基）_(4-甲氧 -250 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一：0、» awl ϋ I i I >ϋ amamm ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ^1 ϋ 1.— ϋ ^1 ϋ I < 1260322 A7 B7 五、發明說明（248 ) -苯磺醯基）_胺基]-2-羥基-丙基}-胺基甲酸[1，3]二噚烷_5-基 酯（0.0063克，0.01毫莫耳）溶解於1毫升甲醇中，並在氬氣 下，在周圍溫度下以二甲基甲醯胺-二甲基縮醛（〇·2〇毫 克，3當量）處理。在1 5小時之後，在眞空中濃縮該反應 混合物，溶解於EtOAc中，以飽和含水的NaHC03和鹽水沖 洗。將有機相覆以MgS04脱水，過滤並在眞空中移除溶 劑。藉著製備tic純化（5% MeOH，在CH2C12$)，得到2.5毫 克衍生的甲基酯。MS(ES): 623 amu (M+1) 實例（化合物275) 步驟1 :
U
[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(3,7-二甲基 辛-7-晞基）丁基胺] 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-¾基_4_苯基-(1-胺基） 丁烷](0.94克，3.35毫莫耳）加至在DMF(5毫升）中之消旋的 3,7-二甲基辛-7-晞基叛酸的溶液中。接著加入大約1毫升 的冰醋酸，然後加入NaCNBH3(2.0克，9.6毫莫耳）。容許 在A下攪掉該反應15小時，接著以1〇〇毫升ch2C12稀釋。 然後以飽和的NaHC〇3和鹽水沖洗該反應混合物。利用 MgS〇4使有機相脱水’並在眞空中移除溶劑。藉著層 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^OJ ϋ ·ϋ -^1 ϋ i-i I I -^1 ϋ ϋ ϋ ϋ I I n ϋ ^1 ^1 ϋ —a— I _ 1260322 A7 B7 五、發明說明（249 ) 析法純化（5% MeOH/CH2Cl2)。分離出0.055克無色殘餘物狀 之產物：Rf=0.50(5% MeOH/CH2Cl2)。 步驟2 :
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(211，38)-3_弟二-丁乳談基胺基-2-經基-4-苯基-(3,7-二甲基 辛-7-烯基）)[2-[(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5_磺醯基]丁胺 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基_(3,7_二 甲基辛-7-晞基）丁基胺](2 7.6¾克，0.066¾莫耳）溶解於1毫 升CH2C12中’接著加入[2-[(苯并[1，3]間二氧雜環戊缔-5-續 醯氣（15毫克，0.066¾莫耳）。然後加入TFA(200微升），並 在室溫下攪拌該反應1 4小時。藉著加入3毫升飽和的 NaHC03使該反應中止，接著以飽和的NaHC03，然後以鹽 水沖洗。利用MgS04使有機相脱水，並在眞空中移除溶 劑。藉著8丨02層析法純化（5%]^011/(：112(：12)。回收〇.〇〇38克 無色殘餘物狀之產物：Rf=〇.50(5% Me0H/CH2Cl2/Si02)， MS(ES)=647 amu (M+l) 〇 實例（化合物276)
-252- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) έ
-^^1 tmmMr ϋ ϋ ^^1 I— an·. I ϋ 11 i^i ^^1 11 I I ϋ— ϋ ϋ ϋ ^^1 ^^1 ^1 ϋ ϋ I ^^1 ^^1 ϋ I 1260322 A7 B7 五、發明說明（250 ) [(2R，3S)-3·第三-丁氧羰基胺基羥基-4_苯基_(3,7_二甲基 辛-7-晞基））[4-甲氧苯續醯基]丁胺 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基士羥基苯基_(3,7_二 甲基辛-7-烯基）丁基胺](27.6毫克，0.066毫莫耳）溶解於1毫 升CI^Cl2中，接著加入4-甲氧苯磺醯氣（13.7毫克，0.066 毫莫耳）。然後加入TEA(200微升），並在室溫下攪拌該反 應1.4小時。藉著加入3毫升飽和的NaHC03使該反應中 止，接著以飽和NaHC03，然後以鹽水沖洗。利用MgS04使 有機相脱水，並在眞空中移除溶劑。藉著Si02層析法純化 (5% MeOH/CH2Cl2)，回收0.0021克無色殘餘物狀之產物： Rf=0.05(5% Me0H/CH2Cl2/Si02)，MS(ES)=633 amu (M+1)。 實例（化合物277)
Η [(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(3,7-二甲基 庚基羧醛）[4-甲氧苯磺醯基]丁胺 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(3,7-二 甲基辛-7-烯基）)[4-甲氧苯磺醯基]丁胺](〇·9毫克）溶解於1 毫升含有100微升MeOH之CH2C12中。在02蒸氣之下，將該 反應混合物冷卻至-78°C。然後使臭氧蒸氣通過該反應混合 物起泡5分鐘，直到明顯出現淺藍色爲止。藉著使〇 2起泡 5分鐘洗淨該反應，然後以N2洗淨額外的5分鐘，並加入 -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ I ϋ I 1 一：口， ϋ 1· ϋ n -I ϋ I I ϋ n ϋ ϋ I — ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ I ϋ ϋ 1260322
ο A7 B7 五、發明說明（251 ) 另外200微升二甲硫。在_781下攪拌3〇分鐘之後，將該反 應加溫至室溫’並在眞空中濃縮。藉著製備TLC純化該反 應混合物（Si02)，以5% MeOH/CH2Cl2洗脱，分離0.5毫克想 要的醛；MS(ES)=563 amu (M+1)。注意到在暴露之前的反 應條件期間發生烯的移動。 實例（化合物27只） λ〇ι^:ί&χ [(2R，3S)-3·第三· 丁氧羰基胺基-2-經基-4-苯基-(3,7_二甲基 庚基叛酸[(苯并[1，3]間二氧雜環戊晞-5-續醯基]丁胺 將[(2尺，38)-3-弟二-丁氧羰基胺基_2-#呈基-4-苯基-(3,7-二 甲基辛-7-晞基）)[2-[(笨幷[1，3]間二氧雜環戊晞-5-續醯基] 丁胺（4.0毫克）溶解於1毫升含有1〇〇微升Me〇H和1毫克 K2C〇3之CH/l2中。在〇2蒸氣之下，將該反應混合物冷卻至 -78 C。然後使臭氧蒸氣通過該反應混合物起泡5分鐘，直 到明顯出現淺藍色爲止。藉著使〇2起泡5分鐘洗淨該反 應’接著加入另外200微升二甲硫。在-78°C下攪拌3 〇分鐘 之後，將該反應加溫至室溫，並在眞空中濃縮。藉著製備 TLC純化該反應混合物（Si02)，以5% MeOH/CH2Cl2洗脱， 分離 2.1毫克想要的醛；MS(ES)=577 amu (M+l)，62l amu(M_ 1+TFA)。注意到在有和無驗存在時，暴露在溴氧下之前的 反應條件期間，發生晞的移動。 254- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ϋ ϋ ϋ ϋ I 一 口、I ϋ ϋ i^i ϋ I I ϋ I ί ϋ ϋ ϋ I I I ^1 ϋ ^1 ϋ ^1 11 I ^1 ϋ ^1 ϋ n I 1260322 A7 五、發明說明（252 ) 實例（化合物279) 步驟1 :
[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基_2_羥基-4-苯基-(1-胺基_3_ 丁酮）丁烷] 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基_(1_胺基） 丁烷](0.268克，1.0毫莫耳）溶解於EtOH(5毫升）中，並冷卻 至〇°C。接著加入甲基乙烯基酮（79.9微升，1.0毫莫耳）。 在K下攪拌該反應1 5小時，並隨著冰浴融化逐漸加溫至 室溫。然後在眞空中濃縮該反應混合物，並藉著矽膠層析 法純化（從 2% MeOH/CH2Cl2 至 90% MeOH/CH2Cl2 至 85/10/5 之 Μ0〇ίί/(：ίΙ2(：12/ΝΗ4ΟίΙ的梯度）。分離未反應的起始物質、 單（想要的）和雙加成產物。 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
[(2R，3S)_3·第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基-(3-丁酮基（4-甲氧苯磺醯基））丁烷] -255- --ϋ ^^1 ^^1 i^i ^^1 ^^1 一 i^i i^i I ^^1 I I I I ϋ· mtame tmmm ^^1 ^^1 ϋ ^^1 I Hal I ϋ 1 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 ___B7 _ 五、發明說明（253 ) 在DMF中將[(2R,3S)-3·第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯 基-(卜胺基-3-丁酮）丁烷](124毫克，0.4毫莫耳）與4-甲氧苯 磺醯氯（146毫克，0.7毫莫耳）混合，並冷卻至〇°C。接著加 入二異丙基乙胺（186微升，1.1毫莫耳）。容許將該反應加 溫至室溫，並攪拌1 5小時。藉著加入3毫升飽和的NaHC03 使該反應中止，接著以飽和的NaHC03、KHS03沖洗，然後 以鹽水沖洗。利用MgS04將有機相脱水，並在眞空中移除 溶劑。藉著 Si02 純化（1 : 3 EtOAc : Hex 至 2 : 1 EtOAc : Hex)。分離出0.038克無色油狀之產物：20.8%產量， Rf=0.27(l : 1 EtOAc : Hex，/Si02)，MS(ES)=521 amu (M+1) 〇 實例（化合物280
〇 {(lS，2R)-3-[(4-甲氧苯磺醯基）-(3-丁酮基）-胺基]-1·苄基-2-#呈基-丙基}-胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫-吱喃幷[2,3-13]吱喃 -3 _基酉旨 步驟1 : 將[(2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-4-苯基-(1-胺基 -(3-丁酮基（4-甲氧苯磺醯基））丁烷](33.2毫克，〇·ΐ毫莫耳） 溶解於1毫升CI^Cl2中，接著加入1毫升TF A。在室溫下攪 拌該反應1 5分鐘，接著在眞空中濃縮，提供了想要的脱 保護胺。該物質可直接使用，不需進一步純化。 -256 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-a·^— ^1- 11 ^^1 ^^1 ϋ · ·ϋ ^^1 11 -a^i ϋ I l i^i i··— i-i i^i 1— ϋ ^^1 n I— n ^^1 .^1 I ^^1 -alal ^^1 1_1 ^^1 1_1 I 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（254 ) 步驟2 : 將25.2毫克（0.03毫莫耳）在上一個脱保護步驟中提供的物 質溶解於!)]^!^。毫升）中，接著加入（3R，3aS，6aR)六氫-呋喃 幷[2,3_b]呋喃-3-基衍生的混合碳酸酯（18.8毫克，〇.〇3毫莫 耳）。在冷卻至〇°C之後，加入二異丙基乙胺（33.3微升，0.2 毫莫耳），並攪拌該反應1 5小時（加溫至室溫過夜）。然後 以EtOAc稀釋該反應混合物，以飽和的NaHC03、KHS03沖 ;!洗，然後以鹽水沖洗。利用MgSp4將有機相脱水，並在眞 空中移除溶劑。藉著製備TLC純化（Si02 2 : 1，EtOAc : Hex)。分離出0.0116克白色泡沫狀之產物：Rf=〇16(2 : 1 EtOAc : Hex ’ /Si02) ’ MS(ES)=577 amu (M+1) 〇 實例（化合物281)
將18.8毫克（〇·〇3毫莫耳）在上文之脱保護步驟（實例279之 步驟1)中提供的物質溶解於DMF(1毫升）中，接著加入丨，3· 二嘮烷-5-基衍生之混合的碳酸酯（17·2毫克，〇」亳莫耳 在冷卻至0°C之後，加入二異丙基乙胺（33.3微升，〇·2毫莫 耳），並攪拌該反應1 5小時（加溫至室溫過夜）。然後以 EtOAc稀釋該反應混合物’以飽和的NaHC03、KHS03沖 洗，然後以鹽水沖洗。利用MgS04將有機相脱水，並在眞 2中移除溶劑。藉著製備TLC純化（Si02 2 : 1，EtOAc : -257· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填^4頁)
t I ϋ 一：口1 1 ·.1 ϋ ϋ i^i ϋ a— I I ί I ϋ ·ϋ I ϋ ϋ ϋ .1 ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ I 1260322 A7 B7 五、發明說明（255 )
Hex)。分離出0.0063克白色泡沫狀之產物：Rf=〇.29(2 EtOAc : Hex，/Si02)，MS(ES) = 551 amu (M+1)。 實例（化合物282) 步驟1 :
THF, HOAc N-(1S，2R)_1-芊基-3-[(4-[N，N-二苄胺基]-2,2-二甲 丁基）胺 基]-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟5，利用4-(N，N-二芊胺基）-2,2-二甲 基丁酸’使N-[(lS，2R)-3-胺基-1-;基-2-#呈丙基]胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氳吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基自旨接受還原性虎 基化作用，得到黏稠油狀之想要的化合物，產量7〇%。MS (ESI): 616(M+H)。 步驟2 : -------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
cls〇2tX> -—_ THF, DIEA, DMAP
N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5•基續醯基）(4-[N，N-二苄胺基]·2,2-二甲丁基）胺基]苄基羥丙基胺基 258-
• ^1 ^1 ϋ-i ϋ ϋ » ϋ n ϋ —Mi I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ·ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 I I 本紙張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（256 ) 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例 257,步驟 6，使 N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-[N，N-二 苄胺基]-2,2-二甲丁基)胺基]-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3_基酯接受磺醯化作用，得到白色 泡沫狀之想要的磺醯胺，產量89%。MS(ESI): 800 (M+H)。 步驟3 :
N-(lS，2R)_3-[(4-胺基-2,2-二甲丁基）（1，3-苯并間二氧雜環 戊晞-5-基續醯基）胺基]-1-爷基-2-護丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例217，步驟3，使义（13,21〇_3_[(1，3-苯幷間二氧 雜環戊晞-5-基續醯基）(4-[N，N-二苄胺基]-2，2-二甲丁基）胺 基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受催化性轉移氫化作用，得到白色泡沫狀 之想要的胺，產量68%。NMR(CDCl3；):7.34(dd，lH)，7.27- 7.13(m，7H)，6.95(d，1H)，6.15(s，2H)，5.81(d，1H)，5.61(d， 1H)，5.01(q，1H)，4.02(t，1H)，3·92-3·79(3Η)5 3.67(m，2H)， 3.20-2.96(m，4H)，2.91-2.60(m，5H)，2.45-1.70(br，2H)，1.63-1.34(m，4H)，0.97(s，3H)，0.89(s，3H)。MS(ESI): 620(M+H)。 實例（化合物283) -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------"ΙΦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------------------- 1260322 A7 B7 五、發明說明（257 步驟1
Ph I 〇 人人N Η
NH, OH
NaBH(〇Ac)3 THF, H〇Ac N-(1S，2R)_1-苄基_3-[(6·氯-2,2-二甲己基）胺基]-2-羥丙基胺 基甲酸第三-丁酯 根據實例257，步驟5，利用6-氣-2,2-二甲基己醛，使N_ [(1S，2R)_3-胺基-1_芊基-2-羥丙基]胺基甲酸第三-丁酯接受 還原性烷基化作用，得到定量產量之有黏性油狀的想要化 合物。MS(ESI): 428(M+H)。 步驟2 :
ClS02^^〇X,： XX〉
THF, DIEA, DMAP
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]^-(18,2尺)-3-[(1，3-苯弁間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）(6-氣-2,2_二甲己基）胺基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯 根據實例257，步驟6，使N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(6-氣-2,2_ 二甲己基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯接受磺醯化 作用，得到白色泡沫狀之想要的磺醯胺，產量70%。MS (ESI): 633(M+Na)。 步驟3 : -260 - ---------訂-------- 線 1^------------------------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（258 )
