TW517058B

TW517058B - Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine Α-1 adrenergic compounds

Info

Publication number: TW517058B
Application number: TW086118399A
Authority: TW
Inventors: Michael D Meyer; Robert J Altenbach; Fatima Z Basha; William A Carroll; Irene Drizin
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-06
Publication date: 2003-01-11
Also published as: ZA9710926B; US6046207A; US5891882A

Description

517058 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（發明説明本申請案爲1996年12月6曰提出申請的美國專利申請案序號08/761,423之部份後續申請案。 j · I術領域本發明係有關可用爲心腎上腺素受體拮抗劑的新穎有機化合物和組合物，製備彼等化合物的方法，用於彼等方法中的合成中間體，及一種抑制〗腎上腺素受體與治療良性前列腺增生（ΒΡΗ)，也稱爲良性前列腺肥大，或:他泌尿科疾病例如膀胱出口阻塞和神經性膀胱功能障礙，或婦科徵候群如痛經之方法。 / ^ 2.發明背景腎上腺素能神經元（adrenergic neur〇ns)在心臟，血管和平滑肌組織的神經支配中扮有重要角色。能夠在腎上腺素能神經内與腎上腺素受體部份交互作用的化合物即可起始多種生理反應，包括血管收縮，血管擴張，及心率的增加或減少（變時性），收縮性（變力性）和新陳代謝活性。在^去，已有多種腎上腺素能化合物用來影響這些和其他的生理反應。不過，許多種腎上腺素能化合物不具明顯的選擇率以促成與腎上腺素能腎上腺素受體部位的適當交互作用。亦即，這些腎上腺素能化合物對於在腎上腺素能神經元内之不同的腎上腺素受體類別並未展現出高度的特定性而未能得到與系統的其他可能，且也許較不宜的反應分隔開之所欲生理反應。良性前列腺增生（BPH)爲中年和老年男性發展出的一種 -4- 本纸張尺度適财義家標準（CNS ) A4規格（21{})<297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（2 ) 病況且指的是珂列腺的基質和上，工皮要素與年齡相關聯的良性溫度生長0 BPH徵候群包括拙思砰匕祜排尿頻率增加，夜洩症，弱尿流及起始尿流的躊5著或延遲。丨黑柯【又性BPH的結果可能包括膀胱平滑肌肥大，膀胱代償機能衰敗及尿道感染的發增加。典型地，㈣係在五十到六十歲中間開始的且爲這種年紀男人發生尿道問題的最普遍原因。40歲以前的男人凝然很少發生BPH，但在6〇歲時，約有5〇%的男人都有Bp; 的組織學赫象。BPH的普遍性隨著年齡持續增加直到8〇歲’約80%的男人具有病理學βρη跡象。抑雖然前列腺增生常發現於老年男人，但尿徵候群才是將早純的解剖學前列腺擴大與前列腺病變態區別的必需特徵，後者馬使患者經歷明顯的尿流阻塞之臨床徵候群。老年人有可觸知的擴大範列腺但未顯示出前列腺病變態徵候不是不常見者。不過，從病人的希望來看，尿徵候二發生和進展比儘儘是擴大的前列腺之存在更爲重要。 19?〇年代在前列腺囊與膀胱頸部的平滑肌内許多心腎上腺素能腎上腺素受體之發現（M Caine，紂吐，BHt y 47 · 193-202 (1975))導致對於和BPH相關聯的膀胱出口阻塞有靜態和動態兩種成分之結論。靜態成份衍生自則列腺隨年齡的漸進性增生，導致尿道容化而引起排尿堵塞之徵候。在這種必要性機制問題之上者爲由交感神經系統所控制的可變程度之平滑肌收縮且其係受心理壓力，冷及擬又感交經藥物諸因素所影響。也就是這種動態成分可 (#-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 " - —*·*·"-一 _ _Β7 五、發明説明（3 ) ~ ~~一---- 以解釋前列腺病變態病人所觀察到的徵狀之時常快速波動起伏。 BPH的現時最有效治療爲前列腺的經由尿遒切除外科手術（TURP)。由於其可去除掉阻塞性組織（c㈣化，仏從ed· J:rnai 迎尤：ι 198-1 199 (1992))，其爲與 BPH 的靜心動態兩成分都有關的治纟。不過，這種外科處理會伴隨著致死率（1%)和不良事件（失禁2_4%，感染5_1〇%，和陽 1 5 1 0 /〇)。因此對於非侵襲性替代治療法有高度需求存在著。婦人在用哌唑嗪（praz〇sin)進行抗高血壓治療中所發展出的尿失禁之偶然臨床發現（T Thien，K p Delacre，F m J. Debruyne, R. A. P. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1978))及Caine的實驗研究（在所引作品中）皆有助於察覺出選擇〖生α-1 %上腺素受體封阻在下尿道疾病中的潛在治療作用。經由數個研究組的隨後研究已報導出丨腎上腺素受體相對於α-2腎上腺素受體在前列腺基質區内的機能角色’藉此對於特定性α-1腎上腺素堵劑在ΒΡΗ非手術性治療中的用途提出推定性分子基礎（C· R chappie，M. L. Aubry，S，James，Μ· Greengrass，G· Burnstock，R. Τ· Turner-Warwick? Br. J. Urol. 63_ ·· 487-496 (1 989))。α-1 拮抗劑對於BPH的臨床藥效已經用數種非選擇性a-〗堵劑，包括terazosin(Hytrin®)，嗓峻唤和doxazosin證明過。用 α-1腎上腺素受體阻堵進行的短至2到4星期之治療已證明平均和最大尿流率（14-96%)的客觀性改良及病人徵候評分 -6 - ·衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1· • 1...... ί ϋ —ί HI u · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X 297公釐） 517058 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 的主觀性改良（R.A· Janknegt，C. R· Chappie, Eur· Urol. 24. :3 19-326 (1993))。用 terazosin，1^卜朵口瓜胺（indoramin)， ♦峻嗪，和doxazosin進行的較長期研究也類似地證明尿流率和主觀性徵候評分皆有明顯的改良。（r. A. Janknegt，op. cit·，H. Lepor, G. Knapp-Maloney, J. Urol. 145 : 2.6,3A(1991), W. Chow, D, Hahn, D. Sandhu, Br. J. Urol. 65_ :36-38 (1990)and C.R. Chappie，T· J. Christmas，E· J· G· Milroy, Urol. Int. 41. ： 47-55 (1990))。不過，這些藥物都具有相似的劑量限制性副作用：低血壓，昏眩，和肌肉疲乏。於最近數年内，已董清BPH和膀胱出口堵塞（BOO)係臨床上可區別者’臨床B P Η的嚴重性與Β Ο Ο以外的許多因素有關聯。（Lepor，H.，Alpha Blockade for the Treatment of Benj&n Prostatic Hyperplasia. Urol Clin· N· Amer.，22 ： 375-386，1995.)。例如，BOO可能與其他泌尿科徵候例如迫肌不穩定有關（Rosier，p. F. W. M.，J. J. Μ· C. H. de la Rosette, H. Wijkstra, Ph. E. V. Van Kerrebroeck and F. M. J. Debruyne, Is Detrusor Instability in Klderlv Males Related to the„Grade of Obstruction?· Neurourol. Urodynam.，14 ：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 625-633，1995)。此外，前列腺外a_i腎上腺素受體的角色也經推斷在下尿遒徵候的病因中具有重要性，致使這些受體在脊索，神經節，神經末稍，膀胱和膀胱頸或外尿道括約肌中的拮抗作用可能在泌尿科病況例如BOO和神經性膀胱功能障礙的藥物治療中具有重要性（Anderss〇n，κ_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 ________________ B7 五、發明説明（5 ) E.， Prostatic and extraprostatic α-adrenoceptors-

Contributions to the Lower Urinary Tract Symptoms in Benign Prostatic Hyperplasia. Scand. J· Urol, and Nephrol” 30 : 105-1 1 1，1996)。對於具有在解剖學，組織學和生化學上與男性前列腺相似的尿道旁腺體之女人（Gittes，R. F. and R. Μ· Nakamura，Female urethral syndrome : A female prostatitis ?: Western J. Medicine, 164 : 435-438，1996) 的確認推測出α-1腎上腺素受體拮抗劑藥物治療對於女性尿道徵候群某些徵候的改善具有潛在功用。此外，a-腎上腺素受體對於子宮内平滑肌收縮具有機能重要性（Miller, M. D. and J. M. Marshall，Uterine response to nerve stimulation ; relation to hormonal status and catecholamines. Am. J. Physiol., 209 : 859-863，1965)且對於兒茶酚胺的交感神經反應之調制也會被雌激素水平的增高所促進（Miller and Marshall，Uterine response to nerve stimulation : relation to hormonal status and catecholamines· Am. J. Physiol., 209 : 859-863，1965) 〇與這觀察相合者爲在給動物服用雌激素後顯示出a-腎上腺素受體反應和受體密度有增加之數據（Hoffman，Β· B.，T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N. Lavin, R. J. Lefkowitz and R. R. Ruffolo, Jr.? Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus : Mediation of mvometrial contraction and regulation bv estrogens. J. Pharmacol. Exp. Ther.? 219 : 290-295 ， 1981 ， and

Roberts, J. Μ., P. A. Insel and A. Goldfein, Regulation of -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' 517058 kl B7 五、發明説明（6 inyometrial adrenorece_ptors and adrener^ir. response ^eroids，Mol. Pharmacol., 20 ： 52-58，1981)。依此，α· 1腎上腺素受體敏感度的激素性調節可能在痛經中增進的子宮收縮情況中有其作用，其爲一種選擇性α_丨腎上腺素受體拮抗劑可能具有治療潛能之情況。综上所述’對於具有減低的副作用易發生性之”尿道選擇性 ’’1拮抗劑存在著一種需求。於其主要實施例中，本發明提出某種式I苯幷咬喃吡咯及苯幷哌喃吡啶化合物及中間體：發明概述 Φ参-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-Ν -W — R3

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或〃、醫藥可接受鹽，式中Ri和I獨立地爲選自下列所、'、-之中者.氫，悦基，婦基，块基，院氧燒基，板氧虼氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，_素，減万恥基，和胺烷基；A爲亞甲基，η爲1或2 ; W爲具^ 土 1〇個碳原子的伸烷基，且Rs爲選自下列所成組合之者： -9- 衣紙張尺度適用中國國家標準（〔队$)六4規格（210乂297公釐） 517058 ^ Α7 Β7 五、發明説明（7)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，決基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧黢基，謹基，樂院基，基，竣燒基，ί素，虎績醯基，和胺燒基， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 Y和γ’獨立地爲選自氧，氮和硫所成組合之中者，其限制條件爲在Υ爲氧或硫時，G不存在且當Υ，爲氧或硫時， G’不存在， V和V’獨立地爲選自氮和次甲基之中者，且υ爲稠合到其鄰接環的環’且爲選自下列所成組合之中者：（a)具有5 個碳原子的未經取代或經取代五員環；（b)具有4個碳原子和一個選自氮，氧和硫之中的雜原子之未經取代或經取代五員環；（c)具有三個破原子和兩個獨立地選自氮，氧和硫之中的雜原子之未經取代或經取代五員環；（d)具有6個碳原子的經取代或未經取代六員環；（e)具有5個碳原子和1 個選自氮，氧和硫之中的雜原子之經取代或未經取代六員每；（f)具有4個碳原子和兩個選自氮，氧和硫之中的雜原子之經取代或未經取代六員環；及（g)具有3個碳原子和3 個選自氮，氧和硫之中的雜原子之經取代或未經取代六員環。構成U的五員環可含有0，1或2雙鍵。構成υ的六貝環可含0，1，2或3雙键。構成U基的環（a^g)可含有一或二個獨立地選自下列所成組合之中的取代基··燒基， k氧基’氰基’硝基’瘦基和具有2至8個後原子的燒氧羧基，自素，環烷基，芳基，和雜環基。本發明也有關醫藥組合物，其包括治療有效量的式j化合物組合著醫藥有效的載劑。本發明也有關一種在宿主動物，特別是人類體内拮抗心 1腎上腺素受體結合之方法，其包括給彼等服用治療有效量的含有式I化合物的組合物。特定言之，本發明係有關 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-^ 517058 . A7 B7 五、發明説明（9 ) 一種治療哺乳動物，特別是人類，B P Η之方法’其包括給該哺乳動物服用一有效量的式I化合物。發明之詳細説明於一實施例中，本發明提出式I化合物，

或其醫藥可接受鹽，式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，卣素，硝基，胺基，和胺烷基；A爲亞甲基，η爲1或2; W爲具有2 至10個碳原子的伸烷基，R3爲選自下列所成組合之中者： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） )17058 A7 B7 五、發明説明（10)

V、式中· G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫、烯基，炔基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，鹵素，烷磺醯基，和胺烷基，

烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y和Y，獨立地爲選自氧，氮和硫所成組合之中者，其限制條件爲在Y爲氧或硫時，G不存在且當γ，爲氧或硫時， G’不存在， V和V，獨立地爲選自氮和次甲基之中者，且1；爲稠合到其鄰接環的環，且爲選自下列所成組合之中者：（a)具有5 個破原子的未經取代或經取代五員環；（b)具有4個碳原子和一個選自氮，氧和硫之中的雜原子之未經取代或經取代五員環；（c)具有三個破原子和兩個獨立地選自氮，氧和硫之中的雜原子之未經取代或經取代五員環；（d)具有6個碳原子的經取代或未經取代六員環；（e)具有5個碳原子和1 個選自氮，氧和硫之中的雜原子之經取代或未經取代六員環；（f)具有4個碳原子和兩個選自氮，氧和硫之中的雜原 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-—-- 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 7 ，、口谵；及（g)具有3個碳原子和3個子經取代或未經取代六貝琢、强a〆 ^ .、、山你厣子之經取代或未經取代六員環選自氮，氧和硫之中的雜席Τ < 。構成u的五員環可含有〇 ’ 1或2雙鍵°構成環可含0，1，2或3雙鍵。構成U基的環（a)-(g)可含有一或二個獨立地選自下列所成組合之中的取代基：具有2至8 個碳原子的烷基，烷氧基，氰基，硝基，羧基和氧羰基，鹵素，環烷基，芳基，和雜環基；或其醫藥可接受鹽’ 酯，或前體藥物。於一較佳實施例中，本發明提出式η化合物·

式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，喪基，叛基，羧烷基，_素，硝基，胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，！！爲1或2，w爲具有2至1〇個碳原子的伸燒基，G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，垸基’晞基，炔基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧羰基，羥基，護fe基，羧基，羧烷基，卣素，烷磺醯基，和胺烷基， Y和Y’獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

^__ · 14_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 517058 A7 ――- ________ _ B7 五、發明説明（12) ~一~—^一 ~ 當Y爲氧或硫時，G不存在且當γ，爲氧或硫時，G，不存在， P’ ’ Q ’ S’ ’和T獨立地爲選自氮和次甲基之中者，其丨艮制條件爲P’ ’ Q ’ S’，和τ中不可多於兩個爲氮，且r4 和汉5獨互地爲選自氫，燒基，燒氧基，鹵素，幾基，胺基 ’環燒基’芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酉旨 ’或前體藥物。於另一較佳實施例中，本發明提出式III化合物：

式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，缔基’块基，坑氧燒基，悦氧基’纟元氧致基，巍基，羥烷基，羧基，羧烷基，自素，硝基，胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，η爲1或2，W爲具有2至1〇個碳原子的伸烷基，G和G，獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，燒氧基，燒氧坑基’、丨元氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，_素，烷磺醯基，和胺烷基，Y 和Y，獨立地爲選自氧，氮和硫之中者’其限制條件爲當Y 爲氧或硫時，G不存在且當Y，爲氧或硫時，G，不存在，P，和T和氮，Q和S，爲次甲基，真R4和Rs獨立地爲選自氫 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297/: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) ’燒基’燒氧基，_素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜 %基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式IV化合物：

式中R!和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者··氫，烷基’晞基’块基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，經虎基’致基，羧烷基，_素，硝基，胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，11爲1或2，w爲具有2至10個碳原子的伸坑基’ G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，晞基，块基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧羰基，羥基，經抗基’幾基，羧烷基，_素，烷磺醯基，和胺烷基，γ 和Y’獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲當γ 爲氧或硫時，G不存在且當Y，爲氧或硫時，G，不存在，P，爲氮’ Q，S’和T皆爲次甲基，且r4和r5獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，_素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式V化合物： _ _ - 16_ 適巧國iSiT^TIiii7^x 297公釐）· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 Μ Β7 五、發明説明（14:

V 式中R!和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，無燒基，叛基，叛燒基，_素，硝基’胺基’和胺燒基， A爲亞甲基，η爲1或2，W爲具有2至10個碳原子的伸少元基’ G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基，烯基，炔基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧羰基，羥基，蠢坑基，羧基，叛燒基，函素，燒績驢基，和胺燒基，γ 和Y’獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲當γ 爲氧或硫時，G不存在且當Y，爲氧或硫時，（}，不存在，q 爲氮，P’，S，和T爲次曱基，且I和Rs獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，自素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式VI化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297 公釐 517058 A7 s.______ ――_ BZ___-______ 五、發明説明（15) 式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者··氫，烷基’婦基，块基，燒氧院基，炫*氧基’坑乳窥基’經基’ 羥烷基，羧基，羧烷基，自素，硝基，胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，η爲1或2，W爲具有2至10個碳原子的伸烷基，G和G，獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，块基，烷氧基，烷氧烷基，院氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，_素，烷磺醯基，和胺烷基，Υ 和Υ，獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲當Υ 爲氧或硫時，G不存在且當Υ，爲氧或硫時，G’不存在，S’ 爲氮，P，，Q和T皆爲次甲基，且R4和獨立地爲選自氫，院基，燒氧基，自素，巍基’胺基’環燒基’芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽’醋’或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式VII化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，垸氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，#素，硝基’胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，η爲1或2，W爲具有2至1〇個碳原子的伸 -18 - ^紙張尺度適/θΐ國家標準(CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（16) 烷基，G和G’獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基，晞基’炔基，烷氧基，烷氧烷基，烷氧羰基，羥基，每fe基，複基，複燒基，_素，燒續醯基，和胺垸基，Y 和Y’獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲當γ 爲氧或硫時’ G不存在且當γ’爲氧或硫時，g’不存在，τ 爲氮’ P ’ Q和S %爲次甲基，且R4和R5獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，_素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式VIII化合物：

式中Rr和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基，晞基，块基，燒氧燒基，燒氧基，燒氧羧基，幾基，羥烷基，羧基，羧烷基，自素，硝基，胺基，和胺烷基， A爲亞甲基，η爲1或2，W爲具有2至10個碳原子的伸燒基，G和G獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基’晞基，块基，燒氧基，虎氧燒基，燒氧窥基，經基，護燒基，幾基，叛燒基，自素，燒續醯基，和胺燒基，γ 和Υ’獨立地爲選自氧，氮和硫之中者，其限制條件爲當γ _______ _19_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ·Μ規格（210Χ 297^Ϊ1 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

517058 A7 B7 五、發明説明（17 馬氧或硫時，G不存在且當γ’爲氧或硫時，G’不存在，，Q，S’和T皆爲次甲基，且I和獨立地爲選自氫，基，烷氧基，_素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者’或其醫藥可接雙鹽，醋，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式IX化合物：

式中1和112獨立地爲選自氫和烷氧基之中者，A爲亞甲基，η爲1，W爲具有2至1〇個碳原子的伸烷基，g爲氫，G’不存在，Υ爲氮，Υ’爲硫，Ρ，，q，和s’爲次甲基， Τ爲氮，且R4和&獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，鹵素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式X化合物： ---------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（18 )

式中I和R2獨立地爲選自氫和烷氧基之中者，A爲亞甲基，η爲2，W爲具有2至10個碳原子的伸燒基，G爲氫，Gf不存在，Υ爲氮，Υ’爲硫，Ρ’，Q，和S’爲次甲基， T爲氮，且R4和R5獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，鹵素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，醋，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式XI化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中I和R2獨立地爲選自氫和烷氧基之中者，A爲亞甲基，η爲2，W爲具有2至10個破原子的伸燒基，G爲氫，G’不存在，Υ爲氮，Υ’爲硫，Q，和S’爲次甲基，Ρ’ 和T爲氮，且R4和R5獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，鹵素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（19 ) 醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式XII化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中1和化2獨立地爲選自氫和虎氧基之中者，A爲亞甲基，η爲1，W爲具有2至10個碳原子的伸:{充基，G爲氫，G’不存在，Υ爲氮，Υ’爲硫，Q，和S’爲次甲基，Ρ’ 和T爲氮，且R4和R5獨立地爲選自氫，規基，燒氧基，鹵素，羥基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者·，或其醫藥可接受鹽，醋，或前體藥物。於又另一較佳實施例中，本發明提出式XIII化合物：

式中Ri和R2獨立地爲選自氫和烷氧基之中者，A爲亞甲 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 —_________ ___ B7 五、發明説明（20 ) 一丨一~攀 ~ 基，η爲1，W爲具有2至1〇個碳原子的伸烷基，g爲氫 G不存在，Υ爲氮，γ,爲硫，q，s，和τ爲次甲基，ρ，爲氮，且R4和I獨立地爲選自氫，烷基，烷氧基，_素，嫂基，胺基，環烷基，芳基和雜環基之中者；或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物。於又另一車父佳實施例中，本發明提出式χΙν化合物： r Ή "P=S' 6 式中1和1獨立地爲選自氫和烷氧基之中者，γ爲氮，G 爲氫，Y’爲硫，P，和T皆爲氮，（5爲次甲基，且s，爲碳；或其醫學可接受的鹽，酯，或前體藥物。本發明也有關可用爲式Ι-χΐν化合物中間體的化合物或其鹽。可爲用中間體的一化合物爲式χν化合物： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 五、經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 發明説明（21 )

式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，晞基，決基，燒氧燒基，燒氧基，燒氧黢基，經基，每坑基，複基，叛坑基’卣素’硝基’胺基，和胺燒基，且η爲1或〇。可用爲中間體的另一化合物爲式xvi化合物：

XVI 式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成组合之中者：氫，烷基，晞基，炔基，燒氧燒基’燒氧基’燒氧羰基，幾基，羥烷基，叛基，叛烷基，自素，硝基’胺基，和胺烷基，且η爲1或〇。可用爲中間體的另一化合物爲式XVI1化合物： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS7a4^#~( 210>T297^S1" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 . A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22

(CH2)dχνπ ΝΗ, 式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧黢基，羥基，經燒基，瘦基，幾燒基，素，硝基，胺基，和胺燒基， m爲2至10，且η爲1或0。可用爲中間體的另一較佳化合物爲式xviii化合物：

Ri 〆〇、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r2 % xvm 式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，晞基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基， #燒基，獲基，瘦燒基，！i素，硝基，胺基，和胺燒基，且η爲1或0。此外，一更佳的式XVIII化合物具有絕對立體化學爲3aR和9bR者。可用爲中間體的另一更佳化合物爲式XIX化合物： 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（23 )

P

式中R!和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，燒基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧黢基，羥基，經燒基，叛基，竣燒基，i素，硝基，胺基，和胺燒基，且η爲1或0。此外，一更佳的式XIX化合物爲其絕對立體化學係3aR和9bR者。可用爲中間體的另一更佳化合物爲式XX化合物·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XX 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式中Ri和R2獨立地爲選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，藉虎基，瘦基，叛虎基，鹵素，硝基，胺基，和胺燒基， m爲2至10，且η爲1或0。此外’一更佳的式XX化合物爲具有3aR和9bR絕對立體化學者。可用爲中間體的另一化合物爲式XXI化合物： -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A 7 B7 五、發明説明（24

XXI 式中U，Y’，G，爲式I-XIV中所定義者且R爲烷基可用爲中間體的另一化合物爲式XXII化合物：

R

式中U，Y，，G’爲式I-XIV中所定義者且R爲烷基可用爲中間體的另一化合物爲式ΧΧΠΙ化合物： C!. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中U，Y’，G’，和m爲式I-XIV中所定義者且R爲烷基可用爲中間體的另一化合物爲式xxiv化合物： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 ' A7 B7 五、發明説明（25

C〇2Rz XXIV，式中Rz爲烷基。可用爲中間體的另一化合物爲式xxv化合物

XXV，式中Rz爲烷基。可用爲中間體的另一化合物爲式xxvi化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OMe N \

R XXVI，式中X爲鹵素且R爲烷基或芳烷基。可用爲中間體的另一化合物爲式xxvii化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製

XXVII. -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（26 ) 可用爲中間體的另一化合物爲式XXVIII化合物：

可用爲中間體的另一化合物爲式XXIX化合物：

本發明也有關下式化合物或其醫藥可接受鹽，酯，或前體藥物之製備方法

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 Ri，R2，A，η，W，Y，G，Y’ ’ G’ ’ P，Q， S，Τ，R4，和R5皆爲前文所定義者；該方法包括下列諸 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 ________ B7 五、發明説明（27 ) 步驟： a)用下式化合物 ,0、

