TWI230058B - Hydroxylapatite powder, porous body and method for preparing thereof - Google Patents

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!23〇〇58 五、發明說明（1) 發明技術領域 ^本發明係關於一種氫氧基磷灰石粉末的製備方法，利 ^南溫熱處理方法移除魚鱗中之有機成份而穫得氫氧基磷 =石之無機粉末’同時利用此氫氧基磷灰石粉末燒結成氫 氧基磷灰石多孔體。 虱氧基填灰石（Hydroxylapati te，Cal2(P04)6(0H)2) 為一生物相容性（Biocompatibility)之生醫材料，已經被 應用在齒科及骨科材料上。氫氧基磷灰石在組成成分或結 構上與骨頭的無機質相類似，屬於一種可植入人體的生醫 陶瓷（Bioceramics)，具有良好的機械性質，同時，其優 異的生物相容性，一旦置於液體中極易與生物組織反應形 成化學鍵，因此極適合應用於生醫修補材料，現已經被應 用在齒科及骨科的生醫材料上。 三妈磷酸鹽（Tricalcium Phosphate, Ca3(P〇4)2)為 可吸收的生醫陶瓷，在與人體組織之接觸位置，三鈣構酸 鹽會缓慢地溶解於組織體液中，倘若生醫陶瓷之氫氧基磷 灰石中含有三辦填酸鹽成份’在植入人體後’三妈填酸鹽鲁 會逐漸溶解於體液，而空出的空間則被其周圍的人體組織 所取代，形成具有生化活性（bi〇-activity)的生醫陶究’ 詰果使該生醫陶究與人體組織更緊密結合。

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五 '發明說明（2) 埶 峨 灰 性 提 因此’倘若能利用熱處理程序加工氫氧基鱗灰石材料 ’令部份氫氧基磷灰石相轉變成三鈣磷酸鹽，使其成為兼 具氫氧基磷灰石與三銲磷酸鹽優點之生醫陶瓷材料，將可 大大的提升此類生醫材料在骨骼及牙齒修補材料之實用^ 近年來，有許多研究者嘗試以各種方式如共沈法、加 控制相轉變化方法等，製備出兼具氫氧基磷灰石及三^ 酸鹽等相的磷酸鈣類生醫陶瓷材料，企圖利用氫氧基磷 石本身較佳的機械性質和與骨骼間易形成鍵結結構二^ ，以及三鈣磷酸鹽在液體中具較高活性的特性來促進、 升磷酸鈣類生醫陶瓷之適用性。 、 、虱氧基填灰石是骨路主要成分，早在ig 了 6年日本青木 與美國Jarcho等人即已分別以合成法製備氫氧基磷灰石， 但是當氫氧基磷灰石植入生物體後，其骨質形成能力，則 受製程溫度及顆粒大小之影響。為了達到誘發骨骼形成， 則必須要求填酸鹽在體液中的溶解速度和骨的生成速度之 間要保持一定的比例，並且需要精確控制氫氧基磷灰石的 純度、粒度、結晶和孔隙率。 對於被植入人體的生醫材料必需符合較嚴格的規範要 求，氫氧基磷灰石因為可用於人體，故不純物的控制必須 非兩小心，所有人工合成的氫氧基磷灰石必須使用純度很 1230058 五、發明說明（3) ____ 高的原料，然而，習知製備氫氧 鹽與磷酸反應而生成，#中磷酸原料容易==由舞 ，因而合成氫氧基磷灰石的生醫陶 ^重金屬離子 高的鈣磷化學原料’而且化學合氺=須&用純度非常 基磷灰石的粉末粒徑大小，因找較難有效控制氫氧 反應、純化分離的製程，此造、二常嚴謹的合成 ，這都使人工合成的氯氧基鱗灰= = = =淨 非常高，價格很昂貴。 邊陶是的生產成本 由於應用 強度抵抗外力 生物相容性的 ，然而，該生 與生物組織無 料型的生醫材 元件的基材， 有優異的生物 魚鱗係魚 除非經過特別 們發現魚類之 利用一個簡單 ，因此，我們 單的高溫加熱 修補骨骼及牙齒的生醫材 的衝擊，因而生醫材 二足约機械 此類生醫元件，例如鈦合4 不具生物活性，亦即該生醫元件 相ο透情形，其間的結合 料試圖解決斗pq , 平乂左複合材 其外A::例如以鈦合金作為生醫 卜層披覆一層氣氧基磷灰石，可以 且 活性，同時具備較佳的機械強度。 ，、 ”用部份之生物廢棄物，一般而言， 备鱗；：右：：魚鱗並無任何利用價值，我蟮 沾、為I自有大1的鈣、磷等無機成分，且在 選；’可得到氫氧基磷灰石粉末 製程移除魚鱗中的有機成份而製備氫氧^ 第6頁 1230058 五、發明說明（4) ~~~--— 灰石，且其粉末顆粒大小可以熱處理的溫度加以控制；我 們也可以用同樣的方法使氫氧基磷灰石中含有部分的三鈣 磷酸鹽，強化此材料的生物相容及吸收性；除具有較低成 本製程的濟價值外，生物體内的一些微量元素二鐵'乂鋅等 ，將使得用生物體為原料所合成的氫氧基磷灰石較極純的 人工合成虱氧基磷灰石，具有更高的生物相容性及營養。 二、先前技術 關於魚鱗之利用技術，美國專利U. s. pat· Nq. 5,90 5,0 93揭示以酸液浸泡魚鱗的方式，取出魚鱗中·的含

