TWI225856B - Amide compounds - Google Patents

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TWI225856B
TWI225856B TW089102410A TW89102410A TWI225856B TW I225856 B TWI225856 B TW I225856B TW 089102410 A TW089102410 A TW 089102410A TW 89102410 A TW89102410 A TW 89102410A TW I225856 B TWI225856 B TW I225856B
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Akira Yamada
Satoshi Aoki
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

1225856 A7 B7 五、發明說明（） 發明镅Μ 本發明傺關於一種醯胺化合物及其鹽，其可作為翳藥。 背暑抟蓊 已知若干胺基六氫吡阱為有用抗健忘或抗痴呆劑，如 述於PCT國際公報第W0 91/01979及W0 98/35951號。 m揭示 本發明傈關於醯胺化合物及其鹽。 41 特言之，本發明傺關於具有激活膽鹸活性之醯胺化合 物及其鹽，其製法，含其之製藥組成物，及治療及/或， 預防哺乳類中植神經条異常之方法，待為治潦及/或預 防健忘，痴呆（如老年痴呆，阿滋海黙氏症，與各種疾 病相關之痴呆、如腦血管性痴呆，腦創傷後痴呆，腦腫 瘤引起之痴呆，慢性硬膜下血腫引起之痴呆，正常壓水 腦引起之痴呆，腦膜炎後痴呆，巴金森氏症型痴呆等） 等。此外，預期目的化合物可用作精神分裂症，憂管， 中風，腦部外傷，戒煙，脊索外傷，焦慮，頻尿，尿失 > 禁，肌肉強直性失養症，注意力缺乏性過動症，白畫過 度嗦睡（發作性睡病），巴金森氏症或弧癖症之治療及/或 預防劑。 經濟部智慧財彥局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明目的之一僳提供新穎且有用具有激活膽齡活性 之醯胺化合物及其馥。 本發明另一値目的偽提供製備此醯胺化合物及其鹽之 方法。 本發明再另一匍目的俗提供含該醯胺化合物及其馥為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公t ) 1225856 A7 B7 五、發明說明（） 活性成份之醫藥組成物。 本發明又再另一傾目的像提供使用該醯胺化合物及其 鹽以治療及/或預防上逑哺乳類之方法。 本發明醯胺化合物及其鹽可如下式[I】所示.·
R
X-Y-Q-R R 2 式中R1及R2各為芳基或芳低烷基，或共形成低伸烷基 或低伸烯基，各可取代以芳基或稠合以環烴，其可任意 取代以低烷基，低烷氧基，芳基，芳氧基或鹵素， R3為低烷基，低烷氣基，芳基，芳胺基或芳氣基， 各可取代以低烷氣基或鹵素，吡啶基或吡啶胺基， X為CH或N ， Y為單鍵或-NH-,且 0
II Q 為 -C -。 目的化合物[I]或其鹽可依如下反應流程製造： 剪法1 -----*— U— ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH R 2 [II ] 或其鹽 HO-Q-R 3 [III] 或其在羧基之反應性 衍生物或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 五、發明說明（
N-Q-R
[la] 或其鹽 製法2 R」
kNH R4-NCO [IV] R-
I R2/ [II] 或其鹽
R 2/
〇 II 、N-CNH-R
[lb] 或其馥 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 剪法3
N H
HO-Q-R
[V] 或其鹽
I
[III] 或其在羧基之反應性 衍生物或其鹽
NH-Q-R R 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [Ic] 或其鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 五、發明說明（ 製法
R4—NC〇 [IV]
製法5_. X-COOH + R 2 [VI] 或其在羧基之反應性 衍生物或其鹽 Η 2 N-R [VII ] 或其鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 0
II
X-CNH-R R 2
