TW542728B

TW542728B - Kits and systems for use in perfusion application

Info

Publication number: TW542728B
Application number: TW089102018A
Authority: TW
Inventors: Paul E Segall; Harold D Waitz; Hal Sternberg
Original assignee: Biotime Inc
Priority date: 1999-02-03
Filing date: 2000-02-03
Publication date: 2003-07-21
Also published as: CA2362051A1; JP5180912B2; US7503913B2; EP1150728A1; EA200100855A1; CA2362051C; AU3349700A; US6991624B2; US20040018966A1; JP2002536078A; AR022482A1; IL144710A0; MXPA01007875A; JP2009242404A; US20060088606A1; EA003171B1; CN1346286A; AU765144B2; US6589223B1; BR0008006A

Description

542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術範圍本發明的技術範圍是血獎取代溶液及其在灌流上的用途。本發明的背景灌流（其中係有一種流體被引入並通過組織或器官，如：經由循環系統）在許多醫學應用中扮演著一種重要的角色。此種應用包括：手術或外傷中的失血治療，或當有一種組織、器官、器官群或整個人必須被維持在低體溫或冷凍狀態時。此種應用也包括讓病人的血液通過一種外部裝置，如：心肺、體外繞道循環機，此由於將病人的循環系統附著至裝置上而產生的額外循環體積的空間必須以一種可相容的血液取代物（即：血液體積增大器）來將之塡滿。用於大部分之灌流用途上的流體爲生理學上可接受者。第一種用於灌流用之生理學上可接受的溶液是從哺乳動物血液衍生而來。雖然此種溶液曾被成功地應用，但由於此類溶液係衍生自天然血液，因此它們含有許多致病性物質，如：病毒病源，如：Η I V、B型肝炎及其它病原，如：蛋白侵染子（如：那些與克魯玆菲德-傑伯（ ruetzfeldt-Iakob )病相關者，及此類物）。與此類溶液的用途相關的缺點，包括：對捐贈者的需求及需要進行昂貴的篩檢測試以辨識致病原。因此，當使用衍生自天然血液的血液取代物和血漿取代溶液時是無法免除其倂發症的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A‘r規格（210 X 297公fT" 德 · ^ I 丨 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明說明（2 ) 因此’目前有許多由、、非一血液〃衍生而來之成分所製備得到的合成血液和血漿代替溶液被硏發出來。雖然，合成的 '、似血漿〃溶液可用於許多應用上，但並無某種單一溶液被證實可用於所有可能的應用中。因此，發展新的灌流方法和用於其中之溶液等方面是一直令人感興趣的。相關文獻在下述專利中說明了許多生理學上可接受的溶液，尤其是血液取代溶液，以及使用它們的方法： RE34，〇77;3，677，〇24; 3，937，821;4，〇01，401; 4，061，736;4，216，205; 4，663，166;4，812’31〇； 4，9〇8，35〇；4，923’442; 4，927，8〇6; ;5，〇82’831; 5，〇84，377;5，13〇’23〇； 5，171，526;5，21〇’〇83; 5，274，〇〇1;5，374，624;及 5，4 〇 7，4 2 8。其它說明生理學上可接受之溶液（包括：血液取代溶液）的參考資料包括：畢夏等人者之移植〃（1978 )2 5 : 2 3 5 - 2 3 9 ;梅斯馬等人著之血漿取代物的特性、效果和副作用，P P 5 1 - 7 〇 ;羅森伯，p r 0 c. ----------Γ* * 裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ297公釐） -5 - 542728 Α7 Β7 五、發明說明（3 ) 12lh· Congr. Int· Soc·血液移植（1 9 6 9 ) ; Spahn， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Anesth. Analg. (1994) 78:l〇〇〇一 1〇21; 老化作用中之生理醫學的進展（1990)(普利南出版公司）第1 9章；韋格納等人者之臨床藥理學（1 9 9 3 )1 2 : 3 3 5 ;細菌和噬菌體之A T C C目錄（ 1992) P486 ;及 0 6- 3874-R8 — Rev •五月（1 9 8 7 )亞培實驗室，美國伊利諾州北支加哥〇其它說明此類溶液之不同應用（包括：低體溫應用）的參考資料包括：貝利斯等人著，冷凍生物學（1 9 9 0 )27 : 615-696 (PP622-623);貝玆等人著，移植（1985) 39 : 118 — 121 ;柯林斯， '、移植會議記錄"（1 9 7 7 ) 9 : 1 5 2 9 ;費雪等人著， '、移植"（1985) 39 : 122 ;卡勒霍夫等人著，''移植〃（1 9 8 5 ) 3 9 : 4 8 5 ;利維特等經濟部智慧財產局員工消費合作社印製人著，FASB J · (199 0) 4:A963;羅斯等人著，移植（1976) 21 : 498 ;史高等人著， FASB J .(1991) 5:A396;史密斯，皇家學會會議記錄（1956) 145 : 395 ;瓦玆等人著，FASB J. (1991)5。林格，生化（2 11 d E d，1 9 7 5 )，p p 8 2 9 ί ί 提供了血液及其組織的回顧。