(CH^ NRa 式中Ra爲胺烷基，與 b)下式化合物反應

cioc- 或

R02C 」p=q，R4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中R爲垸基。本發明也有關醫學組合物，其、a、 A人 /、匕括 ’口療有效量的式I- V化5物組合著醫藥可接受的載劑。本發明更有關一種在需要人類體内ϋα i / 料宿主動物，特別是 -月丘u ί口执α-1腎上腺素香# 治療有效量的式；[_XIV化合物^ /，其包括給其服用本發明返有關治療有播么人類，所患ΒΡΗ之方法，甘需要的宿主動物，特別是式Ι-ΧΙV化合物。〃、包括給其服用—治療有效量的本發明更有闕治療有彼寺治繚需要的宿主動物，特別是

d 丄 / d 丄 /

五、發明説明（28 人1員，所患膀胱出口接倉⑺^八、、治療有效量的式；[土）〈方法，其包括給其服用里π式：UXIV化合物。本發明還更有關治療

是人麵，蚯宙、4· 』攸_，口潦而要的宿王動物，特力丨J 用产療有/:經性膀胱機能障礙之方法，其包括給其服用他療有效量的式i_xw化合物。本發明更有關治瘠右姑，特別是人_，〜要的雌性宿主哺乳動物服用、a i古平滑肌收縮之方法，其包括給其服用治療有效量的式I_XIV化合物。如本專利說明書和所附中請專利範圍名詞具有下列意羲： i卜7 本文所用"晞基”一則旨的是含有至少-個竣-碳雙键的。晞基包括，例如，乙晞基，晞丙基(丙埽基），丁稀基，1-甲基-2·丁晞·1_基和類似者。烷基’’或”低烷基，，諸詞如本文所用者係指具有i至6個碳原子的直鏈或分枝烷基，包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三$基，正戊基，^甲基丁基，2,2-二甲基丁基，孓甲基戊基， 2,2 -二甲基丙基，正己基和類似者。本文所用”烷胺基”一詞指的是r1〇NH-其中Ri〇爲烷基，例如，乙胺基，丁胺基，等。 f’伸燒基”一詞表從有2至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴經由脱除兩個氫原子所衍生的二價基，例如，亞甲基， 1，2·伸乙基，1，1-伸乙基，1，3-伸丙基，2,2•二甲基，伸丙基等。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X^7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 、 —__ _ ___ B7 五、發明説明（29 ) ~~ 一 ^ ~- ’’烷氧基”一詞如本文所用者係指Ru〇_基，其中r"爲烷基，如上所定義者。烷氧基的例子包括但不限於，甲氧基，乙氧基，第三丁氧基等。土 ’’烷氧烷基”一詞如本文所用者係指將前文定義的烷氧基附到前文定義的烷基根所得者。烷氧烷基的例子包括但二限於，曱氧甲基，甲氧乙基，異丙氧曱基等。 ’’烷氧烷氧基’’，一詞指的是Rl2〇_Ri3〇-，其中Ru爲烷基，R!3爲伸烷基。烷氧烷氧基的例子包括甲氧甲氧基，甲氧乙氧基等。 i π烷氧羰基”一詞如本文所用者意指r140_c(0)，其中R" 馬烷基。烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧幾基等。 ’’烷碜醯基”一詞指的是RlsS(0)2_其中Ri5爲烷基。 ’’炔基”一詞指的.是含有一碳_碳參键的直鏈或支鏈烴基。玦基的例子包括-CeC-，_CeC-CH2-，_CeC-CH(CH3)-等。 ’’胺基”一詞如本文所用者指的是-NH2。 ’’胺燒基”一詞如本文所用者係指有附胺基GNH2)的烷基根。芳基” 一詞如本文所用者係指具有一或多個芳族環的單環或雙環系碳環族環系統包括但不限於，苯基，莕基，四氫奈基’氫茚基，茚基等。芳基可爲未經取代或爲含有一 ’二或三個獨立地選自下列之中的取代基者：低烷基，鹵燒基，燒氧基，硫代烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，經基’自素，硝基，羧基，烷氧羰基和羧醯胺。 __ -32-

^度適"用中 CNS ϋ格 121 〇 X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 —--------- 五、潑"明説明（30 ) — ^ 万烷基一詞如本文所用者係指經由烷基根附著到母分子的芳基。 "羧醯胺”一詞如本文所用者係指-c(o)nh2其中係羧酸經基部份體被胺基所取代而得者。竣烷基” 一詞如本文所用者係指羧基（_c(〇)〇H)附在前又所疋義的烷基根所得基。羧烷基的例子包括羧甲基，羧乙基等。 ”氰烷基” 一詞如本文所用者係指氰基（_CN)經由烷基根附到母分子部份體所得基。 ”二烷胺基”一詞如本文所用者係指R16R17N_其中R16和 Rw獨立地各爲烷基，例如二乙胺基，甲丙胺基等。 ’’羧基”一詞如本文所用者指的是羧酸基，_C(0)0H。 % fe基’’ 一詞如本文所用者係指具有3至i 〇個碳原子和 1至3個環的脂環族環系統包括但不限於環丙基，環戊基，環己基，原冰片基，金剛烷基等。環烷基可爲未經取代者或爲含有一，二或三個獨立地選自下列之中的取代基者：坑基’自fe基’燒氧基，硫代烷氧基，胺基，烷胺基，二坑胺基’喪基’ _素’氫硬基，硝基，叛酸，羧基，燒氧羧基和羧醯胺。 ”鹵素”或”鹵素基”一詞如本文所用者係指I，Br，C1，或F 〇鹵燒基”一詞如本文所用者係指載有至少一個自素取代基的‘文所定義之低烷基’例如，氯甲基，氟乙基或三氟甲基等。 ___ _33_ 本紙張尺度適用中國國家標準) A4規格了UGX;公麓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 ------ 五、發明説明（31 ’’雜環系環”或”雜環族”或，，雜環”諸詞如本文所用者係指含有選自氧’氮和硫之中的雜原子之任何三員或四員環；或含有一’二或三個雜原子的五員，六員或七員環，其中的雜原子係獨立地選自氮，氧和硫之中者。五員環具有〇_ 2個雙键而六員和七員環具有〇_3個雙键。氮雜原子可視需要經四級化。”雜環族，，也包括雙環系基，其中任何上述雜 %族環係稠合到一苯環或一環己烷環或另一個雜環族環（例如，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，苯幷呋喃基或苯幷邊吩基等）。雜環基包括：氮雜環丁烷基，吡咯基’吨洛琳基，吡咯啶基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑啶基，咪唑基，咪唑p林基，咪唑啶基，吡啶基，六氫吡啶基，同六氫吡呢基，吡畊基，六氫吡畊基，嘧啶基，嗒畊基，访唑基，％唑哫基，異嘮唑基，異哼唑啶基，嗎啉基，噻唑基’嘍唑呢基，異嘧唑基，異嘍唑啶基，吲哚基，喳啉基，異喹啉基，苯幷咪唑基，苯幷噻唑基，苯弁嘮唑基，呋喃基.，嘧吩基和苯幷嘧吩基。雜環基可爲未經取代者或含有一或二個獨立地選自下列之中的取代基者：羥基，卣素基，氧基（二0)，烷亞胺基（RisN = 其中Ri8爲低烷基），胺基，烷胺基，二烷胺基，垸氧基，烷氧烷氧基，鹵烷基，環烷基，芳基，芳烷基，_C〇〇H， -S〇3H，和低烷基。此外，含氮雜環可爲經N-保護者。 (雜環基）烷基’’ 一詞如本文所用者可爲將上面定義的雜環基附到上文定義的低烷基根上所得基。 ”羥基”一詞如本文所用者係指-OH。 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 517058 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :㈣H如本文所用者係魏基附㈣基所得基。次甲基一同如本文所用者係指_ch=。 ’’硝基” 一詞如本文所用者係指_no2。 "硫代烷氧基”一詞如本文所用者係指r19s-,其中Rl9爲 mi㈣氧基的例如包括但不限於甲硫基，乙较基等。，醫樂可接受鹽”意指在完善的醫學判斷範圍之内，適合與人類和低等動物的組織接觸而無不當的毒性，刺激性，過敏反應等，且與合理效益/危險性比例相稱者之鹽。醫藥可接受鹽係技藝中熟知者。例如，s M Berge, et ai在】 Phann. Sciences，仏：1-19 (1977)中即詳述醫藥可接受鹽，該文併於本文作爲參考。本發明化合物可用衍生自無機酸或有機酸的鹽形式使用。該鹽可在本發明化合物的最後分離和純化中原位（insitu)製得，或另外用其自由鹼官能基與適當的有機酸反應而製得。這類鹽包括，但不限於下面所列者：乙酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬胺fe鹽，苯甲故鹽，苯續酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，環戊烷丙酸鹽，十二坑基硫酸鹽，乙燒續酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油蹲酸鹽，半石見酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，反丁烯二酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁婦二敗鹽’甲燒續酸鹽，於驗酸鹽，2 -蕃續酸鹽，草酸鹽，雙羥莕酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，苦味酸綠甲基乙酸鹽，丙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫氰鹽酸鹽 ^瓦 7 兮IU 目^ ，對·甲苯.績酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基可 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 以用下列藥劑予以四級化；例如烷基鹵化物，如甲基，乙基’丙基和丁基的氯化物，溴化物，和硤化物；二燒基硫酸酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物；芳烷基自化的如芊基和苯乙基的溴化物，及其他。由是得到水或油可溶或可分散產物。可以用來形成醫藥可接受的酸加成鹽的酸例子包括無機酸例如鹽酸，硫酸和磷酸，及有機酸如草酸，順丁烯二酸 ’丁二酸和檸檬酸。鹼加成鹽可以在式⑴化合物的最後分離和純化中原位（in situ)製得，或另外經由將羧酸官能基與適當的鹼例如醫藥可接受的金屬陽離子之氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫酸，或與氨，或有機第一，第二或第三胺反應製得。醫藥可接受鹽包括，但不限於，以鹼金屬和鹼土金屬爲基的陽離子例如鈉，鐘，钾，_，鍰，铭的鹽等，以及無毒性的銨，四級銨，和胺陽離子，包括，但不限於，銨，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等。可用以形成驗加成鹽的其他代表性有機胺包括二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，六氫吡畊等。 ”醫藥可接受酯”一詞如本發明所用者係指可在活體内 (in vivo)水解的酯且包括易於在人體内分解而留下母化合物或其鹽者。適當的酯基包括，例如，衍生自醫藥可接受的脂族羧酸，特別是烷酸，晞酸，環烷酸和烷二酸者，其中各燒基或晞基部份體有利地係具有不多於6個碳原子者。特別的酯包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸醋，丁酸酯，丙烯 -36- 本紙張尺度適用中g ®家標準（CNS ) A4規格（210X]97公釐）~一 " 0^------1T------,# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 Μ B7 五、發明説明（34 ) ~~ ^ 酸酯和乙基丁二酸酯。 ”醫藥可接受的前體藥物，，一詞如本文所用者係指在完善 W子判斷範圍内，適合用來與人類和低等動物的組織接觸而典不g的母性，刺激性，過敏反應等的本發明化合物之月!1體藥物。其具有相稱的合理效益/危險性比例，且對彼等的預期用途具有效用，以及可能者，本發明化合物的兩性離子形式。”前體藥物”一詞指的是可在活體内訊速轉變，例如在血液中水解以提供具有上述諸式的母化合物之化合物。有關的充分討論可參考T. Higuchi and V. Stella，Pr*〇_ dru^s as Novel Delivery Systems Vol. 14 〇f the A C S Symposium Series, and in Edward B. R〇che5 ed Bioj-eversible Carriers—ίη Drug American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，兩者皆併於本文作爲參考。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如本發明説明書和所附申請專利範圍全文中所用者，” 可代謝分解基” 一詞表易於在活體内從載有彼等的化合物切下的部份體，其中該化合物在切離後即保持或變成具藥物學活性者。構成可與本發明化合物所含羧基具反應性的一類基之可代謝分解基係諳於此技者所熟知者。彼等包括，但不限於下列基：例如，烷醯基，如乙醯基，丙醯基，丁醯基等；未經取代和經取代的芳醯基，如苯甲醯基和經取代冬甲醒基’燒氧窥基，如乙氧幾基；三燒基石夕燒基，如三甲基-和三乙基-矽烷基；與二羧酸形成的單醋如丁二酿基等。因爲使用彼等時本發明化合物所含可代謝分離基 -37 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X29*7公釐） 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（35 說夠容易地在活體内切離，户斤以载有彼等基的化合物可作馬CX-1腎上腺素受體拮抗劑化合物的前體藥物。载有可代謝分離基的化合物具有下述優點；由於該可代謝分離基的存在賦與母化合物增進的溶解度及/或吸收速率，因此彼等都展現出改良的生物利用率。本發明化合物包括源自非自然或合成製備者，包括活體外（in Vitro)和原位（in situ)製備，或爲活體内（in viv…製備，如活體内新陳代謝之結果所得之化合物。本發明化合物内可存在著不對稱中心。本發明意欲包括其各種立體異構物和混合物。本發明化合物的個別立體異構物係經由用含有掌性中心的起始物合成者或用鏡像異構性產物的混合物製備後分離，例如將非鏡像異構物混合物轉化後以再結晶或層析技術分離而得者，或用光學鏡像異構物在掌性層析管柱上直接分離而得者。具有特殊立體化學的起始化合物爲市售者或爲可用下述方法製備並用有機化學技藝中熟知的技術離析而得者。在式（I)範圍内的代表性化合物包括： 3-[4-((3aR，9bR)-順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯弁哌喃[3,4_c]吡咯_2_基）丁基]-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘍吩并 [3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bS)_順 _9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]-苯并口底喃[3，4 - c ] ρ比洛-2 -基）丁基]_ p比淀弁[2f，3 : 4，5 ] ρ塞吩弁 [3,2_(1]嘧啶-2,4(111，311)_二酮， 3-[4_((3狂8，外11)_反-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)_六氫-[1]-苯并 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A+現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 B7 五、發明説明（36 ) 〜^^ 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]p塞吩幷 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3&11，％8)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[2’，3’ ： 4,5]喧吩并 [3,2_d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3aR,9bS)·反-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-卜苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-氯_吡啶幷[2’，3, ： 4?5]Pg 幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]β 笨并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯-吡啶幷[2\3f : 4,5]¾ 幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bS)-反 _9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-口]苯并哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-8_甲氧基-吡啶并[2，，3, ： 4 5] 嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bS)-反-9·甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯幷成喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-甲氧基·吡啶幷[2’，3’ ： 4,5] 嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR,9bS)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8_苯基-吡呼幷[2’，3’ ·· 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a54,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]-8-氯-吡畊幷[2’,3’ ： 4,5]嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bS)-反-9·甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯幷 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） iT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（37 ) 春喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基l·1〆2-甲氧基乙基吡呼幷 [2，，3’ ： 4,5]p塞吩幷[3,2-d]癌症- 2,4(1H，3H) -_ g同， 3-[4-((3aR，9bS)·反-9-甲氧基- 六氫.[1；]苯幷咪喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基l·说呼幷[2’，3’ ： 4,5]噻吩弁 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-反-9-甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-tl]笨弁 4喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯-说畊幷[2，，3, ·· 4,5]ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3aS,9bR)_反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[η 笨幷咏喃[3,4-c]吡咯-2_基）丁基]4比畊并[2’，3’ ： 4,5]嘍吩弁 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-苯弁 ♦喃[3,4_c]吡咯_2_基）丁基]-吡畊并[2’，3, ： 4,5]嘆吩幷 [3,2-d] 口密淀-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3汪11，处11)-順-9_甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]笨幷 # 喃[3,4-c]吡咯-2·基）丁基]_8_ 氯-吡畊幷[2’，3, ： 4,5]p塞 ^ 并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，外11)_反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4591)-六氫-[1]苯弁 |喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6·甲氧基-吡啶幷[2，，3, ： 4 ^ 碟吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&化，％&)-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91>-六氯-[1]-苯幷 |喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-甲氧基-吡啶并[2’，3, ： 4?5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3汪8,9乜尺）-反_9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91>-六氫-[1]-苯并 -40- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-φ 517058 A7 B7 五、發明説明（38 ) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-氯-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-氯-吡啶幷[2’,3’ ： 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫 _[1]_ 苯并口瓜喃[3，4-c]峨洛·2-基）丁基]-[1]·冬开p塞吩开[3,2-d]p密淀-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&尺，9乜11)-順-9-甲氧基-1，2,353&，4,913-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-[1]-苯并嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[5-((3&8，讣11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3冱，4,91)_六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）戊基]-[1]-苯幷嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[5-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫 _[1]·苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2_基）戊基]-[1]-苯幷噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)·反-9-甲氧基- l,2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-8氯-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘍吩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，％11)-反_9-甲氧基-1,2,3,3&54,91)_六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8_甲氧基·吡啶弁[2’，3’ ： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯并 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) 口辰喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-7 -甲氧基-p比咬弁[2，3，· 4 嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， ’」 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基-^^^^七外-六氫…卜苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2_基）丁基]-吡啶幷[3’,4, ： 4,5] p塞吩弁 [3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基·1，2,353α，4,91)-六氫·[化苯弁喊喃[3,4-c]说洛-2_基）丁基]-吡啶幷[4’，3，： 4,5]喧^ [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基·1，2,3,3汪，4,91>-六氫_[1卜苯幷口底喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8 -甲氧基比淀弁[2，，3，： 4 噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氳-[i]·苯弁口底喃[3，4-c] p比咯·2-基）丁基]_8_甲氧基-p比呼并[2’，3，： 4,5] 噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3壮11，处1〇-順-9-甲氧基-152,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯弁哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-7-氯-吡啶幷[3’，2’ ： 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9_ 甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并口瓜喃[3,4-c]p比咯-2-基）丁基]-7·甲氧基比淀并[3’，2’ ： 4,5] 噻吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，补11)-順-9-甲氧基-152,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基l·吡啶并[3’，2’ ： 4,5p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3&尺，处11)_順-9-甲氧基-1，2,3,3扛，4,91)-六氫-[1]-苯幷 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) 口瓜喃[3,4_c]外t：p各-2-基）丁基]-7_甲基-P比淀并[3’，2’ ： 4,5]p塞吩幷[3,2-d]喃淀- 2,4(1H，3H)-二酮， 3_[4_((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]·9_甲氧基-吡啶并[3f，2’ ： 4,5] 嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4_((3aR，9bR)-順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[11· 苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8_氯-吡啶幷[2，，3, ·· 4,5]嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，朴11)_順-9_甲氧基-1,2,3,3乱，4,91)-六氫_[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2_基）丁基]-7-氯-吡啶幷[2，，3, ： 4,5]嘧吩幷[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并裱喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基吡畊幷[2’，3’ ： 4,5]碟吩弁[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，9乜1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4_c]吡咯_2_基）丁基]-7·苯基·吡畊幷[2’，3’ ： 4,5]邊吩并[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS,9bR)-反-9-甲氧基- l,2,3,3a，4,9b·六氫-Π]·苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]•吡啶幷[3，，4, ： 4,5]噻吩幷 [3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&3，叽尺）-反-9-甲氧基-1，2,353&，4,91)-六氫-[1]-苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[4，，3, ： 4,5]嘧吩幷 [3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3迂3，外11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3汪54591)-六氫-[1]-苯幷 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買)

517058 A7 B7 五、發明説明（41 ) ~ 一吸喃[3,4-c]p比咯-2-基）丁基]-8 -甲氧基-p比p井弁[2，，3，： 4 5] 嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3'[4-((3&8,9七11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫_[1]_苯幷口底喃[3,4-c]吡咯-2·基）丁基]-吡啶幷[3，，2，： 4,5]遠吩幷 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，％尺）-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91>-六氫-[1]_苯幷嗓喃[3,4-cp比洛-2_基）丁基]-7 -甲基比淀幷[3’，2，： 4 5]p塞吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3汪8,9七11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]1_苯幷哌喃[3,4-c]吡咯·2-基）丁基]·7·甲氧基-吡啶幷[3，，2, ： 4 5] 噻吩幷[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4-((3汪8，％尺）-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]_苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2_基）丁基]-7·氯-吡啶幷[3’，2, ： 4,5]邊吩弁[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-tl]苯幷嗓喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-9 -甲氧基-ρ比咬并[3’，4’ ： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮，經濟、邺中央榡準局員工消費合作社印製 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]_ 苯幷吸喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-9-氯-吡啶幷[3’，4，： 4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)·反 _9_ 甲氧基- l，2,3,3a，459b-六氫 _[1]_ 苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊幷[2’，3’ ： 4,5]喧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-反-9-甲氧基 _l，253,3a，4,9b-六氫-[1]·苯并 -44- ^氏張尺度適il中國國家標準（CNS了A4規格（210X297公釐1 ~ — ~~ 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-異丙氧基-吡啶幷[2’，3’ ： 4.5] 嘧吩幷[3,2-引嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯·2-基）丁基]-8-苯基-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)Ji -9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]-苯幷喊喃[3，4 - c ] p比p各-2 -基）丁基]-6 -氯-p比淀幷[4 ’，3 ’ ·· 4，5 ] p塞吩并[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-6-氯-吡啶幷[4’，3’ ： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3aS，9bR)·反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-甲氧基-吡啶并[3’，2’ ： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4-((3&115朴1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-吡啶基）-吡啶幷[2’，3’ ： 4.5] 嘧吩幷[3,2_(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((3&11，％1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫_[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3_嘧吩基）-吡畊幷[2’，3’ ： 4.5] 嘧吩幷[3,2-(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((3&8，处11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3汪，4,913-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8·(3_吡啶基）-吡啶并[2’，3’ ： 4.5] 嘧吩幷[3,2_(1]嘧啶-2,4(111，311)_二酮， 3-[4-((3汪8，处尺）-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯幷 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 517058 A7 B7 五、發明説明（43 ) 口瓜喃[3,4 - c ]。比洛-2 -基）丁基]-8 - ( 3 - p塞吩基）-p比p井弁[2 ’，3 ’ ： 4.5] 嘧吩弁[3,2-引嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4_((3&8，％1〇-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)_六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]^ p各-2_基）丁基]-8_(3_p比淀基）-晚p井弁[2’，3’ ： 4.5] 嘍吩幷[3,24]嘧啶-2,4(1!1，311)-二酮， 3-[4-((3&11，％11)-順-9-甲氧基-1，2,353汪，4,91}-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3·吡啶基）-吡畊幷[2\3’ ： 4.5] 嘧吩幷[3,2-(1]嘧啶-2,4(111，3^1)-二酮， 3-[4-((3&115%11)-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯幷口底喃[3，4 - c ]说洛-2 -基）丁基]-8 _ (3 -咬喃基）-ρ比17井弁[2 ’，3 ’ ： 4.5] 噻吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[2-((± )-順-7-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]-苯弁哌喃 [3，4 - c ] 口比洛-2 -基）乙基]-[1 ]本弁p塞吩弁[3，2 - d ] +淀-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[3_((土）-順-7-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃 [3，4 - c ] 口比各-2 -基）丙基]-[1 ]木弁p塞吩升[3，2 - d ] _淀 2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[2-(( 士）-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃 [3,4-c]吡咯-2-基）乙基]-[1]苯幷嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[3-((土）-順-9-甲氧基_1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯弁哌喃 [3,4-c]吡咯-2-基）丙基]-[1]苯幷嘧吩弁[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[2-((± )-順-6·甲氧基_l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]_苯并哌喃 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（44 ) 〜^一一 [3,4-c]吡咯-2_基）乙基]_π]苯弁嘍吩引嘧啶- 2,4(1H，3H)-二酮， [3 (( ± )順甲氧基_i，2,3,3a，4,9b-六氫卜苯幷哌喃 [，4 c]吡口 2-基）丙基]_[ι]苯幷嘍吩并2_d]嘧啶_ 2,4(1H，3H)·二酮， 3-[2_((土）-順-1，2,3,3&，4,91)-六氫_[1]_苯弁哌喃[3,4_小比咯 2-基）乙基]-[1]苯弁p塞吩幷[3,2-d]嘧啶_24(1H,3H)_:_， >[4-((土）-順.1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]_苯并哌喃[3,4_(：]吡咯 -2-基）丁基]-吡啶幷[2，，3, ： 4,5]嘧吩幷[3,2_d]嘧啶_ 2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((土）-反-1，2,3,3&,4,91)-六氫_[1]-苯幷哌喃[3,4_0]吡咯 -2·基）丁基]-吡啶幷[2，，3，·· 4,5]嘧吩幷[3,2_d]嘧啶- 2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-(( 土）-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃 [3,4_c]吡咯-2·基）丁基]-吡啶幷[2，，3’ ： 4,5]嘍吩幷[3,2_d] 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-(( 士）-順-9-曱氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃 [3,4<]吡咯-2_基）丁基]-吡啶并[2，，3’：4,5]嘍吩并[3,2-(1] 嘧啶 _2,4(1H,3H)_二酮， 3-[4-((土）-反-9_甲氧基-1，2,3,3狂，4,91)-六氲-[1]-苯幷旅喃 [3,4-〇]吡咯-2_基）丁基]-吡畊并[2，，3’：4,5]嘍吩弁[3,2-(1] 嘧啶·2,4(1Η，3Η)·二酮， 3-[4-(( 土）-順-8·甲氧基 _l,2,3,3a,4,9b-六氫-Ul· 苯幷哌喃 [3,4-c]吡咯-2·基）丁基]_吡啶幷[3，，2, ： 4,5]禮吩幷[3,2-d] -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_(( 土）-順-8-甲氧基d，2,3,3、4,91^六氫-卩]-苯并哌喃 [3,4_c]吡咯·2-基）丁基]-吡畊并[2’，3’ ： 4,5]邊吩幷[3,2-(1] 嘧啶 _2,4(1Η，3Η)_二酮， 3-[3_(( 土）-順 _8_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-Π]-苯幷喊喃 [3,4-c]吡咯-2-基）丙基]-吡啶并[3’，2’ ： 4,5]邊吩并[3,2-引嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[2-(( 土）_順-8_甲氧基- l，2,3,3a，4,9b -六氫-卩卜苯幷味喃 [3,4-c]吡咯-2_基）乙基]-吡啶幷[3’，2’ ： 4,5]嘧吩幷[3,2-(1] 嘧啶·2,4(1Η，3Η)·二酮， 3-[4-(( ± )-順 _9·甲氧基，l，2,3,3a，4,9b·六氫-[1]-苯幷哌喃 [3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((土）-反-1，2,3,3注，4,91^六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-〇]吡咯 -2-基）丁基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((土）-順-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯 •2_基）丁基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉·2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((士）-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫_[1]-苯并哌喃 [3,4-c]吡咯-2_基）丁基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[3-((土）反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氫-2Η-Π]-苯幷旅喃[3,4-c] p比淀-3-基）丙基]-6,7-二甲氧基-P奎咬p林· 2,4(1H，3H)-二酮， 3-[3-(( ± )_反-10-甲氧基- i，3,4,4a，5,10b-六氳-2H-[1]-苯幷 ______ _ 48 _ 氏張尺度適用中國國家朵準（CNS一) 0 ^ - -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、!' 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 旅喃[3,4-c]p比淀-3_基）丙基]p比淀弁[3’，2’ ： 4,5]p塞吩并[3,2- d]口密症- 2,4(1H，3H)-二酬， 3-[4-(( 士）-反-10·甲氧基 _1，3,4543,5，101)-六氫_211-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]卩比淀_3_基）丁基]p比淀幷[3’，2，： 4,5]遠吩幷[3,2- d]口密淀- 2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-(( 土）_反-10 -甲氧基-1，3,4,4&，5，1013-六氫-211-[1]_苯幷岐喃[3,4_c]吡啶-3-基）丁基]·6,7-二甲氧基-4唑琳_ 2,4(1Η53Η)，二酉同， 3-[4-((± )-反-10_ 甲氧基-l，3,4,4a，5，10b_ 六氫-2Η·[1]-苯弁峰喃[3,4-c]p比啶-3-基）丁基]-[1]-苯幷屬吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-(( 土）-反-10-甲氧基 _1，3,4,4&，5,101)_六氫-211-[1]_苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[3-((土）_反-10-甲氧基 _l，3,4,4a，5,l〇b-六氫-2H_[1]·苯并旅喃[3,4-c]p比淀-3·基）丙基]-[1] -苯幷p塞吩并[3,2-d]p密淀-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[2-((± )-反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，l〇b_ 六氲-2H-[1]·苯幷口瓜喃[3,4-c]峨淀-3_基）乙基]-[1]·苯并p塞吩幷[3,2-d]喃淀-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[2-((土）-反-10-甲氧基-1，3,4,4狂，5，1〇1)-六氫-211_[1]-苯并永喃[3,4-c]吡啶-3-基）乙基]_6,7-二甲氧基-?奎唑？林-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[3-((4aS, 10bR)-反 _1〇_ 甲氧基- l，3,4,4a，5, l〇b-六氫-2H· -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CRS ) A4規格（210X297公釐 I --------0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) [1] -苯幷ρ瓜喃[3,4_c]p比淀-3·基）丙基]_p比淀幷[2’，3’ ： 4,5]ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[3_((4&11，1(^8)_反-10-曱氧基-1，3,4,4&，5，101)-六氫-211-[1 ]-冬并喊喃[3,4_c]p比淀-3-基）丙基]-ρ比淀幷[2’，3’ ： 4,5]口塞吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((4汪化，1(^8)-反-10_甲氧基-15354,4汪，5,101)-六氫-2]^-[1]-本弁喊喃[3,4-c]p比淀-3-基）丁基]-卩比淀并[2’,3’： 4,5]口塞吩幷[3,2-d]嘧啶 _2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3'[4_((4aS，10bR)-反-10·甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫-2Η-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-吡啶幷[2f，3、4,5]嘧吩弁[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4_((4&11，1(^8)_反-10-甲氧基-1，3,4,4狂，5，101)-六氫-211-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3_基）丁基]-8_氯-吡畊幷[2’，3’ ： 4.5] 嘍吩并[3,2_(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((4aS，10bR)-反-10-曱氧基·1，3,4,4α，5，101}-六氫-2H-[1]_苯幷哌喃[3,4<]吡啶-3-基）丁基]-8-氯-吡畊幷[2’，3’：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((4&8，1(^11)-反-10-甲氧基-1，3,4,4&，5，101)-六氫-211· [1] -苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3 -基）丁基]-8 -甲氧基-吡啶幷 [2’，3’ ： 4,5]嘍吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫-2Η- [1 ]-冬并p瓜喃[3，4 - c ] p比淀-3 -基）丁基]-8 _甲氧基-ρ比p井幷 [2’，3’ ： 4,5]噻吩幷[3,2_d]嘧啶 _2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((4aS，10bR)-反-10_ 甲氧基 _l，3,4,4a，5，10b·六氫 _2Η· -50- 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS ) Α4規格（2ϋ7公襲、 ~ ^- 517058 A7 B7 五、發明説明（48 ) [1]-苯幷哌喃[3，4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-苯基-吡畊幷[2’,3’ :4,5]p塞吩并[3,2-d]。密淀- 2,4(1H，3H) -二酉同， 3-[4-((4aS,10bR)-反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫 _2Η· [1]-苯弁哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8_苯基-吡啶幷[2’，3f :4,5]p塞吩并[3,2-d]癌 ^$>2,4(1H，3H) -二酮 3_[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫-2H-[1]-苯幷哌喃[3,4-(：]吡啶-3-基）丁基]-7-氯-吡啶幷[3’，2’·· 4,5]嘧吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((4aS,10bR)·反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫-2H-[1] -苯并哌喃[3，4-c]吡啶-3-基）丁基]-7-甲氧基-吡啶幷 [3’，2f : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4_(順-7-羥基-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基吡畊并[2’，3’ ： 4,5]邊吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3狂尺,处1〇_順-6-羥基-9-甲氧基-1,2,3533,4,91)-六氫· [1]-苯幷哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8·苯基-吡畊幷[2’，3’ :4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并 17瓜喃[3,4-〇]0比洛-2-基）丁基]-8-(2-經基苯基）-吨呼并[2’，3’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :4,5]嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]_ 苯弁哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-羥基苯基）-吡畊并[2’，3’ :4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，及 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（49 ) 嗓喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(4-羥基苯基）-吡畊幷[2, 3, :4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽，酯，或前體藥物。在式⑴範圍内的較佳化合物包括： 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基-l，2,353a，4,9b-六氳-ρμ 苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[2\3, ： 4,5]喧吩弁 [3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，外11)-反-9_甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氳-[1]_苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]P塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)_ 反-9-甲氧基- l,2,3,3a，4,9b-六氫苯并哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-8-氣-吡畊并[2’，3· : 4,5]p塞吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，外1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并口辰喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯-吡畊幷[2’，3，： 4,5μ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3汪11，96尺)-順-9-甲氧基-1，2,3,3壮，4,91)-六氯-[1]_苯弁喊喃[3,4-c]p比咯-2-基）丁基]-8 -甲氧基-ρ比淀并[2、3，： 4 嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫-苯幷口瓜喃[3，4 _ c ] ρ比咯-2 -基）丁基]-8 -甲氧基-ρ比呼幷[2 ’，3，： 4 5 j 嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮，

