TW569008B - A Multifunctional opto-electronic biochip system - Google Patents

Description

569008 -^^0110689_年月日 修正__ 五、發明說明（1) 發明領域 本案係為一種即時且多功之光電檢測系統裝置，尤指應用 於生物醫學晶片之生產檢測與生化反應信號檢出，此系統 架構整合多項先進光電檢測功能，為一全新設計之多功光 學檢測平台。 習知技術說明 傳統之生物醫學或化學感測器通常由兩個主要組成部分： 一為分子辨認元件，另一為信號產生或轉換器。在此架構 下發展的生物感測器主要包含壓電晶體式（piez〇electr ic crystals)、光纖式免疫感測器（fiber 〇ptic i mmunosensor)等 〇 而習用之生物晶片檢測技術有以下幾種：共振反射鏡 (Resonance Mirror; RM)、表面電漿共振偵測技術 (Surface Plasmon Resonance Detection； SPR Detection)、X射線光電子光譜儀（x — Ray ph〇t〇eiectron

Spectroscopy)、電子掃描探測顯微鏡（Scanning Pr〇be Microscopy)、電子穿隧攝像顯微鏡（Scanning Tunneiing Microscopy)，這些技術各有其優缺點，其中χ射線光電子 光譜儀為具有輕射線之檢測；電子掃描探測顯微鏡雖具有 原子等級解析度，但是用於生物分子量測卻易損害表面生 物分子並改變其活性，使用有其限制。其他尚有如超音波 激發（ultrasonic excitation)，及波導式方法（wave guide met hod)等各種方法。一般而言，上述所有之方法均 使用不同的檢測架構，且須在不同的晶片架構上實施，例

第5頁 569008 _索號90110689_年月曰 你π：__ 五、發明說明（2) 如共振反射鏡量測技術需要外加一個微攪動器使其滿足檢 測條件，而且檢測容器之設計概念與表面電漿共振^貞測技 術之晶片設計概念截然不同’因此習用之檢測儀皆被局限 於單機單技術之功能，尚無有效的整合各種檢測功能之系 統出現來因應目前生物醫學科技跨平台檢測之大量需求。 在生醫晶片技術領域早已確認所有相關檢測技術中，光電 檢測技術最為適用’此一結論實乃根基過去多年來生醫領 域對光電檢測技術之下述幾點觀察：（1 )為非接觸式（non — contact)且非破壞式（non- invasive)，因此不會影響被測 體；（2)具高靈敏度（high sensitivity)、大頻寬（wide bandwidth)及小量測體積（smal 1 probe v〇lume)，因此在 如目前全球生醫晶片之試樣或檢體均快速縮小的狀況下， 仍可持續符合應用需求。然而光電檢測儀所包含的功能與 其晶片系統架構有極大關係，生醫晶片發展多年來，多數 感測器一直沿用酵素連結免疫反應試劑架構“^^^

Linked Immunosorbent Assays’ ELISA)為基礎之晶片系 統’將試樣試劑以陣列方式排列在晶片基材表面，經由一 Λ说收集或檢出系統之判讀，同時可以探測多項反應，並 進行！!方筛選工作，此架構已廣泛應用在基因晶片dna特性 之7究。近五年來發展出新的生物反應檢測架構為即時生 物刀子父互作用分析（Bi〇m〇lecular Interacti〇n

Ana 1 y s 1 s ’ β I A ) ’將檢測式樣以特定方式固定於感測器晶 片表面’利用連續微流體與感測器晶片作用進行生化反 f ’再由一訊號檢出系統（通常是光學式）讀出反應感測圖 譜（sensorgram)。

569008 -藍號％1撤只Q_年月日_ 五、發明說明（3) 光學檢測基礎原理近年來不斷有新的研究報告出爐，例 如：B· Li edberg等人於1 983年以表面電漿共振效應為基礎 之檢測系統’指出其解析度約在ng/ml的等級；H. Yang 等人於1 994所開發之電化學螢光偵測系統指出其解析範圍 為 10 pg/ml 到 5 ng/ml; Brian Trot ter等人在 1 9 99年 5 月 發表以固疋偏極板橢偏術（Hxed — p〇iarizer ellipsometry)為架構來進行光學免疫試劑的量測，其實驗 、、口 果的精度局達 4 pg/mi(Brian Trotter, Garret Moddel,Rachel Ostroff, Gregory R.Bogart, Optical Engineering)，此為最近橢偏術在生化方面之應用實例， 因此可以預測在信號檢出功能上，橢偏儀必然是生物醫學 ^ =檢測新利器，從上述研究結果我們發現有更大利基應 :橢偏術等光學原理於生物晶片檢測上…卜，我們也要 :计，的光學架構配合先進之光學檢測原理，達成高精 度、鬲重複性之檢測需求。 固定量分析與定性觀 重建技術就非常重 顯微鏡（0M)有解析度 SEM)及原子力顯微鏡 事前必須經過樣本處 便之處。因此體驗光 發趨勢，我們擬設計 子靜態與動態資訊， 學斷層掃描技術來達 由於傳統光機設計受 另一方面，生物醫學檢測功能上需兼 察之檢測，因此訊號檢測與三維影像 要’傳統及現有技術上一般採用光學 不冋之缺點，而掃描式電子顯微鏡（ (AFM)除可能會破壞樣本之缺點外 理或須在真空下以探針操作，實有不 學技術必為下一世代之生醫檢測儀研 一高解析度之光干涉儀以擷取生物分 並利用光子穿隧效應、共焦掃描與光 成觀測物體表面微小的變化。再者，

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9011QRRQ 五、發明說明（4) 單一角度量測與單一方 一設計更優越 修正

向入射 的光機 影則需要 成。 有鑒於上 學晶片檢 一圖所示 構以達成 及其對應 功能’並 其實質上 用之檢測 述觀察，因此 測儀系統架構 ，其功能架構 共用部分光路 之原理下，個 整合多項先進 為一從生醫晶 系統，為一完 本案提 以符合 請參閱 設計之 別提供 光學檢 片研發 整之多 ^制’要重建待測樣本三維 架構與影像重建技術來完 出一全新之多功光電生物醫 當今跨平台檢測之需求如第 第二圖，在整合各子系統架 目的’並在不同的檢測平台 先進之信號檢出及光電化形 测功能於此微光機電系統， 檢測至生產製造檢測皆可適 功生醫晶片平台。 發明概述 本案所揭不之多功井雷斗从 機設計架構中|人 ^物邊干檢測儀系統中，係於一光 ^^ 1 四項先進光學檢測原理：橢偏術原理（第 掃描原理(第二子系幻韻 = =、、、""可變入射角之光學機構設計，配合不同檢 測原理來切換部分# i 4 丨刀光機疋件使其具有橢偏儀等八種光學檢 測功能。 I系統架構如橢偏儀可用於生醫晶片之研發及生產，其功 忐，含測量各種晶片製造時所需之鍍層（如金膜，蛋白質薄 膜等2的光學折射係數及厚度；亦為開發生醫晶片載具時， 如微影（lithography)、蝕刻（etching)等製程，所不可或 缺之工具’橢偏術配合可變入射角光學機構，可以解析多

569008 _ 案號90110689_年月 曰 铬正___ 五、發明說明（5) 層薄膜之參數有利於更複雜的生化反應檢測。本系統之雷 射都卜勒干涉儀功能是用來量測蛋白質晶片與抗體或病原 之動態互動，以雷射都卜勒干涉技術可檢測動態頻寬至 10 0MHz等級之埃米級（10-10 me ter)振動，配合以超音波技 術激發抗體-抗原結合進行線上檢測，可以分析生物分子間 之動態特性。 SPR架構除具備傳統商用系統科技利用SPR之振幅來量測臨 界角（critical angle)的功能外，更具有利用兩次激發SPR 及經由量測相位來決定臨界角之創新功能，因此可倍增其 靈敏度。此系統架構更以精準拋物面鏡與步進馬達結合以 達入射角精密控制之創新性，因此其臨界角之量測精度將 至少為傳統之SPR至少1 0倍以上。内建多功光電生物醫學檢 測儀之振幅與相位表面電漿共振檢測功能之目的，乃是提 供一創新、即時、精確且具有高解析度之光電檢測功能， 尤指應用在生物、醫學與化學反應檢測，可以兼顧B丨A與 E L I S A兩種架構的適用性’並將上述任一架構之生物晶片放 置在一具有雙精度控制平台上，以雷射光入射金屬與介電 質表面可以激發表面電漿波’利用可變入射角機構控制光 束以產生全反射’在全反射之入射光角度改變時被激發的 表面電聚波之振幅與強度會隨之改變，當達到共振狀態時 則稱之為表面電漿共振。 為了達成以上功能之目的，本案所揭示之多功光電生物醫 學晶片檢測儀之光學系統須配合由生物分子（如蛋白質分子 或去氧核醣核酸DNA)、薄膜金屬（如金或銀約4〇_6〇 ^)與 基板（如壓克力PMM A、玻璃或矽材質）三層介電質所構成之 9

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Mm 9〇nnR«〇 五、發明說明（6) ^〜-—土月 日 生物晶片構造，將_ 表面電漿波，測量其表面引至該類生物晶片，以激發 即時計算反應試劑聚；；^生之光學參數，可以 與生物分子厚度。 、μ 推算生化反應之濃度變化 干涉顯微鏡架構，將具有直 能，若材料為均質，此即代二二=二表面高低起伏之功 ，此一功能將與目前半導體^掌5 之表面輪 :當。由於本系統完全掌握晶片研：以之干涉顯微鏡 數，再結合橢偏儀之量測及反算 J中之所需設計參 ::量測非均質表面之實際表面輪廓二中之 開發、品管及生產+，均可有重要應用。力-在S曰片之 光子穿隨電流顯微鏡架構乃利用全反射所造 (evanescent wave)之能量散失，與被測體與成〜 離的指數方成正比關係來進行被測體表〜王、、 類系統於高度方向之精度可達埃米（丨〇_丨〇 &郭_之。檢測，此 本案所提之多功光電生物醫學檢測儀中陳述之光學同調斷 層掃描儀及共焦掃描顯微鏡，此二功能均為當前生醫科技 從事研發、檢測之重要工具，藉可變入射角光學機構與光 學斷層掃描技術對生物體進行切片觀測，以雷登轉換’ (Randon transform)影像重建技術，將能提供更高空間解 析度來重建三維生物分子間或生物分子與晶片表面結合之 情形。 除前述各種内建之光電檢測系統功能外，本案並揭示如何 在系統中建立，兩套取樣平台，其中一套平台設計為l〇cm 左右行程，並具微米級（m)精度，乃專供晶片全域掃描之

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用；而另一套平台則為1 〇 力 - 产，箱钟田* % 一护古拉左右仃程，並具奈米級（nm)精 2 ° 二二=&度之表面輪廓與生化反應特性掃 1可把前述光學檢測技術之伯 ::ΠΡΤ' )更形縮小，以提高空間解析度。 ΐι二 光電生物醫學檢測功能可在ΒΙΑ與 ㈣架構下進行檢測，可平行處理多檢測位置（testing

Site)且大幅降低試樣所需體積，降低測試成本及晶片製 成本與時間。 圖式簡單說明 本案所揭示之多功光電生物醫學檢測儀中主要有四個子系 統架構，而每一個子系統架構之量測原理、特性與優點皆 有所不同，可藉由以下圖式詳細說明而完全了解，其中： 第一圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之光路與元件佈局 圖。 第二圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之功能架構圖。 第三圖：其係習用PMSA之橢偏術光學架構示意圖。 第四圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之第一子系統較佳 實施例：相位調制型橢偏術測量之光路鱼元件佈局圖。 第五圖：其係習用影像及共焦掃描原理之光學架構示意 圖0 第六圖 實施例 第七圖 第八圖

其係多功光電生物醫學檢測儀之第二子系統較佳 共焦掃描影像重建之光路與元件佈局圖。 其係習用全反射漸釋波激發之光學架構示意圖。 其係多功光電生物醫學檢測儀之第三子系統第一