本發明的摘要 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 542728 A7 B7 五、發明說明（4 ) 提供用於灌流的方法和組成物。在本發明的方法中，一種個體（如：一種有機體或其衍生物，如：器官或組織 )係依序以至少一種似血漿溶液及至少一種流體血液組成物來進行灌流。在一種較佳的體系中，該個體再以至少一種額外的 '' 似血漿〃溶液來灌流。該似血漿溶液是一種非天然產生的溶液，它至少包括了電解質類一種腫脹劑及一種動態緩衝系統。該流體血液組成物是一種衍生自全血的流體組成物，一般而言，它包含了：紅血球，全血漿或其分液，全血，等等。本發明也提供了用於進行此方法時所使用的套組和系統。本發明的方法和組成物可用於許多不同的應用中，包括··治療血容量減少的個體，區域性化療法，冷凍保存法，及此類應用。特殊體系的說明提供灌流用的方法和組成物。在本發明的方法中，至少有一種似血漿溶液和流體血液組成物被依序引入個體的循環系統中。在一種較佳的體系中，個體是以額外量的似血槳溶液來？崔流。該似血發溶液是一種非天然產生的溶液 ’它至少包含了：電解質類，腫脹劑及動態緩衝系統。該流體血液組成物爲全血或衍生自全血的流體組成物，如：經過純化的紅血球、全血漿或其分液。本發明還提供用來實行本發明之方法的套組和系統。本發明的方法和組成物可用於許多不同的應用中，包括：治療血容量減少的個體，區域性化療法，組織和器官的保存，及此類應用。更進本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---r 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- S, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 A7 ___ B7 五、發明說明（5 ) 一步地說明本發明時，首先，先詳述本發明的溶液，再討論可使用該溶液的方法。在進一步說明本發明之方法前，需先讓大家了解到，本發明並不侷限於下述之特殊體系中，因爲該特殊體系可以做一些改變且仍在附屬之申請專利的範圍內。還需了解的是：用於說明特殊體系的專門名詞並不是要用來限制本發明。而是經由附屬之專利申請來建立本發明的範圍。需注意的是：用於本說明和附屬之申請專利範圍中的單數型'' a 〃， '、a η 〃及、v t h e 〃也包f舌複數參考資料，除非是內容中有另外指出。除非另外指正，不然，此處所使用的所有技術和科學名詞與一般人所了解者大致相同。流體組成物如上述所提及，本發明之重要方向是依序給予至少二種不同型態的流體組成物：（a ) —種非天然產生之 ''似血漿〃溶液，及（b ) —種流體血液組成物。本發明之方法還包括給予一或多種附加型式之溶液，這些溶液爲一般的非天然之似血漿溶液的衍生物。可用於本發明中之各溶液詳細說明於下。非天然之似血漿溶液本發明之非天然的似血漿溶液爲不會自然產生的溶液 ’如：它們無法由動物或植物或其它有機物來製造。因此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - ------▲---7" 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7____ 五、發明說明（6 ) ’本發明之溶液是經由某些人類的交互作用或處理（如：純化、分離、道傳工程、實驗室組合及此類方法）來合成製得的。本發明之 ''似血漿〃溶液爲生理學上可接受的，這意指這些溶液可被引入宿主的血管中且不會引起毒性反應。這些溶液的p Η範圍約從4到1 〇，通常爲約4 . 5到9 ，更常爲約5到8 . 5。這些溶液中含有多種電解質，包括：鈉離子、氯離子、鉀離子及鈣離子，並隨意地含有鎂離子。這些溶液之鈉離子濃度約從7 0至1 6 0，通常約爲1 1 0至1 5〇，在某些體系中是從1 3 0至1 5 0毫莫耳濃度。在溶液中之氯離子濃度係從約7 0到1 7 0，通常是從約8 0到 160，更常是從1〇〇到135，且在某些體系中是從約1 1 0到1 2 5毫莫耳濃度。鉀離子的濃度範圍是從生理學上的到次生理學上的，此處之、、生理學上的〃一詞意指從約3 · 5至5 ’通常約從4到5毫莫耳濃度，而、'次生理學上的〃一詞是指從約〇到3 · 5，通常是從2到3 毫莫耳濃度，在某些本發明的體系中，鉀離子的量是從約 1到5，通常爲約2 - 3毫莫耳濃度，而在本發明的許多體系中，鉀離子的量是從約1到5，通常是從約2 - 3毫莫耳濃度。此處，在某些體系中，鉀離子的量也可高於5 毫莫耳濃度，其範圍是約5.5毫莫耳濃度或更高，但通常是不會超過5·5毫莫耳濃度的。此溶液也可含鈣離子，通常約是4 · 5到6 · 〇毫莫耳濃度。隨意地，此溶液 ------.----r 裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 液加熱至約1 2 0 °C，1 5分的過程，也就是’將熱及壓力情況維持一段時間以達到殺死所有或大體上所有的細菌並使溶液中之全部或大體上全部的病毒被去活性。此步驟通常是在高壓滅菌器中進行，因此也可稱爲''高壓滅菌作用〃。熱無菌化作用的目的是殺死溶液中可能具感染力的作用物。感染性試劑已知可耐溫至高到1 〇〇 °c。一般而言，本領域中人認爲將溶液置於1 2 0 °c，持續1 5分可足夠確保無菌的狀態。本溶液也可包含一種腫脹劑。該腫脹劑是由分子所組成，此種分子的大小足夠防止它因爲很容易跨過微血管床的小孔進入體組織間隙而造成損失。腫脹劑可以血漿增大劑做爲實施例，因爲它們屬於同一群體。在本發明中可做爲腫脹劑之化合物可爲天然或合成的且通常爲聚合體組成物，其平均分子量至少約爲4 0，0 0 0，通常爲至少約 10〇，〇0〇，更常爲至少約2〇〇〇〇〇，而具有約 3〇0，0 0 0或更高分子量的腫脹劑也可能使用。