TW562798B - 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-omega-[N-(alpha,omega-dicarboximido)]-alkanes useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers and pharmaceutical compositions for treating benign prostatic hypertrophy in a mammal - Google Patents

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562798 A7 五、發明説明（> ) 但是’這些藥物由於缺乏财舰及血管如壯腺受體作用 之選擇性’❹半對血管稍副_(像是姿雜高域，晕厥， 眩暈及頭痛等）。 /顯然的，對前列腺如腎上腺受體具有較佳選擇性之如腎上腺 受體拮抗劑，提絲_尿_力學益處。這也_了發現對前 列腺具選擇性之如腎上腺受體拮抗劑之重要性，因為它們可以改 善尿路動力學，卻沒有已知藥物之副作用。 最近，有證據顯#高等動物像人或狗，其前列腺組織對 腎上腺受體之低親和力有被高估的現象。這使得發展對這些 病理性尿路動力狀態具選擇性之藥物成為可能。本發明為發展一 種新穎ar對抗物，亦即一類新的六氫吡畊化合物，該物對腎 上腺受體具有較高之選擇性，故對前列腺高血壓及一般之高血壓 具有選擇性之舒解作用。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 有許多文獻記載與苯六氫吡畊有關之藥學活性。在1977年第 12 卷第 2 冊第 173_176 頁之 Eul. J.Med.Chm^j^ Ikeraiieiiiica ’描述取代之三氟甲笨基六氫吡哄有如下所示之環· 亞胺烷侧鏈即可做為肛門直腸劑，而沒有CNS之副作用。

(CH2)n-

N

Q

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0 562798 A7 __________ B7 五、發明説明（令） 由N-(N4-芳基六氫吡畊曱基)斗(4，_甲氧苯基)六氫吡啶2,6_ 二_(1978 年第 55 卷第 819-821 頁夕 Trhem· Soc。)製得的一 些2-[3_(4-芳基_1_六氫吡啡丙基Η氫苯[去]異喳啉-ye氫)二酮 2,5-吡咯啶二酮(1986 年第 63 卷第 529-530 頁之 OndiaoJ^ienL 以及如下示之N-(N4-芳基六氫吡畊烷)-鄰苯二甲醯亞胺 (1979年第56卷第1002-1005頁夕T TnHhn rhem· Slr^均有矣製 造及藥理學之報告。這些化合物在實驗用動物上，均具有抗高血 壓及抑制CNS之作用。

但是’在那些文獻中均未提及這些化合物的腎上腺受體阻斷 活性，所以這些化合物在治療良性前列腺肥大症之用途尚未為人 知0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各類1_(4_1_芳基-六氫吡哄小基]-3-(2-侧氧-D比咯啶小基/六氫 吡啶小基)烷類之合成及其在低血壓和抗組織藥劑上的作用，已由 本發明人在一些未發表的印度專利申請案件中，DEL 496/95(1995,3,3)，DEL/500/95 (1995,3,21)，DEL/96/96(1996,3,29) 提出。這些化合物之叫-腎上腺素能阻斷活性-較低(pKi〜6相對於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210><297公釐） 562798 五、發明説明（$ ) 已知的其他αι-拮抗劑像prazosin的pKi>8)，而且 腎上腺受體亞型細A、或如。 >現在已知若將這些化合物做結構上的改變，由觸胺變成二 ^氧，像由2-侧氧_卩比略咬變成2,5_二侧氧卩比心定及2,6_二侧氧六 鄞比咬，可增加腎上腺受體阻斷活性，而且相對於如其對—腎 腺乂體阻斷活性之選擇性增加許多，這種特性使得這種化合物 成為治療良性前列腺肥大症之最佳選擇。 ^ 發明宗上 本發明的一個宗旨，因此，即為提供比已知之化合物具有較 強之α1Α-腎上腺素能阻斷活性之新穎之六氫吡畊衍生物，以提供 對良性前列腺肥大症更特別之治療。 本發明的另一個宗旨為，提供一種製造該新穎化合物之方 法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一個重要宗旨，為提供一種含有該新穎化合物之 組合物以治療良性前列腺肥大症。 ^ 發明概沭 以上所提本發明的宗旨乃經由如下列通用式I之新穎的六氫 11比啡衍生物來達成。 中 _在準(CNS ) Α4 規格(210'7^¥Τ 562798 五、發明説明（V) R4v (CH2)m Υ (CH2)n一cp一CH2- r3

-N K5； 其中Y為氧或硫；Q ’ X’ Z及Z ’為任何的煙或氮；m=〇-3; n=0"4 ; Ri，R2可任意選自氫，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，三l乙 氧基，三氟甲基硫，曱基，乙基，三氟甲基，異丙氧基，以及環 丙基；R3為氫，，為羥基或0¾ ; 為可取代或不可取代含i 至6個碳原子的烧鏈；而私，rs為氫，含1至3個碳原子的烷 鏈，可取代或不可取代的苯基，或是5·角的螺環，但當m=〇且 n=l時，則Rl為氫，R2為氫，氯或三氟曱基，私，仏及匕為氫， Y為氧而Q為烴；當m=〇且n=2時，則Rl為氫，r2為甲氧基， 私，R4及R5為氫，γ為氧而q為烴。 土 屬於式I化合物範圍之化合物但具有如式π之結構 (CH2)m·._ (CH2)n—C严一 CH2· r3