569008 案號 90110689 车月日 修正 五、發明說明（8) 較佳實施例：振幅檢測式表面電漿共振偵測光路與元件佈 局圖。 第九圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之第三子系統第二 較佳實施例：振幅檢測式表面電漿共振偵測光路與元件佈 局圖。 第十圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之第三子系統第三 較佳實施例：光子穿遂影像重建光路與元件佈局圖。 第十一圖：其係習用之邁克生光學干涉儀之架構 第十二圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之第四子系統第 一較佳實施例：相移干涉術之影像重建光路與元件佈 圖。 。 第十三圖：其係多功光電生物醫學檢測儀之第四子系統第 二較佳實施例：低同調光學斷層掃描之影像重路盥 件佈局圖。 疋格興 第十四圖： 三較佳實施 第十五圖： 子系統整合 相位偵測光 其係多功光 例：都卜勒 其'係多功光 之較佳實施 路與元件佈 電生物醫學 干涉術之測 電生物醫學 例：干涉儀 局圖。 檢測儀之第 量光路與原 檢測儀中， 架構下之表 四子系統第 件佈局圖。 第三與第四 面電漿共振 ^子系統架構：應用橢偏術原理 功：ΐ ::㊁ί有PMSA架構如圖三所示，本案所揭示之多 統MSA架^ :晶片檢測儀中，第—子系統架構雖沿用傳 _________但具備一全新光學機構設計，使用上為 II --------- 可

569008 五 MM 901106SQ 發明說明（9) 橢偏儀。多功光電 曰 修正 變入射角 子系統部 輕易配合 能。其子 線偏極 相位調 光之偏極 參考光 光偵測器 可變入 射鏡及可 其功能為 一信號光 顯微鏡 置所組成 本案所揭 儀，其中 回試件， 測試件二 外，配合 量測光束 測光入射 產生精準 體積的縮 述之線 分共用第一子系統 切換其他元件而形 系統之組成如下 光源組，提供本系 制單元，該單元具 態。 生物醫學晶片檢測儀中，四個 架構之光路與元件，因此可以 成應用新原理量測之子系統功 統所需之線偏極光源。 有光相位調變功能，用以改變 分析早兀，具有一非偏極分光鏡、一分析板 射角光 回饋控 調整入 分析單 組，具 之攝像 示多功 可變入 進入信 次，因 不同之 切換為 試件的 入射角 小，可 偏極光 學機構，具 制之單軸位 射生物晶片 元，具有一 有一高倍率 裝置，以監 光電生物醫 射角光學機 號光分析單 此可提高橢 應用需求， 線式或點式 角度和方向 度以進行量 廣泛應用在 源組，可由 有一準拋物面鏡、一準 負載一稜鏡組合 移平台 光束之 分析板 透鏡組 視表面 學晶片 構，可 元，此 偏儀之 本單元 量測， ，突破 測之限 各種生 一單頻 入射角。 與一光偵 與一陣列 生物分子 檢測儀之 使量測光 單元可使 量測精度 可將入射 並可精準 了以往橢 制。此橢 醫線上即 可見光源 測器。 式電荷 反應情 子系統 束沿著 量測光 及敏感 至待測 控制與 偏儀無 偏儀更 時檢測 、一調 與 球面反 而成； 執合襄 形。 橢偏 原光路 通過待 度。此 試件之 改變量 法輕易 因為其 之中。 制光強 第13頁

569008 ---- 案號 9011〇68Q_年月日_修正____ 五、發明說明（10) 度之衰減器及一線偏極元件所組成。該光源可選用發光二 極體或二極體雷射。該線偏極元件可以是一線偏振片、一 線偏極板或使光產生線偏極之元件。 上述之相位調制單元，具有調變相位功能，可以是一補償 器、一液晶相位調制器或一光彈相位調制器，功能上為提 供不同之光偏極態。 上述之可變入射角光學機構，其棱鏡可選用五角棱鏡 (penta prism)或三角棱鏡（triangular prism)，亦可負載 反射鏡’功能上為調整入射生物晶片光束之入射角。上述 之準抛物面鏡、準球面反射鏡可以另一準拋物面鏡與柱狀 鏡取代’使量測光束為一線性。該準拋物面鏡與準球面鏡 可經特殊之設計，使其具有能穿透介質聚焦之特性。[ 上述之參考光分析單元及信號光分析單元，其光偵測器可 選用一光二極體或一線型、陣列式電荷藕合裝置。 第一子系統較佳實施例說明 本實施例係示多功光電生物醫學晶片檢測儀之子系統橢偏 儀架構，詳細之光路及主要元件佈局請參見第四圖，其光 路傳遞過程簡述如下： 雷射光源1 0 1產生測量光束1 〇 〇，通過衰減器1 0 2，反射鏡 1〇 3與非偏極分光鏡1〇 4後被區分為兩光束：其一為參考光 路徑1 2 0，量測光束經反射鏡1 〇 5、線偏極板1 〇 6、相位調制 器2、參考光分析單元3完成參考光路徑傳遞；另一為取樣 光路徑1 1 0，量測光束自非偏極分光鏡1 〇 4分出後，經線偏 極板1 0 6、相位調制器2後，形成取樣光束1 1 〇進入可變入射

第14頁 569008 案號 90110689 五、發明說明（11) 角光學機構6。量測光束入射至待泪丨决^ 定測量點後，被導引來回二欠反待射^ 沿原取樣光束1 1 〇路徑伸反方向傳# y成回私光束 个 汉万向傳遞至非偏極分光鏡4、7。 此回程光束由非偏極分光鏡7分為兩光束，一 經分析板11 0 1後傳遞至光偵測35】彳n ^ σ 木 傳遞至顯微鏡組8 tw另-觀察光束114則 在前述第K圭實施例中’所揭示者係為一可程式化控制 二ί別處理訊號擷取、入射角度機副^ ’嗎、率°十异’主私式可以圖形語言建構完成。雷射光 源101之啟動可經主程式送出TTL調制訊號給雷射驅動器來 完成，可藉此將檢測訊號加以調制。此外，為使用回饋控 制系統控制液晶相位調制器2,將光束100經由分光鏡104分 為參考光束與取樣光束，然後導引該參考光束和取樣光束 通過線偏極板1 0 6與液晶相位調制器2，然後將偵測參考光 束1 20光強及偏極態之結果進一步做為控制取樣光束i丨〇光 強與偏極態之參考。詳細的訊號處理方法是用分光鏡3 〇 i將 參考光束1 2 0分為二光束，一光束i 2丨直接傳遞給光偵測器 3 0 4 ’另一光束1 2 2經過分析板3 〇 2傳遞至光偵測器3 〇 3，此 時系統主程式經由訊號擷取卡3 〇 5、3 〇 6讀取光偵測器3 0 3、 30 4之光強值。而其量得之光強值，一方面用以回授控制液 晶，一方面供給最後之量測分析用。 取樣光束110進入可變入射角光學機構6，藉五角稜鏡601之 光學元件特性，可確保折射光束π丨與正入射五角稜鏡光束 11 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 〇 2水平入射光 束。在此較佳實施例中，主程式經由馬達運動控制卡6 〇 4、

第15頁 569008 ___案號90110689 乍月日 修正__ 五、發明說明（12) 極限開關6 0 7、6 0 8來控制承載五角稜鏡6 0 1之單軸位移平台 6 0 5，當其沿著Z軸上下移動，可控制光束1111入射試件的 角度。可變入射角光學機構6的功能是將光束1 1 1 1穿過生物 晶片1 2基材至鍍膜金屬上一量測位置，形成取樣光束之反 射光1 1 1 2，此反射光強度隨晶片上待測試件之厚度與折射 率（即生物分子的大小與試件濃度）變化，該反射光經由準 球面反射鏡6 0 3沿入射之原路徑由光檢測器1 1 〇 4得到最後之 量測訊號。 本實施例之凹準拋物面反射鏡6 〇 2和凹準球面反射鏡6 〇 3之 搭配，使該取樣光束之反射光丨丨丨2正入射凹準球面鏡6 〇 3反 射後形成回程光束之入射光1121，沿著原取樣光束之反射 光111 2路徑進入生物晶片1 2基材，於同一測量點上形成反 射’因此回程光束之反射光11 2 2先後被改變光強兩次，故 解析時較傳統架構更為提高。 在前述較佳實施例中，顯微鏡組8是以透鏡組80丨與陣列式 $荷f合元件8 0 2與影像擷取卡803所構成之攝像裝置，功 ^上是做為觀察並調整滑塊上測量點的位置，而顯微鏡8的 =察光源與取樣光束110係使用同一雷射光源u，所以此架 居不需要其他額外光源。此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 0 3 買取列里點之影像，連接電腦或監視器後可即時觀察，同 時亦可當作取樣光束110的自動準直儀（autocollii；at〇r)。 第二子系統架構：應用共焦掃描原理 習用之影像與共焦掃描顯微鏡架構如圖五，本案所揭示之

第16頁 569008 __案號90110689_年月 日 倏正_ 五、發明說明（13) 多功光電生物醫學晶片檢測儀中，在第一子系統架構下切 換置入一擴束透鏡組（beam expander)以擴大取樣面積，且 對應在信號光分析單元之光強偵測器前也同時置入一聚焦 透鏡組並將聚焦光束導入一針孔座（pinhole)，如此即成為 一共焦顯微鏡，其詳細之光路及主要元件佈局請參見第六 圖。本子系統之組成如下：

一線偏極光源組，具有一可見光源、一調制光強度之衰減 器（attenuator )及一線偏極元件所組成。該光源可選用發 光二極體（light emitted diode; LED)或二極體雷射 (d i ode La s e r );該線偏極元件可以是一線偏振片 (dichroic linear polarizer)、一線偏極板或使光產生線 偏極之元件。 一相位調制單元，具有調變相位功能，可以是一補償器 (compensator)、一液晶相位調制器（1 iquid crysta1 phase modulator)或一光彈相位調制器（ph〇toelastic phase modulator)，功能上為提供不同之光偏極態。 一光束擴大器，具有至少一透鏡組，可以將取樣光點的面 積擴大。

一參考光分析單元，具有一非偏極分光鏡、一分析板與至 少二光偵測器。 一可變入射角光學機構，具有一準拋物面鏡、一準球面反 射鏡及可回饋控制之單軸位移平台負載一棱鏡組合而成。 該稜鏡可以選用五角稜鏡（penta prism)或三角稜鏡 (triangular prism)，亦可負載反射鏡，功能上為調整入 射光束進入生物晶片1 2之基材與艘膜金屬介面入射角。

第17頁 569008 千 >1 曰 修正 案號 90110689 五、發明說明（14) 信號光偵測單元，具有至少一光偵測器、一聚焦透鏡组 與—針孔座組成。該光偵測器可選用一光二極體（ph〇t〇、 diode)或一線型、陣列式電荷藕合裝置。 一顯微鏡組，具有一高倍率透鏡組與一陣列式電荷藕合妒 置所組成之攝像裝置，以監視表面生物分子反應情形:、 第二子系統之較佳實施例說明 本案所揭示之創新多功能光電生醫晶片儀，其中共焦掃描 顯微鏡（Confoca 1 Microscope)之功能有別於傳統的共焦顯 微鏡’以OBMorph為架構的共焦顯微鏡系統有可變入射角的 機構設計，因此不限於垂直切片，此共焦顯微鏡的架構可 對待測試件進行多角度切片分析，以更精準的建立其三維 立體結構。 光路傳遞過程簡述如下：測量光束1 〇 〇通過衰減器1 〇 2，反 射鏡10 3與非偏極分光鏡10 4後被區分為兩光束：一為參考 光路徑1 2 0，再經反射鏡1 〇 5、線偏極板1 〇 6、相位調制器 2、參考光分析單元3完成參考光路徑傳遞；另一為取樣光 路仅110’自非偏極分光鏡1〇 4分出後，經線偏極板1 〇 6、相 位調制器2、光束擴大器8 0 4後，取樣光束11 〇進入可變入射 角光學機構6，待測之生物晶片試件1 2之一特定測量點上被 導引來回二次反射。而後形成一回程光束1丨2以沿原取樣光 束11 0路徑但反方向傳遞至非偏極分光鏡4、7，至此回程光 束11 2又細分為兩光束，一信號光束n 3經分析板1丨(Π、透 鏡組11 0 2與針孔座11 〇 3後傳遞至光偵測器11 〇 4;另一觀察 光束11 4則傳遞至顯微鏡組8。

