TW548261B

TW548261B - Composition and method for inhibiting uptake of biguanide disinfectants by poly(ethylene)

Info

Publication number: TW548261B
Application number: TW091116365A
Authority: TW
Inventors: Erning Xia; Richard V Smerbeck; John Denick Jr
Original assignee: Bausch & Lomb
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2002-07-23
Publication date: 2003-08-21
Also published as: US6514528B1; WO2003011350A2; JP2004536668A; EP1414303A2; AU2002319584A1; WO2003011350A3; CA2454795A1

Description

548261 A7 B7 五、發明説明（彳）發明範疇本發明一般係關於一種組合物與方法以儲藏、保存及調配溶液供清潔與消毒隱形眼鏡。背景雙胍消毒劑諸如雙胍啶與PHMB在眼科溶液内例如隱形眼鏡清洗、消毒時廣用作殺菌劑，已在多種產品内商業化，軟性隱形鏡片用濃度典型約1 ppm以下。通常期望提供最低可能殺菌水準使符合可消毒作用而產生寬大的安全舒適餘裕。美國專利4,758,595中Ogunbiyi等揭示一種隱形眼鏡用液含有聚胺基丙基雙胍（PAPB )亦稱聚六甲撐雙胍（PHMB )與一硼酸鹽緩衝劑組合。此等消毒及保存液當用於軟式隱形眼鏡時配合極低毒性之低濃度具有廣範圍殺細菌與殺黴菌活性而特別值得注目。鏡片消毒用最普遍產品中有些多用途溶液能用以洗淨、消毒並潤濕隱形眼鏡然後直接插置（安放於眼上）不需沖洗。顯然，能用單一保養隱形鏡片的溶液乃一優點。不過此一溶液對眼必須特別溫和，因如上指出鏡片插入時會有少許溶液餘留，將與眼球接觸。以傳統隱形鏡片清潔劑或消毒劑包括多用途溶液時戴眼鏡者典型須要於處理隱形鏡片期間用手指或手掌（典型在指與掌間或手指間）搓揉。每天’’擦拭”鏡片之必要增加每天維護鏡片所涉時間與努力。許多戴隱形眼鏡者不喜歡履行此種方式或認為不便。有些戴者可能疏於適當”搓揉” -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548261 A7 _____ B7 五、發明説明（2 ) 以致產生隱形鏡片不愉快及其他問題。有時進行過猛，尤其開始戴鏡者常易出現，可損傷眼鏡。當無法立刻獲得替換鏡片時能生問題。隱形鏡片溶液合格作’’化學消毒液”者並非必要搓揉使符合殺菌績效標準（以滅盡典型的細菌或黴菌），此項隱形眼鏡‘督產品上市前公告（5i〇k)指導文件係於1997年5月1 曰經美國食品與藥物管理署（FD A )所頒行。對照下，一不合格作化學消毒液稱作”化學消毒系統”之隱形眼鏡液必須握揉方法通過殺菌效用標準。習用的多用途溶液（用以消毒與潤濕或供消毒、洗淨與潤濕）已合格作化學消毒系統’但非作化學消毒溶液。化學消毒溶液一般要求比化學消毒系統更有效或更強消毒劑。不過溶液殺菌效力愈強，愈可能展現毒效或不利影響戴鏡片者舒適。例如在其他環境諸如漱口藥、化妝品或洗髮劑内所用許多極有效殺細菌劑雖充分安全，但作眼科使用可说過毒’特別供軟鏡片使用由於軟鏡片結合化學品及眼組織之上述靈敏性趨勢。同樣，某些殺細菌劑的濃度將須在軟隱形鏡片用液比其他製品或其他型式鏡片用液中限制較低濃度，尤其當鏡片放進眼内之前不漂洗出鏡片中此類溶液。又在產品全部適用期内溶液務須安定。美國專利 6，180,093 (頒予〇6等者）提出低密度聚（乙烯）（]11)1>£)小容器與某些微菌間的交互作用會降低殺菌劑效力。可能期望獲得一隱形溶液能同時提供（1)增加濃度與/或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548261