>^-(18,211)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5-基磺醯基）(6_氰 基_2,2·二甲己基）胺基]_；[_苄基_2_羥丙基胺基甲酸第三-丁酯 將在3毫升DMSO中之200毫克（0.327毫莫耳）N-(lS，2R)-3· [(1，3-苯幷間二氧雜環戊晞基磺醯基）(6_氣_2,2-二甲己基） 胺基]_1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯43毫克（0.490毫 莫耳）KCN的溶液加熱至8〇°C，並加以攪拌。在2小時之 後，將該溶液冷卻至室溫，以水稀釋，並以CH2C12萃取該 混合物（3x)。以鹽水沖洗混合的有機萃取物（3χ)，覆以 MgS〇4脱水，並在眞空中濃縮，得到丨96毫克（99%)淺黃色 泡沫狀的想要化合物。MS(ESI): 602CM+H)。步驟4 :
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ONp DIEA, MeCN, 50°C
N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）(6-氰基 -2,2-一甲己基)胺基]-1-爷基-2-#查丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例245，步驟4和5，使义（13,21〇-3-[(1，3-苯幷間二 -261 - I--I--I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322
CN 阮内鎳 2M NH3在 MeOH 中 A7 B7 五、發明說明（259 ) 氧雜環戊烯-5-基磺醯基）(6-氰基-2,2-二甲己基）胺基]-1-芊 基-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯轉變爲想要的產物，總產 量爲 66%。NMR (CDCl3):7.32(dd, 1H), 7.30-7.12(m，6H)， 6.89 (d，1H)，6.07(s，2H)，5.61(d，1H)，4.97(q，1H)，4.88(d， 1H)，4.02(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(m，2H)，3.65(m，2H)， 3.17(dd，1H)，3.10-2.68(m，6H)，2.35(t，2H)，1.60(m，3H)， 1·40(ιη，3H)，1.29(m，2H)，0.90(d，6H)。MS(ESI): 658(M+H)。 步驟5 : nh2 N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基胺基 -2,2-二甲庚基）胺基]—芊基_2_輕丙基]胺基甲酸（3R，3as，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3_基酯 根據實例245，步驟6，使1(18,211)-3-[(1，3-苯幷間二氧 雜環戊烯-5-基磺醯基）(6-氰基-2,2-二甲己基）胺基]亨基_ 2-經丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃_3_ 基醋接受阮内鎳的氫化作用，得到白色泡沫狀之想要的一 級胺，產量 89%。WNMMCDCIA 7.40(d，1H)，7.28-7.16(m， 6H)，6.86(d，1H)，6.12(s，2H)，5.75(d，1H)，5.62(m，1H)，5.03 (m，1H)，4.60-3.70(br，2H)，4.21-3.61(m，6H)，3.25-2.71(m， 10H), 1.85-1.24(m，10H)，0.95(d，6H)。 實例（化合物284) -262 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·ϋ i^i ^^1 I ϋ n · I I —Bi n ^^1 I in ϋ ϋι ϋ ·ϋ i>— ^^1 ϋ>· —ϋ ϋ·· ^^1 ·1 ^^1 ϋ ^^1 11 ^^1 - 1260322 A7 B7 五、發明說明（260 ) 步驟1
?h3 广 c,s〇2Y^Yn-boc N 一 Ph ^
THF, DIEA, DMAPLX \^N(B〇C)Me N-(1S，2R)-1-苄基·3_[(3-[(第三-丁氧羰基）（甲基）胺基]苯磺 醯基）（4-[N，N-二苄胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3·基酯 根據實例 258’ 步驟1，使 N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-[N，N-二苄胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯接受磺醯化作用，得到淺黃 色泡沫狀之想要產物，產量54%。MS(ESI): 886(；M+H)。 步驟2 :
NvPh 1.TFA/CH2CI2 N(BOC)Me
2. NaOH
NHMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-(甲胺基）苯磺醯基）（4-[N，N-二芊胺 基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃·3·基酯 根據實例258，步驟2，使N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-[(第三-丁氧羰基）（甲基）胺基]苯磺醯基）（4-[N，N_二芊胺基]-2,2-二 甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS,6aR)六氫呋喃幷 -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
·11111111 — — — — — — — — — I 1260322 A7 B7 五、發明說明（261 ) [2,3-b]呋喃-3-基酯接受TFA脱保護作用，得到想要的產 物，產量 96%。MS(ESI): 786(M+H)。 步驟3 :
Ph H2,阮内鎳 2MNH3在Me〇H中
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHMe 'NHMe N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-(甲胺基）苯磺醯基）（4-胺基-2,2-二 甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3_基酯 根據實例245，步驟6，使义（18,2尺)-1-苄基-3-[(3-(甲胺基） 苯磺醯基）（4-[N，N-二芊胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸(3尺，3&8,6&&)7^氣咬喃并[2,3-13]咬喃-3-基@旨接受阮 内鎳還原作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺，產量 45%。NMR (CDC13): 7.36-7.17(m，6H)，7.02(d，1H)，6.95(s， 1H)，6.76(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.60(d，1H)，4.99(q，1H)，4.11 (m，1H)，4.02(t，1H)，3·91-3·78(ιη，3H)，3.73-3.59(m，2H)， 3·25-2·99(ιη，5H)，2.83(m，5H)，2.78-2.59(m，3H)，2.60-1.90 (br，2H)， 1.63-1.33(m，4H)，0·98(έ，3H)，0.89(s，3H)。MS (ESI): 605(M+H)。 tJL(化合物285) 步驟1 :
-264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·____
一-口、· ·1 I I I I I ϋ I I ϋ .1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ^1 I ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ 1— I ϋ I 1260322
5%HCOOH/MeOH 10% Pd(C) A7 B7 五、發明說明（262 ) N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(3-(硝苯基磺醯基）（4-[N，N-二苄基胺 基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫 吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酉旨 根據實例257，步驟6，利用3 -硝基苯磺醯氣，使N-(18,2尺)-1-爷基-3-[(4-[]^，]^-二字基胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基 酯接受續醯化作用，得到白色泡沫狀之想要的續驢胺，產 量 90%。MS(ESI): 801(M+H)。 步驟2 :
nh2 N-(1S,2R)-1-苄基-3-[(3-(胺苯基磺醯基）(4-胺基·2,2_二甲丁 基）胺基]-2_羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b] 呋喃-3-基酯 根據實例217，步驟3，使N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-(硝苯 基磺醯基）（4-[N，N-二节基胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙 基胺基甲酸(311，3&8,6&1〇六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基酯接受 催化性轉移氫化作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺， 產量63%。NMR (CDC13): 7.37-7.19(m，6H)，7.14(m，2H)，6.88 (dd，1H)，5.84(d，1H)，5.65(d，1H)，5.04(q，1H)，4.10(m，3H)， 3·99-3·81(ηι，3H)，3.80-3.64(m，2H)，3.32-3.01(m，5H)，2.91 -265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — I I-----^ ·111111--I ----------— — — — — — — — —___ 1260322 A7 B7 五、發明說明（263 )(m，2H)，2.82-2.65(m，3H)，2.60-2.00(br，2H)，1.70-1.39(m， 4H)，1.04(s，3H)，0.95(s，3H)。MS(ESI): 591(M+H)。實例（化合物286) 步驟1 :
ciso.
N〇2 THF, DIEA, DMAP
N-(1S，2R)-1-苄基-3_[(4-硝苯基磺醯基）（4-[N，N-二苄基胺 基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫 呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟6，利用4-硝苯磺醯氯使N-(1S，2R)-1_ 苄基-3-[(4-[N，N-二苄基胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃-3-基酯接受磺 醯化作用，得到淺黃色泡沫狀之想要的磺醯胺，產量 86%。MS(ESI): 801(M+H) 0 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5% HCOOH/MeOH 10% Pd(C)
N 丫 I Η I 〇Η S02
-266-
一-ον · I ^1· ϋ 1 ϋ I ^1 I ϋ ^1 m ϋ 1ϋ ϋ ^1 ^^1 ϋ ·ϋ ^^1 ϋ ϋ ^^1 a^i ϋ I ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（264 ) 义(18,21〇-1-苄基-3-[(4-胺苯基磺醯基）（4-胺基-2,2-二甲丁 基）胺基]-2·羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b] 呋喃-3-基酯 根據實例217，步驟3，使N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(4-硝苯基 磺醯基）（4-[N，N-二芊基胺基]-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基 胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受催 化性轉移氫化作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺，產 量 63%。NMR (CDC13): 7.55(d，2H)，7.28-7.15(m，5H)，6.67(d， ：； . π.:. 2H)，5.77(d，1H)，5.60(d，1H)，4.99(q，1H)，4.20(s，2H)， 4.02(t，1H)，3.92-3.78(m，3H)，3.71-3.61(m，2H)，3·20-3·02(ιη， 4H)，2.96(d，1H)，2.85(q，1H)，2.80-2.60(m，4H)，2.60-1.80(br， 2H)，1.63-1.35(m，4H)，〇.96(s，3H)，0.89(s，3H) 〇 MS(ESI): 591(M+H) 〇 實例（化合物287) 步驟1 :
THF, DIEA, DMAP
cls〇2U no2
(請先閱讀背面之注意事項再填$頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(4-硝苯基磺醯基）（4_氰基-2,2-二甲丁 基）胺基]羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b] 呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟6，利用4 -硝苯磺醯氯使N-(1S，2R)-1-爷基-3-[(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 267-
-· I· ϋ ϋ ϋ n n^-r<»J· ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ H ϋ ϋ H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（265 ) (3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃·3_基酯接受續醯化作 用，得到82%淺黃色泡沐狀之想要的續醯胺。MS(ESI): 653 (M+Na) 〇 步驟2 ··
H2,阮内鎳 2MNH3在Me〇H中
N〇2 N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(4·胺苯基磺醯基）（5-胺基-2,2-二甲戊 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b] 吱喃-3 -基S旨 根據實例245，步驟6，使义（18,2尺)-1-芊基-3-[(4-硝苯基 磺醯基）（4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受阮内鎳氫化 作用，得到白色泡沫狀之想要的胺，產量79%。NMR (CDC13): 7.60(d, 2H), 7.38-7.18(m, 5H), 7.00(d, 1H)5 6.72(d, 2H)，5.65 (d，1H)，5.05(q，1H)，4.21(s，2H)，4.07-3.78(m，4H)， 3·76-3·62 (m，2H)，3.36-3.07(m，3H)，3.05-2.72(m，5H)， 2.61(m，2H)，2.55-1.60(br，2H)，1.80-1.28(m，6H)，1.02(s，3H)， 0.90(s，3H) 〇 MS(ESI): 605(M+H)。 實例（化合物288) 步驟1 :
OH CIS〇2 τα N〇2 thf, diea, dmap
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -268-
I I ϋ I -I ϋ_1 ϋ 一：0_ ^^1 ϋ ^1- tarn— I ϋ ϋ ^^1 ϋ la— I ·1 I ϋ ^^1 ^^1 ·ϋ I ϋ I ϋ i·— I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（266 ) N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(3-硝苯基磺醯基）（4•氰基·2,2-二甲丁 基）胺基]羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[Hb] 呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟6，利用3 -硝基苯磺醯氯，使 (1S，2R)-1-芊基-3-[(4-氰基-2,2-二甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺 基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例 257,步驟5)接受磺醯化作用，得到80%白色泡沫狀之想要 的續酿胺。MS(ESI): 653(M+Na)。 步驟2 :
H2,阮内鎳 no2 2MNH3在Me〇H中
nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(3-胺苯基磺醯基）（5-胺基-2,2-二甲戊 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R,3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b] 呋喃-3-基酯 根據實例245，步驟6，使N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-硝苯基 崎酿基）（4-亂基·2,2-二甲戊基）胺基]-2-¾丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受阮内鎳氫化 作用，得到白色泡沫狀之想要的胺，產量91%。NMR (CDC13): 7.37-7.08(m，8H)，7.00(d，1H)，6.89(dd，1H)，5.64(d，1H)， 5.05(q，1H)，4.13-3.79(m，6H)，3.70(m，2H)，3.36-3.00(m，4H)， 2.98_2.57(m，6H)，2.50-1.70(br，2H)，1.75-1.23(m，6H)，1.02(s， -269- 訂---------線I ----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（267 ) 3H)，0.91(s，3H) 〇 MS(ESI): 605(M+H) 〇 實例（化合物289) 步驟1
CN 2.
