TWI225861B - Synthesis of leflunomide derivation and its anti-inflammatory activity - Google Patents

Description

1225861

【發明技術領域】 本發明係關於L e f 1 u η ◦ m i d e修飾物之合成與抗炎活性 的相關研究與開發，此尤指一系列新的Le f 1 unom丨de修飾 物及其合成與運用方法。更詳而言之，本發明係將 Leflunoniide做更進一步之修飾，以製出效果更好的藥物 治療類風濕關節炎的藥物，且根據藥理實驗結果顯示，當 皮下注射本發明之化合物時，整體而言其抗炎效果較 Leflunomide 還要好。 【先前技藝之描述】 類風濕關節炎（rheun^at〇 i d a r thr i t i s : RA)，是侵 犯關節與其周邊組織的慢性發炎疾病。病況輕微時僅感到 局部關節僵硬疼痛，嚴重時引起全身的關節腫脹、疼痛及 損壞’除了關節外，也侵犯其他組織，所以在分類上，屬 於全身性的自體免疫（aut〇immune)疾病。類風濕關節炎 病人出現身體免疫系統失調的問題，這是由於他們的丁 淋巴細胞過度活躍所致。

Leflunoinide為美國食品管理局（fda)最近核准的 類風濕關節炎緩解藥物。L e f 1 u η 〇 m i d e及其活性代謝物 malononitrilamide (MNA)之合成係為 Hoechst Marion

Roussel所研發出來的，leflunomide的化學名為 N (4-tri fluoromethylpheny1)~5-methylisoxazol-4-car boxamide °

1225861 五、發明說明（2)

、Lef lun〇mide可抑制早期類風濕關節炎病程的τ細胞 活丨生以達到/ϋ療效果。其藥物的主要活性代謝物MNA 主要的功能在於抑制dihydroorotate dehydrogenase (DH0DH)。DH0DH為嘌啶生物合成所需要的酵素。由於7淋 巴細胞的生長及繁殖需要依靠嘌啶，因此抑制別〇1^能抑 止T 細胞的增生。 1 / 【發明目的】 本發明係關於Lef lunomide修飾物之合成與抗炎活性 的相關開發，其主要目的係在於合成一系列的、 /

Lef lunomide修飾物，並據以提供更好之化學藥物，以心 ，類風濕關節炎並提昇其療效者。更具體而言'，本發明°中 合成之化學藥物則以Lef lunomide之類似物 ，内試驗評估其生物活性，亦即，本發明之所·、有化人物均 =菜誘導大白鼠足疏浮腫來評估各種化合物的：炎活 迮政果。

1225861 五、發明說明（3) 【發明詳細說明】 以下茲配合圖表，並利用藥物合成實驗及生物活性試 驗，以進一步說明本發明内容、效果與上述及其它目的q *藥物合成實驗

5a -5k

化合物 5a 5b 5 c 5d 5e 5f R 4·Η 2^CI 3-Cl 4-Cl 4-CF,

化合物 H 5h 5i 5j 5k R 2,碼 4-OCH3 3,4,5H〇CH^ 4-COOH 4-F 第6頁 1225861 五、發明說明（4) 方法一： 評取5-methyl isoxazole-3-carboxylic acid (1 g， 7. 9 mmo l )，溶於氣仿 （1 0 m 1 )，置於反應瓶中’加入 thionyl chloride (1.2 ml, 15.8 mmol)，置冰浴下充分 混合，慢慢加入三乙胺（1 m 1)，待反應結束後減壓濃 縮，加入二氣甲烷（1 0 m 1 ) 後再加入各種笨胺類化合 物，置冰浴下充分混合，慢慢加入三乙胺（1 m 1 )，反應 3 0分鐘，經薄層層析檢測，待反應結束後，減壓濃縮，以 分液漏斗分離有機層及水層，將有機層加入無水硫酸鎮脫 水乾燥，靜置30分鐘，過濾，將所得濾液濃縮得初產 物，以絕對酒精再結晶，得化合物5a〜b。

