TWI241186B - The use of brinzolamide to prevent visual field loss - Google Patents

Description

1241186 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於布林左拉邁（Brinzolamide)之局部使 用以供預防視野喪失。 發明之背景 雖然升高的内眼壓不是發展出青光眼視神經病變的 唯一危險因子，然而升高的内眼壓是出現青光眼視神經病 變之一個主要危險因子。内眼壓（IOP)與青光眼之間的關 係會致使得到或是發展出青光眼視神經病變的危險性，或 是在接受醫療或手術後蒙受漸進的損傷的機率都直接與内 眼壓的高低有關。參考 Crick, et al·，G/awcoma，7:208-219 (1995); Sommer, American Journal of Ophthalmology^ Vol. 7, No. 2 (Feb.? 1989);以及Mao，et al·，JoMrwa/ Vol. 111，No. 1 (Jan.，1991)。此外，在非對稱的損傷與非對稱的 内眼壓之間具有一關聯性（Crichton，etal.，（9/?Αί/ζα/mo/οg少， Vol 96, No· 9，（Sept.，1989))，即在具較高的内眼壓之眼睛 中觀察到較大量的損傷。流行病學調查，諸如巴爾的摩 (Baltimore)眼睛調查、Rotter dam研究以及巴貝多（Barbados) 眼睛調查，也證實原發性廣角性青光眼的盛行率 (prevalence)是隨著眼壓增加而增加。

Wegner 等人（Societ Ophtalmologique Europeenne, 1997)評估都佐拉邁（(1〇^〇1&111丨(16，一種2%局部碳酸酐酶 抑制劑）對於患有原發性廣角性青光眼（POAG)之病人在一 年的治療後之效用視野的療效。視野評估是採用歐克托帕 斯視野檢測（Octopus perimetry)。在49個病人中，有39個 病人需要附加的降低内眼壓治療，而只有1 〇個病人只以都 佐拉邁（dorzolamide)來予以治療。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} "口 1241186 A7 B7 五、發明説明 (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 只以都佐拉邁予以治療的病人，其視野改善的程度 當以歐克托帕斯平均缺陷（Octopus Mean Defect)之降低程 度予以評估係為由9.36 dB降為8.26 dB，而在平均靈敏度 之增加上係為由17.72 dB增為18.77 dB。39個接受都佐拉 邁以及附加的降低内眼壓治療的病人，其視野也有改善― 歐克托帕斯平均缺陷由8·07 dB降為7.52 dB，以及平均靈 敏度由18.51 dB增為18.96 dB。上述改變被報導係有顯著 性的（P值小於0.01)。 布林左拉邁（Brinzolamide)被揭示於經共同讓渡之美 國專利第5,240,923號以及美國專利第5,378,703號，其係 有關於使用布林左拉邁來控制内眼壓，特別是用於青光眼 的治療。這些專利在此併入本案以為參考資料。 發明之概要說明 本發明係有關於布林左拉邁（Brinz〇lamide)處方之 局部使用，來供預防或減緩患有高眼壓或青光眼病人的視 野喪失。 較佳具體例之#細說明 平均偏差（mean deviation，MD)以及經校正的模型標 準偏差（Corrected pattern standard deviation, CPSD)是由胡福瑞 視野分析統計套裝軟體（Humphrey Field Analyzer statistical package)所提供的全球性指標。CPSD是一種有關於病人視 野的全部形狀有多少偏離年齡相符且經標準化的參考視野 之測量。假如靈敏梯度為不規則的（例如在一個導因於青 光眼的盲點中所發生者），就會測得較高的CpSD。CPSD 的數值皆為正數，而在一正常視野中則約為零。MD係唯 本紙張尺度適;1]巾關家標準（⑽）A4規格（2iGx 297公釐） 經沪部中呔i?.^-.^Bj消贽合竹私印f 1241186 A7 B7 ---1---------------------- ---------------—------- --------------- 五、發明説明（3 ) 一種有關於病人的總視野相對於正常參考視野之增加或降 低的平均值之測量。MD數值於一正常視野係大致為零， 且MD數值可為正值或負值。若測得的md值為正值，則代 表病人的總視野較經年齡校正的參考視野為佳，而若測得 的MD值為負值，則代表病人的總視野較經年齡校正的參 考視野為糟。 一般咸信青光眼係造成視野的局部化喪失之區域， 而非視野的靈敏度之擴散喪失。由於MD不能區別一深層 的局部化視野喪失（導因於青光眼的盲點）及擴散廣佈的視 野喪失（導因於小瞳孔尺寸、未經修正之折射錯誤或白内 障之生成等等），CPSD對於偵測及追蹤早期至中期的青光 眼視野喪失而言係更為相關且較有用。一旦視野喪失到達

