TWI257865B - Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma - Google Patents
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1257865 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1 ) 發明背景 醯胺哌啶酮(Thalidomide)最初於1 95 3年被合成,其被 廣泛地使用作為鎮靜劑及預防妊娠性嘔吐。在1 9 6 3年時, 因發現懷孕初期婦女使用後常會產下胎兒畸形,如短肢畸 形(phocomelia),而被歐美國家所禁用。 然在近年的研究顯示,發現醯胺哌啶酮具有免疫調節之 效果,可治療免疫系統之相關疾病,如Arch Dermatol. 1993, vol. 129, ρ· 1548-1550敘述使用醯胺哌啶酮治療皮膚紅斑性狼瘡 (cutaneous lupus erythematosus) ; The Journal of Rheumatology, 1989,16, p. 158-163敘述醯胺哌啶酮用於治療頑固性紅斑性狼瘡;Arch. Dermatol. 1990, vol· 126, p. 923-927敘述醯胺喊淀酮用於治療貝切 特氏症候群(Behcet’s syndrome) ; Journal of Pediatr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol· 28, p. 214-216敘述醯胺哌啶酮用於治療克羅恩氏病 (Cronh’s disease);及 Journal of Rheumatology,1998, vol. 25, ρ· 964-969敘述敘述醯胺哌啶酮用於治療風濕性關節炎。除此之 外,美國專利第5,593,990號與第5,629,327號則揭示醯胺 17瓜症酮可有效抑制血管生成(angiogenesis);美國專利第 5,654,3 12號則揭示使用醯胺哌啶酮治療發炎及自體免疫皮 膚病之方法。另外,The Journal of Infectious Diseases,1993,168, p. 408-414則教示醯胺哌啶酮能有效抑制分泌甲型腫瘤壞死因子 (tumor necrotic factor-alpha,TNF-α)。Anti-Cancer Drugs,1996, 7, ρ· 339-343之研究顯示醯胺哌啶酮能有效抑制由纖維母細胞生長因 子(basic fibroblast growth factor)謗發的血管生成。醯胺|啶酮亦 被廣泛地應用進行治療血管性強而化學治療效果不佳之惡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) --*-------------------訂---------線 (請先閱讀背面I注意表項再填寫本頁) 1257865 A7 B7 五、發明說明(2 ) (請先閱讀背面^/注音?^項再填寫本頁) 性腫瘤的臨床試驗,如美國專利第5,696,〇92揭示用於抑制 内皮細胞來源癌症之轉移’特別是攝護腺癌。上述之先前 技藝中,並未有任何文獻或專利教示醯胺喊淀酮可特定用 於治療肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)。 至今,臨床上尚未有任何一種藥物可有效地治療肝細胞 癌。轉移性或局邵療法失敗的肝細胞癌患者,其中位存活 期僅有3至4個月。現今對轉移性或局部治療失敗的肝細胞 癌療法,仍以全身性化學治療為主,例如使用
Doxorubicin、南劑量之 Tamoxifen 合併 Doxorubicin 或 EA-PFL等。該等藥劑的緩解率雖可達15至3〇0/〇,然因多 數肝細胞癌患者常伴隨有肝硬化及其併發症(如白血球下降 、血小板下降或肝功能代償不全),致無法使用全身性化學 治療。化學治療無法有效地延長整體患者之存活期。 圖式說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖一為實例一中患者接受醯胺哌啶酮治療前與治療後腹 邵之電腦斷層攝影。左上圖及右上圖:醯胺哌啶酮治療前 ’腹邵電腦斷層攝影顯示患者左右兩侧肝葉内有瀰漫性之 肝細胞癌浸潤其中,可見動脈血管栓塞後餘留之脂醇 (lipiodol) ’右上圖中可見左侧肝葉内有一 5公分χ5公分 之腫塊型^曰;^病灶(massive ^ype hdex lesi〇n)。此時病患血清中 甲種胎兒蛋白濃度為4335微克/毫升。左下圖及右下圖:醯 胺旅淀g同治療後,腹部電腦斷層攝影顯示病患左右兩侧肝 葉内瀰漫性之肝細胞癌浸潤已大部份消失。右上圖中可見 左侧肝葉内之腫塊型指標病灶已縮小至3公分X 3公分。此 -5- 本,.·氏張尺度過用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) 1257865 Δ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(3 ) 時病患血清中甲種胎兒蛋白濃度為15〇1微克/毫升。另外, 〜I内可見有腹水之存在,經腹部穿刺抽水檢查,證實為 自發性細菌性腹膜炎,並未見肝細胞癌之存在。 圖一為酿胺喊淀酮治療前後病患血清中甲種胎兒蛋白濃 度之變化。 發明詳細說明 本發明乃以醯胺哌啶酮具有治療轉移性和局部性治療失 敗 < 肝細胞癌,意外地發現醯胺哌啶酮對此困難治療之癌 症具有良好的治療效果,包括血清中甲種胎兒蛋白質濃度 快速明顯之下降,腫瘤之縮小及患者症狀之減輕,而無明 顯的嚴重副作用,如骨髓抑制或肝臟毒性。 