=成份=為營養補充品；中華人民共和國專利cNi〇8〇g29A 揭不以魚鱗為原料利用水解法將魚鱗製成多肽 (P'y^Mide)，再進行縮合反應製成醜化肽'(acyiated P P 1 e 了作為生產化妝品的原料；中華人民丘和國真 利CN 1 0 98 5 9 7A揭示利用高壓篡者Μ古4畢人民，、和国專 m Α λλ Γ 用座4煮的方&，將魚鱗製成含辦 膚=白色的魚鱗原汁膝體物質，可作為營養品或護髮護 前述專利所揭示的技術 ^ loot: ) t ^ t 4 (: 刖對於魚鱗的加工產品，其 妝-的原科、，目 為營養補充品之用，皆係利用w老疋取其有機成份供 保留其富含約填的益機成f、 處理方法取得，雖然尚 田3灼㈣…、機成伤’但仍因含有大量的有機成份

1230058 五、發明說明（5) 而不具作為生醫材料的利用價值 關於氫氧基磷灰石作為告、哥

Pat. No. 5^2^79 83 1 ¾ ^ t ^ ^ # y^ ^ 顆敕，卩省夕丨、/卜Α Λ丄 /、有緻也的較小結晶 入較粗社曰顆t ί、、，。晶顆粒形成鬆散結構，誘使骨組織長 車乂粗、，，"曰顆粒間，並強化其間的結合力。 s P:U〇*』，81J’ 326揭示將氫氧基磷灰石披覆在鈦合金之 二S t表面，鈦合金之骨骼修補植入材料的多 ΐίίίί覆層以不同熱處理方法形成較緻密層與 降低緻狁而有較粗結晶層，適合於骨組織的生長。中 國專利TW-408023揭示由天然骨材與氧化鋁基材燒結而成 之複合生醫材料，以氧化鋁為基材，於其表面燒結一層焦 磷酸鈣（Calcium pyroph〇sphate)層，將取自於豬脊椎體 海綿骨部份之天然骨材含浸於包含偏磷酸鈣（Calcium metaphosphate)之漿體後，再燒結於具有焦磷酸鈣層之氧 化銘基材表面。 雖然生醫複合材料可以得較佳的機械強度，其表面層 的氫氧基磷灰石/三鈣磷酸鹽（HAP/TCP)也較具生物活性，❿ 但存在於表層與基材之間的材料性質差異，使得材料之間 的匹配不易，因此習知的氫氧基磷灰石/三鈣磷酸鹽披覆 於表面鈦合金或氧化鋁之基材表面之生醫複合材料，其基 材表面必須經過複雜的加工處理，其表面層的氫氧基磷灰