I / 方法二： 秤取5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (2 g, 15.8 mmol) - N-hydroxysuccinimide (2 g, 17.4 mmol) 及偶合試劑DCC (3.6 g， 17.4 mmol)，分別加入不同的苯 胺類化合物，以絕對酒精再結晶，得化合物5a〜5k 。

第7頁 1225861 五、發明說明（5) 化合物 Anilines 產物 g (%) yield 外觀 5 a 2 ml 1.0(71) 黃色結晶 5b 2 ml 0.9 (20.2) 米色結晶 5c 2 ml 2.4 (53·8) 白色結晶 5d 2.4 g 8.7 (45) 白色結晶 5e 2 ml 3.8(89.1) 白色結晶 5f 2ml 1,6(37) 白色結晶 5g 3.4 g 4.2 (73.2) 米黃色結晶 5h 2.1 g 0,76 (18.9) 灰色結晶 5i 32 g 2 (39.6) 灰色結晶 5j 2.4 g / L9(44,6) 褐色結晶 5 k 2 ml 0.9(21,6) 白色結晶 氺生物活性試驗 實驗動物： 動物為週齡四至六週的Wistar系雄性大白鼠（Wistar Albino Rats)。其體重在100-150 g之大白鼠進行 c a r r a g e e n a η所誘發大白鼠足疏浮腫實驗。

1225861 五、發明說明（6) 藥品製備： 1. 1 % carrageenan 溶液的配置 秤取 λ-carrageenan (Sigma Chemical c〇 USA^ 粉末30毫克，加入生理食鹽水3毫升，以配製成i % carrageenan 溶液。 2· CMC (carboxymethy 1 cel lulose)溶液的配製 秤取 CMC 粉末（Sigma Chemical Co·, USA) 5 克，加 入逆透水500毫升，配製成1 % w/v溶液。 3. Dexamethasone懸浮液的酉己製

秤取dexamethone (Sigma Chemical Co·，USA) 7 5 毫克，加入1 % CMC溶液5毫升，振搖後即為i 5 · mg/m 1 dexamethasone 懸浮液 〇 4. Ibuprofen 懸浮液的配製 秤取ibuprofen (Sigma Chemical Co·，USA) l〇 毫 克，加入1 % CMC溶液10毫升，振搖後即為} mg/ml i b u p r o f e η 懸浮液。 5. 化合物懸浮液的配製

分別秤取化合物10毫克，加入1 % CMC溶液1〇毫升， 振搖後即為1 m g / m 1懸浮液。 6 · 浮腫測量所用的溶液 秤取氣化鈉（Nacalai Tesque Inc· Jap·) 0.4-0.5 克，加入界面活性劑（Lubricant IMBIBNTE BBC97) (Chimifoto ornano S. P. A. Italy) 5 毫升，最後 再加入逆透水，使總體積為一升。

第9頁 1225861 五、發明說明（7) 活性試驗：（請參閱第一、二圖） 本發明中利用化學刺激物鹿角菜引起的急性發炎反應 之動物模式，在大白鼠足疏浮腫試驗中，以偵測浮腫體積 的變化及與對照藥物dexamethasone及ibuprofen比較 藥效，進而篩選抗炎的活性，而對其化合物來進行評價。 將貝驗動物种重，並隨機分為控制組、藥物組及對照 藥物組，每組5隻大白鼠分別在尾部做標記後，先測量未 注射carrageenan前每隻大白鼠左後足跛體積（v〇 )，然 後由背部皮下注射給藥，其中控制組投與丨％ CMC，對照藥 物組才又予dexamethasone (1.5 mg/kg in 1% CMC)及 ibuprofen (10 mg/kg in 1 % CMC)，藥物組則分別投與 (10 mg/kg in CMC)。一小時後於大白鼠左後足蹏皮下 注射1 %的carrageenan 〇·〇5 ml來誘發浮腫；測量並 記錄carrageenan注射後^〇· 5小時起至第5小時止，每隔 一小時，測量並記錄大白鼠之左後足跛浮腫體積（vt)。、 浮腫率（Edem'rate ; E % )及抑制率（Inhibiti〇n rate ; I %)係根據下列方法計算： V 〇 x 1 ο ο %