適合用於本發明之溶液的腫脹劑實施例包括··蛋白性的化合物，如：白蛋白，如：人類血淸白蛋白，及交叉連結或高分子量的血紅素，多糖類，如：葡聚糖聚合物，及此類物；有機聚合物，如：P V P，P E G，等等；及此類物；而非抗原性的多糖類爲較佳者；可做爲本發明溶液中之腫脹劑的多糖類包括：羥乙基澱粉類，羥甲基a ( 1 — 4 )或（1 — 6 )聚合物類， D -葡萄糖聚合物類，如：帶有α (1-6)連結之葡聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） -12 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 Α7 --- Β7 五、發明說明（10) 糖’環糊精類，羥丙基澱粉類，羥乙醯澱粉類，及此類物〇羥乙基澱粉類在本發明的某些體系中特別有用。本發明所使用之羥乙基澱粉類的平均分子量範圍可從1 〇〇〇 Od至1000 ，〇〇〇d或更高，此處，該分子量的範圍典型上是從4〇00〇d至1 ，〇〇〇，〇〇〇d ，通常是從約100 ，〇〇0d至9〇〇，〇〇〇d ，更常是從約2〇〇，〇〇〇至80〇，0〇〇（1。較合適之組成物是其中之羥乙基澱粉腫脹劑的平均分子量範圍係從約 5〇，〇〇〇d至1 ，〇〇〇，〇〇〇d ，通常是從約 1〇〇，〇〇〇d至90〇，〇〇〇d ，而更常是從約 20〇，〇〇〇d至80〇，〇〇〇d 。取代的程度是從約4至1 0，而在某些體系中，取代的程度是從6至1〇或7至1 0，在其它體系中則是從4至6或4至5 ’別的體系中則從6至8或6至7。因此，較佳的溶液組爲所含有之羥乙基澱粉爲其中每1 0個葡萄糖單位帶有介於約6 和7個之間的羥乙基基團。另一組較佳之溶液爲其中每 1 0個葡萄糖單位含有介於約4和6或4和5個之間的羥乙基基團。而另一種也是較佳之溶液則爲其中每1 0個葡萄糖單位含有介於約7和8個之間的羥乙基基團° 特別好之腫脹劑是羥乙基澱粉（麥高公司）’此爲一種衍生自蠟狀澱粉之人工合成膠體，它幾乎全部都由支鏈澱粉所組成，此支鏈澱粉帶有引入λ ( 1 — 4 )連結之葡萄糖單位的羥乙醚基團並具有約爲0 · 7個經乙基基團/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - n n -m m ·>ϋ tom I I— n «·ϋ I°v « fn I 11 Mmmmmm n —ϋ n 1 ^ I n Hi n_i i i t I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 A7 ---B7 五、發明說明（11 ) 葡萄糖單位的莫耳取代數。羥乙基澱粉之6 %溶液（ w t / w t )的膠體性質很接近人類血淸白蛋白的膠體性質。另一種較佳的腫脹劑是、、潘它澱粉〃（pentastarch ) ’它所具有的旲耳取代數爲約Q · 5個經乙基基團/葡萄糖單位’其範圍可從約〇 · 4至0 · 5，而平均分子量範圍（經由P D R 1 9 9 6中所報告的Η P S E C方法來測量）是從約15〇〇〇〇至35〇〇〇〇d ，有8 0%是介於約1 0 ，0 0〇和2 ，〇〇〇，〇〇〇 d之間。另一種特別好的腫脹劑是、、希它澱粉〃（Hexastarch )，它所具有的莫耳取代數爲約〇 · 6至0 · 7個（如：〇.6 4個）經乙基基團/葡萄糖單位，而平均分子量是從22〇，0〇〇d。在某些體系中，羥乙基源粉是初始之羥乙基源粉來源的一種選擇的分I留部分，特別是一種選擇尺寸的分態部分，一般來說，該片段部分其中所含之聚合物分子大體上沒有超過約10〇〇00〇（1或小於5〇〇〇〇0的分子量，此處大體上沒有〃一詞是指少於1 〇 %，典型上有少於5 %的聚合物分子是在較高門檻之上或在較低門檻之下。因此，該經過分餾的腫脹劑具有減低的多分散度。傳統的分觀方法可用來製備此種分觀部分。溶液中之腫脹劑的濃度要足夠以得到近於正常人類血淸之膠體滲透壓，約1 5至4 0 m m H g，且在某些體系中是約2 8 m m H g。一般而言，溶液中之腫脹劑的量是 -------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 從約0 · 5至3 0 %，通常是從約1至2 5 %且更常是約 2至8 % °此處該腫脹劑是羥乙基澱粉，在溶液中之存在里是從約1至3 0 %，通常是從約2至1 5 %，更常是從約4至8 %。在本發明的另一方面中，溶液中可含有二或多種帶有差別淸除速率之腫脹劑。含有二或多種帶有差別淸除速率的腫脹劑之本發明溶液提供了使血容量減少的個體在延長的期間後能恢復血液腫脹壓力，以及刺激該個體本身製造血發蛋白質的優點。帶有極低之淸除速率的人工腫脹劑包括：高子量的羥乙基澱粉（分子量300，〇〇〇 -1 ’ 〇〇〇 ’ 000)和葡聚糖70，其所具有之血管內持續速率爲6小時（美斯摩（1 9 8 9 )微循環的、、波登西〃（Bodensee )討論會（漢默生和美斯摩，等人）卡格 ’ N . Y .第5 9頁）。帶有相當快之淸除速率的人工合成腫脹劑包括低分子量和中分子量之帶有較低取代程度（如：約0 · 4 0至〇 · 6 5 )的羥乙基澱粉，和葡聚糖 4〇，其所具有之血管內持續速率爲2 - 3小時（美斯摩 (1989)Supra )。該溶液還可含有一或多種可含在溶液中以使溶液適於特殊應用的不同的選擇性試劑。糖是其中一種可包含在內且通常包含在內的選擇性試劑。所使用的糖通常是一種己糖，如：葡萄糖、果糖和半乳糖，葡萄糖爲其中較佳者。在本發明之較佳體系中，所使用的爲營養性己糖和糖類的混合物。糖在溶液中的存在量通常是但不必須是生理學上 ------;----τ 裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 的量。、、生理學的量〃或 ''生理學的程度〃一詞是指糖的濃度介於2 m Μ和5 Ο πί Μ之間’而以5 m Μ的葡萄糖濃度較佳。有時，爲了降低個體組織中之流體保持量會需要把己糖的濃度提高。因此，己糖的範圍可擴增至約5 0 m Μ或更多，但通常不會超過6 0，更常不超過5 5mM ’以預防或限制受治療之個體發生水腫（除了該試劑是做爲一種冷凍保護劑的情況外），詳細說明於下。在某些體系中，本發明之溶液可包含一種可加速或促進血液凝塊之形成的血液凝固因子。可用於本發明之溶液的較佳血液凝固因子包括：維它命K，因子I ，I I ， V，VII，VIII,VIIIC，IX，X，XI， X I I ，X I I I ，蛋白質C， ''凡咸利班〃（Von