第8頁 1230058 五、發明說明（6) 石/三鈣磷酸鹽彼覆材料才能有效的附著於鈦合金或氧化 銘基材表面。 中華民國專利TW-438737揭示一種多孔隙陶瓷材料之 製造方法，利用加熱處理將牛的海綿骨去除有機質，再浸 泡不同濃度碟酸鹽水溶液，經乾燥後，以9 〇 〇 °c以上高溫 燒結，而得ΗAP/石-TCP之兩相多孔隙陶竟材料。由牛骨經 南溫熱處理所得之氫氧基填灰石多孔體，其孔隙率約為 6 5 % ’雖有其多孔體的優點，可讓骨組織或血管長進多孔 體之孔隙内部，但其機械強度較差，無法承受較大的外力^ 衝擊，在利用上受到限制。 另外’氫氧基構灰石亦可混合其他材料製作成具有生 物活性、相容性的填充材，中華民國專利TW_42〇6〇4揭示 一種可吸收式構酸鈣生醫複合材料顆粒，其主要為膠原蛋 白與氫氧基磷灰石或三鈣磷酸鹽之陶瓷粉末經混合及交聯 程序’形成網狀纖維結構之生醫複合材料。 二、發明内容 本發明之主要目的係提供一種氫氧基磷灰石粉末的製 ，方法，主要係以魚類之魚鱗為起始原料，利用高溫熱處 $方=移除魚鱗中之有機成份而穫得無機成份之氫氧2二 又石粉末’屬於一種取材於自然生物體廢棄物而製備生

1230058 五、發明說明（γ) ____ _ 材科的製彳卷t 基磷灰石士 ^ i八取材於自然生物體而使其穫得之氫氧 效益。〃 女全特性’其取材於廢棄物而具有經濟 基磷灰石二^另甘目的係提供一種具有生物相容性的氫氧 理方法銘二a ’、>，、係以魚鱗為起始原料，主要經高溫熱處 ，生物相二Γ鱗t 5有機成份，而穫得氫氧基碟灰石粉末 醫材料。各生的氫氧基磷灰石粉末可應用於齒、骨科之生 基磷另：：的係提供一種具有奈米級微晶的氫氧 w 1末八係以魚鱗為起始原料，利用高溫熱處理 ，=二，件，控制氫氧基磷灰石粉末之微晶結構成長情形 目付不米級微晶之氫氧基磷灰石適混合其他材料製作成 /、有生物活性、相容性的生醫填充材料。 ♦本發明之另一目的係提供一種具有奈米級微晶的氫氧 基鱗灰石粉末，此具有奈米級微晶的氫氧基磷灰石粉末可 被用於燒結氫氧基磷灰石多孔體。 本發明之另一目的係提供一種氫氧基磷灰石多孔體， 其係以前述之氫氧基磷灰石粉末，利用粉末冶金方法成型 ’再以高溫燒結成多孔陶瓷體，此多孔陶瓷體因燒結結晶 化而具有較佳的機械性質，此外，其除了具有巨結構之孔

第10頁 1230058 五、發明說明（8) 隙外’其晶粒中 填灰石多孔體因 四、實施方式：

=有相當多的奈米級的微孔隙，此氫氧基 具有潛力成為齒、骨科之生醫材料。 本發明係關於 用高溫熱處理方.種氫氧基磷灰石粉末的製備方法，利 灰石之無機粉末，^除f、鱗中之有機成份而穫得氫氧基磷 6 0 0 °C以上，由埶:、中咼溫熱處理方法係將魚鱗加熱至 600 °C以上即盔焱二析儀（DSC)分析結果得知，魚鱗經加熱 r义上，可以脸、存有機成份，進而將魚鱗加熱至1 3 0 0 t X-ray ^ ^ 三峰鹽 魚鱗經加熱㈠㈣以上，發現少量 本發明之氫氧基磷灰石粉末，係將魚鱗利用高溫熱處 理方法加熱處理移除有機成份而穫得氫氧基磷灰石之無機 粉末’魚鱗經面溫熱處理後獲得高純度之氫氧基破灰石， 高溫的熱處理後部份氫氧基磷灰石會相轉化成三鈣磷酸 鹽’魚鱗經在低於1 3 0 0 C以下的局溫處理’其X - r a y繞射 分析結果顯示，含有至少95%之氫氧基磷灰石成份；魚鱗 經1300 °c以上之高溫處理，其x—ray繞射分析結果顯示， 含有至少5%之三鈣磷酸鹽成份；同時’魚鱗經高溫熱處理 的溫度愈高，所獲氫氧基磷灰石粉末之顆粒愈大’經600 。(：高溫處理結果，其氫氧基磷灰石粉末之顆粒小於〇·06