S,/〇ah^TNH2 NaBH(OAc)3, 3:1 THF/HOAc N-(1S，2R)-1-卞基-3-[(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基卜2-經丙基 胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基醋 根據實例18，步驟1和2，使4-(1，3-二氧戊環_2·基）-4-甲 基戊腈接受酸性水解作用，接著與N-[(1S，2R)_3-胺基-1-苄 基-2-羥丙基]胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃_ 3 -基醋（實例257 ’步驟4)進行還原性胺化作用，除了在第 二個步驟中使用3 : 1: TFA/冰醋酸做爲溶劑之外。藉著閃 爍層析法純化粗產物（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在 MeOH中）’得到黏稠半固體狀之想要化合物，產量μ%。 MS(ESI): 460 (M+H)。 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CIS〇2 ?H3
:Vj0"N_BOC
THF, DIEA, DMAP L 1丄 'N(BOC)Me N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-[(第三-丁氧羰基）（甲基）胺基]苯磺 醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 -270- _·--------1T---------線-0---------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（268 )(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例258，步驟1，使N_(1S，2R)-1_苄基冬[(5-氰基_ 2,2-二曱戊基）胺基]-2-經丙基胺基甲酸(3R，3as，6aR)六氫吱喃 并[2,3-b]呋喃-3-基酯接受磺醯化作用，得到白色泡沫狀之 想要產物，產量 35%。MS(ESI): 751(M+Na)。 步驟3 :
CN 1.TFA/CH2CI2 ^ I 2. NaOH
NHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-(甲胺基）苯磺醯基）（5-氰基-2,2-二 甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3_基酯 根據實例258，步驟2，使N-(lS，2R)-l-苄基-3-[(3-[(第三 -丁氧羰基）（甲基）胺基]苯磺醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺 基]_2_#呈丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷[2,3_b]咬喃-3-基酯接受TFA脱保護作用，得到想要的產物，產量94%。 MS(ESI): 629(M+H) 〇 步驟4 :
h2,阮内鎳 NH2 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NHMe 2MNH3 在MeOH 中 271 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（269 ) N-(1S，2R)-1-苄基·3-[(3-(甲胺基）苯磺醯基）（6-胺基-2,2-二 甲己基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS,6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]咬喃-3-基酉旨 根據實例245，步驟6，使N-(1S，2R)-1-苄基-3·[(3-(甲胺基） 苯磺醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受阮内鎳氳化 作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺，產量79%。NMR (CDC13): 7.37-7.17(m，6Η)，7.09(d，1Η)，7.01(s，1Η)，6.80(dd， 1H)，5.65(d，1H)，5.45(d，1H)，5.02(q，1H)，4.25(br s，1H)， 4.06(t，1H)，4.01-3.63(m，5H)，3.33-2.40(m，15H)，1.72-1.27 (m，8H)，0.96(d，6H)。MS(ESI): 633(M+H)。 實例（化合物290、 步驟1 :
CIS02 un〇2
THF, DIEA, DMAP
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(4-硝苯磺醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基） 胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]唤 喃-3-基酯 根據實例257，步驟6，利用4-硝基苯磺醯氣使N-(1S，2R)-卜苄基-3-[(5-氰基_2,2_二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷[2,3-b]吱喃-3-基酯（實例289，步驟 -272- ·------- 丨訂---------線i ---------------------- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（270 ) 1)接受磺醯化作用，得到淺黃色泡沫狀之想要的磺醯胺， 產量 87%。MS(ESI): 667(M+Na)。 步驟2 :
CN H2,阮内鎳 2M NH3在 MeOH 中
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 +基-3-[(4-硝基苯橫醯基）（6-胺基-2,2-二甲己 基）胺基]-2-蠢丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷[2,3-b] 吱喃-3 -基酉旨 根據實例245，步驟6，使N-(1S，2R)-1_芊基_3-[(4-硝苯磺 醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 (311，3&8,6&11)六氫吱喃幷[2,3-1}]吱喃-3-基酯接受阮内鎳氫 化作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺，產量79%。iH NMR (CDC13): 7.60(d，2H)，7.33-7.18(m，5H)，6.75(d，2H)，5.66 (s，1H)，5.49(d，1H)，5.02(q，1H)，4.32(s，2H)，4.09(t，1H)， 4.01-3.65(m，5H)，3.27-2.50(m，12H)，1·70·1·23(ηι，8H)，0·95 (d，6H) 〇 MS(ESI): 619(M+H)。 實例（化合物291) 步驟1 :
CIS〇2
XT
THF, DIEA, DMAP
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -273- ——一丨丨 丨訂---------線I ----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（271 ) N-(1S，2R)-1-苄基-3·[(3-硝基苯磺醯基）（5_氰基-2,2-二甲戊 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS,6aR)六氫呋喃幷[2,3_b] 呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟6，利用3_硝基苯磺醯氯使N_(1S，2R)-1-芊基_3-[(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例289，步驟 1)接受續醯化作用，得到白色泡沫狀之想要的續醯胺，產 量 90%。MS(ESI): 667(M+Na)。 步驟2 :
CN H2,阮内鎳
nh2 2M NH3在 MeOH 中
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-3·[(3-胺基苯磺醯基）(6-胺基-2,2_二甲己 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b] 吱喃-3_基酉旨 根據實例245，步驟6，使N_(1S，2R)-1-芊基-3·[(3-硝基苯 磺醯基）（5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受阮内鎳氫 化作用，得到白色泡沫狀之想要的一級胺，產量78%。iH NMR (CDC13): 7.36_7.19(m，6H)，7.14(m，2H)，6.88(dd，1H)， 5.66(d，lH)，5.46(d，lH)，5.04(q，lH)，4.30-4.01(m，3H)，4.00-3.65(m，5H)，3.33-2.40(m，12H)，1.72-1.25(m，8H)，0.95(d， 6H)。MS(ESI): 619(M+H)。 -274- 0 aMmt mmmmK ϋ imt ^^1 .^1 一口、V mmmmf ^^1 I ^^1 i^i I I ^^1 I ^^1 ·ϋ ϋ a·— I ^^1 ^^1 ^^1 ϋ an ϋ 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（272 ) 實例（化合物292) 步驟1 : 乂 2. TFA, CH2CI2
1. NaN3, DMF/H20, 90°C
[(3S，2 R)-3-胺基-2-幾基-4-苯丁基]疊氮化物 將在500毫升DMF和25毫升水中之53克（200毫莫耳 (1S)-1-[(2S)環氧乙烷·2-基]-2-苯乙基胺基甲酸第三-丁酿和 20克疊氮化鈉（300毫莫耳）的溶液加熱至90°C 3小時。冷卻 該混合物，並藉著加入1公升水使產物沉澱。收集固體， 再-溶解於醋酸乙酯中，並以1N氫氣酸萃取，接著以飽和 的碳酸氫鈉萃取。覆以硫酸鎂脱水，並蒸發揮發物，得到 3 1克白色固體狀之想要的疊氮化物（m/e: 307(M+H))，將其 溶解於200毫升二氯甲烷中，並以200毫升三氟乙酸處理。 在室溫下攪拌所得的溶液3小時，並在眞空中移除揮發 物。使殘餘物分布在醋酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之 間。將有機層脱水，並蒸發後，得到無色糖漿狀的自由 胺，其在靜置下會固化。MS(ESI): 207(M+H)。 步驟2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 — . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇
Ν〇2 Η2Ν I Ν3 Et3N，THF，0〇C至室溫
>^-[(18,2：^)-3-疊氮基-1-芊基-2-經丙基]胺基甲酸(38,3&11，6&8) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 -275 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（273 ) 以2.20¾升（15.5¾莫耳）二乙胺處理在4〇亳升thf中之 1.91克（9.26毫莫耳）[(3S,2R)-3-胺基-2-¾基-4-苯丁基]疊氮 化物和2.28克（7.72毫莫耳）(4-硝苯基）碳酸（3s，3aR，6aS)六 氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯的溶液。在室溫下攪掉所得的 溶液。在3天之後，在眞空中濃縮該溶液，並將殘餘物溶 解於CHfl2中。以5 %含水的擰檬酸（3χ)、ιΜ含水的 NaOH(3x)沖洗該溶液，然後以水（2χ)沖洗。將該溶液覆以 MgSCU脱水，並縮縮之，得到2.20克（78%)淺黃褐色固體狀 之想要的胺基甲酸酯。MS(ESI): 385(M+H)。在上文之程序 中使用的硝苯基碳酸酯，係藉著在1 ·〇5當量之吡啶的存在 下，以在CH/l2中之1.05當量的氣甲酸4-硝苯基酯處理 (3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3·醇（Ghosh，Anm K.; Chen，Yan. Tetrahedron Lett· (1995)，36(4)，505-8)來製備。 步驟3 :
H2, 5% Pd(C), MeOH
OH NHn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^-[(18,2尺)-3-胺基-1-^:基-2-#呈丙基]胺基甲酸(33,3&&，6&8) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例257，步驟4，使N-[(lS，2R)-3-疊氮基-1-爷基_2-羥丙基]胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3·基 酉旨接受催化性氫化作用。藉著閃爍層析法純化粗產物 (Si02 ’ CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到淺黃色固體狀 之想要的胺，產量 77%。MS(ESI): 337(M+H)。 -276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-^-r°J H ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ H ϋ ϋ I I H ϋ ϋ H ϋ ϋ I 1260322 A7 五、發明說明（274 ) 步驟4
1· HCI，THF,迴流 ，cn2. μ.〇 ο
aC ην Μ ΟΗ
UM NaBH(OAc)3l 3:1 THF/HOAc N-(1S，2R)小爷基-3_[(5-氰基_2,2-二甲戊基）胺基]-2_輕丙基 胺基甲酸(33,3&11，638)六氫呋喃幷[2,3-1)]呋喃_3-基酯 根據貫例18，步驟1和2，並使4-(1，3_二氧戊環_2_基）-4-甲基戊腈接受酸性水解作用，接著與1^[(13,2&)_3_胺基 苄基-2_羥丙基]胺基甲酸(3s，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3旧呋 喃-3-基酯一起進行還原性胺化作用，除了在第二個步驟 中使用3:1 THF/冰醋酸做爲溶劑之外。藉著閃爍層析法使 純化粗產物（Si02，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在Me〇H 中），得到 黏稠透明狀的想要化合物，產量52〇/()。MS(ESI): 46〇(M+H)。 步驟5 :
THF, DIEA, DMAP CIS〇2
XX NO〇
N〇2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >1-(18,211)-1-芊基-3-[(4-硝苯基磺醯基）(5_氰基_2,2_二甲戊 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3s，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3_b] 咬喃-3 -基酉旨 根據實例257，步驟6，利用4-硝苯基磺醯氯，使队(1S，2R)_ 1-苄基-3-[(5-氰基-2,2-一甲戊基）胺基]_2_羥丙基胺基甲酸 277-
- i ϋ ϋ I n n 一-口、· n ϋ I I I n I I I 1 ϋ ....... ϋ - - ϋ n an 1· I 1260322 A7 B7 五、發明說明（275 ) (3S，3aR，6aS)六氫吱喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯接受磺醯化作 用’得到白色泡沫狀之想要的橫醯胺，產量93〇/〇。MS(ESI): 667(M+Na) ° 步驟6 :
CN H2,阮内鎳 2M NH3在 MeOH 中
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-( 1S，2R) -1-卞基-3-[(4-胺冬基續酿基）（6_胺基_2,2·二甲己 基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b] 咬喃-3 -基S旨 根據實例245，步驟6，使N-(1S，2R)-1-芊基-3_[(4-硝苯基 磺醯基）(5-氰基-2,2-二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸 (3S，3aR，6aS)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-.基酯接受阮内鎳氫 化作用，得到定量產量之白色泡沫狀的想要一級胺。1Η NMR (CDC13): 7.60(d，2Η)，7.39-7.18(m，5Η)，6.73(d，2Η)， 5.70(d，lH)，5.30(d，lH)，5.00(q，lH)，4.27(s，2H)，4.18-3.65(m，5H)，3.56(dd，1H)，3.28_2.20(m，12H)，2.00-1.20(m， 6H)，0.89 (s，6H)。MS(ESI): 619(M+H)。 實例（化合物293)
NHn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I ϋ ϋ .^1 I ϋ— ϋ I I I ϋ ϋ ·ϋ H ·ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 n ϋ ϋ I ^1 ϋ ^1 I A7 1260322 _ _Β7___ 五、發明說明（276 ) N-(lS，2R)-3-[(6-胺基-2,2-二甲己基)(1，3-苯幷間二氧雜環戊 晞-5-基磺醯基）’胺基]-i-芊基-2-羥丙基胺基甲酸(3s，3aR，6aS) 六氳呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例292，步驟5和6(以3,4-亞甲二氧基苯磺醯氯代 替4-硝基苯磺醯氯），使N-USjr)·；!-芊基冬[(5_氰基_2, 二甲戊基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸(38,3&11，638)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯接受磺醯化作用，接著是阮内鎳還原作 用’得到白色泡沫狀之想要.的一級胺。# NMR (DMS〇_d6): 7.41-712(m，8H)，7.08(d，1H)，6.20(s，2H)，5.56(d，1H)，481(q， m)，3.89-3.66(m，4H)，3.65-2.39(m，14H)，1.90(m，1H)，1.71 (m，1H)，1.50-1.12(m，6H)，0.93(s，6H)。MS(ESI): 648(M+H)。 實例（化合物295) 步驟1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
h2n 丫、n3 OH α
Ph 〇 Ο人Ν Η
ν3 ΟΗ 〇 &((18,211)-1-苄基-3-疊氮基-2-羥丙基）胺基甲酸（3 8)-四氫· 3-呋喃基酯以類似實例292，步驟2之方式，使用相對應的活性碳酸 酯而獲得（參見美國專利第5,585,397號）。MS(ESI): 321 (M+H)。步驟2 :
CU
n3 M2, Pd(C) -α0χΝ Η
ΝΗ2 ΟΗ 279- -線----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（277 )N-((1S基-3·胺基-2-¾丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3· 吱喃基酯根據實例257，步驟4來進行反應，得到白色結晶固體狀 之想要的胺。MS(ESI): 294(M+H)。步驟3 :
NaBH(〇Ac)3 THF, HOAc
N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(6-氣-2,2_二甲己基）胺基]-2-羥丙基胺 基甲酸（3S)-四氫-3-吱喃基酯 根據實例257，步驟5，利用6-氯-2,2-二甲基己醛使N-((1S，2R)-1-芊基-3·胺基-2-羥丙基）胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋 喃基酯接受還原性烷基化作用，得到有黏性油狀的想要化 合物，產量 93%。MS(ESI): 441(M+H)。 步驟4 : α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C! >^-(18,21〇-3-[(1，3-苯并間二氧雜環戊晞-5-基磺醯基穴6_氯-2,2-二甲己基）胺基]-1-苄基_2_羥丙基胺基甲酸（3S)-四氫_3-呋喃基酯 根據實例257，步驟6，使N-(1S，2R)-1-苄基-3-[(6·氣-2,2- •280- 本紙張尺度翻巾關家鮮（CNS)A4規格（210 X〗97公〜 I — — — — — — I—^OJ« — — — — — — I— I —^^^1 ϋ I I ϋ — — — — — — — ϋ ^ ^ ϋ — — — — — — — 1260322 A7 B7 五、發明說明（278 ) 二甲己基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸（3 S)-四氫-3-呋喃基酯 接受磺醯化作用，得到白色泡沫狀之想要的磺醯胺，產量 65% 〇 MS(ESI): 625(M+H)。 步驟5 : α0χ