Willebrand )因子，、、費玆葛羅〃（Fitzgerald )因子，非利特因子（Fletcher )，因子’及蛋白酶抑制劑。血液凝固因子的濃度是由內行人士根據治療的特殊環境來決定。例如：一般來說，當給予維它命K時，其濃度要到足夠運送5 - 1 0毫克給病人的程度。流體血液組成物第二種用於本發明方法中的必須流體組成物是流體血液組成物。流體血液組成物是指一種是全血或衍生自全血的流體介質，如：一種有一或多種如下群體的水溶性懸浮液：紅血球、血小板、血漿蛋白質、白全血純化而來的白蛋白，全血漿或其分液，如：不含纖維素的血漿，及此類 -----------Γ 丨裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -16 -

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 A7 ----- B7 五、發明說明（14 ) 物。重要的是，由於這些要素構成流體血液組成物，該流體血液組成物並非可以經加熱滅菌的，因爲這類熱滅菌作用會造成一或多種流體血液組成物之要素的不可逆轉的損害。在許多體系中，該流體血液組成物含有一或多種流體血液組成物的要素。在許多體系中，該流體血液組成物含有一或多種由血液衍生而來的細胞成分，此處，細胞成分包括了全血和斷片、部分或其衍生物，如：紅血球、血小板、及此類物。自全血製備此類成分的方法是內行人士所熟知的，並可使用任何傳統用來製備此類成分的方法學來製備。天然之血液成分是存於一種生理學上可接受的溶液中，如：上述所說明之似血漿溶液。可用於本發明中之流體血液組成物也可包含全血。流體血液組成物的血液成分可包含屬於捐贈者的成分或者是預先從接受此組成物之個體中所取得的成分。例如，此處之流體血液組成物爲全血，而全血可爲病人的血（已預先從病人處取得）或捐贈者的血。在許多體系中，特別重要的是利用細胞援救器® ( Cell saver®)(海莫內克，麻省布蘭提市）或類似裝置來收集和處理病人本身的血液或其分泌以稍後用於本發明之方法中來做爲血液產品或由血液衍生的產品。此類裝置說明於：美國專利號5 ，9 7 1 ，9 4 8 ; 5，954，971;5，769，811; 5，643’193;5，607，579; 5，311，9〇8;4，482，342 和 4，303，193 ;這些文獻中所揭示的內容在此倂爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17 - ------^----τ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 Α7 Β7 五、發明說明（15 ) 參考資料。這些裝置和方法可用來製備血液或血液衍生產品，而血液或其分液（如：血漿）一般係從病人收集而來，處理後（如：淸洗）再貯存之以供用於稍後根據本發明的灌流方法中。另外，其中的成分可以經合成法來製造，如：重組的白蛋白。選擇性的流體組成物除了上述二種流體組成物外，本方法還可使用一或多種下列的選擇性溶液，而下列之選擇性溶液係碱性、非天然產生之似血漿溶液。似血漿之碳酸氫鈉本發明之碳酸氫鈉似血漿溶液爲如上述所說明之合成的似血漿溶液，它並還包含了碳酸氫鹽離子。任何合適來源之碳酸氫鹽離子可包含在合成的似血漿溶液中以得到本發明之碳酸氫鹽-似血漿溶液，此處該碳酸氫鹽溶液通常包含了碳酸氫鈉（NaHNOs) aNaHC〇3之濃度範圍是從約0 · 1 m Μ到4 0 m Μ，通常從約〇 · 5 m M到 3 0 m Μ，更常爲約1 m Μ到1 0 m Μ。生物能或高充電器溶液含有提高濃度之鉀和鎂電解質的不同種類似血獎溶液 (稱爲生物能或高充電器溶液）也是我們所感興®的° 、、提高濃度〃一詞是指從約5 0 m Μ到3 · 〇 Μ範圍內的鉀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- ----------τ- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 A7 B7 五、發明說明（16 ) 離子濃度，通常是從約2 0 OmM到2 . 5M，且更常爲從約1 . 0到2 . 5 Μ，以及從約4 0 m Μ至1 . 〇 Μ的鎂離子濃度，通常爲從約Ο · 1至Ο . 9Μ，且更常爲從約0 · 3至Ο · 7Μ。在某些體系中，這些溶液可進一步包括碳酸氫鹽，其存在量從約0 . 1至4 OmM，通常從約〇.5至3 OmM且更常是從約1至1 〇mM。氧氣攜帶溶液另一項値得注意的是經過改良以包含氧氣攜帶化合物之本發明的似血漿溶液。一般來說，氧氣攜帶化合物或成分的存在濃度需足夠低至對個體不會產生毒性。氧氣攜帶成分的存在量通常需足夠遞送增加的氧氣至個體的組織但不會對個體產生毒性。v、足夠量〃的氧氣攜帶成分是指能使帶有受損之循環作用及生理的休息個體能從外傷、疾病或受傷狀況中存活或復原的量。在正常體溫下的正常人中至少有5 - 6毫升〇2/1 〇〇毫升的血管內流體。氧氣攜帶成分包含：從人類和非人類源萃取而來的血紅素，重組的血紅素’血藍質，血綠蛋白，蚓紅質，及其從天然來源或由D N A重組製得或玻管內方法所萃取而來的天然呼吸色素。這些化合物可以經由許多本領域中所已知的方法來改良’這些方法包括“經由化學交叉連結或共價鍵結至聚乙一醇基團上。當氧氣攜帶成分爲血紅素時，它的存在濃度以介於約2 〇 - 2 〇〇克/升的範圍較佳。似血漿溶液可以用一種能增加溶液中之溶解氧的含量本紙張尺度刺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 19 ϋ> Βϋ m 1_1 n ·ϋ «ϋ 11 >ϋ I ν IB an n mi tmmt ϋ— n I ^ · n ·ϋ n ϋ ϋ —ϋ ϋ I -兮口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 五、發明說明（17 的方式來處理，使其達到所需要的濃度以取代氧氣攜帶成分的存在，而溶液中所需要之氧濃度一般是從約4至2 5 m 1 / d 1。有許多不同的技術可用來氧化溶液，而此種技術包括.以局壓氧來加壓；氣泡氧化作用；將溶液通過氧化膜，如：由、\戴路摩公司（日本）所銷售者及此類物低溫溶液本發明也提供低溫溶液。上述之任何合成的似血漿溶液可以經過改良以包含一或多種冷凍保護劑來製造一種本發明的冷凍溶液’此處''冷凍保護劑〃是指任何可在低體溫（如：次一零度條件）下保持組織之構造完整性的試劑，而在某些體系中，該冷凍保護劑會是一種能調整或影響 (至少到一部分程度）水分子做有秩序之結晶排列的試劑。値得注意的冷凍保護劑包括：醇類，尤其是低分子量脂族醇類，通常是c i至C 6醇類，更常是C i至C 4醇類，如 :甲醇，乙醇及此類物；多元醇類，包括線性的、有側鏈的及環形的多元醇類，通常，低分子量脂族多元醇類包括了：二醇類、三醇類及其它多元醇類如：糖類（詳述於下 )，而特別有用的多元醇類則包括了：二醇類，如：乙二醇、丙二醇、丁二醇、三醇類，如：甘油及此類物；糖類，包括：赤蘇糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖’來蘇糖、阿洛糖、atrose、葡萄糖、甘露糖、古羅糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤如糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、 J----Γ 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -20 - 542728 Α7 __ Β7 五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 果糖、山梨糖、塔格糖及二糖類，如：蔗糖、乳糖和麥芽糖’葡萄糖爲特別好的一種；其它試劑如：三甲胺、三甲胺氧化物（TMA〇），DMS〇，脲，甲醯胺，二甲基甲醯胺及此類物；clathrates ，含矽試劑，如：矽院及此類物；碳氟化合物及其衍生物，等等；而冷凍保護劑可藉著壓力而強行加入溶液中/及或可使用一種合適的表面活性劑，而此種表面活性劑爲內行人士所已知。通常，此種試劑的存在量爲足夠提供所需要之冷凍保護效果的量。當該試劑是一種多元醇時（如：一種二醇），它的存在量通常是從約0 · 2至1M或〇至3 0%。