3-[4-((3&115外11)-順-9-甲氧基-1,2,3,3及，4,913-六氫_[1]_苯并喊喃[3,4-c]p比咯-2-基）丁基]-7 -甲氧基比淀幷[3，，2，： 4 5J -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）衣訂 Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 517058 Α7 Β7 五、發明説明（5〇 ) 噻吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3汪11，处11)-順-9_甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]_苯并哌喃[3，4_c]吡咯-2-基）丁基]-7-氯-吡啶幷[3’,2’ ： 4,5]噻吩幷[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3&11，9511)-順-9-甲氧基-1，2,353&，4,91)_六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯·吡啶并[2’，3’ ： 4,5]嘧吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基吡畊幷[2’，3’ ： 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9_ 甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯并口瓜喃[3,4-c]p比 p各-2-基）丁基]-8 -甲氧基- 井开[2’，3’ ： 4,5] 嘧吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，处1〇-反-9-甲氧基-1，2,353&,4,913-六氫-[1]-苯并 p瓜喃[3,4-c]p比p各-2-基）丁基]-7 -甲氧基-p比淀幷[3、2’ ： 4,5] 噻吩幷[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)·二酮， 3-[4-((3aS,9bR)·反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-7-氯-吡啶并[3’，2’ ： 4,5]噻吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aS，9bR)-反-9·甲氧基- l，2,3,3a,4,9b·六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊并[2’，3’ ： 4,5]嘍吩弁[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷喊喃[3,4-c]p比哈-2-基）丁基]-8-異丙氧基比淀开[2’，3’ ： -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（51 ) 4,5]嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((3&8，处11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3 3,4,91)_六氫-[1]-苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡啶幷[2，，3, ： 4,5]嘧吩弁[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[3-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，10b-六氫-2H-Hl·苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丙基]-吡啶幷[2’，3’ ： 4,5]嘍吩弁[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((4&8，1(^尺）-反-10-甲氧基-1，3,4,4&，5，101)-六氫-211· [1]-"苯弁旅喃[3,4-〇]?比淀-3-基）丁基]-0比淀弁[2’，3卜4,5]遠吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基- l，3,4,4a，5，l〇b-六氫 _2Η· [1]-苯幷哌喃[3，4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-甲氧基-吡啶弁 [2’，3’ ： 4,5]嘧吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((4狂8，1(^1〇-反-10-甲氧基-1,3,4,4汶，5，101)-六氫-211-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]_8_甲氧基-吡畊幷 [2’，3’： 4,5]嘧吩幷[3,2-引嘧啶-2,4(111，311)_二酮， 3-[4-((4aS，10bR)·反-10-甲氧基- l，3,4,4a,5，10b-六氫-2H-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-苯基-吡呼幷[2f,3f ·· 塞吩幷[3,2-d]喊淀-2,4(1H，3H)-二酮|， 3-[4-((4狂8，1(^尺）-反-1〇-甲氧基-1,3,4,4汪，5，1〇1)-六氫-211· [1]·苯幷旅喃[3,4-c]p比咬·3_基）丁基]-8-苯基比咬并[2’，3’ :4,5]口塞吩并[3,2-d]哺淀-2,4(1Η，3Η)-二酉同， 3-[4-((3&193尺）-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氯-[1]-苯开旅喃[3,4-c]p比ρ各-2-基）丁基]·8-(3·ρ塞吩基）-峨ρ井幷[2y ·· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（52 ) 4.5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η,3Η)-:_， 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基- l,2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯弁 p瓜喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-(3-p比淀基）-p比淀开[2’，3’ ： 4.5] 遠吩幷[3,2-(1]。密淀-2,4(111，311)-二酮’ 3-[4-((3汪11,外1〇-順-9_甲氧基_1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并口瓜喃[3,4-c]p比洛-2·基）丁基]-8-(3-p比淀基）-峨p井开[2’，3’ ： 4.5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4( 1H，3H)-二酮， 3-[4-((3汪8,9乜1〇_反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)_六氫_[1]-苯幷口泉喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8_(3-ρ比淀基）-1?比p井开[2’，3’ ： 4.5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-(3-咬喃基）-峨呼开[2’，3’ ： 4.5] 嘍吩弁[3,2-(1]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((3汪8，处尺）-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]_苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-嘧吩基）·吡畊幷[2’，3’ ： 4.5] 噻吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3_[4-(順-7_羥基-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基·吡畊并[2’,3’ ： 4,5]喳吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aR，9bR)-順-6-羥基-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8_苯基-吡畊弁[2’,3’ :4,5]嘍吩幷[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷口底喃[3,4-c]峨12各-2-基）丁基]-8-(2-¾基苯基）-说p井开[2’，3’ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（53 ) :4,5]p塞吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3&尺，9乜1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&,4,91)_六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-(3-¾基苯基）_吨p井幷[2’，3’ :4,5]嘧吩弁[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮，及 3_[4_((3aR，9bR)_順-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]_ 苯幷口底喃[3,4-c]p比洛-2_基）丁基]-8-(4-¾基苯基）-p比呼幷[2’，3’ :4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽，S旨，或前體藥物。下列化合物可用本文的合成流程與實施例之中所述方法于以製備： 3-[4-((3&11，处1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913_六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[2,3-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順 _9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]_ 苯幷口瓜喃[3,4-c]峨洛-2-基）丁基]-p比淀并[3,4-g] p奎峻琳-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aR,9bR)·順-9-甲氧基 _l,2,3,3a,4,9b·六氫- [1]·苯并口底喃[3,4_c] p比洛-2-基）丁基]-p比淀幷[4,3-g] p奎嗅琳-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，％11)-順-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]•吡啶并[3,2_g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-曱氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫-[1]-苯幷 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（54 ) 哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶弁[2,3_f]喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3汪11，％1〇-順_9_甲氧基-1,2,3,3&,4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[3,4-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3_[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[3,2-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氬-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[4,3-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR：MiM -9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫 _[1]·苯幷口瓜喃[3,4_c]吡咯-2_基）丁基]•吡啶并[2,3-h]喹唑4 -2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&尺，处1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫_[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[3,4-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3汪11,处1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯_2·基）丁基]•吡啶幷[3,2-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶幷[4,3-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯幷 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（55 ) 哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]_苯弁[g]喹唑啉_2,4(1Η，3Η)-: 酮， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4_((3&11，外11)-順-9_甲氧基-1，2,3,3^4,91)-六氫-[1]-苯并 ♦喃[3,4-c]p比略-2_基）丁基]-苯弁[hp奎峻琳 _2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3汪11，外11)-順-9-甲氧基_1，2,3,3狂，45913-六氫_[1]-苯幷口底喃[3,4-c]p 比 p各-2-基）丁基]•豕幷[f]p奎峻琳 _2,4(1H，3H)·二酉同， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]-苯并口瓜喃[3,4-c] p比哈-2-基）丁基]_ p比p井幷[2,3_f] 口奎峻琳_ 2,4(1H,3H) -二酉同， 3-[4-((3汪11，％11)-順-9-甲氧基-1，2,3,3 354591)-六氫_[1]-苯并口瓜喃[354_c]^咯-2-基）丁基]_ p比呼弁[2,3_g] p奎峻淋-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順 _9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫- [1]-苯并味喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡呼幷[2,3-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-[4-((3&11，外11)_順-9-甲氧基_15253,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷喊喃[3,4-c]峨咯_2-基）丁基]-塔呼弁[3,4-f] p奎峻琳-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3还11，外尺）-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4591)-六氫_[1]-苯幷旅喃[3,4_c] ρ比洛-2-基）丁基]-塔p井幷[4,3_f] p奎峻琳-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-曱氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（56) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊并[4,5-f]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4_((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a，459b·六氫-[1]_ 苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[3,4-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l,2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,3-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l 52,3 5 3 a，459b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊并[4,5-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊并[3,4-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,3-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-[4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基- l,2,3,3a，459b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,5-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯弁 ♦喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]•嘧啶幷[4,5-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，459b-六氫-[1]-苯幷 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（57) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶幷[5,4-f]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]说洛-2-基）丁基]-。密淀并[4,5-g] p奎吐4木-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3aR，9bR)_順-9_ 甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷旅喃[3,4-c]外t洛-2-基）丁基]-喃淀幷[5,4-g] p奎也4木-2,4(1H，3H) -二酉同， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯弁口瓜喃[3,4-c]说洛-2-基）丁基]-口密淀并[4,5-h] p奎吐4 2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷口底喃[3,4-c] ρ比咯-2-基）丁基]-喊淀幷[5,4_h] p奎峻4 -2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3aS,9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a,4,9b-六氫-[1]-苯幷旅喃[3,4-c] ρ比洛-2_基）丁基]-p比淀幷[2,3_g] p奎吐琳-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aS,9bR)_ 順 _9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷口辰喃[3,4-c]咏洛-2-基）丁基]-p比淀幷[3,4-g] 4峻琳-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-順-9-甲氧基 _l，2,353 a,4,9b_ 六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4_c] ρ比洛-2-基）丁基]_ p比淀并[4,3-g]p奎峻琳-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3&8，％1〇-順-9-甲氧基-1,2,353&，4,913-六氫-[1]_苯幷 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（58 ) 口瓜喃[3,4-c] p比洛-2-基）丁基]-p比淀并[3,2-g] p奎嗤4 -2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)_順 _9·甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[2,3-f]e奎唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS,9bR)-順·9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯并口瓜喃[354_c]峨咯-2-基）丁基]-p比淀幷[3,4-f] p奎峻淋-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-順·9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]-苯并口瓜喃[3,4-c]说洛-2-基）丁基]_ p比淀并[3,2-f] p奎峻琳-2,4(1H,3H)_二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯幷口瓜喃[3,4-c] ρ比洛-2-基）丁基]_ p比錠并[4,3-f] p奎峻淋-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-順-9_ 甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯并口瓜喃[3,4-c] ρ比咯-2-基）丁基]-峨淀幷[2,3-h]p奎峻琳-2,4(1H,3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aS，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯并口瓜喃[3,4_c]峨p各-2_基）丁基]_峨淀并[3,4-h] p奎峻淋-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)_ 順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯弁口底喃[3,4-c] p比洛-2-基）丁基]-p比淀并[3,2-h] p奎峻淋-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bR)〇II -9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_ 苯幷 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 _ Bl_____ 五、發明説明（59 ) 咬喃[3,4-c]吡咯，2-基）丁基]_吡啶幷[4,3_h] p奎唑淋-254(1H，3H)·二酮， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3汪8，处1〇-順-9-甲氧基-152,353&，4,91}-六氫-[1]-苯幷嗓喃[354_c]吡咯-2_基）丁基]-苯弁[gp奎唑琳-2,4(1H，3H)_二酉同， 3-[4-((3aS，9bR)-順-9·甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]苯并[h]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-順-9-甲氧基-l，25353a，459b -六氫-[1] -苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]•苯弁[f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酉同， 3-[4-((3&8，讥11)-順-9-甲氧基-152,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯幷味喃[3,4_c]说哈_2_基）丁基]_ ρ比畊幷[2,3-f]p奎咬淋-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3汪8,%11)-順-9-曱氧基-1，2,3,3&54,913-六氫-[1]-苯幷喊喃[3,4-c] ρ比哈_2_基）丁基]-p比呼并[2,3-g] p奎峻琳-2,4(1H，3H)-二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-[4-((3汪8,9乜1〇-順-9-甲氧基-1，2,353&，4,913-六氫-[1]_苯并口辰喃[3,4-c] p比哈-2-基）丁基]_说p井并[2,3-h] p奎峻淋-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bR)__ - 9-甲氧基-1，2,3,3狂,4,91)-六氫_[1]_苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]·嗒畊幷[3,4-f]喳唑啉-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3&8，处11)-順<"9-甲氧基-1，2,3,3狂，4,91)-六氫-[1]-苯并 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,3-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3&8,9乜1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&,4,91)_六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,5-f]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[3,4-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，％1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3迂，4,91)-六氫_[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]•嗒畊并[4,3-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，处11)-順-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4_c]吡咯-2·基）丁基]•嗒畊幷[4,5-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS,9bR)·順-9·甲氧基 _l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯幷哌喃[3,4_c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[3,4-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3&8，讣1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]-嗒畊幷[4,3-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，％1〇-順-9-甲氧基-1,2,3,3汪，4,91)-六氫-[1]_苯弁哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嗒畊幷[4,5-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3汪3，外11)-順-9-甲氧基-1，2,3,3&,4,91)-六氫-[1]-苯并 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） 517058 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶并[4,5-f]喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3&8，％1〇-順-9-甲氧基_1，2,3,3&，4,91)_六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶幷[5,4-f]喹唑4_ 2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]·苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶并[4,5-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)_二酮， 3-[4-((3&8，外1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶并[5,4-g]喹唑啉-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3乱8,9匕尺）-順_9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷口瓜喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶并[4,5-h]p奎唑4木-2,4(1H，3H)-二酮，及 3-[4-((3&8，％1〇-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-嘧啶并[5,4-h]喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受鹽，S旨或前體藥物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明代表性化合物皆針對彼等從其腎上腺素受體取代掉咏峻唤的能力予以評估。活體外結合檢定於下文中，爲了討論α-1腎上腺素受體亞型之目的，依循IUPHAR規範，使用小寫印刷體字母來定義分子而用大寫印刷體字母來指示藥物學定義的腎上腺素受體。再者， -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 一也採用取近建礒的.a_l(aia，αι，a")之命名。使用[3H]-|峻嗪作爲放射配體和在ltk細胞表現而得的二種經選殖a-1腎上腺素受體：a_u(牛），a_lb(田鼠），和a-Id(老鼠）對本發明代表性化合物進行活體外a_腎上腺素受體結合親和性之評估。此外，也測量對藥物學定義的 α-lA腎上腺素受體（老鼠頷下腺）之結合親和性。編碼a_l腎上腺素受體（a_la，a_lb，和a_ld)的cDNA系白爲 4于自 TULCO(Triangle Universities Licensing

Consortium，Research Triangle Park，NC)並經插置於眞核生物表現媒體SnaB30之内。於此媒體内，係在sv4〇早期啓動基因的轉錄控制之下進行腎上腺素受體基因的表現。陽性藥物選擇係由新黴素抗拒性基因所提供。將小鼠纖維母細胞（1^尺）用〇〇1表現質體予轉染並在含有1〇%胎牛血清和〕〇 μΜ G418 的 Dulbecco’s 改質 Eagle’s 培養基（DMEM)内生長。產生適當的G4 1 8-抗拒性母系，使用放射配體結合技術監測之下成功地表現出腎上腺素受體蛋白。於腎上腺素受體結合檢定中篩選衍生自母系的安定單細胞系以鑑定出具有同％上腺素文體密度的株系。使用經選殖系的滚筒瓶培養物以提供細胞膜供隨後腎上腺素結合鑑定研究所用。使用可表現人類促紅血球生成素基因，含SnaB 3〇媒體作爲陰性對照。爲用於腎上腺素受體結合檢定，乃利用大規模膜製備，其中將6百萬個細胞接種於小的（45〇平方公分）(：〇rni叫组織培養滚筒瓶内。於每一滾筒瓶内加入2〇〇毫升含有ι〇% ___ _65_

TcNS ) A4il^ ( 210x797^J7 ^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 A7 B7 五、發明説明（63) 胎牛血清和300 μΜ G418的DMEM。在密封之前於每一滚筒瓶内注射入95%空氣/ 5% C02氣體混合物（無菌）。然後將瓶子放置在滚筒架上於3 7 °C下溫浸5天。在培養液中3 天之後用新鮮培養基再餵細胞。

於培養第5天時，從滚筒瓶内生長的細胞取出生長培養基，並用 PBS(Sigma，120mMNaCl， 2·7 mM KC1，10 mM

Na2HP〇4-NaH2P〇4， pH = 7·4)洗細胞兩次。經由在 Tris-EDTA 溶液（10 mM Tris，100 mM NaCl，1 mM EDTA， pH二7.4)中於37 °C下溫浸15分鐘使細胞從滚筒瓶脱離下來。將每一滚筒瓶的細胞懸浮液傾析到重量已明之離心管内並保持在冰上。概括地取各細胞懸浮液的一液份供細胞計數之用。在2-4 °C以3000 X G將細胞離心5分鐘，用PBS 洗並再離心。傾析出上澄液並稱取沉丸重量以測定出細胞濕重。將細胞置於40體積的5 mM Tris-HCl，5 mM EDTA ，pH = 7.7中洗最後一次，並40,〇〇〇 χ G離心l〇分鐘。將細胞置於 10 毫升的 50 mM Tris-HCl，5 mM EDTA^pH = 7·4)勻化並稀釋到40毫升/管。將勻化液以4〇,〇〇〇 χ G離經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 心10分鐘。傾出上澄液並將沉丸置於50 mM Tris_HC1 (pH 二7.4)中依前述再勻化和離心。傾出上澄液並將勻化物再懸浮於6.25體積（每克濕重）的50 mM Tris-HCl内並將合併的勻化物液份置於液態N2中冷凍並貯存在_7〇下直到檢定時爲止。使用老鼠領下腺作爲α-lA腎上腺素受體並臭本上

依（Michel，A. D.，Loixry，D. N· and Whiting，R. l·，Brit J

Pharmacol. 98_ ： 83_889 (1989))所述製備。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64) 對於α-1腎上腺素受體的受體結合檢定基本上係依 Greengrass and Bremner 所述實施（Eur. J. Pharmacol. 55 : 323-326(1979))。概略言之，用塑膠 Bi〇blocksTM(DBM Scientific，Valencia，CA)與 5 00 微升膜勾化物 /50 mM Tris- HC1緩衝液（檢定時pH == 7.7)[用加添的96體積（對經選殖的腎上腺素受體時），12體積[對頷下腺時]稀釋過者]，450 微升[3H]prazosin(0.2 nM 最終濃度，75-85 Ci/毫莫耳， DuPont_NEN Corp·，Boston，MA)和 50 微升的水（用於總結合）或10 μΜ芬妥胺（最後濃度，用於非特定性結合）一起在 25 °C下溫浸50分鐘。平衡之後，在GF/B濾紙（於〇· 5%聚伸乙亞胺中預浸透）使用Brandel或Packard細胞收集器將經結合的放射配體與自由者分離開。以標準液體閃爍技術測定放射性。依先前技藝所述分析數據（Hanc〇ck，A A.，