第18頁 569008 案號 90110689 五、發明說明（15) 本案所提較佳實施例中，所揭示者係為一可程式化控制之 檢測儀器，分別處理訊號掏取、入射角度機構控制與帶測 物折射率計算，主程式可以圖形語言建構完成。雷^光源 1、〇 1之啟動可經主程式送出TTL調制訊號給雷射驅動器來完 成此外’使用回饋控制系統控制液晶相位調制器2，對於 振幅式的測量方式可以調整相位延遲為零值，將光束丄〇 〇經 由分光鏡1 0 4分為參考光束與取樣光束，然後導引該參考光 束和取樣光束通過線偏極板丨〇 6、液晶相位調制器2盘光束 擴大器804,然後將偵測參考光束12〇光強及偏極態^結果 進一步做為控制取樣光束i丨〇光強與偏極態之參考。偵測方 法是用分光鏡31將參考光束120分為二光束，一光束121直 接傳遞給光偵測器304,另一光束122經過分析板3〇2傳遞至 光偵測器303,此時系統主程式經由訊號擷取卡3〇5、3〇6讀 取光偵測器303、304之光強值。 取束則進入可變入射角光學機構6,藉五角稜鏡6〇1 之=元件特性，可確保折射光束m與正人射五角稜鏡光 束110互相垂直，且做為凹準抛物面反射鏡川水平入射光 束。在此I佳實施例中’主程式經由馬達運動控制卡⑽、 極限開關607、608來控制承載五角稜鏡6〇1之單軸位移平台 6 0 5,當其^著Z軸上下移動，可控制光束mi入射試件的 角度:=入射角光學機構6的功能是將光束工i 1 1穿過生物 晶^ it 1鍛膜金屬^ 一特定位置H曰曰片基材與金 屬薄、二LI產生全反#，形成取樣光束之反射*1112， 在全反主、’’、件下改變入射角度可使待測試件與金屬介面 之產生表面電激波之變化，此變化與晶片上待測試件之厚

第19頁 569008 ____索號90110689_年月曰 修正_ 五、發明說明（16) 度與折射率（即生物分子的大小與試件濃度）有關。 以凹準拋物面反射鏡6 0 2和凹準球面反射鏡6 0 3之搭配，使 該取樣光束之反射光111 2正入射凹準球面鏡60 3反射後形成 回程光束之入射光11 2 1，沿著原取樣光束之反射光111 2路 徑進入生物晶片1 2基材，於同一測量點上形成反射，因此 回程光束之反射光11 2 2先後被改變光強兩次，故解析表面 電漿共振角度時較傳統架構更為提高。 在較佳實施例中‘，顯微鏡組8是以透鏡組8 〇 1與陣列式電荷 輪合元件8 0 2與影像擷取卡8 0 3所構成之攝像裝置，功能上 是做為觀察並調整滑塊上測量點的位置，而顯微鏡8的觀察 光源與取樣光束11 0係使用同一雷射光源11，所以此架構不 需要其他額外光源。此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 0 3讀取 測量點之影像，連接電腦或監視器後可即時觀察，同時亦 可當作取樣光束11〇的自動準直儀（autocollimator)。 利用控制五角稜鏡之位置，配合上拋物面鏡即可決定進行 切片檢測之角度。入射光通過五角稜鏡後，自拋物面鏡入 射至生物晶片中，其反射光沿原路徑回到五角棱鏡後，由 一分光鏡（NPBS)將光導入一針孔（pinhole)中，（其作用在 於濾除失焦之影像，以達到切片之目的），其後由一光檢 測器量測其光強值，此即為單點量測之流程。利用生物晶 片之微移平台，配合本研究團隊發展之空間映射技術 (spat ial mapping)，可將進行XY平面之掃描；而微移平台 之Z方向移動，即可進行切片。最後，藉由切片之影像，二 合三維立體影像重建技術，即可重建出生物晶片上生物分 子之表面輪廓，量測蛋白質晶片與抗體或病原之全域靜雜

第20頁 569008 Θ__

__ 案號 90110689 五、發明說明（17) 特性 第三子系統架構：應用漸逝波原理 本案所揭示之多功光電生物醫學晶片檢測儀中，在第一子 系統架構下以偏極板調整取樣光束為p波，調整可變入射角 機構使系統取樣光與信號光路分離或共用即成角度調制 (angle modulation)振幅式表面電漿共振信號偵測 (amplitude surface plasmon resonance detection)之兩 種不同光機設計；若切換置入一擴束透鏡組以擴大取樣面 積’則形成一光子穿隨顯微鏡（Photo Tunneling Microscope, PTM)。以上三種架構皆為應用表面漸逝波原 理，乃在本案所揭示之多功光電生物醫學晶片檢測儀中切 換幾項元件即可啟動表面電漿信號偵測儀與光子穿隧顯微 鏡。其子系統之組成如下： 一線偏極光源組，具有一可見光源、一調制光強度之衰減 器（attenuator)及一線偏極元件所組成。該光源可選用發 光二極體（light emitted diode; LED)或二極體雷射 (diode Laser);該線偏極元件可以是一線偏振片 (dichroic linear polarizer)、一線偏極板或使光產生線 偏極之元件。 一相位調制單元，具有調變相位功能，可以是一補償器 (compensator)、一液晶相位調制器（iiqUid cryStal phase modulator)或一光彈相位調制器（ph〇t〇elastic phase modulator)，功能上為提供不同之光偏極態。

第21頁 569008

修正 具有至少一透鏡組，可以將取樣光點的面 五、發明說明 一光束擴 積擴大。 一參考光 少二光偵 一可變入 面反射鏡 成，可以 以選‘用五 調整入射 角。 一信號光偵測單元，具有至少一光 光二極體（photo diod( 此信號光偵測單元可分 搭配光偵測器來完成。 一顯微鏡組，具有一高倍率透鏡組 之攝像裝置，以監視表面 器可選用 藕合裝置 置所組成 分析單元’具有一非偏極 測器。 射角光學機構，具有至少 及可回饋控制之單軸位移 使取樣光在檢測點來回至 角稜鏡或三角棱鏡，亦可 光束進入生物晶片i 2之基 分光鏡、一分析板與至 一準拋物面鏡、一準球 平台負載一稜鏡組合而 少反射一次。該稜鏡可 負載反射鏡，功能上為 材與鍍膜金屬介面入射 偵測器組成。該光偵測 0或一線型、陣列式電荷 別由透鏡組或是分析板 與一陣列式電荷藕合裝 生物分子反應情形。 第二子系統之第一較佳實施例說明 本實施例係、為一 #幅量須式之S φ t $共振冑，詳細 路及主要元件佈局請參見第八圖，其# 下：測量光束100通過衰減器102,反 ^f k程間述如 鏡104分出後’經線偏極板丨。6、相位調制器’

第22頁 鏡105、線偏極板106、相位調制器2、’再經_反射 成參考光路徑傳遞；另一為取樣光路彳/ “ ^2 70 3完 569008 — _案號 90110689__年月日__ 五、發明說明（19) 光束11 0相對晶片試件為P偏極光，進入可變入射角光學機 構6 ’待測之生物晶片試件丨2之一特定測量點上被反射至光 強偵測器6 0 9。 在本較佳實施例中雷射光源1 〇 1之啟動可經主程式送出TTL 調制訊號給雷射驅動器來完成。此外，使用回饋控制系統 控制液晶相位調制器2，對於振幅式的測量方式可以調整相 位延遲為零值，將光束1 〇 〇經由分光鏡1 0 4分為參考光束與 取樣光束，然後導引該參考光‘束和取樣光束通過線偏極板 1 〇 6與液晶相位調制器2，然後將偵測參考光束1 2 〇光強及偏 極態之結果進一步做為控制取樣光束n 〇光強與偏極態之參 考。偵測方法是用分光鏡3 1將參考光束1 2 0分為二光束，一 光束121直接傳遞給光偵測器3〇4，另一光束122經過分析板 3 0 2傳遞至光偵測器3 0 3，此時系統主程式經由訊號擷取卡 3 〇 5、3 0 6讀取光偵測器3 0 3、3 0 4之光強值。 取樣光束1 1 0則進入可變入射角光學機構6，藉五角稜鏡6 〇 i 之光學元件特性，可確保折射光束n丨與正入射五角稜鏡光 束11 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 〇 2水平入射光 束’主程式經由馬達運動控制卡6 〇 4、極限開關6 〇 7、6 0 8來 控制承載五角稜鏡6 0 1之單軸位移平台6 〇 5，當其沿著z軸上 下移動，可控制光束1 Π 射試件的角度。可變入射角光 學機構6的功能是將光束1111穿過生物晶片丨2基材至鍍膜金 屬上一特定位置，在該晶片基材與金屬薄膜介面間產生全 反射，形成取樣光束之反射光11丨2，在全反射的條件下改 變入射角度可使待測試件與金屬介面之產生表面電製波之 變化，此變化與晶片上待測試件之厚度與折射率（即生物分

569008 _案號 90110BM 年 月_9_- 五、發明說明（20) 子的大小與試件濃度）有關。 在本實施例中，此凹準抛物面反射鏡6 0 2在X Z平面上有拋物 面聚焦功能，在Y方向上為一致的截面形狀，當平行光束 11 0在凹準拋物面反射鏡6 0 2反射就會在生物晶片1 2基材至 鍍膜金屬上產生線聚焦，反射光111 2束入設置面型之光強 偵測器6 0 9，可平行量測多取樣點的表面電漿共振角度變化 情形， 第三子系統之第二較佳實施例說明 本實施例係一振幅量測式之表面電漿共振儀，詳細之光路 及主要元件佈局請參見第九圖，其光路傳遞過程簡述如 下：測量光束1 0 0通過衰減器1 0 2，反射鏡1 〇 3與非偏極分光 鏡10 4後被區分為兩光束：一為參考光路徑12〇，再經反射 鏡1 0 5、線偏極板1 0 6、相位調制器2、參考光分析單元3完 成參考光路徑傳遞；另一為取樣光路徑n 〇，自非偏極分光 鏡1 0 4分出後’經線偏極板1 〇 6、相位調制器2後，調整取樣 光束11 0相對晶片試件為p偏極光，進入可變入射角光學機 構6,待測之生物晶片試件12之一特定測量點上被導引來回 二次反射。而後形成一回程光束112以沿原取樣光束11〇路 徑但反方向傳遞至非偏極分光鏡4、7，至此回程光束ιΐ2又 細分為兩光束，一信號光束113經分析板11〇1後 測器U04·，另一觀察光束114則傳遞至顯微鏡組％ 先偵 在前述第一較佳實施例中，所揭示者係為一可程式化 之檢測儀器，分別處理訊號擷取、入射 : 測物折射率計算’主程式可以圖形語言=:控=

IH

第24頁 Η 569008 案號9011〇β刖 _η 修正 五、發明說明（21) 源1 〇 1之啟動可經主程式送出TTL調制訊號給雷射驅動器來 完成。此外，使用回饋控制系統控制液晶相位調制器2，對 於振幅式的測量方式可以調整相位延遲為零值，將光束i 〇 〇 經由分光鏡1 0 4分為參考光束與取樣光束，然後導引該參考 光束和取樣光束通過線偏極板1 〇 6與液晶相位調制器2，然 後將债測參考光束1 2 0光強及偏極態之結果進一步做為控制 取樣光束1 1 0光強與偏極態之參考。偵測方法是用分光鏡3工 將參考光束1 2 0分為二光束，一光束1 2 1直接傳遞給光彳貞測 器3 04，另一光束122經過分析板302傳遞至光偵測器3〇3， 此時系統主程式經由訊號擷取卡3 〇 5、3 0 6讀取光偵測器 303、30 4之光強值。 、" 取樣光束no則進入可變入射角光學機構6，藉五角稜鏡6〇1 之光學元件特性，可確保折射光束丨丨丨與正入射五角稜鏡光 束1 1 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 〇 2水平入射光 束。在此較佳實施例中，主程式經由馬達運動控制卡604、 極限開關6 0 7、6 0 8來控制承載五角稜鏡6 〇丨之單轴位移平台 6 0 5 ’當其沿著Z軸上下移動，可控制光束丨丨丨丨入射試件的 角度。可變入射角光學機構6的功能是將光束丨丨丨丨穿過生物 晶片1 2基材至鍍膜金屬上一特定位置，在該晶片基材與金 屬薄膜介面間產生全反射，形成取樣光束之反射光1112， 在全反射的條件下改變入射角度可使待測試件與金屬介面 之產生表面電漿波之變化，此變化與晶片上待測試件之厚 度與折射率（即生物分子的大小與試件濃度）有關。 以凹準拋物面反射鏡6 0 2和凹準球面反射鏡6 〇 3之搭配，使 該取樣光束之反射光111 2正入射凹準球面鏡6 〇 3反射後形成