而在丙二醇的方面，較佳者爲0· 至〇.6M，最佳者爲約〇·4M濃度經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的丙二醇。當溶液是用於根據本發明之低溫器官和捐贈者的保存作用時，所使用的化合物以1，2丙二醇爲較佳者，而1，3丙二醇也可使用。在TMA ◦方面，溶液中之 Τ Μ A〇的最終濃度範圍是介於〇 · 2 Μ和7 Μ之間。當使用的爲甘油時，其存在濃度的範圍是從約〇至4 〇 %，通常是從約5至3 0%，而更常爲5至2 0%，當所使用的是D M S ◦時，其存在量的範圍是從約〇至4 0 %，通常是從約5至3 0%，且更常是從約5至2 0%。當使用的是糖（特別是葡萄糖）時，該糖的範圍是介於約〇 . 6 Μ至1 · 4Μ，以1 . 0Μ爲某些體系中之較佳者。用來製備流體組成物的方法在製備本發明之溶液和流體組成物時，可在幾乎同時 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542728 A7 --- B7 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 間的時候將不同的要素合倂在一起，或是依方便性依序地加入。在大部分的情況中，非天然之似血漿溶液最終可依上述方法經由加熱來滅菌。也如上述者，該溶液還可含有不能以加熱法加以滅菌的試劑，如：碳酸氫鹽的來源，而碳酸氫鹽會在動態緩衝系統中沈澱下來。在此類情況下，碳酸氫鈉需以一種無菌溶液的形式加入一預先經壓熱法滅菌之w基礎介質〃中。類似地，若需加入血液凝固因子或氧氣攜帶成分時，該血液凝固因子或氧氣攜帶成分是以一種無菌溶液的形式加入經壓熱過的基礎溶液中。爲了說明本發明’根據本發明的混合物已討論過並將持續以一種水溶液的形式來討論。從下列本發明的說明中，一般技術的人士也可以以一種乾燥混合物的型式來提供混合物然後再使之成爲水合物。使用方法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述溶液可用於個體之灌流方法中。、、個體〃一詞是廣泛用來指任一種帶有循環系統之生物實體，因此包括了 :全有機體’如：哺乳動物類，包括：狗、貓、齧齒類、牛、馬及人類；以及此種有機體的衍生物，如：一種組織或器官，如：心、肝、腎、等等。在實行本發明的方法時，至少需依序給予個體二種流體組成物或其衍生物。第一種組成物是上述之似血漿組成物。第一種流體組成物是該流體血液組成物， '、依序給予〃一詞是指在給予個體第二類型流體組成物之前先給予第 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542728 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 一類型流體組成物。本發明也包含那些將第一類型流體組成物中之二或多種成分和/或第二類型流體組成物的二或多種成分給予個體的方法。因此，廣義來說，本發明之方法是關於其中至少先給予一種第一類型的流體組成物再接著至少給予一種第二類型的流體組成物的方法。在許多體系中是將一或多種額外的流體組成物（如：碳酸氫鹽似血漿溶液，冷凍溶液、高充電器溶液等等）給予宿主。這些額外的流體組成物可以在第一類型和第二類型流體組成物之前、中間或之後給予個體，而這是根據所採用的特殊方法來決定。在某些體系中是依下列順序將流體組成物給予個體：（1 )似血漿溶液；（2 )碳酸氫鹽似血漿溶液；（3 )生物能溶液；（4 )碳酸氫鹽似血槳溶液；及（5 )流體血液組成物。而在其它體系中是依下列順序來將流體組成物給予個體：（1 )似血漿溶液；（ 2 )碳酸氫鹽似血漿溶液；（3 )生物能溶液；（4 )冷凍溶液；（5 )碳酸氫鹽似血漿溶液；及（6 )流體血液組成物。在較佳的體系中是先給予流體血液組成物再接著給予額外量之非天然似血漿溶液或其衍生物，如：似血漿溶液 ;碳酸氫鹽似血漿溶液；生物能溶液；冷凍溶液；等等。一般來說，根據本發明之流體組成物是利用一種靜脈內管線來給予，此管線是利用重力輸送帶或一種唧筒循環 I置（如·離心唧筒、滾筒_筒、懦動啣筒或其它已知及可用的循環啷筒）。當使用時是將循環裝置經由以外科手本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 X 297公釐） -23- -----------Γ 1^^·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 A7 -----Ε 五、發明說明（21 ) 術插入適當之靜脈或動脈的小管連接至個體。例如：當將溶液給予一個冷卻的個體時，一般來說，它可經由一種動脈小管來給予並經由靜脈小管從個體移除並加以丟棄、貯藏或循環。根據所使用的特殊方法及治療狀況，本方法還包括調節個體溫度的步驟，如：從周圍溫度提高或降低。在許多體系中，至少有一部分的治療方法（即：至少給予個體二種流體組成物的方法）中個體的溫度被降低。當個體的溫度降低時，一般來說，溫度會降至至少約3 2，通常爲約至少2 0，更常爲至少約5 t，且/盘度可降至—8 0 t：或更低，但一般而言不會降至低於一 1 9 6 °C。個體溫度可利用任何傳統方法來調節，如：利用溫度控制室，加溫或冷卻毯，以冷卻的或加溫的溶液灌流，浸泡在冷卻或加溫流體中，等等。個體的壓力也可加以調節。因此，個體可以被施以壓力，即：置於一個高壓環境中。在高壓環境中，該壓力通 ------·----Γ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，過常術 m超更技； t 會，統 3 a 不m傳 9 ο 般 t 何 ο • 一 s yjH ， .， .， ·， 2 但〇用 8379 約，〇利 3432 少高 ο 可 7 5 8 8 至更 5 境，，，，常或過環 5894 通m超壓：7 ο 7 且 t 會高號 6 1 9 ， 3 不。^[，，， mo 常m專 5 5 4 t ο 通 t 國 ...... a 2 , a 美 284 5 至mo: 2 7 4 . 高 t ο 如 7 6 6 1—- 3 5 ，，，，約力 02 見 880 少壓 ο 過。 7 9 6 至，ο 超高 6 3 ο 是處 ο 不提，，，常此 1 是來 5 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ 297公釐） - 24- 542728 A7 — ______B7___ 五、發明說明（22 ) 4，837，39〇；4，727，870; 4 ’ 655 ’ 0 48 ; 4 ，633 ，859 ;該揭示內容在此倂爲參考資料。例如：可使用以氣體介質（如：氦、氬、氪、氖）加壓之厚壁室來提供高壓環境。本發明中依序以至少一種合成之似血漿溶液及流體血液組成物來灌流個體的方法可用於許多不同的應用中，此類應用包括：低溫手術的應用、高壓手術應用、器官或有機體之保存，及此類物。下列應用爲可使用本發明之代表性應用。可使用本發明方法的一種應用型態爲低溫手術應用，如：低溫心臟手術，此種手術中使用一種心肺繞道裝置。在此類方法中，個體是根據標準步驟來做手術的準備。個體根據可接受的實驗計劃來與心肺繞道儀器相連接，而可接受之實驗計劃則是根據所使用的特殊儀器來決定。有許多不同的心肺繞道儀器以及關於它們用途之實驗計劃爲內行人士所已知，這也包括了在下述文獻中所說明的內容： 5，827，22〇；5，82〇，579; -----------Γ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 1 1 9 0 7 9 8 2 0 3 2 9 6 6 9 6 8 3 0 4 5 3 7 3 8 4 1 8 4 3 8 0 5 1 7 6 4 3 3 2 0 5 5 5 5 5 5 5 5 5 9 4 6 5 9 7 4 0 5 3 1 3 3 2 3 8 1 0 5 0 8 8 3 4 0 8 0 8 7 8 3 0 5 8 6 4 3 3 3 1 5 5 5 5 5 5 5 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 4，8〇8，163;4，8〇4，365; 4，69〇，0〇2;4，553，532; 4，398，872 ; 4，293，96 1 ;其中所揭示之內容在此倂爲參考資料。