Kyncl, J. J.，Martin，Y. C. and DeBernardis, J. F j Receptor Res. ： 23-46 (1988)) 〇依先前技藝所述使用犬前列腺條（Hieble，j. p.，B〇yee，A. J. and Caine, M·, Fed. Proc., i·· 2609-2614 (1986))以測定對抗經苯腎上腺素-謗發收縮之拮抗劑效價。其結果列於表1之中。結果證明本發明化合物可結合到 α_1腎上腺素受體且對a· la腎上腺素受體顯示出變異的特定性程度。 __- _：67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 表1 結合到α-l腎上腺素受體的活體外（In Vitro)數據放射性配體結合 (Ki，nM) 1Α (老鼠） la (牛） lb (田鼠） Id(老鼠) 1 0.045 0.024 1.144 0.223 2 0.95 0.193 9.23 2.716 3 0.026 0.02 0.286 0.041 4 0.097 0.049 0.867 0.377 5 0.268 0.086 2.008 0.638 6 0.409 0.173 1.997 0.302 7 0.53 0.215 1.606 0.438 8 0.762 0.362 4.187 1.419 9 2.267 0.325 17.75 1.551 10 0.662 0.406 10.45 1.597 11 0.374 0.243 3.784 1.461 12 0.52 0.375 5.255 2.167 13 0.1 0.041 2.492 0.112 14 0.105 0.038 1.37 0.145 15 0.227 0.068 4.406 0.928 16 0.373 0.073 8.636 0.729 17 0.175 0.068 1.2475 0.19 18 0.284 0.069 5.055 0.79 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19 0.059 0.025 1.13 0.108 20 0.208 0.038 3.505 0.439 21 0.03 0.018 0.326 0.03 22 0.196 0.031 1.163 0.138 23 0.743 0.046 0.973 0.639 24 5.37 0.616 5.557 4.512 25 0.061 0.03 0.591 0.039 26 0.09 0.022 0.376 0.017 27 0.121 0.044 0.974 0.094 28 0.273 0.092 3.694 0.195 29 0.252 0.095 3.69 0.466 30 0.264 0.066 2.673 0.222 31 0.224 0.06 4.787 0.344 32 1.011 0.093 9.952 0.86 33 0.811 0.082 10.451 0.701 34 0.474 0.079 3.367 0.339 35 0.312 0.057 5.121 0.436 36 0.539 0.124 2.854 0.36 37 0.264 0.069 3.343 0.195 38 0.376 0.057 5.63 0.897 39 0.343 0.226 31.915 2.145 40 22.845 3.015 33.778 7.123 41 0.069 0.031 0.603 0.041 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42 0.073 0.028 0.829 0.066 43 0.114 0.037 1.485 0.063 44 0.043 0.043 0.622 0.081 45 0.125 0.066 1.341 0.104 46 0.353 0.033 2.577 0.114 47 0.245 0.038 2.402 0.189 48 0.037 0.007 0.129 0.019 49 0.475 0.048 5.749 0.467 50 1.934 0.335 20.787 0.391 51 1.188 0.064 0.868 0.371 52 3.981 1.083 13.575 0.597 53 0.872 0.037 9.419 0.664 54 0.077 0.187 1.004 0.173 55 0.111 0.103 1.458 0.02 56 0.614 0.078 10.202 1.307 57 0.682 0.078 19.3 0.507 58 0.273 0.188 2.079 0.039 59 0.166 0.049 6.74 0.257 60 0.187 0.078 14.155 1.821 61 0.152 0.15 8.851 0.336 62 982.857 52.015 1147.067 411.328 63 51.225 11.213 92.216 70.056 64 4.198 1.633 9.298 10.356 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 Μ Β7 ，五、發明説明（68 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 65 15.023 1.821 20.715 25.011 66 214.086 24.756 532.739 87.712 67 115.856 77.208 247.773 64.982 68 40.585 7.82 23.6 42.499 69 0.665 0.344 4.347 1.63 70 0.17 0.082 0.724 0.482 71 0.065 0.068 0.634 0.169 72 0.107 0.133 3.543 0.804 73 0.087 0.038 1.312 0.187 74 3.286 1.532 14.325 2.939 75 5.727 1.893 52.108 18.34 76 11.652 6.213 78.559 12.922 77 99.715 26.984 10000 105.832 78 0.297 0.122 1.883 0.478 79 0.199 0.174 0.821 0.361 80 0.442 0.17 2.504 0.765 81 0.045 0.052 0.192 0.108 82 0.577 0.361 4.898 1.577 83 0.383 0.217 3.069 0.807 84 0.479 0.617 4.916 1.123 85 0.419 0.336 1.886 0.566 86 0.54 0.202 1.707 0.398 87 0.371 0.227 2.857 0.704 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（69 ) 88 0.188 0.11 0.791 0.259 89 0.133 0.038 0.111 0.061 90 0.323 0.135 2.294 0.439 91 0.102 0.066 1.459 0.495 92 3.845 2.196 45.066 18.494 93 4.044 1.204 3.667 11.524 94 0.185 0.097 1.967 0.361 95 8.834 1.804 21.594 23.036 96 0.816 0.211 10.382 0.816 97 0.892 0.097 4.696 0.247 98 1.023 0.121 2.654 0.324 99 14.939 1.726 57.075 5.808 100 30.546 5.826 26.984 7.59 101 1.267 0.063 8.415 0.597 102 1.894 0.113 6.26 0.651 103 0.909 0.115 3.327 0.243 104 3.59 0.427 266 5.20 105 26.3 6.42 1620 55.9 Prazosin 0.112 0.195 0.223 0.054 Terazosin 0.829 3.311 2.027 0.689 Doxazosin 0.423 0.912 0.793 0.231 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在α-1腎上腺素受體上的機能拮抗作用使用針對藥物學定義的α-1腎上腺素受體的機能檢定。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517058 Μ --——— __Β7 五、發明説明（70 ) ^ ~---— 對犬前列腺平滑肌經苯腎上腺素（ρΕ)_謗發收縮的抑制可以與α-lA腎上腺素受體的活性相關聯。經ρΕ_謗發老鼠脾收％係代表α_1Β腎上腺素拮抗作用而老鼠輸精管的ρΕ_謗發收縮抑制則與α-1Α腎上腺素受體拮抗作用相關聯（R/p. Burt, C. R. Chappie and I. Marshall, Br J. Pharmacol. i〇t_ :P324 (1992))對於每一種這些模型，相對於遞增的試驗劑濃度重複激動劑劑量反應曲線以導出Schild標繪圖[1〇g (EC^l)對log(試驗劑莫耳體積濃度）]而定出pa2。從 prazosin，terazosin和doxazosin所得數據事實上顯明對脾平滑肌有較強約一個大小級次的影響。依先前技藝所述使用犬前列腺條（Hieble, J P，B〇yce，A J. and Caine，M·，Fed· Proc·，仏：2609_2614 (1986))以測定對抗苯腎上腺素謗發收縮的效價。其結果列於表2之中。這些結果顯示本發明化合物展現出α-1腎上腺素受體的機能拮抗作用。 --------------—IT------HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」經濟部中央標準局員工消費合作社印製用【適【度，尺 t張紙 I本準標國國 S Ν 一麻 73 I釐公 71 517058 A7 B7 五、發明説明（表2 α-1腎上腺素受體機能拮抗作用的活體外數據

Ex. No 活體外鑑定(pA2) 老鼠輸精管老鼠脾狗前列腺老鼠大動脈經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 8.69 2 7.95 9.43 13 9.8 8.39 9.91 10.39 17 9.95 7.96 9.2 18 9.13 7.71 9.34 25 9.92 8.7 10.86 26 10.34 S.5 9.15 10.18 28 9.39 8.36 9.71 29 9.36 7.91 9.3 30 9.6 7.67 9.33 31 9.64 7.85 9.1 32 9.46 7.24 9.31 。勹 9.02 7.83 9.15 34 9.23 8.12 9.19 35 8.9 7.90 9.13 36 9.27 8.09 9.43 37 9.69 8.03 9.64 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 517058 kl B7 五、發明説明（72 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 38 9.55 7.71 8.94 39 9.79 6.83 8.52 7.89 40 8.52 6.12 8.35 41 9.45 8.4 10.77 42 9.59 8.56 10.41 43 7.66 44 9.96 8.35 10.4 45 9.59 8.89 9.68 46 9.79 8.12 9.81 47 8.95 7.95 9.69 49 8.14 48 7.4 50 10.35 6.5 8.45 9.41 51 9.2 7.47 9.74 53 9.31 7.2 8.97 54 7.31 63 6.65 64 6.92 65 7.76 66 7.48 67 6.83 7.33 68 7.02 -75- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 Μ Β7 五、發明説明（73 ) 69 6.91 70 8.2 7.06 74 9.1 8.19 9.03 81 7.41 85 8.6 87 8.67 7.14 88 8.74 7.14 8.09 95 7.72 8.58 97 8.81 7.76 8.6 Prazosin 8.78 10.02 8.46 9.35 Terazosin 8.04 8.60 7.44 8.65 Doxazosin 8.69 9.51 7.59 8.97 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製太尿道内壓（IUP)的活體内測定成年狗體内的尿道内壓（ILJP)模型爲測量前列腺平滑肌收縮對尿道壓的影響之一種被接受的模型。犬也具有包覆尿道軸部的封閉前列腺而提供與人類的解剖相關性。將2歲大且重量在12與15公斤之間的小獵犬（MarshaU Farms)用硫噴妥鋼（thiopental sodium)15毫克/公斤靜脈内注射（PentothalTM，Abbott)予以預麻醉後，使其處於全身麻醉狀悲（isoflurane)。將一 7F Swan-Ganz 汽球插管 (Multiflex-品名編號41224-10，Abbott)用水溶性凝膠予以潤滑，插到尿道孔内並於雄狗情況中向前推約40公分（比雌狗明顯較爲小）直到汽球尖已完全進入膀胱爲止。然後用 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公釐） 517058 μ Β7 五、發明説明（74 ) 1毫升室内空氣將汽球充氣並將插管緩緩後撤到剛好通過在膀胱頸部感覺到的第一道阻力，預備實驗中，在這種配置後殺死的狗内確定此種技術可導致汽球在雄狗前列腺尿道内或雌狗體内對應位置的一致性定位。將插管的汽球部份連接到GouldStathamP23Dd壓力轉換器，其則介面到電腦數據存取系統（Modular Instruments，Inc.，Malvern，PA) 以測量尿道内壓（IUP)。然後用propranolol處理該等狗以阻斷試驗激動劑的β-腎上腺素受體激動效應。在高達3個遞增試驗拮抗劑（靜脈内 )劑量的每次增量之前與之後得到腎上腺素尿道内壓效應的劑量·回應曲線。在後續激動劑劑量-回應起始之前，每一拮抗劑給藥之後給予15分鐘以達平衡。經由Schild分析定出估測拮抗劑解離常數（活體内擬pA2)(Brune，et al Drug Development Research, 34 : 267-275 (1995) 〇其結果列於表3之中。該結果顯示本發明化合物可抑制 EPI謗發IUP之增加。 ---------^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T L# 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ____ -77- 本紙張尺度it用巾關家縣（CNS ) Α4^Γ( 517058 A7 B7 五、發明説明（75 ) 表3 EPI謗發犬IUP增加之抑制活體内鑑定(擬pA2) 實驗編號 IUP 13 8.61 26 8.22 39 8.10 67 6.70 Prazosin 7.88 Terazosin 6.91 Doxazosin 6.90 自然性高血壓老鼠（SHR)模型經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SHR模型在傳統上係被用爲α-1腎上腺素受體拮抗劑所具降血壓效應的預測器。將雄的自然高血壓老鼠予以麻醉並在左股動脈和靜脈插管以分別用以測量平均動脈壓 (MAP)及進行藥物給入。動脈插管係連接到Gould Statham p23ID轉換器並記錄壓力波形。在線上用 BUXCO Cardiovascular Analyzer 測定 MAP(mm Hg)和心率（HR，博數/分）。在30分鐘的給藥前對照期之後，對每一老鼠給予一劑量的靜脈内注射試驗拮抗劑並於後續2.5小時内監測 MAP和HR。使用對相對於對照動脈壓數據組的百分比變化進行之梯形法則積分而測定在低血壓回應曲線下長達 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（76 ) 60分鐘的面積。將這些結果表爲pED5〇値，其係定義爲產生-1250低血壓回應，其爲SHR與正常血壓老鼠之間的曲線下面積之50%，所需劑量的負log値。其結果列於表4中。結果顯示本發明化合物具微弱降血壓性。表4 自然高血壓老鼠（SHR)檢定活體内鑑定(擬pA2)

實驗編號 SHR 13 6.15 26 6.4 39 5.2 67 4 97 5.9 Prazosin 7.4 Terazosin 6.59 Doxazosin 6.74 經;ί部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醫藥组合物本發明也提出醫藥組合物其包括與一或多種無毒性醫藥可接受載劑調配在一起的本發明化合物。該醫藥組合物可經特別調配供以固體或液體形式經口給藥，非經腸注射，或供經直腸給藥。 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 517058 五、發明説明（77 本發明醫藥組合物可經口，經直腸，非經腸，經腦池内 ’經腹膜内，局部（以散劑，敕膏劑，或滴劑），經頻，或 :口或鼻噴霧劑。”非經腸给藥"—詞如本文所用者係指包與注輸。腹艇内”内，皮下和動脈内注射 ‘本發明用於非經腸注射的醫藥組合物包括醫藥可接受的典菌水性或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液以及無菌粉末供使用之前刻重調成無菌可注射的溶液或分散液。適當的水性和非水性載劑，稀釋劑，溶劑或媒液包括水，乙醇，多元醇（如甘油，丙二醇，聚乙二醇等），和彼等的適當組合，植物油（如撤欖油），注射的有動旨如油酸乙酯。恰當的流性可經由，例1，使用塗被物質如卯磷脂，於分散液情況中經由維持所需粒徑，及經由使用界面活性劑予以維持。這類組合物也可含佐劑如防腐劑，濕潤劑，乳化劑，和分散劑。微生物作用的遏止可經由包含人各種抗菌劑和抗具菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等予以確保。也可以適宜地包含入等張劑如糖，氯化鈉等。 '卜、二由匕占入可延緩吸收的藥劑如一硬脂酸鋁和明膠而促成可注射性醫藥形式的延長吸收。於某些情況中，^ 了延長藥物的效用，宜於使經皮下或肌肉内注射的藥物之吸收延緩。此舉可以經由使用具有不良水溶解度的結晶或非晶物質之液體懸浮液來完成。如此，藥物的吸收速率即決定於其溶解速率，其轉而可能決定 _________ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（

In I.IT' . ' m —i i (讀先閱讀背面之注意事項*填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（78) 於晶體尺寸和結晶形式。另外，非經腸給入的藥物形式之延長吸收也可經由將藥物溶解或懸浮在油媒液内來完成。可注射t、/宁形式係經由形成藥物在生物可分解性聚合物 1J如聚4交酉曰乙醇文酉旨内的微包被基質而製得。依所用藥物對聚合物比例和特殊聚合物的本貝，可以控制藥物釋出速率。其他生物分解性聚合物的例子已括I (正@日）和聚（酸奸）。積辟性可注射調配劑也可以經由將藥物包埋在與體組織相容的微脂粒或微乳液中而製備成。可注射調配物可經由，例如，濾經細菌持留性濾器，或經由在使用前摻加可溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介貝中呈辨菌固體組合物形式的滅菌劑，予以滅菌。 t、、、二口給藥的固體劑形包括膠囊劑，錠劑，丸劑，散劑，和粒劑。於彼等固體劑形中，係將活性化合物與至少一種U I*生，著藥可接焚賦形劑或載劑例如檸檬酸鋼或磷酸二躬及/或a)%料或擴充劑例如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘路糖醇，和矽酸，b)黏合劑例如，羧甲基纖維素，海藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯酮，蔗糖，和阿膠，勹濕潤劑例如甘油，d)崩解劑例如瓊脂，碳酸鈣，馬鈐薯或珍珠粉樹澱粉，海藻酸，某些種矽酸鹽，和碳酸鈉，匀溶液阻滯劑如石蠟，f)吸收加速劑例如四級銨化合物，8)濕潤劑例如鯨衊醇和甘油-硬脂酸酯，h)吸收劑例如高嶺土和皀土，及1)潤滑劑例如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及彼等的混合物。於膠囊，錠劑和 -81 - 本紙張尺度適用巾陶家;f縳(CNS ) A4規;^ ( 210χϋ釐）五、發明説明（79 丸劑的情況中，劑形也可包括缓衝劑。相似㉙』的自體組合物也可以在使用如乳糖及高分子量 ^ 一予寺的賦形劑之軟質和硬質填充明膠膠囊劑内用塡充料。 ^ * ^ 糖衣鍵’膠囊劑，丸劑和粒劑之固體劑形可用塗料T设1例如腸溶性塗料及醫藥調配技藝中熟知的其他塗料丁以製備成。彼等可視需要含有遮光劑且也可以遲方a 口》么 ^ ’或優先在腸道的某一部份内釋出活性成分之、、且合物。可以使用的包埋型組合物之例子包括聚合物類物質和壞。 ’ 活性化合物也可以是微包被形式，恰當者，具有—或多種上述賦形劑者。一經口給藥的液體劑形包括醫藥可接受的乳液，溶液，懸汙欣，糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑形可含有技藝中常用的惰性稀釋劑例如，水或其他溶劑，增溶劑和礼化劑例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，，甲酸爷酉旨，丙二酉享，丁二醇，二甲基甲酸胺，油（特別者，棉子油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油，和芝麻油），甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二醇和山梨糖醇肝的脂肪酸酯，及彼等的混合物。 ° 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括佐劑例如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑，及芳香劑。懸浮液中除了活性化合物之外可含懸浮劑，例如，乙氧化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯，微晶纖 -82- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

、1T 丨雇經濟部中央榡準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X 297 公釐） 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8〇 ) 維素，偏氫氧化銘，色土，瓊脂，和黃蓍¥，及彼等的混合物。經直腸給藥的組合物較佳者爲栓藥，其可經由將本發明化合物與適當的非刺激性賦形劑或載劑例如可可亞脂，聚乙二醇或栓藥蠟等在室溫下爲固體但在體溫下爲液體因而可在直腸内熔化並釋出活性化合物者相混合而製備成。本發明化合物也可以用微脂粒形式給藥。如技藝中已知者，微脂粒通常是衍生自磷脂質或其他脂質。微脂粒係由分散在水性介質内的單層或多層水合液晶所形成的。能夠形成微脂粒的任何無毒性，生理可接受且可代謝的液體皆可以使用。本發明微脂粒形式的組合物中除了本發明化合物之外可另含安定劑，防腐劑，賦形劑等。較佳的脂質爲磷脂質和磷脂醯膽鹼（即磷脂），包括天然者和合成者。形成微脂粒的方法係技藝中已知者。參看，例如， Prescott，Ed.? Methods iiLCelL Biology Volume XIV，

Academic Press，New York, Ν· Y. (1976)， p. 33 以後。本發明化合物局部給藥劑形包括散劑，噴霧劑，軟膏和吸入劑。其係將活性化合物在無菌條件下與醫藥可接受載劑和可能需要到的任何必需防腐劑，緩衝劑，或氣霧劑基質混合而製備成。眼科方劑，眼膏，散劑和溶液也意欲包括在本發明範圍之内。活性成分在本發明醫藥組合物中的實際劑量水平可以變異以期得到可以有效地達到對一特殊患者，組合物，和給藥方式的合意治療回應之活性化合物量。所選劑量係決定 ^衣------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) -83- (210X297公釐 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（81 ) 於特殊化合物的活性，給藥途徑，要治療的病況之嚴重性 ’及接受治療的患者之病況和先前病歷。不過，在技巧之内者爲以比達到合意治療效應所需者較爲低的水平起始化合物劑量並逐漸地增加劑量到達到所欲效應爲止。經口給哺乳動物患者服用的劑量水平通常爲約0.01至約 5〇，更佳者約〇·05至約5毫克活性化合物每公斤體重每天。而要時’可將有效每日劑量分成多份劑量供例如每天2 至4分劑給藥所用。製備本發明化合物的方法示於流程1-9之中。於下列流程中，K和I爲獨立地選自下列所成組合之中者：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧烷基，烷氧基，烷氧羰基，羥基，羥烷基，羧基，羧烷基，自素，硝基，胺基，和胺烷基。於下列流程中，n=l或2，m=l-6，R=烷基，且γ，g ，G’，U*Uf皆爲前文所定義者。流程1闡示出製備本發明化合物的通用程序。第二胺i 可經由兩種通用方法中的一種精製成本發明化合物（7)。用鹵烷基腈在非親核性鹼，如乙基二異丙基胺，K2C〇3，或類似者之存在中將1烷化得到中間體腈（2)，其經用uMl ，A1H3，BH3，催化氫化，或類似者予以還原製成中間經胺燒基取代類似物3。用通式5雜環族異氰酸酯處理此胺得到中間體脲，其即自然環化成嘧啶二酮產物7，或在驗催化下形成7 p另外，當R爲氫以外者時，可用胺甲2酿氯$ 取代異氰酸酯5。另外，可用第二胺1與通式4自燒π基雜環族脲在非親核性鹼如乙基二異丙基胺，K r a ，或類似 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 517058 A7 B7 五、發明説明（82 ) ~ -一· 者之存中反應而直接產生本發明化合物（7)。 η 1的胺1係依流程2(順式環稠合）和流程3(反式環稠合 )中概述者予以製備。用於順式稠合產物時，係用偶氮次甲基，離子（az〇methine ylide)前體，N-三甲矽烷基甲基_Ν_ 甲氧甲基·下胺9處理經恰當取代的香豆素8而選擇地產生順式異構物的環化產物10。用uA1H4，ΒΗ3，α1Η3， LiBHU，等將内酯還原而得醇η。將第一醇活化成氯化物 12，溴化物，甲烷磺酸酯，等，接著用鹼，例如K〇tBu， NaOMe ’ NaOH，K2C03等處理之導致環化成爲順式稠合苯并哌喃吡咯核13。從胺上脱除掉芊基，最方便者係由催化氫化達成，產生經順式稠合的第二胺14。對於反式稠合產物，用偶氮次曱基正離子前體，N-三甲矽烷基甲基甲氧甲基苄胺9處理經恰當取代的反式肉桂酸-酯15(流程3)選擇性地產生爲順式異構物的環化產物 I6。用UAIHU，BH3，AIH3等還原該酯，接著水解掉酚保護基而得醇17。將該第一醇活化成氯化物18，溴化物甲少兀♦故酉旨等’接著用驗’例如KOtBu，NaOMe，NaOH ’ K2C〇3等處理導致環化成反式稠合苯幷哌喃吡咯核經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。從胺脱掉芊基，最方便者係經由催化氫化達到，產生反式稠合第二胺20。本發明一較佳實施例中，用衍生自•甲基芊胺的偶氮次甲基正離子前體21取代衍生自芊胺的9，可從5-甲氧基香豆素合成較佳的（3aR, 9bR)胺22(流程4)，及從2_甲氧基-6-甲氧基甲基-反式肉桂酸乙酯製備較佳的（3aS，9bR) —_ -85- ) A4ft^ ( 210X 297^tl —~~-- 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) 胺23(流程5)。於流程4中，藥劑pph3/CC14可以用甲烷磺 S盡氯和三乙胺予以取代。於本發明另一較佳實施例中，式1中η二2的化合物之前體 ’（4aR，10bS)-反-10-甲氧基-l，3,454a，5，10b-六氫-2Η-[1]_ 苯并旅喃[3，4-c]ti比淀（28)係依流程6中所示予以製備。醯亞胺24係用2-甲氧基-6-甲氧甲基肉桂酸乙酯和N-苄醯胺基丙二酸乙酯根據Faruk and Martin，美國專利第4,902,801 號的方法製得者。用LiAlH^，A1H3，BH3，等還原，接者知弟一醇轉化成適當的脱離基’例如氯基，溪基，甲燒續酸g旨等；將經保護酴水解，和分子内環化，接著去爷基化而得消旋性反-10 -甲氧基_l，3,4,4a,5,10b-六氫·2Η·[1]_苯幷旅喃[3,4，_c]吡啶25。用該第二胺與掌性氯-甲酸酯，例如氯甲酸蓋酯，反應而得非鏡像異構胺曱酸酯混合物，彼等可隨後以層析術分離，用η-BuLi處理脱除胺甲酸酯基得到經鏡像異構地離析之第二胺2 8。於本發明另一較佳實施例中，可依流程7中所示製備式 I-XIV和式χχΐ-χχν化合物。苯基乙二醛單肟（3〇)與2_胺基丙二腈甲苯磺酸鹽（31)縮合後，用亞磷酸三乙酯，亞硫 fe鼠鈉，二苯膦等還原所得p比呼N -氧化物（3 2 )可區域選擇地得到33。將胺官能重氮化，接著用CuBr，CuC1等予以置換得到中間體氯-或溴_吡畊（34)，其和硫代乙醇酸甲酯經鹼促進縮合製得嘧吩并吡畊中間體（35)。使用其他的硫代乙醇酸烷酯例如乙酯，正丙酯，正烷基酯，或經取代烷基酉曰可得在@曰上有不同燒基的其他p塞吩幷峨_中間體。用遠 __—_ _86_ 本紙張尺㈣-—— -— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

、1T 1# 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 吩幷呲畊中間體（35)與光氣，雙光氣，參光氣等，在惰性溶劑存在中反應產生式XXV異氰酸酯（36)。於本發明另一較佳實施例中，可根據流程8中概示的方式製備XV-XX化合物。將（3 7)的自由羥基活化成甲烷磺酸酯·，甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等，或成爲鹵化物，接著用2-溴-或2-碘間苯二酚-甲醚進行親核性置換而得醚中間體 (40)。醚中間體（40)中x = Br或I者可經由用金屬胺化物（例如 KHMDS，LiHMDS，LDA，NaNH2，KNH2，等）形成該内酸胺的晞醇化物並暴露於金屬鹽（Cu+，Cu2+，Mn2 + ’ Fe2+，Fe3+，和類似者）而環化，類似於McKillop所作者（McKillop，J. Chem. Soc·，Perkin Trans, I·, 1993，2433) ’其整個併於本文中作爲參考。另外，可將内醯胺（4〇)的金屬晞醇化物暴露於過渡金屬錯合物（例如pd/c或

Pd(PPh3)4)或過渡金屬鹽錯合物（可或可不錯合到膦，胺或如的Pd2+鹽）而製得其中R爲未經取代苄基的化合物（41) 。41的去保護化可經由使用催化氫化條件予以完成。用齒烷基腈在非親核性鹽，例如乙基二異丙胺，K2C〇3，等存在中將42烷化得到中間體腈（43)，其即用uaih4，aih3 ，BH3，催化氫化等予以還原製得中間體胺烷基取代類似物（44)。，万二本I月另只施例中，一内醯胺中間體可依流程9中所π :由$ i-踁基甲醛·3_甲氧基苯(45)在質子性溶劑士 /、丙醇等，之内與第三胺鹼，如DABC〇等，和丙烯酸甲醋反應而製得咬晞⑼。將咬缔與硝基甲燒在非親核 ---—~~———— ___ - 87 - 本紙張尺度適财® - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 A7 B7 五、發明説明（ 85 性鹼例如DBU或第三丁氧化鉀存在中淮 4丁、、僻體硝基酯（48)，其隨後經由使用催化氡化L ±A 叩侍中間 4儿和鹼例鈉等予以還原成内醯胺（49)。甲氧化流程1

(CH.<

Sch2)^

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4: 517058 A7 B7 五、發明説明（86 流程2 OH /〇h·

14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程3

P

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η

% Ν 19 •Ph

Ph

Ph I# 89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A 7 B7 五、發明説明（87 流程4

OH OH

OMe ^^n Η 3aR, 9bR Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

•Ph Ph -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 Μ Β7 五、發明説明（88 )流程6

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 29 -91 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) 517058 A7 B7 五、發明説明（89 流程7 0

Ναγ^Ν νη2 31 苯基、/Ν

Ν (νη2 0 32 苯基 C〇2Rz

苯基

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 流程7b

CN

1) NaN02, AcOH(cat), H20 2) TsCl, CH3CN N= otsT 5〇、⑶

苯朞；：HO +

Oh 苯基^\ o

OTs〆—CN N 苯基^ + o K\

NaB03

r ON (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基/ ό 55-61% from PhCH〇CHO v