rl NaN3, DMSO 80°C N3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_(lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基磺醯基）(6-疊 氮基-2,2-二甲己基）胺基]芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3S)-四氫-3-吱喃基酯 將在4毫升〇]^80中之〇.320克（0.512毫莫耳）>^(18,211)-3· [(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基磺醯基）(6_氣_2,2_二甲己基） 胺基]-1·苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃基酯和 66毫克（1.02毫莫耳）疊氮化鈉的溶液加熱至80。(：，並加以 攪拌。在2·5小時之後，將該溶液冷卻至室溫，並以ch2C12 稀釋，以水沖洗（3x)，覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮。 藉著閃爍層析法純化粗殘餘物（Si〇2，CH2Cl2/MeOH)，得 到0.225克（70%)澄清有黏性油狀之想要的疊氮化物。MS (ESI): 632(M+H) 〇 步驟6 :
• N3 H2,5%Pd(C)，Me〇H NHo (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！
-281 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 ________B7_____ 五、發明說明（279 ) n_(1S，2R)-3-[(1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）(6-胺 基-2,2-二甲己基）胺基]-1·苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3S)-四 氫呋喃基酯 根據實例257，步驟4，使义（18,211)-3-[(1，3-苯幷間二氧雜 $衣戊缔-5-基續酿基）(6-$氮*基-2,2-二甲己基）胺基]-1-爷基· 2_羥丙基胺基甲酸（3S)-四氫-3-呋喃基酯接受催化性氫化作 用.，接著進行閃爍層析法（Si02，CH2C12/2M NH3，在MeOH 中），得到白色泡沫狀之想要的胺，產量45%。iH NMR (CDC13): 7.32(dd，1H)，7.28-7.15(m，6H)，6.87(d，1H)，6.07(s， 2H)，5.18-5.03(m，2H)，3.95(t，1H)，3.85-3.67(m，4H)，3.54(d， lH)，3.20-2.30(m，llH)，2.08(m，lH)，1.88(m，lH)，1.48-1.21(m，6H)，0.89(d，6H) 〇 MS(ESI): 606(M+H)。 實例（化合物296) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α0
νη2 ΝΗο -I --------訂---------線 — ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)-3-[(4-胺基苯磺醯基）（6-胺基-2,2-二甲己基）胺 基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3S)·四氳-3-呋喃基酯 根據實例295，除了在步驟4中使用4 -硝基苯磺醯氣之 外，來製備標題化合物。1H NMR (CDC13): 7.53(d，2Η)， 7.30-7.13(m，5H)，6.66(d，2H)，5.13(d，1H)，5.06(br s，1H)， 282- r— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（280 ) 4.21(s，2H)，3.97(t，lH)，3.89-3.65(m，4H)，3.52(d，lH)，3.20-2.30(m，11H)，2.04(m，1H)，1.88(m，1H)，1.48_1.15(m，6H)， 0.87(d，6H) o MS(ESI): 577(M+H) o f例（化合物297)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）（6-胺 基-2,2-二甲己基）胺基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸[1，3]-二 哼烷-5-基酯 根據實例295，除了在步驟1中使用1，3-二嘮-5-基4-硝苯 基碳酸酯（見US 5,58:5,397)當作醯化劑且使用4 -硝苯磺醯 氣做爲磺醯化劑之外，來製備標題化合物。1H NMR (CDCl3):7.32(dd，1Η)，7·28·7·14(ιη，6Η)，6.87(d，1Η)，6.06(s， 2H)，5.46(d，1H)，4.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.43(br s，1H)， 3.98(t，1H)，3.94-3.72(m，4H)，3.68(d，1H)，3.21-2.50(m， 11H)，1.49-1.38(m，2H)，1.33_1.21(m，4H)，0.89(d，6H) 〇 MS (ESI): 622(M+H)。 實例（化合物298)_
283. NH2 一：口、I ^1- ϋ ^^1 «_ϋ ϋ In ϋ I ϋ I I— I 11 ·ϋ ^^1 11 ^^1 ϋ ^^1 ϋ I Ml ^^1 ϋ ^^1 —ϋ ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（281 ) N-(lS，2R)-3-[(4-胺基苯磺醯基）（6-胺基-2,2-二甲己基）胺 基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸[1，3]·二噚烷-5-基酯 根據實例295，除了在步驟1中使用4 -硝苯基碳酸1，3-二 嘮烷-5-基酯做爲醯化劑（參見美國專利第5,585,397號），並 在步驟4中使用4 -硝基苯磺醯氣做爲磺醯化試劑之外，來 製備標題化合物。1HNMR(CDCl3):7·52(d，2H)，7·30- 7.13(m，5H)，6.67(d，2H)，5.40(d，1H)，4.89(d，1H)，4.70(d， 1H)，4.43 (br s，1H)，4.20(s，2H)，4.00(t，1H)，3·94·3·73(ηι， 4H)，3.66(d，lH)，3.12(dd，lH)，3.07-2.40(m，10H)，1.45-1.33(m，2H)，1.30- 1·19(Μ，6H)，0.88(d，6H)。MS(ESI): 593(M+H)。 實例（化合物299-372) ο
OH SO o
OH SO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ·11111--訂-------- 皿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一級胺骨架與各種親電子物質反應的共同程序： 在0 °C下，使在無水THF中之一級胺的溶液（0 02 M)與 1.05當量的N，N-一異丙基乙胺反應（省略與異氰酸醋之反 應，實例301、306和312)，接著與1.05當量的適當親電子 物質反應（鼠甲酸酯、續酿氯、胺甲醯氯或異氰酸g旨）。容 許將所得的溶液加溫至室溫，並加以攪拌。當藉著1^(：分 析指出該反應已完成時，在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘 -284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（282 )物接受閃爍層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH或CH2C12/2M NH3在 MeOH中），得到純化的產物。化合物299-372之質譜數據： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 胺前驅物 R' Ε η R MS (ESI) 299 244 "α:> 3 720(M+H) 300 244 "α:> 3 734(M+H) 301 244 "α:> 3 0 |^ΝΗΜθ 727(M+Na) 302 257 "α:> 2 706(M+H) 303 257 2 720(M+H) 304 257 "〇；:> 2 0 p^SMe 730(M+Na) 305 257 2 744(M+Na) 306 257 ^α:> 2 0 |^NHMe 713(M+Na) 307 282 Η〇&〇λ "α:> 1 〇 \^ΟΜβ 678(M+H) -285- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 1260322 A7 B7 五、發明說明（283 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 308 282 "α:> 1 706(M+H) 309 282 ^α:> 1 iA0Et 714(M+Na) 310 282 ΐχ：> 1 卜S〇2Me 720(M+Na) 311 282 "α:> 1 〇 |^NMe2 691(M+H) 312 282 "α:> 1 0 P^NHMe 699(M+Na) 313 283 Ό:> 4 0 |^OMe 720(M+H) 314 283 Όο 4 i^OB 734(M+H) 315 283 ^α:> 4 从 748(M+H) 316 283 ^α:> 4 pS〇2Me 762(M+Na) 317 284 1 0 |^OMe 663(M+H) 318 284 |V|XXpNHMe 1 pS〇2Me 705(M+Na) 319 284 Kj^VpNHMe 1 〇 |^NMe2 676(M+H) 320 285 1 0 p^OMe 649(M+H) 321 285 K〇pNH2 1 663(M+H) 322 285 K〇pNH2 1 677(M+H) 323 285 K〇pNH2 1 〇 |^NMe2 662(M+H) -286- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ ^ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I H I I I ϋ -ϋ ϋ ϋ -ϋ I I I H _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（284 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 324 285 1 卜S〇2Me 669(M+H) 325 286 1 〇 p^OMe 649(M+H) 326 286 1 ^〇Et 663(M+H) 327 286 A 1 卜 S〇2Me 691(M+H) 328 286 ha 、^nh2 1 〇 p^"NMe2 662(M+H) 329 286 :ΐ::. ^NHJ 1 677(M+H) 330 287 2 0 p^"NMe2 676(M+H) 331 287 "aNHj 2 I^SOjMe 705(M+Na) 332 287 "a,. 2 〇 ^^OMe 663(M+H) 333 287 A 2 699(M+Na) 334 287 2 691(M+H) 335 288 Kq^nh2 2 0 P^OMe 685(M+Na) 336 288 K〇^NH2 2 0 p^NMe2 698(M+Na) 337 288 Kq^h2 2 j^SOjMe 705(M+Na) 338 288 Kq^h2 2 699(M+Na) 339 288 Kq^nh2 2 691(M+H) -287- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ ^ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ I I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（285 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 340 289 3 卜S〇2Me 711(M+H) 341 289 K〇pNHMe 3 705 (M-fH) 342 289 ^XpNHMe 3 719 (M4-H) 343 290 3 〇 p^OMe 677(M+H) 344 290 "〇NHj 3 691(M+H) 345 290 3 〆。人 705(M+H) 34 6 290 3 〇 p^"NMe2 690(M+H) 347 290 ha 3 卜 S〇2Me 697(M+H) 348 291 b^ym2 3 〇 \^OMe 677(M+H) 34 9 291 K〇pNH2 3 691(M+H) 350 291 Kq^h2 3 705(M+H) 351 291 3 0 p^NMe2 690(M+H) 352 291 b^ym2 3 pS〇2Me 697(M+H) 353 291 Kq.nh2 * 3 〇 ^"SMe 693(M+H) 354 291 3 707(M+H) 355 292 ha 3 〇 p^OMe 677(M+H) -288- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7B7 五、發明說明（286 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 356 292 "〇l2 3 691(M+H) 357 292 3 705(M+H) 358 292 A 3 卜 S〇2Me 697(M+H) 359 293 tx:> 3 〇 p^OMe 728(M+Na) 360 293 "〇：:> 3 720(M+H> 361 293 "α:> 3 ΘΑ 734(M+H) 362 293 "〇：:> 3 |^S〇2Me 726(M+H) 363 294 ΜβΟ "α:> 3 0 P^OMe 721(M+H) 364 294 Me〇Y^v^i "α:> 3 卜 S02Me 741(M+H> 365 295 ^α:> 3 〇 I^OMe 664(M+H) 366 295 ^〇>i "〇：:> 3 卜 S〇2Me 684(M+H) 367 296 A 3 0 p^OMe 635(M+H) 368 296 3 卜 S〇2Me 655(M+H) 369 297 3 〇 \^OMe 680(M+H) 370 297 Ό:> 3 卜 S〇2Me 722(M+Na) 371 298 α七 A 3 〇 \^OMe 651(M+H) -289- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I · ·1 I ϋ I I ϋ^-r°JI I I ϋ I I ϋ I I I ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I I n ϋ ϋ _ 1260322 A7 B7 五、、發明說明（287 )
從上表中選出之化合物的質子NMR數據： 實例（化合物 299) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.29-7.14(m， 6H)，6.89(d，1H)，6.07(s，2H)，5.60(d，1H)，5.24(m，1H)， 4.98(q，1H)，4.81(br s，1H)，4.09(q，2H)，4.01(m，1H)，3.91 (dd，lH)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.21-3.01(m，5H)，2.96(d， 1H)，2.90-2.65(m，3H)，1.70-1.17(m，11H)，0.89(d，6H)。 實例（化合物 300) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.28-7.11(m， 6H)，6.89(d，1H)，6.08(s，2H)，5.60(d，1H)，5.29(br s，1H)， 4.97(q，1H)，4.89(m，1H)，4.72(br s，1H)，4.01(t，1H)，3.91(dd， 1H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.21-3.02(m，5H)，2.96(d，1H)， 2.84(m，1H)，2.73(m，2H)，1.60-1.15(m，14H)，0.88(d，6H)。 實例（化合物 307) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.28-7.13(m， 6H)，6.89(d，1H)，6.08(s，2H)，5.60(d，1H)，5.25(m，1H)，5.08 (br s，1H)，4.96(q，1H)，4·20·3·95(ιη，2H)，3.91(dd，1H)，3.81 (m,2H)，3.64(m，5H)，3.25-2.92(m，6H)，2.87(m，lH)，2.81-2.66(m，2H)，1.70-1.30(m，4H)，0.98(s，3H)，0.91(s，3H)。 實例（化合物 309) NMR (CDC13) ： 7.32(dd, 1H), 7.28-7.10(m5 6H)，6.88(d，1H)，6.08(s，2H)，5.60(d，1H)，5.25(m，1H)，5.00 (m, 2H)，4.20-3.89(m，5H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3·28· 2.93(m，6H)，2.88(m，1H)，2.82-2.65(m，2H)，1.80-1.30(m， 4H)，1.21(t，3H)，0.99(s，3H)，0.91(s，3H)。 -290- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I ϋ ^ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ .1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ , A7 1260322 B7_ 五、發明說明（288 ) 實例（化合物 313) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.30-7.12(m， 6H)，6.89(d，1H)，6.09(s，2H)，5.61(d，1H)，4.97(m，2H)，4·83 (br s, 1H)，4.03(m，1H)，3.92(m，1H)，3.82(m，2H)，3.64(m， 5H)，3.21-2.67(m，9H)，1.70-1.33(m，4H)，1.23(m，6H)，0.87(d， 6H) 〇 實例（化合物 314) NMR (CDC13) : 7.33(dd，1H)，7.29-7.13(m， 6H)，6.89(d，1H)，6.09(s，2H)，5.60(d，1H)，4.98(m，2H)，4.76 (br s，1H)，4.13-4.00(m，3H)，3.91(dd，1H)，3.82(m，2H)，3.66 (m，2H)，3.21-2.68(m，9H)，1.66-1.33(m，5H)，1.23(m，8H), 0.89(s，6H)。 實例（化合物 315) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.28-7.13(m， 6H)，6.90(d，1H)，6.08(s，2H)，5.61(d，1H)，4.98(m，2H)，4.88 (m，1H)，4.67(br s，1H)，4.03(m，1H)，3.91(dd，1H)，3·82(ηι， 2H)，3.66(m，2碎，3·21·2·66(ιη，9H)，1.70-1.31(m，6H)，1·24 (m，10H)，0.89(s，6H) 〇 實例（化合物 316) NMR (CDC13) : 7.32(dd，1H)，7.30-7.12(m， 6H)，6.90(d，1H)，6.09(s，2H)，5.61(d，1H)，4.98(m，2H)，4.62 (m，lH)，4.40(m，2H)，4.95-3.76(m，3H)，3.68(m，2H)，3.21-3.05(m，4H)，3.04-2.82(m，6H)，2.73(m，2H)，1.56(m，3H)， 1.43-1.20(m，7H)，0.90(d，6H” 實例（化合物 359) NMR (CDC13) : 3.36-7.13(m，7H)，6.90(d， 1H)，6.09(s，2H)，5.64(d，1H)，5.11(d，1H)，4.97(q，1H)，4·87 (br s，1H)，4.07(br s，2H)，3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.66(s， 3H)，3.50(m，1H，3.22-2.70(m，9H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)， -291 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------I--訂-----*5^--^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（289 ) 1.47(br s，2H)，1.24(br s，4H)，0.89(d，6H)。 實例（化合物 360) NMR (CDC13) : 7·36-7·12(ιη，7H)，6.88(d， 1H)，6.09(s，2H)，5.64(d，1H)，5.14(d，1H)，4,96(q，1H)，4.80 (br s，1H)，4.09(br s，4H) 3.91(m，2H)，3.76(m，2H)，3.49(m， 1H)，3.21-2.68(m，9H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)，1.47(br s， 2H)，1.23(m，7H)，0.89(d，6H) 〇 實例（化合物373-519)