-N (Π) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 其中 η，X，Z，Z，，&， R2及R3之界定如式！而當m，叫 I對α1Α_腎上腺受體·^性之_性及有效性比α 、 」〇c1D腎上腺受體增加許多。式IIttm 二'腺受體及 1且n=1時，則&為氫，本紙-奴财闕 II 1 1 - · 562798 A7 ~_________ B7__ 五、發明説明（’） " ~--- R2為氫，氯或三氟曱基，而r3為氫；當m，=l且n==2時，Ri為氫， &為甲氧基，r3為氫。 本發明亦提供一種醫藥組合物以治療良性前列腺肥大症。此 種組合物包含有效量之至少一種如式〗之化合物，或最好為式π 之化合物，以及/或有效量之至少一種生理可接受之酸加成鹽，以 及一個藥學上可接受之載體。 本發明之特殊化合物實例列舉如下： 化合物 化學名稱 編號 1· Η4_(4_氟苯基)六氫π比哄-1-基】_3_(2,5_二側氧D比略唆小基)丙 烷 2· 曱氧本基)六氫π比哄-1-基】_3_(2,5_二側氧υ比洛咬小基） 丙烷 3· Η4-(3·二氟曱苯基)六氫d比哄-1-基】二側氧0比略唆_工_ 基)丙烷 4· 比啶基)六氫吡哄小基]各(2,5-二側氧吡洛咬小基)丙 烷 5· 氣本基)六氫Β比哄-1_基】-3_(2,5_二側氧η比略咬小基)丙 烷 6· 咬基)六氫哦啡小基]-W-工侧氣B比洛咬小基)丙 _____8_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^( 210X297^*) ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562798 A7 B7 五、發明説明（忿） 烷 7. 1_[4-(3·4-二甲苯基)六氮吡畊小基】各(2,5-二側氧吡咯啶小 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基)丙烷 8· 1-[4-(苯基)六氫吡畊·1_基】各(2,5_二側氧吡咯啶_1·基)丙烷 9. 1-[4-(2-甲氧苯基)六氫吡畊小基】-4_(2,5-二側氧吡咯啶-1基) 丁烷 10. 1_[4-(2_甲氧苯基)六氫吡畊小基】-2-(2,5_二側氧吡咯啶-1-基) 乙烧 11. 1_[4-(3-甲氧苯基)六氫吡畊-1-基】-3_(2,5-二側氧吡咯啶-1_基) 丙烧 12. 1-[4-(4-甲氧苯基)六氫吡畊-1-基]-3_(2,5-二側氧吡咯啶_1_基) 丙烧 13· 1-[4-(2-甲氧苯基)六氫吡畊-1-基]-3-(2,6_二側氧六氫吡啶小 基)丙烧 14. 1-[4_(4-氣苯基)六氮卩比哄-1-基]-3-(2,6-二側氧六氮吼唆-1-基) 丙烧 15. 1_[4_(4_氣苯基)六氮D比啡_1_基】_3-(2,6·二側氧六氮D比咬-1-基) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙炫 16. 1_[4-(3-三氟甲苯基)六氫吡畊小基]-3_(2,6·二側氧六氫吡啶-1-基)丙炫 17. 1-[4-(2-氣苯基)六氮D比哄-1-基】_3·(2,6-二側氧六氮卩比咬_1-基) 丙烧 18. 1-[4-(2-甲苯基)六氮D比哄_1_基】-3-(2,6-二側氧六氮卩比咬-1-基) _9_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562798 A7 五、發明説明（ 丙烷 ^ I9· 1-[4·(2·Π比妓)六氫嚇小基卜地卜工側氧穴氫哏咬小基) 丙烷 2〇· 1例3-氣苯基)六氫d比哄小基卜3〇二侧氧六氫吼变小基) 丙烷 21· 1-[4_(3·4·:甲苯基)六氫_井士基卜3_(2,6_二側氧六氫吡唆_ 1-基)丙烧 1-[4_(2-嘧啶基)六氫吡畊小基卜3〇二側氧六氫吡唆小基） 丙燒 22. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23· 1_[4_(3·甲氧苯基)六氫吡畊_1_基卜二側氧六氫吡咬·[ 基)丙燒 24· 1_[4_(4_甲氧苯基)六氫D比哄小基卜3_(2今二側氧六氫卩比咬小 基)丙烷 25· 1-[4_(2_甲氧苯基)六氫吡畊_1·基]·4-(2,6-二側氧六氫吡啶小 基)丁烷 26· 1_[4_(2_甲氧苯基)六氫吡畊小基】-3_(2,5_二側氧3_苯基_吡咯 •基)丙烧 27· 1·[4_(苯基)六氫吡啶小基]-3-(2,5-二側氧吡咯啶-1-基)丙烷 本發明之詳細說明 包：本發明化合物之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、11 -Φ·. 562798 A7 五、發明説明（\口） 本發明之化合物可經由下列任一反應程序列(路徑jH & III)以製得如式Π之化合物，其中之1，R2，R3，仏，R5，仏，m， η，Z，Z’ ’ Q及γ之界定如上。路徑丨，η及m之起始反應物 可做適當之調整，以製造更具—般性之如式【化合物。 + Cl—(CH2)n

Η CH2—n (IV)

KX (HI)

(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

路徑-I 路’1為製造式II化合物之方法，其中之&，R2，，R4， R5，R6，mf，n，z，z’，q，X及γ之界定如前。其製造包括將 式III之α，ω·二竣酸亞胺與式IV之1_(4-芳基六氫卩比卩井小基)_ω_氣 燒類在一種驗基及有機溶劑存在下’在8〇-i50°C濃縮反應8-24小 π 本紙張又度適用中國( CNS ) Α&^Τ·2Κ)Χ297公釐）_ 五、發明説明（ή )=製ΐ如式Π之化合物，其中之1^之界定如前。相轉換催 *、其像雜四丁絲，非常_讀化此反應。 (CH2)m^ 人入+ (VI)

v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)m,--- (CH2)n— (Π)

路徑一 II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 路徑-II式II之化合物亦可經由濃縮如式V之六氫吡哄與式VI之酸酐 而製得，其中之Ri，R2，R3，Υ，ζ，Ζ’，X及m之界定如前。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Φ. 562798 A7