[IeJ 或其鹽 式中111，112，113，叉及《|各同前， R4為可有低烷氣基或鹵素取代之芳基，或吡啶基。 在本文中，包括在本發明範圍内之種種定義之適例詳 述如下。 "低"一詞若無特別說明傺指C卜6。 適當"低烷基"及於π芳低烷基”中適當”低烷基部份"為 直鏈或分枝Ch6烷基，如甲基，乙基，丙基.異丙基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 五、發明說明（5) 丁基，異丁基，第三丁基，戊基，乙基丙基，己基等， 宜為甲基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通當π芳基"及於”芳低烷基”，”芳氧基”及”芳胺基π中 適當"芳基部份"可為苯基，萘基，戊基取代低烷基（如 甲苯基，二甲苯基，三甲苯基，茴香基，二（第三丁基） 苯基等）等，宜為苯基。 適當”鹵素π可含氟，氣，溴及碘，宜為氟。 適當”芳低烷基"為苄基，苯乙基，苯丙基，二苯甲基 ，三苯甲基等，宜為苄基。 適當”低伸烷基”為直鏈或分枝Ci-6伸烷基，如亞甲 基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，四亞甲基，五亞甲基 ，六亞甲基，甲基五亞甲基等。宜為四亞甲基或五亞甲 基。 適當"低伸烯基"為直鏈或分枝C 2-6伸烯基，如伸乙 烯基，伸丙烯基，伸丁烯基，伸戊烯基，甲基伸戊烯基 ，伸己烯基，伸戊二烯基等，宜為伸丁烯基伸戊烯基或 甲基伸戊烯基。 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 適當"低烷氣基"可為直鏈或分枝Ci-6烷氧基，含甲 氣基，乙氣基，丙氧基，異丙氣基，甲基丙氣基，丁氣 基•異丁氣基•第三丁氧基，戊氣基。已氧基等，宜為 甲氧基。 適當"環烴"為飽和或未飽和環烴，如環戊烷.環己烷 ，苯，萘，氫茚，茚等，宜為苯。 較佳化合物[I】為R1為芳基或芳低烷基，R2為芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 五、發明說明（）
或芳低烷基，R3為芳基或芳胺基，各可取代以鹵素，X 0
II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為CH或Ν,Υ為單鍵或-NH-,且Q為或有低伸烯基其 可取代以芳基或可稠合以苯而任意取代以低烷氣基於R1 及R2 , R3為芳基或芳胺基，各可取代以鹵素，毗啶基 0
II 或毗啶胺基，X為CH或Ν,Υ為單鍵或-ΝΗ-,且Q為-C-。 1 目的化合物[I]適鹽為習用無毒製藥容許鹽且含酸加 成鹽，如無機酸加成鹽[如氫氛酸，氫溴酸，硫酸，磷 酸等】，有機酸加成鹽〔如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸 鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽， 甲苯磺酸鹽等】，與胺基酸鹽[如天冬胺酸鹽，麩胺酸鹽 等]，金颶鹽如鹼金屬鹽[如鈉鹽，鉀鹽等]，及鹼土金 颶鹽〔如鈣鹽，鎂鹽等〕等。 目的化合物〔I〕製法詳逑如下。 郸法1 > 化合物[la]或其鹽可令化合物[II】或其鹽與化合物 [III]或其在羧基反應衍生物或其鹽反應而製得。 化合物[la]及[II】適鹽可如化合物[I]例示者。 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 化合物[III】適鹽及其在羧基反應衍生物可如化合物 [I]例示之金颶鹽或鹸土金屬鹽。 化合物[III】在羧基適當反應衍生物可含酯.醛鹵， 酸酐等。反應衍生物適例可為醯鹸[如醯氛，醛溴等]; 對稱酐；與脂族羧酸[如乙酸，待戊酸等]，已取代磷酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7) (如二烷磷酸，二苯磷酸等）之混合酐；酯如已取代或未 取代低烷酯〔如甲酯，乙酯，丙酯，己酯，三氯甲酯等] ，已取代或未取代芳低烷酯[如苄酯，二苯甲酯，對氛苄 酯等],已取代或未取代芳酯[如苯酯，甲苯酯，4-硝苯 酯，2,4-二硝苯酯，五氯苯酯，萘酯等]，或與Ν,Ν-二 甲羥胺，Ν-羥丁二醯亞胺，Ν-羥酞醯亞胺或1-羥基-1Η-苯駢三唑，1 -羥基-6 -氣-1 Η -苯駢三唑等之酯。此反應 1 衍生物可視所用化合物[III]之種類而選用。 反應於習用溶劑如水，丙酮，二鸣烷，氛仿，二氯甲 烷，二氛乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，Ν,Ν-二甲基甲醯 胺，吡啶或任何對反應無不良影轡之有機溶劑下進行。 溶劑中，親水性溶劑可與水混用。 反應宜於存在習用鹼如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶 ,Ν,Ν-二甲胺吡啶等或其混液下進行。 當反應中化合物[III]為自由酸形式或其鹽，反應宜 於存在習用縮合劑下進行如Ν，（Γ-二環己基碩化二亞醛 1 胺，N -環己基- Ν’ -嗎啉乙基磺化二亞醯胺，N -乙基- Ν' -(3-二甲胺丙基）碩化二亞醯胺，磺醯氱，草醯氛，低烷 氣羰鹵[如氛甲酸乙酯，氛甲酸異丁酯等],1-(對-氣苯 磺醯氧基）-6-氯-1Η-苯駢三唑等。 