TWI228992B - Treatment of subnormal bone mineral density - Google Patents

Description

1228992 A7 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案之交叉參照 本申請案係聲請1999年1 1月1 2曰所申請之美國專利臨 時申請案第60/165,089號之權益，其標題爲”Treatment of Subnormal Bone Density"且發明人署名爲 Kenneth Schwartz 。此事先申請案之全文於本文中並列爲參考。 本發明係廣泛地關於藉由施用脱氫表雄甾酮（DHEa )及 類降血鈣素試劑以治療骨質流失。 發明背景 參考文獻 下列所引用之參考文獻係有關於本發明之背景，或可於 本發明之實施中提供指引。

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Young J，et al·，J Clin Endocrinol Metab· 1997·，82:2578-2585 1997 月資4鬆症係爲一種系統係骨路疾病，其特徵爲低骨 質密度及骨組織之細微構造性破壞，結果造成骨骼之易碎 度提高且容易骨折。"其爲骨骼生成（同化）與骨骼耗損不 平衡，且後者佔優勢之結果。 期之後丁'快速 眾多因子可調節子宮内之經胎盤鈣傳送及子宮内之骨骼生 成，其包括但不限於維生素D，降血鈣素，副甲狀腺荷爾 蒙，及多種生長因子。在人類中，骨骼質量之高峰大約是 在生命的第二十年末期且此後隨即下降。由生命早期之骨 骼生成優勢轉走成生命後期之骨骼耗損之原因尚不得而 知0 NIH已扣出骨質疏鬆症係爲一種重要且有成長趨勢之 公共健康問題，其中之脆弱骨骼容易發生骨折。每年有超 過130萬件之臀部，脊柱及手腕之骨折係肇因於骨質疏鬆 症°低骨㈣度爲骨折之主I由國家健康及營養評估調 查利用世界衛生組織所發展之骨質疏鬆症定義而得之數據 顯示丄超過50歲之白種女性中，有高達2〇%具有骨質疏麩 症且高達50%具有低骨骼質量。非白種女性及男性之骨質 疏鬆症比例較低但亦高達年度骨折件數之25% (L〇〇ker)。 老年人任何部位之低外傷性骨折大部份均導因於低骨骼質 量。臀部骨折爲最具摧毁性且最高成本之骨鬆性骨 (NIH新聞稿，1998)。 雖然骨質減少及骨質疏鬆症最常與老化相關，其次亦可 -6 - ^紙張尺度適財關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之t意事項再填寫本頁} -------^--------- 1228992 A7

五、發明說明（4 ) 能與許多疾病及/或與此等疾病之相關療法有關係。除了 更年期後及與老化有關之骨質疏鬆症之外，骨質疏鬆症亦 可爲遺傳性，内分泌調節性，膳食相關性，藥物謗導性， 不動-或疾病相關性，或原發性（無明確原因者）。沒有任 何種類之藥物可較經外生性類皮質糖治療更常與骨質疏鬆 ，其因於低W量速引發骨 成骨質減少/骨質疏鬆症而惡名昭彰。 幾乎所有現行之預防骨質減少/骨質疏鬆症進展之療法 均包括基本上可抗耗損之藥物，包括雌激素，雙膦酸鹽， 及降血鈣素（鮭魚或人類）。其他之療法包括鈣質補充劑， 黃體激素或晃體激素類似物，及維生素D及其類似物。 降血鈣素及降血鈣素基因相關性胜肽已特別受到注意。 此兩者均爲胎兒循環中分泌量豐富之蛋白質且被視爲胎兒 骨骼生長所必需。二者之濃度均於出生後之短期内降低且 此後均維持於低濃度。雖然其於成年期之生理角色並不清 楚，但已知鮭魚及人類之降血約素可抑制骨赂耗損且可應 用於骨質疏鬆症’骨路之柏哲德氏病（paget，s disease )，高 血鈣症及其他疾病之療法。 雖然慷血鈣素用於骨質疏鬆症之治療上已有數年之歷 史，對其於所期望骨骼密度效用上之研究報告尚無定論， 且許多研究顯示此藥物於慢性治療期間對骨質密度並無或 僅有極少之改善。在針對i 6個研究之分析中，脊柱骨骼 礦物質密度（BMD)之平均提高量爲^?% (Cardona)。 阿朗卓酸鹽（alendronate )，一種雙膦酸鹽，其或許是當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之；^意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 A7 B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 今最普遍用於骨質流失疾病治療之處方藥物。在目前所進 行過之最大型之評估降血鈣素及阿朗卓酸鹽（alendronate) 效用之研究中，發現對於更年期後婦女進行長達1年之降 血鈣素治療期間，其總股骨及腰椎之B MD僅有少量之提 昇（Rosen )。此研究係設計已比較阿朗卓酸鹽（aien(jronate ) 與降血鈣素於更年期後婦女之骨質疏鬆症治療上之效果。 於此研究中，二百七十五位低骨胳質量（低BMD)之更 年期後婦女，（其腰椎（LS)或骨頸（FN)爲·2.0標準差（SD) 且其他部位爲· 1 · 0 SD )其隨機抽樣自9個聯邦地區，且令 其不知情地每曰接受1 0毫克之阿朗卓酸鹽（alendronate )或 相似之安慰劑或200 IU之公開標示降血鈣素。所有患者均 每曰接受400 IU之維生素D及每日1000毫克之舞，包括膳 食及補充劑。於基點、6及1 2個月時測定L S、F N及臀粗 隆（HT)之BMD。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該作者群發現降血鈣素於長期使用中並無法改善骨胳礦 物質淦度並作如下之結論："以阿朗卓酸鹽（alen(jronate) 治療者於LS及HT之6及12個月（ρ<〇·〇〇ΐ )及於fn之12個 月（p=0.003 )時，對BMD之提高量均顯著地較降血鈣素爲 高。無論於6或1 2個月時，以降血鈣素治療者之[s、H τ 或FN之BMD改變量均與安慰劑無顯著差異。阿朗卓酸鹽 (alendronate )與降血鈣素之不良反應相似，難以判斷是否 因降血鈣素爲公開雕飾藥物之故。