TWI239830B - Pharmaceutical composition for graphic visualization and diagnosis of thrombi - Google Patents

Description

1239830 A7 B7 本發明係關於一種血栓圖像顯影處理及診斷之方法及醫 藥組合物’以及使用微粒狀懸浮體產生對比介質而利用核 自旋斷層攝影將血栓顯影。 、血栓係《限制之血液凝結其#由血管内；疑結形成於動脈 或靜脈内。血栓形成，意即，動脈或靜脈之一部份或完全 X血栓阻塞，其可造成一器官之缺氧或組織壞死（梗塞形 成）。一動脈血栓形成之典型例子係冠狀動脈之血栓形成 (冠狀動脈之血栓形成）。若血栓由靜脈壁分離，將會生成 並被血流帶 <。以企栓性栓塞一⑽纟，該血栓會阻礙下 游較小之血管。供應腦部血流之動脈為一動脈中血栓性栓 基之典型例子。非常常見之骨盆靜脈及腿部靜脈之血栓一 般會造成肺動脈之血栓性栓塞。肺動脈栓塞尤其可怕，因 為很難偵測且通常會導致致命的結果。 血栓近來可以藉由不同之處理處理方式幫助診斷。最常 使用之方式為放射導管血管攝影#，放射靜脈攝影及不同 的超音波處理方式。 核自旋斷層攝影術藉由可以看見血流進入血管之便，大 量增加了在血管攝影術（核自旋血管攝影術）上之使用。此 處理方式之一例係由Siewert等人所描述（Siewert et ai, F〇rtschr R ntgenstr· 156(1992)，pp_ 5抓554)。此處理方式將血栓視為 缺乏血流進入血管之區g。在具有較慢或缺乏血流之較小 的靜脈則可能的誤差增加。這種血管看不到。使用對比介 質之核自旋丨管攝影術係相對於流量·㈣之處理方式的: 種改良。此種處理方式之一例係由Schmitz等人所插述 -4 -

1239830 A7 ~ : ----- B7 五、發明説明γγ —----- (Schmitz et al 一 ϋ … 此 in Fortschr. R ntgenstr. 170 (1999)，ρρ· 316-321)。 靜脈注射對+ t 丁比哥予血液混合並選擇性地將散佈對比介質混 合血液白勺血总弓旦乂 吕續衫。血栓因此間接以血管中之隱窩（充填不 全）而看見。 亚非所有血管都可以達到這種放射靜脈攝影。在超音波 處理方式由 ^ T ’雙重超音波攝影術FKDS係最為常用之方式， °玄方式，無論如何，只能看見表層靜脈且對骨盆區域無 放所有廷些診斷處理方式提供模糊的結果並可能造成誤 診。 在國際專利申請案W0 98/16256中提出一種以核子自旋斷 層=影顯影血栓之處理程序，在施用至病人之對比介質中 匕3輕口之螯合劑及整聯蛋白接合分子。該整合物複合順 、I*王屬離子，例#，I離子。相似之對比介質也在國際 專=申請案w〇 95/20603中提出。《中所述之物質為月太類 在每例子耦合一複合劑。該複合劑可以複合一金屬離 子，其可以釋放放射性輻射並可以伽馬攝影機偵測或係_ t離子或其他適合在核自旋斷層攝影中作為對比介質之順 磁性金屬離子。 、 然而’這些專财請案只描述了對比介f之合成及第— 個體外試驗。沒有活體實驗或核自旋斷層掃描圖顯示可以 清楚：實該藥劑之行為。現在，這種對比介質也 何一豕藥品製造公司生產或無法以有用之對比介質講得。 因此需要-種新的，不含糊的且可信賴用於動脈或靜脈 血栓的診斷方法與醫藥組合物及適用於此程序之對比介