拓展殺菌活性範圍，及（2)對眼组織降低毒性程度，俾能用此液處理隱形鏡片後不必漂洗鏡片上液體即置放眼上。必要發展時可能特別要求獲得化學消毒液能用以軟化鏡片，使其於在液内浸濕及/或溶液漂洗與濕潤後得以直接放置鏡片於眼上。此一產物可供增加效用，予戴鏡片人產生對微生物感染引起之更大保護，而且貢獻最大方便。最後’可望消毒液的殺菌效果充分高至完成有效消毒或至少 2論如何有關細菌與黴菌結果並非隱形鏡片之固有無效消 $ ’使隱形鏡片戴者不必執行—種規劃包括使片時機械搓揉等。兄片裝發明之概要 ^本發明首先提供抑制雙胍化物消毒劑在水㈣與乙婦)固體結合之方法及組合物’包括在訂 ==胍消毒劑結合於聚(乙缔)固體量的環糊猜:、明組合物可含額外成分’例如選自緩衝劑、多價二與黏度補助劑等。 …化劑、。Η調節劑以^^^供-種清潔隱形眼鏡用方法與组合物，包括 i 〇。/ : / I: 一或多種雙胍消毒劑與自〇._1 %至约 "V!比的一或多種環糊精之組合物接觸充分時間使叙片潔申。在-較佳具體例内组合物為使液供潔淨及消毒鏡片，並各其他多用途隱形鏡片㈣與/或多價螯合劑、渗二!= 調節劑及黏度補助劑等。 ^、P Η 本纸張尺度 iiiTig 辦(CNS) -6 - 548261 A7 B7 4 五、發明説明（本發明另尚提供一種再潤濕、消毒及/或潔淨隱形鏡片用組合物，含至少一種雙胍抗菌劑與本身不足以有效潔淨鏡片的量之環糊精，倘若溶液中不含至少一種其他清潔劑時則其環糊精含量不足。在一較佳具體例内組合物含選自聚（六甲撐）雙胍與雙胍啶中的雙胍消毒劑。組合物内宜含至少一缓衝劑，至少一螯合劑或多價螯合劑。組合物可適當包含至少一滲透性調整劑及界面活化劑、1)11調節劑與黏度補助劑等。發明之說明_ 本發明一具體例内組合物為含雙胍水溶液之消毒液，例如一多用途隱形鏡片液。本發明组合物含一或多種環糊精連同一或多種雙胍消毒劑在適當載劑中。組合物内亦能採用其他活性或鈍性組份，包括缓衝劑、螯合劑與/或多價螯合劑、滲透性調整劑、界面活化劑、pH調節劑及黏度補助劑等。本發明it用的環糊精係環狀低聚糖可由殿粉之酶催降解製得，有多葡萄糖或吡喃葡萄糖單位，通常6至8單位。視所用特定製備反應條件，環糊精一妒八二、刀又3 /、、七或八個此類單位，經α-(1，4)鍵連合。六、七戎七或八個早位環糊精常分別稱作α-、沒-與7-環糊精。環糊精具截頭圓錐形有第一-與第-痴1 ,、、λ门罘一羥基位於圓環面的相對端。葡糖基-〇 -橋指進分子中心，第_ k、打示水欺膠基等自一外邊伸出，同時第二羥基自另一邊突起。处〜禾為一有相對地疏水中心與一親水外表面之分子。ψ艾于此寺形狀與親水/疏

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五、發明説明（水範圍提供外來分+ ^ ^ 環糊精為眾所知：括或摻拼入分子的中心内。如，^環糊於p 粉的酶催降解作用商業生產。例月猜係西孽、環糊精葡基移轉 _預處理之毅粉溶液間的反應主要產物。7 精=?糊精，，之辭包括所有環糊精衍生物諸如環糊猜硬i醋、醚、酯取聚物，如聚合的二I員…的被糊精之聚合物或共一成多個〜裳精；及取代之環糊精諸如結合於或〔個殘基的官能基者。冑當官能基包括，但不限於，有以官=、及羥丙與乙酿基等。環糊精衍生物亦能含換—或多健基之環糊精諸如胺基環糊精、防;=質環糊精恤。此等官能基中有些亦可贡獻較佳^糊精為点環糊精類，最佳係選自&環糊精、經 θ衣粕精ψ基召_;幕糊精及升溫時所用環糊精组合物的羥乙基心環糊精。本發明採用有效量環糊精以抑制雙脈與聚（乙缔）物質如低洽度聚乙烯（LDPE)之結合。文内所用，，有效量環糊精,· -辭意謂環糊精的量足以抑制相當時間吸收溶液内所含雙胍消毒劑而不結合於聚(乙烯）。抑制吸收必要的環糊確量將視幾項因素而定，包括環糊精型式、溶液中所本雙胍消毒劑量，期望溶液之適用期，及聚（乙晞）的特定= 等。土