第11頁 !23〇〇58 五 -發明說明（9) -------— 2::’且其粉末顆粒具有微孔隙，屬於奈 其顆粒小·心；粉末 級之“：=果’其顆粒已大於數微米，屬屬於微米 本發明進一步嚐試利用粉末冶金方法， 絲 :處理後獲得高純度之氫氧基填灰石粉末燒結 =石多孔體，可以燒結得一孔隙小於〇. 5微米之土 ~ 灰石多孔體。 L乳基磷 本發明鑑於氫氧基磷灰石具有優異的生物相容性，缺 而習用化學反應合成的氫氧基磷灰石材料仍有顆粒太大然 純度不易控制等缺點，故開發以魚鱗為原料，用熱處理方 式製備氫氧基磷灰石，此氫氧基磷灰石含有微量生物體内 原有的無機物質如鐵、鋅等，可增加本發明所揭示的氫氧 基鱗灰石的生物相容性。 魚鱗是魚類的皮膚的衍生物，具有保護魚類身體的功 能，防止微生物侵入機體，抵抗疾病和避免感染，一般而 言，依據鱗片的構造特點，魚鱗可分為骨鱗、硬鱗及盾鱗 ，其中骨鱗（Bony Ridge Scale)，又可分為圓鱗 (Cycloid Scale)和櫛鱗（Ctenoid Scale)，骨鱗為硬骨魚 類最常見的魚鱗。

1230058 五、發明說明（10) 本發明嘗試將不同魚類，包括加那声、風目 备 !二^直/以70°°c高溫熱處理，所得殘留無機？ 末則利用x-ray繞射分.析其成份，其分析結果顯示且= 虱基磷灰石，實驗結果說明可供作為本發明方法生 於魚類種類，似乎能自魚身上刮下來的魚鱗ϊΐ 作為本發明之起始材料。 本發明之實驗所選用魚鱗之一係取材於台 …、的…4，烏魚的魚鱗係屬一種骨鱗，再分類於櫛鱗。 Φ 實驗一 取t納魚的魚鱗’以每分鐘5。0的升溫速度加熱至700 π，凰、小時，然後再以每分鐘5 °c的降溫速度降至室 (XRD)八仔杯殘处留曰物，以研缽研磨成粉，再以X —ray繞射儀 理所/°晶相’圖一係加納魚的魚鱗經過700 °C高溫處 ®开彡氧基碟灰石粉末的XRD分析結果’經與標準繞射 圖幵/比對，證明所得之相為氫氧基麟灰石。 實驗二 蒸餾=i魚的魚鱗’以ο· 5n的^011水溶液洗去油脂’再以 ί的斗:^ ’供乾’以熱重損失分析儀（dsc) ’在每分鐘5 化，結果如圖_=測【魚鱗在空氣中熱處理之重量的變 絲，A去曰 所不’圖中魚鱗在6〇〇 °c以上的熱處理 後其重量損