I 1 1 1 _ I m 1 1 I 569008 --- 案號90110689__牟月日 修正 五、發明說明（22) 回程光束之入射光1 1 2 1，沿著原取樣光束之反射光1 1 1 2路 經進入生物晶片1 2基材，於同一測量點上形成反射，因此 回程光束之反射光1 1 2 2先後被改變光強兩次，故解析表面 電滎共振角度時較傳統架構更為提高。 在較佳實施例中，顯微鏡組8是以透鏡組8 0 1與陣列式電荷 輕合元件8 0 2與影像擷取卡8 0 3所構成之攝像裝置，功能上 是做為觀察並調整滑塊上測量點的位置，而顯微鏡8的觀察 光源與取樣光束1 1 〇係使用同一雷射光源1 1 v所以此架構不 需要其他額外光源。此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 0 3讀取 測量點之影像，連接電腦或監視器後可即時觀察，同時亦 了¥作取樣光束11 〇的自動準直儀（aut〇c〇llimat〇r)。 第三子系統之第三較佳實施例說明

本實施例係一光子穿隧顯微鏡，詳細之光路及元件佈局請 參見第十圖’其光路傳遞過程簡述如下··測量光束1 〇 〇通過 衰減器102,反射鏡103與非偏極分光鏡104後被區分為兩光 束：一為參考光路徑1 2 〇，再經反射鏡1 〇 5、線偏極板丨〇 6、 相位調制器2、參考光分析單元3完成參考光路徑傳遞；另 一為取樣光路徑1 1 〇，自非偏極分光鏡1 〇4分出後，經線偏 極板106、相位調制器2、光束擴大器8〇4後，調整取樣光束 no進入可變入射角光學機構6，待測之生物晶片試件12之 一特定測量點上被導引來回二次反射。而後形成一回程光 束11 2以沿原取樣光束i丨〇路徑但反方向傳遞 鏡[了，至此回程光束112又細分為兩光束，— 11 3經分析板11 〇 1後傳遞至光偵測器i丨〇 4;另一觀察光束

569008 __案號90110689_年月日 倐正_ 五、發明說明（23) 1 1 4則傳遞至顯微鏡組8。 在本實施例中雷射光源1 0 1之啟動可經主程式送出TTL調制 訊號給雷射驅動器來完成。此外，使用回饋控制系統控制 液晶相位調制器2，對於振幅式的測量方式可以調整相位延 遲為零值，將光束100經由分光鏡104分為參考光束與取樣 光束，然後導引該參考光束和取樣光束通過線偏極板10 β與 液晶相位調制器2，然後將偵測參考光束1 2 0光強及偏極態 之結果進一步做為控制取樣光束11 〇光·強與偏極態之參考。 偵測方法是用分光鏡3 1將參考光束1 2 0分為二光束，一光束 121直接傳遞給光偵測器304，另一光束122經過分析板302 傳遞至光偵測器3 0 3，此時系統主程式經由訊號擷取卡 3 0 5、3 0 6讀取光偵測器3 〇 3、3 0 4之光強值。 取樣光束110則進入可變入射角光學機構6，藉五角棱鏡601 之光學元件特性，可確保折射光束π丨與正入射五角稜鏡光 束11 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 〇 2水平入射光 束’主程式經由馬達運動控制卡6 0 4、極限開關6 0 7、6 0 8來 控制承載五角棱鏡6 〇丨之單轴位移平台6 〇 5，當其沿著ζ轴上 下移動’可控制光束丨丨丨丨入射試件的角度大於等於全反射 角。可變入射角光學機構6的功能是將光束1111穿過生物晶 片12基材至鑛膜金屬上一特定位置，在該晶片基材與金屬 2膜介面間產生全反射，形成取樣光束之反射光Π12，在 王反射的條件下改變入射角度可使待測試件與金屬介面之 產生表面漸逝波之變化，此變化與晶片上待測試件之厚度 與折^ t (即生物分子的大小與試件濃度）有關。 在本知例中’此凹準拋物面反射鏡6〇2在XZ平面上有拋物

569008 案號 90110689 Λ_ 曰 修正 五、發明說明（24) 面聚焦功能，在Y方向上為一致的截面形狀，當平行光束 I 1 0在凹準拋物面反射鏡6 0 2反射就會在生物晶片1 2基材至 鍍膜金屬上產生線聚焦，反射光111 2束入設置面型之顯微 鏡組6 0 9 ’包含透鏡組、陣列式電荷麵合元件與影像擷取卡 所構成之攝像裝置，功能上是做為觀察並調整生物晶片上 測篁點的位置，而顯微鏡組6 0 9的觀察光源與取樣光束1 1 〇 係使用同一雷射光源11，所以此架構不需要其他額外光 源。此外顯微鏡組6 0 9以影像擷取卡讀取測量點之影像，連 接電腦或監視器後可即時觀察，藉由所量得知灰階影像， 可重建出生物晶片上生物分子之表面輪廓，與量測蛋白質 晶片與抗體或病原之全域靜態特性同時亦可當作取樣光束 II 0的自動準直儀（autocol i imator)。可平行量測多取樣點 的试件之厚度與折射率變化情形。 ’本案所提之多功光電 學架構，全新之光機架 ’具體實現之子系統功 學同調斷層掃瞄儀（第十 (第十四圖），因具有高 量之功能，可應用推廣 兼顧BI A與ELIS A兩種架 之多功光電生物醫學晶 此子系統功能。其子系 第四子系統架構：應用干涉術原理 習用之邁克生干涉儀架構如圖十一 生物醫學晶片檢測儀内建干涉儀光 構可兼具應用不同干涉原理之優點 月b包括干涉顯微鏡（第十二圖）、光 三圖）與雷射都卜勒干涉儀/震動儀 解析度、橫斷面透視與動態特性測 至生物、醫學與化學反應檢測，並 構的適用性。以上三者乃由所揭示 片檢測儀中切換幾項元件即可啟動 統之組成如下：

569008 __案號 90110689 五、發明說明（25) 年月日_ 一線偏極光源組’具有一單頻可見光源、一調制光強度之 衰減器及一線偏極元件所組成。該光源可選用發光二極體 或二極體雷射；該線偏極元件可以是一線偏振片、一線偏 極板或使光產生線偏極之元件。 一相位調制單元，具有調變相位功能，可以是一補償器、 一液晶相位調制器或一光彈相位調制器，功能上為提供不 同之光偏極態。 一光束擴大器’具有至少一透鏡組，可以將取樣光點的面· 積擴大。 一參考光分析單元，具有一非偏極分光鏡、一分析板與二 光偵測器。 -干 光程 -可 之單 角稜 生物 一都 光板 兩光 一干 成。 藕合 一顯 置所 涉光路控 之原件。 變入射角 軸位移平 鏡或三角 晶片光束 卜勒信號 及兩組光 強偵測器 涉信號光 該光偵測 裝置。 微鏡組， 組成之攝

制單元，具有一改變相位之驅動器與一可調 光學機構，具有一準拋物面鏡及可回饋控制 台負載一稜鏡組合而成。該稜鏡可以選用五 稜鏡，亦可負載反射鏡，功能上為調整入射 之入射角。 光分析單元，具有一 1/2波板與一非偏極分 強偵測器，而每組光強偵測器由一偏極板與 組成。 ^ 分析單元，具有一分析板與一光偵測器組 器可選用一光二極體或一線型、陣列式電荷 具有一高倍率透鏡組與一陣列式電荷藕合裝 像裳置，以監視表面生物分子反應情形。

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569008 --^ 90110689 年月 日 修在 五、發明說明（26) --~ 第=子系統之第一較佳實施例說明 =貫施例！、相移干涉顯微鏡，詳細之光路及元件佈局請 广，第:一圖，其光路傳遞過程簡述如下：測量光束1 〇 0通 =減器102,反射鏡1〇3與非偏極分光鏡1〇4後被區分為兩 光束：一為參考光路徑12〇，再經反射鏡1〇5、線偏極板 、1 〇 6相位凋制器2、參考光分析單元3完成參考光路徑傳 遞’另一為取樣光路徑η 〇，自非偏極分光鏡1 〇 4分出後， 經線偏極板106、相位調制器2、光束擴大器8〇4後，被非偏 ，分光4分為兩道光束與ι31，其中1丨丨光束用於干涉儀 里測表面起伏之取樣光束，1 3丨光束則作為擷取相位變化之 干涉光束。 取樣光束111進入可變入射角光學機構6，於待測之生物晶 片試件1 2之一特定測量點上被導引來回二次反射，而後形 成一回程光束11 2以沿原取樣光束11 〇路徑但反方向傳遞至 非偏極分光鏡4。光束131經由Febry-Perot裝置可調整提 供與11 2光束回程等距離之光程，使1 3 2光束與1 1 2光束在經 過非偏極分光鏡後分別穿透與反射產生干涉光束，此干涉 光束經過非偏極分光鏡7又細分為兩光束，一信號光束n 3 經分析板11 0 1後傳遞至光偵測器11 〇 4;另一觀察光束11 4則 傳遞至顯微鏡組8。 本實施例可為一可程式化控制之檢測儀器，分別處理訊號 擷取、入射角度機構控制與帶測物折射率計算，主程式可 以圖形語言建構完成。雷射光源1之啟動可經主程式送出 TTL調制訊號給雷射驅動器來完成。此外，使用回饋控制系

569008 --案號1110689 年月a 鉻不 五、發明制⑵） ' " ---- 統控制液晶相位調制器2，主程式可送出適當之電壓方波給 液晶以控制相位延遲量，然而以液晶板做為相位調制器、" 時，在不同電壓驅動下具有雙折射率之現象，因此穿^光 強度與相位延遲角之關係為非線性，因此有必要先將光束 100經由分光鏡104分為參考光束與取樣光束，然後導引該 參考光束和取樣光束通過線偏極板丨〇6與液晶相 2,然後將谓測參考光束120光強及偏極態之結果進故 為控制取樣光束11 〇光強與偏極態之參考。偵測方法是用分 光鏡301將參考光束120分為二光束，一光束121直接傳遞給 光偵測器3 0 4 ,另一光束1 2 2經過分析板3 0 2傳遞至光偵測器 303，此時系統主程式經由訊號擷取卡讀取光偵測器3〇3、 3 0 4之光強值。 取樣光束110則進入可變入射角光學機構6,藉五角稜鏡6〇1 之光學元件特性’可確保折射光束1 1 1與正入射五角稜鏡光 束11 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 〇 2水平入射光 束。在本實施例中，主程式經由馬達運動控制卡6 〇 4、極限 開關607、608來控制承載五角稜鏡6〇1之單軸位移平台 6 0 5，當其沿著Z軸上下移動，可控制光束丨丨丨丨入射試件的 角度。本實施例所提干涉顯微鏡架構是要控制可變入射角 光學機構6的使光束ιιπ於某一固定角度取樣，並穿過生物 晶片1 2基材至生物分子表面一特定位置，在生物分子表面 產生反射’形成取樣光束之反射光1丨12。以凹準拋物面反 射鏡6 0 2和凹準球面反射鏡6 〇 3之搭配，使該取樣光束之反 射光111 2正入射凹準球面鏡6 〇 3反射後形成回程光束之入射 光11 2 1，沿著原取樣光束之反射光1丨丨2路徑進入生物晶片