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路徑-III 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α，ω-二羧酸亞胺與式IV之芳基六氫吡畊4_基>(〇_氣烷類 式II之化合物亦可先將α，ω_二綾酸亞胺與α，〜二齒素烷類進 行烷化作用，然後再將所製得的素烷類)二羧酸亞胺(式νπ) 與1芳基六氫吡畊(式VIII)如下所示濃縮而成，其中之氏，&， R3，Y，Z，Z，X，m’及η之界定如前。此反應在一種驗基及有 機溶劑存在下在60-100。(：濃縮反應1〇_24小時，以製造如式η之 基六氫D比D井-1—基)_〇>[氮-(α，ω_二叛酸亞胺)]-燒類化合物。 相轉換催化劑，尤其像溴化四丁基銨及碘化鉀，非常適用于催化 此反應。 ____ 13 本紙張尺度適用中家檩準（CNS) Α4規格210χ297公董 1 〜- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562798 A7 B7 五、發明説明（^ ) 在以上的路径中雖有提及特定之驗，酸，溶劑，相轉換催化 劑等，但亦可使用其他眾所熟知的驗，酸，溶劑，相轉換催化劑 等。同樣地，反應溫度及時間亦可因需要而調整。 式IV，V及式VIII之起始反應物六氫吡卩并為眾所熟知，其合 成方法详見於下列文獻資料，Kiritzy，J.A·，等人1978年第21卷 1301 頁之 LMedChem”美國專利案第 3,637,705 號(Abbc)tt，1972)； 法國專利案第2，179,491號(1973) ; Aggarwal S.K·，等人1982年第 21卷B，435-439頁之IndLChem,;以及美國專利案第2,922,788 號(Parcell，1960)。 5L· 藥理測試結果 本發明化合物對α-腎上腺受體各種亞型之親和力可用下述實 施例之受體結合鑑定法(receptor binding assays，RBA，s)來測試。由 於刖述之受體其確認及鑑定尚在進行中，故其型及亞型尚待審查 及細分。 以下所述受體結合及體外功能測試研究顯示本發明化合物對 α1Α腎上腺受體對抗活性具有較高之選擇性及有效性，而對_及 am較不明顯。本發明亦提供一方法以証明其化合物對前列腺組 織之選擇性親和力勝過企管組織。以下之實例更進一步描述使用 本發明化合物治療哺乳動物良性前列腺肥大症(BPH)之方法，其劑 1對血壓不會造成明顯之變化。與若干已知之化合物像是 terazosin，doxaz〇sin等比較時，本發明許多化合物對前列腺組織 有明顯的選擇性。本發明之化合物尚可較長時效地降低血壓。本 ------ -14 卜紙張尺度適用中關家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

訂 -^91. _ I -I I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562798 A7 五、發明説明（\y) 發明之化合物亦已證實對溫血動物及哺乳動物有效。這些化合物 可以適當的醫藥組合物，以口服或由腸胃外攝取。 本發明中較佳之化合物為1-[4-(2_甲氧苯基)六氫π比哄基]_ 3_(2,5_二侧氧吡咯唆-1-基)丙烧(第2號化合物），^^分甲氧苯基） 六氫吼哄-1·基]冬(2,5-二侧氧口比嘻唆_^基)丁烧(第9號化合物）， H4_〇甲氧苯基)六氫D比啡_1_基]w_二側氧六氳批唆小基)丙 烷(第13號化合物）。 式I及式II中之自由鹼基可與無機或有機酸以習知之方法製 成藥理可接受，無毒的酸加成鹽，這樣的鹽亦可用以取代自由鹼 基。用以形成如此酸加成鹽之合適酸如下列：蘋果酸，反丁晞二 酸，本曱酸，抗壞血酸，怕摩酸，丁二酸，次曱基水楊酸，曱續 酸，乙二磺酸，醋酸，丙酸，酒石酸，水揚酸，檸檬酸，葡萄糖 酸，天冬酸，硬脂酸，軟脂酸，次甲基丁二酸，乙醇酸，磷氨基 苯甲酸，麩酸，苯磺醯胺酸，磷酸，氫溴酸，硫酸，環己磺酸， 鹽酸，硝酸等。 在本發明亦包括式I及式II化合物之前驅藥物。一般來說， 這樣的前驅藥物是這些化合物的功能衍生物在體内能很快地轉化 成所要的化合物。選擇與製備合適前驅藥物的步驟均已為人熟 知。 本發明亦包括這些化合物的鏡像異構物，非鏡像異構物，氮_ 氧化物以及其藥學上可接受之鹽類，還有具同類活性之代謝物。 本發明更包括醫藥組合物以及藥學上可接受之載體及隨意附加的 賦形藥，該醫藥組合物含式I及式II之分子，或前驅藥物，代謝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（/