裴、 訂

-5- 1239830 五 發明説明（3 質。 A7 B7 因此，本發明之目的係發展一新用於診斷動脈及靜脈血 &的方法及®藥組合物並發現適用於此方法之對比介質。 吕亥目標可以根據申請專利範圍第i項之醫藥組合物及根 據申請專利範圍第6項使用粒子懸浮體以生產對比介實而 達成。 頃發現’足以令人驚料，磁振造影血池對比介質，如 超順磁性氧化鐵（SPIQ)，特別是則、顆粒靠物（極小超順 磁性氧化鐵，贿〇)，在血栓實驗中累積在動物模型中且 在核自旋斷層掃描圖中數個血液半衰期後可以看見且可以 使用於0斷。頃發現對比計較佳地累積於血栓中但也經常 與血管壁及周圍區域連結。 併艮據本發明之醫藥組合物，其包含微粒狀磁振對比介 :本U + f先一微粒狀磁I對比彳質據以施用於 病人，且在對比介質累積至血栓中且/或與血管壁或週遭區 或、'口 口後（思gp ’在數個血液半衰期之時間間隔後）紀錄核 自旋斷層掃描圖。冑用T1加權之核自旋斷層掃描圖可以達 到-特別好的顯影。在一血栓之巨嗔細胞㈣細胞)細胞 之對比；I貝紀錄，相同效果也可以由T2加權影像中 得。 實驗中所使用之極小超順磁性氧化鐵顆粒（uspi〇)以氧化 鐵核及碳氧葡聚糖殼層將更料描述。該顆粒之平均直徑最 好小於50 nm，尤其最好异女 取好疋大約25 nm。該顆.粒之生產敘述 號 於，例如’歐洲專利第656 368號及世界專利第刪43〇 -6 1239830 A7 B7 五、發明説明 中。包含忒顆粒之對比介質現由Schedng AG c⑽㈧叩開發 中〇 含鐵之對比介質係使用以’例如，200//111〇1鐵/公斤體重 之劑量使用。 在幾個血液半衰期之等待後，對比介質累積至血栓中， 影像以核自旋斷層掃描圖紀錄。血拴於用此方式獲得之影 像中清晰可見。 若對比介質於細胞外累積，則其T1效應可以在T1加權之 衫像上產生強烈汛號而看見血栓。若紀錄到巨噬細胞（吞噬 細胞，該細胞在血栓變質（血栓體）限制内規律地遷移進入血 管壁或血栓邊緣）之對比介質則該對比介質之丁2效應佔優 勢，因此標不之組織產生較少或是沒有丁2或丁2*加權影像。 以下，將詳細描述一動物實驗，其中利用導管栓塞及凝 血素注射入頸外靜脈以在25隻兔子中產生血栓。在1，3， 5 ’ 7及9天後（每一 n = 5)，靜脈注射劑量2〇〇卿〇ι鐵/公斤體 重之極小超順磁性氧化鐵顆粒（USPIO，顆粒大小約25 nm) 月及24小時後，使用 1.5 Tesla之Tlw-MP-RAGE及T2*w-FLASH 核自旋斷層掃描圖量測。以放射靜脈攝影及組織學最為黃 金標準。Tlw-MP-RAGE序列之3維重建看見之血栓長度以真 貝血裎長度之比例表示。T2*w-技術中之結構，訊號強度及 對比私度為具有定義刻度之主要分析之題材。25隻具有年 齡-適當血栓之兔子作為控制組。 本實驗係用以詮釋而非意欲限制本發明。 注射顆粒對比介質後以核自旋斷層攝影偵測實驗性血栓