Ec- Et E c x 10 0%

1225861 五、發明說明（8)

Vo ^Carrageenan注射前之左後足跛體積（mi)

Vt二Carrageenan注射後第t (t = l-5)小時之左後足疏浮 腫體積（ml)

Ec =控制組之浮腫率 Et =藥物組之浮腫率 化學合成結果： 本發明合成之產物（即化合物5 a〜5 k)其化學結構鑑 定，均依其理化特性、光譜、質譜及核磁共振等分析數據 而鑑定。其鑑定結果如下： 一、化合物5 a : N-（phenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazole

mp ： 109-110 °C UV(MeOH) ： Amaxnm (log ε )-270 (4.025 ) IR(KBr) : 2^11^=3339 (N-H)，1 677 (C二0)，1 598 (OC) MS(EI，70ev) :202(M+，100)，119 (65) 1 -NMR(DMS0-d6，-3 0 0 MHz) : (5(ppm)

1225861 五、發明說明（9) 2. 47(3H, s, CH3), 6. 65(1H, s, CCH), 7. 1K1H, t, J = 6. 6Hz, H4- phenyl), 7. 34(2Η, t, J = 7. 5Hz, Η3, 5-phenyl), 7. 80 (2H,d,J = 9Hz,H2, 6-phenyl), 10.64 (lH,s,NH )13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) ： 5 (ppm) 12. 1,101. 9, 120. 9, 124. 6, 129. 0,138.4, 157.8, 159. 6, 171 .7 元素分析：以C11H10N202 理論值：C : 6 5. 34 Η ：4.98 N ： 13. 85 實際值：C : 65· 28 Η ：4.95 Ν ： 13. 72 二、化合物5 b : N-（2-Chlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazol e

mp : 90 〜92〇C UV(MeOH) ： Amaxnm (log ε )-250 ( 3.33 ) IR(KBr) : vcm-1二3326 (N-H), 1626 (C=0)，1575 (C=C) MS (EI，70ev) :236 (M+)，201(100)，173(60) ]H-NMR (DMSO-d6 ,- 3 0 0 MHz) ： (5(ppm)

1225861 五、發明說明（ίο) 2.50 (3H, s, CH3), 6.69 (1H, s, CCH), 7.29 (1H, t, J = 7.7Hz, H4- phenyl), 7.39 (1H, t, J二 7. 7Hz, H5-phenyl), 7.55 (1H, d, J = 7.8Hz,H3 -phenyl), 7.71 (1H, d, J = 7.9Hz, H6-phenyl), 10.19 (1H, s, NH ) 13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) ： 5(ppm) 1 2.24, 1 0 1.8, 1 27.1, 1 28.0, 1 29.9, 1 34.2, 1 57. 7,1 58.9,1 72.2 元素分析：以C11H9C1N202 理論值：C : 55. 83 Η ：3.83 N ： 11. 84 實際值：C : 5 5. 3 6 Η ：3.77 N ： 11. 99 三、化合物5 c : N-（3-Chlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazol e

m p : 9 1 〜9 3 〇C UV (MeOH) : Amaxnm (loge)二 26 0 ( 4.0 1 ) IR (KBr) : vcm-l = 3347 (N-H)，1 6 8 9 (00)，1 5 93 (C = C)

1225861 五、發明說明（11) MS (El, 70ev) ： 236 (M+) , 173 (100), 153 (80) 1-膽（DMSO-d6，-3 0 0 MHz) : (Uppm) 2.49C3H, s, CH3), 6.66 (1H, s, CCH), 7.18 (1H, d, J = 8Hz, H4-phenyl), 7.37 (1H, t, J = 8.1Hz, H5-phenyl), 7.72 (1H, d，J = 8.3Hz，H6-phenyl)， 7.94 (1H, s, H2-phenyl), 10.82 (1H, s, NH) 13C-NMR (DMSO-d6，75 MHz) : 5(ppm) 12·2，120.0，119.2，120.3，124.3，130.7，