一顯著的嚴重程度時（CPSD>10dB以及MD<-25dB)，CPSD 分析就不再有用，因為隨著視野喪失越來越嚴重，視野喪 失的局部化本質也漸漸消失。 眼睛護理技術論壇（Eye Care Technology Forum)特別建 議：對於青光眼以及眼高壓之研究，分析方法要以局部化 變化為基礎，例如以CPSD為指標。參見johnson，

Ophthalmology,

Vol· 103, No· 1 (Jan·，1996)。 已謌異地發現到，布林左拉邁（R_(+)_4_乙基胺基·3,4_ 二氫-2-(3-甲氧基）丙基_2Η_噻吩並[^^匕入噻嗪-^磺醯 胺-1,1-二氧化物）在維持患有原發性廣角性青光眼或眼高 壓的病患之視野上之效力上係與提茉羅（tinl〇i〇i)相當。這 個、、Ό果疋令人驚^牙的’因為提茉羅（一種Θ阻斷劑）相對於 布林左拉邁而言具有較佳之内眼壓（I〇p)降低效價，而内 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T f -6-

1241186 A7 B7 五、發明説明（4 蚁壓與青光眼之間的關係在先前已討論過了。（布林左拉 邁降低内眼壓15_19%，而提茉羅降低内眼壓22_26%)。 接下來提供一些長期研究的視野數據，其等係比較 布林左拉邁之每曰兩次（BID)以及每日三次（TID)劑量以及 提茉羅之每日兩次劑量的有效性。 研究數據被分析以作為被診斷為患有原發性廣角性 青光眼（PO AG)或高眼壓（OHT)的病人以及被診斷為僅患有 原發性廣角性青光眼（P0AG)的病人（因為在定義上，那些 被診斷為患有高眼壓（OHT)的病人在研究的開始階段並不 會表現出青光眼的視野喪失）之一函數。此外，在十二個 月的研究期間當中，病人被分組區分為只接受研究藥物治 療的病人以及需要附加性治療與另一種眼高壓藥物（縮瞳 劑、α作用劑、擬交感性藥物、前列腺素等等）的病人。 在數據表示中係使用下列速記符號：布林左拉邁（ΒΖ); 提茉羅（TIM) ; delta MD =十二個月的研究期間md值的差 (month 12 MD - month 0 MD) ; delta CPSD=十二個月的 研究期間 CPSD值的差（month 12 CPSD - month 0 CPSD)。 "^氏張尺度適jir’國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)