在低骨骼質量之更年期 後婦女中，阿朗卓酸鹽（alendr〇nate)施用1年時，其對於 腰椎及臀部之B M D提昇量均顯著地較經鼻性降血鈣素爲 -8- 1228992 A7 B7 五、發明說明（6 ) 南0 *’ 於第二大型之多中心研究中，發現由降血鈣素所造成之 骨胳質量提高係爲短暫性的（Downs )。Downs之研究比較 現行之阿朗卓酸鹽（alendronate )及降血鈣素於聯邦使用劑 量時之效果。於2 4個聯邦地區隨機選出患有骨質疏鬆症 之更年期後婦女（n=299 )，令其不知情地每曰接受1 〇毫克 之阿朗卓酸鹽（alendronate )或相似之安慰劑或200 IU之公 開標示降血鈣素。所有患者均每日接受4〇〇 IU之維生素D 及每日1000毫克之鈣，包括膳食及補充劑。於基點、6及 1 2個月時測定腰椎（l S )、骨頸（f n )及臀粗隆（Η T )之 BMD 〇 以阿朗卓酸鹽（alendronate )治療者於LS及ΗΤ之6及12 個月（ρ<0·001 )及於FN之12個月（ρ=〇·〇〇ι )時，對b MD之 提高量均顯著地較降血鈣素爲高。以降血鈣素治療者於 FN之6 (ρ=〇·〇〇3 )及1 2個月（ρ=〇·〇〇8)時之BMD改變量與 妥慰劑有顯著差異，但於LS或HT之6或12個月時，均無 顯著差異。再一次可見降血鈣素對骨骼密度之效用僅較安 慰劑稍佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DHEA (脱氫表雄酮）係爲胎兒副腎上腺所分泌之主要類 固醇，其濃度顯著高於其他循環性類固醇。其在胎兒生理 上之角色鮮爲人知，但其被視爲其他類固醇先驅物之提供 者，可合成雄性激素及雌激素性類固醇。已有報告指出 DHEA可能可用於骨質疏鬆症/骨質減少之治療中。美國 專利第5,776,923號中指出對切卵巢之大白鼠施用臟a可 9- 1228992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（7 ) 提高其骨骼密度。然而，對人類施用DHEA以預防骨質流 失或提南骨骼密度並非爲醫藥界所認可之骨質疏鬆症/骨 質減少之療法。由每日施用200亳克DHEA治療之系統性 紅斑狼瘡（SLE)患者之廣泛性臨床試驗數據中顯示：對於 僅接受DHEA，或併用普尼松（prednis〇ne)之患者而言，其 BMD均僅有輕微之改善。 、 因此，頃依然需要更有效之療法以治療例如：骨質疏鬆 症、類固醇謗導性骨質疏鬆症、免疫抑制劑謗導性骨質ϋ疏 鬆症、骨質減少、柏哲德氏病、牙周病及高血鈣症等疾病 中之BMD異常。 發明之概要説明 本發明之一方面包括一種治療個體以提高個體之骨骼礦 物質密度（BMD)之方法。該個體較佳爲具有異常bmd之 人類患者。該方法包括對該個體施用一種類降血鈣素試劑 並於類降血鈣素試劑施用期間施用—種類脱氫表雄酮 (DHEA)試劑。類降血鈣素試劑及類DHEA試劑之用量係 爲當其併用時可有效提高BMD者，且其中共同施用類降 血鈣素試劑及類DHEA試劑可增進單獨施用該量之類降血 鈣素試劑時所達到之BMD增加量。較佳之治療劑^爲平 均每日約50-200 RJ之降血鈣素，非經腸或經口施用，及 每日約50-200毫克之麵A，經口施用。該治療較佳 續至少約2 5週。 若孩個體正接受免疫抑制劑之治療，例如：具有降低 BMD之傾向者，如：類皮質糖或氨甲喋呤，則可於降血 --------tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ,

-10- 1228992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7___ 五、發明說明（8 ) 鈣素試劑及類DHEA試劑施用期間持續該免疫抑制劑之治 療。特別吕之’當該個體具有系統性紅斑狼瘡（s L e )，正 接受類皮質糖例如普尼松治療時，則較佳於降血鈣素試劑 及類DHE A試劑施用期間持續該類皮質糖之治療。 第二方面’本發明包括一種可增進類降血鈣素於個體 BMD治療效用之方法，該個體較佳爲具有異常BMD之人 類患者。该方法包含於降血鈣素治療期間，對個體施用用 量爲至少約5 0毫克/天之類DHEA試劑。於一較佳之具體 實施例中，該個體之治療係以平均每日約5〇_2〇〇之降 血鈣素，非經腸或經口施用，及每曰約5〇-2〇〇毫克之 DHEA，經口施用，較佳爲持續至少約以週。 在本發明之第一方面中，倘若該個體係正接受免疫抑制 劑之治療，例如··具有降低BMD之傾向者，如：類皮質糖 或氨甲喋呤，則可於降血鈣素試劑及類DHEA試劑施用期 間持續該免疫抑制劑之治療。特別言之，當該個體具有系 統性紅斑狼瘡（SLE)，正接受類皮質糖例如普尼松治療 時，則較佳於降血鈣素試劑及類DHEA試劑施用期間持續 該類皮質糖之治療。 第三方面，本發明包括一種可提高正以每日施用類 DHEA試劑以治療系統性紅斑狼瘡（SLE)之個體之3撾〇的 方法。該方法包含對患者施用每日平均用量至少爲約5〇 ιυ之類降血鈣素試劑。該個體較佳爲具有異常bmd之人 類患者。於一較佳之具體實施例中，該個體之治療係以平 均每日約5〇·2〇0毫克之DHEA，經口施用，及平均每日約 -11 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ ·ϋ ϋ n i·— ϋ 一一口、I ϋ ϋ «ϋ ·ϋ ϋ ϋ I 1228992 A7 五、發明說明（9 ) 50-200 IU之降血鈣素，非缍臊4^ 开、工％或經口施用，，較佳爲持 續至少約2 5週。 第四方面’本發m種可抑制需要此等治療之個㉒ 骨質流失之方法，其係藉由對個體施用治療有效量之^ DHEA試劑及抗耗損劑，例如：類降血㉝素試劑或雙騰酸 鹽。 此外’本發明提供一種用以抑制個體骨質流失之醫藥調 配物，其包含治療有效量之類脱氫表雄酮（麵a)試劑及 治療有效量之抗耗損劑，其選自類降血舞素試劑及雙騰酸 研所組成之族群。 本發明之方法及調配物較佳爲使用具有所欲生物可穫性 之麵A組合物。特別言之，該等組合物中所存在之 DHEA爲至少約85%，且更佳爲至少約95%之第工型多型 物，第二型多型物，或其組合。 詳細説明 ”骨胳礦物質密度（BMD)流失普遍發生於更年期後婦女， 嚴格之^活動者，例如：①床不起者，及正以例如皮質 固醇及氨甲噪呤等化合物進行各種免疫抑制性或抗發炎 療之〜者於所有此等狀況中，重要的是將BMD恢 至不使患者暴露於低壓力性骨折或其他與低ΒΜ〇相關 a疾病之程度。