使用清道夫樹脂，一級胺骨架與各種親電子物質反應的共 同程序： 平行進行下列的反應，設定範圍從9至4 8，並在蓋上鐵 氟龍帽子的玻璃試管中，使用旋轉式攪拌器進行攪拌。在 含有5至1〇當量之Amberlyst A_21樹脂（Aldrich，藉著以 MeOH、CH2C12、THF各沖洗兩次，然後在60。〇的眞空中脱水 過夜來製備之），或 PS-DIEA樹脂（Argonaut Technologies， 按照上述製備）的試管中，加入2亳升16 mM在無水THF， 或無水CH2C12中之一級胺起始物質的溶液。當使用異氰酸 酯或異硫代氰酸酯做爲親電子物質時，不可使用這些樹 脂。接著加入3至5當量純淨的，或是在CH2C12中溶液狀之 _ -292- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1260322 A7 B7 五、發明說明（290 ) 親電子物質（醯基氣、氯甲酸酯、胺甲醯氯、磺醯氯、異 氰酸酯、異硫代氰酸酯）。在室溫下震盪所得的混合物1 8 小時。然後以CH2C12稀釋該混合物兩倍，並以5-10當量之 PS-Tris胺樹脂（Argonaut Technologies，按照上文來製備）處 理。接著在室溫下再震盪1 8小時。然後藉著過濾移除樹 脂，並在氮蒸氣下將濾液濃縮至無水，得到想要的化合 物0 化合物373-519之質譜數據： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 胺前驅物 η R MS(ESI) 373 282 1 ^CH3 683(M+Na) 374 282 1 726(M+Na) 375 282 1 724(M+Na) 376 282 1 726(M+Na) 377 282 1 746(M+Na) 378 282 1 736(M+Na) 379 282 1 752(M+Na) 293- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I —--—---^ . I —----I I I · 1260322 A7 B7 五、發明說明（291 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 380 282 1 〇 706(M+H) 381 282 1 〇 720(M+H) 382 282 1 7〇2(M+H) 383 282 1 704(M+H) 384 282 1 〇 718(M+H) 385 282 1 758(M+H) 386 282 1 〇 719(M+H) 387 282 • 1 μ， 747(M+H) 388 282 ; 1 彳〇 732(M+H) 389 282 1 Λ。 717(M+H) 390 282 1 pS〇2Et 712(M+H) 391 282 1 Pb 726(M+H) 392 282 1 r 〇 740(M+H) 393 282 1 p〇2Ph 760(M+H) 394 282 1 ^A〇^s^〇Me 722(M+H) 395 282 1 742(M+H) -294- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------- ——線·----------------------- 1260322 A7 B7 五、發明說明（2犯） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 396 282 1 770(Μ+Η) 397 282 1 〇 jA^OMe 692(Μ+Η) 398 282 1 〇 690(Μ+Η) 399 282 1 718(Μ+Η) 400 282 1 Λζ 688(Μ+Η) 401 282 1 716(Μ+Η) 402 282 1 744(Μ+Η) 403 282 1 0 734(Μ+Η) 404 282 1 F 760(Μ+Η) 405 282 1 ^：：> 768(Μ+Η) 406 282 1 hO~f 778(Μ+Η) 407 282 1 ^~0Me 790(Μ+Η) 408 282 1 S p^NHMe 693(Μ+Η) 409 282 1 S 721(Μ+Η) 410 282 1 721(Μ+Η) 411 282 1 Μ 735(Μ+Η) -295- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（293 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 412 282 1 759(M+H) 413 282 1 〇 7〇5(M+H) 414 282 1 Μ 719(M+H) 415 282 1 753(M+H) 416 257 2 ^〇Η3 698(M+Na) 417 257 2 740(M+Na) 418 257 2 738(M+Na) 419 257 2 ίλΛ 740(M+Na) 420 257 ： 2 760(M+Na) 421 257 2 750(M+Na) 422 257 2 744(M+H) 423 257 2 0 720(M+H) 424 257 2 〇 734(M+H) 425 257 2 A、 716(M+H) 426 257 2 718(M+H) 427 257 .2 〇 732(M+H) -296- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（294 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 428 257 2 772(M+H) 429 257 2 〇 K^NEt2 733(M+H) 430 257 2 761(M+H) 431 257 2 彳〇 747(M+H) 432 257 2 731(M+H) 433 257 2 pS〇2Et 726(M+H) 434 257 2 740(M+H) 435 257 2 754(M+H) 436 257 : 2 pS〇2Ph 774(M+H) 437 257 2 〇 八〜0Me 736(M+H) 438 257 2 756(M+H) 439 257 2 784(M+H) 440 257 2 〇 706(M+H) 441 257 2 〇 704(M+H) 442 257 2 732(M+H) 443 257 .2 702(M+H) -297- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I — — — — — — — ^ ·1111111» I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（295 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 444 257 2 730(M+H) 445 257 2 758(M+H) 446 257 2 0 0 748(M+H) 447 257 2 F 774(M+H) 448 257 2 782(M+H) 449 257 2 ” hCH 792(M+H) 450 257 2 0 804(M+H) 451 257 • 2 S |^NHMe 707(M+H) 452 257 : 2 S 735(M+H) 453 257 2 735(M+H) 454 257 2 749(M+H) 455 257 2 773(M+H) 456 257 2 0 719(M+H) 457 257 2 733(M+H) 458 257 2 767(M+H) 459 244 .3 ^〇h3 712(M+Na) -298- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --·--------訂------- !線！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（296 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460 244 3 754(M+Na) 461 244 3 752(M+Na) 4 62 244 3 754(M+Na) 4 63 244 3 774(M+Na) 4 64 244 3 764(M+Na) 4 65 244 3 780(M+Na) 466 244 3 0 734(M+H) 467 244 • 3 〇 748(M+H) 468 244 3 A、 730(M+H) 469 244 3 732(M+H) 470 244 3 〇 746(M+H) 471 244 3 786(M+H) 472 244 3 747(M+H) 473 244 3 μ， 775(M+H) 474 244 3 761(M+H) 475 244 .3 745(M+H) -299- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1260322 B7 五、發明說明（297 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 476 244 3 pS〇2Et 740(M+H) 477 244 3 754(M+H) 478 244 3 Λ— 768(M+H) 479 244 3 p〇2Ph 788(M+H) 480 244 3 〇 |Λ〇〜0Me 750(M+H) 481 244 3 770(M+H) 482 244 3 798(M+H) 483 244 * 3 〇 pA^OMe 720(M+H) 484 244 ^ 3 〇 718(M+H) 485 244 3 ^xJ< 746(M+H) 486 244 3 716(M+H) 487 244 3 744(M+H) 488 244 3 772(M+H) 489 244 3 0 0 762(M+H) 4 90 244 3 F 788(M+H) 491 244 * 3 796(M+H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I -------訂---------'^丨 _ F__ —--— I —---- -300- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（298 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 92 244 3 〇 806 (M-fH) 493 244 3 718(M+H) 494 244 3 S j^NHMe 721(M+H) 4 95 244 3 S 749(M+H) 496 244 3 749(M+H) 497 244 3 763(M+H) 498 244 3 787(M+H) 499 244 3 0 733(M+H) 500 244 ： 3 747(M+H) 501 244 3 ο 781(M+H) 502 283 4 ^CH3 704(M+H) 503 283 4 (λΧ 746(M+H) 504 283 4 744(M+H) 505 283 4 730(M+H) 506 283 4 766(M+H) 507 283 .4 ^A^〇Me 734(M+H) -301 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 訂---------線！ r---------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 五、發明說明（299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 508 '283 4 756(M+H) 509 283 4 772(M+H) 510 283 4 〇 748(M+H) 511 283 4 〇 762(M+H) 512 283 4 Λλ 746(M+H) 513 283 4 〇 760(M+H) 514 283 4 744(M+H) 515 283 • 4 0 [Λ〇〜 764(M+H) 516 283 4 〇 P^NMe2 733(M+H) 517 283 4 759(M+H) 518 283 4 775(M+H) 519 283 4 po2Ph 802(M+H) 從上表中選出之化合物的質子NMR數據：實例（化合物 375) NMR (CDC13): 7.39(dd，1H)，7.34-7· 6H)，6.92(d，1H)，6.13(s，2H)，5.98(br s，1H)，5.66(d， 302- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) ·· 訂---------手 (mH) 11 1260322 A7 B7 五、發明說明（300 ) 5.50(d，1H)，5.01(q，1H), 4.29(br s，1H)，4.10-3.62(m，7H)， 3.50-2.70(m，9H)，2.41-1.80(m，6H)，1.70-1.25(m，4H)，1.05(s， 3H)，〇.98(s，3H)。 化合物 378) NMR (CDC13): 7.46(s，1H)，7.39(dd，1H)， 7.25(m，6H)，7.11(m，1H)，6.93(d，1H)，6.72(t，1H)，6.52(m， 1H)，6.12(s，2H)，5.63(d，1H)，5.50(d，1H)，4.98(q，1H)，4.22 (br s，1H)，4.04(m，1H)，3.97-2.68(m，14H)，1.85-1.20(m，4H)， l.ll(s，3H)，1.03(s，3H)。 實例（化合物 384) NMR (CDC13): 7.30(dd? 1H), 7.26-7.07(m5 6H)，6.86(d，1H)，6.04(s，2H)，5.73(m，1H)，5.58(d，1H)，5.24 (br s，1H)，5.10-4.84(m, 4H)，4.20-3.50(m，9H)，3.26-2.58(m， 9H)，2.31(m，2H)，1.80_1.22(m，4H)，0.96(s，3H)，0.90(s，3H)。 實例（化合物 421) NMR (CDC13): 7.47(s，1H)，0.39(dd，1H)， 0.34-7.16(m，6H)，7.13(m，1H)，6.92(d，1H)，6.71(t，1H)，6·52 (m，1H)，6.12(s，2H)，5.74(d，1H)，5.64(d，1H)，5.01(q，1H)， 4.16(br s，1H)，4.10-3.60(m，6H)，3.59-2.68(m，9H)，1.80-1.23 (m，6H)，0.99(s，3H)，0.91(s，3H) 〇 實例（化合物 459) NMR (CDCI3): 7.39(dd? 1H)? 7.33-7.16(m, 6H)，6.93(d，1H)，6.12(s，2H)，5.87(m，1H)，5.64(d，1H)，5.36 (d，1H)，5.02(q，1H)，4.28(br s，1H)，4.08(m，1H)，4.00-3.62 (m，5H)，3.35-2.70(m，9H)，2.00(s，3H)，1.70-1.25(m，8H)， 〇.96(s，3H)，0.91(s，3H)。 實例（化合物 464) NMR (CDC13): 7.45(s，1H)，7.39(dd，1H)， 7.31-7.15(m，6H)，7.11(m，1H)，6.93(d，1H)，6.65-6.47(m，2H)， -303- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNaA4規格GW X Μ7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· ---訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 __________B7_ 五、發明說明（301 ) 6.12(s，2H)，5.64(d，1H)，5.52(d，1H)，5.01(q，1H)，4.30 (br s， 1H)，4.09(m，1H)，4.00-3.57(m，5H)，3.45(m，2H)，3.30-2.97 (m，4H)，2.95-2.70(m，3H)，1.80-1.25(m，8H)，0.97(s，3H)， 〇.90(s，3H” 實例（化合物 483) NMR (CDC13): 7.30(dd? 1H), 7.25-7.08(m, 6H)，6.85(d，1H)，6.59(m，1H)，6.03(s，2H)，5.59(d，1H)，5.30 (d，lH)，4.94(q，lH)，4.21(brs，lH)，4.10-3.50(m，7H)，3.47-2.63(m，13H)，1·60·1·05(ηι，8H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)。 實例（化合物 494) NMR (CDCI3): 7.28(dd, 1H), 7.23-7.07(m, 6H)，6.84(d，1H)，6.17-5.89(m，4H)，5.54(d，1H)，5.02(d，1H)， 4.92(q，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.89-3.27(m，7H)，3.18-2.57 (m，10H)，1.50(m，3H)，1.25(m，5H)，0.83(d，6H)。 實例（化合物 496) NMR (CDCI3): 7.28(dd, 1H), 7.22-7.05(m, 6H)，6.85(d，1H)，6.02(s，2H)，5.57(d，1H)，4.95(m，2H)，4.18 (br s，1H)，3.94(t，1H)，3.89-3.22(m，10H)，3.18-2.60(m，7H)， 1.70-1.08(m，14H)，0.86(d，6H) ° 實例（化合物5 20) 步驟1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
B〇c_甘胺酉I έο2 八 edc，ch2ci2『 so, ^ 0-/ (W
NHBOC N-(lS，2R)-3-[(4-[(第三-丁氧羰基胺基）乙醯胺基]-2,2-二甲 -304- I —a I 1 i_i ϋ n I ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ n ϋ I I I ϋ I ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（3〇2 ) 丁基）（1，3-苯并間二氧雜環戊晞_5_基磺醯基）胺基苄基 2-#丙基胺基甲酸（3R，3as，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3 基酉旨 以0.139克（0.726毫莫耳）ι_乙基-3气二甲胺基丙基）碳化 亞胺鹽酸鹽（EDC)處理在8亳升ch2C12中之0.300克（0.484毫 莫耳）N-(lS，2R)-3-[(4-胺基_2,2-二甲丁基）（1，3-苯并間二氧 雜環戊晞-5-基磺醯基）胺基苄基-2_羥丙基胺基甲酸 (3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_基酯（實例282)和 0.127克（0.726毫莫耳）BOC-甘胺酸的溶液，並在室溫下攪 拌所得的溶液。在1 8小時之後，在眞空中濃縮該溶液， 並藉著閃爍層析法純化粗製的物質（si〇2，95 : 5 CH2C12/2M NH3，在MeOH中），得到0.370克（98%)白色泡沫狀的想要化 合物。MS (ESI): 799(M+Na)。 步驟2 :
Η NHBOC TFA，CH2〇2
O-J ir 〇 NH, -------------—------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)-3-[(4-[(胺基）乙醯胺基]-2,2-二甲丁基）（1，3-苯幷 間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）胺基]-1-苄基_2_羥丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 在室溫下攪掉在30毫升1 ·· 1 TFA/CH2C12中之335毫克 (0.431毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(4-[(第三-丁氧羰基胺基）乙醯 -305- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（303 ) 胺基]-2,2-二甲丁基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基） 胺基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基酯的溶液。在2.5小時之後，將該溶液濃 縮至無水，並將殘餘物再溶解於CH2Cl2f，以0.5N含水的 NaOH(lx)、鹽水（2x)沖洗，覆以MgS04脱水，並在眞空中 濃縮，得到0.247克（85%)白色泡沫狀的想要化合物。NMR (CDC13): 7.62(t，1H)，7.38(dd，1H)，7·36·7·17(ιη，6H)，6.92(d， lH)，6.13(s，2H)，5.62(d，lH)，5.65(d，lH)，5.01(q，lH)，4.08-3.58(m，7Η)，3·50·3·03(ιη，8H)，2.96_2.80(m，2H)，2.72(dd，1H)， 2·3(Μ·66(ιη，3H)，1.62-1.38(m，2H)，1.26(dd，1H)，1.05(s， 3H)，〇.93(s，3H)。MS(ESI): 677(M+H) 〇 實例（化合物521)
O^J N-(lS，2R)_3-[(5-[(胺基）乙醯胺基]_2,2-二甲戊基）（1，3-苯并 間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）胺基]-1-芊基-2-羥丙基胺基 甲故（3R，3aS，6aR)7T鼠咬喃弁[2,3-b]咬喃-3·基酉旨 根據實例 520，將N-(lS，2R)-3-[(5-胺基-2,2_二甲戊基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5 —基磺醯基）胺基苄基_2_羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯（實例 257)轉變爲標題化合物，獲得白色的泡沫。nn1R (CDC13): -306- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（3〇4) 7.49(t，1H)，7.40(dd，1H)，7.33-7.14(m，6H)，6.92(d，1H)，6.12 (s，2H)，5.82(d，1H)，5.64(d，1H)，5.02(q，1H)，4.08-3.63(m， 7H)，3.42 (s，2H)，3.40-3.02(m，6H)，2.89(m，2H)，2.72(dd， 1H)，2.61-2.00(br，2H)，1.53(m，3H)，1.34(m，3H)，1.00(s，3H)， 〇.92(s，3H) 〇 MS(ESI): 691(M+H)。 實例（化合物522) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)_3-[(6-[(胺基）乙醯胺基]_2,2_二甲己基）（1，3_苯幷 間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）胺基]-1-芊基-2-羥丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫:吱喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例520，將斗（18,21〇-3-[(6_胺基-2,2-二甲己基）（1，3-冬并間二氧雜環戊烯-5 -基橫酿基）胺基]-1-字基-2-輕丙基 胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫呋喃并[2,3-1)]呋喃-3-基酯（實例 244)轉變爲標題化合物，獲得白色的泡沫。NMR (CDC13): 7.47-7.32(m，2H)，7.31-7.18(m，6H)，6.94(d，1H)，6.12(s，2H)， 5.65(d，1H)，5.45(d，1H)，5.01(q，1H)，4.10(t，1H)，4.01-3.61 (m，6H)，3·50·2·70(ηι，11H)，2.50-1.70(br，2H), 1.55(m，3H)， 1.34(m，5H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)。MS(ESI): 705(M+H)。 實例（化合物523-543) -307- 言 Γ