低密度聚（乙烯）及文内所用頭字語” LDPE ”係謂低实产聚乙烯。LDPE為完全或主要由乙烯所製之聚合物。LDpE -8- I纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ---*---- 548261 A7 B7 五、發明説明（6 ) 係熱塑性。其聚合物結構主要係線型並常含分枝。LDPE 雖認係半結晶狀，LDPE能藉修改其結構性質製作廣大族群產物，通用以包裝眼科溶液等製品。 LDPE典型特徵為密度在自約0.910至約0.940 g/cc。較適合本發明的LDPE典型有約0.920 g/cc之密度。LDPE的典型主幹（〜500單位）有短鏈分枝，降低結晶度與密度。本發明一具體例中將LDPE製成能再密封之不必處方眼科溶液通用型的配藥瓶，包括多用途隱形鏡片溶液與再濕滴劑。此處適用之環糊精濃度可由業界普通技術人員視含雙胍液與聚（乙烯）間所須接觸時間調整。環糊精通常含量自重量比0.0001 %至約10%，以約0.01 %至約2.0%較佳。環糊精組合物在雙胍殺菌劑外可含防腐或消毒量的一或多種殺菌劑。主體溶液宜含至少一種殺菌劑。文内用辭抗微生物藥詮釋為非氧化性有機化學品經與微生物之化學或生化相互反應而衍生殺微生物活性。較佳殺菌劑為季銨化合物與雙胍。季銨化合物的代表性實例為由芊亞烷基氯或例如η -烷基二甲芊基銨化氯等的平衡混合物組成之組合物。其他實例包括眼科用藥内所用的聚合型季銨鹽類諸如聚[(二甲基亞胺基）-2 -丁烯-1，4 -二氯]，[-4 -三（2-羥乙）基銨基]-2 -丁烯基-w-[三（2-羥乙）銨基]二氯（化學物註冊號碼75345-27-6 )即普通可自ONYX公司獲得之Polyquatemium 1®。代表性雙胍化合物為雙（偶胍）類，諸如雙胍啶或氯己胍 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 548261 A7 B7 五、發明説明（7 ) 啶或其鹽類及聚合型雙胍類如聚合型六甲撐雙胍 (PHMB)。聚合型六甲撐雙脈（可自Zeneca，Wilmington，DE購得），最好為其聚合物與水溶性鹽。六甲撐雙胍聚合物，亦指聚胺丙基雙胍（PAPB)，有高達約100,000的分子量。已知此類化合物在美國專利4,758,595號内透露，此處引證其專利參考。殺菌劑之消毒用量為施用配劑内至少能部分減少微生物群集的量。消毒用量宜能在4小時内降低二對數階（log order)之微菌負菏，1小時内減少一對數僧尤佳。最好，消毒劑量於依（FDA化學物消毒效力試驗-1985年7月隱形眼鏡溶液草案指導）推薦浸濕時間規劃使用時其量能消減隱形眼鏡上微菌負荷。此等用劑所含濃度範圍自約0.00001 至約 0.5% (w/v)，尤佳自約 0.00003 至約 0.5% (w/v)。第二消毒劑/殺菌劑能用作溶液防腐劑，但亦可作用以促進，補充或推廣另一殺菌劑的滅菌活性範圍。此中包括殺微生物有效量之滅菌劑，能混溶於溶液内而不沉澱至濃度範圍約0.00001至約0.5重量％，較佳約0.0001至約0.1 wt %。適當補充殺菌劑包括，但不限於硫柳汞或其他苯基汞鹽類、山梨酸、烷基三乙醇胺、及其混合物等。本組合物中用殺菌劑的酸加成鹽可自一無機或有機酸衍生。多數環境内鹽類宜由易溶於水之酸衍生且能供給一適合人類用的陰離子例如藥劑合格之陰離子。此類酸的實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、醋酸、D -葡糖酸、2 -吡 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548261 A7 B7 五、發明説明（8 ) 洛燒基-5-叛酸、曱續酸、碳酸、乳酸及越胺酸等。以鹽酸鹽為佳。本申請案在根據本發明溶液中殺菌劑或其他組成份量係指製作溶液時配方並引進溶液内之量。文内用辭適宜化學殺微生物用劑包括眼科藥物内所用季銨鹽類及聚合物諸如聚[(二甲基亞胺）-2 -丁烯-1,4 -二基氯]，[4-三（2-羥乙）基銨]-2-丁烯基-W-[三（2-羥乙）銨] 化二氯（化學物註冊號碼75345-27-6 )，能自ONYX公司購得；函化物；三烷基銨化齒；雙胍類如雙胍啶的鹽類、雙胍啶自由基、雙氯苯雙胍己烷之鹽類、六甲撐雙胍及其聚合物等。雙胍啶及雙氯苯雙胍的鹽類能隨意係有機或無機者，典型為葡糖酸酯、硝酸鹽、醋酸酯、磷酸鹽、硫酸酯或鹵化物等。如文内用辭，適當氧化抗微生物劑包括在溶液中產生活性氧化之一切氧化物源與在溶液内產生防腐或消毒量碘化合物的任何釋碘源。此等用劑實例包括過氧化氫與其鹼金屬鹽；鹼金屬硼酸鹽與過硫酸鹽；鹼金屬碳酸鹽過氧化物；二過異献酸；過氧二磷酸鹽；胺基過氧化氫納銘，換與碘磷等。較佳氧化抗微生物劑為過氧化物與碘磷類。抗微生物劑亦能於用環糊精組合物清潔步騾後運用。本申請案内清潔步驟將以傳統方式接-續一消毒步驟。抗微生物劑的防腐用量係能實質上抑制微生物群集生長之量，而消毒量為能滅少微生物群集的量。抗微菌劑的防腐量宜於暴露環境空氣後至少歷3 0天實質抑制微生物族 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 548261 A7 B7 五、發明説明（群成長。抗微菌劑之消毒量宜能在四小時内減少約2對數階，較佳於1小時内降低約1對數階的微生物負荷。此等用劑典型濃度範圍自約0.00001 %至約0.5% (w/v)，較佳自約 0.00003 % 至約 0.05% (w/v)。本溶液之p Η應維持在5.0至8 · 0範圍内，較佳約6 〇至 8.0，最佳約6 · 5至7 · 8，可加適當緩衝劑，如硼酸、硼酸鈉、擰檬酸鉀、檸襻酸、重碳酸鈉、TRIS，及各種混合的磷酸鹽緩衝劑（包括NaePCU，NaHJCU及ΚΗ2Ρ〇4之組合）與其混合物等。以测酸鹽緩衝劑為佳，特別為促進雙脈的效用。緩衝劑用量一般範圍自重量比約〇·〇5至2.5 %，較佳〇.1_ 1.5 %。本發明消毒/防腐溶液宜含一硼酸鹽或鱗酸鹽緩衝劑，含一或多種之硼酸、硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸抑或其等混合物。本發明溶液一具體例内可包括一緩衝系統有一高達40 ml 0·01 N HC1的緩衝能量以改變pH自7.4至 6.4，及高達25 ml 0·01 N NaOH之緩衝能量以改變pH自 7.4至8.4，並含0.05-2.5 %重量比的磷酸鹽與〇 1-5 〇 %重量之硼酸。組合物隨意另含一鹼或鹼土金屬碳酶鹽包括重碳酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、重碳酸鉀。最佳碳酸鹽為碳酸納。若用碳酸鹽緩衝劑，其在緩衝系統量内宜有緩衝能量高達40 ml的〇·〇1 N HC1以改變PH自7.4至6.4及高達25 ml的〇.〇1 N NaOH以改變pH自7.4至8.4，並含0.05-2.5 %重量比之構酸鹽與〇·】-5.0 %重量的蝴酸。 •12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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B7 五、發明說明（1〇 ) 本發明組合物可隨意包含一種膦酸或其生理上能相容之鹽，由下式（I)代表：