特別是對於正進行可導致骨赂密度流八 、 物心療之患者，重要的是在不倒轉或中斷療法之下 恢復骨骼密度。 " 消 類 性 復 之 失 本發明提供新穎之方法及調配物以提高、維持、及/或 -12-297公釐） 1228992 A7 —----2Z____ _____ 五、發明酬（1G ) '— 抑制BMD流失，其相較於先前技藝之方法呈現出下歹I 點：（i)此等新穎之方法及調配物經丨_2年治療期後列$ BMD有15-30%之明顯提昇度；（u)兩種較佳之治療化八 物降血鈣素及DHEA--均爲天然之人類荷爾蒙:且因: 有良好之人類患者耐受性，及（iii)治療甚至可成功地實此 於正進行其他具有降低骨骼質量傾向之藥物治療之患者施 除非另有説明，本文中之下列之用辭意旨如下。 患者之”異常之骨骼礦物質密度（BMD)”係指其程度可 將患者歸類爲根據下列世界衛生組織基於τ _分數値S定 義之骨質減少、骨質疏鬆症、或確立之骨質疏鬆症=疋 正常：BMD値不低於年輕成人平均値之1標準偏差（SD 以下（T > -1·〇); 骨質減少：BMD低於年輕成人平均値之i至2 5 SD之間 (·1·0 > T > -2.5); 骨質疏鬆症：B M D低於年輕成人平均値之2 5 SD以上 (T < -2.5); 確立之骨質疏鬆症：BMD低於年輕成人平均値之25 SD以上（T < -2·5 )且有一或多處易碎性骨折之存在。 BMD標準偏差一般係由雙重又_射線吸收測度（DEXA) 所測彳于之股骨及脊柱之正常年齡相關性骨骼密度族群標準 値計算而得。將個體患者之BMD結果與由健康之參照族 群（通常爲25-35歲之健康個體，並在以任何特定廠牌之機 器測定時，均考慮性別及種族）所得之値相比較。T-分數 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 A7 B7_ 五、發明說明（11 ) 之計算係將所測得之B MD減去年輕成人之平均BMD /年輕 成人之標準偏差（SD)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π治療” 一辭係指療法，其可改善正存在病症之徵狀（藉 由改變該徵狀及/或改變該病症之原因）或其可預防或減輕 病症之進展。本文中所使用之”治療π —辭亦涵括預防方 法，即：降低病症發展之機率。 一種藥物，例如：降血鈣素之藥物效用可被另一種藥 物，例如：DHEA所"增進π，倘若該兩種藥物之合併治療 效果大於該藥物個別施用於個體時之效用總和。 ·’ DHE A，’或'•脱氫表雄酮”一辭包括DHE Α之醫藥活性 酸、鹽、及酯形式，例如：DHEA硫酸鹽（例如：Heinz)。 ·· DHEA代謝物”包括以DHEA作爲正常體内先驅物之類 固醇類，包括DHEA之立即代謝產物物，7-從經基-DHEA，5 -男烯-3·/?，17-y9 二醇（Morfin)，及 4_ 男烯二醇 (Bird)，極盡一部轉化成數種其他C19-類固醇類，包括 C19-類固醇硫酸鹽者（Bird)，包括各種雄性或雌性類固醇 類（Labrie，1991，1995，1997 ; Young)。 ••類DHEA試劑”包括"DHEA ·’及’’ DHEA代謝物。” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’’降血鈣素”係指一種具有3 2個胺基酸殘基之胜肽荷爾 蒙。其於維持血清鈣濃度上扮演重要之角色（Epand)。此 辭涵括來自鈇魚（Epand)或來自各種哺乳類來源，例如： 人類（Katahara )，豬，鼠科，或大白鼠之降血鈣素。’降血 #5素’ 一辭亦涵括活性胜肽類似物（例如：Uda，Suva， Stroop，Cerovsky，Pozvek，及 Jablonski)，及擬態者，例 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 A7 _B7_ 五、發明說明（12 ) 如：舉例説明，於美國專利第5,719，122，5，175，146，及 5,698,6721 者 ° π降血鈣素極佳成員”係由降血鈣素、降血鈣素基因相關 性胜肽（CGRP )及澱粉經絡質所組成（Wimalawansa)。人類 之降血鈣素及CGRP係衍生自CT/CGRP基因。於初級RNA 轉錄物上之不同剪切方式可使CGRP及C T胜肽之轉譯具有 組織特異性。CGRP ( —種具有37個胺基酸之神經胜肽）及 其接受器廣泛地分布於體内。澱粉經絡質（一種具有3 7個 胺基酸之神經胜肽）係由位於1 2號染色體（其被認爲是第 11號染色體之演化備份）上之基因所生成且與CGRP及人 類降血鈣素分別有46%及20%之胺基酸序列相似度。 ’’降血鈣素基因相關性胜肽”或” CGRP " —辭包括原態 CGRP，較佳爲人類CGRP，及其活性類似物（例如： Boulanger，Hakala)。已知CGRP於骨赂形成上扮演多種角 色（Ballica，Wimalawansa，Vignery) 〇 ’’澱粉經絡質"一辭包括原態澱粉經絡質，典型爲來自人 類來源，及其醫藥活性類似物（Bonn)。已知該荷爾蒙可 經由多種機制謗發骨質之形成（Romero，Cornish，1995， 1998)。 "類降血鈣素試劑”包括”降血鈣素”、，’ CGRP ”、及”澱 粉經絡質”。 有關藥物每日平均劑量之’’平均用量π係指於已知日數内 所施用之藥物量除以日數。因此，若於5天之期間内施用 降血鈣素之總劑量爲1000 IU，例如：由儲存釋放裝置， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992