1 33. 3, 1 3 9.9，1 58. 0, 1 5 9. 3, 1 7 1.9 元素分析··以Cl 1H9C1N202 理論值：C : 5 5. 83 Η ：3.83 N ： 11. 84 實際值：C : 5 5. 9 3 Η ：3.75 N ： 11. 84 四、化合物5 d : N-（4-Chlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazol e

mp UV (MeOH)

Cl

Amaxnm (log ε)-234 ( 4.55 ) , 269 ( 4.74 )

第14頁 1225861 五、發明說明（12) IR (KBr) : vcm- 1 = 3329 (N — H)， 1 683 (00)， 1528 (C = C) MS (El, 70ev) ： 2 3 6 ( 1 0 0 ) , 2 0 1 ( Μ +) iH-NMR (DMS0-d6，-30 0 MHz) : (Uppm) 2.50 (3H, s, CH3), 6.68 (1H, s, CCH), 7.71 (2H, d, J-8. 1Hz, H3, 5-phenyl), 8. 02 (2H,d,J -7. 8Hz, H 2,6-phenyl), 10.98(1H, s, NH) 13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) ： (5(ppm) 1 2.1, 1 0 1.9, 1 22.4, 1 28.4, 1 28.9, 1 37.4,1 57.9,

159. 4, 171.7 元素分析：以C11H9C1N202 理論值：C : 5 5. 83 Η ：3.83 N ： 11. 84 實際值：C : 55· 93 Η ：3.98 Ν ： 11. 17 五、化合物5 e : N-(3-Trifluoromethyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxa zo 1 e

mp : 156〜158 〇C

第15頁 1225861 五、發明說明（13) UV (MeOH) · Amaxnin (log ε ) = 255 ( 4.0 98 ) IR (KBr) ： 3330 (N-H), 1683 (C-0), 1557 (C=C) MS (El, 70ev) ：271 (M+, 90) , 102 (100) iH-NMR (DMSO-d6，-30 0 MHz) : (5(ppm) 2.49 (3H, s, CH3), 6.68 (1H, s, CCH), 7.47 (1H, d, J = 7. 3Hz, H4-phenyl), 7.57 (1H, t, J = 7.9Hz, H5-phenyl), 8.04 (1H, d, J = 8.1Hz, H6-phenyl), 8.26 (1H, s, H2-phenyl), 10.99(1H, s, NH) 13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) · 5(ppm) 1 2.2, 1 0 1.9, 1 1 7.0, 1 1 7.1, 1 20.9, 1 24.5, 1 30.1, 1 30.3, 1 39.3, 1 58.2, 1 5 9.3, 1 7 1.9 元素分析：以C12H9F3N202 理論值·· C : 53. 34 Η ： 3. 36 N ： 10. 37 實際值：C : 53· 39 Η ：3.59 Ν ： 10. 71 六、化合物5€: Ν-（4-Trifluoromethylphenyl)-3-carboxamidyl-5-methy 1 i soxazo1e 〇丨

1225861 五、發明說明（14) UV (MeOH) ： Amaxnm (log ε )-26 8 ( 3.887 ) IR (KBr) ·· vcm- 1 二3334 (Ν-Η)，1 6 77 (00)，1 539 (C二C) MS (EI， 70ev) : 270(M +， 100) M-NMR (DMSO-d6，-3 0 0 MHz) : 5(ppm) 2.49 (3H, s, CH3), 6.68 (1H, s, CCH), 7.71 (2H, d, J = 8Hz, H2, 6-phenyl), 8.03 (2H, d, J- 8. 2Hz, H3, 5-phenyl), 10.99 (1H, s, NH) 13C-NMR (DMS0-d6 , 75 MHz) ： (5(ppm) 12.1, 101.9，1 22. 4, 1 28. 4, 1 28.9，137.4， 157.8，159.4，171.7 元素分析：以C12H9F3N202 理論值：C : 5 3. 34 Η ：3.36 N ： 10. 37 實際值：C :53.01 H :3.46 N :10.38 七、化合物5g : N-(2, 4-Dichlorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisox azole

mp ： 1 48 - 1 5 6 °C UV (MeOH) ： Amaxnm (loge)-25 0 ( 4.89 ), 277 ( 3.88 )