其中Z為一連接基團，價數等於η，係一 1-6整數，較佳 1-3 ° 若液内含膦酸緩衝劑，此膦酸緩衝劑適宜佔總液中主題騰酸化合物容量之至少0.003重量％濃度，較佳在總液内容量的0.005至2.5重量％，更佳約0.01至0.5重量％。一較佳具體例中溶液兼含磷酸鹽緩衝劑與硼酸鹽緩衝劑。有些事例内除緩衝劑外可望於本溶液中含螯合劑與/或夕4貝螯合劑以結合金屬離子使免與鏡片反應及/或蛋白質 /冗積收集在鏡片上。Dequest 2016及其（二鈉）鹽為較佳實例。其添加量常自約〇·〇丨至約〇 · 3重量％範圍。其他適當多價螯合劑包括葡糖酸、檸檬酸、酒石酸（EDTA )及其鹽類如鋼鹽等。本發明處理隱形鏡片用水液典型亦以滲透性用劑處理使接近正^淚腺流體的渗透壓’相當於乳化鋼之0.9 %溶液或2.5。的甘油溶液。此等溶-液以生理食鹽水單獨或混人製成實質等滲。否則若僅以無菌水攙合製成低或高渗時鏡片將失去其所須參數。相當地，過多鹽水可能導生高渗液引起傷害刺眼。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 548261