五、發明說明（13 ) 則代表該化合物之美日平均劑量爲200 ιυ /曰。 ”治療有效’’量係爲足以治療（同上述定義）病症之量。 IL臨床試驗數據 以DHEA (脱氬表雄酮，prasterone ) 2〇〇毫克/天治療患有 系統性紅斑狼瘡（S L E )之女性患者最多達2年。對於進入 本研究之至少6個月前已經以普尼松（或其他類皮質糖）治 療之患者，在基點（DHE A處理前）及1年時進行腰椎（Lle L4)及非主要近端股骨（頸狀部、Ward，s三角、粗隆、及粗 隆間區域）之DEXA評估。一些患者亦研究2年。以相同之 機器於基點、1年及2年時進行掃描。研究中心必需進行 品質管制包括錯誤之篩選以測定其精確度。將所有DExA 掃描及精確之數據均透過中樞設備監測以便於品質管制。 兩名以鮭魚降血#5素及DHEA治療之患者由DEXA所測 得之骨路密度有臨床上具意義之提昇。此等發現並非爲預 期，因文獻中所報告之降血鈣素有不同之反應，且事實上 此兩名患者接受普尼松（一種已知有引發骨質流失潛力之 類固醇）之共同治療以控制其狼瘡疾病活性。一名患者亦 接受高劑量氨甲喋呤之治療，1 5毫克/週，以控制她的狼 瘡疾病活性。有報告指出氨甲喋吟與普尼松結合可促進骨 質疏鬆症（Buckley 1997) 〇 特別地：患者A係以DHEA 200毫克/天治療2年且於進入 本研咒時亦接受5毫克/天之普尼松。研究期間，她可降低 其普尼松劑量至0毫克/天。患者B於2〇〇毫克/天之dhea 治療之1年期間，亦以高劑量之氨甲喋呤，1 5毫克/週， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1228992 A7 _B7 五、發明說明（14 ) 及1 0毫克/天之普尼松治療。她接受每日200 IU之降血鈣 素及鈣質補充劑。其結果顯示於下列表1中。 表1 總臀骨密 度(公克/ 平方公分） 總股骨密 度距基點 値之％ 改變量 總股骨 T-分數 脊骨密度 L1-L4 (公克/平 方公分） 脊骨密度 L1-L4距基 點値之％ 改變量 L1-L4 T-分數 患者A 基點 0.447 4.400 0.596 4.100 1年 0.532 19.0% 3.690 0.690 15.8% -3.200 2年 0.576 28.0% 2.940 0.721 21.0% 2.970 患者B 基點 0.723 -2.1 0.791 2.320 1年 0.752 4.0% -1.860 0.799 1.0% 2.250 2年 0.744 2.9% 1.620 0.803 1.5% -2.220 如所見者，於接受DHEA、降血鈣素及多種其他療法包 括鈣質補充劑及維生素D時，患者A及B之骨骼密度均有 臨床上有意義之改善。患者A之臀骨密度及脊骨密度均有 15-30%之改善，其相較於一般單獨以降血鈣素或單獨以 DHEA治療對B MD之極小百分比變化而言有顯著之改 善。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A- 雖然患者B之改善程度不如患者A大，但實際上，以患 者B參與研究之2年期間同時接受高劑量之類固醇及高劑 量之氨甲喋呤之觀點視之，她的骨胳密度可改善即爲値得 重視的。併用類固醇及氨甲喋呤已知對骨骼特別具有破壞 力（Buckley 1997 )，且於此等狀況下，任何程度知改善均 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228992 A7 ----------B7__— 五、發明說明（15 ) 極具意義。 臨床試驗數據顯示以降血鈣素治療B MD異常之患者對 BMD效用可藉由於降血鈣素持續治療期間對患者施用 DHEA而獲得增進。特別言之，dhea併用降血鈣素所產 生之B MD提昇量高於對患者個別單獨以其中一種藥物治 療時所期望之BMD提昇量總和。 IIL.治療方法 A. 一般Ί 本發明提供之治療方法係利用共同施用類降血鈣素試劑 及類脱氳表雄酮（DHEA )試劑可增進單獨施用類降血鈣素 試劑時所達到之骨骼礦物質密度（BMD)增加量之能力。 於一種方法中’將類降血躬素試劑施用於一個體且於類降 血舞素試劑施用期間，亦對該個體施用類脱氫表雄明 (DHEA)試劑。類降血鈣素試劑及類DHEA試劑之施用量 係爲當其併用時，可有效提高BMD之量，且共同施用類 降血鈣素試劑及類DHEA試劑可增進單獨施用該量之類降 血鈣素試劑時所達到之B MD增加量。 第一種治療方法係直接增進類降血約素試劑治療對個體 B MD之效用。於此方法中，乃是在類降血鈣素試劑治療 期間對個體施用DHEA。於此方法之較佳具體實施例中， DHEA之劑量爲每曰至少約5 0毫克。 第三種治療方法係直接提高正進行系統性紅斑狼瘡 (SLE )治療之個體之B MD。此方法需要對於正接受類 DHEA試劑每日劑量之個體施用類降血鈣素試劑。於較佳 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 具體實施例中’類降血鈣素試劑之施用劑量係爲可提供每 曰平均劑量至少爲每曰約5〇 ITJ者。 在第四種治療方法中，將治療有效量之類脱氫表雄酮 (DHEA ) 劑與選自於由類降血鈣素試劑及雙膦酸研所組 成之族群之抗損耗劑施用至個體以抑制骨質流失（即··協 助維持或提高BMD)。 彼等熟^此技藝者會賞識在本發明之方法中，類降血鈣 素試劑及類DHEA試劑之施用期間不需共同延長。該治療 方法包含任何足以共同施用此等試劑以增進bmd增加量 之時期。一般而言’共同施藥之時期至少爲約4週，較佳 爲至少約25週，更佳爲至少約年或更久。共同施藥 通常持續至可觀察到BMD之改善爲止。 受治療之個體可爲任何動物，但通常爲哺乳類，且較佳 爲人類患者。於較佳之具體實施例中，該個體且 BMD。 - 中 B-l. 類降血素試劍 本發明之治療方法可使用任何類降血_素試劑，通常爲 合併生理可接受性之載體、賦形劑、或安定劑，其 用之劑量下對接受者不具毒性。 、、 降血舞素，或其胜肽類似物，可由多種來源取得。一種 較佳隻化合物係爲重組鮭魚降血鈣素，例t:可購自 Novartis。人類降血鈣素亦適合，客 ^ ^ , 夕種合成之類似物亦可 (參見上述’降血#5素’定義中之參者子赴 个芩又獻，包括美國專利 第 5，175，146 號）。 f ——f--------^_________# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 1228992 A7 發明說明（17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 降血鈣素之施用可爲非經腸的，例如：藉由靜脈内、肌 内、或皮下注射；經黏膜、經皮、經鼻、或藉由肺部吸 入。