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12基材，於同一測量點上形成反射，因此回程光束之反射 光11 2 2先後被改變相位兩次，相位變化與晶片上待測試件 之生物分子的表面形狀有關，故此架構解析度較傳統干涉 儀架構更為提高。 當以五步相移法進行光干涉時，要擷取的是反射光n22之 相位變化’因此在前述反射的條件下控制壓電驅動器5 〇 J已 改變光束13 2之光程，使光束13 2與光束n 2干涉時能產生五 個相異的‘相位變化，在利用DCT重建方法.求得回程光束112 之相位值。 在本較佳實施例中，顯微鏡組8是以透鏡組8 〇丨與陣列式電 荷f合元件8 0 2與影像擷取卡8 0 3所構成之攝像裝置，功能 上疋做為觀察並調整滑塊上測量點的位置，而顯微鏡8的觀 察$源與取樣光束i丨〇係使用同一雷射光源n，所以此架構 不需要其他額外光源。此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 〇 3讀 取測量點之影像，連接電腦或監視器後可即時觀察，同時 亦可當作取樣光束110的自動準直儀（autocollimator)。 第四子系統之第二較佳實施例說明 本實施例係一光學同調斷層掃瞄儀，參考第十三圖，線偏 極分光源組1由一光源1〇1、一光強調變器1〇2、一反射鏡 1〇3、一分光鏡1〇4、一反射鏡1〇5與一偏極板106組成，由 光源101產生一光束1〇〇，通過光強調變器1〇 2與反射鏡 1〇3，於分光鏡ι〇4處分成一量測光no與一參考光束ι2〇， 量測光11 0與參考光1 2 〇均通過偏極板1 〇 6進入相位調制單元 2 ’該相位調制單元是以液晶加上回饋控制系統組成。然

第32頁 569008 案號 90110689 曰 修正 五、發明說明（29) 後，參考光120進入參考分析單元3,該參考分析單元3由兩 個分光鏡3 0 1、3 0 2與兩個光偵測器3 〇 3、3 0 4組成。參考光 1 2 0在此被分光鏡3 0 1分成兩道光1 2 1、1 2 2，分別由光偵測 器3 0 4與3 0 3偵測，依此偵測結果調整量測光n 〇的強度。而 量測光110通過分光鏡4分出一道參考光束13〇，該參考光束 1 3 0進入光路徑長調制單元5，經過其中Febry-Perot反射腔 504到達反射鏡502反射後再經過Febry-Perot反射腔504 離開光路徑長調制單元5。剩餘之量測光n 〇進入可變入射 角光學機構6，經由五角稜鏡6〇1折射進入拋物面鏡6〇 2反射 後’穿透量測物件的基材，到達一特定量測點，反射後穿 透基材’入射球面鏡6 〇 3反射，再沿著原路徑入射試件，反 ^ ’最後離開此可變入射角光學機構6。於試件反射兩次的 量測光11 0與參考光1 3 0在分光鏡4重合，繼續進入分光鏡7 後部分被折射進入影像擷取單元8，通過透鏡組8〇1，於電 荷搞合装置8 0 2處記錄干涉條紋。 此一過程中，Febry-Perot反射腔50 4可以控制參考光13〇的 行經的光路徑長度，使其與量測光11 0所走的光路徑一樣， 進而控制干涉條紋產生點位於試件的橫斷面位置。此外， 光路徑調單元中還有一壓電驅動器501，控制反射鏡5〇2的 位置，以利於五步相移法的實行，取得干涉條紋的相位 省。，五角稜鏡6 〇 1經由一維移動馬達上下移動時，可造成 f Γ 〇入射試件的角度不同，但是其量測點還是相同。 ===多功光電生物醫學晶片檢測儀之光學機構設計，不 嫌H Ϊ學同調斷層掃描的架構完全實現，更可利用本架 " 形式加入其他單元機構，增加本儀器架構之功

麵 第33頁 569008 ——---案號90110689 年月日 倏正__ 五、發明說明（30) 能’形成一多功能的生物、醫學與化學反應檢測儀器。 第四子系統之第三較佳實施例說明 本實施例係一都卜勒干涉儀/震動儀，詳細之光路及主要元 件佈局請參見第十四圖，線偏極分光源組1由一光源1 〇 1、 一光強調變器102、一反射鏡103、一分光鏡104、一反射鏡 I 0 5與一偏極板1 〇 6組成，由光源101產生一光束1〇〇，通過 光強調變器1 0 2與反射鏡1 0 3，於分光鏡1 0 4處分成一量測光 II 0與一干涉參考光束1 2 0，量測光11 0與參考光1 2 0均通過 偏極板1 0 6進入相位調制單元2，該相位調制單元是以液晶 加上回饋控制系統組成。然後，參考光1 2 0進入參考光分析 早元3’該參考光分析單元3由兩個分光鏡301、3 0 2與兩個 光偵測器3 0 3、3 0 4組成。參考光1 2 0在此被分光鏡3 0 1分成 兩道光1 2 1、1 2 2，分別由光偵測器3 0 4與3 0 3偵測，依此偵 測結果調整量測光1 1 〇的強度。而量測光1 1 〇經過分光鏡4反 射分出一道干涉參考光束131，該光束131進入光路徑長調 制單元5，經過反射腔5 0 4、到達反射鏡5 0 2反射後再經過反 射腔5 0 4離開光路徑長調制單元5。 量測光束11 0經過分光鏡4穿透分出另一道與光束1 3 1等光強 之量測光束111，該光束進入可變入射角光學機構6，經由 五角稜鏡6 0 1折射進入拋物面鏡6 〇 2反射後，穿透量測物件 的基材，到達一特定量測點，反射後穿透基材，入射球面 鏡6 0 3反射，再沿著原路徑入射試件，反射，最後離開此可 變入射角光學機構6。 其中，反射腔5 0 4可以控制參考光1 3 〇的行經的光路後長

569008 __案號90110689__年月日 修正__ 五、發明說明（31) 度，使其與量測光1 1 〇所走的光路徑一樣，進而控制干涉條 紋產生點位於試件的橫斷面位置。光束1 3 1通過反射腔 504、1/4波板、壓電驅動器所控制之反射鏡形成反射光束 132;反射腔50 4及反射鏡502、505、506配合壓電驅動器 50卜是用以控制光進入光束131與其反射光束13 2之路徑長 度，使得干涉前之參考光束1 3 2與測量光束11 2在回到非偏 極分光鏡4時，所經過之總光路徑長相同，且克服雷射光同 調長度之問題；同時光束1 3 1與1 3 2先後通過1 / 4波板造成與 測量光束之偏極態呈9 0度之相差。 於試件反射兩次的光束11 2與光束131在分光鏡4重合產生干 涉作用，藉由分光鏡7後被分為一信號光束11 3與一觀察光 束11 4，該信號光束11 3經旋轉反射鏡1 〇進入信號分析單元 9，而觀察光束11 4則傳遞至顯微鏡組8。 回到非偏極分光鏡4之光束1 3 1與光束1 1 2可依瓊斯運算法則 計算如下 其中f表示雷射光頻率，表示由待測物之動態造成之都卜勒 頻率’為光程差與反射造成相為移而產生之相對相位差， 此相位差不隨時間改變。 在信號分析單元9中，由於i /4波板90 1之快轴擺在分別與 11 5光束之偏極態為4 5度處，所以11 5光束經過1 / 4波板2後 分別變成一道左旋與一道右旋圓偏極光（circuit-polarized)’ 兩 道光因 旋轉頻 率差四 倍都卜 勒頻率 4fd ，干 涉後之結果形成一道旋轉頻率為以一低頻載一高頻之圓偏 極光’低頻為2 f d ’高頻為2 ( f - f d)。經過1 / 4波板9 0 1後形

第35頁 569008 i號9〇〗infi只q 五、發明說明（32) 曰 修正 成干涉光束，利用非偏極分光鏡 相同之m q光束，將p光經過一偏尤束再刀成兩道強度 q光則經過—偏振轴擺在議之偏極%，^ 之八偏極片’ 偵檢器（photodiode)檢出& $，、光在分別由光 頻率之限制使得檢出之；隨=谓檢器檢出光強時 變化成電壓與放㈡= : = = Γ 的訊號;此即所謂的正弦⑺與餘弦⑻訊號（sine/c〇s二 signal)，檢出兩·個相位相互正交的訊號可產生圓形之李薩 如圖形（L1SSajous circle)，並可做雙象限辨識，以克服 干涉儀之方向辨識性之問題，來判別待測物行進方向。 此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 〇 3讀取測量點之影像，連接 電腦或監視器後可即時觀察，藉由所量得知灰階影像，可 重建出生物晶片上生物分子之表面輪廓，與量測蛋白質晶 與抗體或病原之全域靜態特性同時亦可當作取樣光束丨i 〇 的自動準直儀（a u t 〇 c ο 1 1 i m a t 〇 r)。可平行量測多取樣點的 試件之厚度與折射率變化情形。 本發明多功光電生物醫學晶片檢測儀共用部分光學機構設 計，選擇PQ信號檢出單元配合超音波輸入一段頻寬訊號激 發晶片上生物分子載體，從信號偵測與輸入訊號源之生物 分子轉移函數動態頻率響應，可以更清楚分析生物分子與 分子間結合能力，由於上生物分子質量輕、頻率高之特 性，應用雷射都卜勒震動儀/干涉儀之原理配合超音波激發 可作為生物、醫學與化學反應檢測之利器。

第36頁 569008 案號 90110689 曰 修正 五、發明說明 第三與第 位變化 利用邁克 於是切換 化之偵測 -線偏極 衰減器及 或二極體 極板或使 (33) 四子系統整合 生干涉 部分元 ，其子 光源組 一線偏 雷·射； 光產生 一相位調制單元 同之光偏極態。 參考光分析單 光偵測器。 一干涉光路控制 光程之原件。 射角光 回饋控 以選用 調整入 分析單 -可變入 射鏡及可 該稜鏡可 功能上為 -信號光 己偵測器 置。 -顯微鏡 置所組成 儀架構 件可完 系統之 ，具有 極元件 該線偏 線偏極 ’具有 器或一 元，具單元， 學機構 制之單 五角稜 射生物 元，具 一光二 組，具有一高 之攝像裝置， 應用干涉術測量表面電漿共振相 結合表面電將共 成一全新功能表 組成如下： 一單頻可見光源 所組成。該光源 極元件可以是一 之元件。 調變相位功能， 光彈相位調制器 振技術與干涉術， 面電漿共振相位變 、一调制光強度之 可選用發光二極體 線偏振片、一線偏 可以是一補償器、 ’功能上為提供不 有一非偏極分光鏡、一分 與 具有一改變相位之驅動器與一可調 ’具有一準拋物 軸位移平台負載 鏡或二角棱鏡， 晶片光束之入射 有一分析板與一 極體或一線型、 面鏡、一準球面反 一稜鏡組合而成。 亦可負載反射鏡， 角。 光偵測器組成。該 陣列式電荷藕合裝 倍率透鏡組與一 以監視表面生物 陣列式電荷藕合裝 分子反應情形。

第37頁 569008 ___案號90110689__年一月 日 絛正__ 五、發明說明（34) 第三與第四子系統整合之佳實施例說明

本實施例係一相位量測式之表面電漿共振儀，詳細之光路 及主要元件佈局請參見第十五圖’其光路傳遞過程簡述如 下：測量光束1 0 0通過衰減器1 0 2，反射鏡1 〇 3與非偏極分光 鏡1 0 4後被區分為兩光束：一為參考光路徑1 2 0，再經反射 鏡1 0 5、線偏極板1 0 6、相位調制器2、參考光分析單元3完 成參考光路徑傳遞；另一為取樣光路徑11 0，自非偏極分光 鏡1 0 4分出後，經線偏極板1 〇 6、相位調制器2後，被非偏極 分光4分為兩道光束1 3 1與111 ’其中111光束用於表面電衆 共振量測取樣光束，1 3 1光束則作為擷取相位變化之干涉參 考光束。