第17頁 1225861 五、發明說明（15) IR (KBr) : ucm-l 二 3348 (N - H)， 1 6 97 (00)， 1589 (C:C) MS (EI，70ev) ·· 2 7 1 ( 1 0 0 )，154 (Μ +) !H-NMR (DMS〇-d6 , - 3 0 0 MHz) ： 5(ppm) 2.50 (3H, s, CH3), 6.67 (1H, s, CCH), 7.41 (1H, d, J-8.7Hz H5-phenyl), 7.66 (1H, d, J-2.2Hz, H3-phenyl, 7.83 (1H, d, J = 8. 7Hz, H6 -phenyl), 10.25 ( 1H, s, NH) 元素分析：以Cl 1H8C12 N202 理論值：C : 48· 73 Η ：2.97 N : 10· 33 實際值·· C ·· 4 8 · 1 4 Η ：2.97 N ： 10.35 八、化洽物5 h : N-（4-Methoxyphenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazo ie 〇 -OMe Λ Ν

mp : 124〜126 〇C UV (MeOH) ： Amaxnm (loge)-227 ( 3.76 ), 288 ( 3.69 ) IR (KBr) : vcm-卜3332 (N-H)， 1 672 (00)， 1521 (C 二 C) / MS (El, 70ev) ： 232 (M+, 1 0 0 ) , 1 49 ( 64 )

第18頁 1225861 五、發明說明（16) ^-NMR (DMSO-d6 ,- 3 0 0 MHz) ： δ (ppm) 2.48 (3Η, s, CH3), 3.73 (3H, s, OCH3), 6.63 (1H, s, CH3), 6. 91 (2H, d, J = 8Hz, H3 ,5-phenyl), 7.69 (2H, d, J = 8.1Hz, H2,6-phenyl), 10.52 (1H, s, NH ) 13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) ： 5(ppm) 12. 2, 55. 5, 101.9, 114.1, 122. 3, 122.4, 131. 5,

156.3，157.4，159. 7,171.6 元素分析：以C11H12N203 理論值：C : 62· 0 6 Η ：5.21 N ： 12. 06 實際值：C :62.12 H :5.23 N :12.33 九、化合物5 i : N-(3, 4，5-Trimethoxyphenyl)-3-carboxamidyl-5-methyl i soxazo1e 〇Me

\\ H \\ >/ 〇Me

0 〇_ mp : 170 〜172 °C UV (MeOH) IR (KBr)：

Amaxnm (log ε ) = 29 3 ( 3.439 ) cm-1-3326 ,(N-H), 1 688 (C = 0), 1557 (C = C) 1

il 第19頁 1225861 五、發明說明（17) MS (El, 70ev) ： 292 (M+, 1 0 0 ) , 277 ( 20 ) 〗H-NMR (DMSO-d6，-300 MHz) : (5(ppm) 2.49 (3H, s, CH3), 3.63 (6H, s, 20CH3), 3.75 (3H, s, OCH3), 6.35 (1H, s, CCH3), 7.25 (2H, s, H2, 6-phenyl), 10. 52(1H, s, NH) 元素分析：以Cl 1H12N203 理論值：C : 57· 53 H ： 5. 52 N ： 9. 58 實際值：C : 5 7 · 6 5 Η ：5.61 N : 9 . 5 9 十、化合物5 j : 4-[(5-Methylisoxazole-4-carbonyl)-amino]-benzoic acid 〇

mp : 267 〜270 〇C UV ( MeOH ) ： Amaxnm (log ε ) = 284 ( 4. 27 ) IR (KBr) ·· vcm-l = 3342 (N-H), 1 6 8 5 (00),1 529 (OC) MS (FAB) : m/z 247 (MH +) W-NMR (DMS0-d6，- 3 0 0 MHz) : (5(ppm) 2.50 (3H, s, CH3), 6.69 (1H, s, CCH), 7.94