裝· 訂

•7-

1239830 A7 B7 五、發明説明（5 ) 之實施例 材料及方法 對比介質 本發明利用一種極小超順磁性氧化鐵顆粒（USPIO)調配 物。該顆粒包含一氧化鐵核及一總直徑為25 nm之碳氧葡聚 糖殼層。在大鼠體内，其有效血漿半生期為56 fl7分鐘，且 LD50為35 mmol之鐵/公斤體重。在兔體内，估算之血漿半 生期大約為6小時。體積2-3 ml之該對比介質以200 //mol之鐵 /公斤體重劑量緩慢注射至健康一邊的耳靜脈，然後注射2 ml的一般生理食鹽溶液。 動物模型 本實驗之實行符合德國動物保護法。responsible national authority授與許可。使用兩種性別之Chinchilla bastard兔（2.6-3.8公斤）。所有研究以皮下注射40毫克/公斤之氯胺酮-HC1 (ketanest-50，Parke-Davis GmbH, Berlin)及 17 毫克 / 公斤之 xylazine-HCl (Rompun 2%，Bayer，Leverkusen)進行低度麻醉。 在血栓導入前，頸部靜脈先利用耳靜脈注入標準對比介質 之放射靜脈攝影兩階段記錄。以一種類似Wessler所使用的 方法，藉由血流停滯方式及高凝固性血液產生栓塞性鬱 滯。[Wessler S. Thrombosis in the Presence of Vascular Stasis. Am J Med 1962; 33:648-666]該鬱滯並非藉由操作靜脈結紮產 生，而係以導管栓塞。由一耳靜脈，一約20公分長之導引 導管（3 French)先藉由沖流及導引線進入外侧頸部靜脈。使 用導引導管，將一外徑0.61亳米之微導管置於位於第四或 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1239830 A7 B7 五、發明説明（6 ) 第五胸椎之導管尖端。利用一油狀、含碘淋巴攝影X -射線 對比介質混合物（lipiodol, Byk Gulden，constancy)及丁烧氰柄 稀酸酯-組織黏著劑（histoacryl，B. Braun, Melsungen)以 1 : 1 比 例混合之栓塞物以一方面使血栓混合物黏附至血管壁，另 一方面血栓與血液可一產生之方式緩慢注射。當血管閉合 後，100單位之牛凝血酵素透過第二微導管注入。該栓塞可 以導致血管已可導通形式封閉數天。該栓塞可以使得放射 性靜脈攝影之X射線因為碘之比例而無法通過並且由於T1 加權的MRT影像在粘著性固著血液產生衰減而以高強度方 式顯影。 實驗設計 五十組帶有血栓之動物試驗隨機安排至對比介質組（D)或 控制組（K)。根據第一次MRT量測時間之血栓年齡再作相對 細分（1，3，5，7或9天）。因此，可以各別再分為5個對比介 質組（Dl，D3，D5，D7及D9)及 5 個控制組（ΚΙ，K3，K5，K7及 K9)。每一小組包括五隻實驗動物。所有實驗動物，在開始 起始MRT前先以放射靜脈攝影作記錄。起始MRT之後，對 比介質組之動物（K)接受對比介質，並在間隔24小時後，接 受測定-MRT。例如，在D3組中在D 0天血栓後，起始MRT在 第三天執行，且測定-MRT在第四天執行。對於控制組，只 有ΚΙ，K3及K5動物組以不固定時間間隔接受測定-MRT，而 在先前實驗開始時量測之K7及K9之動物組不必。

MRT 研究以1，5 tesla磁場與標準膝-線圈進行（Vision，Siemens， -9- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1239830 A7 B7 五、發明説明（7 )