在準備手術時，本發明之合成的似血漿溶液是依在準備過程中需要預防及/或治療血容量減少時所需要的量來給予個體，此處所說之準備過程有，如：個體的儀器安裝和管子安裝，個體與心肺繞道裝置的連接，等等。一般而言，似血漿溶液的給予量的範圍是從約〇· 2 5 1至1 ·〇1 ，通常約從〇 · 5 0至 5.01，且更常是從約1.0至3.01。病人的準備工作及心肺繞道線路都完成後，接著便將碳酸氫鈉溶液（如上述者）以能大體上取代病人循環系統中全部血液的方式引入線路中。當病人的血球容積降至約 1 5 %以下，通常是低於約7 %且更常是低於3 %時，便認爲大體上病人的全部血液都已從病人體內移走了。一旦大體上病人的血液都被碳酸氫鹽首次溶液取代時，病人的體溫會冷卻下來，然後，將一些濃縮的K C 1溶液以足夠讓心臟休止的方式引入線路中。個體或病人的溫度會從2 8 °C冷卻至1 °C，通常約從8至2 °C。濃縮的 K C 1溶液中含有能增加存於個體循環系統中之流體的鉀離子，以使其値達到從約5至3 0 0 m Μ，通常是從約6 至5 0 m Μ。因此，K C 1溶液的濃度範圍是從約〇 . 3 至3Μ，通常從約0 · 5至2 · 8Μ且更常是從約1 · 5 至2 · 5 Μ。K C 1溶液可以僅由K C 1及純水所構成或 ,---τ 裝--------訂--------- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -26- 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 者可含一或多種額外的成分，如：鎂、碳酸氫鹽、乳酸鹽、及此類物。引入線路中之濃縮κ C 1溶液的量一般來說至少約2毫升，通常至少約1 〇毫升且更常是至少約5 0 毫升，而此量可以多至4 0 0毫升或更多’但典型上不會超過約11 ，並且通常不會超過約500毫升。將濃縮K C 1溶液引入後，使宿主或個體的溫度降至手術所需之溫度，如：介於3 0和0 °C之間的溫度’通常介於約2 5和1 °C ’且更常是介於約1 0和2 °C之間’而這通常是經由加入一或多升之碳酸氫鹽溶液來達成。將生物能溶液就在循環休止手術（即：心臟已停止跳動的情況 )前引入。所引入的生物能溶液量至少約1毫升，通常至少約1 0 0毫升且更常是至少約5 0 0毫升，而此溶液的量可以多至4升或更多，但典型上不會超過3升，且通常不會超過2升。上述步驟產生了處於心臟休止和完全低溫的個體’此時個體的溫度範圍是從3 0至2 t，通常是從約1 0至2 °C。這些狀況在特殊低溫手術步驟中都一直保持著。在完成手術步驟之後便以新鮮之碳酸氫鹽似血漿溶液沖洗線路並使個體逐漸回暖至約0至2 0 °C，通常是從約 2至1 2 °C。也可以以碳酸氫鹽再額外沖洗一或多次。一旦個體溫度達到4至2 8 °C時便將該流體血液組成物（如 :全血）引入線路中，讓血球容積提高至使心臟功能重新開始的程度，此處，心臟功能可經由機械方法、電的方式、藥學方式、去纖維顫動及此類內行人士所已知的方式來 -----------r 裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542728 A7 B7 五、發明說明（25 ) 加以恢復。例如：將全血注入，直到個體達到可接受的血球容積，一般來說要超過血球容積2 8%。當達到可接受的血球容積時便不再繼續灌流，個體再利用傳統步驟關閉手術傷口後便甦醒了。本發明也可用於冷凍保存應用中，此種應用是用來將一種有機體或其衍生物（活的或死的）保存一段延長的時間。在此類方法中，首先，將個體或其衍生物冷卻至在約 3 5到0 °C的低體溫範圍內，通常是從約3 0到5 °C，更常是約從1 0到0 t，在某些體系中，低體溫的範圍是從約2 0到0 °C，且通常是1 2到0 °C，冷卻時可利用任何傳統的方法來進行，如：冷卻毯、以冷卻流體灌流，等等。在起始之冷卻方法中，將個體以如上述之合成的似血漿溶液進行灌流，如此可大體上移除個體全部的血液並以合成之似血漿溶液取代之。在將個體冷卻並以合成之似血漿溶液（此可以是或不是碳酸氫鹽似血漿溶液）來取代個體血液之後，將低體溫個體移至一個高壓的環境中，如：具足夠強度以保持其中所產生之壓力的有壁隔室。如：一種利用合適強度之物質製造以及具合適構造的厚壁隔室（如：可使用冷凍鋼及此類物來製造）。此隔室中可以配備有加熱、冷卻和用來監測個體的裝置以及用來從置於隔室中之個體的循環系統中引入和移除流體的裝置。藉由將足夠重之合適氣體引入隔室中可對個體進行加壓，而有許多種氣體都可用於此用途中，包括：氦及其它惰性氣體，如：氬、氪、或氖。然後 ------‘----r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) ，將個體加壓至所需要的高壓，其範圍一般是從約2至 l〇〇〇〇a tm，通常是從約100到5Q〇〇a tm ，且更常是從約300至3〇〇〇a tm。讓個體調整至足夠產生I C E 3的情況是一件特別重要的事。在此種情況下，個體的溫度降至約從- 1至一 2 0 0 °C的範圍，通常約從一 5至—4 0，且更常是從約一 1 5至一 2 5 t。典型上，個體壓力的範圍是從約 10至500 0 ，通常是從約50〇至30〇〇a tm。在某些上述之保存步驟的體系中需將一種冷凍溶液（如上述者）引入個體中。當使用冷凍溶液時，爲了保存目的而降低的個體溫度範圍可從約一 2至一 2 7 0 t，通常是從約一 4 0至一 2 5 0 °C，且更常是從約一 6 0至一 2 〇 0 t。利用上述的實驗計劃，個體可以保存一段限定的時間，一般來說，個體在保存期間是維持在有壓力和低體溫的狀態。然而，在某些體系中，可能可以將保存在次穩定狀態的個體去除壓力。在保存個體到期之後，可將個體逐漸地加溫和去壓力，此步驟是要使對組織的損害達到最少。在此過程的某些時點中（一般而言，當溫度是介於8和2 8 °C之間時，壓力是介於約1和5 a t m )，以流體血液組成物（如：全血）來灌流個體。此個體可能會或者是不會甦醒。套組 ,—τ "1^^·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（27) 本發明也提供用於本方法的套組。本發明之套組至少包括：合成的似血漿溶液以及用來進行本發明的指示。包含在套組中之合成的似血獎溶液，其含量可能有些不同，但一般而言是從約〇 · 5到1 〇〇〇升，通常是從約1至 3 0 0升’且更常是從約1至1 〇〇升。此溶液可以存於任一種方便的容器或包裝中，如；有彈性的聚合性袋子及此類物。用來實行本發明方法的指示可以存於其中之一或多個包裝中。本發明的套組還包含一或多種額外的流體組成物，這是根據所要使用的特殊方法而決定的。這些額外的流體組成物包括：濃縮的K C 1溶液、碳酸氫鹽溶液、生物i谷液、西他冷凍溶液（h e t a f r e e z e s ο 1 u t i ο η )及此類物，套組中可包含一或多種這些預先製好的溶液或者也可包含使用時才與所提供之合成的似血漿溶液合倂在一起的成分以製造所需要的溶液。另外，本套組還可包含用於方法中之流體血液組成物，特別是在個體本身之血液要被丟棄並以捐贈者血液或血液成分加以取代的時候。系統本發明還提供用於本發明方法中的系統。本發明之系統係經過特別設計以在受控制的溫度和壓力條件下，順利地依序將似血漿溶液和流體血液組成物遞送到個體。因此，本系統可包括：用來建立與宿主循環系統進行流體交流之線路；和氧體；經過宿主循環系統來移除個體流體組成物的啷筒；熱交換器，透析線路；用來收集、貯存、處理和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -30- ------‘----裝---------訂--------- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 A7 B7 五、發明說明（28 ) 顯示數據（如：壓力和溫度）的電腦和監視器；用來建立高壓環境的裝置，如：用來將高壓氧氣遞送至個體的棚子或隔室；用來控制個體溫度的裝置，如：暖溫和冷卻毛毯 ;及此類物。下列實施例用來說明而非用來限制° 實驗的 I.流體組成物 A.似血漿溶液高分子量羥乙基澱粉 (平均分子量爲350,000-900,000) C 3· + + K + Mg + + 乳酸鹽葡萄糖