苯基-SH ;N，苯基〜

51 苯基經濟部中央標準局員工消費合作社印製

35 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（91 流程 R. Λ .ch2oh

MsCl 或 TsCl li 〇 37 N,

CH2OMs CH2OTs 38

LDA 4-

OH

=Br 或 I

PdL4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

還原

MeO H C4H3NH2 44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（92

流程9

OCH(CH3)2 OMe 47

Ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製前述可經由參考下列實施例得以更佳地了解，彼等實施例係提出供闡述之用而不打算用以限制本發明概念的範圍。使用到下列縮寫：K2C03，碳酸鉀；LiAlH4，氫化鋁I里 ;A1H3，氫化鋁；BH3，硼烷；BH3 · DMS，硼烷·二甲硫醚複合物；〇八6(：0，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷； DBU，1,8•二氮雜雙環[5.4·0；Η* —-7-晞；DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲亞颯；Et3N，三乙胺；Et20，乙醚 ;EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；KOtBu，第三丁氧化鉀；LDA，二異丙胺化鋰；MeOH，甲醇；NaOMe，甲氧化鈉；NaOH，氫氧化鈉；HC1，鹽酸；H2/Pd，氫/ 鈀觸媒；iPrOH，異丙醇；及THF，四氫呋喃；cat· TFA ，催化性三氟乙酸；PPh3/CCl4，三苯膦/四氯化碳；及η-BuLi，正丁經。 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 __________ B7 五、發明説明（93 ) 實施例1 3蚪4-((^11,讣1〇-順-9-甲氧基-1，2,33^4外-六氪41卜苯弁喊喃『3,4-c〗吡咯-2-基）丁基卜吡啶弁「2, 3, ·· 4,5μ塞吩并 )~3,2-(1]嘧__症_2,4(111,3出-二酮鹽酸鹽實施例1Α (3aR.9bR)·順-9-甲氧基·2(ΐ〇-α-甲基芊某 _n3,3a,4,9b-A 氫-Π ]-苯弁p瓜喃f 3,4 - c p比洛-4酉同經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5-甲氧基香豆素（22.3克，126毫莫耳）和三氟乙酸 (0.97毫升，12.6毫莫耳）在CH2C12 (200毫升）内組合並冷卻到0 °C。於攪拌溶液内在3 0分鐘期間加入N-甲氧甲基-N-三甲矽烷基甲基_(R)-a-曱基苄胺（63.4克，252毫莫耳）。〇 °C下再攪拌反應30分鐘，接著在25 °C下攪捽反應1 小時。用5%NaHC03萃洗反應混合物，將有機層脱水及蒸乾。所得油狀物經懸浮於乙醚中2小時後，過濾收集標題化合物（15.4 克，38%)。ΑΝΜΙΐροΟΜΗζ,ΟΟίηΟδΙ^ό (d5 3Η), 2.41 (dd，1Η)，3·04 (d，1Η), 3.05-3.15 (m，2Η), 3.23 (m，1Η)，3.32 (1，1Η)，3·75 (m，1Η)，3·79 (s，3Η)，6.61 (d， 1H)，6.67 (d, 1H), 7.18 (t，1H)，7.20-7.35 (m，5H)。

實施例I (3aR，9bR)·順-9-甲氣基_2(R)_a-甲基芊基-1，2丄3al9b-六氫茉#歧喃f3,4-cl吡咯將實施例1A所得產物（15.3克，47毫莫耳）/THF(200毫升），於15分鐘期間加到UA1H4 (3.6克，94毫莫耳 ______ - 96 - 1 尺度家縣 Τ^Τ^ϋΤ_7ί〇·χ1^ϊ1 517058 A7 B7 五、發明説明（94 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )/THF(200毫升）内。在252小時後，將反應驟止（Fieser 處置），瘵掉落劑分離出中間體醇。將該醇（i5 2克，46毫莫耳）與二苯膦（24.3克，93毫莫耳）在乙腈/ccl4 4 : i混合物内組合，並將所得溶液回流加熱一小時。蒸掉溶劑並刀離出所得產物爲標題化合物和中間體氯酚的混合物。用 1 Μ第二丁氯化鉀（12亳莫耳）/thf(5〇毫升）處理該混合物終掉;4制並將產物置於稀Na〇H水溶液與乙酸乙酯之間刀配。將有機層脱水並蒸乾而後在層析術純化之後得到 11·9 克（84%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.36 (d，3Η)，2.23-2.31 (m，2H)，2 59 (m，1Η)，3 〇4 ㈣，1Η)， 3·20 (q，1Η)，3·23 (q，1Η)，3.38 (q，1Η)，3.77 (s，3Η)，3·81 (q5 1H)，4.01 (q，1H)，6.41 (d，1H)，6.52 (d，1H)，7.04 (t，1H)， 7.20_7·35 (m，5H) 〇

實施例1C (3aR，9bRU-9-甲j基^[1Ί苯并口瓜口南f 3，4 - c ] 口比卩各經濟部中央標準局員工消費合作社印製將實施例IB的產物（7.7克，24.9毫莫耳）溶解於甲醇 (3 00毫升）之中並加入氳氧化鈀/碳（1.5克）。在一大氣壓的 Η。下迅速禮摔反應1 8小時。過〉慮反應物並蒸乾而得標題化合物（4.6 克，90%): iHNMRpOOMHz.CDCl^SSJSCm 1H)，2.67(dd，1H)，2·80 (dd，1H)，3·21 (q，1H)，3·32 (dd，1H)， 3.62 (dd，1H)，3.70 (m，1H), 3·81 (s, 3H)，4.10 (dd，m)，6·46 (d，1H)，6.55 (d5 1H)，7·17 (t5 1H) ; [a]D -95.7。（Me0H)。 •97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 ________ 五、發明説明（95 )

實施例1D 1^11，9乜1〇-順-2-(3_氰基丙基）_9-甲氧基_1，2,3,3&.4,913_六氫二11 ] ·苯幷p瓜喃『3,4 - c 1 ρ比味將實施例1C產物（7·0克，34毫莫耳）與4-溴丁腈（5.6克 ’ 37.5¾莫耳）和乙基二異丙胺（8.9毫升，51毫莫耳）在乙腈（50毫升）中組合，並在8〇 °C下攪拌反應4小時。將反應在5% NaHC〇3水溶液内驟止並用CH2C12萃取。有機萃取液經食鹽水萃洗’脱水並蒸乾。所得產物經管柱層析術純化而得標題化合物（7.5克，81%): lH NMR (300 MHz? CDC13) δ 1.82 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2·43 (t，2H)，2.45-2.65 (m，3H)，3.04 (dd，1H)，3.23-3.42 (m，2H)，3·79 (dd, 1H)， 3.82 (s，3H), 4.06 (dd，1H)，6.46 (d，1H), 6·54 (d，1H), 7.07 (t，1H) 〇

實施例IE

[3』&，％尺）_数土(4-胺基丁基）-9_甲氧基-1 —2.3-3aH六ft d 1 ]-苯弁17辰喃[3，4 · c 1 ρ比p各將L1AIH4 (7.8克，207毫莫耳）懸浮於THF(200毫升）p* 並冷卻到0°C。於懸浮液中在15分鐘内分數份地加入A1C] (9·2克，69毫莫耳）。然後於15分鐘内加入實施例id產系 (7.5克，27.5¾莫耳）/THF(50毫升），並使反應溫至25。( 且予以欖拌1.5小時。經由添加1 〇 5毫升η2Ο，1 〇. 5毫·? 15% KOH水溶液，和42毫升H2〇使反應驟止。將反應本以矽藻土過濾，並蒸掉溶劑而得標題化合物（6.6克，87〇/ -98 - 本纸張尺度通州宁國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公詹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ___〜__ B7 _______ 五、發明説明（96 ) :4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.65-1.80 (m，4H), 2.19 (m， 1H)，2.25 (dd，1H)，2.42 (m，1H)，2.52 (t, 2H)，3.14 (dd，1H)， 3.18-3.30 (m，2H)，3.79 (dd，1H), 3.80 (s，3H)，4·04 (dd，1H)， 6.46 (d，1H)，6.54 (d，1H)，7.07 (t，1H)。

實施例IF 1[4-((3狂11，朴1〇-順_9-甲氧基-1,2,3,3 3,4,91)-六氫-[1」-苯并嗥喃丨3,4-cl吡咯-2-基）丁基卜吡啶幷丨2\3’ ： 4,5上1^1^ [3,2-糾嘧啶-2,4(11311)-二酮鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依 J. Heterocyclic Chem·，24 : 85 (1987)所述程序製得之3-胺基-P塞吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.624克，3.00 毫莫耳）和三乙胺（0.84毫升，6.0毫莫耳）溶於THF(20毫升 )内，並於該溶液中加入1.7毫升1.93 Μ光氣/甲苯溶液（3.3 毫莫耳）。2小時後，加入實施例1Ε產物（〇.78克，2.8毫莫耳）。4小時後，在5% NaHC03水溶液内驟止反應並用 CH2C12萃取。將有機萃取液脱水，並蒸乾。將所得脲溶於甲苯（100毫升）内並回流加熱18小時。將冷卻的反應混合物過濾，並用無水HC1/乙醇處理所得標題化合物自由酸。添加乙醚導致標題化合物結晶（0.76克，57%): m.p. 241-243° (dec) ; 4 NMR (3 00 MHz，CDC13(自由鹼））δ 1.56-1.99 (m，2H)，1·71·1.83 (m，2H)，2.26 (t，卜9 Hz, 1H)，2.34 (dd5 卜6，10 Hz，1H), 2.50-2.70 (m，3H)，3.26 (dd，J = 7，10 Hz， 1H)，3·43 (q，J = 8 Hz，1H)，3·63 (t，J = 8 Hz，1H)，3.79 (s，3H)， 3.76-3.86 (m，1H)，4.01 (dd5 J二4, 11 Hz，1H)，4.11 (t，卜7 Hz， 1H)，6·43 (d5 卜8 Hz, 1H)，6.49 (d5 J = 8 Hz，1H)，7.04 (t，J = 8 -99-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 __ B7 广—— " ------ 五、發明説明（97 )

Hz，1H), 7.49 (dd，J = 4.8 Hz，1H)，8.23 (dd5 J=l5 8 Hz，1H)， 8.78 (dd, J=l9 4 Hz, 1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M+H) + ;元素分析 C25H26N404S · HC1 · (H20)〇.25 計算値：c， 57.80 ; H，5.34 ; N，10.78 ;實測値：C，57.72 ; H，5.46 ;N, 10.58 〇

實施例 1G

(jaR，9bR)-順-2-(4-胺基丁基）-9-甲氧基--l，2,3，La，4,9b-A 氫-丨1卜苯幷哌喃丨3,4-c〗吡咯的另一合於5-甲氧基香豆素/THF中在15 °C下加入三氟乙酸。於其中加入N_甲氧甲基-N·三甲矽烷基甲基-(R)_a_甲基爷胺/ 第三丁基甲基醚溶液。於添加完畢後，在25。〇下攪；掉混合物一小時，再眞空濃縮。剩餘物用乙酸乙酯稀釋，在5 t 下攪拌1.5小時並過濾。濾餅經乙酸乙酯洗後，乾燥得到 (3aR，9bR)-順-9-甲氧基 _2-(R)-a_ 甲基爷基 Ί3 3a 4 9b_ 穴氫-[1]-苯幷旅喃[3,4_c]卩比卩各- 4_S同0 將硼氫化鋰和四氫呋喃組合並冷卻到低於q 〇 ^。於保持溫度在0 °C以下，慢慢地加入吡咯啶内酯/四氫吱喃溶液。在約5 X：下攪拌該溶液一小時後予以眞空蒸餾。於剩餘物中加入甲醇並將内容物回流2小時。加入氯化銨水溶液並在低於55 °C下眞空蒸館反應混合物。用甲苯萃取剩餘物並用蒸餾水萃洗甲苯層。經洗過的甲苯層在5 5 ^以下眞命蒸乾。具工於甲苯中加入四氫吱喃並冷卻到〇± i 〇。厂一 I ’加入三乙胺。加入甲燒續驗氯/甲苯並在0±10。(：下攪拌混合物一小時。 ______ - 100- 本紙張尺度適财家轉（CNS ) A4^T210 X 297公楚) ---— - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ________B7 五、發明説明（98 ) —---- 加入第三丁氧化卸/四氫吱喃溶液並在ι〇ό下攪拌不短於 -小時。加人甲苯並用氯錢/水接著用蒸館水萃洗諸層。可取一溶液樣品予以眞空濃縮。另外，可經由眞空濃縮成油，加入異丙醇，接著加入無水氣化氫/異丙醇。在室溫下擅拌該溶液3小時並過滤所得浆液。遽餅經異丙醇洗後，在35 X；烘箱内乾燥16小時而得（3aR，9bR)_順_9_甲氧基_2_(R)_a_甲基苄基_12 3, 3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃[3,4_c]吡咯鹽酸鹽。於（3aR，9bR)-順_9_甲氧基_2_(R)_a_甲基芊基_12 3, 3a，4,9b-T^氫-[1]-苯并喊喃[3,4-c]吡咯鹽酸鹽/乙醇溶液中加入50〇/。濕的5% Pd/C。用氫氣沖滌燒瓶並在5 〇psi下加熱到50 °C 16小時。濾出觸媒並在約4〇下眞空脱除溶劑而得（3aR，9bR)-順-9_ 甲氧基- i，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷喊喃[3，4 - c ] ρ比洛鹽酸鹽。將實施例1C產物（7.0克，34毫莫耳）與4-溴丁腈（5.6克，37.5毫莫耳）和乙基二異丙胺（8·9毫升，51毫莫耳）在乙腈（50毫升）内組合，並在80 °C下攪拌反應4小時。在5% NaHC03水溶液内驟止反應後，用CH2C12萃取。有機萃取液經食鹽水萃洗，脱水和蒸乾。所得產物以管柱層析術純化而得（3aR，9bR)-順-2-(3_氰基丙基）_9_甲氧基_ l，2,3,3a，4,9b-六氫 _[1]_苯幷哌喃[3,4-c]吡咯。實施例1E的替代方法，在經氮氣沖滌過的氫化器内給入雷氏鎳（Raney Nickel)和甲醇。將漿液攪拌後使其沉著。經由浸管取出上澄液。將剩餘物再用甲醇攪和並再用浸管取 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 B7 -_ " ................ 1 " 1 五、發明説明（99 ) 出上澄液。將此程序重複第三和第四次。然後用甲醇攪和該雷氏鎳，加入實施例1D產物/甲醇溶液。將其内溫冷卻到約0 °C並加入氨。將氫化器用氫氣加壓沖滌三次並加壓到50 psi。將該溶液在約25 X：氫化2小時。在反應完畢時 ’用一床矽藻土濾掉觸媒並用甲醇洗濾餅。然後將合併濾液給到另一反應器内並於40 °C以下的溫度眞空蒸餾成一剩餘物。加入甲苯，接著加入氫氧化鈉水溶液。將兩相溶液濾經矽藻土墊到另一反應器内並分開液層。有機層經水萃洗後，在低於45 °C以下眞空蒸掉甲苯而得該第一胺。

實施例1H 流程8中化合物40之合成於水（500毫升）和衣康酸（108.9克，0.83莫耳）溶液中加入苯乙胺（10 1.4克，0.83莫耳）。將其加熱回流24小時，冷卻到室溫，並傾出液體。然後將固體回流溶在40〇/〇乙醇水溶液（800毫升）内。將溶液慢慢冷卻到室溫並予以過濾。滤餅經水（200毫升）洗一次，乙醇洗兩次（各2〇〇毫升）後，乾燥得到82.1克白色固體。將該白色固體（82克，0.35莫耳）/甲醇（500毫升）溶液與原甲酸三甲酯（37·3克，0.35莫耳）和硫酸（約〇.5克）一起加熱回流16小時。將其冷卻到室溫並分數份加入硼氫化鈉 (26.48克’ 〇 7莫耳）。之後，將溶液加熱到回流2小時，興$濃縮約300毫升。該溶液經氯化銨水溶液（2〇〇毫升）稀釋後’用乙酸乙酯萃取（500毫升乙次，300毫升3次）。將合併有機層眞空濃縮成化合物（3 7)油（34克），其與先前一 __ -102_ 度適用 ~~~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（100) 技藝所報導的化合物相當（Domagaia，J Med. Chem.，1987 ，30，171 1) 〇於醇，化合物（37)(30克，0.137莫耳）THF(300毫升）溶液中加入三乙胺（13.84克，0.137莫耳），接著加入甲苯磺 S&氯（26.08克，0.137莫耳）。將其置於室溫下攪拌14小時。用乙酸乙酯（300毫升）稀釋反應並用5%碳酸氫鈉（4〇〇毫升）萃洗’接著用1 %碳酸氫鈉（3 0 0毫升）萃洗兩次，以硫酸鈉脱水，再眞空濃縮成化合物（38)油：NMR (CDC13) δ 7·78 (d5 2Η，J = 8 Hz), 7.4-7.2 (m，7Η)，5·45 (q，1Η, J二6,5 Ηζ)， 4.0-3.9 (m，2H)，3.1-3.0 (m，2H)，2.65-2.5 (m，1H)，2·4 (d， 1H，J:12 Hz)，2.45 (s，3H)，2.15-2.05 (m, 1H)，1.43 (d，3H, J = 7 Hz) 〇於3-甲氧基酚（100克，0.8 i莫耳）/二氯甲烷（5〇〇毫升）溶液中在室溫下加入二氫哌喃（184毫升，2.01莫耳）和峨啶對-甲苯磺酸鹽（10.1克，〇·〇4莫耳）。在室溫下攪拌此溶液5小時後，用飽和碳酸氫鈉（250毫升）予以驟止。分出有機層並用二氯甲烷（250毫升）萃取水層兩次。合併有機層經飽和NaCl(250毫升）萃洗後，以硫酸鈉脱水並眞空濃縮成油（184克）。於所得油（10.45克，50毫莫耳）/庚烷（210毫升）溶液中，在0 °C下加入1.6 Μ正丁鋰（45毫升，72毫莫耳）。將其檀拌3小時後，用碘（22.1克，8.7毫莫耳）/乙醚（250亳升）溶液驟止。然後在0 °C下攪拌反應混合物30分鐘，以飽和硫酸氫鈉（200毫升），飽和NaCl(200毫升）加以驟冷及以其它 -103- 本^"λ度適用中國-國家標準（CNS ) A4規格（210^297公釐) "" ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 Μ Β7 五、發明説明（1〇1) 經浓部中央標準局員工消費合作社印製 (j X 250毫升）予以萃洗後，用硫酸鈉脱水。眞空濃縮得到一油狀物。將該粗製油溶在乙醇（250亳升）内並加入吡啶對 -甲苯磺酸鹽。將該混合物加熱到70 1 5小時，冷卻到罜溫，用乙酸乙酯（250毫升）稀釋並以飽和NaCl(250毫升）萃洗。再用乙酸乙酯（250毫升）萃取水層兩次。將有機層合併，以硫酸鈉脱水，並眞空濃縮而得化合物（39)油；Ms (Cl)m/z(相對強度 250)[M + I] + 100。於2-溴酚（1.73克，1〇毫莫耳）/DMF(20毫升）溶液中，在〇C下加入第三丁氧化鉀（1;12克，1〇毫莫耳）。在將其攪摔15分鐘後，加入實施例3 8所得化合物（3.73克， 1 〇亳莫耳）。將其加熱到60 °C 16小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯（200毫升）稀釋並用水萃洗兩次（1 X 200毫升，玉 X 10 0毫升）。有機層以硫酸鈉脱水並眞空濃縮到約2 〇毫升。用庚烷稀釋1 : l(v/v)並使其通過氧化矽墊（I·5克）。將洗提液眞空濃縮而得化合物（40)(3克，80%)爲油狀物。實施例2 3-f4_((3aS，9bS)-順-9·甲氧基-l，2.3.3a，4,9b-六氫-苯幷^ 哌喃「3,4_cl吡咯·2·基）丁基1-吡啶#「2’，3’ ： 4,51逢〜吩并 Γ3,2·(Π嘧啶·2,4(1Η，3Η)_二酮鹽酸鹽實施例2Α (3aS，9bSV順-9-甲氧基-2(S)_a-甲某芊基氫-丨1卜笨弁哌喃『3,4-c〗毗依實施例1A所述類似方式處理5-甲氧基香豆素和N-甲 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "^衣-- -訂 !0 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —_._ B7 """"~~'·""------ 五、發明説明（1〇2) 氧甲基-N-三甲矽烷基甲基-(S)-oc-甲基苄胺。1HNMR(300 MHz，CDC13) δ 1.36 (d，3H)，2.41 (dd5 1H)，3.04 (d，1H)， 3.05-3.15 (m5 2H), 3.23 (m? 1H)5 3.32 (19 1H), 3.75 (m? 1H)? 3.79 (s，3H)，6.61 (d，1H)，6.67 (d5 1H)，7.18 (t，1H), 7.20-7.35 (m，5H) 〇

實施例2B (^8，％3)-順_9-甲氧基-2(8)_〇6_甲基芊基-1，2,3,3&,4,91>-六 -氫-[1 ] ·苯并嗓喃『3 · 4 _ c 1 p比咯依實施例1Β中所述類似方式處理實施例2 a所得產物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.36 (d，3H)，2.23-2.3 1 (m，2H)， 2.59 (m，1H)，3.04 (dd，1H)，3.20 (q，1H)，3.23 (q，1H)，3·38 (q，1H)，3.77 (s，3H)，3.81 (q，1H)，4.01 (q，1H)，6.41 (d，1H)， 6.52 (d, 1H)，7.04 (t，1H)，7.20-7.35 (m，5H) 〇

實施例2C L3_aS，9bS)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a,4.9b-六氫-Π1-苯弁哌喃 [3?4-c]^h ^ 依實施例1C所述類似方式處理實施例2B所得產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 2·55 (m，1Η), 2.67 (dd, 1Η)，2·80 (dd，1Η)，3·21 (q，1Η)，3.32 (dd，1Η)，3·62 (dd，1Η)，3.70 (m， 1H)，3.81 (s5 3H), 4.10 (dd5 1H)，6.46 (d, 1H)，6.55 (d，1H)， 7.17 (t5 1H) ; [a]D MeOH + 95.20 〇 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 Μ ____ Β7 五、發明説明（103) ^' ' -

實施例2D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ja_S，9bS)二順-2-(3-氰基丙基）_9二^^^2,3,3&，土9b_ 六氫止1]-苯弁哌喃丨3.4-clW < 依實施例ID中所述類似方式處理實施例2(：所得產物。 H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 1.82 (m, 2Η), 2.3 0 (m? 2H), 2.43 (t，2H)5 2.45-2.65 (m，3H)，3·04 (dd，1H)，3.23-3.42 (m，2H) 3.79 (dd，1H)，3.82 (s，3H)，4.06 (dd，1H)，6.46 (d，1H)，6.54 (d，1H)，7.07 (t，1H)。 ’

實施例2E (l^，_9bS)〇!i_2-(4-胺基丁基）_9_ 甲氫美-1 2,3,3^4,91)-六氳 _ [ 1 ] _苯并瓜喃丨3，4 _ c 1峨哈依實施例1Ε中所述類似方式處理實施例2D所得產物。 iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·65·1·80 (m，4Η)，2.19 (m， 1Η)，2·25 (dd5 1Η)，2·42 (m，1Η)，2.52 (t，2Η)，3.14 (dd，1Η)， 3.18-3.30 (m，2H)，3.79 (dd，1H)，3.80 (s，3H)，4.04 (dd，1H)， 6.46 (d，1H)，6.54 (d，1H)，7.07 (t，1H) 〇

實施例2F 經濟部中央標準局8〈·工消費合作社印製 3-££-((3&8,968)-順-9-甲氧基_1，2,3,3汪，4,91)_六氫-口1-笨弁口卷喃丨3,4-c~|峨略·2_基）丁基~|_p比淀幷[2’,3’ ： 4,5~|p塞吩弁 [3-，2-dl嘧啶-2,4(1H,3HV二酮鹽依實施例IF中所述處理實施例2E所得產物（0·800克， 2.9毫莫耳）和3·胺基·嘍吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（〇·624 克，3.00毫莫耳）而得υ克（79%)標題化合物·’ m.p. 241· ___ · 106 - 本紙張尺度適用中準（CNS ) " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5l7〇58 _ B7____ i '發明説明（104) 243。（dec) ; 4 NMR (3 00 MHz，CDC13(自由鹼））δ 1·56·1·99 (m，2H)，1.71-1.83 (m，2H)，2.26 (t，J = 9 Hz，1H), 2.34 (dd， J = 6，10 Hz，1H)，2.50-2.70 (m，3H)，3.26 (dd，J = 7，10 Hz， 1H)，3.43 (q5 卜8 Hz，1H)，3.63 (t，J = 8 Hz，1H)，3.79 (s5 3H)， 3·76·3·86 (m，1H)，4.01 (dd，J = 4, 11 Hz，1H)，4.11 (t，J=7 Hz， 1H)，6.43 (d，J二8 Hz，1H), 6.49 (d，J = 8 Hz，1H), 7.04 (t，J = 8 Hz，1H)，7.49 (dd，J二4·8 Hz，1H)，8.23 (dd5 J二1，8 Hz，1H)， 8.78 (dd5 J=l, 4 Hz, 1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M + H) + •，元素分析 C25H26N404S · HC1 · (H20)〇.25 計算値：C， 57.80 ; H，5.34 ; N, 10.78 ;實測値·· C，57.85 ; H，5.46 ;N， 10.65 〇實施例3 3-『4-((3aS,9bR)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫-Π1-苯# 哌喃[3,4-纠吡咯-2_基）丁基1-吡啶并丨2’,3’：4,51噻吩弁 [3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽

實施例3A 3(R)-(2_羥基_6_甲氧基）-苯基-4-(SV羥基甲基甲基’基-口比洛淀將2-甲氧基·6·甲氧甲基-肉桂酸乙酯（36克，160毫莫耳 )與三氟乙酸（1.23毫升，16毫莫耳）在CH2C12 (800毫升）内組合並冷卻到〇 X：。於此攪拌溶液中，在3〇分鐘期間加入N-甲氧甲基·n-三甲矽烷基甲基_(R)_a_甲基苄胺（8〇克，320毫莫耳）/200毫升Ch2C12。在（TC下再攪掉反應2 5 ___ -107- ^^張尺度適用巾關) A视格（210X—297公釐—)· _ —'〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ _ Β7 - 五、發明説明（1〇5) 小時。用5% NaHC03萃洗反應混合物，將有機層脱水並蒸發。將粗產物溶在THF(150毫升）内並加到LiAlH4(12.1克，3 20毫莫耳）攪拌懸浮液内。將反應驟止，（Fieser處置），濾過矽藻土，並蒸發。將產物溶於甲醇（850毫升）中並加入4N HC1 (120毫升）。於回流加熱2小時後，蒸掉溶劑，並將剩餘物置於飽和NaHC03溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機萃取液脱水並蒸乾。粗產物經層析術以2 : 1乙醚 :己烷洗提純化而得22.1克（42%)標題化合物，爲較快移動的非鏡像異構物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.4 8 (d5 3H)，1.81 (t5 1H)，2·16 (m，1H)，2.36 (m5 1H), 2·58 (t，1H)5 3.05 (t，1H)，3·40 (m，2H), 3.53 (m，2H)5 3·80 (dd，1H)，3.83 (s，3H)，6.38 (d5 1H)，6.60 (d，1H)，7.05 (t，1H)，7.22-7.40 (m， 5H)，12.62 (br s，1H) 〇