Erlangen)。受麻醉之動物以背躺位置放置於U型泡棉基座。 含水之塑膠袋放置於頸部腹側以增強脂肪之飽和。以冠狀 動脈層方向T1-加權之影像以3-D預備磁化快速梯度-迴響影 像序列（3 維-MP-RAGE) [Mugler，Jpd，Brookeman，J· R. Three-dimensional Magnetization-Prepared Rapid Gradient-Echo Imaging (3D MP RAGE) Magn Reson Med 1990，15:152-7]。所使用之序 列會藉由序列特有選擇性水激發脈衝抑制脂肪訊號並藉由 延遲時間之選擇抑制血液訊號。[Moody，A. R·; Pollock，J. G·; O’Connor，A. R.; Bagnall，M. Lower-limb Deep Venous Thrombosis: Direct MR Imaging of the Thrombus. Radiology 1998; 209: 349-55]。使用參數如下：重複時間10.3 ms ;迴響時間4.0 ms ; 15°翻轉角；反轉時間20 ms ;延遲時間1.000 ms ;層數100 ; 造影次數1 ;各層厚度0.8 mm ;照野100 X 200 mm ;影像矩 陣大小128 X 256 ;造影時間5:30分鐘；像素大小0.78 X 0.78 X 0.8 mm。由2維之原始影像，可以組成1.5 cm厚的3維-最 大強度投影影像重組（3D-maximum-intensity-projection reconstruction, MIP) ° T2*-加權軸像影像由3維-梯度迴響序列（快速低角度攝 影，Fast Low Angle Shot, FLASH) [Frahm, J.; Haase, A.; Matthaei, D. Rapid Three-dimensional MR Imaging Using the FLASH Technique· J Comput Assist Tomogr 1986; 10:363-8]。該序列將 靜脈腔藉由使用原始-序列亮度-血液效應（sequence-inherent bright-blood effect)使脂肪與肌肉以高強度方式顯影。以中度 之T2*-加權，細胞内累積血液衰減產生或SPIOs以小或無訊 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1239830 五、發明説明（8 號成像。使用成像表數士 、 ^ 下·重複時間54 ms ;迴響時間18 ms ; 15。翻轉角；方堍宓 山度厗度80 mm ;分割40 ;各層厚度2 mm ;影像切除8〇 x 8〇 旦 υ mm，衫像矩陣大小256 X 256 ;造影時 間22:08分鐘；像辛女| n 豕京大小0·31 X 0.31 X 0.2 mm。 病狀 根據測定-MRT，脾私从·、，、ra 导動物以過劑量之xylazine殺死。置備頸

外靜脈及一般顏面罄Μ + γ A 、好脈之碩。卩段及尾段，放置於10%福馬 林中24小化亚分割為五個3職長之血管柱狀片段。再包埋 近石默後，每—柱狀之尾端切割至3脾厚並以Bedmerblue 將鐵染色。 影像分析 、’且織子邛刀，靜脈攝影及MRTs之輸出影像由放射師評 4貝4外靜脈之血栓以靜脈攝影辅助量測。組織學使用於 血栓之第二次伯測過程，尤其是新鮮的狀況，閉合性血栓 並不會被對比介質沖刷出來。由於在組織學處理過程中已 知的人為收縮結果’無論如何’還是適合有長度限制之測 量。 然後，血栓隻長度藉由Mp_RAGE序列之τι_加權3維-影像 重建術測定。血栓如果可以在高強度且清晰的方式由周圍 :域中畫出輪廓則定義為可見。在不完全顯影的狀況下， 只有可見的血栓部分可以量測到。為排除血检長度與個體 及血栓-年齡-相依變化，血栓長度以黃金標準量測之長度 標準化為…而以MP_RAGE序列之3維.影像重建術血^ 度則以1.0之分部表示，如0.4。 -11 - 本紙張尺度適财關家標準_) Μ規格(摩撕公羡） 1239830