取樣光束111進入可變入射角光學機構6，於待測之生物晶 片試件1 2之一特定測量點上被導引來回二次反射，而後形 成一回程光束11 2以沿原取樣光束11 〇路徑但反方向傳遞至 非偏極分光鏡4。131光束經由Febry-Perot裝置可調整提 供與112光束回程等距離之光程，使132光束與112光束在經 過非偏極分光鏡後分別穿透與反射產生干涉光束，此干涉 光束經過非偏極分光鏡7又細分為兩光束，一信號光束11 3 經分析板1 1 〇 1後傳遞至光偵測器1丨〇 4;另一觀察光束1 1 4則 傳遞至顯微鏡組8。 本實施例可為一可程式化控制之檢測儀器，分別處理訊號 擷取、入射角度機構控制與帶測物折射率計算，主程式可 以圖形語言建構完成。雷射光源1之啟動可經主程式送出 TTL調制訊號給雷射驅動器來完成。此外，使用回饋控制系

第38頁 569008 __案號90110689__年月日 修正_ 五、發明說明（35) 統控制液晶相位調制器2，主程式可送出適當之電壓方波給 液晶以控制相位延遲量，然而以液晶板做為相位調制器 時，在不同電壓驅動下具有雙折射率（birefringent)之 現象，因此穿透光強度與相位延遲角之關係為非線性，因 此有必要先將光束1 00經由分光鏡i 〇4分為參考光束與取樣 光束’然後導引該參考光束和取樣光束通過線偏極板1 〇 6與 液晶相位調制器2，然後將偵測參考光束1 2 〇光強及偏極態 之結果進一步做為控制取樣光束1丨〇光強與偏極態之參考。 债測方法是用分光鏡3 0 1將參考光束1 2 0分為二光束，一光 束121直接傳遞給光偵測器3〇4，另一光束ι22經過分析板 3 0 2傳遞至光偵測器30 3，此時系統主程式經由訊號擷取卡 讀取光偵測器3 0 3、304之光強值。 取樣光束1 1 0則進入可變入射角光學機構6，藉五角稜鏡6 〇 i 之光學元件特性，可確保折射光束丨丨丨與正入射五角棱鏡光 束1 1 0互相垂直，且做為凹準拋物面反射鏡6 0 2水平入射光 束。在較佳實施例中，主程式經由馬達運動控制卡6〇4、極 限開關6 0 7、6 0 8來控制承載五角稜鏡6〇1之單軸位移平台 6 0 5,當其沿著z軸上下移動，可控制光束mi入射試件的 =度。可變入射角光學機構6的功能是將光束1 1 1 1穿過生物 曰 1曰212士材至鍍膜金屬上一特定位置，在該晶片基材與金 屬薄膜；I面間產生全反射，形成取樣光束之反射光1112， 在王反射的條件下改變入射角度可使待測試件與金屬介面 ί產電聚波之變π，反射光1112之p波產生了相位改 蜒，k化與晶片上待測試件之厚度與折射率（即生物分子 的大小與試件濃度）有關。

第39頁 569008 _案號90110689_车月曰 修是 五、發明說明（36) 以凹準拋物面反射鏡6 0 2和凹準球面反射鏡6 0 3之搭配，使 該取樣光束之反射光111 2正入射凹準球面鏡60 3反射後形成 回程光束之入射光11 2 1，沿著原取樣光束之反射光111 2路 徑進入生物晶片1 2基材，於同一測量點上形成反射，因此 回程光束之反射光11 2 2之p波先後被改變相位兩次，故解析 表面電漿共振角度時較傳統架構更為提高。 在本較佳實施例中，顯微鏡組8是以透鏡組8 0 1與陣列式電 荷耦合元件8 0 2與影像擷取卡8 0 3所構成之攝像裝置，功能

上是做為觀察並調整滑塊上測量點的位置，而顯微鏡8的觀 察光源與取樣光束1 1 0係使用同一雷射光源1丨，所以此架構 不需要其他額外光源。此外顯微鏡組8以影像擷取卡8 〇 3讀 取測量點之影像，連接電腦或監視器後可即時觀察，同時 當作取樣光束U0的自動準直儀（aut〇c〇lliraat〇r)。 2所揭示之多功光電生物醫學晶片檢測儀，不僅可將表 面電將共振偵測技術原理完全會目 摄i 丄 ^ 王貫現’更利用干涉儀基本架 構為取付相位資訊，增加提昇艇 測之利。 解析度，形成一生化反應檢 以 飾 上本案創作得由熟習此技藝之

，然皆不脫如附申請專利範图士任施匠思而為諸般修 J祝圍所欲保護者。

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_案號 90110689 圖式簡單說明 第一圖 多功光電生物醫學檢測儀之光路與元件佈5 _ 第二圖 多功光電生物醫學檢測儀之功能架構圖 第三圖 習用PMSA之橢偏術光學架構示意圖 第四圖 多功光電生物醫學晶片檢測儀-橢偏儀子功能 第五圖 習用影像（a)及共焦掃描（b)原理之光學架構示咅 圖 、/、思 第六圖 多功光電生物醫學晶片檢測儀-共焦顯鏡子功能 第七圖 習用全反射漸釋波激發之光學架構示意圖 (a)光子穿褪效應示意圖 (b )全反射漸釋波激發之光學架構 第七圖 習用全反射漸釋波激發之光學架構示意圖 第八圖 多功光電生物醫學晶片檢測儀 -振幅檢測式表面電漿共振偵測儀子功能（架構—） 第九圖 多功光電生物醫學晶片檢測儀 -振幅檢測式表面電漿共振偵測儀子功能（架構二） 第十圖 多功光電生物醫學晶片檢測儀 -光子穿遂顯微鏡子系統 、 第十一圖習用之邁克生光學干涉儀 、 第十二圖多功光電生物醫學晶片檢測儀 -相移干涉顯微鏡子系統 第十三圖多功光電生物醫學晶片檢測儀 -低同調光學斷層掃描顯微鏡子系統 第十四圖多功光電生物醫學晶片檢測儀

569008 _案號 90110689 车月日_修正_ 圖式簡單說明 第十五圖干涉儀架構下之表面電漿共振相位偵測光路與元 件佈局圖 標號說明： 雷射光源101光衰減器102 反射鏡 103、1〇5、502、506、505、10 光偵測器303 、 304 、 905 、 906 、 907 、 908 、 1104 非偏極分光鏡104、301、4、7、902

線偏極板14、15、106、54四分之一波板503、901 液晶相位調制器2分析板302、71、903、904、1101 法布里-拍羅（Febry-Perot)反射腔504壓電驅動器501 五角稜鏡601準拋物面鏡6〇2 準球面鏡603透鏡組801、804、1102 陣列式電荷耦合元件802影像擷取卡803 單軸位移平台6 0 5直線傳動馬達6 〇 6 運動控制卡604極限開關607、608 光放大器3 0 5、3 0 6、1 1 〇 5針孔11 〇 3 生醫晶片12雙精度位移平台13

主軸馬達與控制器1〇4光開關（Iris)16 線偏極光源組1相位調制單元2 參考光分析單元3干涉參考光控制單元5 可變入設角光學機構6顯微鏡組8 信號光分析單元11晶片承載平台12, 13 測量光束100取樣光路去程光11〇 ’

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偵’則參考光束1 2 0光強監測參考光束1 2 1 偏極態監測參考光束122干涉參考光去程光131 干涉參考光回程光132可變入射角去程光mi, 1112 可變入射角回程光1121，1122取樣光路回程光113 影像觀測光束11 4

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Claims (1)

1. 569008

   1 · 一種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用變入射 角橢偏術量測生物晶片試件之複折射率、薄膜厚度及相關 之生物醫學檢測功能，該裝置至少包含： 一線偏極光源組，提供本系統所需之線偏極光源。 一相位調制單元，該單元具有光相位調變功能，用以改變 光之偏極態。 一參考光分析單元，具有一非偏極分光鏡、一分析板盥二 光偵測器。 一可變入射角光學機構，具有一準拋物面鏡、一準球面反 射鏡及可回饋控制之單軸位移平台負載一棱鏡組合而成； 其功能為調整入射生物晶片光束之入射角。 一信號光分析單元，具有一分析板與一光偵測器。 一顯微鏡組，具有一高倍率透鏡組與一陣列式電荷藕合聿 置所組成之攝像裝置，以監視表面生物分子反應情形:、 2 ·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學 予日日片 檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之線偏 極光源來完成。 3·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫擧曰 y ㈢予曰曰片 檢測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一線偏 振片來完成。 4·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一線偏 極板來完成。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶片

   第44頁 569008 案號 9011068Q 月 曰 修· 六、申請專利範圍 檢測儀，其中該相位調制單元係由一補償器來完成。 6·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中該相位調制單元係由一液晶相位調制器來完 成。 7 ·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中該相位調制單元係由一光彈相位調制器來完 成。 8·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一稜鏡可由一反射 鏡來完成。 9·如申請專利範圍第丨項所述之/種多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一稜鏡係由一三角 稜鏡來完成。 1 〇.如申請專利範圍第i項所述之H =光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射肖光學機構中一稜鏡係由一五 角棱鏡來完成。 11上由▲主宙立丨# 厂十〔之〆種多功光電生物醫學晶 1 1 ·如申请專利範圍第1項所也I μ A、目丨丨應 ^ . M 折單元之光偵測器為一光二極 片檢測儀，其中該參考光分析不 體° ,〇 ^ . ^ ^ / i之一種多功光電生物醫學晶 1 2 ·如申請專利範圍第1頊所也^ , t u ^ ,a! /固弟貝、折單元之光偵測器為一光電電 片檢測儀，其中該參考光分析半 何藕合裝置： 之〆種多功光電生物醫學晶 13.如,申/專利範圍第1項戶斤=單元之光偵測器為-光二極 片檢測儀，其中該信號光分析

   569008 -----案號 90110689_^- 六、申請專利範圍 體。 1 4 ·如申請專利範圍第1項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元之光偵測器為一光電電 荷藕合裝置。 1 5 · —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用共焦掃 描原理來觀測生物分子並重建影像之功能，該裝置至少包 含： 一線偏極光源組，可調整一測量光源強度，並決定該測量 光源之起始偏極態以形成一取樣光束； 一相位調制器，其係控制該取樣光束之相位改變，以改變 偏極態； 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構； 一運動平台，以承載並移動該折光元件； 一光學元件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成， 其中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明 碟片，於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一 取樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之 反射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反 射光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光， 該回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程 光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射 光路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號光

   第46頁 569008 --案號9minfisg 年月日___ 六、申請專利範圍 束； 一信號光分析單元，至少包含 一聚焦透鏡組，以匯聚該信號光束； 一針孔座，以使該匯聚之信號光束通過； 一光感測器，以感測針孔觀測之光強度變化。 · 一參考光分析單元，以偵測該取樣光束之光強度與偏極態 改變’並校正該相位調制器之光強非線性與非均勻吸收之 特性，以準確控制該取樣光束之偏極態，； 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之線 _ 偏極光源來完成。 1 7·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一線 · 偏振片來完成。 1 8·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 -片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一線 偏極板來完成。 1 9·如申請專利範圍第15項所述之一種多功光電生物。醫學晶 片檢測儀，其中該相位調制器係由一液晶板完成。 20·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶馨 片檢測儀，其中該相位調製器係由一光彈相位調制器完 成。 21 ·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一補償器完成。

   569008 ____案號 90110689___^ Λ a____ 六、申請專利範圍 22.如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 2波板完成。 2 3·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 4波板完成。 24·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 •^反射鏡來完成。 2 5 ·如申請專利範圍第1 5。項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一二角棱鏡來完成。 26·如申請專利範圍第丨5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一五角稜鏡來完成。 2 7 ·如申請專利範圍第丨5項所述之一種多功光電生物醫學曰 J 日白 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 一步進馬達驅動一單軸位移平台來完成。 28·如申請專利範圍第15項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由％ 至少一直流馬達驅動一單轴位移平台來完成。 29·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構之光學元件組中，曰曰 该聚焦元件由一聚焦透鏡組且該正反射元件由一平面反 鏡完成。 ' 30·如申請專利範圍第15項所述之一種多功光電生物醫學晶