降謝鈣素之口服形式亦爲可得，例如：美國專利^ 5,912,014，5,726，154，及 5,441，933 號。 弟 舉例而言，美國專利第5,912,014號中説明一種經設計可 降低降血鈣素受到胃蛋白酶及小腸或胰蛋白酶之蛋白分解 性破壞之口服降血鈣素調配物。簡言之，降血鈣素係=腸 溶衣或其他適當之和藥物保護下，實質上防止降血鈣素與 可將之分解之胃蛋白酶接觸因而通過胃部。當該調配物抵 達小腸區時，該處之pH爲鹼性至中性優勢，且該處之蛋 白酶最適p Η爲鹼性至中性，則腸溶衣或其他和藥物會釋 出降血#5素及ρ Η降低劑（於彼此極靠近處）。ρ η下降之結 果會降低小腸蛋白酶之蛋白質分解活性，因而保護降血舞 素不被分解。該調配物亦含有吸收促進劑，其可加速降血 鈣素由小腸傳送至血液之速率，故當降低蛋白質分解活性 之情況奏效後，即發生實質上之吸收。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當調配物中之活性成分一啓釋放時，可提高此等口服降 血鈣素調配物之生物可獲性。就此而論，腸溶衣之體積較 佳爲盡可能小，但需能提供對胃蛋白酶之保護。一般而 言，添加之腸溶衣較佳爲低於剩餘之醫藥調配物（即：披 覆之前）重量之20%。 降血鈣素之較佳施用量係爲可使每日平均劑量爲50·2〇0 IU/天者，其意指病患係接受平均每曰50·200 IU。其達成 可藉由每日施用或透過延伸-傳送裝置之使用，例如：經 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228992 五、發明說明（π ) 皮貼片或可植入式傳送裝置。 其他之類降血鈣素試劑，例如：CGRP及澱粉經絡質， 可經由已知之方法獲得或合成且如降血鈣素之方法傳送。 以降血鈣素治療時，可以口服投予補充之鈣及/或維生 素D 〇 類DHEA試劑 本發明之治療方法可使用任何類DHEA試劑，通常爲合 併生理可接受性之載體、賦形劑、或安定劑，其於所使用 您劑量下對接受者不具毒性。DHEA可被分離出至少至少 6種不同多形性型式，例如詳細説明於共有之 PCT/US/00/06987號（國際專利第w〇 00/54763號）中者。透 過分析技術，例如：X -光繞射，遠紅外線（IR)光譜，及 差相掃描色度儀（DSC )已事先得知DHEA具有數種不同之 水合物及無水物結晶型式。其無水物型式包括第I，π， ΙΠ，IV及V型，雖然後二者僅可於DSC中短暫出現。其 水合物（溶合物）包括S1 (1/4水合物），S2 (單水合物）， S3(單水合物），及84(1/2甲醇化）型。？（：丁申請案第 PCT/US/00/06987號中説明另一型，第VI型，其僅可由固 態NMR測得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之較佳具體實施例中，所使用之DHEA係具有 已明白之生物可獲性及藥物動力學特性，其可藉由使用含 有所欲特性之多型物之製劑來達成。 一方面而言，本發明之治療方法使用一種Dhea製劑， 其至少含有約85%，較佳爲至少約90%，更佳爲至少約 95%，且最佳爲至少約99%之第I型。該第I型多形物具有 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228992 A7 B7 員 製 五、發明說明（!9 ) 下列特徵： ⑴X-光粉末繞射之獨特峰位於15 〇 (S)，16 8 (w)， 18.0 (m) ’ 18.7 (m)，19·1 (w)，2〇 2 ㈤，24 8 (w)，25 〇 (w) 25.2 (w)(波峰位置爲2 ·級；s =強，m =中，w=弱）；及 ⑺固態13C-NMR波峰：第！ 8號碳：14 8，14」ppm， 第6唬碳：12〇.4，118.9 ppm，其中此等特徵係以説明於 P C T申請案PCT/US/00/06987中之方法測得。 含DHEA第I型之製劑以口服施用時，具有良好之⑺道 吸收率，並顯示良好之治療活性，且對周圍環境具有高度 安定性。 另一方面，該DHEA製劑係含至少約85%，較佳爲至少 9〇%，更佳爲至少約95%且最佳爲至少約99%之第π型。 該第11型多形物具有下列特徵： ⑴X ·光粉末繞射之獨特峰位於8 6 (w)，丨7 3 (w)，2〇 9 (η〇 ’ 22·0 〇) ’ 22·2 (w) ’ 27.1 (w)(波峰位置爲第 2 ·級；s：= 強，m=中，w=弱）；及 ⑺固態13C-NMR波峰：第18號碳：131 ppm，第6號 碳：119.9 ppm，其中此等特徵係以説明於pcT申請案 PCT/US/00/06987中之方法測得。 含DHEA第II型之製劑顯示出以口服施用時，具有良好 之GI道吸收率，吸收速率快（較多形物第j型爲快）及良好 之治療活性，且對周圍環境亦具高度安定性。 此外，可用於此等治療方法之DHEA製劑可包含第j & η 型多形物之混合物。一般而言，於此等製劑中，第j及Η 型多形物佔DHEA之至少約85% ’較佳爲至少約9〇%，更 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 A7 ____B7_ 五、發明說明（20 ) 佳爲至少約95%，且最佳爲至少約99%。如本文所説明之 富含第I及/或第II型之製劑，可較由多形物隨機組合之調 配物提供更可預期之藥物動力學外貌。 此等調配’ DHEA及前趨物，例如；DHEA醋酸鹽，可 由多處購得（例如：Sigma Chemical Co. St. Louis，M0; Aldrich Chemical Company，Inc.; Diosynth，Inc.; Pfaltz & Bauer，Inc·; Schering AG)。富含所選擇之多形物之DHEA 調配物之製備可藉由在適當之冷卻或蒸發條件下，以所選 擇之溶劑使商品化DHEA結晶。 於一較佳方法中，純第I型之製備係藉由（a)使DHEA在 氮氣流下，於室溫中，在無水2 -丙醇（或者是丙酮或乙腈） 中結晶2天，所產生之結晶沈澱物主要含有第I型及少量 第VI型，接下來（b)使該沈澱物懸浮於乙酸乙酯中（約 1 00毫升/3 0克DHEA)並於室溫下攪拌該泥狀物大約1 週，再加以過濾。將濾餅於室溫下乾燥過夜。13C-SSNMR (説明於下）顯示以此法製備之產物由純或接近純（>99%) 第I型所組成；以13C SSNMR並未測得其他型式。 高度富含第II型之DHEA可藉由將之於四氫呋喃 (T H F )，二氧燒，氯仿或氣仿及T H F之混合物中快速結 晶而得。P C Τ申請案PCT/US/00/06987之實例。提供一種 由THF結晶之特殊步驟，其所生成之產物以X -光粉末繞 射顯其爲純弟II型0 DHEA可以多種方式施用，包括：非經腸法，例如：由 靜脈内，肌内，或皮下注射；經黏膜，經皮，經鼻，或經 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝--------訂---------. 1228992