T2加權梯度迴響序列影像則主要只用於定量分析。為 平估而遙擇代表層，其清晰地以參考方法測定且具個別 特丨生在無法清楚定義血栓周圍血液之狀況下，可 、使用參考方式定位血栓。血栓之架構可以分類為"同質 型，’’及’’異質-隨機型，，或”異質·集中型”（中央高強度，周圍 低強度）。’，同質型”血栓之訊號強度，領先訊號強度，意 17 異貝-隨機型’’血栓之最大可見血栓部分或，，異質-集 中型’’血栓之裝央訊號強度由無訊號至強烈訊號間區分為5 等級： 1 · 然訊號，訊號強度如緊密之骨或背景 2 .-小或無訊號，介於丨與3之間 3 ·-中等訊號強度，肌肉-等強度 4 ·—強訊號，介於3及5間 5 ·-非常強訊號，與”燈泡效應”相關 血栓對比之範圍係基於信號強度定義以最小及最大信號 強度間之差決定。此以4點分數決定。 為研究攜帶血栓之靜脈中血管壁及周圍血管區域之對比 介質濃度，周圍區域以T2*-加權序列代表層中之肌肉-等強 度（正常）或小或無訊號分級。 統計 資料結合平均數及標準差以分組（控制組，對比介質組） 及血栓年齡（天）或圖像顯影分類（Stat View 4.5, SAS Institute Inc·，Cary，NC，USA)。第一量測與測定量測之比較以卜測試 求出作為個別分組D及K之成對比較。個別組，例如，m -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239830 A7 [~~了-~____5!___ 五、發明説明（10) 對K1 ’以變數分析（ANOVA)，重要測試則以費氏測試求出 (Fischer s Protected Least Significant Difference，PLSD)。所有别 減之顯著水準為pi.。 結果 動物模型 七隻動物於導管血栓間或後猜測由於血壓調節器之機械 性刺激造成之休克反映，血栓流入肺或不明原因而死亡。 ϋ些動物排除實驗之外。其他動物，皆可以產生血栓。 lipiodol部分’血栓可以在所有的放射靜脈攝影中偵測得之 (圖1及2 )。在44及50例中，可以看見MP-RAGE-序歹ij之3維-MIP-影像重建術中之強訊號。在其他六例中，至少可以在2 維-原始影像中分辨MP-RAGE-序列。 藉由放射靜脈攝影，控制組K1組之頸外靜脈血栓長度係 43 土8且對比介質動物之D1組中，為36 ±10 mm。該長度在測 試期間明顯減少且在K9&D9組中（圖3)分別為23 ±1〇或11±8 mm。在任何時間點中，相同血栓年齡之控制組及對比介質 組長度並不存在顯著差異。 组織學發現K1及D1組為新鮮之血栓包括緊密包裹之紅血 球（凝血）柱狀纖維蛋白滲透；在K3及D3組中，個別動物中 紅協求之緊密包裹凝血中央分解；在&5及〇5組中所有例子 中血检之中央紅血球分解（同質化）且單核細胞之邊緣遷 移；在K7及D7組中單核細胞滲入血栓增加且具有隔離交錯 的微血管的初始血管内皮修補；而在K9及D9組中單核細胞 滲入血栓增加且開始出使結締組織形成幾乎完成。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1239830 A7 B7