1230058 五、發明說明（11) ----- 經多次測試，魚鱗在6 〇〇 t以上的熱處理後，熱重損 失在55 %到65 %之間，分析結果顯示以高溫熱處理方式處 理魚鱗’可得到原魚鱗重量4 0 %左右的無機材料。 實驗三 本實驗所使用原料及前處方法與實驗二同，經清洗過 $魚鱗分為十二份試樣，在空氣的氣氛下，在高溫爐中以 母刀鐘5 C的速度加熱，分別加熱至指定熱處理溫度為3 〇 〇 °C至1 50 0 °C，並於高溫熱處理溫度持溫i小時，然後以每· 分鐘5 °C的速率下降到室溫，所得在不同溫度處理後之十 二份試樣的魚鱗殘留物，以X-ray繞射儀分析其結晶相， 其結果如圖三所示，結果發現原魚鱗中有非結晶或極微小 晶粒的氫氧基磷灰石，在經高溫熱處理後，氫氧基磷灰石 的幾個特徵峰愈來愈明顯，顯示氫氧基磷灰石的結晶性加 強’且由X-ray繞射分析結果可知，魚鱗中經3〇〇°C至1200 C熱處理後，只有氫氧基磷灰石的結晶，在1 3 0 0 °C以上熱 處理時，可偵測到少量的三鈣磷酸鹽，因本實發明所使用 之x一ray繞射儀在30KV-20mA的操作條件下，其解析度為 ❸ ’因而X-ray繞射分析結果顯示魚鱗在經丨3〇〇 °c熱處理 過之粉末中以有約5 %的三鈣磷酸鹽，此三妈磷酸鹽的含量 隨熱處理的溫度增高而增加，在1 5 〇 〇它熱處理1小時之 後，應約有10%。

第14頁 1230058 五、發明說明（12) 實驗四 本實驗利用實驗三試樣所得之氫氧基磷灰石試樣，以 知0¾式電子顯微鏡（SE觀察局溫熱處理後魚鱗殘留7物粉 末的外觀’根據實驗三之X - r a y繞射分析結果得知，舎鱗 經6 0 0 C以上南溫熱處理後’會產生較明顯的氫氧美碟灰 石結晶，因此分別對指定熱處理溫度為6 〇 〇 °c至丨3 〇 〇之 部份試樣，以掃瞄式電子顯微鏡（SEM)觀察其氫氧基填灰 石結晶’分析其顆粒大小，如圖四（A )至（C )所示，可知在 60 0 °C熱處理1小時之後，所得氫氧基磷灰石粉末顆粒大小 在50至60奈米（nanometer)之間，7 00 °C熱處理之後，其顆❿ 粒大小在100至150奈米之間，90 0 °C熱處理之後，其顆粒 大小在400至500奈米之間，iioo/c熱處理之後，其顆粒則 略大於1微米（micrometer)，所得結果如表一： 表一、魚鱗在指定溫度下處理1小時，其所得氫氧基碟灰 石顆粒大小。 熱處理溫度600 °C70(TC 900 °C 1100 °C 1 30 0 °C 顆粒尺寸50-60nml 0 0- 1 50nm400-500nm卜2 /zm3~20 //m 此外’以掃瞒式電子顯微鏡（SEM)之觀察結果，不但船 顯不魚鱗的熱處理溫度愈高其所得氫氧基磷灰石粉末顆粒 愈大，同時’證明可以利用改變熱處理溫度的方式，控制 所得氫氧基磷灰石粉末的顆粒大小。

第15頁 1230058 五、發明說明（13) 對於應用於燒結氫氧基磷灰石多孔體的粉末原料，須 要具有較細顆粒的氫氧基磷灰石粉束原料，本發明方法可 奈米級的氫氧基磷灰石粉末；對於其他應用須要具 有較大結晶顆粒的氫氧基磷灰石粉末原料，本發明方法也 可以提供微米級的氫氧基磷灰石粉束。 實驗五 驗使用實驗三所得之氫氧基磷灰石粉末，選取其 二：” 持溫1個小時熱處理所得之氫氧基鱗灰石 2 :將虱氧基磷灰石粉末與適量的水調成聚料，滴於石 :@姓厶乾燥、成型，再移至尚溫爐中以700 °c-30min ϋϋ’Λ氯/基靖灰石多孔體，再以掃猫式電子顯微 察Λ表面微結構，如圖五所示，此氫氧基碌灰 石多孔體的孔隙約在l〇nm。 對=用奈米級之氫氧基磷灰石粉末之燒結研 :關？Γί告，本實驗雖係初步嚐試利用粉末冶金方法， 燒ί成多孔體’至於不同的粉末冶金 成i方法’例如利用石膏注漿成型、模 用陶竞射出成$皆為實用之成型方4;本發明的實驗^ < 說明，可以利用燒結方法將奈米級之氫 ^ 備成不同規格的氫氧基磷灰石多〖 私末製 以得-孔隙小於0.5㈣之多孔夕體孔妹體要不同燒結實驗確可 結的多孔體的應用’仍需修飾直焯。，至於為配合此燒 卿再燒結體之孔隙大小或機械 擬 第16頁 1230058 五、發明說明（14) 特性則有待進一步的研就，然而，此氫氧基磷灰石多孔燒 結體之起始原料係取自於生物體廢棄物原料之魚鱗，既有 生物體原料之安全又廢棄物原料廉價，最終產品將極具潛 力成為新的生醫材料，此氫氧基磷灰石多孔燒結體可^ = 加工後被應用於齒科、骨科等移植材料， 、、 將的實驗，證明利用適當的熱處理方法可以 磷火石粉末加工製作成生醫用途的氫氧基磷灰石 ：