物，鏡像異構物，非鏡傻I 類。 卜郷異構物Lb物或錢學上可接受鹽 ，方面本發明亦顯示將有效量之本發明化合物傳送至 境巾，譬如像在細胞外齡(鱗這些受體放入 、勿中）’可有選擇性地阻斷該受體。 本發明將·下雜制之實施例來說明。 二挪·氟苯基)六氳吼哄小基】_3_(2,5_二側糖料小基)丙燒之 裂備(第1號化合物） 〜Μιί:將2,5_二側氧(]比洛離500克，5毫莫耳），冲分氟 * 土)’、氫口比卩井_1_基]_3_氯丙烧(128克，5毫莫耳），碳酸卸⑴繼 ^ ’ 3·75毫莫耳)以及溴化四丁基錄(0.322克，1毫莫耳)在丙酮(25 毫升)中混合在擾拌下以贼回流冷凝反應Μ小時。溶劑在真空 中蒸發後，其殘留物懸浮于水中(8〇毫升），此水溶液以三氯甲烷 萃取(3Χ50毫升），將有機溶液層收集在一起，以水洗(2x50毫升）， 在硫酸鈉中乾燥後，在真空中蒸發即可得到所要的化合物。該產 物以用水泡發之矽膠凝體為填充物之管柱色層分析做純化，而洗 提劑為三氣甲烷-曱醇(98:2);產量1克(百分之65)，油狀物。 盛進=Η:將1氨基_3-[4-(4-氟苯基)六氫D比哄小基]_3_氯丙烷 (0.700克’ 2.95毫莫耳），丁二酸酐(0.295克，2.95毫莫耳)在D比啶 中(10宅升)回流冷凝反應10小時。加入醋酸酐(2毫升，超量）， -——-------_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） 562798 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（々） 一 -- 然後該混合物再繼續做回流冷凝反應5小時。溶劑在真空中蒸發 後’其殘留_浮于水中，以三氯甲燒萃取(2χ25毫升）。將有機 溶液層收集在-起，以水洗(2x50毫升），在硫酸鈉中乾燥後再濃 縮。該化合物以用水泡發之矽膠凝體為填充物之管柱色層分析做 純化，而洗提劑為三氯甲燒甲醇(98:2);產量〇·436克(百分之46)， 油狀物。 路-徑_Π·Ι:將1-氣_3-(2,5-二侧氧D比洛咬-1-基)丙燒(I·54克， 8·80毫莫耳）’ 1_(4_氟苯基)六氫d比啡(ι·58克，8.80毫莫耳），碳酸 钾(1·21克’ 8.80耄莫耳)及蛾化卸(〇·ΐ46克，〇·88毫莫耳)在氮，氮· 一曱基甲醯胺(25毫升)中加熱至80°C反應18小時。溶劑在低壓 下蒸發。其殘留物以水振搖(25毫升），以三氯曱烷萃取(2χ25毫 升），將有機溶液層收集在一起，以水洗(2x25毫升），在硫酸鈉中 乾燥後濃縮即可得油狀物。該產物以用水泡發之石夕膠凝體為填充 物之管柱色層分析做純化，而洗提劑為三氯甲烧_曱醇(9&2);產 里2.00克(百分之71)，油狀物。 在含有自由驗基之甲醇溶液中加入_的鹽酸溶液即可獲得定 量之1 _[4_(4_氟苯基)六氫吡哄小基]各(2,5-二侧氧吡咯啶-1 -基)丙 烧之鹽酸鹽(第1號化合物），此反應沈澱物可以過濾法收集，其 炼點為 246-247°C：。 1·[4_(2-甲氧苯基)六氮吡畊-1·基】·3-(2,5-二侧氧吡咯啶小基)丙烷 本^^度適用中 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 平 I 个 r r 8 公 97 2 562798 五、發明説明（丨夕） 之製備(第2號化合物） 麵τί·將2,5_二側氧吼洛離68克，37 24毫莫耳)，冲必 甲氧苯基)-六氫口比哄小基]各氯丙燒(1〇 〇克，Μ4毫莫耳），碳酸 鉀(7·70克’ 55.8毫莫耳)以及演化四丁基雖38克，μ毫莫耳) 在丙酮⑽毫升)中混合錢拌下，卩8(TC回流冷凝反應12、小 時。洛劑在真空中蒸發後，其殘留物加入水中(8〇毫升）。水溶液 以二氯甲鮮取(3x5G毫升），將有機溶液層收集在_起，以水洗 (2x50毫升），在硫酸鈉中乾燥後在真空中蒸發，即可得到所要的 化合物。該化合物以用水泡發之矽膠凝體為填充物之管柱色層分 析做純化，其洗提劑為三氯甲烷-甲醇(99:1);產量8 〇〇克(百分之 65) ’油狀物。鹽酸鹽之製備方法如上述；其熔點為199-2021。 路徑將1-氣各(2,5二侧氧D比略°定-1_基)丙燒(28·〇〇克， 159.5毫莫耳），1-(2_甲氧苯基)六氫D比D井氯化氫(36·45克，I5%毫 莫耳），碳酸卸(44.03克，319.0毫莫耳)及破化卸(ι·58克，9·57毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 莫耳)在氮，氮_二曱基曱醯胺(115毫升)中加熱至8〇。^反應17小 時，然後溶劑在低壓下蒸發。其殘留物懸浮于乙酸乙醋(6〇〇毫升） 中，以水洗(5x100毫升）’在硫酸納中乾燥後，再濃縮其油狀物， 以用水泡發之矽膠凝體(100-200網目）為填充物之管柱色層分析 做純化，而洗提劑為三氣曱烧-曱醇(99:2);產量55]克(百分之 80)，油狀物。鹽酸鹽之製備方法如上述·，其溶點為199-202。(：。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 '--—---—__B7 五、發明説明) " ---- 丁：^氯3 (Μ —側魏略丙烧可以在碳酸钟及漠化四 二〜之丙酮液中’以2,5_二侧氧吼較及1_漠_3_氯丙烧反應而 製得。 ί (2甲氧笨基)穴氫嚇小基】邻，5_二侧魏料小基)丁炫 之製備(第9號化合物） 毫莫耳）K2-甲氧苯基)六氫口比啡氣化氫(I2·"克，56·85毫莫耳）， 石反酉夂卸(16.02克，ι16·〇9毫莫耳)及礙化_·577克 ，3.48毫莫耳) 在氮，氮-二甲基甲醯胺(45毫升)中加熱至·。c反應18小時，然 後氮，氮·二曱基甲醢胺在低壓下蒸發。其殘留物加入水中(1⑻毫 升）’以二氣甲烷萃取(2χ1〇〇毫升）。在硫酸鈉中乾燥後，再在低 壓濃縮以製得1例2_曱氧苯基)六氫嚇小基]_4_(2,5_二侧氧吡 洛咬-1-基)丁燒之油狀物，然後再以用水泡發之矽膠凝體(23〇_4〇〇 網目）為填充物之管柱色層分析做純化，而洗提劑為三氣甲烷一曱 醇(98:2);產量18克(百分之92)，油狀物。鹽酸鹽之製備方法如 上述；其溶點為218-220°C。 1-氣4<2,5-二側氧吡咯啶·ι_基)丁烷可以在碳酸鉀及溴化四 丁基銨之丙酮液中，以2,5-二侧氧吡咯啶及1-溴-3-氯丁烷反應而 製得。 ____ 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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•側氧六氳吡啶-1-基)丙 五、發明説明气） 甲氧苯基)六氫吡畊小基】_3_(2,6 烧之製備(第13號化合物） 麵：將2,6-二侧«較⑽克，23 〇2毫莫耳）， 甲氧苯基)_六氫轉销_3_氯喊(6 ls克，咖 ( 卸(2.28克，17.27毫莫耳)以及漠化四丁基錢⑽克，毫莫耳; 在丙’奸)中混合在獅下以靴回齡凝反應Μ小時。 溶劑在真空中蒸發後，其殘留物懸浮於水中⑽毫升），以二氯甲 烧萃取(3x40毫升），將有機溶液層收集在一起，以水洗㈣〇毫 升），在無水硫酸鈉巾乾雜，在真空巾蒸發即可得到所要的化合 物。該化合物以用水泡發之卿凝體⑽_4〇〇網目）為填充物之^ 柱色層分析做純化，其洗提劑為三氣甲烷_甲醇(98:1);產量I% 克(百分之45) ’油狀物。鹽酸鹽之定量製備方法如上述；其溶點 為 206-210〇C 〇 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鋪_Π··將1-氣各(2,6_二侧氧11比嘻咬_1_基)丙烷(22.06克， 116.40毫莫耳），1-(2-曱氧苯基)六氫吡哄(21 9〇克，114〇6毫莫 耳），碳酸鉀(16.06克，116.40毫莫耳)及礙化钟(1 16克，6 98毫 莫耳)在氮，氮-二甲基曱醯胺(90毫升)中加熱至8〇它反應丨7小時， 然後溶劑在低壓下蒸發。其殘留物溶解于乙酸乙酯(4⑽毫升)中， 以水洗(5x100毫升），在硫酸納中乾燥後，再濃縮其油狀物以用水 泡發之矽膠凝體(100-200網目）為填充物之管柱色層分析做純化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇'χ297公釐） 562798 A7 _________B7 五説明（>。) ^ - 而洗提劑為三氯甲烧甲醇(99:1);產量33.8克(百分之86)，油狀 物。在含有自由驗基之甲醇溶液中加入鍵的鹽酸溶液，即可獲得 之鹽酸鹽’此反應沈澱物可以過渡法收集，其熔點為2Q6-210 。。。 現將以上述一種或多種方法合成之本發明化合物詳列如下。 1-[4_(4_ I苯基)六氫B比哄-1-基]·3·(2,5·二側氧H比洛咬小基)丙烧鹽 酸；熔點為246-247°C。 1并(2-甲氧苯基)六氫吡畊小基]-3_(2,5_二側氧吡咯啶小基)丙烷 鹽酸；熔點為199-202°C。 1_[4_(3_二氟甲苯基)六氫π比啡-1-基】-3-(2,5_二侧氧n比洛咬小基)丙 烷鹽酸；熔點為218-220°C。 1-[4_(2_吡啶基)六氫吡畊小基】-3·(2,5-二側氧吡咯啶小基)丙烷鹽 後；熔點為261-262°C。 1_[4-(3_氣苯基)六氫吡哄小基】各(2,5_二側氧吡咯咬小基)丙烷鹽 酸；熔點為230-231°C。 1-[4-(2_痛啶基)六氫吡畊小基】各(2,5-二側氧吡咯咬小基)丙烷鹽 I紙張尺度適财關家g準（CNS) A4規格（21GX297公褒]-- J ^ 01— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562798 A7 B7 五、發明説明（V、 酸；熔點為196-198°c。 1-[4-(3.4-二甲苯基)六规_小基峰略工側氧吼4咬小基)丙 烷鹽酸；熔點為244-246°C。 1·【4·(苯基)六氫ϋ比哄小基】-3_(2,5-二側氧吡咯唆基)丙烷鹽酸； 熔點為 258-259°C。 1-[4-(2-甲氧苯基)六氫吡哄-1-基]-4·(2,5-二侧氧吡略咬基)丁燒 鹽睃；熔點為218-220°C。 1·[4_(2-甲氧苯基)六氫吡畊-1-基]-2-(2,5-二侧氧吡洛咬基)乙烧 鹽酸；熔點為232-234°C。 1-[4-(3·甲氧苯基)六氫吡哄小基】-3_(2,5_二侧氧吡咯咬+基)丙烷 鹽酸；熔點為199-201°C。 1-[4_(4·甲氧苯基)六氫吡畊-1-基】-3·(2,5_二侧氧吡咯啶小基)丙烧 鹽酸；熔點為240-242V。 1_[4_(2_甲氧苯基)六氫吡畊小基】_3-(2,6-二側氧六氫吡啶小基)丙 烧鹽酸；熔點為206-210。〇 1_[4_(4_氟苯基)六氫吡畊-1-基]-3-(2,6-二側氧六氫吡淀+基)丙烷 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I, ^ ·II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 争 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562798 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（y>) 鹽酸；熔點為200-202°C。 HH4-氣苯基)六氫_小基】_3佩二側氧六氮㈣吻丙烧 鹽酸；熔點為206-208°C。 1_[4_(3·三氟甲苯基)六氫Π比明:士美】 基卜3-(2，心二側氧六氫吡咬小基) 丙烷鹽酸；熔點為228-229°C。 Η吩氟絲糾㈣崎和化魏六麟钟基贼 鹽酸；熔點為215-216°C。 聊甲_六氫轉小祕佩二魏六_糾·基)丙炫 鹽酸；熔點為206-207°C。 較小基) 丙烷鹽酸；低熔點吸濕性。 1-[4-㈣唆基)六氫0比哄-1_基】_3_(2,6_二侧氧六氣〇比咬小基)丙炫 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1·' * 11 —Aw ϋ ϋ n ^ I I 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562798 A7 —— ______ B7 五、發明説明（>>) ~ ~— 鹽酸；熔點為195-196°C。 H4_(3_甲氧苯基)六氫吡畊小基]-3_(2,6_二側氧六氫吡咬小基)丙 烷鹽酸；熔點為196·197°〇。 1_[4-(4-甲氧笨基)六氫吡畊_1_基】_3-(2,6_二侧氧六氫吡啶小基)丙 烷鹽酸；熔點為218-220°C。 Η4-(2-甲氧苯基)六氫吡畊·ΐ_基]_4_(2,6_二側氧六氮吡啶小基)丁 烷鹽酸；熔點為190-192。〇。 H4_(2-甲氧苯基)六氫吡畊小基】_3<2，s_二側氧苯基哏咯唆小 基)丙烷鹽睃；熔點為171-172°C。 H4_(苯基)六氫D比唆小基]_3_(2,5_二側氧吡咯咬小基)丙烷鹽酸； 熔點為 208-209°C。 以上所有熔點之測定均未做修正，且使用布區(Buchi)535開 放式毛細管方法測量。 受體結合測定 盤外受體結厶 _—____24__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. -· -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562798 A7 _____B7 ____ 五、發明説明（Wf) 對天然存在的α!_腎上腺受體做受體結合測定(rba’s)。老鼠 頷下及肝膜層標本分別用來測定對α1Α及αΐΒ亞型之親和力。等 分之膜蛋白質(100-200毫克)放在250毫升終體積之缓衝液(50mM 三羥曱基甲胺，〇.5mM乙二胺四醋酸ρΗ7·4)中與〇·5ηΜ[3Η]之 prazosin在28°C反應60分鐘。然後以快速通過Millipore過濾器過 濾來終止此反應。濾紙乾燥後測定其上附著的放射性。非特定性 之結合可以0.3mMprazosin來決定。蛋白質之測定以L〇wry，〇 H 等人在J_BioLChem.，笫193卷，第265-275頁(1951年)所提之蛋白 質估計法測量。結果列於表1。 ^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 化合物 編號 RBA(K inM) 體外功 能測定 (ρΚΒ) 體内血 壓 αίΑ am αίΑ am 〇ilD 水銀采 柱之下 降 (mHg) 持續時 間分鐘 數 化合物 1 >2500 1000 7.1 7.0 6.8 5.0 15.0 ---—. 化合物 2 19 244 8.7 7.6 7.3 —_—-- 25 25_ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 562798 A7 B7 五、發明説明（7<) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 3 1500 1000 — 7.2 5.0 — — 化合物 4 1660 2100 — — 5.6 — — 化合物 5 106 175 5.3 5.3 7.0 — — 化合物 6 1140 >2500 4.7 5.3 6.5 — — 化合物 7 450 282 6.4 6.7 6.5 — — 化合物 8 57 590 7.5 — 6.6 — — 化合物 9 1 35 9.0 8.0 8.3 46 >180 化合物 10 1600 2350 6.9 6.7 6.9 — 一 化合物 11 >2500 >2500 — — — — — 化合物 12 >2500 >2500 — — — — 一 化合物 13 3 168 8.6 8.0 7.9 50.0 >180 化合物 14 67 192 8.4 7.4 7.1 20.0 60.0 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562798 五、發明説明（^ ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 15 520 201 6.7 6.0 6.2 — — 化合物 16 345 765 6.5 — 6.9 — — 化合物 17 21 396 8.0 7.1 7.9 50.0 120.0 化合物 18 9 267 8.2 5.5 8.5 40.0 >150 化合物 19 164 >2500 6.4 一 6.7 — — 化合物 20 22 113 7.5 — 7.6 一 — 化合物 21 2130 176 6.5 6.7 6.5 — 一 化合物 22 >2500 >2500 6.4 一 7.0 — — 化合物 23 2170 940 — 一 — 一 — 化合物 24 <2500 >2500 — — 一 — — 化合物 25 1.6 7.5 一 — — — — 化合物 26 30 600 一 — — 一 一 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562798 A7 B7 五、發明説明（”） 化合物 27 1300 2000