   569008 ___案號 9tmfmRQ_-§___修正 _ 六、申請專利範圍 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦元件由一準拋物面反射鏡且該正反射元件由一準球 面反射鏡完成。 31 ·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一感光 一極體來完成。 3 2 ·如申請專利範圍第i 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一光電 麵合裝置來完成。

   33·如申請專利範圍第1 5項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該參考光分析單元係由一分析板、第一光 偵測器與第二光偵測器來完成。 34· —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用表面電 漿共振原理以測量生物晶片表面生化反應現象之功能，該 裝置至少包含： 一線偏極光源組，可調整一測量光源強度，並決定該測量 光源之起始偏極態以形成一取樣光束； 一可變入射角光學機構，至少包含：

   一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構； 一運動平台，以承載並移動該折光元件； 一光學元件組，具有至少一聚焦元件，可導引該取樣光 束以不同入射角穿過透明碟片，於一生物晶片試件上一測 量點產生一次全反射現象，該反射光即成一信號光束；

   第49頁 569008 --- 案號 90110689__ 六、申請專利範圍 一信號光分析單元，具有 月 曰 修正__ /光偵測器以偵測該信號光束之 光強度變化。 35.如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極Μ組係由一可發射單波長之線 偏極光源來完成。 36·如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一線 偏振片來完成。 3 7 ·如申請專利範圍第3 4項戶斤述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一線 偏極板來完成。 3 8 ·如申請專利範圍第3 4項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一反射鏡來完成。 3 9 ·如申請專利範圍第3 4項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一二角棱鏡來完成。 40·如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一五角稜鏡來完成。 41 ·如申請專利範圍第3 4項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 一步進馬達驅動一單軸位移平台來完成。 42·如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學曰 碌—日白

   第50頁 569008 __案號 9Q110fi89___^ g_修正 —_ 六、申請專利範圍 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 至少一直流馬達驅動一單軸位移平台來完成。 43·如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦元件係由一聚焦透鏡組來完成。 4 4 ·如申請專利範圍第3 4項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦’元件係由一準拋物面反射鏡來完成。 4 5 ·如申請專利範圍第3 4項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一透鏡組與一感光 二極體來完成。 46·如申請專利範圍第34項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一透鏡組與一光電 耦合裝置來完成。 4 7 · —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用表面電 漿共振原理以測量生物晶片表面生化反應現象之功能，該 裝置至少包含： 一線偏極光源組，可調整一測量光源強度，並決定該測量 光源之起始偏極態以形成一取樣光束； 一相位調制器，其係控制該取樣光束之相位改變，以改變 偏極態； 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構；

   569008 —___案號 90110689_ 年月日__修正___ 六、申請專利範圍 一運動平台，以承載並移動該折光元件； 一光學元件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成， 其中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明 碟片，於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一 取樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之 反射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反 射光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光， 該回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程 光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射 光路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號光 束； —信號光分析單元，以偵測該信號光束之相位變化或光強 〇 參考光分析單元，以偵測該取樣光束之光強度與偏極態 改變，並校正該相位調制器之光強非線性與非均勻吸收之 特性，以準確控制該取樣光束之偏極態； 48·如申請專利範圍第47項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之線 偏極光源來完成。 4 9 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片撿測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一線 偏振片來完成。 5 〇 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片撿測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一線

   第52頁 569008 ---MM 90110689_年月 日 铬 1__ 六、申請專利範圍 偏極板來完成。 51 ·如申請專利範圍第47項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調制器係由一液晶板完成。 52·如申請專利範圍第47項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一光彈相位調制器完 成0 5 3 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一補償器完成。 、

   5 4 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 2波板完成。 5 5 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 /4波板完成。 5 6 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學1 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一反射鏡來完成。 5 7 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學1 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一三角稜鏡來完成。

   58·如申請專利範圍第47項所述之一種多功光電生物醫學E 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一五角稜鏡來完成。 5 9 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種夕功光電生物邊學E 片檢測儀，其中該可變人射角光學，構中_運動平台係由 一步進馬達驅動一單轴位移肀台來完成。

   569008 ----襄號 90]infiSQ__月 日 修 L·___ 六、申請專利範圍 6 0 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 至少 直》’IL馬達驅動一單轴位移平台來完成。 6 1 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦元件由一聚焦透鏡組且該正反射元件由一平面反射 鏡完成。 6 2 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物▼醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦元件由一準拋物面反射鏡且該正反射元件由一準球 面反射鏡完成。 6 3 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一感光 二極體來完成。 64·如申請專利範圍第47項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該信號光分析早元係由^一分析板盘一光電 耗合裝置來完成。 6 5 ·如申請專利範圍第4 7項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該參考光分析單元係由一分析板、第一光 偵測器與第二光偵測器來完成。 66· —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有廡用光子穿 隧效應原理來觀測生物分子並重建影像之功能，該裝置至 少包含： 一線偏極光源組’可調整一測置光源強度，且部分分離該

   第54頁 569008 --—90110689_丰月 目______ 六、申請專利範圍 測量光源分別形成一參考光束與一取樣光束，並決定該參 考光束與該取樣光束起始偏極態； 一相位調制器，其係控制該取樣光束之相位改變，以改變 · 偏極態； 一光束擴大器，將取樣光點的面積擴大； 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構T 一運動平台，以承載並移動該折光元件； 一光學元件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成，# 其中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明 碟片’於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一 取樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之 反射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反 射光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光， 該回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程 光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射 光路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號光 束； 一信號光分析單元，以偵測該信號光束之相位變化與光強 _ 度； 一參考光分析單元，以偵測該參考光束之光強度與偏極態 改變，並校正該相位調制器之光強非線性與非均勻吸收^ 特性，以準確控制該取樣光束之偏極態；

   569008 -----塞號 9011QRRQ__年月日_修正_ 六、申請專利範圍 6 7·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之線 偏極光源來完成。 68·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一線 偏振片來完成。 69.如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一線 偏極板來完成。

   70·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調制器係由一液晶板完成。 71 ·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一光彈相位調制器完 成。 72·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一補償器完成。 73·如申請專利範圍第66,項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 2波板完成。

   74·如申請專利範圍第'項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 4波板完成。 75·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該光束擴大器係由一透鏡組完成。 76·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由

   第56頁 569008 __案號90110RSQ_年月 a_修正 六、申請專利範圍 一反射鏡來完成。 7 7 ·如申請專利範圍第6 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一三角稜鏡來完成。 78·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一五角稜鏡來完成。 79·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 一步進馬達驅動一單軸位移平台來完成。 80·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 至少一直流馬達驅動一單轴位移平台來完成。 81 ·如申請專利範圍第67項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 該聚焦元件係由一聚焦透鏡組來完成。 8 2 ·如申晴專利範圍第6 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組中， 5亥聚焦元件係由一準拋物面反射鏡來完成。 8 3 ·如申請專利範圍第6 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢测儀’其中該信號光分析單元係由一分析板與一感光 二極體來完成。 8 4 ·如申請專利範圍第6 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一光電

   第57頁 569008 ___案號 90110689 六、申請專利範圍 曰 修正

   耦合裝置來完成。 85·如申請專利範圍第66項所述之一種多功光電生物醫學曰 片檢測儀，其中該參考光分析單元係由一分析板、第_ %3 偵測器與第二光偵測器來完成。 86· —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用相移 涉術原理來觀測生物分子並重建影像之功能，該裝置至，丨、 包含： 一線偏極光源組，可調整一測量光源強度，且部分分離# 測量光源分別形成一參考光束與一取樣光束，並決定該2 考光束與該取樣光束起始偏極態； > 一相位調制器，其係控制該取樣光束之相位改變，以改變 偏極態； 一光束擴大器，將取樣光點的面積擴大； 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變人 射角光學機構； 一運動平台，以承載並移動該折光元件；-一光學元'件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成， 其中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明 碟片’於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一 取樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之 反射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反 射光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光’ 該回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程

   第58頁 569008 ---案號9011068Q__f 月 日 修正 _ 六、申請專利範圍 光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射 光路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號光 束； 一 k號光分析單元，以偵測該信號光束之相位變化與光強 度； 一參考光分析單元，以偵測該參考光束之光強度與偏極態 改變’並校正該相位調制器之光強非線性與非均勻吸收之 特性’以準確控制該取樣光束之偏極態； 一干涉參考光路徑長控制單元，具有一可調整光程與相位 之機構，使該參考光束能產生相位偏移與該回程光束產生 干涉現象’以提供該信號光偵測器解析相位變化。 8 7 ·如申印專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之線曰曰 偏極光源來完成。 、、’ •如申印專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學^ 檢測儀’其中該線偏極光源組係由一二極體 偏振片來完成。 田对丁 ” 一線 •如申印專利範圍第8 6項所述之—種多功光電生物 偏完It該線偏極光源組係由-發光 9片0檢如Λ請專其利中範Λ第位 艰具中该相位调制器係由一液晶板完成。 •如申請專利範圍第86項所述之一種多功 片檢測儀’其中該相位調製器係由一光彈相位調生完予Β曰

   第59頁 569008 --_ 案號 QminfiSQ 六、申請專利範圍 修正 〇 92·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一補償器完成。 93·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 /2波板完成。 9 4 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該相位調製器係由一1/4波板完成。 9 5 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該光束擴大器係由一透鏡組完成。 9 6·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一反射鏡來完成。 97·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一三角棱鏡來完成。 9 8 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構中一折光元件係由 一五角稜鏡來完成。 9 9 ·如申睛專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學晶 片檢測儀’其中該可變入射角光學機構中一運動平台係由 一步進馬達驅動一單軸位移平台來完成。 1胃0 0 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學 由$ /丨、j!，治其中该可變入射角光學機構中一運動平台係 由至少 直S|L馬達•驅會r ,一 ^ i ^ ^驅動早軸位移平台來完成。

   第60頁 569008 ---- —案號 Qfmrn^Q__^__i-§--Ml-- 六、申請專利範圍 1〇1·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組 中，該聚焦元件由一聚焦透鏡組且該正反射元件由一平面 反射鏡完成。 102·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該可變入射角光學機構之光學元件組 中，該聚焦元件由一準拋物面反射鏡且該正反射元件由一 準球面反射鏡完成。

   103·如申請專利範圍第86項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一感 光二極體來完成。 1 0 4 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該信號光分析單元係由一分析板與一光 電耦合裝置來完成。 1 0 5 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀’其中該參考光分析單元係由一分析板、第一 光偵測器與第二光偵測器來完成。 1 0 6 ·如申請專利範圍第8 6項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀’其中干涉光路控制單元係由壓電控制器.、一 反射面鏡與一光路調整器來完成。 1 0 7 · —種多功光電生物醫學晶片檢測儀，其具有應用光學 同調斷層掃瞄技術來觀測生物分子並重建影像之功能，該 裝置至少包含： 一線偏極光源組，提供一量測光束與一參考光束；

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   -相=調制單元’調變量測光束與參考光束的起始的相位 偏極恶’使兩者的相位偏極態相同； 參考分析單元，分析參考光束來修正該取量測束強度變 化。 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構； 一運動平台，以承載並移動該折光元件； 一光學元件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成， 其中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明 碟片’於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一 取樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之 反射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反 射光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光， 該回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程 光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射 光路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一·信號光 束； ； 一干涉參考光路徑長控制單元，可控制由量測光束分光所 得之參考光束行經之路徑長度；以及 一信號光分析單元，分析該量測光束經該生物晶片試件後 之偏極態及光強大小變化。 10 8 ·如申請範圍第1 0 7項之多功光電生物醫學晶片檢測儀 其中線偏極光源組由一低同調長度雷射與一線偏振片組合

   569008 —--案號901〗0fi89_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 完成。 109·如申請範圍第1〇7項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中線偏極光源組由一雷射、一雷射頻率調變器與一線偏 振片組合完成。 110·如申請範圍第107項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由液晶及一回饋控制系統完成。 111 ·如申請範圍第丨07項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一補償器完成。 11 2 ·如申請範圍第1 0 7項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一 1 /2波板完成。 11 3·如申請範圍第107項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一 1 / 4波板完成。 114·如申請範圍第1〇7項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中參考分析單元係包含下列元件：一非偏極分光鏡；一 光偵測器。 11 5 ·如申請專利範圍第1 〇 7項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中參考分析單元係包含下列元件：一偏極分光 鏡；一光偵測器。 116·如申請專利範圍第107項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中干涉參考光路徑長控制單元係包含下列元 件：一法布里—珀羅（Febry_per〇t )反射腔，以控制該參考 光行經的光路徑長度；一反射鏡，造成一參考光波前；以 及一壓電驅動器。 11 7 ·如申請專利範圍第1 〇 7項所述之多功光電生物醫學晶片