五、發明說明（21 肺部吸入，雖然一般而言，較佳者爲口服施用。 DHEA可視其導入方式，而採多種方法加以調配。 DHEA調配物可製備成各種醫藥型式，例如：顆粒，鍵 狀，膠囊，栓劑，粉末，控制釋放之調配物，懸浮液，乳 化液，乳霜，油膏，軟膏，藥水或噴劑及類似者。 較佳者，DHEA調配物係呈適於簡易，且較佳爲口服施 用正確劑量之固態劑型。用於口服施藥之固態劑型較佳爲 錠狀，膠囊，或類似者。 可用於本發明之DHEA調配物可包括一種或多種醫藥級 有機或無機載體，賦形劑，及/或稀釋劑，特別是彼等適 合口服或局邵使用者。此等載體包括生育醇，二甲基亞 石風，及類似者。口服施藥時，適合之賦形劑包括乳糖，甘 露糖醇’澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石灰，纖維素，葡 萄糖，明膠，蔗糖，碳酸鎂，及類似者。 製備可口服傳送之藥錠時，係將DHEA與至少一種醫藥 賦形劑混合，並將該固態調配物根據已知之方法壓製成藥 錠，以便傳送至腸胃道。藥錠組合物通常與添加物一起調 配’例如：糖精或纖維素載體，結合劑，如：澱粉糊或甲 基纖維素，填充劑，崩解劑，或其他一般通常用於醫藥製 劑之製造中之添加物。製備可口服傳送之膠囊時，係將 DHEA與至少一種醫藥賦形劑混合，並將該固態調配物置 於適合傳送至腸道之膠囊容器中。 此技藝中已知之稀釋劑包括，例如：植物及動物油類及 脂類。安定劑，濕潤及乳化劑，不同滲透壓之鹽類，可維 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ▼裝 —丨訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 A7 ____B7_ 五、發明說明（22 ) 持適當pH値之缓衝劑，及/或皮膚滲透促進劑均可作爲 DHEA調配劑中之輔助劑。製備不同慣用劑型之方法係爲 彼等熟習此等技藝者所知或顯然可知者，例如：參見 Pharmaceutical Sciences (19th Ed.? Williams & Wilkins, 1995 卜 具醫藥活性DHEA佔載體及/或其他成份之比例可爲約 0.5至約1 0 〇重量％ (重量百分比）。口服使用之醫藥調配物 一般含有約5至約100%重量百分比之活性物質。其他使用 方法之醫藥調配物一般含有約〇· 5至約5 0重量％之活性物 質。 使用於本發明之DHEA調配物施用於固體時，可提供有 效量之DHEA。本文中所使用之"有效量"之dhea係指可 有效改善SLE之症之量。此等效果一般可在開始施用有效 量之DHEA大約4至約6週内觀察到。 雖然不需每日施用，該種調配物之使用量較佳爲可使血 液中之DHEA値提高至少約，且更通常爲至少約 25%。一般而言，每日總劑量至少約5 〇毫克，較佳爲至少 約100毫克，且更佳爲至少約200毫克，且較佳爲每日不 超過5 00毫克，例如：口服4顆膠囊或藥錠，每顆含5〇亳 克DHEA。口服傳送之膠囊或藥錠可方便地含有高達每日 口服全劑*，例如：200毫克或更多。當藉由其他非經口 路徑施用時，DHEA可於一段延長之時間内傳送，例如： 3 _ 1 〇天’其用量爲可產生至少爲每日平均劑f，例如： 5 〇毫克者。 -25- 巧氏張尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _#裝--------訂---------_ 1228992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------By 五、發明說明（23 ) &於本發明t較佳具體實施例中，降血鈣素係與DHEA共 同施用。一般而T ’降血鈣素之平均用量爲每日至少約50 m ’ JL DHEΑ係經口施用，其用量爲每日至少約5 〇毫克。 較佳者’降血鈣素之平均用量爲每曰至少約100 IU，且 mea係經口施用’其用量爲每曰至少約i 〇 〇毫克。更佳 者’降血鈣素之平均用量爲每曰至少約200 IU，且DHEA 係經口施用，其用量爲每日至少約2〇〇毫克。 I 甚他藥物之施用 本發明 < 方法特別有用於當個體正接受會導致B MD流 失之藥物治療時。例如：使用皮質類固醇（通常爲類皮質 糖）’其普遇用以治療許多自體免疫疾病及抑制移植後之 排斥作用’其顯著地與骨質流失速率之升高及骨折有關。 縱向心研究已顯示於類固醇使用期間，骨骼流失會很快地 在早期發生。有一篇研究指出以類固醇治療6個月之風濕 性關節炎患者之腰椎小樑有8%之骨質流失（Laan)。最 近’甚値連被視爲是，，生理替代劑量”之皮質類固醇亦被 報告與骨折機率之顯著提高有關。劑量低至25至75毫克 /天之普尼松亦被發現與臀部骨折有關，其相對風險率爲 1.77 (95%信賴區間i 55-2 〇2)，且高於7 5毫克時爲2 27 (1·94 2_66)(van Staa)。免疫抑制劑’例如使用於白血 病’風濕性關郎炎，S L E，及許多其他疾病之治療中之氨 甲喋呤，已被報告會增加骨質流失。 因此’對於正接受普尼松，氨甲喋呤或其他免疫抑制劑 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^^裳--------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228992 A7 --*_______Β7_ _ 五、發明說明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或抗發炎劑等已知可導致或有關B MD流失之個體，可於 免疫抑制劑或抗發炎治療持續期間，合併類降血鈣素試劑 及類DHEA試劑之治療。