為了要探討本發明化合物對不同α_腎上腺受體亞型作用之選 擇性，我們將這些化合物在主動脈(〇tiD)，前列腺(αΐΑ)及脾臟(叫） 因ar腎上腺受體對抗劑誘導而產生的收縮反應加以研究。主動 脈’前列腺及脾臟組織均由以胺基曱酸酯(1·5克/公斤)麻醉的雄威 士打(wistar)鼠分離出來。分離出來的組織均置於含克雷柏橫舌雷 氏(KrebsHenseleit)缓衝液之有機浴劑中，該缓衝液包含下列組成 (mM):氣化納118 ;氯化卸4·7 ;氣化舞2·5 ;七分子水的硫酸鎮 1.2，碳酸氫鈉25 ;填酸鉀1.2 ;葡萄糖ιι·5。緩衝液維持在37^ 且以百分之95的氧氣及百分之5的二氧化碳充氣循環循環。以2 克(主動脈)或1克(脾臟及前列腺)的靜止張力加於組織上。收縮反 應以力變位換能器偵測且記錄於圖表記錄器上。組織先做兩個小 時的平衡。平衡結束後，在試驗化合物存在與否(濃度分別為 及10 // Μ)的不同條件下，取得對n〇repinephrine(主動脈）及 phenylephrine(脾臟及前列腺)濃度反應之曲線。計算對抗活性親和 力且以pKB值表示於表i(Table 1)。 —. ：-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用( CNS ) A4規格(210X297公釐) 562798 A7 B7 五、發明説明（7含） 髀外脅_之選择性 本發明化合物作用之選擇性可以一系列不同之受體做測試， 這些受體像是· βΐ-及-α2_腎上腺素能’蕈毒驗驗素能，複合胺 能(5-ΗΤ2α)，組織胺能(Η〇，血管張素Π，内皮素(ΕΤα*β)，以及 4弓和通道。用老鼠的主動脈來研究這些化合物對， ΕΤΑ，以及鈣和鉀通道的作用。用兔子的主動脈來研究血管張素η 受體對抗作用之活性。以老鼠的氣管來研究蕈毒鹼鹼素能以及 ΕΤΒ受體對抗作用之活性，而用天竺鼠的氣管來研究珥受體對抗 作用之活性。以電流刺激的老鼠輸精管用來測試對腎:腺素二 的影響，而對βΑ上腺受體對抗作狀·__ 激= 老鼠心室條紋肌來測試。 Μ 這些選擇性研究的結果列於表2(Table2)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 表2 0—, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 受體之選摞性研究 受體種類pKB值