Y^nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1260322 A7 B7
五、發明說明（305 )
利用清道夫樹脂，胺520、521和522與各種親電子物質反 應的共同程序：平行進行下列的反應，並在蓋上鐵氟龍帽 的玻璃試管中，使用旋轉震盪器來進行攪拌。在含有13〇 愛克Amberlyst A-21樹脂（Aldrich，按照實例373-519中的來 製備’但在使用異氰酸甲酯做爲親電子物質時不可使用） 的試管中加入1毫升30 mM在無水THF中之胺起始物質的溶 液。接著加入〇·15毫升（5當量）1M在無水CH2C12中之親電 子物質的溶液（醯基氯、氣甲酸烷基酯、N，N-二甲基胺甲 酿氣、甲烷磺醯氣、異氰酸甲酯）。在室溫下攪拌所得的 混合物18小時之後，以ch2ci2稀釋（3χ)，以125毫克pS_Tris 胺树月日（3·75愛莫耳/克，Argonaut Technologies，按照在實 例373-5 19中的來製備，但在使用異氰酸甲酯做爲親電子 物質時不可使用）處理，並震盪另外的1 8小時。藉著過滤 移除樹脂’並在氮蒸氣下蒸發濾液，得到想要的化合物。 化合物523_543之質譜數據： -308- 本、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------------------1 ---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 _B7 五、發明說明（3〇6) 實例 胺前驅物 N Rz MS(ESI) 523 520 1 ^CH3 719(M+H) 524 520 1 〇 |^OMe 757(M+Na) 525 520 1 ^〇Β 749(M+H) 526 520 1 〇 p^NMe2 770(M+Na) 527 520 1 〇 >A^〇Me 749(M+H) 528 520 1 I^SOjM© 777 (M+Na) 529 520 1 0 P^NHMe 756(M+Na) 530 521 ; 2 A 733(M+H) 531 521 2 0 p^OMe 771(M+Na) 532 521 2 (Λοβ 785 (M+Na) 533 521 2 〇 y^me2 784(M+Na) 534 521 2 〇 pJls^OMe 763(M+H) 535 521 2 卜 S〇2Me 791(M+Na) 536 521 2 0 p^NHMe 770(M+Na) 537 522 3 ^〇h3 747(M+H) -309- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··
^1 ϋ 1__1 ϋ «^1 I B^i ϋ ϋ ϋ in —ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 1 i^i i^i ϋ —ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 B7 五、發明說明（3〇7) 538 522 3 〇 I^OMe 785(M+Na) 539 522 3 777 (M-fH) 540 522 3 〇 Y^me2 798(M+Na) 541 522 3 〇 pA^OMe 777(M+H) 542 522 3 >^S〇2Me 805(M+Na) 543 522 3 0 p^NHMe 784(M+Na) 從上表中選出之化合物的質子NMR數據： 實例（化合物 523) NMR (CDC13): 7.29(dd，1H)，7.23-7.04(m， 6H)，6.81(m，3H)，6.02(s，2H)，5.72(d，1H)，5.55(d，1H)，4·96 (m，1H)，4.03-3.47(m，8H)，3.29-2.54(m，10H)，2.10-1.40(m， 5H)，1.32(m，1H)，1.10(dd，1H)，0.96(s，3H)，0.82(s，3H)。 實例（化合物 525) NMR (CDC13): 7.29(dd，1H)，7.23-7.04(m， 6H)，6.85(d，1H)，6.53(m，1H)，6.03(s，2H)，5.76(m，1H)，5.53 (m，2H)，4.93(q，1H)，4.23(br s，1H)，3.98(t，1H)，3.98-3.44(m， 10H)，3.38-3.02(m，4H)，3.01-2.71(m，3H)，2.62(m，2H)，1.80-1.25(m，3H)，1.16(m，1H)，0.99(s，3H)，0.84(s，3H” 實例（化合物 531) NMR (CDC13): 7.28(dd，1H)，7.23-7.04(m， 6H)，6.84(d，1H)，6.45(m，1H)，6.03(s，2H)，5.60-5.40(m，3H)， 4.92(q，1H)，4.11(d，1H)，3.98(m，1H)，3.89-3.51(m，10H)， -310- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線—AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ψ 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（308 ) 3.29-2.88(m，6H)，2.79(m，2H)，2.62(dd，1H)，1.60_1.19(m， 6H)，〇.91(s，3H)，0.82(s，3H)。 复AL化合物 542) NMR (CDC13): 7·41-7·20(ιη，7H)，6.96(d， 1H)，6.62(m，1H)，6.14(s，2H)，5.73(t，1H)，5.67(d，1H)，5.31 (d，1H)，5.05(q，1H)，4.43(d，1H)，4.11(m，1H)，3.98_3.61(m， 6H)，3.52(m，1H)，3.34_2.85(m，11H)，2.76(dd，1H)，1·70·1·25 (m，8H)，l.〇l(s，3H)，0.90(s，3H)。 實例（化合物544)
〇H S02 0。 cw
^OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)-3-[(4-[(羥基）乙醯胺基]-2,2-二甲己基）（1，3-苯并 間一氧雜環戊晞-5 -基續酿基）胺基]-1-爷基-2 -經丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在0°C下，以13.3微升（0.084亳莫耳）芊氧基乙醯氣處理在 4毫升無水THF中之50毫克（0.080毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(4-胺基-2,2-二甲丁基）（1,3-苯幷間二氧雜環戊晞_5·基磺醯基） 胺基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷 [2,3-b]呋喃-3-基酯（實例282)和21微升（0.12毫莫耳）N，N-二 異丙基乙胺的溶液。容許將所得的溶液加溫至室溫，並加 以攪拌。在2小時之後，在眞空中濃縮該溶液，並藉著閃 爍層析法純化殘餘物（Si02，95 : 5 CH2Cl2/MeOH)，得到5 2 -311 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --線- 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（3〇9) 毫克（85%)白色泡沫狀之想要的中間物（m/e==768，M+H)。 然後將★亥物免（4 4耄克，〇·57毫莫耳）溶解於5毫升MeOH中， 並在25毫克10% Pd(C)的存在下接受氣球氫化作用。在2小 時之後，以氮氣洗淨該反應試管，藉著通過碎藻土過滤移 除催化劑，並在眞空中濃縮濾液，得到3丨毫克（79%)白色 泡沫狀的想要產物。NMR(CDCl3)··7·31(dd，lH)，7·26- 7.07(m，6H)，6.92(br s，1H)，6.87(d，1H)，6.04(s，2H)，5.69(d， lH)，5.56(d，1H)，4.95(m，1H)，4.12-3.90(m，3H)，3.86-3.62(m， 4H)，3.54(m，1H)，3.36-3.15(m，5H)，3.02(dd，1H)，2.93(d，1H)， 2.77(q，1H)，2.70-2.57(m，3H)，1.72(m，1H)，1.49(m，1H)， 1.30(m，1H)，1·16·0·97(ηι，4H)，〇.91(s，3H)。MS(ESI): 678 (M+H) 〇 實例（化合物 N-(lS，2R)-3-[(5-[(#k 基）乙醯胺基]-2,2_二甲戊基）（1，3 -苯幷 間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）胺基;μ〗 —爷基羥丙基胺基 曱酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例 544，將N-(lS，2R)-3-[(5-胺基 _2,2_二甲戊基 M1，3- 苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）胺基]_卜爭基-2-#呈丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3,-b]吱喃_3_基酯轉變 -312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322
A7 B7 五、發明說明（31〇) 爲標題化合物，獲得白色的泡沫。NMR (CDC13): 7.30(dd， 1H)，7.27-7.10(m，6H)，6·88(ηι，2H)，6.05(s，2H)，5.55(m，2H)， 4.96(q，1H)，4·14·3·91(ηι，3H)，3.89-3.71(m，3H)，3·70-3·54 (m，2H)，3.36-2.90(m，8H)，2.81(m，2H)，2.63(t，1H)，1.50(m， 3H)，1.4M.17(m，3H)，0.91(s，3H)，0.85(s，3H)。MS(ESI): 692 (M+H) 〇 實例（化合物546) Ύ^ΟΗ N-(lS，2R)-3-[(6-[(羥基）乙醯胺基]-2,2-二甲己基）（1，3_苯并 間一氧雜環戊稀-5 -基績酿基）胺基]-1-节基-2-¾丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫吱喃幷[2,3-b]咬喃-3-基酯 根據實例 544，將 N-(lS，2R)-3_[(6-[(胺基-2,2-二甲己基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基磺醯基）胺基]-1-苄基-2-羥丙基 胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫吱喃并[2,3-13]吱喃-3-基酯轉變 爲標題化合物，獲得白色的泡沫。NMR (CDC13): 7.30(dd， 1H)，7.27-7.11(m，6H)，6.88(d，1H)，6.74(br s，1H)，6.07(s， 2H)，5.58(d，1H)，5.29(d，1H)，4.95(q，1H)，4·15-3·96(πι，3H)， 3.90-3.71(m，3H)，3.70-3.52(m，2H)，3.38(m，1H)，3.21(m， 1H)，3.16-2.60(m，9H)，1.51(m，3H)，1.29(m，5H)，0.91(s，3H)， 〇.83(s，3H) 〇 MS(ESI): 706(M+H) 〇 -313· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------tr---------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 〇 λ^ΟΗ A7 _______B7___ 五、發明說明（311) 實例（化合物547)
O^J N-(lS，2R)-3-[(7-[(羥基）乙醯胺基]-2,2-二甲庚基）（1，3_苯幷 間一氣雜環戊晞-5 -基橫醯基）胺基]-1-爷基-2-¾丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例 544，將N-(lS，2R)-3-[(7·胺基-2,2_二甲庚基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）胺基]-i_苄基_2_輕丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯轉變 爲標題化合物，獲得白色的泡泳。NMR (CDC13): 7.30(dd， 1H)，7.26-7.08(m，6H)，6.88(d，1H)，6.74(br s，1H)，6.06(s， 2H)，5.58(d，1H)，5.20(d，1H)，4.92(q，1H)，4.02(br s，3H)， 3.92-3.71(m，3H)，3.70-3.55(m，2H)，3.37-2.60(m，11H)，1.51 (m，3H)，1.40_l.ll(m，7H)，0.89(s，3H)，0.85(s，3H” MS(ESI): 720(M+H)。 實例（化合物548-555) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（312) 根據實例245，步驟5 (除了使用碳酸N -琥珀醯亞胺基 (3S)-四氫-3-呋喃基酯或4-硝苯基碳酸1，3-二哼烷-5-基酯做 爲醯化劑之外），將一級胺282、257、244和283醯化，得到 想要的產物。關於上述活性碳酸酯的合成，參見美國專利 第 5,585,397號。 化合物548-555之質譜數據： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 胺前驅物 η Ry MS (ESI) 548 282 1 756(M+Na) 549 282 1 750(M+H) 550 257 2 748(M+H) 551 257 2 "0. 786(M+Na) 552 244 3 784(M+Na) 553 244 3 "ο 778(M+H) 554 283 4 776(M+H) 555 283 4 "ο 792(M+H) 從上表中選出之化合物的質子NMR數據： 實例（化合物 548) NMR (CDC13): 7.37(dd，1H)，7.35-7· 16(m， -315- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7
NH, 五、發明說明（313) 6H)，6.95(d，1H)，6.14(s，2H)，5.67(d，1H)，5.32-5.10(m，3H)， 5.03(q，1H)，4.20-3.60(m，11H)，3·34-2·70(πι，9H), 2.28-1.96 (m，2H)，1.80-1.35(m，4H)，1.06(s，3H)，1.00(s，3H)。 實例（化合物 553) NMR (CDC13): 7.31 (dd，1H)，7.28-7.10(m， 6H)，6.87(d，lH)，6.03(s，2H)，5.58(d，lH)，5.08(m，2H)，5.00-4.86(m，2H)，4.73(d，1H)，4.59(m，1H)，4.10-3.70(m，8H)，3.61 (m，2H)，3.20-2.62(m，10H)，1.60-1.17(m，8H)，0.84(d，6H)。 實例（化合物556)
-CN OPh
Et3N, /-PrOH/CH2CI2
(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基續醯基）（4_{[(氰 亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基}-2,2-二甲丁基）胺基]-丨-苄基_2_ 經丙基胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫吱喃幷[2,3-1)]吱喃-3-基酯 以8 4微升（0.605毫莫耳）Et3N，處理在1 5毫升3 : 1 i-PrOH/CH2Cl2 中之 0.250 克（0.403 毫莫耳）N-(lS，2R)_3-[(4-胺 基_2,2-二甲丁基）（丨，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）胺 基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯的溶液，接著以〇·106克（0.443毫莫耳）氰碳 亞胺酸二苯基酯處理，並在室溫下攪拌所得的溶液。在3 小時之後’在眞空中濃縮該溶液，並使殘餘物接受閃爍層 析法（Si02，97 : 3，CH2Cl2/MeOH)，得到 0.269 克（87%)白 -316· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（314) 色泡沫狀的想要化合物。NMR (CDC13): 7.40-7.10(m，9H)， 7.06(d，2H)，6·91-6·69(ηι，2H)，6.04(s，2H)，5·81-4·73(複雜的 圖案，旋轉異構物，總共 3Η)，4.06(br s，1Η)，3.92-3.21(m， 7H)，3.20-2.79(m，6H)，2.69(dd，1H)，2.40-1.43(m，5H)，1·37 (m，1H)，0.95(m，6H)。MS(ESI): 764(M+H)。 實例（化合物557) 叫Γ
,.CN "OPh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ft 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）（5-{[(氰 亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基卜2,2-二甲戊基）胺基]-1-苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酉旨 根據實例556，將义（18,21〇-3_[(5_胺基-2,2-二甲戊基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）胺基]-1-芊基-2-羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3_b]呋喃-3-基酯轉變 爲標題化合物，獲得白色的泡沫。NMR(CDC13):7.40-7.〇2(m，11H)，6.88(d，1H)，6.54(br s，1H)，6.07(s，2H)，5.80-4.80(複雜的圖案，旋轉異構物，總共3h)，4.13-3.92(m，1H)， 3.90-3.72(m，3H)，3.70-3.54(m，2H)，3.50_3.25(m，2H)，3.17-2.76 (m，6H)，2.70(dd，1H)，2.40-1.18(m，8H)，0·90(ιη，6H)。 MS (ESI): 778(M+H) 〇 -317 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 言 Γ 1260322 A7 B7 五、發明說明（315 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊烯_5_基續醯基）（6 j[(氰 亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基}_2,2-二甲己基）胺基]_1_苄基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酉旨 根據實例 556，將 N-(lS，2R)-3-[(6-胺基-2,2-二甲己基）（1，3-丰并間一乳雜％戊晞-5 -基橫醯基）胺基]-1·爷基_2_經丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯轉變 爲標題化合物，獲得白色的泡沫。>^]\411(€〇(：13):7.40- 7.01(m，11H)，6.87(d，1H)，6.52(br s，1H)，6.05(s，2H)，5.65-4·85(複雜的圖案，旋轉異構物 3.72(m，3H)，3.64(m，2H)，3.50-3.28(m，2H)，3·20·2·63(ηι，7H)， 2.60-1.80(br，2Η)，1.70-1.45(m，3Η)，1.43-1.20(m，5Η)，0.89(m， 6H)。MS(ESI): 792(M+H) 〇 實例（化合物559) .Ph:&〇l^r〇
•CN ‘OPh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I I I I I I ---------*5^-----I------------------ 1260322 A7 --------- B7______ 五、發明說明（316) US，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5基磺醯基）（7_{[(氰 亞胺基）（苯氧基）甲基]胺基}-2,2_二甲庚基）胺基]_；μ苄基_ 2-幾丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃_3_ 基酯 根據實例 556，將N-(lS，2R)-3-[(7-胺基-2,2-二甲庚基）（1，3-苯幷間二氧雜環戊烯基磺醯基）胺基芊基_2-羥丙基 胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]吱喃-3-基酯轉變 爲標題化合物，獲得白色的泡沫。；^厘尺（€0(：13):7.45- 7.〇〇(m，11H)，6.88(d，1H)，6.34(br s，1H)，6.06(s，2H)，5.65- 4.70(複雜的圖案，旋轉異構物，總共3H)，4 〇1(m，1H)， 3.94-3.72(m，3H)，3.62(m，2H)，3.48-2.25(m，2H)，3.20-2.62 (7H)，2.6(M.75(br，2H)，1.71-1.46(m，3H)，1.45-1.14(m，7H)， 0.85 (m，6H) 〇 MS(ESI): 806(M+H) 〇 實例（化合物560-575) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) %: ·