反應溫度無嚴定且一般於冷卻至加熱了進行。 製法2 化合物[lb]或其鹽可令化合物[II]或其鹽與化合物[IV] 反應而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----^----1--t--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225856 A7 B7 五 、發明說明（ 仿 氛 者甲 示 例， Η苯 I ΓΙ , 物喃 合呋 化氫 如四 可 ， 鹽烷 適 IT II二 Π如 及劑 bl溶 [I於 物宜 合應 化反 進 下 劑 溶 。 機 行 有 進 之 下 轡 溫 影 微 良 至 不 卻 無 冷 應 於 反 般 對 一 何 且 任 定 或 嚴 . 無 烷 度 甲 溫 氯 應 二 〇 反 ，行 而 [V應 物反 合鹽 化其 今或 可物 鹽生 其衍 或應 C]反 [I基 物羧 合在 化其 或 物 合 化 與 鹽 其 或 物物 合合 化化
物 合 化 如 為 可 I Ϊ .—•物 物生 合衍 化應 如反 可基 鹽羧 適在 VI其 ( 及S 者 示 例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽 羼 金 土 鹼 或 鹽 颶 金 之 示 例 法 製 ， 劑 依 容 應[» 反件 條 應 反 及 式 形 應 反 ,¾ 此I 因見 ，參 行可 進丨 法 方 之 等 度 溫 應 反
物 合 化 與 鹽 其 或 I :- V [ 物 合 化 今 可 鹽 其 或 物 合 化 如 可 鹽 ▼裝--------訂------ 此 因 行 進 法 適方 ]s之 應 反 及 〇式 者形 示應 例反 着· 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 法 0 見 參 可 等 度 溫 應 反 劑 溶 如 物 合 化 1 I 今 I 可” 鹽物 其合 或化 e 與 Π鹽 物其 合或 化物 生 衍 應 反 基 羧 在 其 或 得 製 而 應 反 鹽 其 或 例 h /1 ] 物 合 者 示 物 合 化 如 可 物 生 衍 應 反 基 羧 在 其 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 化合物[VII]適鹽可為如化合物fI]例示之酸加成鹽。 反應可依製法1之方法進行，因此，反應形式及反應 條件[如溶劑，反應溫度等]可參見製__^£_^。 上逑製法所得化合物可依如粉化，再結晶，柱層析， 沈澱等習用方法純化。 需知化合物[I】及其它化合物可因對掌中心及雙擘而 含一以上立體異構物，如光學異構物或幾何異構物所 有異構物及其混物皆於本發明範圍内。 此外，需知化合物[I]或其鹽任何媒合物[如包接化合 物（如水合物，乙醇鹽等）]亦於本發明範圍内❶ 目的化合物[I]及其鹽具有激活膽鹸活性之能力且可 用以治療及/或預防/哺乳類中椹神經条異常，尤為健忘 ，痴呆（如老年痴呆，阿滋海黙氏症，與各種疾病相關 之痴呆，如腦血管性痴呆，腦創傷後痴呆•腦腫瘤引起 之痴呆，慢性硬膜下血腫引起之痴呆，正常壓水腦引起 之痴呆，腦膜炎後痴呆，巴金森氏症型痴呆等）等。此 外，預期目的化合物可用作精神分裂症憂鬱，中風， 腦部外傷，戒煙，脊索外傷，焦慮、頻尿，尿失禁，肌 肉強直性失養症，注意力缺乏性過動症白畫過度嚙睡 (發作性睡病），巴金森氏症或孤癖症之治療及/或預防 劑。 為蘭明目的化合物[I】之有用性，化合物之藥理數 據如下所示。 試驗 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ------:----1--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225856 A7 B7 五、發明說明（） 大鼠之陰莖勃起 (本試驗僳根據日本藥理學期刊第64期，147-153頁 ( 1 9 9 4年）所述類似方式進行） (i )方法 使用8周齡之344頭雄費雪大鼠（11=7)。全部大鼠於 試驗前連續3日每日接受處理3分鐘。大鼠分成7組且 以半隨機順序給予不等劑量之試驗化合物。試驗化合物 恰於使用前懸浮於0.5J：甲基纖維素，且於試驗開始前以 1毫升/千克容積於腹内投藥。恰於注射後，各大鼠置於 perspex箱（25X 25X 35厘米）觀察其表現60分鐘，其間 記錄陰莖勃起次數。各箱後方放置一面鏡子輔助大鼠。 資料以平均次數表示。 (ii)試驗結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 試驗化合物 實例编號） 劑量（毫克/千克） 陰莖勃起 (次數/小時） 2 0.32 0.57 6 0.32 0.60 8 0 . 1 0.60 7 0 . 1 0.71 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（i) 顯然具有前述活性之化合物可改善記億缺失（健忘， 癡呆等），如藥理及實驗治療學期刊第279卷，第3期， 1157-1173頁（1996年）之說明。