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Hr組織胺能 5.3 5.4 5.7 5-HT2A 7.6 7.9 8.0 ETa — 4.3 43 ETb — 5.4 4.9 血管張素π 一 5.6 53 鈣通道 NE NE NE 鉀通道 NE NE 5 NE:沒有作用 ㈠：未做測試 體内杭高血壓之作用 本發明中一部分的化合物其抗高血壓作用之測定··以靜脈，口服 及十二指腸内送入該化合物，研究其對麻醉且有意識之正常也壓 老鼠與自發性高金壓老鼠降低A壓之能力。結果列於表1及表3。 麻酔且有正當血壓之老鼠 經由靜脈注射 以胺基甲酸S旨(2·5克/公斤)麻醉雄威士打(wistar)鼠。在股靜脈 及頸動脈插管。血壓及心跳以史塔珊(Statham)壓力換能器記錄。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 J ^ Φ-------、玎------Φ— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562798 五、發明説明 數據記錄於葛拉斯(Grass)記錄器以及直接連線到電腦系統伽物 AT)。先以每公斤體重靜脈注射0 3毫克本發明化合物在3小時Xe〇 測試對血壓的作用而將結果列於表！。對某少部分的化合物，、言 種經由靜藏射崎低血_職尚W騎量如每公斤^ 重〇·〇3，0·1，〇·3及1·〇毫克來做。 十二指腸内读入法 雄威士打(wistar)鼠先行戒食18小時。再以胺基甲酸酯麻 醉。在股靜脈及頸動脈插管。在剖腹手術後將導管放入十二 内。本發明化合物(以每公斤體重〇·3，丨，3及1〇毫克之量)注入 十二指腸内而在3小時中偵測血壓。結果列於表3。 表3 麻醉且有正常血壓老鼠之均動脈壓效應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 壓(與基 ---~—Ί 化合物編號 劑量(mg/kg) 礎代謝之差異 變化％) 持續時間小時 化合物2 1 3 10 ^19 •43 -42 >2.5hr >2 -Shi· 化合物9 1 3 10 ^19 -53 ~~^—— -40 _-42 >3.0hr _>i〇hr <3!〇EF^- >3.0hr —>^0hr 化合物13 10 31 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562798 、發明説明（方\) 玄意識之正當血壓去見 J ^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 正常血壓之雄威士打(wistar)鼠先維持通宵的清淡飲食，再以 戊巴比妥(35毫克/公斤)麻醉後在股動脈插管。自頸部區域外部插 b入股動脈以記錄血壓。在手術過後24小時將本發明之化合物(以 不同之劑1 〇·1 ’ 0.3及1.0毫克/公斤)以管飼法經口餵食給經一夜 戒食之老鼠。血壓及心跳以史塔珊(Statham)壓力換能器記錄于葛 拉斯(Grass)記錄器結果列於表4。 有意識之自發性高jk愿老鼠收縮壓效應 收縮壓（與基礎代謝 化合物編號 劑量 〇ng/kg) 之差異變化。/〇) (6小 時） 化合物2 ~~I ~~ 3 10 30 -12.0 -13.0 -ΐ7·η 化合物9 T 3 10 30 -7.0 -24.0 -25.0 I意識之自發性高血壓老鼠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用體重介於250_30()克之有意識之自發性私壓老氣來做此 研究。老鼠先戒食一晚。在尾動脈以半自動無攻擊性之血壓偵測 儀測量血壓。本發明之化合物(以不同之劑量1，3，1〇及3〇毫克 __ 32 本^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΪ97公^------— 562798 Α7