i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物556-559與各種胺反應的程序，使用P-TBD樹脂移 除酚副產物：平行進行下列的反應，並在裝有磁性攪拌 子，蓋上鐵氟龍帽的密封試管中進行。以過量（40過量）的 胺處理在3毫升1 : 1 THFM-PrOH中之0.026毫莫耳起始物質 556、557、558和559的溶液。以分別在]^011和丑1〇11中之 -319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（317) 2 Μ溶液，加入氨水和MeNH2 ;以在THF中之2 Μ溶液，加 入Me2NH ;並加入純淨的n-PrNH2。將試管加蓋，並將該溶 液加熱至80°C，並攪拌之。在3小時之後，將試管冷卻至 室溫，並藉著tic測試，其指出所有的反應均已完成。將該 溶液冷卻至室溫，並在氮蒸氣下蒸發。將所得的殘餘物溶 解於3毫升CH2C12中，並以100毫克與1，3,4,6,7,8-六氫_211-嘧啶幷[l，2-a]嘧啶（P-TBD樹脂，2.6毫莫耳/克，Aldrich)結 合的聚合物處理該溶液。在旋轉式震盪器上震盪該混合物 3小時，過滤移除樹脂，並在氮蒸氣下蒸發滤液，得到想 要的產物。 化合物560-575之質譜數據： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 起始物質 η Rx Ry MS(ESI) 560 556 1 Η .H 687(M+H) 561 556 1 Me H 701(M+H) 562 556 1 n-Pr H 729(M+H) 563 556 1 Me Me 715(M+H) 564 557 2 H H 701(M+H) 565 557 2 Me H 715(M+H) 566 557 2 n-Pr H 743(M+H) 567 557 2 Me Me 729(M+H) -320- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（318) 568 558 3 Η H 715(M+H) 569 558 3 Me H 729(M+H) 570 558 3 n-Pr H 757(M+H) 571 558 3 Me Me 743(M+H) 572 559 4 Η H 729(M+H) 573 559 4 Me H 743(M+H) 574 559 4 n-Pr H 771(M+H) 575 559 4 Me Me 757 (iM+H) 從上表中選出之化合物的質子NMR數據： 實例（化合物 560) NMR (CDC13): 7.31(dd，1H)，7.24-7.02(m， 6H)，6.88(d，1H)，6.02(s，2H)，5.70-5.40(m，3H)，4.92(m，1H)， 4.05(brs，lH)，3.96-3.42(m，8H)，3.36-2.50(m，9H)，1.80-1.07(m，4H)，0.98(s，3H)，0.82(s，3H)。 實例（化合物 565) NMR (CDC13): 7.40-7.04(m，7H)，6.88(d， 1H)，6.07(s，2H)，5.58(d，1H)，5.45(br s，2H)，5.11(d，1H)， 4.91(m，1H)，4.01(m，1H)，3.93-3.50(m，6H)，3.24-2.50(m， -321 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂·--------*5^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 _ _B7_五、發明說明（319) 12H)，1.70-1.15(m，6H)，0.84(d，6H)。 實例（化合物 571) NMR (CDC13): 7.32(dd，1H)，7.30-7.08(m， 6H)，6.90(d，1H)，6.07(s，2H)，5.61(d，1H)，5.31(d，1H)，5·00 (m，2H)，4.01(t，lH)，3.96_3.61(m，5H)，3.50(m，2H)，3.20-2.65(m，14H)，1.70_1.20(m，8H)，0.90(d，6H)。 實例（化合物576) 步驟1 :
NaBH(OAc)3 THF，HOAc
OTBS
HOC"
OTBS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(1S，2R)-1-芊基-3-[(4-[第三-丁基二甲基矽烷氧基]-2,2_二 甲丁基）胺基]-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氳呋喃并 [2,3-b]咬喃-3 -基酿 根據實例257 ’步驟5，利用4-(第三-丁基二甲基矽烷氧 基）-2,2-二甲基丁醛（實例221)，使N-(lS，2R)-3-胺基-1-苄基 -2_#莖丙基]胺基甲酸（3尺，3&8,6&11)六氫咬喃幷[2,3-1)]啥喃-3-基醋接受還原性烷基化作用，得到白色固體狀的想要化合 物。MS(ESI): 551(M+H)。 步驟2 :
OTBS
OTBS -322- 本紙浪D又週用T國國豕仏準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ---------------------訂----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（320) ^^以一…^-…乂苯并間二氧雜環戊烯乃-基磺醯基八心^第 二-丁基二甲基矽烷氧基；|_2,2-二甲丁基）胺基]_卜芊基-2-羥 丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃基酯 根據實例257，步驟6，使N-(is,2R)-1-苄基·3_[(4-[第三_ 丁基二甲基矽烷氧基]-2,2-二甲丁基）胺基]_2-羥丙基胺基 甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3_b]呋喃_3_基酯接受磺醯 化作用’得到白色泡沫狀之想要的磺醯胺。ms(esi): 757(M+H)。 步驟3 : 〇广 0-7. N_(lS，2R)-3-[(l，3_苯并間二氧雜環戊烯-5_基磺醯基）(2,2_二 甲基-4-羥丁基)胺基]-1-苄基·2_羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 在室溫下攪拌在25毫升3 : 1 : 1 Ac0H/THF/H20中之0.67 克（0.91毫莫耳）N-(lS，2R)-3-[(l，3_苯幷間二氧雜環戊晞-5-基續醯基）(4-[第三-丁基二甲基矽燒氧基]_2,2_二甲丁基）胺 基]-1-芊基-2-羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的溶液3小時，然後在眞空中濃縮。藉著閃 爍層析法純化粗產物（Si02，己烷/EtOAc)，得到0.50克（89%) 白色泡沫狀之想要的醇。MS(ESI): 621(M+H)。 -323· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^---------線-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH
1260322 Α7 Β7 外匕淀.ch2ci2
五、發明說明（321) 步驟4 :
OH cr N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧雜環戊烯-5-基續醯基）(2,2·二 甲基-4-[(4·硝基苯氧基）羰氧基]丁基）胺基]芊基_2_羥丙 基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例234，步驟1，將义（13,21〇-3-[(1，3-苯幷間二氧雜 環戊浠-5-基續酿基）(2,2-二甲基-4-經丁基）胺基]-1-苄基-2-輕丙基胺基甲酸（311，3&8,6&11)六氫吱喃幷[2,3-1)]吱喃-3-基 酯轉變爲想要的化合物，獲得白色的泡沫。NMR (CDC13): 8.22(d，2H)，7.32(m，3H)，7.21(m，2H)，7.12(m，4H)，6.87(d， 1H)，6.04(s，2H)，5.60(d，1H)，4.95(q，1H)，4.84(d，1H)，4.35 (t，2H)，4.02(m，lH)，3.93-3.72(m，4H)，3.62(m，2H)，3.20-2.79(m，6H)，2.69(dd，1H)，1·80(ιη，2H)，1.55(m，1H)，1.31(m， lH)，1.01(s，6H)。MS(ESI): 808(M+Na)。 實例（化合物577) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 〇 υσ NO, -324- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1260322 A7 B7 五、發明說明（322) n_(1S，2R)-3-[(1，3-苯幷間二氧雜環戊晞_5-基磺醯基）(2,2-二 甲基-5 — [(4_硝基苯氧基）羰氧基]戊基）胺基]-1-芊基-2-羥丙 基胺基甲酸（3R，3aS，6aR)六氫呋喃幷[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例576，除了在步驟1中使用5兴第三-丁基二甲基 碎％氧基）_2,2_二甲基戊醛（參見實例272)做爲醛成份之 外’來製備標題化合物。NMR (CDC13): 8.23(d，2H)，7.33(m, 3H)，7.26-7.09(m，6H)，6.88(d，1H)，6.06(s，2H)，5.59(d，1H)， 4.95(q，lH),4.85(d，lH)，4.26(m，2H)，4.01(m，lH)，3.97-3.72(m，4H)，3.62(m，2H)，3.20-2.74(m，6H)，2.68(dd，1H)， 1.71(m，2H)，1.52(m，1H)，1.38(m，3H)，0.92(s，6H)。MS(ESI): 822 (M+Na) o 實例（化合物578、 步驟1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ
OTBS 3:1:1 AcOH/THF/H20 良 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 &(18,2&)-3-[(1，3-苯幷間二氧雜環戊晞_5_基磺醯基）(2,2_二 甲基-6-羥己基）胺基]-1-苄基_2·羥丙基胺基甲酸第三-丁酯 根據實例576，步驟3，將N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯幷間二氧 雜環戊烯-5-基磺醯基）(2,2-二甲基-6_[第三-丁基二甲基碎 坑氧基]己基）胺基]-1-苄基-2-經丙基胺基甲酸第三-丁酯 (以類似實例221之方式製備）脱矽烷基化，得到白色泡沫 -325- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 1. TFA, CHjCIj B7 五、發明說明（323) 狀之想要的化合物。MS(ESI): 593(M+H)。 步驟2 :
役。、jct: °H LA DIEA, MeCN SyA〇 1^-(18,2尺)-3-[(1，3-苯幷間二氧雜環戊晞-5_基續醯基）(2,2-二 甲基_6_羥己基）胺基]-1-苄基-2_羥丙基胺基甲酸（3R，3aS，6aR) 六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯 根據實例245，步驟4和5，將义（18,21〇-3-[(1，3-苯幷間二 氧雜環戊晞-5-基續酿基）(2,2-二甲基-6-經己基）胺基]-1 -节 基-2-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯轉變爲想要的產物，獲得 白色的泡沫。MS(ESI): 671(M+Na)。 步驟3 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a* 〇 0 人
xcr y . 外匕淀，，ch2ci2
XX --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(lS，2R)-3-[(l，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基磺醯基）(2,2-二 甲基- 6- [(4 -硝基苯氧基）#至氧基]己基）胺基]-l-爷基-2 -經丙 基胺基甲酸（311，3&8,6&1〇六氫咬喃并[2,3-1)]吱喃-3-基酯 根據實例234，步驟1來製備標題化合物。NMR (CDC13): 8.23(d，2H)，7.32(m，3H)，7.27-7.08(m，6H)，6.86(d，1H)，6·06 (s，2H)，5.58(d，1H)，4.96(q，1H)，4.83(d，1H)，4.25(t，2H)， -326- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（324) 4.01(m，lH)，3.91(m，2H)，3.80(m,2H)，3.61(m，2H)，3.20-2.73(m，6H)，2.70(dd，1H)，1.70(m，2H)，1.55(m，1H)，1.32(m， 5H)，0.89(d，6H)。MS(ESI): 836(M+H)。 實例（化合物579-604)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物576-578與各種胺反應的程序，使用P-TBD樹脂移除 4 -硝基酚副產物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 平行進行下列的反應，並在蓋上鐵氟龍帽的試管中，使 用旋轉式震盪器進行攪摔。以10當量的胺處理在1毫升無 水的THF中之0.025毫莫耳的起始物質576、577和578之溶 液。以在MeOH中之2 Μ溶液，加入氨水；以在THF中之 2 Μ溶液，加入乙胺和二甲胺；並加入純淨之剩餘的胺。 簡單地震盪該溶液，並容許靜置於室溫下。在2小時之 後，tic指出所有的反應均已完成。在氮蒸氣下蒸發溶液。 將殘餘物溶解於4毫升CH2C12中，並以100毫克與 1，3,4,6,7,8-六氫-211-嘧啶幷[1，24]嘧啶（？-丁60樹脂，2.6毫 莫耳/克，Aldrich)結合的聚合物處理該溶液。震盪該混合 物3小時，過濾移除樹脂，並在氮蒸氣下蒸發濾液，得到 想要的產物。 化合物579-604之質譜數據： -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（325) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 實例 起始物質 N Rv MS(ESI) 579 57 6 1 卜 NMe2 692 (M+H) 580 576 1 hNH2 664(M+H) 581 57 6 1 卜 NHEt 692(M+H) 582 57 6 1 : 卜 NHn-Pr 706(M+H) 583 576 1 卜 NHi-Pr 706(M+H) 584 576 1 卜 NHn-Bu 720(M+H) 585 57 6 1 704(M+H) 586 576 1 718(M+H) 587 576 1 f-N 0 厂 734(M+H) 588 576 1 j~NHNH2 679(M+H) 589 577 2 卜 NHn-Pr 742 (M+Na) 590 577 2 |—NHn-Bu 756(M+Na) 591 577 2 74 0 (M-fNa) 592 577 2 卜〇 732(M+H) -328- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（326) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 593 577 2 > ^ f~N 0 { W 748(M+H) 594 577 2 卜 nhnh2 693(M+H) 595 578 3 卜 NMe2 720(M+H) 596 578 3 692(M+H) 597 578 3 卜 NHEt 720(M+H) 598 578 3 卜 NHn-Pr 734(M+H) 599 57 8 3 卜 NHi-Pr 734(M+H) 600 57 8 3 NHn-Bu •748 (M+H) 601 578 3 732(M+H) 602 578 3 H〇 746(M+H) 603 578 3 卜N 0 厂\_y 762(M+H) 604 578 3 卜 nhnh2 707(M+H) 從上表中選出之化合物的質子nmr數據： -329- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 _ B7_ 五、發明說明（327) 實例（化合物 579) NMR (CDC13): 7.30(dd? 1H), 7.25-7.09(m? 6H)，6.84(d，1H)，6.06(s，2H)，5.58(d，1H)，5.32(d，1H)，4·92 (q，1H)，4.09(m，3H)，3.94(t，1H)，3.88(dd，1H)，3.84-3.53(m， 5H)，3.24-2.97(m，4H)，2.83(m，7H)，2.66(dd，1H)，1.80-1.22 (m，4H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)。 實例（化合物 589) NMR (CDC13): 7.39(dd, 1H), 7.33-7.12(m5 6H)，6.93(d，1H)，6.13(s，2H)，5.66(d，1H)，5.32(d，1H)，5.01 (m，2H)，4.25-3.64(m，9H)，3.32-2.66(m，9H)，1.80-1.23(m， 9H)，0.97(m，9H)。 實例（化合物 596) NMR (CDCI3): 7.32(dd, 1H), 7.26-7.08(m? 6H)，6.85(d，1H)，6.06(s，2H)，5.59(d，1H)，5.06(d，1H)，4.96 (q，1H)，4.69(br s，2H)，4.17-3.55(m，9H)，3.20-2.64(m，7H)， 1.75-1.19(m，8H)，0.88(s，6H)。 實例（化合物605-616) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-
丫 Χλ
1.胺，DMF，或THF，室溫 N〇2 2含水的擰檬酸 3.含水的NaOH