若患者正接受DHEA治療時，例 如於系統性紅斑狼瘡（SLE )治療中，特別是併用已知可導 致或有關B MD耗損之免疫抑制劑或抗發炎劑，例如：皮 質類固醇（如：普尼松）時，可將降血鈣素加至SLE治療攝 生法中。 於一較佳之具體實施例中，係將一爲正接受每日至少約 7.5毫克之皮質類固醇治療之SLE患者，亦以降血鈣素及 DHEA治療以提高b M D。 ΙΥ,醫藥調配物 本發明亦提供一種用以抑制個體骨質流失之醫藥組合 物，其包含治療有效量之類脱氫表雄酮（DHEA)試劑及治 療有效量之抗損耗劑，其選自由類降血#5素試劑及雙膦酸 研所組成之族群。此等試劑於本文中稱爲，，活性試劑，，。 該類DHEA試劑較佳爲〇ΗΕΑ，7-從_羥基-DHEA，5 _男晞· 3-卢，17·卢二醇，及4_男烯二醇。該類降血鈣素試劑較佳 爲降血鈣素，降血鈣素基因相關性胜肽（CGRP )，及/或澱 粉經絡質。任何可用以抑制骨質流失之雙膦酸鹽，例如： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 阿朗卓版鹽（alendronate )，均可用於此等調配物中。於特 別較佳之具體實施例中，該調配物包括降血鈣素鈣素併用 DHEA 〇 同上述者’本發明中所使用之DHEA較佳爲第I及π型多 形物。據此，較佳之調配物係爲彼等其中DHEA之存在型 -27- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公餐） 1228992 A7 B7 、發明說明（25 ) 式爲至少約85%且更佳爲至少約9 5 %之第j型多形物第 11型多形物、或其組合者。 含有類降血鈣素試劑及類DHEA試劑之醫藥調配物之施 用適於I由夕種途徑，例如··經口，非經腸，例如··藉由 靜脈内’肌内’或皮下注射；經黏膜、、經皮、、經鼻、或藉 由=郅吸入’其可根據標準調配技術及本文中之指引而加 以"又计。口服碉配物因其便於施用故爲較佳者。 般而3，本發明之醫藥調配物提供類DHEA試劑之每 Z劑量爲至少約50亳克，較佳爲至少約100毫克，且更佳 爲 V、t20〇亳克。此等調配物通常提供可類降血鈣素試 劑之平均劑里爲每日約5q瓜，較佳爲每日約謂ιυ，且 更佳爲每日約200 IU。 口如上述者，類降血鈣素試劑及/或類A試劑之調配物 可包括生理可接受性載體、賦形劑、或安定劑。此等成分 〈實例除了上逑者外，#包括：緩衝劑(例如：磷酸緩衝 劑，檸檬酸緩衝劑、及由其他有機酸所製成之緩衝劑）， 抗氧化劑(例如：抗壞血酸），低分子量(小於約⑼個殘基) 月:肽蛋白質（例* :血清白蛋白，動物膠，及免疫球蛋 )親^聚合物（例如：$乙烯说洛燒酮），胺基酸（例 甘胺酸、鐵胺醯胺、天門冬醯胺、精胺酸、及離胺 :單糖，雙糖，及其他碳水化合物（包括葡萄糖，甘露 及糊精），敗合劑（例如··乙二胺四醋酸[EDTA])，糖 ，例如·甘露糖醇及山梨糖醇），，生成性反離子(例 内）及/或陰離子介面活性劑（例如：Tween™， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) r--------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1228992 A7 五、發明說明（26 )

Pluronics™，及PEG)。 。於-較佳之具體實施例中’本發明提供持續釋放之醫藥 调配物。範例性之持續釋放調配物具有—種固態疏水性聚 合物（半滲透性基質，而本發明之活性試劑連接於其上或 G覆糸其中適合之聚合物實例如：包括聚酯、水膠質 (hydrogel)、聚交酯、麩胺酸及' 乙基麩胺酶之共 聚合物、不分解性乙烯醋酸乙基酯、可分解性之乳酸_乙 醇酸共聚合物、及聚-D七)-3_羥丁酸。此等基質係呈塑型 物件之形式，例如··呈膜狀或爲膠囊狀。 π範性I持續釋放調配物包含一種活性試劑連接於一種 聚亞烷基二醇（例如··聚乙二醇[PEG])。將pEG接於蛋白 質上爲一種已被熟知可降低多太類之致免疫性及延長其於 月a：内之半生期的方法（參見例如：Abuchowski，J·等人（1977) J.Biol· Chem· 252:3582-86)。任何慣用之"聚乙二醇化"方 法均可使用，倘若該，，聚乙二醇化”試劑可保留其醫藥活 性0 於另一具體實施例中，持續釋放調配物包含一種被微脂 體捕捉之活性試劑。微脂體係爲一種小囊泡，其由各種形 式之脂質、磷脂質、及/或介面活性劑所組成。此等成份 通常呈雙層型式排列，類似於生物膜中之脂質排列。含有 活性試劑之微脂體之製備係藉由已知之方法，例如：彼等 説明於 Epstein 等人，（1985) PANS USA 82:3688-92，及 Hwang 等人，（1980) PNAS USA，77:4030-34 者。通常於此 等製劑中之微脂體係爲小的（約2 〇 〇 - 8 0 0埃）單層形式， 29- K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228992 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 、發明說明（27 ) 其中之脂質含量大於約苔in無 百八^^ 、二 、 莫耳膽固醇百分比，該特定之 ^ ,^ ^ 杈仏最佳炙療效。可使用之微脂體可 耩由：相蒸發法，利用冬古 ^ ^ 0有例如：磷脂醯膽鹼，膽固醇， ^EG衍生性磷脂心醇胺（peg_pe)之脂質調配物來生 =可視需要使微脂體透過衫孔動大小之滤器以 定直徑之微脂體。 # 醫藥調配物亦可包含吸附於膜上之活性試劑，例如：矽 橡膠膜纟可被植入，例如説明於國際專利w〇 91胸〇14 中者。 本發明之醫藥調配物可以任何形式貯存，包括，例如： 水溶液或;東乾塊。此等調配物通常於施用至接受者時進行 消毒。水溶液之、;肖毒可藉由通過除㈣膜之㈣而完成。 偏若該調配物係以來乾形式貯存，則該調配物可於來乾及 復水之前或之後進行過濾、。 本發明亦提供製品物件，包括此等調配物及相關之套 組。