五、發明説明（>7) /公斤）經Π㈣。血壓之測定分別在服㈣物之前以及服用後 1·5，4，6，及24小時。結果列於表5。 表5 有意識且自由移動正常血壓老鼠之均動脈壓效應 化合物編號 劑量(mg/kg) 均動脈壓（與基礎代 謝之差異變化％) 化合物2 化合物9 化合物13 ι3〇 10 3 ：141 -ίο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 後内受體選摆性之研究 雄雜種狗(12-20公斤)以戊巴比妥鈉(35毫克/公斤，靜脈注射) 麻醉。氣管内插管以做人工呼吸。在股動脈及股靜脈插管以分別 記錄血壓及注入藥物。血壓經由壓力換能器做記錄。在陰莖側面 做旁正中線切開使膀胱外露。在膀胱放入插管將尿導光然後將插 管輕放入尿道且放在前列腺部。將氣球以2CC空氣填充膨漲其放 置位置以數字壓力來確認。尿道中之壓力經由壓力換能器做記 錄。在使用本發明之化合物前，已先了解phenylephrine(l-16pg/kg ’靜脈注射)在前列腺壓及血壓不同層次劑量反應之關 係。在獲得phenylephrine劑量反應曲線之前10分鐘以靜脈注射 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八蝴農（21〇)<297公董 訂 攀 562798 五、發明説明〇令） 化合物2,9及13(以不同之劑量〇〇1，〇〇3〇1及⑽毫克/公斤）。 分析結果且依據Kenny等人之方法(1996)計算假·值。結果列 於表6。 表6 麻醉狗之血壓及尿道内壓效應 假pKB值 血壓 屁道内壓 化合物2 6.9 7.60 化合物9 ΊΛ 7.9 化合物13 7.1 8.1 1111 - n I n I - I n ϋ ϋ In 丁 、1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然本發明以參考文獻至具體實施例來說明，但這些都只為 說明之目的而設。對於熟知此技術者許多變化之實施例均十分明 顯，故均應視為屬於本發明之範鳴。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) A4規格（21()><297公瘦） 产· 一^- 公告木 申請日期 案 號 類 別 (以上各攔由本局填註） 修正JiTO 補充本卿 A4 562798