、1T Φ 1241186 A7 B7 “ 一...... ~~—-—_______ 五、發明説明（5 ) 變數 被診斷為患有原發1*生廣角性青光眼(POAG)的病人(n=144)或高眼壓(OKI)的病人(n=81) 只有研究藥物 研究藥物並加有或未加有附加性治療 BZBED BZTID TIM BID BZBID BZTID TIMBED delta MD -0.38dB -0.78dB -0.30dB -0.28dB -0.85DB -0.30dB P值 0.0745 0.0003 0.3033 0.2006 0.0002 0.3195 BZ BID=BID TIM p=0.8299 BZ TID=BID TIM d=0.1892 BZ BID=BIDTIMp= BZTID=BIDTIMp= =0.9513 =0.1466 BZBED BZTID TIM BID BZBID BZTID TIM BID delta CPSD -0.03dB +0.21dB -0.16dB +0.09dB +0.27DB -0.07dB P值 0.8795 0.2607 0.5300 0.6262 0.1639 0.7819 BZ BID=BID TIM p=0.6745 BZ TID=BID TIM p=0.2418 BZ BID=BID TIM p=0.6108 BZ TID=BID TIM p=0.2946 N 84 83 44 91 87 47 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 附註：對於胡福瑞視野分析而言，delta MD為負值時代表 視野變差，而正值代表有改善；delta CPSD為負值時代表 視野有改善，而正值代表變差。 結果證明每曰兩次（B ID)或每曰三次（TID)劑量之 布林左拉邁在視野上的效用（以MD以及CP S D予以 評估），在統計上或臨床上皆近似於每日兩次劑量 之提茉羅的效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1241186 A7 B7 發明誠，明 變數 被診斷為患有原發性廣角性青光眼(POAG)的病人(n=144) 只有研究藥物 研究藥物並加有或未加有附加性治療 BZBID BZTID TTMBID ΒΖΒΠ) BZTID TIM BID delta MD +0.02dB -0.82dB -0.390dB +0.13dB -0.92DB -0.28dB P值 0.9420 0.0051 0.3384 0.6601 0.0023 0.3627 BZ BID=BID TIM p=0.4099 BZ TID=BID TIM p=0.3844 BZ BID=BID TIM p=0.3187 BZ TID=BID TIM p=0.2869 BZBID BZTID TIM BID BZBID BZTID ΊΊΜΒΠ) delta CPSD -0.02dB +0.30dB -0.18dB +0.17dB +0.38DB -0.03dB P值 0.9428 0.2338 0.6096 0.5082 0.1398 0.9232 BZ BID=BID TIM p=0.7072 BZ TID=BID TIM p=0.2683 BZ BID=BID TIM p=0.6463 BZ TID=BID TIM p=0.3460 N 52 51 26 59 56 29 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 附註：對於胡福瑞視野分析而言，delta MD為負值 時代表視野變差，而正值代表有改善；delta CPSD 為負值代表時視野有改善，而正值代表變差。 結果證明每日兩次（BID)或每日三次（TID)劑 量之布林左拉邁在視野上的效用（以MD以及CPSD 予以評估），在統計上或臨床上皆近似於每日兩次 劑量之提茉羅的效果。 布林左拉邁較佳地被配方成為一具pH值4.5-7.8的局部性眼用懸服液。通常處方内所含濃度以 重量計為0 · 1 % -1 0 〇/〇，較佳為〇 · 2 5 % - 5 · 0 %。因此， 就局部使用而言，可根據一嫻熟的臨床醫師之例 行判斷而投藥以一至四次的本處方至眼睛表面， 每次一至三滴。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -^91. 經浐部中-λ梢卑而h 5消贽合竹如卬顰 1241186 A7

7 B 五、發明説明（7 ) 以下處方可供用於子 野喪失： 成份 布林左拉邁 甘露醇

Carbopol 974P Tyloxapol 乙二胺四醋酸二鈉 氯化苯甲烴胺 氯4匕納 氫氧化鈉/鹽酸 純水 防與青光眼或高眼壓有關的視 實施例 百分比w/v 1.0 3.3 0.4 0.025 0.0 1 0 · 0 1 + 5 % 過量 0.25 調整pH值為7.5 加至1 0 0 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1241186丨鲁 卜％:ί；..、 ， 六、申請專利範圍 第871 1 9893號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：9 3年5月 1 . 一種局部性眼用藥學組成物，其係供用以預防 或減緩非青光眼性視野喪失，該組成物包含有 一治療有效劑量之布林左拉邁（B r i η ζ ο 1 a m i d e) o 2 .如申請專利範圍第 1項之局部性眼用藥學組 成物，其含有以重量計為百分之 0.1-10之布 林左拉邁。 3 .如申請專利範圍第 2項之局部性眼用藥學組 成物，其含有以重量計為百分之0.25-5.0之布 林左拉遥。 4 ·如申請專利範圍第 1項之局部性眼用藥學組 成物，其係呈一懸服液之形式。 5 ·如申請專利範圍第 4項之局部性眼用藥學組 成物，其含有以重量計為百分之 0.1-10之布 林左拉邁。 6. 如申請專利範圍第 5項之局部性眼用藥學組 成物，其含有以重量計為百分之0.25-5.0之布 林左拉邁。 7. —種用於預防或減緩與青光眼或眼壓過高相 關之視野喪失的套組，其包含： 一局部眼用藥學配方，其包含一治療有效 丨修正i補充 fij fl -11 - 1241186 六、申請專利範圍 量之布林左拉邁；以及 一指示在一天内投予該局部眼用藥學配 方不多於兩次之指南。 8 .如申請專利範圍第7項之套組，其中該局部眼 用藥學配方含有以重量計為百分之 0.1-10之 布林左拉邁。 9. 如申請專利範圍第8項之套組，其中該局部眼 用藥學配方含有以重量計為百分之 0.25-5.0 之布林左拉邁。 10. 如申請專利範圍第7項之套組，其中該局 部眼用藥學配方係呈一懸服液之形式。 11. 如申請專利範圍第1 0項之套組，其中該局 部眼用藥學配方含有以重量計為百分之 0.1 - 1 0之布林左拉適。 12. 如申請專利範圍第1 1項之套組，其中該局 部眼用藥學配方含有以重量計為百分之 0.25-5.0之布林左拉邁。 -12-