   第63頁 569008

   六、申請專利範圍 檢測儀’其中可變入射角光學機構係包含下列元件：一稜 鏡，使入射之該量測光束的行進方向改變，旋轉九十度； -凹拋物面鏡’使得該量測光束入射之後，由該凹拋物面 鏡反射至該生物晶片試件之該量測區域形成一量測點；該 凹拋物面鏡表面輪廓係由一拋物線以一通過該量測點且垂 直於該入射光束並平行於該量測光束之迴轉軸方向’迴轉 任意角度所形成；當該稜鏡上下移動時，造成該量測光束 入射該生物晶片試伴之該量測點角度改變；一凹球面反射 鏡，其表面輪廓係由一以該量測點為球心之凹球面所構 成；該量測光束穿過基材入射該生％晶片試件之該量測點 反射後’垂直入射該凹球面反射鏡而反射，再通過基材入 ^至：生物晶片試件之該量測點；一回饋控制二自由度平 口以決定該量測點落在該生物晶片試件之位置。 案號 90110RRQ ^目丨ί申：ί利範圍第1 07項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中可變入射角光學機構係包含下列元件：一稜 鏡，使入射之該量測光束的行進方向改變，旋轉九十度； 柱面鏡’其表面輪廓係由一拋物線，依循一垂直 ΪΪ篁:ί束入射方向且垂直於該量測光束之偏折後之方 移動任意厚度所形& ;使得該㈣光束入射之後， 拋物柱面鏡反射至該生物晶片試件之該量測區域 2範圍；當該稜鏡上下移動時，造成該量測光束 二射=物晶片試件之該量測範圍角度改變；一凹圓柱面 廊係由一圓弧’依猶-垂直於該量測光束入 射遠凹抛物柱面鏡之方向，且垂直於該量測光束之方向受

   第64頁 569008 案號 90110689 六、申請專利範圍 凹拋物柱面鏡反射後行 該量測光束穿過基材入 射後，再過基材垂直入 入射至該生物晶片試件 度平台以決定該量測範 119. 一種多功光電生物 勒原理以干涉術測量生 能，該裝置至少包含： 一線偏極光源組，提供 一相位調制單元，調變 相位偏極態，使兩者的 一參考分析單元，分析 變化。 一可變入射角光學機構 一折光元件，導引該 射角光學機構； 一運動平台，以承載 一光學元件組，係由 其中該聚焦元件係導引 明碟片，於一生物晶片 一取樣光束之反射光， 之反射光以形成一回程 反射光路徑再次進入該 光，該回程光束之入射 曰 進方向平行移動任意厚度所形成， 射該生物晶片試件之該量測範圍反 射該凹圓柱面鏡而反射，穿透基材 之該畺測範圍；一回饋控制二自由 圍落在該生物晶片試件之位置。 醫學晶片檢測儀，其具有應用都卜 物晶片表面動態生化反應現象之功 一量測光束與一參考光束； 該量測光束與該參考光束的起始的 相位偏極態相同； 該參考光束來修正該取量測束強度 ，至少包含： 取樣光束以不同位置入射該可變入 並移動該折光元件； 一聚焦元件與一正反射元件組成’ 該取樣光束以不同入射角穿過一透 試件上一測量點產生全反射而形成 該正反射元件可正反射該取樣光束 光束，該回程光束沿該取樣光束之 透明碟片形成一回程光束之入射 光在該測量點第二次全反射形成一

   第65頁 569008 --^1^90110689 年月日 修正 六、申請專利範圍 - 回程光束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之 入射光路經行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號 光束； 一光路徑長調制單元，可控制由該參考光束行經之路徑長 度；以及 一信號光分析單元，分析該干涉光束於經該生物晶片試件 作用後之相位和偏極態，以產生兩正交信號； 120·如申請範圍第119項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中線偏極光源組由一低同調長度雷射與一線偏振片組合 完成。 1 21·如申請範圍第119項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中線偏極光源組由一雷射、一雷射頻率調變器與一線偏 振片組合完成。 1 22·如申請範圍第119項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由液晶及一回饋控制系統完成。 1 23·如申請範圍第11 9項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一補償器完成。 1 24·如申請範圍第11 9項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一 1 / 2波板完成。 1 2 5 ·如申請範圍第11 9項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中相位調制單元由一 1 /4波板完成。 126·如申請範圍第119項之多功光電生物醫學晶片檢測儀， 其中參考分析單元係包含下列元件：一非偏極分光鏡；一 光偵測器。

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   1 2 7•如申请專利範圍第丨丨9項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中參考分析單元係包含下列元件：一偏極分光 鏡；一光偵測器。 128.如申请專利範圍第119項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀，其中光路徑長調制單元係包含下列元件：一法布 里-拍羅（Febry-Perot)反射腔，以控制該參考光行經的光 路徑長度；一反射鏡，造成一參考光波前；以及一壓電驅 129.如申凊專利範圍第119項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀’其中可變入射角光學機構係包含下列元件： 一稜鏡，使入射之該量測光束的行進方向改變，旋 度； -凹拋物面鏡，使得該量測光束入射之後，由該凹拋物面 鏡反射至該生物晶片試件之該量測區域形成一量測點；該 凹拋物面鏡表面輪廓係由一拋物線以一通過該量測點且垂 直於該入射光束並平行於該量測光束之迴轉軸方向”，迴轉 任意角度所形成；當該稜鏡上下移動時，造成該量測光束 入射該生物晶片試件之該量測點角度改變；

   一凹球面反射鏡，其表面輪廓係由一以該量測點為球心之 凹球面所構成，該量測光束穿過基材入射該生物晶片試件 之該量測點反射後，垂直入射該凹球面反射鏡而反射，再 通過基材入射至該生物晶片試件之該量測點； 一回饋控制二自由度平台以決定該量測點落在該生物晶片 試件之位置。

   569008 ___案號 90110⑽Q 年月—曰 修正 六、申請專利範圍 130·如申請專利範圍第119項所述之多功光電生物醫學晶片 檢測儀’其中可變入射角光學機構係包含下列元件： 一棱鏡，使入射之該量測光束的行進方向改變，旋轉九十 度； 一凹拋物柱面鏡，其表面輪廓係由一拋物線，依循一垂直 於該量測光束入射方向且垂直於該量測光束之偏折後之方 向平行移動任思厚度所形成，使付該量測光束入射之後， ' 會由該凹拋物柱面鏡反射至該生物晶片試件之該量測區域 產生一量測範圍；當該稜鏡上下移動時，造成該量測光束 入射該生物晶片試件之該量測範圍角度改變； 一凹圓柱面鏡，其表面輪廓係由一圓弧，依循一垂直於該 里測光束入射4凹抛物柱面鏡之方向，且垂直於該量測光 束之方向受凹拋物柱面鏡反射後行進方向平行移動任意厚 度所形成’該量測光束穿過基材入射該生物晶片試件之該 量測範圍反射後’再過基材垂直入射該凹圓柱面鏡而反 射，穿透基材入射至該生物晶片試件之該量測範圍； 一回饋控制二自由度平台以決定該量測範圍落在該生物晶 片試件之位置。 *' > . 1 31 · —種多功光電生物醫學晶片撿測儀，其具有可應用干 涉術原理來量測表面電漿共振相位變化，並測量生物晶片 表面生化反應現象之功能，此裝置至少包含： 一線偏極光源組，可調整一測量光源強度，且部分分離該 測量光源分別形成一參考光束與一取樣光束，並決定該參 考光束與該取樣光束起始偏極態； ^

   569008 -----案號 90110fi8Q_年月日__----- 六、申請專利範圍 一相位調制器，其係控制該取樣光束之相位改變，以改變 偏極態； 一可變入射角光學機構，至少包含： 一折光元件，導引該取樣光束以不同位置入射該可變入 射角光學機構； 一運動平台，以承載並移動該折光元件；

   一光學元件組，係由一聚焦元件與一正反射元件組成，其 中該聚焦元件係導引該取樣光束以不同入射角穿過透明'碟 片’於一生物晶片試件上一測量點產生全反射而形成一取 樣光束之反射光，該正反射元件可正反射該取樣光束之反 射光以形成一回程光束，該回程光束沿該取樣光束之反射 光路徑再次進入該透明碟片形成一回程光束之入射光，該 回程光束之入射光在該測量點第二次全反射形成一回程光 束之反射光，該回程光束之反射光沿該取樣光束之入射光 路徑行進離開該可變入射角光學機構而形成一信號光束； 一信號光分析單元，以偵測該信號光束之相位變化與光強 度；

   一參考光分析單元，以偵測該參考光束之光強度與偏極態 改變’並校正該相位調制器之光強非線性與非均勻吸收之 特性，以準確控制該取樣光束之偏極態； 一干涉光路控制單元，具有一可調整光程與相位之機構， 使該干涉光路能與該回程光束產生干涉現象，以提供該信 號光债測器解析相位變化。 132·如申請專利範圍第131項所述之一種多功光電生物醫學

   第69頁 569008 ---MM 90110689 年月日 修正 _ 六、申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一可發射單波長之 線偏極光源來完成。 133·如申請專利範圍第13ι項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一二極體雷射與一 線偏振片來完成。 134·如申請專利範圍第13ι項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該線偏極光源組係由一發光二極體與一 線偏極板來完成。

   135·如申請專利範圍第131項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該相位調制器係由一液晶板完成。 1 3 6 ·如申請專利範圍第1 31項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該相位調製器係由一光彈相位調制器完 成。 1 3 7 ·如申請專利範圍第1 31項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該相位調製器係由一補償器完成。 138·如申請專利範圍第131項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 / 2波板完成。 13 9 ·如申請專利範圍第1 31項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該相位調製器係由一 1 /4波板完成。

   1 4 0 ·如申請專利範圍第1 31項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係 由一反射鏡來完成。 1 41 ·如申請專利範圍第1 31項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該可變入射角光學機構中一折光元件係

   第70頁 569〇〇8 案號 901]flfiRQ 言旁專利範圍 彡角稜鏡來完成 如申請專利範圍 由/ 1 4 2 · 片檢測儀，其中該 /五角稜鏡來完成 143.如申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該 夕進馬達驅動一 1 4 4.如申清專利範圍 晶片檢測儀，其中該 由灵少一直流馬達驅 145.如申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該 中，該聚焦元件由一 反射鏡完成。 146·如申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該 晶 由 第131項所述之一種多功光電生物醫學 可變入射角光學機構中一折光元件係 〇 第131項所述之一種多功光電生物醫學 可變入射角光學機構中一運動平台係 單軸位移平台來完成。 第131項所述之一種多功光電生物醫學 可變入射角光學機構中一運動平台係 動一單軸位移平台來完成。 第131項所述之一種多功光電生物醫學 可變入射角光學機構之光學元件組 聚焦透鏡組且該正反射元件由一平面 第131項所述之一種多功光電生物醫學 可變入射角光學機構之光學元件組 中，該聚焦元件由一準拋物面反射鏡且該正反射元件由一 準球面反射鏡完成。 14 7 ·如申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該 光二極體來完成。 1 4 8 ·如申請專利範圍 晶片檢測儀，其中該 電耦合裝置來完成。 第131項所述之一種多功光電生物醫學 信號光分析單元係由一分析板與一感 第131項所述之一種多功光電生物4學 信號光分析單元係由一分析板與一光

   第71頁 569008 _案號90110689_年月日 修正_ 六、申請專利範圍 1 49.如申請專利範圍第1 3 1項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中該參考光分析單元係由一分析板、第一 光偵測器與第二光偵測器來完成。 150.如申請專利範圍第131項所述之一種多功光電生物醫學 晶片檢測儀，其中干涉光路控制單元係由壓電控制器、一 反射面鏡與一光路調整器來完成。

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