第20頁 1225861 五、發明說明（18) & (4H，s，H2,3,5,6-phenyl)，10.94 (1H，s，NH) i3〇NMR (DMSO-d6，75 MHz) : δ(ρρπι) 12·2，102·1，120.2, 126.6, 130.6, 142.5, 158.2，159·4 ,167.2, 171.9 元素分析··以Cl 1H9C1N202 理論值：C : 58. 54 II ： 4. 09 N ： 11. 38 實際值：C : 58· 46 Η ： 4. 10 Ν ： 11. 42 十一、化合物5 k : N-(4-Fluorophenyl)-3-carboxamidyl-5-methylisoxazol e

mp ·· 136〜138 〇C UV (MeOH) ： Amaxnm (log ε ) = 271 (4.19)

IR (KBr) ·· vein- 1 = 3342 (N-H)，1 685 (C二），1 529 (C MS (El, 70ev) ： 220 (M+, 1 0 0 ) , 1 37 ( 30 ), 1 1 0 ( 38 ) 1 -NMR (DMSO-d6，-300 MHz) ·· 5(ppm) 2. 49(3H, s, CH3), 6. 65(1H, s, CCH), 7. 10(2H, dd, J = 2,

1225861 五、發明說明（19) 5.1Hz, H2,6-phenyl), 7. 80 (2H,dd, J = 8, 8.6Hz,H3, -phenyl), 10. 71 (1H,s,NH) 13C-NMR (DMSO-d6 , 75 MHz) ： 5(ppm) 12.2，101.9，115.5, 122.7，1 34. 7, 1 57.7， 159.5， 160.6， 171.7 元素分析：以C12H9FN202 理論值：C:60.0 Η ：4.12 N ： 12. 72 實際值：C ·· 60· 17 Η ：4.17 Ν ： 12. 47 生物活性試驗結果： 參下表所示，表中列出 Dexamethasone，ibuprofen， 及1 e f 1 u η o m i d e之抗炎活性。

第22頁 1225861 五、發明說明，(20)

Groups Dose (mg/kg) Edeoia rate (E%) after carrageen«tt admialstration (h〇yr)* 1 2 3 4 5 Co咖 1(ΝΛ5) 20.8± 2 9 33 名± 1.8 553i 2.4 63± 2 J 64.5± 1.8 1 c 5, 5i 0.7 12± 1.8 18.9± 1.5 21J± 0.4 21,7± 0.4 X I? (73 6)h (645) (65.8) (66.5) (66.4) TVvl· in 18.91 U 26.¾ M 29 ¾ 0.1 35± 0 9 40± 0.41 luUpiOTCu IU (9.1) (21‘6) (45*9) (44.4) (38) nr\ 1I.5± L8 I9.2± 0.4 24,5t 11 28k3± 1.5 H2± L6 w (20,8) (43.2) (55.7) (55.1) (51.6) 1Λ 6.2± 0.2 10.91 0.6 11.2i 0.2 15.8土 0 7 30.3ί 42 3\J (65.4) (67.8) (79.7) (74.9) (53) Leilunomid^ 5 201 0.9 27.21 0.5 32.6i 0.7 38.7土 0-5 39.8± 1.2 (3,8) 0^5) (41) (38.6) (38.3) |〇 14,9± 1.2 22.2± 1.2 24.9± 2.4 32·9± 1·3 34.8土 Μ IV/ (28.4) (34.3) (55) (47.8) (46) 11.3± Λ « / 16,¾ 1.1 21.9t 1,2 25± 1.5 27,5士 0.9 Jaj (45J> (50) _> (57.4) ^ach value represents the meant SI>, of S animals. ^TTie number in parentheses ideates the pereittage inhibition rate (I %). 〇