進一步，由若干專利申 請案（例如FCT國際公告案第W0 9 8/ 2 7 9 3 0號等）可預期 具有前述活性之化合物可用做前述病症之冶療及/或預 防劑。 用於治療目的，本發明之化合物[I】及其醫藥可接受 性鹽可呈翳藥製劑形式使用，含有一種前述化含物做為 活性成份混合適合經口或腸外投藥之翳藥可接受性載劑 例如有機或無機固體、半固體或液體赋形劑。翳藥助劑 可為謬囊劑，錠劑，頰用錠，粒劑，栓劑，溶液劑，懸 浮液劑，乳液劑等，若有所需，可於製劑内涵括輔助性 物質、安定劑、濕潤或乳化俐、缓衝劑及其它常用添加 劑。 雖然化合物[I]之劑量可隨病人年齡及情況而異•但 不均單一劑量約 〇·1, 1, 10, 50, 1〇〇, 250, 500及 1000 毫克化合物[I】可有效用於治療前述疾病。通常，每日 投藥劑量為每人fl.l毫克至約1000毫克。 下列製備例及實施例可用以閬明本發明。 製備例1 於含4-甲環己-3-嫌欺氣（2毫升）之甲醇（2〇毫升）及四 氫咲喃（20毫升）中加入NaOH(4N，2G毫升）。於室溫下提拌 1小時後蒸除。溶於水及乙酸乙酯，調至約pHl。分離 有機層，清洗以食鹽水，於硫酸鎂下乾燥並減壓蒸除可 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：—*—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225856 Α7 Β7 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 得4-甲環己-3-烯羧酸，其可不經純化使用。 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·60 (3Η, s), 1·35-1·65 (1Η, m), 1.75-2.2 (5H, m), 2.25-2.45 (lHf m) f 5.25-5.4 (1H, m) f 12.09 (1H, br s) MASS (LD)(m/z) : 139.2 製備例2 於含4-甲環己-3-烯羧酸（1·7克）及三乙胺（1.8毫升） 之第三丁醇（35毫升）中加入二苯磷醯畳氮（2·6毫升）， 回流8小峙。冷卻至室溫，稀釋以乙酸乙酯，依次清洗 以H C 1 ( 1 Ν ),飽和磺酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下 乾燥。減壓蒸除，由矽膠柱層析純化（150毫升；1-3%乙 酸乙時在正己烷）可得卜第三丁氣羰胺基-4-甲環己-3-烯（0 · 82克）。 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.37 (9Η, s), 1.60 (3H, s), 1.65-2.2 (6H, m), 3.2-3.4 (1H, m) , 5.2-5.3 (1¾ m)f 6.68 (1H, br s) MASS (LD)(m/z) : 234.3 製備例3 於含卜第三丁氣羰胺基-4-甲環己-3-烯（0.4克）之茴 香醚（〇·4毫升）及二氯甲烷（0·8毫升），於（TC下加入三 氟乙酸（1 . 2毫升），於（TC下攪拌1小時。蒸除，將殘渣 溶於氣化氫之二鸣烷（4N, 2毫升）。減壓蒸除，碾製以 二異丙醚可得1-胺基-4-甲環己-3-烯鹽酸鹽，其可不經 純化使用。
®LL 將含1,2,3,6-四氫吡啶（0·25克）及4-苯氣羰胺吡啶 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------：----：—t--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225856 A7 B7 4— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） (〇.64g)之1,2-二氯乙烷（5毫升）加熱至75 °C 6小時。 蒸除溶劑，由矽膠柱層析純化（50毫升；0-5%甲醇之二 氯甲烷），溶於含氯化氫之乙酸乙酯（4N, 2毫升）。減 壓蒸除，碾製以二異丙醚可得1-(毗啶-4-基胺甲醯基）- -1,2 ,3,6 -四氫毗啶鹽酸鹽（0.43克）。 NMR (DMSO-d6/ δ) : 2.05-2.35 (2Η, m), 3.64 (2H, tf J=6Hz)/ 4.05 (2H, t, J=2.5Hz), 5.6-5.8 (1H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 8.06 (2Hf d, J=7Hz), 8.55 (2H, df J=7Hz), 10·58 (1H, s), 14.72 (1H, br s) MASS (LD)(m/z) : 204.2 例2 於1，2, 3，6 -四氫吡啶（82毫克）之四氫呋喃（2毫升）攪 拌溶液中，於室溫下加入異氰酸4-氟苯酯（0.112毫升） 。