實施例3B

UaS，9bR)·反 _9_甲氧基·2(ΙΙ)-α-甲基芊基_1上3,3&，4,91)-六氫-『11-笨弁唳喃『3,4-cl吡咯將實施例3A產物（22.1克，67.0毫莫耳）溶在290毫升乙腈：（1^144:1混合物中。於溶液中加入三苯膦（35.4克，135 毫莫耳）並加熱反應到80 X： 20分鐘。將反應濃縮並通過氧化矽凝膠管柱，用1 : i己烷：乙醚洗提。將含有標題化合物和氯中間體的混合物之產物溶在THF(300毫升）内並加入41毫升1·〇 μ第三丁氧化鉀/THF。18小時後，蒸掉 THF並將所得產物置於in NaOH與乙醚之間分配。將有機萃取液脱水和蒸發，並將所得產物在氧化矽凝膠上，用1 _____ -108- 本紙張尺度適用中國) A4規格（210X 297^"^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1〇6) :1己烷：乙醚洗提予以層析分離而得13.2克（63%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.45 (d，3H)，2.28 (m， 1H)，2.44 (dd，1H)，2.70-2.90 (m5 2H)，3·54 (m，1H)，3·69 (s， 3H)5 3.70 (q5 1H)，3.99 (dd，1H)，4·38 (dd，1H)，6.37 (d，1H)， 6.47 (d, 1H)，7.04 (t, 1H)，7.20 -7.40 (m，5H) 0

實施例3C (3&8,处!0-反-9-甲氣基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-『1]-苯并哌喃 [3,4-cl 口比口各依實施例1C中所述處理實施例3B產物（13.0克，42毫莫耳）而得8.08克（94%)標題化合物：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 2.07 (br s，1H)，2.24(m，1H)，2.70 (m，2H), 2.84 (t, 1H)，3.21 (dd，1H)，3.77 (s，3H)，3.83 (dd，1H)，4.07 (dd，1H)， 4.53 (dd5 1H)，6.40 (d5 1H)，6.51 (d，1H)，7.06 (t，1H) ; [a]D MeOH-94.8° 〇

實施例3D (3aS,9bRV 反-9-0 氰基丙基）-9-f ^^l，2,3,3a,4,9b-A 氫苯幷哌喃丨依實施例ID所述處理實施例3C產物（8.0克，39毫莫耳 )，4-溴丁腈（6.3克，43毫莫耳）’和二異丙基乙胺（7.6克，58毫莫耳）而得7·1克（67%)標題化合物·· NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.84 (m5 2H)? 2.30 (m, 1H)? 2.46 (t, 2H), 2.55 (dd，1H), 2.70-2.85 (m，4H), 2.91 (dd, 1H), 3.52 (m，1H)，3.78 (s，3H)，4.06 (dd，1H)，4.45 (dd, 1H), 6.39 (d，1H)，6.49 (d, 109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _______—·一 ^ *~·^——-—------------- 五、發明説明（1〇7) 1H), 7.05 (t, 1H) 0

實施例3E (3 aS 9bR)-反-2 -丄生!梦基丁基）-9-甲乳基_l，2,3,3a，4,9b -穴氫 -苯幷哌喃丨3,4-c〗吡咯依實施例1E中所述處理實施例$ D產物（7 · 1克’ 2 6愛莫耳），而得6.29克（87%)標題化合物：4 NMR (3 00 MHz， CDC13) δ 1.40-1.80 (m，4H)，2.32 (m，1H), 2.57 (t，1H)， 2.62-2.90 (m，4H)，2.95 (t，1H)，3.60 (m，1H)，3.78 (s, 3H)， 4.06 (dd, 1H)，4.45 (dd，1H)，6.40 (d，1H)，6.49 (d，1H)，7.04 (t5 1H) 〇

實施例3F 3-『4-((3&8，朴10-反-9-甲氧基_1,2,3,3&，4,91)-六氫-[11-苯并哌喃『3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-吡啶幷『2’，3’ ： 4,51嘍吩幷 [3,2-(11嘧啶-2,4(111，311)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3£產物（0.800克，2.9 毫莫耳）和3-胺基-碟吩幷[3,2-b]p比淀-2-複酸甲酯（0.624克，3.00毫莫耳）而得0.70克（50%)標題化合物：1111) >255。 ;4 NMR (300 MHz，DMSO-d6(自由鹼））δ L424.54 (m， 2H)，1.60-1.72 (m5 2H)，2·40-2·18 (m，1H)，2.25-2.89 (m， 4H)，3.10-3.48 (m, 3H)，3.68 (s5 3H), 3.95 (t，J = 7 Hz，2H)， 4.02 (dd，J=l〇，12 Hz, 1H)，4.39 (dd，J二4，10 Hz，1H)，6.39 (dd，J=l，8 Hz, 1H)，6·44 (dd，J气 8 Hz，1H)，7 〇1 (t，J = 8 Hz， 1H)，7.64 (dd，J = 5, 8 Hz，1H)，8.63 (dd，J=l，8Hz，1H)，8.83 ___ - 110- 本紙張尺度適用中國國^^一( CNS ) A4規格（2K)X 297公ϋ ' -— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1# 517058 A7 B7 ^ ~ _— .. — — --------- ----- 五、發明説明（1〇8) (dd，J=l，5 Hz，1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N404S · HC1 · (H20)。5 計算値：c，57.30 ; H，5.39 ; N，10.69 ;實測値：C5 57.08 ; H，5·43 ; N，10.80。實施例4 i-[4-((3aR，9bS)-反 _9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六紅-『1卜苯并哌喃『3,4-c〗吡咯-2-基）丁基卜吡啶弁丨2，，3’ ： 4,51屬吩幷 f3,2-dl 嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮鹽齡 _

實施例4A (3aR，9bS)·反 _2-(4-胺基丁基）-9-甲氧基-1.21 心 4 9b-六 -[1〗-苯幷味喃丨3，4 - c 1 p比卷以實施例3 Α·Ε中所述類似方式處理2-甲氧基-6-甲氧甲基·肉桂酸乙酯及Ν-甲氧甲基-Ν·三甲矽烷基甲基-甲基芊胺：'H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.40-1.80 (m，4H)， 2.32 (m，1Η)，2·57 (t5 1Η)，2.62-2.90 (m，4Η)5 2·95 (t5 1Η)， 3.60 (m，1H)，3.78 (s，3H)，4.06 (dd，1H)，4.45 (dd, 1H)，6·40 (d，1H)，6.49 (d，1H)5 7.04 (t，1H)。

實施例4B

3-f4_((3aR.9bSV 反-9-甲氧基l，2,3,3a，4,9b六氫-Πl-苯并喊喃丨3,4_cMb卷-2-基）丁基]-峨淀幷丨2\3’ ： 4,5~|p塞吩幷 r3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例4八產物（680毫克，2.5 毫莫耳）和3-胺基吩幷[3,2-b]峨淀-2·羧酸甲酯（520毫克，2.5 毫莫耳）而得〇·75 克（63%) : m.p· >255。 ; lR NMR -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7 五、發明説明（1〇9) (300 MHz，DMSO-d6(自由鹼））3 1.42-1.54 〇,211)，1.60-1.72 (m, 2H), 2.04-2.18 (m5 1H)? 2.25-2.89 (m? 4H)? 3.10-3.48 (m，3H), 3.68 (s，3H), 3.95 (t，卜7 Hz, 2H), 4.02 (dd， J二 10，12 Hz, 1H)，4_39 (dd5 J二4，10 Hz，1H)，6.39 (dd，J二 1， 8 Hz, 1H)，6·44 (dd,卜 1，8 Hz, 1H)，7.01 (t，卜8 Hz, 1H), 7·64 (dd，卜5, 8 Hz，1H)，8.63 (dd，卜 1, 8 Hz, 1H)，8.83 (dd，J二 1， 5 Hz? 1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N4O4S · HC1 · (H2〇)〇.25 計算値：C，57.80 ; H，5.34 ;N，10.78 ;實測値：C，57.45 ; H，5.35 ; N，10.80。實施例5 3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b·六氫1]-苯幷喊喃丨3,4-c1吡洛-2-基）丁基卜6-氯-吡啶幷|~2\3’ ： 4,5]達吩幷密淀- 2,4(1H，3H)_二酮二鹽酸鹽

實施例5 A 3-胺基-5-氯嘍吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯和3_胺某_7_氪嘧吩幷丨3,2_bl吡啶-2-#鹼帀畸於3-氯-2-氰基此淀（40克，0.29莫耳）/5〇〇毫升乙酸溶液中滴加過氧化氫（30%，52克，0.45莫耳）。在9〇 °C下禮拌 1 8小時後’將反應冷卻到25 C並滴加亞硫酸鋼（57克， 0.45莫耳）/H2〇溶液。將反應濃縮脱除大部份的乙酸並將剩餘物置於1M NaOH與CH2C12之間分配。將ch2C12層脱水（MgS〇4)’過；慮’濃縮及用EtOAc再結晶而得23克（51%)3· 氯-2-氰基吡啶-Ν-氧化物。將所得Ν-氧化物（12 2克，79 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇乂297公楚1 ^" -—- ^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 517058 Μ ______ Β7 __ 五、發明説明（11〇) 毫莫耳）於0 °C下溶在DMF( 160毫升）内。加入硫代乙醇酸甲酯（7.1毫升，79毫莫耳）接著分數份加入甲氧化鈉（8.5 克，160毫莫耳）。攪拌反應一小時。將反應物傾在冰上並過濾收集所得固體，用水洗，溶在CH2C12内，脱水（MgS04) ，過濾，濃縮，並用EtOAc再結晶。得到10.6克（60%) 3-胺基-p塞吩幷[3，2-b] ρ比淀-4-氧化物瘦甲醋。將該p比淀-N-氧化物（10.6克，47毫莫耳）與氧氯化磷（100毫升）混合，將反應加熱到80 °C 30分鐘。將反應物濃縮並於CH2C12與5% NaHC03 7jc溶液之間分配。將CH2C12層脱水（MgS04)，過濾，濃縮，和層析分離（5 : 1己烷：EtOAc)得到3-胺基-5- 氯·嘧吩并[3,2_b]吡啶-2-羧酸甲酯（8.3克，73%): iHNMR (300 MHz，CDC13) d 3.92 (s，3H), 6·15 (bs, 2H)，7.37 (d，1H)， 7.99 (d，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 243 (M + H) +接著爲 3-胺基 -7-氯-嘧吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（2·0克，18%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) d 3·93 (s，3H)，6·20 (bs，2H)，7·41 (d，1Η)，8.54 (db5 1Η) ; MS (DCI/NH3) m/e 243 (Μ + Η)+。實施例5Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91>-六氣411-苯弁 p瓜喃[3,4-c~|p比咯-2_基）丁基1·6_氯淀#丨2’，3，： 4,5h塞吩并密淀·2,4(1Η,3Η)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例4Α產物（0.27克，1.0毫莫耳）和3-胺基-7-氯-ρ塞吩幷[3,2-1>]峨淀-2-羧酸甲g旨而得〇· 12 克（24%)標題化合物：m.p. 265_267° ; 4 NMR (300 MHz, CDC13(自由鹼））δ 8.63 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.08 (t， __- 113- 本紙張尺度適用中國國家標準YcNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（111) 1H)，6.48 (d，1H)，6.38 (d，1H)，4.93 (dd，1H)，4.02-4.18 (m， 3H)，3.99 (m，1H)，3.38 (t，1H)，2.88-3.12 (m，5H)，2·45 (m， 1H)，1.8 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (M + H)+ ;元素分析 C25H25N404SC1 · 2HC1 計算値：C，51.25 ; H, 4.64 ; N，9.56 ;實測値：C5 51.28 ; H, 4.96 ; N，9.45。實施例6 g一-[4-((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,9b-六氫-Π 1·苯并 0底喃f3,4-cp比洛·2_基）丁基〗-8_氯-ρ比淀幷丨2，，3，： 4,5~|ρ塞吩幷[3,2-d]p密淀 _2,4(1Η，3Η)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例4Α產物（0.27克，1.0毫莫耳）與3-胺基-5-氯·Ρ塞吩幷[3,2-b]p比淀-2-複酸甲酯而得〇· 10 克（19%)標題化合物：m.p. >250° ; lu NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））§ 8.1 (d，1H)，7.41 (d，1H)，7.05 (t5 1H)，6·48 (d，1H)，6.35 (d，1H), 4.57 (dd，1H)，4.11 (m，3H)， 3.95 (m，1H)，3.73 (s5 3H)，3.37 (m，2H)，2.9-3.1 (m，4H)， 2.48 (m，1H)，1.8 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (M + H) + ’元素分析 C25H25C1N404S · 2HC1計算値：C, 51.25 ; H， 4.64 ; N，9.56 ;實測値：c, 5122 ; h，4·77 ; N，9.32。實施例7 甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-Π1-笨# 基）丁基1_8_甲氧基-吡啶弁丨2’，3, ： 4.51 逢-^jf [3,2-dl嘧嘧-2,4(1Η,3Η)-二酮鹽酸鹽 --—-—— _ 114 _ 本紙張尺度1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（112)

實施例7A 3-胺基-5-甲氧基-噻吩弁丨3,2_bl吡啶-2_# _ 將3-胺基_5·氯-嘧吩幷[3,2-b]P比啶-2_羧酸（5克，21毫莫耳）和甲氧化鈉（4.5克，82毫莫耳）在]^^〇11(150毫升）内回流18小時。將反應濃縮並於EtOAc與NaHC03溶液之間分配。將EtOAc層脱水（MgSCU)，過濾，濃縮並層析分離（5 :1己院：EtOAc)而得2.5克（5 1%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.80 (s，3H)，4.02 (s，3H)，6.05 (bs，2H), 6.89 (d5 1H), 7.88 (d，1H) : MS(DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+ 〇

實施例7B ilH^((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b六虹Πl-苯弁兔[3,4-c]p比洛-2-基）丁基1_8_甲氧基比淀幷|~2\3，： 4,51 嘍吩并丨3,2-dl嘧啶_2,4ΠΗ,3Η)-二酮鹽酸鹽於溶解在10毫升無水THF並冷卻到〇 °C的〇.1〇克（0.42 笔莫耳）實施例7A產物中加入2.2當量的三乙胺（〇.142毫升 )’接著加入0.23毫升1.93 Μ光氣/甲苯溶液。攪拌反應3 小時後，加入0.10克（0.36毫莫耳）實施例4Α產物。在室溫下攪掉反應整個晚上後，於NaHC03水溶液與CH2C12之間分配。將有機相脱水，濃縮並溶在THF内。加入第三丁氧化_(0.8毫莫耳/THF)。在室溫下攪拌反應2小時，然後在 NaHC〇3水；^液與dCl2之間分配。於層析純化和轉化成鹽酸鹽之後，分離出〇〇9克（48%)標題化合物：m p 238_ 240。； 11^乂尺（300 ^/[112,00(：13(自由鹼））5 8.06((1,11^， ____ -115- ----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（113) 7 05 (t，1H), 6.9 (d5 1H)，6_48 (d，1H), 6.39 (d，1H)，4.45 (dd， 1Ji)，4.12 (t, 1H)，4.03 (s，3H)，4.02 (m，1H)，3.76 (s, 3H)， 3.59 (q，1H), 2.96 (q，1H)，2.78 (m5 4H), 2.56 (m，1H)，2.31 (m，1H)，1.79 (m，2H)，1.63 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+;元素分析 c26H28N405S · HC1 · 0·5Η2Ο 計算値·· C，56.36 ; H，5.46 ; Ν,ΙΟ.11;實測値：C，56.56 ; H,5.41 ;N， 9·97 〇實施例8

Hj^((3aR，9bS)-反-9-甲氧基 _1，2,3,3&,4,91)-六氫-|"1卜笨幷兔jjj3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-6-甲氧基-吡啶并丨2，，3, ： 4,51 邊吩幷『3,2-dh密淀- 2,4(1H，3H)_二酮二鹽酸鹽

實施例8A 3 -胺基-7-甲氧基塞吩幷[3,2-b~)p比淀- 2- #酸依循實施例7A中所述程序，用3-胺基-7_氯〃塞吩幷 [3,2-1)]批淀-2-叛酸（2.0克，8.2毫莫耳）在用1:1己燒： EtOAc層析後得到1.1克（56%)標題化合物：1hnMR(300 MHz, CDC13) δ 3.92 (s, 3Η), 4.05 (s5 3H), 6.18 (bs3 2H)? 6.81 (d，2H)，8.52 (d，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 239 (M + H)+。

實施例8B 3一_9·甲氧基-1，2,3,3^，9]3-六氫苯幷口U [3,4-c]峨洛-2-基）丁基]_6_甲氧基-峨淀弁『2，3，： 45] 於溶解在10毫升無水THF内且冷卻到〇 r的〇 24克（1 - 116- &張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210^7公釐_了 ’---- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 A7 ___ __ B7 五、發明説明（114) 毫莫耳）實施例8A產物中加入2 2當量的三乙胺（〇·37毫升），接著加入0.6毫升1·93 Μ光氣/甲苯溶液。攪拌反應3小時後，加入0.276克（ΐ·〇〇毫莫耳）實施例4Α產物。在室溫下攪拌反應整個晚上後於NaHC03水溶液與CH2C12之間分配。將有機相脱水，濃縮並溶在THF内。加入第三丁氧化鉀（1毫莫耳，THF)。在室溫下攪拌反應2小時後，在 NaHC03水溶液與CH2C12之間分配。於層析術純化及轉化成二鹽酸鹽之後，分離出0.26克（49%)標題化合物：m.p. 191-193。； 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.63 (d， 1H)，7.1 (t，1H)，6·92 (d，1H)，6.5 (d，1H)，6.4 (d，1H)，4.51 (dd，1H)，4.15 (m，6H), 3·78 (s，3H)，3·6 (m，1H)，3.0-3.3 (m， 6H)，2.52 (m，1H)，1.85 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H) + ;元素分析 C26H28N405S · 2HC1 · H20 計算値：C5 52.09 ; H，5.38 ; N，9.34 ;實測値：C，51.85 ; H，5·47 ;N, 9.00 〇實施例9 3-[4-((lgR，9bS)-反-9-甲氧基-1,2,3,3&,4,91)_六氫-『11-苯幷經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哌喃[3,4-c]吡咯·2-基）丁基1_8-苯基-吡畊弁「2，,3, ： 4,51嘧全幷[3,2-dl嘧啶_2,4(1H,3HV二酮鹽酸鹽

實施例9A 2·氯-3-氰基-5-苯基吨畊和2 -氣-3-氰基-6-苯基咐^井將依 R. G· J0nes，j. Am. Chem. Soc. 71 : 78 (1949)的方法製得之2-羥基-3-羧醯胺基吡畊所具5-和6-苯基之混合 •117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（115) 物（7.2克，33.5毫莫耳）與氧氯化磷（56毫升，586毫莫耳）和三乙胺（9· 3毫升，67毫莫耳）組合並加熱到回流2小時。蒸發混合物而得黑色油狀物，用乙醚萃取（3 X 100毫升） ;合併萃取液經300毫升l〇〇/0 Na2C03萃洗後，用乙醚逆萃取水層。用活性炭將合併有機層脱包並濾經矽藻土；之後將其蒸乾而得白色固體，爲5-和6-苯基異構物的60 : 40 混合物；mp :(混合物）121-125 °C。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.52 (m，5H 多數和少數），8.02 (d，2H(多數），8.11 (d, 2H(少數）），9.0 (s, 1H(多數）），9.05 (s，1H(少數））。 MS(DCI/NH3) m/e 215 (M)+ 〇

實施例9B 7·胺基-3-苯基p塞吩并f2,3,_b〗p比$-6 -瘦酸甲g旨將實施例9A所得產物（1.20克，5.58毫莫耳）依次用硫代乙醇酸甲酯（0.65克，6.14毫莫耳），和甲氧化鈉（〇.60克， 11·2毫莫耳）在無水DMF(5毫升）中處理並在25 Ό攪拌反應 1小時。用水稀釋反應混合物，過濾收集產物並在氧化矽凝膠上用CHAl2洗提進行管柱層析術純化而得〇.80克（第一洗提異構物）（47%)標題化合物爲黃色固體：4 NMR (300 MHz, CDCls) 63.75 (s5 3H)? 6.25 (br s? 2H)? 7.53 (m? 3H)，8.09 (d，2H), 9.09 (s，1H) 〇 ; MS(DCI/NH3) m/e 286 (M+H)、

實施例9C 3-[4-((3壮11,外8>)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六_.-『11-苯弁瓜喃『3,4-c~|^哈-2-基）丁基1-8•苯基-峨畊弁丨2，.3，： 4,5h塞 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 A7 B7 五、發明説明（116) 咬弁 |~3,2-d~l 喃淀- 2,4(1H，3H)-二酮鹽 _ 鹽依實施例1F中所述處理實施例4A產物（〇.1〇克，〇 42 晕莫耳）和實施例9B產物（0.14克，0·43毫莫耳）而得〇〇3 克（13%)標題化合物：m.p. >250° ； lU NMR (300 MHz, CDC13(自由驗））δ 9·18 (s，1H)，8.11 (m5 2H)，7·6 (m，3H)，7.1 (t，1H)，6.5 (d，1H)，6.38 (d5 1H)，4.5 (dd，1H)，4.18 (m，3H)， (I (m，1H)，3.8 (s, 3H)，3.18 (m, 6H)，2·5 (m，1H)，1.7-1.9 (m，4H) ·， MS(DCI/NH3) m/e 556 (M + H)+ ;元素分析 C30H29N5O4S · HC1 · 2H20 計算値：C，57.36 ; H，5·46 ;N，11.15 ;實測値：C，57.40 ; H，5·27 ; N，10.79。

實施例9D 苯基噻吩弁[3,2-bl吡畊-6-羧酸甲酯的另一合成法於一燒瓶内給入苯基乙醛辟，3 0 (44克，〇·3莫耳）和胺基丙二腈甲苯磺酸鹽，31 (75克，0.3莫耳）和518毫升異丙醇。將其置於周溫下擾掉2天。然後將反應冷卻到〇 t 4 小時，過濾收集固體。用400毫升冷異丙醇洗產物後，在 5 0 C供相内乾燥14小時而得6 0克（9 5 %產率）ϊ?比呼（3 2 ) : 1Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s? 1H)? 8.08 (br s9 2H)5 7.99-7.92 (m，2H)，7.52-7.40 (m，3H) ; 13CNMR(75.5 MHz， DMS〇-d6) δ 149.6, 142.2, 134.2, 13 1.3, 129.3, 128·8, 125.7, 115.2， lli.i 〇於一燒瓶内給入化合物32 (60克，0.28莫耳）和230毫升 (1 ·3 4莫耳）亞轉酸三乙醋。將其加熱到1 〇 0 °C 7 · 5小時。然後知;谷液冷卻到周溫’再用4 8 0毫升水予以驟止。將裝 ___—_ -119- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） —"'一~ --- 517058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（117) 液攪拌12小時後，過濾。濾餅經200毫升10%乙醇水洗後，在40 °C眞空烘箱内乾燥24小時而得53克（95%產率）化合物（33) ; lR NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.96 (s9 1Η), 8·05_7.95 (m，2H)，7.55-7.4 (m，5H) ; 13CNMR(75.5 MHz, CDCI3) δ 155.9，145.0，140.9，135.2，128.9，128.6，125.2, 116.1，110.0 ; mp 181.5 〇C。於一燒瓶内給入溴化銅（11)(67.3克，〇·3莫耳）， DMF(3 00毫升）。將其加熱到約60°c。於熱溶液内加入46.5 克（0.45莫耳）第三丁異腈。攪拌約2_5分鐘後，逐份加入化合物33 (58.85克，〇·3莫耳）。將其置於60 X：下攪拌20分鐘。然後將内容物冷卻到約15 °C，再轉移到預冷卻至5 °C 的2.5升5%鹽酸内。將其攪掉20分鐘並用600毫升二氯甲燒萃取。水層再經1〇〇毫升二氯甲烷萃取並將有機層合併。有機層以4 X 1升水和3 0 0毫升食鹽水萃洗。然後將J 〇〇克硫酸鈉和50克氧化矽給到有機層内。將其攪拌並過濾。濾、餅經二氣甲烷洗提取出產物。然後將合併濾液和洗液於不南於40 C下蒸館而得一固體。在30 °C眞空乾燥得到56.5 克（72%產率）化合物（34) : 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8.95 (s，1Η)，8·04·8·01 (m5 2Η)，7.58-7.51 (m，3Η); 13CNMR(75.5 MHz，DMSO_d6) δ 15 1.8, 143.8, 140.4, 133.2, 132.2，131.5，129.5，127.1，114.8。於一燒瓶内給入碳酸鈉（5.03克，0·05莫耳），硫代乙醇酸甲酯（5.03克，〇.〇5莫耳）和400毫升曱醇。於其中加入化合物34 (Π ·〇1克，〇.〇5莫耳）。在周溫下攪拌一小時後 ___ - 120- 本紙張尺度適财關家榡每（CNS ) Α4規格（210Χ 297ϋ)— ~ --—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 篆· 、·!! L# 517058 A7 r—______ B7 一______^ 五、發明説明（118) 加熱到50 °C 1 ·5小時，再冷卻到4 °C 2小時。過濾收集固體並用冷甲醇（40毫升）洗，再乾燥而得15.6克不純的標題化合物。將該固體與氧化矽凝膠（29克）混合並用約1.5升二氯曱烷洗提。將有機液眞空濃縮而得標題化合物 (35)(10.5 1 克）：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.42 (s,