通當㈣性調整劑實例包括但不限於··氯化鋼與却、薦糖、甘油、氯化荀與鎂。此等用劑典型個別用量範圍自约 0.01至2.5% (w/v)，較佳自約〇 2至約丨5% (w/v)。滲透性劑用量在提供最後渗透值2〇〇S45〇m〇sm/kg，較佳在約 250至約350 m0sm/kg間，最好在約2 8 〇至約32〇間。本溶液含至少一種界面活化劑，適用界面活化劑可隨意係兩性型、陽離子型、陰離子型、或非離子型，可含（單 ^或組π合）量最多15%，較佳為總組合物（溶液）容量比之。重量（W / V )。較佳界面活化劑為兩性或非離子型界面活化劑，制時授予潔淨與調整性質。界面活化劑應能溶於眼睛看護溶液内，並不刺激眼組織。許多非離子型界面活化劑含一或多鏈或有氧化缔卜0_R·)重覆單位其中有2_ 6碳原子。較佳非離子型界面活化劑含二或多不同類氧化烯重覆單位的嵌段聚合物，其不同重覆單位之比率決定界面活化劑的HLB。滿意的非離子型界面活化劑包括脂肪酸類例如椰子。聚山梨酸酯、聚氧化烯或較高烷（c『Ci8) I聚氧丙烯醚的聚乙二醇醚。較佳類例包括聚山梨酸酯 2〇(能以商標Tween® 20獲得），聚氧乙烯（23)十二烷基醚 (Brij® 35 )，I氧乙晞（4 〇 )，硬脂酸酯（Myrj⑧52 )、聚氧乙晞（25)丙二醇硬脂酸酯（知—⑧〇 2612)。一種非離子型界面活化劑特別包含乙二胺之聚（氧丙烯卜聚（氧乙烯）加合物有分子量自約7,500至約27,0〇〇其中至少4 〇重量％的該加合物為聚（氧乙烯）者經發現以約〇〇丨至約i 5重量％ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 548261 A7 B7 五、發明説明（12 ) 之量用以潔淨及調節軟硬兩種隱形鏡片特別有利。CTFA 化妝品成分字典採用poloxamine作此群界面活化劑的名稱。此等界面活化劑能以註冊商標” Tetronic”獲自BASF Wyandotte Corp·，Wyandotte，Michigan。本發明適用之界面活化劑類似系列為ρ ο 1 ο X a m e r系列，乃聚（氧乙稀）聚（氧丙烯）嵌段聚合物，以註冊商標” Pluronic”（購自BASF )獲得。本發明適宜的多種其他離子型以及兩性與陰離子型界面活化劑繁於以上說明，能由McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers，北美版，McCutcheon Division，MC 出版公司，Glen Rock，NJ 07452 與華盛頓 D.C.，Cosmetic，Toiletry， and Fragrance Assn·出版之 CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook 二書中輕易查考。根據本發明組合物内適用的兩性界面活化劑包括商業名稱’’ Miranol ”商品貢獻型式之材料。另一有效兩性界面活化劑類由椰子醯胺丙基甜菜鹼示例，能自多處來源購得。上述界面活化劑在總量内一般可含容量比重量自0.0 1至 5.0% (w/v)，較佳 0 . 1 至 5 . 0%，最好0 . 1 至 1 . 5 %。本發明溶液内亦可要求包括水溶性黏度補助劑。由於其缓和效果，黏度補助劑有一趨勢藉在鏡片表面上薄膜緩衝對眼睛的碰撞而增加戴鏡片人之舒適。水溶性黏度補助劑中包括纖維素聚合物如羥乙或羥丙纖維素及羧乙基纖維素之類。此類黏度補助劑用量範圍約自0.01至約4.0重量％以下。本溶液亦可含隨意缓和劑。 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 548261 A7 B7 五、發明説明（13 ) 根據本發明方法的第一具體例内方法包含以一含0.005 至1 . 0%重量之至少一種有卜12，較佳1-10碳原子的膦酸化合物或其生理上相容之鹽的水溶液潔淨隱形鏡片。碳原子可呈取代或未取代之分枝或不分枝的脂屬、環脂屬或芳基或其混合物等。範例膦酸化合物為根據以上式（I )者。膦酸化合物宜有1或2膦酸基，可呈鹽式。本法較佳包括將鏡片在溶液内浸濕（不搓揉）經2小時至一夜範圍内時期，然後直接置鏡片於眼。”直接放置，，之辭在此意謂溶液未經稀釋或以一不同隱形眼鏡液漂洗而後 ”插進”或放入眼上。根據本發明方法的另一具體例，可用所申請之溶液潔淨經常更換的鏡片（F R L )，計劃在眼内使用不超過約3個月後替換、或計劃在眼内使用不超過约3 〇天後重置，或計劃在眼内放置不超過二星期後更新。鏡片較佳用一種含約 0.0至5莫耳百分比由甲基丙烯酸（MAA)衍生之重複單位，10至99莫耳百分比由異丁烯酸羥乙酯、與約〇 5至5 莫耳百分比交聯重複單位組成的聚合物製作。舉例，交聯重複單位可自諸單體如乙二醇二異丁烯酸酯、二乙烯基苯及三甲基丙烷三異丁烯酸酯等衍生。當隱形鏡片在眼外時將隱形鏡片分開或補充浸入根據本發明之隱形鏡片溶液内能藉運用此液點眼進而預防蛋白質蓄積於親水性隱形鏡片上。例如一眼科學上安全溶液含所申請的化合物者能包裝於容器中用以點滴溶液至眼。。羥丙基甲基纖維素（HPMC )作用在製成所求程度的黏度