於室溫下攪拌10小時，減壓蒸除，碾製以二異丙醚可 得1-(4-氟苯胺甲醯基）-1,2,3,6-四氫吡啶（117毫克）。 NMR (DMSO-d6, δ) : 2.0-2.2 (2Η, m)f 3.51 (2H, t, J=5.7Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 5.65-5.95 (2H, m), 6·95-7·15 (2H, m), 7·35-7·55 (2H, ιπ),·8·47 (1H, s) MASS (LD)(m/z) : 243.1 例3 下列化合物可仿例2之方法製得。 2-(4 -氟苯胺甲醛基）-1,2,3,4 -四氫異《啉 NMR (DMSO-d6/ δ) : 2·85 (2Η, t, J=6Hz), β·69 (2Η, t, J=6Hz), 4·63 (2Η, s), 7·07 (2Η, t, 3=9Ηζ), 7·18 (4Η, s)f 7.48 (2Η, dd, J=5, 9Hz)f 8.60 (1H, s) MASS (LD)(m/z) : 293.2 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------1---· — 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 例5 於含1-胺基 甲烷（5毫升） 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 1225856 A7 B7 五、發明說明（ 例4 於含1-第三丁氧羰胺基-卜甲環己-3-烯（0.18克）之茴 香醚（0.18毫升）及二氯甲烷（0.3 6毫升），於0°〇下加入 三氟乙酸（0 · 54毫升），於0°C下攪拌1小時。蒸除，溶 於1,2 -二氯乙烷（5毫升）。加入三乙胺（0.6毫升）及4-苯氧羰胺吡啶（〇 . 1 8 3克），加熱至7 5 °C 6小時。蒸除並 由矽膠枉層析純化（50毫升；7%甲醇之二氱甲烷），溶 於含氛化氫之乙酸乙酯（4N, 2毫升）。減壓蒸除，碾製 以二異丙醚可得N-(4-甲環己-3-烯-卜基(吡啶- 4-基）脲鹽酸鹽（0·144克）。 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.64 (3Η, s)^1.4-2.4 (6H, m) f 3.6- 3·9 (1H, m), 5·2-5·35 (1H, m),-7·26 (1H, d, J=8Hz), 7·82 (2H, d, J=7Hz), 8·51 (2H,.d, J=7Hz), 10.91 (1H, s), 14.50 (1H, br s) MASS (LD)(m/z) : 232.2 * -甲環己-3-烯鹽酸鹽（0.103克）之二氯 於〇°C下依次加入吡啶（0·14毫升）及4- 氟苄醯氯（8 3撤升）。回溫至室溫並攪拌1小時，溶於水 及乙酸乙時。將分離有機層依次清洗以HCl(lN)，磺酸 氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除，由矽 膠柱層析純化（50毫升；0-20%乙酸乙酯於正己烷）可得 1-(4-氛苄醯胺基）-4-甲環己-3-烯（98毫克）。 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.59 (3Hf s), 1.4-2.3 (6H, m) t 3.8- 4.1 (1H, m), 5.35-5.5 (1H, m)f 7.27 (2H, t# J=9Hz)# 7·89 (2H, dd, 9Hz), 8·25 (1H, d, J«7Hz) MASS (APCI)(m/z) : 234 -1 6~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂---------線秦 1225856 A7 B7 五、發明說明（15) 例6 下列化合物可仿例5之方法製得。 2-(4-氟苄醯胺基）-1,2, 3,4-四氫萘 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.65-1.9 (1Η, rr〇 f 1.95-2.25 (1H# m) f 2·7-3·1 (4H, m), 4·05-4·3 (1H, φ), 7·08 (4H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7·85-8·05 (2H, m), 8·45 (1H, d, J=7.5Hz) MASS (APCI)(m/z) : 270 4 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 例7 於含1-胺基-4-甲環己-3-烯鹽酸鹽（103毫克）之二氛 甲烷（5毫升），於0 °C下依次加入毗啶（〇 · 1 4毫升）、4 - 吡啶羰氯鹽酸鹽（0.124克）及Ν,Ν -二甲胺吡啶（0·11克）。 