第23頁 1225861 五、發明說明（21) Τώΐβ 2 ΛΤ«($ιΛ5ΐίΙιι^ά·ρΐ3«ηψ〗)·3^€ΕΓΐ)€>κωιύ^Ι-5-ιη6ΰ^Η8〇Χ82〇1β$ 之抗炎活性

Dose (_g) £d^na 咖(JB%) after carrageen») admki$tratioii, _(horn) __

Groups 2 3 4 omtomrn 20*8± 2.9 33.8± 1.8 55.3± 2A 63± 2.1 64.5± 1.8 Leflunomide 10 14.9± 1.2 22.2± 1.2 24.91 2,4 32,9± U 34.S± IA (28.4)v (34,3) (55) (47.8) (46) 5a 10 7.8± 1.2 (62,5) 8.5± 0.3 1L7± 0.5 13.6+ 0,8 35.8± IA (74.9) (78.8) (78,4) (44.5) 5b JO 4.1+ 0 4 (80.1) 5.9± 0.4 Π.4ί 0,5 !3.2t \2 I4k4± 0.8 (82.5) (79.4) (79) (77.7) 5c 10 7.4± 0.7 (64 4) 15.1± 0.8 2L8± 1.3 22.S1 1.8 25.t± U (55 3) (60.6) (63.8) (61.1) 5d 10 6.2t 0.7 (70.2) 9.2± 0.3 12.4± 1.4 14± 1.1 15,5± 0.6 (72.8) (77.6) (77.8) (76) St 10 15.41 0.3 (26) 19.7± L7 32.8i 2.7 35.3土 0-9 34.3土 3.2 (41.7) (40.7) (44) (46.8) 5f 10 1Ϊ.2+ 0.9 (46.2) 15,6+ 0.4 25. Ιί 0,2 26.2+ 0,1 26.9± 0.5 (53.8) (54.6) (58.4) (58.3) 5fi 10 43土 0·1 (79.3) 5.7± 0.3 12.54 3.1 13,2± 3 R2土 3 (83.1) (77.4) (79) (78) 5h 10 153士 0,9 27,4土 0.4 32.3土 03 35.1± 0.8 36.7± (M (24) (18.9) (41.6) (44.3) (43.1) 5i 10 19.4i 0.4 22.31 0.1 33.7+ 1.9 36 It 0.1 37J± 0,8 (6,7) (34) (39.1) (42.7) (42.5) 5j 10 10.3± 0.6 (50.5) 1&± 1 2A.lt 23 26Μ 0,7 27.5± 0.9 (46.7) (56.2) (S83) (57.4) 5k 10 ll,2± 1.5 27.91 2.5 33,9± 1.8 35.6i 0.6 (46.2) (17.5) (38.7) (43.5) Έβΰϋ value represents tbe me&R ± S.D. of S animals. ^The number in parentheses indicates the peretrtage Inhibition rate (t % ). 由上述的說明及根據體内實驗結果顯示，本發明之化 合物整體而言其抗炎效果較Leflunomide還要好。尤其是

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Claims (1)

1. W%1 91112593 年月曰 修正 y請專利範圍 1. 一種化學組成物，其包括一種式（i) 之化合物

   (I)

   其中R 為 4-H, 2-C1， 3-C1， 4-C1, 3-CF3, 4-CF3, 2, 4-(Cl)2, 4-0CH3, 3, 4, 5-(0CH3) 3, 4-C00H,或 4-F 〇 2. —種用於治療類風濕關節炎之醫藥組成物，其係 包含申請專利範圍第1項之化合物為活性成份。 3. 一種用於治療類風濕關節炎之醫藥組成物，其係 包括申請專利範圍第1項之化合物的鹽類為活性成份。

   第27頁 1225861 告本

   浮腫率（百分比） /J/4S^10

   0^0^00 ,lefluno 彐 ide (10 mg/kg) -5b (10 mg/kg) -5c(lomg/kg) -5d (10 mg/kg)