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物576-578與各種胺反應之程序，使用含水的處理： 平行進行下列的反應，並在蓋上鐵氟龍帽的試管中，使 用旋轉式震盪器進行攪拌。以〇· 13毫升n，N-二異丙基乙胺 處理在1毫升無水的DMF(實例608、612和616使用THF)中之 0.038¾莫耳的起始物質576、577和578之溶液（實例608、 -330· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 Α7 Β7 五、發明說明（328) 612和616省略），接著以1 5當量之胺（羥胺鹽酸鹽、甲氧基 胺鹽酸鹽、N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽或乙醇胺）處理。在室 溫下震盪所得的溶液。在1 8小時之後，以5毫升CH2C12稀 釋該溶液，以10%含水的擰檬酸（3x)、0.5N NaOH(2x)、含 水的鹽水（lx)沖洗，然後覆以MgS04脱水。藉著過濾移除 脱水劑，並在氮蒸氣下蒸發濾液。藉著製備Uc純化產物 605、607、609、611、613 和 615(2 毫米矽膠板，98 : 2 ί：ίί2(：12/ΜβΟίΙ) 〇發現其餘的產物對生物評估而言是足夠純 的0 化合物605-616之質譜數據： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 起始物質 N Rv MS (ESI) 605 57:6 1 Η Ην； OH 680(M+H) 606 576 1 Η Hn: OMe 694(M+H) 607 57 6 1 Me l~N: OMe 708(M+H) 608 57 6 1 卜 n’^^oh 708(M+H) 609 577 2 H hN: OH 694(M+H) 610 577 2 H OMe 708(M+H) -331 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1260322 A7 B7 五、發明說明（329 ) 611 577 2 Me 卜N: 、OMe 722(M+H) 612 577 2 ΚΝ’ν^〇Η 722(M+H) 613 578 3 Η OH 7〇8(M+H) 614 578 3 H Hn: OMe 722(M+H) 615 578 3 Me OMe 736(M+H) 616 578 3 ^N，^oh 736(M+H) 從上表中選出之化合物的質子NMR數據： 實例（化合物 6 0 6 ) NMR (CDC13): 8.01(br s，1H)，7.38(dd， 1H)，7.33-7.17(m，6H)，6.93(d，1H)，6.14(s，2H)，5.64(d，1H)， 5.18(d，lH)，5.02(q，lH)，4.36-4.12(m，2H)，4.05(t，lH)，3.98-3.62(m，8H)，3.30-2.61(m，8H)，1.85-1.22(m，4H)，1.04(s，3H)， 1.00(s，3H) 〇 實例（化合物 609) NMR (CDC13): 7.50-7.16(m，8H)，6.96(d， lH)，6.12(s，2H)，5.66(d，lH)，5.38(d，lH)，5.03(m，lH)，4.32-3.57(m，9H)，3·32-3·08(πι，3H)，3.08-2.62(m, 5H)，1.80-1.25 (m，6H)，0.99(s，3H)，0.90(s，3H)。 實例（化合物 616) NMR (CDC13): 7.44-7.13(m，7H)，6.94(d， 1H)，6.12(s，2H)，5.66(d，1H)，5.50-5.12(m，2H)，5.01(q，1H)， 4.24-3.54(m，13H)，3.40-2.63(m，8H)，1.61(m，3H)，1.46-1.20 (m，5H)，0.93(s，6H)。 -332- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂—--------—^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1260322 A7 B7 五、發明說明（33〇) 實例 抗病毒之活4生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 我們使用下列方法來測量在表I中列舉之化合物對抗 IHV-1蛋白酶的酵素抑制常數：B· Maschera等人，"Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex’’，J. Biol· Chem·，271，第 33231-33235 頁（1996);以及 M.V. Toth 等人，Int· J. Peptide Protein Res. 36,第 544-550 頁（1990)。 在MT4細胞中之抗病毒活性的測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在人類T -細胞親淋巴性病毒轉化的細胞株MT4中，藉著 以普皮錠破（propidium iodide)爲基礎之程序，平行測量抗 病毒之HIV活性和化合物-謗發之細胞毒性。在96-孔的培 養盤（Costar 3598)中，使用 Cetus Pro/Pette，以培養基 (RPMI 1640，10%胎牛血清（FCS)和健大黴素）連續稀釋一 等份的受試化合物。收獲以指數方式生長的MT4細胞，並 在Joilan離心機（CR 4 12型）中以1000 rpm離心1 0分鐘。以5 X 105個細胞/毫升之密度，將細胞小球再懸浮於新鮮的培 養基（RPMI 1640，20% FCS，20% IL-2和健大黴素）中。藉 著加入經過稀釋提供100 X TCID5G之感染病毒放大率的 HIV-1(品系IIIB)來感染細胞等份。以培養基稀釋相同的細 胞等份，以便提供模倣-感染的對照組。容許細胞感染在 帶有潮濕之5% C02氣壓的的組織培養恆溫箱中，在37°C下 進行1小時。在1小時培養之後，以新鮮的培養基稀釋病 -333· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 五、發明說明（331) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 毒/細胞懸浮液6倍，並在含有預先稀釋之化合物的培養盤 的各孔中，加入125微升的細胞懸浮液。然後將該培養盤 放在帶有潮濕之5% C02的組織培養恆溫箱中5天。在培養 期間結束時，在培養盤的各孔中加入2 7微升5% Nonidet-40。在利用Costar多頭吸移管徹底混合之後，將6 0微升的 混合物移至底部有濾紙之96-孔培養盤中。在自動分析設 備（Screen Machine，Idexx Laboratories)上分析該培養盤。 該測定使用普皮錠碘染料，建立每孔的DNA含量。 參考文獻 1. Averett, D.R. 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays. J. Virol Methods 23: 263-276. 2· Schwartz，0·，等人· 1988· A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447. 3. Daluge，S.M·，等人· 1994· 5-chloro-2’3’_deoxy-3’fluorouridine (935U83)，a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro· Agents and Chemother·，38(7): 1590-1603. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上文的技術，定出在表1和2中列舉之化合在MT-4 細胞中的抗-病毒效力。在表1 2中出示結果。 -334- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 B7 五、發明說明（332 ) 表12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-335- --------------------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1260322 _ B7 五、發明說明（ 333 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 化合物282-616的生物活性 1 ·除非在下文中指出差異，化合物295-616對蛋白酶酵素 均具有Ki<l nM(活性範圍"A”），且在抗病毒測定中 IC50<100 nM(活性範圍爲·ΈΠ)。 2. 化合物 295-297、402、520、523、526、527、528、540、 542、563、568、605，具有範圍Α之Ki，以及範圍"F"之 IC50。 3. 化合物529、536、543，具有範圍A之Ki，但IC50不適 用0 4. 化合物 506、507、508、511、560、561、564具有範圍 >，Έ，，之IC50 〇 在表12和化合物282_616的生物活性中，已經使用下列 的分類： ’’Γ : Ki値低於 0.005 ρΜ ; nA” ： Ki値低於 1 nM ; "Βπ : Ki値在1到10 nM之間； -336- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1260322 A7 R7 五、發明說明（S34) ”C” ：幻値在10到ΙΟΟηΜ之間； ： Ki値高於 100 nM ; nJn ·· IC50在 1.0到 10.0 nM之間； ”E” ： IC50爲 0·1γΜ或更低； "F” ： IC50在 0.1 到0.5 "Μ之間； ’’G” ： IC50在 0.5到 1.0 "M之間； ’Ή” ： IC5。高於 1.0 βΜ。 在未測定特定化合物時，使用符號"ΝΑ，，。 實例 在表13中陳述，本發明之腈和醯胺對在國際出版物 WO94/05639中揭示的最佳化合物，4 ·胺基-Ν-(( 2同側， 3S)-2-羥基-4-苯基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧基羰胺基）-丁 基）-N-異丁基-苯磺醯胺（化合物A)比較Ki和IC5。値。 4-胺基-N-((2同側，3S)-2-羥基-4-苯基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧基羰胺基）-丁基）-N-異丁基-苯績醯胺（化合物A)， 對酵素具有75pM之Ki，並在以MT-4細胞爲基礎之測定 中，具有80 nM之IC5〇。 表13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 Ki (pM) IC50 (nM) 12 I J 39 I J 374 I J 375 I J 376 I J 377 I J 378 I J 379 I J A 75 80 337- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
126〇3為⑽厕號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替換本(94年10月)益 穴、申請專利範圍 ----—一-— %年㈧ 月W日修度)正本 1 一種式I之化合物： A—h —C —C —~N-E，_ E ύ)χ OR7 〇· (工〉 或其在藥學上可接受的鹽，其中 E丨是-S02_ ; A選自-RlHt ; -RLCkC6烷基，其可視需要經_ NHCCC^O-Ci-Cs 烷基或- SOrCi-q 烷基取代； 每個R1分別選自-C(O)-或-〇_c(〇p ; 每個Ht分別選自C3-C7環烷基；C6_Ci4芳基；或員 飽和或不飽和的雜環基，含有一或多個選自N、〇或S 之雜原子；其中該芳基或該雜環可視需要與Q融合；且 其中該Ht的任一成員均可視需要以一或多個分別選自 OR2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(〇)〇-r2、亞甲二氧基、· 素、·Ν02或-〇Q之取代基取代； _ 每個Q分別選自3 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的舻 環系統；或5 - 7員飽和、部份飽和或不飽和的雜環，= 有一或多個0之基團取代； 每個R2分別選自H4Cl-C4烷基；且其中該烷基，當不 是Q取代基時，可視需要以_0R3取代；其中當該^為_ OR3取代的部份時，在-0R3中之R3不可以是取代 的； 1260322 έ88 C8 ____ D8 六、申請專利範圍 每個R3分別選自Η、Ht、CVC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基或(：3-(：6環烷基；其中該R3的任一成員，除了 Η以 外’均可視需要以一或多個選自_〇化2、-(：(0)*11-112、-N(R2)2、-N(R2)-C(0)-0(R2)、-N(R2)-C(0)-N(R2)、-N(R2)-C(0)-(R2)、Ht或-C02R2的取代基取代； (G ) x 為 Η ; D為經苯基取代之匚厂^烧基； R選自Ci-Cu烷基，分別含有一或多個選自氧代、疊氮 基、->^(113)2、<]^、-<：02113、-(：(0)-：^(113)2、-；^(113)-(：(0)- r3、-n(r3)-c(o)-n(r3)2、-n(r3)-c(o)-s(r3)、-c(o)- R3、-N(R3)-S(0n)(R3)、-NR3-C(0)0R3、-0-C(0)0R3、-0-C(0)N(R3)2、=N-OH、=N-OR3、-NR3-C(S)N(R3)2、- n(r3)-c[=n-no2]-or3、-n-(r3)-c[=n-cn]-or3、-n(r3)-c[=n-cn]-(r3)2、-〇C(0)R3、-oc(o)n(r3)2、·〇- C(0)N(R3)-N(R3)2S0-C(0)N(0R3)(R3)的取代基；其限制條 件為當R7為Η且R1為-c(0)-，Df不為經一個選自-N(R3)2、-SR3或-S(0)n-R3之取代基或經二個_n(R3)2取代基取代之CV C15烷基； E選自Ht或與Ht融合的Ht ; 每一 R7分別選自氫或P 〇 32 ·( M ) n，其中Μ分別選自 H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba 或N(R2)4 ; 每個η分別為1或2。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物， -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1260322 、申請專利範圍 其中： D’選自C卜15烷基，其以-CN基團取代，並可視需要以 <33-08環烷基取代之。 3。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： Df選自CVC15烷基或C2-C15烯基，分別含有一或多個 選自-C02R3、-c(o)_n(r3)2或_n(r3)-c(o)-r3的取代基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： A為R丨-C(O)-;且 R’選自
或 〇。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 D丨為-CH2-R” ；且 R，，選自
c
η
-3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A B c D 1260322 六、申請專利範圍 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中E選自
7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R7為-P〇32-。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自化 合物編號：210、224、240、248、250、255、263、270、 272、280、299、300、307、309、313、314、315、316、 359 、 360 、 384 、 483 、 494 、 496 、 523 、 524 、 531 、 542 、 548 、 553 、 558 、 563 、 570 、 571 、 575 、 579 、 589 、 596 、 606、609、616中的任一個，其中該等化合物具有下列 的結構： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1260322
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 化合物 RU E 210 H' 〇 0 XX〇Me 224 Η 〇 Χ/γ 0 240 0¾° TV 0 248 嫁 Η 0 父八产ΝΗ MeO^O 250 MeO^O % 255 Q^° Η 0 S02Me 2Θ3 〇Φ° Η 〇 丫。Me V。 0-^ 270 功。 Η 〇 ^^<<<*Vss^、S02Me -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 化合物 R, R- Ε 272 Η 0 Ο—7 280 Η ° —0 χΑ ^^OMe 化合物 R· 5 α 299 ^：> 3 ^OEt 300 3 Μ 307 "XXV 1 309 ^α:> X 313 "XX〉 4 ^"ΟΜβ 314 "α:> 4 Λ- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
E A8 B8 C8 D8 1260322 六、申請專利範圍
315 "α:> 4 316 "χχ:> 4 ySOJMt 3S9 ^χ：> 3 360 Λχ> 3 化合物 η R 384 α 483 3 494 3 S |^NHMe 496 3 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
化合物 η 523 1 A 524 1 0 531 2 \^〇Me 542 3 ^.S〇zMft -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1260322 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD Η,
OPh
CN 化合物 α 558 3 化合物 η Rw 563 1 Me Me 570 3 n-Pr H S71 3 Me Me 575 4 Me Me 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
8 8 8 8 A BCD 1260322 六、申請專利範圍
化合物 η 579 1 j-NMe2 589 2 ^-NHn-Pr 596 3 卜nh2 $06 1 Η hNl OMe $09 2 Η h< OH S16 3 H 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自化 合物編號·· 12、16、25、29、30、31、35、39、41、42、 47、100、124、375、3 78、421、45 9、464 中的任一個， 其中該等化合物具有下列的結構： -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1260322
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1260322 六、申請專利範圍 化合物 R, R， Β 35 Η ° ΧΧΗ 39 Η 0 41 0¾° 42 0飞 〈少 ΧΧ0Η 124 JV tl0Me -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD ΟΡΟ 3 Rlr RV 1
E 化合物 s 47 访。 0—7 100 访。 yx>s、 化合物 n 375 1 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
A8 B8 C8 D8 1260322 六、申請專利範圍 378 1 421 2 459 3 Λη, 464 3 10.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中該化合物選自化 合物編號：224、240、263、270、272、280、299、300、 307、309、313、314、315、316、359、360、384、483、 494 、 496 、 548 、 553 、 558 、 563 、 570 、 571 、 575 、 579 、 589、596、606、609、616中的任一個，其中該等化合物 具有下列的結構：
-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1260322 申請專利範圍 .化合物 κ" Β 240 0¾0 ΗΓ Κ/γ 0 263 Φ° Η 〇 ^丫。Μβ 〇J 270 0¾° Hc >c〇r" 272 改 TV >Κ^^°γΝΗΜβ ο—7 280 0¾0 TV 0 κΑ Όι 化合物 R' E η R 299 3 300 :如 "〇：:> 3 入人 307 "XX〉 1 ^*OMe -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) A8 B8 C8 D8 1260322 六、申請專利範圍
化合物 η R 309 "α:> 1 313 "〇：:> 4 Ρ^ΟΜβ 314 tx:> 4 ^05t 315 "〇：:> 4 31S "CO 4 卜 SOjMe 359 to 3 360 "〇：:> 3 ^OEt 化合物 η R 384 1 0 483 3 494 3 s ^NHMe -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 496 Ύ( ，ORy Ο 化合物 XL 54S 1 553 3
qJ 化各物 η 558 3 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1260322 六、申請專利範圍
化合物 η Λ* Rw S63 1 Me Me 570 3 n-Pr H 571 3 Me Me 575 4 Me Me j 化合物 n RT 579 1 j-NMea 589 2 ^-NHn-Pr 595 3 hNH2 606 1 H h-N： OMe 6Q$ 2 H hN； OH 616 3 H ^n^oh -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1260322 六、申請專利範圍 11.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物選自化 合物編號：12、16、25、35、39、42、47、100、375、 3 78、421、45 9、464中的任一個，其中該等化合物具有 下列的結構：
-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1260322 六、申請專利範圍 39 Η 〇 ο—7 42 Ο
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1260322 申請專利範圍
Ο 化合物 Ώ. 375 1 378 1 421 2 459 3 464 3 12.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該化合物選自 化合物編號：224、240、272、299、3 14中的任一個，其 中該等化合物具有下列的結構： -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1260322 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
化合物 R· η R 299 2 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1260322 申請專利範圍 314 4 P^OEt 13·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物選自 化合物編號：16、25、42、47、100中的任一個，其中該 等化合物具有下列的結構：
化合物 B 1$ Off Η 〇 tyH2 25 0¾° H Ό：) 42 Ο U— 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) Ϊ260322
、申請專利範圍
裝 Φ H·種用於在需要其之患者中抑制天冬胺酸基蛋白酶活性 之組合物，包括根據申請專利範圍第1-13項中任一項之 化合物，及其藥學上可接受載劑。 15·根據申睛專利範圍第1 4項之組合物，更包括與式⑴化合 物不同之其他的抗病毒製劑。 16. 根據申請專利範圍第1 *項之組合物，其中將該組合物調 配成在藥學上可接受的、口服使用的錠劑或膠囊。 17. 根據申請專利範圍第i 4項之組合物，其中該組合物係用 於治療人類之HIV病毒感染。 队根據申請專利範圍第1 7項之組合物，其包括與式I化合物 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1260322 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 不同的其他抗病毒製劑。 -26-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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