回溫至室溫並攪拌1小時。溶於水及乙酸乙酯，調至 ΡΗ4.6。將分離有機層依次清洗以水及食馥水，於硫酸 鎂下乾燥。減壓蒸除，碾製以二異丙醚可得1-(毗碇-4- 基羧胺基）-4-甲璟己-3-烯（46毫克）。 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.64 (3Η, s), 1.45-3.35 (6Hf m) f 3·8-4·1 (1H, m), 5.25-5.45 (1H, m),、7.74 (2H, dd, J=1.6, 4·5Ηζ), 8·53 (1H, d, J=7.5Hz), 8·70 (2H, dd, J=1*6, 4.5Hz) MASS (APCI)(m/z) : 217 例8 下列化合物可仿例7之方法製得。 2-(吡啶-4-基羰胺基）-1,2,3,4-四氫# NMR (DMSO-d6, δ) : 1.65-1.9 (lHf m)r, 1.95-2.15 (1H, m) f 2.7-3.15 (4H, m), 4.05-4.3 (1H, m)f 7.10 (4Hf s)f 7·78 (2H，dd, J=1.6, 4·5Ηζ>, 8·65-8·8 (3H, rr〇 MASS (APCI)(m/z) : 253 ^ «17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 1225856 A7 B7 16 五、發明說明（） 例9 1) 於含1-第三丁氣羰胺基-4-甲環己-3-烯（0·18克）之 茴香醚（〇·18毫升）及二氣甲烷（0·36毫升），於0°C下加 入三氟乙酸（0 · 54毫升），於0°C下攪拌1小時。蒸除可 得含卜胺基-4-甲璟己-3_烯之物。 2) 將卜胺基-4-甲璟己_3_烯之物溶於二氛甲烷（5毫升） 。於〇°C下加入三乙胺（0.6毫升）及異氣酸4-氟苯酯（97 1 微升）、於〇°C下攪拌0.5小時。減壓蒸除，溶於水及乙 酸乙酯。將分離有機層清洗以食鹽水.減壓蒸除，碾製 以正己烷可得N-(4-甲環己-3-烯-卜基）氟苯基） 脲 0 · 2 0 6 克）。 NMR (DMSO-dg, δ) : 1·63 (3Η, s), 1·3-1·9 (3Η, m), 1·9-2·1 (2H, m), 2·1-2·4 (1H, m), 3·6-3·85 (1H, m), 5·25-5·35 (1H， m)， 6.07 (1H， d, J=8Hz), 7·04 (2H, t, J=9Hz),7.36 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8·38 (1H, s) MASS (LD)(m/z) : 271.2 例10 1 下列化合物可仿例2之方法，使用2 -胺基-1 , 2 , 3 , 4 - 四氫#為起始化合物而製得。 N-(4-氟苯基）-fT-(l，2,3,4-四氫萘-2-基）脲 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·6-1·8 (1Η, m), 1·8-2·05 (1Η, m), 2·63 (1H, dd, J=8, 16Ηζ), 2·83 (2H, t, J=7Hz)r 3·02 (1H, dd, J=5, 16Hz), 3·8-4·1 (1H, m), 6·22 (1H, d, J=7.5Hz)/ 6.95-7.2 (2H, m) , 7.12 (4Hf s), 7.3-7.45 (2H, rji), 8·40 (1H, s) MASS (APCI)(m/z) : 285 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .tT· I « Mr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225856 Α7 Β7 17 五、發明說明（） 例11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含胺二苯甲烷（0.4克）之二氛甲烷（5毫升），於OeC 下依次加入吡啶（〇·21毫升）及4-氟苄醯氯（0.23毫升）。 回溫至室溫並攪拌1小時，溶於水及乙酸乙酯。將分離 有機層依次清洗以HCl(lN),磺酸氫鈉溶液及食鹽水， 於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除，碾製以二異丙醚可得（4 -氟苄醯胺基）-二苯甲烷（0.49克）。 NMR (DMSO-d6/ δ): 6.40 (lHf d, J=9Hz), 7.2-7.45 (12Hf m)f 8.01 (2H： dd, J=5, 9Hz), 9.30, (1H, d, J=9Hz) MASS (APCI) (m/z): 306 例1 2 於含4-氟苯胺（0.2克）之二氱甲烷（10毫升），於0°C下 依次加入吡啶（〇·1 9毫升）及二苯胺甲醯氯（0.41 7克）。 