第17頁 1230058 圖式簡單說明 五、圖式簡單說明： 圖一、加納魚的魚鱗在7 0 0 °C處理1小時的X - r a y繞射圖； 圖二、烏魚的魚鱗在高溫下的重量損失曲線； 圖三A、烏魚的魚鱗在9 0 0 °C以上不同溫度處理1小時的 X-ray繞射圖； 圖三B、烏魚的魚鱗在9 0 0 °C以下不同溫度處理1小時的 X-ray繞射圖； 圖四A、烏魚的魚鱗在6 0 0 °C處理下所得的氫氧基磷灰石粉 末外貌； 圖四B、烏魚的魚鱗在9 0 0 °C處理下所得的氫氧基磷灰石粉 末外貌； 圖四C、烏魚的魚鱗在11 0 0 °C處理下所得的氫氧基填灰石 粉末外貌， 圖五、氫氧基磷灰石多孔體的微結構。

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Claims (1)

1230058 六、申請專利範圍 1 · 一種氫氧基磷灰石粉虫从制μ > t ^ . m ^ χ 刀末的製備方法，主要係利用古 熱處理方法移除魚鱗中之右她^ a〜 h 4用巧 有機成伤而穫得之無機粉末< 2 ·如申請專利範圍第1項之气签甘Γ# > 法，豆中古、、四赦考捜士、、風乳基W灰石粉末的製備方 ’、〇 ’皿…、处 法係將魚鱗加熱至6 0 0 °C以上。 3 ·如申請專利範圍第1 法，其中高溫熱處理方二；：；f;石粉末的製備方 *係將魚鱗加熱至丨3 〇 〇乞以上。 4 ·如申凊專利範圍第1項之备g A * 法’其中高溫熱處理方法俜二：f磷灰石粉末的製備方 々去係於空氣之氣氛中加熱。 5. 如申請專利範圍第1項之备备 法，其中魚鱗係取自於具有骨鱗：魚二石粉末的製備方 6. 如申請專利範圍第i項之备备装汾— 法，其中魚鱗係取自於具右二二，W灰石粉末的製備方 〃有相卩鱗或圓鱗之魚類。 7 ·如申請專利範圚笛1 τ5 法，其中魚鱗係取自於烏：氫氧基磷灰石粉末的製備方 8: 一種氫氧基碟灰石粉末 法加熱處理而穫得之無機粉末'、。.利用高溫熱處理方 1230058 六、申請專利範圍 9. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，含有至少 9 5%之氫氧基磷灰石成份。 10. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，含有至 少5 %之三約填酸鹽成份。 11. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其顆粒 小於2 0微米。 12. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其顆粒 小於0. 15微米。 13. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其顆粒 小於0. 06微米。 14. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其中魚 鱗係取自於具有骨鱗之魚類。 15. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其中魚 鱗係取自於具有櫛鱗之魚類。 ^ 16. 如申請專利範圍第8項之氫氧基磷灰石粉末，其中魚 鱗係取自於烏魚。

第20頁 1230058 六、申請專利範圍 17. —種氫氧基磷灰石多孔體，其係以申請專利範圍第8 項之氫氧基填灰石粉末利用粉末冶金方法成型，再以6 0 0 °C至1 5 0 0 °C之燒結溫摩所燒結而成。 18. 如申請專利範圍第1 7項之氫氧基磷灰石多孔體，其中 多孔體之孔隙小於0. 5微米。 4 ί

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