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548261 A7 B7 五、發明説明（14 ) 並供應緩和活性。其特徵為一含可變比例甲氧基與2 - # 丙基纖維素之混合醚，係於商標Methocel E 15 LV-Premium 下購自Dow Chemical。需知本發明不限於任何特定藉丙基甲基纖維素，可用任何相當藥劑級的HPMC。本發明眼科溶液宜含一緩衝系統以控制p Η。可用任何藥劑合格之緩衝系統。較佳緩衝系統係由產生ρ Η約6.0至 8.0必要量的硼酸鈉/硼酸製備。較佳ρ Η範圍為約6.5-7.8，最佳範圍係約7.1-7.5。本發明眼科溶液在人類眼睛流體方面具等滲性。此等溶液以溶質度270-330 mOsm/kg為特徵。本發明的溶液溶質度用氯化鈉及氯化鉀調整。本發明溶液可調配於特定隱形鏡片維護製品諸如潤濕液、浸潰液、潔淨與調理液等，以及效用型鏡片維護液等與其混合物等。根據本發明之溶液具生理可容性。溶液明確地必須”眼科學上安全’’供隱型眼鏡用，意謂以此液處理過的鏡片一般適用並安全供眼上直接置放而無須淋洗，即經此液潤濕之鏡片每日接觸眼睛係安定且舒適者。一眼科學上安全溶液有滲透性及ρ Η能與眼相容，包含物質及其量根據I S Ο 標準與U.S· FDA(食物與藥品管理署）條例無細胞毒性。溶液應經殺菌因釋放前產品内無微生物污染存在必須統計證明此等產品的必要程度。本發明能用於所有隱形鏡片諸如傳統之硬、軟、剛、柔透氣、及矽酮（包括水凝膠與非水凝膠二者）鏡片，惟較適 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）裝訂