MRT 在Tl-加權之MP-RAGE序列之血栓在3維重建術後可看見 如螺蟲狀之高強度結構（圖1及2 )。在對比介質動物組例子 中’在測定量測中發現，就剩餘血管攝影術而言，較大頸 部血管之訊號輕微增加。在不考慮血栓年齡之狀況下，κ 組起始MRT之3維-MP-RAGE序列與靜脈攝影之相對血栓長度 吻合度為0.2 ±0.3，而D組’ 0.1 ±〇·3。d組動物（n=25)中，在24 小時内測定發現一致的相對血管長度〇1 ±〇·3在對比介質組 24小Β可上升之〇·5 ±0.5月i顯著增加，ρ =〇·〇〇1 (圖1，2及4);但 控制組並無此現象（只有組ΚΙ，K3及K5)，ρ = 〇·34。個別天 組之分析顯示血栓分部顯影與ΜΡ-ragE序列在血栓年齡之 相依性（圖4)。其為在ΚΙ，K3，及K5之低血栓年齡組由〇2土 0.3到0.4 ±0.5，或在K7，及K9之低血栓年齡組由〇1 ±〇1及〇。在 對比介質處理後，可見之血栓分部明顯增加顯示在下列各 組中·· D3，由〇·6 ±4至0.8 ±0.4; D5，由0.1 ±0·^ ±(u ;及〇7， 由0至0.6 ±0.4。在對比介質動物組D1&D9中沒有發現重大差 異。 中等T2*-FLASH-序列中顯示一可預測之血栓-年齡-相依 之結構，訊號強度及對比範圍的變化。一個別實施例可參 閱圖5。在對照組中，”異質性_隨機”及”異質性-集中，，血 栓結構加權至第7天（圖6)。由第7天開始，”同質型”血栓 結構在控制組中較多。在控制組動物K1中，血栓之領先訊 號強度係”中等，”意即，與肌肉等強度，但是有清晰之散 射（圖7)。直到第3天，血栓之訊號強度在控制組動物中增 -14- ^紙張尺度適财目目家鮮(CNS) A4^(21GX297公董) --—-- 1239830 A7 B7 五、發明説明（12 ) 加並傾向”強訊號”且降低直到第9天至強度定義為”小或無 机號π。新鮮血栓之對比範圍在K1組中平均為1.6而K9組中 平均為0.4(見圖8 )。 农後’只有Κ組中只有四隻動物在對比介質處理後發現 中等Τ2*-加權FLASH序列之訊號降低，其可能為對比介質 效應（圖5 )。王組或由血检年齡分組之起始量測與測定量 測之比較顯示血栓結構（圖6)，血栓訊號（圖7)或血栓對比 範圍（圖8 )沒有重大改變。 在50隻動物中之6隻，在自然環境下，一部分發生訊號 衰減（n = 4)或血管壁之環形訊號衰減（n = 2)及緊接血管周 圍區域發現T2*-加權序列代表層。在對比介質處理後，這6 隻動物均無訊號存在。在U之其他動物_，只有在測定控 制發現沒有血管壁及緊接Α管周圍區域訊號，2隻動物顯 示環形及9隻動物部分顯示。在這丨丨隻動物中，一隻為控 制組。其他1〇隻均接受對比介質。在這1〇隻對比_增=實: 中，4隻為D1組，且4隻來至D3，音即，4 心即，祥脈壁之對比介質 漠度及緊接周圍血管區域在年輕之血栓時期較易發現每5 個例子中有4個。 圃玩之簡要解釋 圖1 係放射性靜脈攝影⑷顯示在血栓誘導三天後之不 頸外靜脈壁鎖。頸外靜脈進一步由中央心臟靜脈二= 面靜脈吸收。對比介質流出物在手術例子中由對側二頁

血检（箭號）在靜脈攝影⑷中m無法通透。1MP -15-

1239830 A7 -一—____ B7 五、發明説明（13 ) RAGE-序列之3維重建術中，以箭號標示血栓在超順磁性氧 化鐵處理24小時前⑻及24小時後（c)。每一例子中可見血栓 部分的頭蓋骨端以箭頭標示卬及幻。在對比介質處理後（c)， 額外之頭骨端血栓部分相較於起始MRT可於MP-RAGE-序列 看見（b)。當對比介質處理後，mp-RAGE-序列與黃金標準顯 不之血栓大小完全一致。對比介質之剩餘血管攝影效應也 可以在其他頸部血管中看見。 圖2 係检塞處理五天後，血栓（箭號）可以由放射靜脈攝影測 知 (a)。個別個別血栓部分湧入頭部之頸内靜脈“，箭 頭）。同側側枝也可以發現（a，細箭號）。在原始Mp-RAa^ 序列之3維-影像重建術中，無法偵測血栓且栓塞也很難偵 測（b ’箭號）。對比介質處理24小時後（c)，整個血栓可以 由检塞（箭號）到頭部頸外靜脈（箭頭）耳側靜脈中看見。 圖3 係^員外#脈中之血栓長度。顯示由第1至9天血栓長度之 減少。 圖4 係依對比介質動物（D)與控制組（κ)分組及血栓年齡（1_9天） 之Τ1-加權MP-RAGE-序列之3維-影像重建術與放射靜脈攝 影之相對血栓長度一致。起始以灯與2‘小時_測定_mr丁之 結果顯示於圖中。缺乏一致者以數值〇表示，完全一致者 以數值1顯示。經過DDM34處理後，D3，D5，及^組可以在 MPR-RAGE-序列中看見一顯著較高之血栓長度相關性，但 -16-