1Η), 8.41-8.35 (m，2Η)，7.6-7.5 (m，3Η)，7.2 (br s5 2Η)，3.8 7 (s5 3H) ; mp 197-198 °C。

實施例9E 7_胺基3-苯基邊吩幷『3,2-131峨。井-6-叛酸甲醋之另一合成法於蒸餾水（25毫升），丙二腈（72克，1.09莫耳），和乙酸 (2· 18克，0.036莫耳）的漿液中加入溶解在水（3〇〇毫升）中的亞硝酸鈉（75.3克，1.09莫耳）。將反應混合物攪拌2小時後，慢慢轉移到冷卻到12 °C的甲苯磺醯氣（200克，1.05 莫耳）/乙腈（463克）溶液内。在添加完畢後，將反應混合物置於水（2 · 6升）中慢慢淬止。在室溫下攪拌所得漿液後，過濾所形成的固體，用水洗（2 X 1升）接著用庚烷（200毫升）洗。固體經眞空乾燥而得化合物（50) (242克，92%)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'HNMR (300 MHz, CDCI3) d 7.80 (d? ] = Ί Hz), 7.35 (d9 J = 7 Hz)，2.41 (s5 3H) 〇於一燒瓶内加入吡咯啶（10克，0.14莫耳）和硫酸鈉（5克 )並冷卻到<0 C。於保持在<2 t溫度下慢慢地將苯乙酸（2.4 克，0.02莫耳）加到燒瓶内。在〇 X；攪拌混合物一小時。過濾反應物並用10毫升庚烷洗固體。將合併濾液眞空（<40 °C )蒸餾成一油狀物。加入庚烷（3〇毫升）並再蒸餾成油。將 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準TcNS ) Α4ΐΐ格（210^297^¾^~ ~ -- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 -----—___ B7 五、發明説明（119) — —~~一 --------— 最後油狀物與二甲基甲醯胺（6毫升）和三乙胺（6.06克，〇.〇6莫耳）混合。之後將混合物慢慢地加到在〇 t 土3 t下裝著化合物5〇 (4·98克，0 02莫耳）/DMF(2〇毫升）的燒瓶内在0 C下攪拌此反應混合物3〇分鐘後加入硫酚（2 4克， 0.022莫耳）。在周溫下攪拌此混合物3小時後，加入水〇〇〇毛升）。在i溫下攪拌20分鐘後，過濾出固體。將濾餅5〇毫升甲醇擾和並攪拌20分後，予以過濾。固體經1〇毫升甲醇洗後，乾燥而得灰色固體化合物（51) (2·98克，51%) 。'H NMR (300 MHz，CDCI3) d 8·9 (s，1Η)，8.0-7.9 (m，2Η)， 7.7-7.6 (m，2H)，7.6_7·45 (m，6Η) 〇於化合物（51)(2.89克，l〇毫莫耳）在乙酸酐（25毫升）和氯乙酸（10克，106毫莫耳）中的溶液内在〇下加入3〇% 過氧化氫水落液（10克，88亳莫耳）。在室溫下攪拌該溶液一小時後加熱到35 6小時。將混合物冷卻到室溫，用水 (25毫升）和甲醇（25毫升）稀釋，在室溫下攪拌3〇分鐘後，過遽。/慮餅用5 0%甲醇水溶液（4〇毫升）洗後乾燥得到化合物（52)。（2.9 g，90〇/〇) : 4 NMR(DMSO-d6) δ 9.60 (1H，s)5 8.21 (2H，dd，J二7.6, 1Hz)，8·07 (2H，dd，J = 7.6, 1 Hz)，7.83 (1H，dt，J = 7.6，1Hz), 7.73 (2H, m), 7.60 (3H? m); 13CNMR(DMSO-d6) ; δ 113.96，126.13，128.G4，129.01， 129.39，129.81, 132.20，132.91，135·24，136.97，144 72, 153.14， 154.21 。 ’ 和石風（52)(30宅克’ 0.09毫莫耳），碳酸鋼（〇i克，〇9 毫莫耳），和硫代乙醇酸甲酯（20毫克，0.19毫莫耳）在甲醇 ___ -122- 本紙張尺度適用中國國家) Λ4規Hl0X297公釐可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（12〇) (3毫升）中的懸浮液置於周溫下攪拌30分鐘後，在50。(：下攪拌2小時。於眞空濃縮後，將剩餘物與氧化矽（丨· 5克）摻合並用二氯甲烷（50毫升）洗提。眞空濃縮得到標題化合物 (15 毫克，58%)。實施例10 1:14-((3 a&，9bS)·反-9-甲氧基-i,2,3，3a.4.9b-六氫-Π1-苯# 金喃[3,4_c]吡咯_2~J〇丁基]·8_氯-吡畊弁『2，，3, ·· 4,5~[p塞吩先[3,2-d]唾啶-2,4(1Η，3Η)-二酮鹽 _ 鹽實施例10Α 2 -氯-3 _氰基-ρ比ρ井-4 -氧化物將2-氯-3-氰基吡畊（5.00克，35.94毫莫耳）在氮氣下溶在3 5毫升濃H：2S〇4内並冷卻到〇。〇。於其中逐份地加入 11.65克（43.95毫莫耳）〖28208。該燒瓶裝有一〇&(：12乾燥管，將反應混合物回溫到室溫並攪拌24小時。於在CHC13 與冰水之間分配後’用C H C13萃取分離出的水相。合併有機層經水，飽和NaHC〇3，食鹽水萃洗後，以MgS04脱水。濃縮得到2.01克（36%)蒼白色固體標題化合物。iHNMR (300 MHz，CDC13) δ 8.12 (d，1H)，8.38 (d，1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 173 (M+NH4)+ 〇

實施例10B 乙基-7-胺基p塞吩幷[2,3-bl#b p井·6-羧酸醋-1-氧化物將實施例10Α所得產物（2.90克，18.64毫莫耳）於氮氣了溶在100毫升DMF内並用硫代乙醇酸乙酯（2.24克，18.64 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -I# 517058 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ——_ B7 、發明説明（121) — ~~~ 笔莫耳）處理，將溶液冷卻到〇 °C後，用固體Na〇Et(2 54 克’ 37·29毫莫耳）處理，使其熱到室溫後，攪拌η小時。將反應混合物置於乙酸乙酯與食鹽水之間分配並分開液層。於用乙酸乙酯萃取水相後，合併有機層以水，食鹽水依次萃洗並以MgSCU脱水。濃縮得到黃色固體，其在氧化石夕凝膠上用2 : 1接著1 : 1己烷：乙酸乙酯洗提進行管柱層析術純化得到3.50克（78%)黃色固體標題化合物：m p 126-127° ; lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40 (t? 3H)? 4.38 (q，2H)，7.25 (br s，2H)，8.02 (d, 1H)，8.41 (d，1H); MS(DCI/NH3) m/e 240 (M + H) +，257(M+NH4)+ ;元素分析 C9H9N303S 計算値：C，45.18 ; H，3·79 ; N，17·56，·實測値：C， 44.94 ; H， 3.77 ; N， 17.47 。

實施例10C 乙基-7·胺基-2-氯·ρ塞吩幷『2,3-1)1被呼_6_瘦酸酉旨將實施例88Β所得化合物（0.88克，3.68毫莫耳）在氮氣下溶在50毫升p〇Cl3内並加熱到95 °C 3小時。將反應混合物濃縮並於乙酸乙g旨與水之間分配。在用乙酸乙醋萃取水相後，合併有機液經水，飽和NaHC〇3，食鹽水依次萃洗並以Na2S04脱水。濃縮得到兩成分混合物，其在氧化矽凝膠上用10 : 1至1 : 1己烷：乙酸乙酯梯度進行管柱層析術分離得到0.56(59%)標題化合物：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 1·41 (t5 3H)，4.40 (q，2H)，6.11 (br s，2H)，8.60 (s5 1H) ; MS (DCI/NH3) m/e 258 (M + H) +，275 (M+NH4)+ 〇 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------衣------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122)

實施例10D 1：[4-((1^，^1^^〇^基-1,2,3,33,4，，,六氫_『1卜茇牡嗪喃[3，l:.c]^咯二2:盖)工基卜8_氣-吡畊吃丄2，，3, ： 4,5〗邊略 H；3,2-jJ_^_^-2,4(lH，3HV二 S间鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例4A所得產物（0·25克， 0.95毫莫耳）和實施例10C產物（0·25克，i丨毫莫耳）而得〇15 克（29%)標題化合物：m p 266-267° ; iHNMRQOO MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.7 (d，1H)，7.53 (d，1H), 7.1 (t，1H), 6.5 (d，1H)，6.4 (d5 1H)，4.51 (dd，1H)，4·14 (t，2H)，3.78 (s， 3H)，3.68 (m，1H)，3.55 (m5 1H)，3.02-3.32 (m5 5H)，2.58 (m， 2H), 1.85 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 514 (M + H)+ ;元素分析 C25H25C1N404S · HC1 · 1·5Η20 計算値：C，52.09 ;H，5·07 ; N，9.72 ;實測値：c，52.21 ; H，4.87 ; N， 9.60。實施例11 3-[4-((3aR，9bS)-反-9·甲氣某l,2,3,3a，4,9b-六氪-m-苯弁金喃[3,4_cl吡咯-2-基）丁基卜1_(2-甲氮某乙基）-吡畊弁 [2f,3f : 4,5μ塞吩幷[3,2-dl嘧啶-2,4ΠΗ，3Η)-二酮鹽酸鹽實施例11Α 7_(Ν-(2_甲氧基乙基）胺基^塞吩并丨2,3_bi吡畊醆乙酯將以 Schneller and Clough，J. Het. Chem·，12 : 513 (1975)的方法製得之7_胺基_噻吩幷[2,3_b]毗畊-6_羧酸乙酯（1·〇克，4.48毫莫耳）在-70 °C下用雙（三甲石夕坑基）胺化 _—___ - 125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 kl Β7 五、發明説明（123) _(〇·5Μ甲苯中，8·96毫升）/15毫升THF處理；並使其回溫到室溫。加入2-溴乙基甲基醚（0.454毫升，4 7〇毫莫耳 )，並在60 °C %下攪拌反應整個晚上。將混合物冷卻並蒸乾，然後在氧化矽凝膠上用1 ·· 9乙酸乙酯：己垸洗提進行管柱層析術純化而得0.640克（51%)標題化合物爲黃色固體：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) d 1.32 (t，3H)，3·3 (s 3H)，3.56 (t，2H)，4·25 (q5 2H)，4.32 (t，2H)，7.70 (br t, 1H)， 8.76 (s，1H), 8·77 (s，1H) MS (DCI/NH3) m/e 282 (M+H)+。

實施例11B 甲氧基乙基VN-氲胺甲醯胺基）噻吩弁丨2_3-bl毗畊- 複酸乙酉旨將實施例11Α產物（0·620克，2.20毫莫耳）與光氣（1.93 “，甲苯中，3.41毫升，6.6毫莫耳）和三乙胺（〇 767毫升 ’ 5·5毫莫耳）反應而得黃色油狀標題化合物（0.582克， 81%) ： lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (t? 3H), 3.3 (s5 3H)，3.56 (t，2H)，4.23 (q，2H)，4.3 (q，2H)，8.78 (2 單線， 2H) ; MS (DCI/NH3) 344 (M + H)、實施例lie 3-[4_((3aR，9bS)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫 _Γ11-苯幷金喃丨3,4-cl吡咯_2-基）丁基μ 1-(2-甲氧基乙基吡畊弁 4,5〗噻吩并丨3,2-dl嘧啶·2,4(1Η,3Η)·二酮鹽酸鹽將實施例4Α產物（0·25克，0.95毫莫耳）與0.1毫升三乙胺和0.27克（0.82毫莫耳）實施例11Β產物回流整個晚上。 •126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 〜 _ B7^ 五、發明説明（124) 於收拾處理和層析處理後，分離出0.3克（68%)自由鹼形式的標題化合物。將產物轉換成其HC1-鹽並用乙醇/醚再結晶而得標題化合物：m.p· 200_202。； 4 NMR (300 MHz， CDC13(自由驗））δ 8·78 (d，1H)，8.7 (d，1H)，7·1 (t，1H)，6.5 (d，1H)，6.4 (d，1H), 5.12 (t，2H)，4·5 (dd，1H)，4·05·4·2 (m， 4H)，3.8 (m，5H)，3.5 (m，1H)，3.12 (m，5H)，2.5 (m，1H)，1.85 (m? 4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 538 (M + H)+ ;元素分析 C27H31N505S · HC1 · 0·75Η2Ο 計算値：c，55.19 ; H，5.75 ;N，11.92 ;實測値：C，55.19 ; H，5.49 ; N，11.88。實施例12 3 44-((3&11，958)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-『1卜茉# 哌喃吡咯-2-基）丁基M-吡畊#丨2’，3’ ： 4,51嶁吩斿 [1241嘧啶-2,4(113出-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理用Schneller and Clough，J. Het. Chem·，12 : 5 13 (1975)方法製得之7-胺基-噻吩并[3,2_b] p比呼-6 -複酸乙S旨（0.32克’ 1.35毫莫耳）和實施例4 A產物 (0.31克，1.13毫莫耳）而得〇· 28克自由鹼形式的標題化合物。將產物轉化成其HC1鹽並用乙醇/乙醚再結晶而得標題化合物：m.p.>25〇° ; iHNMRpoOMi^DMSO-c^a* 鹼））δ 8·98 (d，1H)，8.89 (d，1H)，7.11 (t，1H)，6.52 (d，1H)， 6.45 (d5 1H), 4.5 (dd，1H)，4·2 (m，1H)，4.1 (m, 1H)，3·92 (m5 2H)，3·73 (s，3H)，3.0 (m，1H)，2.6 (m，5H)，2.3 (m，1H)，1.8 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 480 (M + H).;元素分析 C24H2sN504S· 2HC1· 0.5 H20 計算値：C5 51·34 ; H，5.03 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I® 517058 經装部中央榡準局員工消費合作祍印製 A7 - —— —______ B 7 五、發明説明（125) ;N, 12.47 ;實測値：c，51.34 ; Η, 4·95 ; N，12.32。實施例13

Hlr((hS?9bg^反·9_ 甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六 i,-『η-笨斿兔咦咯_2_某）丁基1-8-氣-吡畊幷丨2’，3’ ： 4 514吩 # 嘧啶·2,4(1Η,3Η)_二酮鹽酸鹽依實施例IF中所述處理實施例l〇C產物（〇·27克，i.o 毫莫耳）和實施例3Ε產物（0.22克，0.8毫莫耳）而得〇 22 克（66%)標題化合物：m.p. >270° ； lR NMR (300 MHz, C〇Cl3(自由鹼））δ 8.61 (s，1H)，7·05 (t，1H)，6·48 (d, 1H)， 6·45 (d，1H)，4.6 (m，1H)，4.45 (dd，1H)，4.18 (m，3H)，3.71 (s，3H)，3.52 (m，1H)，3.3 (m，1H)，3·1 (m，2H)，2.9 (m5 2H)5 2.5 (m? 1H), 1.8 (m, 4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 514 (M + H) + ;元素分析 C24H24C1N504S · HC1 · 0·5Η2Ο 計算値：c, 51 ·52 ; H，4.68 ; N，12.52 ;實測値：C, 51.89 ; H，4.38 ;N, 12.17 。實施例14

Hll_(L3aS，9bR)_反-9·甲氧基 _1,2,3,3&，4,91>-六氫-口卜笨# 兔__喃[3,4_cp比洛-2-基）丁基1-ιτ比口井弁『2，，3，： 4,5~|ρ塞吩# £3,2-(1]嘧啶-2,4(111,311)-二酮二鹽醢睡依實施例1F中所述處理用Schneller and Clough，J· Het. Chem.，12 : 5 13 (1975)方法製得之7_胺基_p塞吩幷[23b] 吡畊-6-羧酸乙酯（0.24克，1.0毫莫耳）和實施例3E產物 (0.22克，0.8¾莫耳）而得0.16克（43%)標題化合物：m.p. ' @1：#^ ( CNS iA4^m Γ210χ797^1 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 五、發明説明（彳26)

219- 222° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8·62 (s， 1Η)，8·45 (s，1Η)，7.05 (t，1Η)，6·48 (d，1Η)，6.4 (d，1Η)，4·5 (dd，1H)，4·2 (m，1H)，4.1 (m，3H)，3.72 (s，1H)，7.7 (m，1H)， 3.3 (m，2H)，3.2 (m，1H)，3.05 (m，2H)，2.52 (m，1H)，1·8 (m5 4H) ; MS(DCI/NH3)m/e 480 (M + H广元素分析 C24H25N504S • 2HC1 · 0.5H2O 計算値：C，51·34 ; H，4.96 ; N，12.25 ;實測値：C5 51.45 ; H? 4.96 ; N5 12.25 〇實施例15 3-「4_((3aR，9bR)_順-9·甲氧基 _l，2,3,3a,4,9b·六氫旅喃丨3,4-c~|p比洛-2-基）丁基~|·ρ比呼幷『2’,3’ ： 4,5~|p塞吩弁『3,2-(11嘧啶-2,4(111，311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理用Schneller and Clough，J. Het Chem·，12 : 5 13 (1975)方法製得之7-胺基-喳吩弁[2,3-b] 外匕"7井-6 -叛酸乙醋（0.24克，1·〇毫莫耳）和實施例1Ε產物 (0.2克，0.75毫莫耳）而得0.11克（32%)標題化合物：m p 220- 222° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.7 (d 1H)，8.6 (d，1H)，7·02 (t，1H)，6·4 (t5 2H)，4.1 (m5 2H)，3.7_4·〇 (m，4H)5 3.7 (s，3H)，3.52 (m，2H)，2.6-2.9 (m，4H)，1·6_1·82 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 480 (M + H)+ ;元素分析 C24H25N5O4S · 2HC1 計算値：C，52.18 ; H，4.93 ; n 12.68 ;實測値：C，52.56 ; H, 4.99 ; N, 12.64。實施例16 3-[4-((3 aR，9 b R)·順-9-甲氧基·ΐ，2,3,3a，4,9b-六氫-笨# 哌喃[3,4-cl吡咯-2·基）丁基1-8-氯·吡畊幷丨2’，3, ： 4…吟 _______ -129- k張尺度適用中ΐϊ家標準（CNST^見袼（2丨〇χ 297公釐） " ---- 517058 A7 —·—~___ B7 五、發明説明（127) # [3,2-d~|嘧啶 _2·4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1〇c產物（〇·27克，1.0 完莫耳）和實施例1E產物（〇.2〇克，0.73毫莫耳）而得0.29 克（77%)標題化合物·· m.p.220-222° ; iHNMRQOOMHz， CDC13(自由驗））δ 8.68 (s5 1H)，7.0 (t5 1H)，6·48 (d，1H)，6·45 (d，1H)，4·28 (m，1H)，4·12 (m，3H)，4.0 (m，2H)，3·75 (s，3H)， 3.6 (m, 1H)，3.08 (m，3H)，2.9 (m，2H), 1.75 (m，4H); MS(DCI/NH3) m/e 514 (M + H)+ ;元素分析 C24H24C1N504S • HC1 · 0·75Η2Ο 計算値：c，51.11 ; H，4.74 ; N, 12.42 ;實測値：C，51.09 ; H，4.75 ; N，12.43。實施例17 hJ；4((3aS，9bRV反9甲氣基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-『lll斿味喃丨3,4_c〗p比咯_2_基）丁基l·6·甲氧基比淀幷『2’,3，： 4,5i 口塞吩弁丨3,2_(11嘧啶-2,4(11^，311)-二酮二鹽_騸經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1F中所述處理實施例8A產物（0.24克，1.0毫莫耳）和實施例3E產物（0.276克，1.0毫莫耳）而得〇 26克 (51%)標題化合物：m.p. 173-174° ; 4 NMR (300 MHz, CDC13(自由驗））δ 8.64 (d，1H)，7·08 (t，1H)，6.92 (d，1H)，6.5 (d，1H)，6.4 (d，1H)，6.5 (dd，1H)，4·5 (dd5 1H), 4.12 (m5 8H)， 3.76 (s，3H)，3.02 (m，4H), 2.45 (m，2H)，1.82 (m, 4H); MS(DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+ ;元素分析 C26H28N405S · 2HC1 · 0·25Η2Ο 計算値：C，60.86 ·，H，5·60，N，10.92 ;實測値：C，60.84 ; H，5.41 ; N，10.62。 __ - 130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（128) 實施例 18 jJj_((3aR，9bR)·順·9·甲氧基-l，2,3,3a,4,9b_六氫-Π卜装# 兔濟[3,4-c]吡咯-2-基）丁基卜6-甲氧基-吡啶弁『2，，3, ： 4,51 嘧吩幷『3,2_dl嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例8Α產物（0.30克，1.26 亳莫耳）和實施例1Ε產物（0.345克，1.25毫莫耳）而得0.37 克（58%)標題化合物：m ρ 204_206。； 4 NMR (300 MHz， CDC13(自由鹼)）δ 8.64 (d，1H)，7.05 (t，1H)，6·92 (d，1H)， 6·51 (d，1H)，6·44 (d，1H)，4.0-4.18 (m，6H), 3.8 (s，4H)，3.6 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.24 (m，1H)，2.6 (m，3H)，2.3 (m5 2H)， 178 (m5 2H)? 1.64 (m? 2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H) + ;元素分析 C26H28N405S · 2HC1 . 2H20 計算値：c, 50.57 ; H， 5·55 ; N， 9.07 ;實測値：C， 50.59 ; H， 5.74 ;N，9.05 〇實施例19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上111(11^叽尺）-反-9-甲氧基-1,2,3,3壮,4,91)-六氣-[1卜芄# 吡咯·2-基）丁基1-6-氯吡啶幷丨2\3, ： 4,51遠吩幷『3,2-d~l嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例5A產物（0.24克，1.0毫莫耳）和實施例3E產物（0.27克，1.0毫莫耳）而得〇.08克 (15%)標題化合物：m p 266-267。； NMR (300 MHz， CDC1“ 自由鹼)）δ 8·7 (d，1H)，7·53 (d5 1H)，7·1 (t，1H)，6·5 (d，…），6.4 (d，1H)，4.51 (dd，1H)，4.14 (t，2H)，3·78 (s，3H)， -___ -131- 本紙張尺度制巾關家轉（CNS ) A4規格（210x297公釐） 517058 A7 B7 五、發明説明（129) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.68 (m，1H)，3.55 (m，1Η)，3·02-3·32 (m，5H)，2.58 (m，2H)， 1.85 (m, 4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 514 (M + H)+ ;元素分析 C25H25C1N404S · HC1 · 1.5H20 計算値：C，52.09 ; H， 5.07 ; N，9.72 ;實測値：C，52.21 ; H，4.87 ; N，9.60。實施例20 g-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基_l，2,3,3a，4,9b-六氫-『1卜苯并哌喃丨3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-6·氯-吡啶幷丨2\3’ ： 4,51嘧吩 # Γ3,2-(11 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸# 依實施例1F中所述處理實施例5A產物（0.24克，1.0毫莫耳）和實施例1E產物（0.27克，1.0毫莫耳）而得0.125克 (25%)標題化合物：m.p. 180-182° ; lR NMR (300 MHz, CDC13(自由驗））δ 8.63 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7·05 (t，1H)， 6.48 (d，1H)，6.42 (d，1H)，4.1 (t，2H), 4.0 (dd，1H)，3.73 (m， 1H)，3.7 (s，3H)，3.48 (q，2H)，3·38 (m，1H)，3.25 (m，1H)，2.7 (m，3H)，2.5 (m，1H)，2.4 (m，1H)，1.78 (m，1H)，1.65 (m，lH)· ;MS(DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+ ;元素分析 c25H25C1N404S • HC1 · 0·75Η2Ο 計算値：c，53.34 ; H，4·92 ; N, 9.95 ;實測値：C，53.42 ; H，4.65 ; N，9.55。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例2 1 3-『4-((3汪8,96!〇-反-^^甲]基-1，2,3,3狂，4,913-六&|-『11_茉并咏喃丨3,4_c~k比咯-2-羞棊]苯并p塞吩幷[3,2_d〗Ti密喊· 二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理甲基胺基-苯幷[b]嘍吩-2-幾 -132-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（21Gx 297公釐-) 517058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋五、發明説明（131 實施例23 基]-Π]-苯弁嘧吩#『3,2-dl嘧啶-_2’4(1H，3H)·二 §同鹽酸鹽

實施例23A 反 _2_(4·氰^χ^9_ 甲氧基 4 2 3 3a 4 外士薪 llil-苯弁旅喃『3,4-c~|吡咯將實施例3C產物（〇·12克，〇.6毫莫耳），^氯戊腈（〇〇8 克，0.69耄莫耳）和ΐ·〇毫升乙基二異丙胺置於5毫升乙腈中加熱回流6小時。蒸掉溶劑，將產物置於乙酸乙酯與水之間分配。將有機層脱水，蒸發，並經氧化矽凝膠管柱層析術純化而知0.11克（64%)標題化合物：if! NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.05 (t，1H)，6.49 (d，1H)，6·39 (d, 1H)，4.46 (dd5 1H)，3·77 (s5 3H)，3.56 (q，1H)，2.92 (q，1H)，2.68-2.88 (m5 4H)，2.57 (q，1H)，2.42 (t，2H)，2.32 (m，1H)，1.71 (m，4H) ;MS(DCI/NH3) m/e 287 (M + H)+ 〇