1 至 1 0 % 1 - 6mM 1 - 5 mM 0-1 OmM 1 -40mM 〇-50mM ------;----r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B.碳酸氫鹽似血漿溶液高分子量羥乙基澱粉 (平均分子量爲350,000-900,000) C a + + K + Mg + + 乳酸鹽

1 至 1 0 % 1 - 6mM 1 - 5 mM Ο-1 OmM 1 -40mM 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 542728 A7 B7 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製五、發明說明（29 葡萄糖碳酸氫鹽

丨-50mM -1 OmM C.生物能溶液（請提供組成物） K + Mg + + D.冷凍保護溶液 1.高分子量羥乙基澱粉 (平均分子量35,000-900,00〇） Ca + + K + Mg + + 乳酸鹽葡萄糖碳酸氫鹽甘油 2.高分子量羥乙基澱粉 (平均分子量 35,000-900,000) C a + +κ + Mg + + 乳酸鹽

100至 3000mM 30至 lOOOmM 1 至 1 0 % 1 _ 6mM l-5mM 0-1 OmM 1 -4〇mM 0 - 5 OmM 5-10mM 10-20%

1至1〇％ 1 - 6mM l-5mM 0 -1 0 mM 1 - 4 0 m M ------;----r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 542728 A7 ____ B7_五、發明說明（3〇) 碳酸氫鹽 5-10mM 甘油 10-20% 3.高分子量經乙基源粉 (平均分子量 35,000-900,000) 1 至 1 0 % C s + + 1 -6mM K + 1 - 5 mM Mg + + 0-1 OmM 乳酸鹽 1 -40mM 葡萄糖 0-5 OmM 碳酸氫鹽 5 -1 OmM 甘油 5 -1 5 % DMSO 5-15% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II.低體溫心臟血管手術將病人麻醉後，加上裝置和插管。收集一部分病人的血液（I升）並以一升之似血漿溶液取代之。然後，打開病人的胸膛，在這些步驟中所損失的血液先以所收集的血取代之，然後再以似血漿溶液取代。將主動脈和腔靜脈進行插管以用於心肺繞道處理。將病人的循環系統與繞道線路相連（充滿碳酸氫鹽似血漿溶液），此種線路含有一個血液_筒、一個和氧器和一個熱交換器。將病人的體溫降至1 4 C並以酸氫鹽似血獎溶液取代循環中的血液。持糸買此步驟直到血球容積接近1 %。在此血液量取代進行的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱] Γ33ΓΓ 參· 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 期間，收集病人剩餘的血液以供加溫期間使用，接著，再經由動脈內注射1 0 0毫升之2毫當量/毫升K C 1溶液以阻止心室纖維顚動。在差不多將病人血液以碳酸氫鹽似血漿溶液取代之後，體溫降至約4 ΐ：，再經由動脈內途徑引入5 0 0毫升的生物能溶液（3 7 5毫升之2毫當量/ 毫升KC 1溶液及1 2 5毫升之5〇％Mg S〇4· 7 Η 2 0溶液）並使之循環4分鐘。在完成手術之後，接著，將加了生物能溶液的碳酸氫鹽似血漿溶液從線路中消除。然後，使病人體溫回暖再連續以足夠之碳酸氫鹽似血漿溶液加以沖洗以降低血漿Κ +濃度至低於6毫當量/升。在1 4 °C時，將經過稀釋之原先從病人身上所收集到血液輸回病人體內，而在病人體溫增加後，再加入更多的血。當將病人從心肺繞道裝置移開後 ’將線路中所剩餘之血球以及任何在步驟開始時所收集之血球的剩餘量送回病人體內。然後，將病人維持在麻醉及通風的狀態下直到第二天甦醒爲止。 I I I ·冷凍保存法以氯胺酮來注射5 0克重的大頰鼠並置於碎冰中。當其體溫降至1 2 °C時，便將大頰鼠置於一個立體顯微鏡之下’裝上儀器、插管後，以1〇〇%〇2來通風，讓老鼠冷卻至1 °C。以4毫升之碳酸氫鹽似血漿溶液來取代其血液 ’然後’再以4毫升之生物能溶液和1 〇毫升冷凍保護溶液1依序進fj取代。將大頼鼠置於有厚壁的隔室中，以気本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公楚） -34- ------^----r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542728 A7 --- B7 五、發明說明（32 ) 熟加壓至1 5 0 0 a t m ’再將大頰鼠的體溫一步步降低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至一 2 0。(：。然後，將溫度降至—丄9 6 r，並將大頰鼠慢慢地去壓。在此溫度下貯藏i星期後，再以氦將大頰鼠重新加壓至1 5 0 0 a t m。然後，加溫至一 2 〇它後再慢慢地減壓，而此時溫度則回溫至1 t：。再一次以碳酸氨鹽似血漿溶液來灌流，然後，以全血灌流時體溫便慢慢回暖了。以1 0 0 % 0 2來使動物通風並使動物回到正常體溫〇 I V將5 9位進行主要選擇之關於胃腸道的、泌尿科學的及女性管的和骨科病理學手術的病人經靜脈內注入似血漿溶液以對應血壓的減低。在這些病人中，有3 1位失去足夠量血的病人需在以似血漿溶液注入之後再輸以紅血球。注入這些病人體中之似血漿溶液的平均量約爲2 · 1升。輸入之紅血球的平均量約爲1升。在一些病人體中再額外注入一些似血漿溶液，然後再輸入額外量之紅血球。所有的病人都成功地由其手術中恢復且無與使用似血漿溶液相關之嚴重的副作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣由上述結果和討論中證明本發明提供可用於多種應用中之個體灌流的方法。使用本發明的方法可在許多不同的應用中得到較好的結果，包括：低體溫手術、冷凍保存及此類應用。在本篇內容中所提及的文獻和專利申請案在此都倂爲參考資料，就如同個別之文獻或專利申請案被特別個別指 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542728 A7 __B7 五、發明說明（33 ) 出來做爲參考資料。所引用之文獻是關於其申請日期前所揭示之內容而不應被詮釋爲該文已取得認可，因本發明並不具有預期此種宣布的權力。雖然前述之發明已經由說明和實施例來詳加描述以更淸楚明白’但本領域之一般技術人員也可以烺容易地將本發明做某些改變和修正而不背離所附之申_翁辱利¥E圍的精神的範圍。 (請先閱>項背面之注意事項再填寫本頁)