回溫至室溫並攪拌10小時，H，N-二甲胺毗啶（〇·22克）， 再攪拌1小時。溶於水及乙酸乙酯。將分離有機層依次 清洗以HCl(lN),磺酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下 乾燥。減壓蒸除，碾製以二異丙醚可得Ν，Ν -二苯基-tr -4-氟苯脲（0 . 3 8 4克）。 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6, δ): 7.07 (2Η, t, J=9Hz)f 7·15-7·3 (6H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 8.45 (1H, s) MASS (APCI) (m/z): 307 例1 3 於含（R)-l, 2,3, 4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽（0.9克）之二 氯甲烷（15毫升），於0°C下依次加入三乙胺（1·71毫升） -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 1225856 Α7 Β7 五、發明說明（ 及4-氟苄醯氛（〇·58毫升）。回溫至室溫並攪拌1小時， 溶於水及乙酸乙酯。將分離有機層依次清洗以HCl(lN), 碩酸氫納溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除， 碾製以二異丙醚可得（R)-4 -氟- N- (l，2,3,4 -四氫萘- 2-基）苄醯胺（1·26克）。 NMR (DMSO-d6/ δ): 1.60-1.89 (lHf m), 1.95-2.16 (lHf m), 2·70-3·14 (4H, m), 4·05-4.30 (1H, m), 7·09 (4H, s), 7.30 (2H, t, J=8.9Hz)f 7.86-8.04 (2Hf m)f 8.45 (1H, d, J=7.6Hz) MASS (APCI) (m/z): 270.3 M 14 於含（S)-l,2,3,4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽（0·9克）之二 氯甲烷（15毫升），於0°C下依次加入三乙胺（1·71毫升） 及4-氟苄醯氯（0.58毫升）。回溫至室溫並攪拌1小時， 溶於水及乙酸乙酯。將分離有機層依次清洗以HC1(1N), 磺酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除， 碾製以二異丙醚可得（S)-4-氟- N-(l，2,3,4-四氫#-2-基）苄醯胺（1.26克）。 NMR (DMSO-dg, δ): 1.60-1-89 (1Η, m) f 1·95-2.16 (1H, m), 2.70-3.14 (4H, m) , 4.05-4.30r (lHf m) f 7.09 (4Hf s), 7.30 (2H, tf J=8e9Hz), 7.86-8.04 (2H, m), 8.45 (lHf df J=7.6Hz) MASS (APCI) (m/z): 270.3 m T 5 於含7-甲氣基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺（0·49克）之二 氯甲烷（5毫升），於〇°C下依次加入毗啶（0·29毫升）及4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I.-----------訂---------線▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225856 A7 B7 五、發明說明（ 19 ❶ 氟苄醯氯（0.3 3毫升U回溫至室溫並攪拌1小時，溶於 水及乙酸乙酯。將分離有機層依次清洗以HC1(1N),碩 酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除，碾 製以二異丙醚可得4 -氟- N- (7 -甲氧基-1，2, 3,4 -四氫萦 - 2-基）-苄醯胺（ 4 9 7毫克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.85 (1Η, m), 1.92-2.13 (1H, m) f 2.63-3.10 (4H, m), 3.70 (3Hf s), 4.00-4.25 (lHf m), 6.60-6.79 (2Hf m) , 7.00 (ΙΗ/d, J=8.2Hz)f 7.30 (2H, t, J=8.9Hz), 7·89-8·04 (2H, m), 8·44 (1H, d, J=7.6Hz) · MASS (APCI) (m/z): 300 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 例16 於含6-甲氣基-1，2,3,4-四氫萘_2-基胺（0.57克）之二 氣甲烷（5毫升），於0°C下依次加入三乙胺（0.46毫升）及 4-氟苄醯氯（0.30毫升）。