本發明主要目的係提供一種用於治療肝細胞癌之醫藥組 合物。 本發明另一目的係提供一種用於治療轉移性或局部治療 失敗之肝細胞癌之醫藥組合物,其包括醯胺哌啶酮及醫藥 上可接受之載劑。 本發明另一目的係提供一種可作為確定性局部肝細胞癌 / 口療方法之輔助性治療之醫藥組合物,如酒精注射療、去、 手術或經導管動脈化學栓塞(TACE,Transcatheter Chemoembolization) 〇 用於本發明之醯胺哌啶酮化學命名為2-(2 6_二备此 ,~羊^代-3 - 口底 啶基)-1Η-異啕哚-1,3-(2H)二酮,其為白色結晶性粉末, 無臭無味,熔點為2 6 9至2 7 1 °C,微溶於水、甲醇、 丄、 丙酉同。其化學結構式如下: --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音?#1項再填寫本頁) _ ‘·
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用於本發明醫藥組合物之”嬰卷 要此罢、^… 醫療有效量,,,係指當投與需 要此寺>口療 < 哺乳動物時,足以谁 之曰I * 士 進仃如上述足義之治療時 <用I。醫療有效量將隨治療之個 、 沉<及病症、孩個體之體 重與年齡、病症之嚴重性、投藥 ,一、 ^ σ 梁万式,寺寺而足,此點很 =易由相關技藝專家蚊。㈣本發明之醫藥組合物中醫 樂上妓量之醯胺㈣酮通常為3()至12⑽毫克,較佳為50 至800¾克,更佳為100至50{)毫克。 本發明之醫藥組合物可與其他治療肝細胞癌之藥物合併 使用,例如抗癌化學藥物、荷爾蒙、生物反應修飾劑 (b1〇1〇glcal response modlfier)、其他血管新生抑制劑(哪擎_ inhibitor)、免疫抑制劑或基因治療劑。 本發明之醫藥組合物可利用多種途徑投藥,包括:經口 、直腸、皮膚、皮下、靜脈内、肌内及鼻内。此等化合物 呈注射用組合物及口服組合物均有效。 本發明含有醯胺哌啶酮之醫藥組合物治療肝細胞癌之療 效’已獲得臨床觀察之支持。 患者為一44歲男性,有C型肝炎之病史,於1 998年12月 就醫檢查診斷罹患肝細胞癌而接受經動脈血管栓塞治療。 1 9 9 9年3月及6月再接受經動脈血管栓塞治療,因腹部電腦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —------------------訂---------線 < I « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1257865 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(5 ) 斷層攝影及消化遒鋇劑造影,懷疑肝細胞癌可能侵犯右侧 結腸及十二指腸。患者於i 9 9 9年7月至9月間接受右葉肝細 胞之放射線治療’因治療一個月後,患者血清中甲種胎兒 蛋白由治療前105上升至5 3 5微克/毫升,且追蹤之核磁共振 掃晦檢查發現患者之肝細胞癌有惡化且併發門靜脈之腫瘤 栓塞情形。患者於1 〇月中接受第四次經動血管栓塞,此時 其血清中甲種胎兒蛋白濃度為1572微克/毫升。11月追蹤腹 邵電腦斷層攝影顯示患者兩葉肝臟均有廣泛之肝細胞浸潤( 如圖一之左上圖及右上圖),且有食道及胃靜脈瘤,肝内門 靜脈及主門靜脈腫瘤栓塞。血清中甲種胎兒蛋白濃度上升 至43 3 5微克/毫升,且肝功能惡化至總膽紅素9.2毫克%, GOT/GPT為253/115 IU,驗性磷酸酶為239單位/升。因 患者之肝功能已極度惡化,不適合再接受經靜脈血管栓塞 或化學治療,故開始授予醯胺哌啶酮1 〇 〇亳克,每日二次。 治療2週後,患者右上腹腫痛情形獲得大幅改善。4週後, 其血清中甲種胎兒蛋白降至1501微克/毫升,總膽紅素為 10.2彳政克%’〇0丁/0?1[為184/102 1卩,驗性嶙酸酶為2〇3 單位/升。同時之追縱電腦斷層攝影顯示,兩葉肝細胞癌有 明顯緩解(如圖一之左下圖及右下圖)。但同時有腹水之產生 ’經腹部穿刺抽取腹水檢查證實為自發性腹膜炎,而未見 肝細胞癌之存在,經施予抗生素治療其自發性腹膜炎後, 患者目前仍持續接受醯胺哌啶酮之治療。血清中甲種胎兒 蛋白濃度之變化由圖二可知,經醯胺哌啶酮治療後,甲種 胎兒蛋白濃度明顯地下降。 -8· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --^---^---------------訂---------線 (請先閱讀背面心注意_項再填寫本頁) >
Claims (1)
- 、申請專利範園 療肝細胞癌之醫藥組合物 有效i之驅胺喊p定嗣(Tha如⑽说)及醫 所組成。 2·根據申請專利範圍第〗項之醫藥組合物 之醫藥有效量為30至1200亳克。 3.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物 之醫藥有效量為50至800毫克。 4·根據申請專利範圍第〗項之醫藥組合物 性或局部治療失敗之肝細胞癌。 5 .根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物 局部肝細胞癌治療方法之辅助性治療劑 6 ·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物, 肝細胞癌治療方法為酒精療法、手術、 栓塞或冷滚療法。 ,其基本上由醫藥 藥上可接受之載劑 ’其中醯:胺嗓P定酮 ’其中酸胺喊π定酉同 ’係用於治療轉移 ’係可作為確定性 其中確定性局部 經導管動脈化學
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