Br-裝--------訂·----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542728 A7 B7 五、發明説明（7) 還可含有鎂。當溶液中有鎂離子存在時，該〇· 0 1到1 0毫莫耳濃度，通常約從〇. 更常是從約0 · 3到0 . 4 5毫莫耳濃度。

鎂離子是從約 3 到 3 · 0 ，溶液中也包含一種動態緩衝系統，此處統詞是指一或的P Η値在體內環適的情況是，該動生物之ρ Η値正常自本發明者發現了化合物，如：乳酸內被代謝掉，並與學上適當的ρ Η値狀況下亦然。本發二氧化碳的去除爲大體上沒有做爲生衝劑可在體內將ρ 的環境中則不然。多種聯合作用之試劑，它境中能保持在一種程度的態緩衝系統的試劑組成分的生物成分。動態緩衝系在該生物範圍內不具有內鹽、醋酸鹽或葡萄糖酸鹽其它溶液成分作用以維持，即使是在低體溫及大體明之動態緩衝系統部分是依據。本發明的動態緩衝物體系外之緩衝劑的能力 Η値維持在生物範物內， a動態們可使範圍內爲在體統的槪部緩衝，它們動物體內沒有以氧化系統不，即：但在不緩衝系該溶液。較合內維持念是來能力的能在體內生物血液的作用及具有或動態緩含細胞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝_ 訂線經濟部智慧財產场gi消費合作社印製本發明之動態緩衝系統的關鍵成份是一種羧酸，其鹽或酯。羧酸，其鹽或酯是指一種具有一般構造式 R C〇〇X的化合物，此處R是一種側鏈型或直鏈型，含有1主3 0個碳的院基、輝基或芳基，其中的碳可以被取代，較佳的情況是碳鏈之一是由乳酸鹽、醋酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽或其它生物代謝物質所組成；且X是氫或鈉或其它可在氧位置上進行結合之生物學上可 ^^度適；^中國國家標準（〇灿）六4規格（210父297公釐7" 一爾 -10 - 542728 ί'> A7 R7 五、發明説明（g) 〜一一相容的離子取代基。本發明之溶液不包括傳統的生物緩衝劑。、、傳統的緩衝劑〃一詞是指一種化合物，當它存在於體外的溶液中時，可使此溶液之p Η値維持在一特殊範圍內。、、傳統生物學上的緩衝劑〃是指一種化合物，當它存在於不含細胞的系統中，它可將ρ Η値維持在7 - 8的生物範圍內。傳統的生物緩衝劑的實施例包括了： Ν - 2 -羥乙基六氫吡哄 — Ν’ 一 2 —羥基丙磺酸（Η E P E S ) ，3 -（ Ν —嗎啉基）丙磺酸（MOPS) ，2— (〔2-羥基—1 ，1 一雙（羥甲基）乙基〕氨基）乙磺酸（TES) ，3-〔 N —三（羥甲基）乙氨基〕—2 -羥乙基〕一 1—六氫吡畊丙磺酸（EPPS)，三〔羥甲基〕—氨基甲烷（ THAM)，及三〔羥曱基〕甲基氨基甲烷（TRIS) 。傳統的生物緩衝劑帶有在生理學範圍內的ρ K且在此範圍內的作用最有效。因此，這些緩衝劑的功能與正常的生物學過程無關且在不含細胞的系統中最有效。在本發明之溶液中因不含有傳統生物學上的緩衝劑，因此可帶來許多重要的醫學優點。例如：與傳統生物緩衝劑相比較時，由正常生物學成分所組成之較低濃度緩衝劑可被用來維持體內的ρ Η値。傳統的生物緩衝劑也可能引起毒性的問題。還有，沒有生物緩衝劑存在時可使溶液最終能加熱成無菌化的狀態。一般而言，醫用溶液以能在給予病人使用前先加熱成無菌爲較佳者。a經最終加熱無菌化〃或'經加熱無菌化"等詞是指牽涉到在壓力下，將溶本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ---------1衣------、訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 -

Claims

A8 B8 C8 D8 542728 令六、申請專利範圍附件一：第8 9 1 0 2 0 1 8號專利申請案中文申請專利範圍修正本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年9月3日修正 1 .一種用於治療血容量減少的套組，該套組包含： (a ) —種不含傳統生物緩衝劑的合成似血漿溶液，它包含了： (i)電解質類； (i i)一種腫脹劑； : (i i i )及一種動態緩衝系統；和 1 (b)指導使用者施用似血漿溶液與一種血液組成物人之組合，而利用該套組之內容物以治療血容量減少之用藥 i說明。 2 .如申請專利範圍第1項的套組，其中該電解質包二':括·· N a +，M g 2 +，C a 2 + 和 C 丄-。 _ 3 ·如申請專利範圍第2項的套組，其中該合成的似 v血獎溶液還包括K 。 Ά 4 ·如申請專利範圍第1項的套組，其中該腫脹劑是經濟部智慧財產局員工消費合作社印製容聚合物。 5 ·如申請專利範圍第4項的套組，其中該聚合物是一種多醣。 6 ·如申請專利範圍第5項的套組，其中該多醣是一種澱粉。 7 .如申請專利範圍第1項的套組，其中該動態緩衝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542728 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍系統包含一種有機羧酸，其鹽或酯。 8 .如申請專利範圍第1項的套組，其中該合成的似血漿溶液還包括一種選自如下群體的糖：單醣和雙醣類。 9 .如申請專利範圍第8項的套組，其中該糖是葡萄糖。 1 〇 .如申請專利範圍第9項的套組，其中該套組還包含至少一種額外的流體組成物。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項的套組，其中該額外的流體組成物是一種流體血液組成物。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項的套組，其中該流體血液組成物是全血。 1 3 · —種灌流系統，它含有：用來從個體之循環系統中引入和移走液體的工具； (a ) —種不含傳統生物緩衝劑之合成的似血漿溶液，它含有： (1 )電解質類； (i i ) 一*種腫脹劑； (i i i )及一種動態緩衝系統；及 (b ) —種流體血液組成物，它含有至少〜種天然的血液成分。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項的系統，其中該系統還含有一種用來調節該個體溫度的工具。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項的系統，其中該系統還包含了一種用來調節該個體之環境壓力的工具。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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