本發明包含任何形式之物件，包括本發明調配物，但 該製品物件通常爲一容器，較佳爲附有一標籤標示其内含 之調配物。該容器可由任何不會與内含之調配物發生反應 之材質所製造且可具有任何形式或其他特性，使該調配物 容易使用於所欲之用途。 本發明之套組一般包括一種或多種此等製品之物件且較 佳爲包括使用之指示。該指示可貼於包裝材料上或可包括 於包裝内部之附加物。然而該指示通常包括不限於此之可 書寫或印刷之材料。任何可將此等指示保存並將之傳達給 30- f紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1228992 五、發明說明（28 ) 最終使用者之媒體均涵蓋於本發明中。此等媒體包括，但 不限於：冑子儲存媒體（例如：磁片，卡帶，膠片，晶 片），光學媒體（例如：CDR0M)，及類似者本文中所使 用之"指示"一辭可包括提供該指示之網際網路位址。 *氺氺 於本説明書中所引用之所有發表論文及專利均併列於本 又作爲參考’如同將個別之發表論文或專利申請案特別且 個別地指出以作爲本文之參考。 雖然前述之發明已藉由例證及實例作某種程度之詳細説 明以澄清讀者之了解，對於彼等平常熟習此技藝者而言， 其可顯然知曉在本發明示敎之啓發中，可進行相當之改變 及修飾且其並未超出本發明之申請專利範圍。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

12289^^23980號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年6月） A8 B8 C8 D8 公 ya 申請專利範圍 修正 93. 6. 10 補充I I月曰 1. 一種提高個體之骨骼礦物質密度（BMD)之醫藥組合， 其包括醫療有效量之類降血鈣素試劑，及醫療有效量之 類脫氫表雄酮（DHEA)試劑，其中之類降血鈣素試劑及 類DHEA試劑之施用量組合時可有效提高BMD，且其 中该共同施用之類降血鈣素試劑及類D H E A試劑可增進 單獨施用該量之類降血鈣素試劑時所達到之B MD增加 量0 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中該個體係為 具有異常BMD之人類患者。 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中該類降血鈣 素5式劑包括降血j弓素。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中該類〇 η £ a 減劑包括D Η E A，且至少約8 5 %之施用DHEA存在型式 為第I型多形物、第π型多形物或其組合。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合，其中至少約9 $ % 之DHEA存在型式為第I型多形物、第π型多形物或其 組合。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合，其中至少約％% 之DHEA存在型式為第I型多形物。 7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合，其中至少約％% 之DHEA存在型式為第π型多形物。 8·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合，其中該降血鈣素 之平均量為至少每日約5〇 IU，至少維持約2 5週之期 間’且該DHEA之量為每日至少約5 0毫克。 本紙張尺歧家料(_ (⑽χ 29?公爱) 1228992

------ κ、申請專利範圍 根據申巧專利範圍第8項之醫藥組合，其中該降血鈣素 又平均I為至少每曰約1〇〇 I1LJ，且該dhea之量為每曰 土少約1 〇 〇毫克。 10.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合，其中該降血鈣素 之平均量為至少每日約200⑴，且該DHEA之量為每曰 土少約200毫克。 11·根據巾請專利範圍第3項之醫藥組合，其中該個體於施 用降血弼素及DHEA之前，已接受免疫抑制劑之治療， 且於降血鈣素及DHEA施用期間内持續該免疫抑制劑之 治療。 12.根據申請專利範圍第n項之醫藥組合，其中該免疫抑 制劑包括皮質類固醇或氨f喋呤。 13·根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合，其中該個體具 有系統性紅斑性狼瘡（SLE)，該病患之sLe已以皮質類 固酵治療’且於降血終素及DHEA施用期間内持續該皮 質類固醇治療。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中該類降血鈣 素試劑之該醫療有效量係為每日5 〇〜2 〇 〇〗U，且該類 D Η E A試劑之該醫療有效量係為每曰約5 〇 _ 5 0 0毫克。 15. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合，其中該醫藥組合 貫質上係由類降血鈣素試劑及類脫氫表雄酮（D Η E A )試 劑所組成。 16·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合，其中該類降血 辦素試劑包括降血鈣素且該類DHEA試劑包括DHEA。 _ -2- 本紙張又反通用中國國家標準(CNS) μ規格（21〇χ 29ϋ — 8 8 8 8 A B c D 1228992 、申請專利範圍 17. 根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組合，其中至少約 8 5 %之DHE A存在型式為第I型多形物、第II型多形物 或其組合。 18. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合，其中該類降血 鈣素試劑之該醫療有效量係為每日5 0〜2 Ο Ο I U，且該類 D Η E A試劑之該醫療有效量係為每日約5 0 - 5 0 0毫克。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)