回溫至室溫並攪拌1小時，溶 於水及乙酸乙酯。將分離有機層依次清洗以HC1(1N), 碟酸氫鈉溶液及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除， 礙製以二異丙醚可得4 -氟- N- (6 -甲氣基-1，2,3,4 -四氫 蔡-2-基）苄醯胺（G · 59克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 1·60-1·85 (lHf m), 1·92-2·10 {1H, m), 2.60- 3.07 (4Hf m)f 3.71 (3H, s) f 4.00-4.30 (lHf m), r 6.60- 6.75 (2tif m)f 6.99 (1H, df J=8.2Hz)f 7.30 (2Hf t, J=8.9Hz), 7·80_8·04 (2H, m), 8·42 (1H, d, J=7.6Hz) ’ MASS (APCI) (m/z): 300 例1 7 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225856 A7 B7 2 0 五、發明說明（） 於含氫茚-2-基胺（ 0.2 9 7克）之二氯甲烷（5毫升），於 〇°C下依次加入吡啶（0.23毫升）及4-氟苄醯氣（D.26毫升） 。回溫至室溫並攪拌1小時，溶於水及乙酸乙酯。將分 離有機層依次清洗以HC1(1N),磺酸氫鈉溶液及食鹽水， 於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除，碾製以二異丙醚可得4-氟 - N-(氫節-2-基）_苄醯胺（0.325克）。 NMR (DMSO-d6f δ): 2.94 (2Η, dd, J=6.7, 16.0Hz)f 3.24 (2H, dd, J=6.7, 16.0Hz), 4,55-4.80 (1H, m) f 7.06-7.40 (6H, m), 7.83-8.04 (2H, m), 8.67 (lHf df J=6.7Hz) MASS (APCI) (m/z): 256 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線赢 經濟部智慧財彦局員工消費合作社印製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1225^56 —— 告本* 六、申請專利範圍 第89 1 024 1 0號「醯胺化合物」專利案 (93年4月20日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種如下式之化合物， r1\ [I] X-Y-Q-R3 R2/ 式中R1及R2共形成伸丁烯基或伸戊烯基，各可稠合 以一可取代以 C ! _ 6烷氧基之苯環， R3爲苯基取代以鹵素， X 爲 CH， Y爲-NH-，且 0 I! Q 爲-0 ’ 但當R]及R2共形成伸丁烯基稠合以一苯環時’ 則共形成氫茚環， R]，R2及X於第2位取代以-Y-Q-R3; 或其鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1及R2共形成伸戊烯基稠合以一苯環。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（R ) - 4 -氟-,2,3,4-四氫萘-2-基）-苄醯胺。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 1225856 、申請專利範圍 R1及R2共形成伸丁烯基稠合以一苯環。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其爲4-氟-N-(氫茚-2 -基）苄醯胺。 6 . —種製備如下式化合物或其鹽之方法， Rl\ X-Y-Q-R3 [I] 式中R]，R2，R3，X，Y及Q各如申請專利範圍第1項 定義J 其包括將下式化合物或其鹽：
[V] 與下式化合物或其在羧基反應衍生物或其鹽： HO-Q-R3 [III] 反應可得下式化合物或其鹽： R R
NH-Q-r3 [Ic] 上式中R1，R2，R3及Q之定義如申請專利範圍第 1項。 1225856 六、申請專利範圍 7 . —種治療及/或預防健忘、精神分裂症或痴呆之醫 藥組成物，其含如申請專利範圍第1項之化合物爲 活性成份摻合以製藥容許無毒載體或賦形劑。
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