專利説明書 中 文 發明 名稱 英 文 1· (4-芳基六氫吡卩井-i-基）·ω•[氮·（α，ω•二羧酸亞胺 「腎上腺受體阻斷劑及用於治療哺乳動物良性前列腺肥又症、之藥 l-(4-arylpiperazin-l-yl)^-[N-(a, Q-dicarboximido)j-alkanes useful as uro-selective a 1-adrenoceptor blockers and pharmaceutical compositions for treating benign prostatic hypertrophy in ounammal 姓 名 國 籍 1.阿南德妮雅 3.鄭勝傑 5.加塔Β.珍 2.辛哈妮莉 4·梅塔阿妮塔 印度 裝 發明 J I r 住、居所

Hi = = ΐί ίϋ·Ρ)耐瑞斯那加8一62號 2·印度 201 310 諾達（υ· ρ) 25 區 κ-94 於 3·印度 201 301 諾達（υ· ρ) 25 區 κ~55 ^t 鐵英克烈第114目DLF，L—19/3號5·印度110 019新德里阿拉南達蓋格C|B號 訂 姓 名 (名稱） 朗巴克西實驗有限公司 ti漓部訟工消f合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 印度 印度110 019新德里内湖區ig號 德姆克R·傑雅迪 本紙張尺度適用中國國家榡▲ ( CNS ) A4規格（210 χ 297公釐了 ----- 線 %2798 A5 芳基六氩°比:井-1-基） (α，ω-二羧酸亞胺)]-烷類可作為具 尿道選擇性之α 1-腎上腺受體阻斷劑 及用於治療哺乳動物良性前列腺肥 大症之藥物組合物 將六氫°比口井衍生物其中—個氮以芳香族類取代，而另一個 氮以(2,5-二側氧轉糾基燒類或(2,6_二侧氧六氫岭㈤ 烧類取代，此新穎之六H井衍生物具有選擇性之…腎上 腺素能活性。這魏合财絲絲料取管赫，充企 性心衰竭，高域等疾病，而尤其特別適用于良性前列腺肥 大症。

疋發明摘要（發明之名稱： ί補充 恭卞年V，费 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱： 訂 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐）

Claims (1)

1. 562798 wlifl 2

   申μ專利範圍 — — 一一 h， 民國％年1月修正本 _ 化合物’其為H4_(2_f氧苯基)六氫晴+基]_3似_ 側氣口比略P定_1_基)丙烧或其鹽酸鹽。 2.—種化合物’其為叩私曱氧苯基)六氫咖井+基]·3_(2,6_ —侧氧六氫毗啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。 ， ^3· -種化合物，其為1-[4_(2_氟苯基)六氫咖井基奸〇二 侧氧六氫毗Π定基)丙烷或其鹽酸鹽。 斤4· 一種化合物，其為苯基)六氫口比口井+基]各(2，卜二 側氧六氫功卜定_1_基)丙烷或其鹽酸鹽。 5· -種化合物，其為1_[4_(2_口比唆基)六氫口比口井]_基]各(2,6二 侧氧六氫毗啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。 6·-種化合物，其為1_[4_(2_曱氧苯基)六氫口比口井小基]_3_(2,5_ 一側氧-3-苯基-(¾咯啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。 7· —種化合物，其為H4_(苯基)六氫□比唆小基]各(2,5二側氧 口比σ各啶-1-基)丙烷或其鹽酸鹽。 8· —種用於治療哺乳動物良性前列腺肥大症之醫藥組合物，包 含如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物以及一種藥 學上可接受之載體。 9· 一種用於治療哺乳動物良性前列腺肥大症之化合物，其為 Η4-(2-甲氧苯基)六氫咖井_ι_基]_3_(2,5_二側氧口比咯啶小基)丙烷 或其鹽酸鹽。 ⑺· 一種用於治療哺乳動物良性前列腺肥大症之化合物，其為 -场適財關家標準（CNS) Α4^τ^0；；29 1- ji ·?1 } ?i 1 - - 1: I I (請先閲讀背而之;1意事項再填寫本頁) 、一叮 562798

   、申請專利範圍 [(甲氧苯基)^氫口比口并七基]冰以工側氧口比嘻唆小基)丁烧 或其鹽酸鹽。 U.—種用於治療喷乳動物良性前麟肥大症之化合物，其為 [(甲氧苯基)，、氫口比口并七基].We側氧六氯口比咬小基)丙 烷或其鹽酸鹽。 ^種用於/σ療哺乳動物良性前列腺肥大症之化合物 ，其為 (苯基)/、氫咖小基]_3_(2,5_二側氧呢各唆小基)丙烧或 酸鹽。 13.=觀於治療哺乳動物良性制腺肥大症之化合物，其為 1 [4 (2氟苯基一觸’基^你工側氧穴氫齡小基) 或其鹽酸鹽。 種用於治療哺乳動物良性前列腺肥大症之化合物，其為 1、[4-(2-甲本基)六氫咖井七基柯2,6^側氧六氫齡小基)丙烧 或其鹽酸鹽。 種用於/口療哺礼動物良性前列腺肥大症之化合物，复為 Η4-⑽蝴六氫_七基糾2,6_二側氧穴細灿基邮 或其鹽酸鹽。6·種用於/σ療哺礼動物良性前列腺肥大症之化合物，其為 [4 (2甲氧苯基)’、氫卿q•糾似，二側氧各苯基·各唆_ι· 基)丙烧或其鹽酸鹽。 J (請先閱讀背面之注意事項再蛾寫本頁) 訂 —0 本紙ft «制+關家feiT cNS ) Α4^Γ (2lOx 37公释