1239830 五、發明説明（14) 是在新鮮之血栓（D1)及有機體化之血栓（D9)則無。 圖5 係在中等T2*_加權FLASH_序列t，將具有血栓結構之七 天大血栓定義為”同質型的I，而”中等的”訊號強度在對比介 質處理前可以在頸外靜脈（箭號）中發現。在對比介質處理 後’血栓具有”小或無訊號，'（b，箭號）。在SPIO處理後充 滿液體支柱狀體顯著失去訊號。 圖6 系控fj、、且（K)及對比介質處理前之動物組（D)在加權 FLASH·•序列中之血栓結構依天數分組（第工至第9天）。直到 第7天，異質性血栓結構主要為異質性-隨機及異質性-集 中型。由第7天開始，同質型血栓為主要。 ” 圖7 係在T2*-加權FLASH_序列令將血栓之訊號強度依照無訊 號⑴，Φ或無訊號（2)，肌肉.等強度⑶，強訊號⑷及非常 強訊號（物點分數區分。控制組（κ)及對比介質動物經由 血栓年齡區分後彳見。起錢RT及敎擔丁均顯示於圖 中一控制組K7及K9沒有測定_MRT。 圖8 係T2*-加權梯度序列中之實驗血检對比範圍。其顯示控 制組(K)及對比介質動物組⑼之對比範圍在九天期間内減 仫 ' 心即血柽之同質型。在任何一組中起始實驗 與測定實驗間均未發現對比範圍顯著改變。 -17-

1239830 A7 ___________ B7 ____ 五、發明説明（15 ) 圖式簡單說明 圖1血栓誘導後（a)及在MP-RAGE-序列之3維重建術中 施用超順磁性氧化鐵前（b)及施用24小時後（c)之放射性靜 脈攝影。 圖2栓塞處理5天後（a)、在原始MP-RAGE-序列之3維 重建術中（b)及施用對比介質24小時後（c)之放射性靜脈 攝影。 圖3頸外靜脈中之血栓長度。 圖4放射性靜脈攝影之3 d · μ P R中血栓長度之相關性。 圖5在施用對比介質前（a )及後（b )發現之血栓。 圖6 T 2 * -加權梯度迴響序列中之血栓結構。 圖7 T 2 * ·加權梯度迴響序列中之血栓訊號強度。 圖8 T 2 * -加權梯度迴響序列中之血栓對比程度。 -18- 73529-940121.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公楚)

Claims (1)

123983jQ #年/月叫曰 本 弟％如I2%72號專利申請案 請專利範圍替換本(94年1月)

公告本 ^—— j •一種用於血栓圖像顯影及 ^ . UL ^ ± K w樂組合物，其包括一 Μ粒狀磁振-對比介質，農 ^ r/ ^ f 以先乂 5亥微粒狀磁振-對比介質 予以病人施用’然後該對 ，貝 I 、9累積於血检及/或澈 接之血管壁及周圍區域， ^ 運而δ己錄核自旋斷層掃描圖， 其中之微粒狀對比介質句人 貝匕3起順磁性氧化鐵顆教. (SPIO) 〇 2 ·如申請專利範圍第1項之醫犖 ^ ^ ^ ls 首梁組合物，其中該超順磁性 氧化鐵顆粒係為平均顆粒直徑小於50nm之極小超順磁 性氧化鐵顆粒（USPIO>。 3 ·如申凊專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中核自旋斷層 掃描圖係以T1-加權影像記錄而得。 4 ·如申凊專利範圍第1項之醫藥組合物，其中核自旋斷層 掃描圖係以T2-或T2*加權影像記錄而得。 73529-940121.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)