548261 ‘發明説明（。/ 採用軟鏡片。此知& 丁稀錢乙基甲^片晋通用單體如異謂酸乡1乙醋、異異丁婦酸或酸心、峨洛燒嗣、異丁缔酸甘油酉旨、約4至約8〇%。較佳此片吸收大量水，其量在重量比此液可用以潔淨二7主明=在，，多用途溶液，，’意謂溶液可係，，多用1^予Λ母、貯存及漂洗隱形鏡片。此项分。多用途溶液;=二或，’多用途溶液套裝，，之部使系統或套裝的使用程序稱作，，多功能消 ::::。:：途母=其他化學劑特別敏感者寧可用另一溶她減Ht洗或潤濕隱形鏡片，然後插人。，，多用途溶液” 、π 2不排除不每天定期用潔淨劑的原則或去除蛋白質的輔絜劑例如酶清潔劑等典型每週基礎使用者。所謂 ’糸甲《辭係指落液含有一或多種清潔用劑濃度足夠解開與移除鬆散保持的鏡片沉積物及鏡片表面上其他;亏染物，若連帶手指操作(例如用手以溶液搓揉鏡片)或以附帶裝置攪動溶液接觸鏡片，例如機械潔淨辅助。含界面活化劑洛;夜疋臨界微胞濃度為評估其潔淨效用的一種徑。声多用途溶液宜有黏度低於乃cps，較佳i-50 cps，最好^ 2) cps，總成分中較佳至少95〇/〇 w/v水。、如上所述本發明多用途溶液有效潔淨隱形眼鏡。多用途 /夺液雖僅罪在王題液内浸濕即_有效潔淨與消毒，若起初在鏡片各邊放置幾滴溶液並短時期搓揉例如約2 〇秒則此多用途溶液能更有效潔淨。鏡片隨後再在幾毫升主題溶液中沉浸。鏡片宜在液内至少浸4小時。而且鏡片於搓揉步驟 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱）裝訂 548261 A7 B7 五、發明説明（16 ) 後宜以新鮮溶液沖洗及沉浸於溶液後再沖洗。若主題溶液含抗微生物劑，主題溶液不僅潔淨鏡片，且亦消毒。不過，應知可用其他”其化學的”消毒措施，例如加熱殺菌。一般雖不必要，本發明多用途隱形鏡片液亦可利用酶催清潔劑，特別供易感高度蛋白質澱積的患者。如果使用，可將酶’催片劑直接放入主題液中，如美國專利5,096,607號内所述方式。實例以下詳細舉例說明本發明。配方組成份 %w/w 氯化鈉 0.45% 硼酸鈉 0.09% 硼酸 0.85% 雙胍啶HC1 2-10 ppm 0 -壤糊精 0.1-0.3% 淨化水 Qs= 1000 ml 材料 . 雙胍咬溶液（2-10 ppm ) • 雙胳啶/ 0.1% /5 -環糊精溶液 • 雙胍啶/0.3% /3-環糊精溶液 • LDPE瓶 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 548261 A7 B7 五、發明説明（17 ) 方法 1) 加85公克水於燒杯。 2) 加氯化鈉、硼酸鈉、硼酸及/3 -環糊精，攪動混合物至每組份溶解。 3 ) 隨後加雙胍啶HC1於以上混合物，混合5小時以上。 4 ) 加淨化水使最後混合物總重達1 0 0公克。最後溶液 p Η 為 7.0，Osmo 等於 294 mOsm/kg。 5) 置15 mL每一試驗溶液與對照溶液於15-ml LDPE瓶，合計每液5試樣。 6) 任（LDPE瓶中）溶液留置瓶内歷約7-10天。 7) 自各LDPE瓶取出1 mL，分析游離雙胍啶濃度。 yS -環糊精對SureVue鏡片吸收之影響：雙胍啶被LDPE瓶 (15 ml)吸收雙胍啶被LDPE瓶 (15 ml)吸收 (0.1% yS-環糊精）雙胍啶被LDPE瓶 (15 ml)吸收 (0.3% yS-環糊精） 29.7 ppm 21.02 ppm 12.3 ppm 29.2%抑制 58.6%抑制 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 548261 A7 B7 ISO孤立微生物學試驗：雙胍啶溶液雙胍啶液帶沒-ί幕糊精批號 2158RF081 2158RF083 填充量 15 ml 15 ml 瓶之大小 15 ml 15 ml 製造曰期 7/15/00 7/15/00 起始曰期 7/26/00 7/26/00 試樣資料 00-2913 00-2913 試驗安排合格合格金球菌 10分鐘 >4.7 2.5 1小時 >4.7 4.3 2小時 >4.7 >4.7 4小時 >4.7 >4.7 綠膿桿菌 10分鐘 >4.6 3.6 1小時 >4.6 >4.6 2小時 >4.6 >4.6 4小時 >4.6 >4.6 靈桿菌 10分鐘 2.3 3.6 1小時 4.6 >4.6 2小時 >4.6 >4.6 4小時 >4.6 >4.6 白色念珠菌 10分鐘 2.8 1.4 1小時 3.5 3.0 2小時 4.6 4.3 4小時 >4.6 >4.6 24小時 >4.6 >4.6 梭黴菌 10分鐘 2.9 3.0 1小時 3.8 3.7 2小時 ' 3.7 4.1 4小時 4.0 4.1 24小時 >4.1 >4.1 五、發明説明（18 ) 實例與說明為例證的；本發明範圍全由以下申請專利範圍界定。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims

548261 A B c D L 一種用於抑制水溶液内之雙胍消毒劑結合至與該溶液接觸的聚（乙烯）固體之方法，包括在該溶液中提供足夠量之環糊精以抑制雙胍消毒劑結合至聚（乙烯）固體。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中雙胍消毒劑選自聚（六甲）撐雙胍與雙胍啶。 3·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該聚（乙烯）為低密度聚乙烯（LDPE)如文内闡述。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，該溶液又含至少一緩衝劑。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液又含至少一螯合劑或多價螯合劑。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液又含至少一種滲透性調整劑。 7.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液又含至少一種界面活化劑。 8·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液含至少一種P Η調節劑。 9·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶液含至少一種黏度補助劑。 10. 根據申請專利範圍第！項之方法，其中該溶液含〇〇〇〇1 至1 0·重量％環糊精。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該溶液含〇〇1至 2 · 0重量％環糊精。 12. —種用於重潤濕、消毒及/或潔淨隱形鏡片之組合物， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ΐ〇χ297公釐)

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二至少-種雙胍抗微菌劑與一種本身不足以有效潔淨觸 7 4¾片之用量的環糊精，备句" 7承Μ褙田3 ^ ^糊精量存在於溶液內而並無至少一種其它潔淨劑存在時、 13. 根據申請專利範圍第1 2項之組合物選自聚（六甲）撐雙胍與雙胍啶。 14. 根據申請專利範圍第1 2項之組合物少一種緩衝劑。 15·根據申請專利範圍第！ 2項之組合物少一種螯合劑或多價螯合物。 16.根據申請專利範圍第1 2項之組合物少一滲透性調整劑。 17·根據申請專利範圍第1 2項之組合物緩衝劑，螯合與/或多價螯合劑、滲透性調整劑、界活化劑、p Η調節劑及黏度補助劑。认根據申請專利範圍第丨2項之組合物，其中該溶液 0.0001至1 0重量％環糊精。 19.根據申請專利範圍第18項之組合物其中該溶液含〇| 至2 . 〇重量％環糊精。其中雙狐消毒劑$ 其中該溶液又含3 其中該溶液又含J 其中該溶液又含J 其中該水溶液又

-24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)