實施例23B (3aS，9bR)·反:j-(5_ 胺基戊基）-9_ 甲氧基]·2 3,3^491)_六新 -[11-苯弁哌喃丨3,4-cl毗吹將氫化鋁鋰（〇·11克，2·88毫莫耳）懸浮在乙醚中，加入 0.13克（0.96毫莫耳）氣化铭/乙醚溶液。之後，於反應中加入實施例23Α產物（0.11克，0.38毫莫耳）。在25 °C攪;掉反應3小時後，分離（Fieser處置）得到0·10克（9〇%)標題化合 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐）衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 A7 B7 五、發明説明（13〇) 酸脂（0.24克，0.97毫莫耳）和實施例3E產物（〇· 18克，〇·6 毫莫耳）而得0.22克（77%)標題化合物：m.p· >250° ; 4 NMR (3 00 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.28 (d，1H)，7.39 (d，1H)， 7·56 (m，2H)，7.04 (t5 1H)，6.46 (d, 1H)，6·38 (d，1H)，4·4 (dd, 1H)，4·24 (t，2H)，4.0 (t，1H)，3.71 (s，3H)，3.65 (m，1H)，3.0 (t，1H)5 2·81 (m, 4H)，2.58 (t，1H), 2.3 (m，1H)，1·88 (m，2H) ;MS(DCI/NH3) m/e 478 (M + H)+ ;元素分析 C26H27N304S • HC1 計算値：C，60·75 ; H，5.49 ; N，8.17 ;實測値： C5 60.65 ; H，5·31 ; N，8.03 〇實施例22 3-『4-((3&尺,9七幻-順_9-甲氧基-1,2,3,3壮，4,913-六氫-『1卜苯称味喃『3,4_c~|p比咯-2-基）丁基苯幷？塞吩并丨3,2-dh密遗- 2,4(1H，3H)_二酮鹽酸鹽依實施例1F所述處理甲基-3-胺基-苯幷[b]噻吩-2-羧酸脂（0.13克，0.52毫莫耳）和實施例1E產物（0· 10克，0.36 毫莫耳）而得0.11克（64%)標題化合物：m.p. 198_199° ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} I® !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (d? 1H)? 8.4 (d, 1H), 7.55 (m，2H)，7.04 (t，1H)，6.5 (d，1H)，6.43 (d，1H)，4.22 (t，2H)， 4.0 (dd，1H)，3.78 (s，3H)，3.72 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3·39 (m5 1H)，3·11 (m, 1H)，2.55 (m，3H)，2.2 (m，2H)，1·86 (m， 2H)，1.69 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 478 (M + H)+ ;元素分析 C26H27N304S · HC1 計算値：C，60.75 ; Η，5·49 ; N， 8.17 ;實測値：C, 60.62 ; H, 5.27 ; N，8.03。 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 經;?部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（132) 物·· 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.05 (t，1H)，6.49 (d，1H)， 6.39 (d，1H)，4.45 (dd, 1H)，4·05 (q，1H)，3·77 (s，3H)，3.58 (q，1H)，2.93 (q，1H), 2.61-2.88 (m，6H)，2.56 (m，1H)，2.3 (m，1H)，1.5 (m，2H)，1.48 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 291 (M + H)+ 〇

實施例23C llL5_((3aS，9bR)_反-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-『11-苯并兔喃『3,4-cl吡也-2-基）戊基1-Π1-笨弁嘧吩弁丨3,2_d〗嘧啶- 2.4(1H，3H)·二酮鹽酸隳依實施例1F中所述處理甲基-3-胺基-苯并[b]嘍吩-2-羧酸脂（0.10克，0.40毫莫耳）和實施例23B產物（0.11克， 0.38毫莫耳）而得0.11克（60%)標題化合物：m.p, 196-198。 ;4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.22 (d，1H)，7·89 (d，1H)，7.53 (m，2H)，7.03 (t，1H)，6.48 (d，1H)，6.38 (d，1H)， 4·41 (dd，1H)，4.21 (t，2H)，4.02 (dd，1H)，3.71 (s，3H)，3·56 (m，1H)，2.92 (m，1H)，2.63-2.86 (m5 3H), 2·52 (m，1H)，2.3 (m，1H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m，2H)，1.55 (m5 2H)，1.4 (m5 1H) ; MS(DCI/NH3)m/e 492 (M + H) + ;元素分析 C27h29N3〇4S • HC1 · H20 計算値：C5 59·39 ; H，5·91 ; N，7.69 ;實測値：C，59.83 ; H，5.71 ; N，7.48。實施例24 3-『5-((3&11，95幻-順_9-甲氧基_1，2,3,3&，4.913-六氫-『11_苯幷成喃『3,4-cl吡咯-2-基）戊基]-[1卜苯#螘吩弁丨3,2-dl嘧啶- 2,4(1Η，3Η)-二酮隳 _ 睡 -135- ^紙ϋ尺度ϋ中國國家標準（CNS ) Λ4規格公_ 一 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-Γ0. 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ ΒΊ 五、發明説明（133) 實施例24Α (3狂11,外1〇-順-2-(4-氰基丁基）-9-甲氧基-1，2,3,3&,4,9^六氫 -『1卜苯弁成喃丨3,4-cl吡咯將實施例1C產物（0.10克，0.5毫莫耳），5_氯戊腈 (0.067克，0.57毫莫耳）和1.0毫升乙基二異丙胺置於5毫升乙腈中加熱回流6小時。蒸掉溶劑，並將產物置於乙酸乙酯與水之間分配。將有機層脱水，蒸發並經氧化矽凝膠管柱層析術純化而得〇.〇8克（58%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.08 (t，1H)，6.51 (d5 1H), 6,45 (d, 1H)， 4.04 (dd，1H)，3.82 (s，3H), 3.78 (m, 1H)，3·4 (m5 2H)，3.06 (q，1H), 2.6 (m，1H)，2.48 (q，2H), 2.39 (t，2H)，2.25 (m，2H)， 1.71 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 287 (M + H)+。

實施例24B (3&尺，处!1)-順-2-(5_胺基戊基）-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91^六氫 -[11 -苯并p瓜喃『3,4 - c h比咯將氫化鋁鋰（0·10克，2.63毫莫耳）懸浮在乙醚中，加入 0.11克（0.82毫莫耳）氯化鋁/乙醚溶液。然後，在反應物中加入實施例24A產物（〇·〇8克，0·28毫莫耳）。在25 °C攪掉反應3小時後，分離（Fieser處置）得到〇·〇7克（86%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.08 (t，1Η)，6·51 (d， 1H)，6.45 (d，1H)，4.03 (dd，1H)，3·8 (s，3H)，3.78 (m，1H)， 3.45 (m5 2H)5 3.12 (q，1H)，2.68 (t, 2H)，2.6 (m，1H)，2.43 (m， 2H)，2.18 (m，2H)，1.5 (m，2H)，1.38 (m5 2H) ; MS (DCI/NH3) —__ - 136- 本紙張尺度適用中國國家標準（： ~~— 訂 .. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A 7 —__ B7 五、發明説明（134) ~— 一~— ~ m/e 291 (M + H)+。實施例24g 六氫-m-苯# ^[3,4-—cl 吡^^弁啶吩 # i3,2_dip密峻· U(1H，3H)·二酮鹱酸鹽依實施例1F中所述處理3_胺基·苯幷[b]嘧吩_2_羧酸甲脂（0.10克，〇·4〇毫莫耳）和實施例24B產物〇7克，〇 I莫耳）而知0.08克（69%)標題化合物：mp128_13〇。. H NMR (300 MHz，CDC13(自由驗））δ 8.12 (d，1H)，7.72 (d， 1H), 7.4 (m，2H)，7·08 (t，1H)，6.52 (d，1H)，6.47 (d，1H)，4·4 (m, 2H), 4.3 (m, 1H)? 4.04 (dd5 1H), 3.7 (s? 3H), 3.5 (m9 1H)? 3.32 (m，2H)，3·2 (m，1H)，2.7 (m5 1H)5 2.52 (m，2H)，2.35 (m， 2H)，1.88 (m，1H)，1.62 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 492 (M + H)+ ;元素分析 c27h29N3〇4S , HC1 · H2〇計算値：C, 59·39 ; H，5·91 ; N，7.69 ;實測値：C5 59.47 ; H，5.94 ;N，7.52 〇實施例25 尽）-反-9-甲氣 1-1.2,3,3&，4,91)-六氫-『11-苯弁金座咯-2·基）丁某卜8-K淀并_I2’，3，」4,5M吩赴密咱：酮二鹽酸鹽依貫施例1F中所述處理3_胺基-5-氯-嘧吩并[3,2-b]吡啶 -2-幾酸甲脂，其係依實施例6A中所述製得者（0.24克，1.0 毫莫耳）和實施例3E產物（0.20克，〇.7毫莫耳）而得0.18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 .If 本紙張尺度適用 137 (〇^)八4規格（210\ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 —~~— -B 7 五、發明説明（135) 克（50%)標題化合物：m.p. >250。; lH NMR (300 MHz, CDC13(自由驗））δ 8.1 (d，1H)，7·21 (d，1H)，7.02 (t，1H)，6.48 (d5 1H)，6.38 (d，1H)，4.56 (dd，1H), 4.1 (m5 2H)，3.88 (m, 1H)，3·73 (s，3H)，3.3 (m，2H)，2.85-3.12 (m，4H)，2.44 (m， 2H)，1·8 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (M + H)+ ;元素分析 C25H25C1N404S · 2HC1 計算値· C, 51.25 ; H，4.64 ; N，9.56 :實測値：C, 51.04 ; H，4.58 ; N，9.27。實施例26 3-[4-((3aS,9bRV^ -9-Ψ it.某-1 2 13a，4,9b_六氫-Π1_苯弁咬喃『3,4_c~|p比洛-：2-基）丁基卜8 -甲氧某4比啶幷丨2’，3’ ： 4,51 噻吩弁丨3,2-dl嘧啶_2,4ΠΗ·3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3 -胺基-5-甲氧基塞吩幷[3,2-b] 吡啶_2_叛酸甲脂，依實施例7A中所述製得者（0·2()克， 0.84毫莫耳）和實施例3Ε產物（0.23克，〇. 84毫莫耳）而得 0.30 克（70%)標題化合物：m.p· >250° ; 'Η NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.06 (d，1H)，7·〇5 (t，1H)，6.9 (d， 1H)，6·48 (d，1H)，6.39 (d，1H)，4·45 (dd，1H), 4·12 (t，1H)， 4.03 (s，3H)，4.02 (m，1H)，3.76 (s，3H)，3.59 (q，1H)，2·96 (q， 1H)，2.78 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+ ;元素分析 C26H28N405S · HC1 · 0·25Η2〇計算値：C，56 82 ; H，5.41 ; N，10.19 :實測値：C，56.68 ; H，5·19 ; N， 10.09 。實施例27 3-r4-((3aS,9bRV 反-9-甲氧基-1，2，1^1^，91)-六氫-[1卜笨弁 138 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 517058 A7 _____________B7 五、發明説明（136) ^ 嗪喃f3,4-cl吡咯-2-基）丁基]-7-甲氧基-吡啶弁丨2，_3, ： 4,51 嘧吩幷『3,2-d〗嘧啶_2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽

實施例27A 2-氰基-3,5-二氯吡啶將3,5-二氯吡啶-N·氧化物（10.0克，61毫莫耳），氰化三甲基碎坑基（25毫升，183毫莫耳）和三乙胺（17毫升，122 毫莫耳）置於乙腈（60毫升）内組合並加熱回流6小時。蒸掉溶劑並將剩餘物置於乙醚與5% NaHC03水溶液之間分配。將有機相脱水（MgSCU),蒸乾並將產物於氧化矽凝膠上以層析術純化而得10.0克（97%)標題化合物：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.92 (d5 1H)，8.58 (d，1H) 〇

實施例27B 3-氣2-氰基-5-甲氧基吡啶將實施例27A產物（0.865克，5.0毫莫耳）溶在tjjF(1〇毫升）中並加0·27克NaOMe。3小時和25 °C後，在5% NaHC03 7jc溶液内驟止反應並用乙醚萃取。將有機相脱水 ’蒸發，並以管柱層析術，用7 0 : 3 0己燒：乙酸乙酿洗經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 提純化而得0.27克（32%，第二洗提成分）標題化合物： NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.95 (s，3H)，7·29 (d，1H)，8.28 (d， 1Η)。 ’

實施例27C 歷基-6-甲氣基·噻吩幷[3,2-bl吡啶-2-複酸將實施例27Β產物（0.168克，1·0毫莫耳）和硫代乙醇酸 ___ -139- 本紙張尺度適用中關家K( CNS ) Α4規格（21GX 297公釐） — ^— -- 517058 A7 B7 五、發明説明（137) 甲醋（0.09毫升，1.0毫莫耳）在DMF(2毫升）内組合。於溶液中加入0.054克NaOMe。一小時後，加入另一〇·〇7克 NaOMe。於另一小時後，在nh4C1水溶液内驟止反應並用乙酸乙酯萃取。將有機相脱水（MgS04)，並蒸發而得0.17 克標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.90 〇, 3H)， 3.93 (s，3Η)，6.15 (br s，2Η)，7·44 (d，1Η)，8·36 (d，1Η)。

實施例27D ldl__((3aS,9bR)_ 反-9-甲氧基_l，2,3,3a,4,9b-六氫-『ΐμ茉# ^!fe [3,4-cl吡咯-2-基）丁基 1-7-甲氫某-毗啶# d’ ： 4.51 噻吩并丨3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例27C產物（0.12克，0.50 毫莫耳）和實施例3E產物（0.15克，0·47 ,亳莫耳）而得〇. 12 克（47%)標題化合物：m.p· 235-237。； 1H NMR (300 MHz, CDC13(自由鹼））δ 8.45 (d，1H), 7.6 (d，1H)，7·05 (t，1H)，6·48 (d，1H)，6.38 (d，1H)，4·45 (dd，1H)，4.1 (t，2H)，4.05 (m，1H)， 3.98 (s，3H)，3·78 (s，3H), 3.72 (m，1H)，3.05 (m, 1H)，2.85 (m, 4H)，2.65 (m，1H)，2.38 (m，1H)，1.8 (m5 2H)，1.7 (m, 2H) ;MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+ ;元素分析 c26h28N4〇5S • HC1 · H20 計算値：C，55.46 ; H，5.55 ; N, 9.95 ;實測値：C，55.22 ; H? 5.30 ; N，9.75 實施例28 3-[4-((3&1讣!0-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-『1卜茉# 17瓜喃『3,4 - c 1说哈-2 -基）丁基]-p比咬并丨3 ’, 4 ’ ： 4，51 p塞吩# [3,2-(11嘧啶-2,4(111，31^)-二酮二 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 B7 —一丨丨··.·— 丨· 一一—_ _丨_·· . 1 ' —— 五、發明説明（138) ^ 依實施例1F中所述處理實施例1E產物（400毫克，1 $ 毫莫耳），3-胺基-2-甲氧羧基p塞吩幷[3,2_i3]吡啶（33克，

1.6 毫莫耳）（J· Heterocyclic Chem” 24，85 (1987))，Et3N (•50毫升，3·6毫莫耳），和光氣（〇·82毫升，1.93M甲苯中溶液，1.6毫莫耳）而得0.38克（5 5%)標題化合物：mp 207-210。； hNMRGOOMHz，CDC13(自由鹼））s 162-175 (m，2H)，1.80-1.92 (m,2H)，2.20-2.33 (m，2H)，2.49-2.65 (m， 3H)，3.15 (bt，J-8 Hz，1H)，3.39 (q, J = 8 Hz，1H)，3.50 (t，J = 8 Hz，1H), 3.70-3.79 (m，1H)，3.75 (s，3H), 3.98 (dd，J = 4, 9 Hz， 1H), 4.22 (t，J = 7 Hz, 2H)，6.41 (dd5 J=l5 8 Hz，1H)，6.47 (dd， J=l，8 Hz，1H), 7.03 (t, J二8 Hz，1H), 7.82 (dd, J=l，5 Hz，1H), 8.65 (d，J = 5 Hz, 1H)，9.55 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+;元素分析 C25H26N404S · (HC1)2 · (H20)〇.75 計算値：C5 53.1 5 ; Η, 5·26 ; N，9.22 ;實測値：（：5 53.3 7，· H，5.11 ; N，9·74。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例29

〗派喃|"3,4_〇1吡咯-2-某、丁篡1-毗啶#丨4’，3’ ： 4,5h塞吩幷經浓部中央標準局I工消費合作社印製 [3,2_dl 嘧啶-2·4ΠΗ，3Η)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1Ε產物（400毫克，1 ·5 毫莫耳），3·胺基-2-甲氧羰基嘧吩并[2,3-c]吡啶（.33克，

1.6 毫奐耳）（J Heterocyclic Chem·，24 ’ 85 (1987)) ’ Et3N (.50毫升，3.6毫莫耳），和光氣（〇·82毫升，1.93Μ甲苯中溶液，1.6毫莫耳）而得〇·50克（72%)標題化合物·· m.p· __ -141- 本紙張尺度適财賴家轉([NS ) A4規‘（2淑297公^1—一 "~_—"" 一 517058 A7 __ B7 五、發明説明（139) 212-214° ; iHNMRpoOMHiCDCl〆自由鹼））δ1.61-1.76 (m5 2Η)，1.81-1.93 (m，2Η)，2.21-2.31 (m，2H)，2.50-2.67 (m， 3H)，3·15 (dd，J二7, 9 Hz，1H)，3.36-3.55 (m，2H)，3.73-3.82 (m，1H)，3.78 (s，3H)，4·00 (dd，J二5, 11 Hz，1H)，4.23 (t，J = 7 Hz，2H), 6·42 (d，J = 8 Hz, 1H)，6.48 (d，J = 8 Hz，1H)，7.04 (t， J = 8 Hz，1H)，8.12 (d，J:6 Hz，1H)，8.71 (d, J二6 Hz，1H)，9.24 (s，1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N404S · (HC1)2 計算値：C，54.45 ; H，5·12 ; N， 1〇·16 ;實測値：C，54.05 ; H，5.24 ; N，10.05。實施例30 l_-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b_六氫 _『1卜苯弁金喃[3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-8-甲氧基-吡啶幷丨2，，3’ ： 4,51 嘍吩幷〖3,2-d~|嘧啶-2,4(1H,3H)_二酮鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1F中所述處理實施例7A產物（0.30克，1.26 毫莫耳）和實施例1E產物（〇·35克，1·26毫莫耳）而得0.37 克（58%)標題化合物：m.p. 195-197。； 1H NMR (300 MHz， CDC13(自由驗））δ 8·3 (d，1H)，7.07 (t，1H)，6.98 (d，1H)，6.52 (d5 1H)，6.46 (d，1H)，4.05 (t，2H)，4.03 (m，1H)，4·02 (s，3H)， 3.83 (m，1H)，3·81 (s，3H)，3.5 (m，2H)，3.25 (m，1H)，2.65 (m， 3H), 2.3 (m，2H)，1.78 (m，2H)，1.58 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M + H)+ ;元素分析 c26H28N405S · HC1 · H20 計算値：C，55.46 ; H，5.55 ; N，9.95 ;實測値：C，55.40 ;H，5·62 ; N，9.58 〇 __ -142_ 適用中國國^^TcNS ) A4規公釐) 517058 Μ Β7 —一一,—華_ — I - ---------------------— ----五、發明説明（14〇) 實施例31

哌喃『3,4_cl吡咯·2-基）丁基卜8-甲氫某-吡呼弁丨2’，： 4.51

?塞吩并丨3,2-d]p密淀- 2,4(1H,3HV二酉同鹽酸鹽實施例31A7-胺基-2_甲氧基〜塞吩幷『2,3-bp比淀-6-幾酸乙酯將實施例10C化合物（0·7〇0克，2.72毫莫耳）溶於75毫升MeOH中，用NaOMe(1.47克，27.2毫莫耳）處理並將所得溶液回流12小時。將反應混合物置於飽和NH4C1與 CHC13之間分配。於用CHC13萃取水相後，合併有機液經水接著食鹽水萃洗並以Na2S04脱水。濃縮得到0.500克 (77%)純標題化合物爲黃色固體：m.p. 181-182。； 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.92 (s，3H)，4.05 (s，3H)，6.02 (br s，2H), 8.30 (s5 1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 240 (M + H)+，257 (M+NH4)+;元素分析 C9H9N303S 計算値：C，45.18 ; H， 3·79 ; N，17.56 ;實測値：C，45.25 ; H，3·48 ; N，17.41。實施例31B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-[4-((3aR,9bR)-順 _9_ 甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-味喃[3,4_cl^i疼-2-基）丁基〗-8 -甲氧基-吨畊弁丨2、3，： 4,5~| 喧吩弁丨3,2-d"h密淀- 2,4(1Η，3Η)_二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例31Α產物（0.30克，1.26 毫莫耳）和實施例1Ε產物（0.35克，1·26毫莫耳）而得〇.33 克（52%)標題化合物：m.p· 182-184。； 1H NMR (3 00 MHz -143- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 _ B7 _____ 五、發明説明（彳41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DMS〇-d6(自由鹼））δ 8.58 (s，1H)，7.13 (t，1H)，6.61 (d，1H)， 6.52 (d，1H)，4·1 (m，1H)，4.08 (s，3H)，3.96 (t，2H)，3.85 (m， 1H)，3.8 (s，3H)，3.42 (m，2H)，3.1 (m，1H)，2.85 (m，3H)，2.75 (m，2H)，1.68 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 510 (M + H)+ ;元素分析 C25H27N505S · HC1 · 2H20 計算値：C，51.59 ; H，5.54 ; N，12.03 ;實測値：C，51.67 ; H，5·43 ; N， 11.84。實施例32 3-『4-((3&11,9匕8)-順-9-甲氧基-1,2,3,3&.4.91)-六氫-『11-笔^ 哌喃丨3,4_cl吡咯-2-基）丁基1·7-氣-吡啶： 4,5〗遽并Γ3,2-(11嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽

實施例32A 3_胺基-5-氣·嘧吩幷丨2,3-bl吡啶-2-羧酸甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製將3-氰基·2,6-二氯吡啶（5.19克，30毫莫耳）和2.7毫升 (30毫莫耳）硫代乙醇酸甲酯在DMF(25毫升）内組合並將溶液冷卻到0 °C。於反應中加入KOH(3.0克，54毫莫耳V12 毫升H20。在〇 °C下1.5小時後，用H20 (50毫升）稀釋反應物並收集沉澱物。產物經用乙酸乙酯/己烷再結晶而得 1.49 克（20%)標題化合物：iH NMR (300 MHz, CDC13) 6 3.92 (s，3Η)，5.90 (br s，2Η)，7·33 (d, 1Η)，7.87 (d，1Η)。

實施例32B 3-『4_((3^外!〇-順-9-甲氧基_1,2,3,3狂，4_91)_六氫-[1]-莕弁哌喃[3,4-cj峨咯-2-基）丁基1-7-氣-吡啶#『3’,2’ ： 4,5]噻吩 -144- 本紙張尺J：適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 啶-2-羧酸甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ ____ Β7 —— ~ ~~ "" -—— ^ _ 五、發明説明（142) 并[3,2-d]喷淀-2,4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例ιέ產物（〇.4丨4克，i 5 晕莫耳）和實施例3 2A產物（〇·382克，1.57毫莫耳）而得 0.30 克（25%)標題化合物：m p 201-205° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.6-1.9 (m，4H)，2·2-2·44 (m，2H)，2·5-5·8 (m， 4Η)，3.1-3.9 (m，4Η)，3.78 (s，3Η)，4·02 (dd，1Η)，4.18 (t， 2H)，6.42 (d，1H)，6.49 (d，1H)，7·05 (t，1H)，7.49 (d，1H)， 8.49 (d, 1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (515(M+H) + );元素分析 C25H26C12N404S · H20 計算値：C，52.91 ; H，4.97 ;N，9.87 ; Cl，12.49 ;實測値：c，53.17 ; H，4·87 ; N， 9.52 ; Cl, 12.43 〇實施例3 3 3-[_4-((3aR，9bS)·順·9·甲氧基-1,2,3，3a，4,9b_六氫- 哌嗑[3,4-c]吡咯_2-基）丁某1-7-甲氧基·吡啶并『3，,2, ： 4,51 嘧啶-2·4ΠΗ,3Η)-二酮鹽酸鹽實施例33Α 將金屬鈉（0.46克，20毫莫耳）加到甲醇（20毫升）内並使其反應到金屬鈉耗盡爲止。於溶液中加入實施例32A產物 (0.485克’ 2.0毫莫耳）並加熱回流反應2小時。在飽和 NH4C1水溶液中驟止反應並用乙酸乙酯萃取。將有機相脱水（MgS04)並蒸乾而得標題化合物：hNMR (300 MHz，CDC13) δ 3·88 (s5 3H)，4.02 (s5 3H)，6.74 (d，1H)， 145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2Κ)Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 五、發明説明（143) 7 77 (d5 1H)。

實施例33B 順-9-甲氧基-l,2,3,3a,4,9b-六氫-『1卜笨并 ^il3,4-c上^咯_2_基）丁某1-7·甲氧基·吡啶弁『3’,2’ ： 4,51 并[3,2-dl嘧啶-2·4ΠΗ，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1Ε產物（0.414克，1.5 毫莫耳）和實施例33Α產物（0.375克，1.57毫莫耳）而得〇·480 克（5 1%)標題化合物：m ρ 210-14。； 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 1.64-1.88 (m，4H)，2·2_2.4 (m，2H)，2.5-2.8 (m，4Η)，3·1·3.9 (m，4Η)，3·78 (s，3Η)，4.02 (dd，1Η)，4·07 (s， 3H)，4.15 (t，2H)，6.44 (d5 1H)，6.53 (d, 1H), 6.88 (d, 1H)， 7 〇7 (t，1H)，8.54 (d，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 509 (M+H) + ’元素分析 C25H29C1N405S · H20 計算値：C，55.46 ; H， 5·55 ; N，9·95 ; Cl，6·30 ;實測値：c，55.64 ; H，5.35 ;N，9.91 ; Cl，6.24。實施例3 4 順-9·曱氧基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡咯-2·基）丁基1·吡啶并丨3’，2’ ： 4,51違吩# [3,2-(11嘧淀-2,4(111，311)-二酉同鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1Ε產物（0.414克，1.5 笔莫耳）和3-胺基-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.328克 ’ 1.57亳莫耳）而得0 26克（34%)標題化合物：^.ρ. 195· 2〇〇° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·68_1·9 (m，4Η)， 146- 本紙未尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公i" 517058 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明（144) 2.3-2.5 (m，2Η), 2.5-2.85 (m，4Η)，3.2-3.9 (m，4Η)，3.79 (s， 3H)，4.01 (dd，1H), 4·19 (t5 2H)，6.42 (d，1H)，6·52 (d，1H)， 7.07 (t，1H), 7.48 (dd，1H)，8.57 (m，1H)，8.77 (dd，1H); MS(DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+ ;元素分析 C25H27C1N404S • H20 計算値：C，56.33 ; H，5.48 ; N，10.51 ; Cl，6.65 ;實測値：C，56·32 ; H，5.36 ; N，10.42 ; Cl，6.54。實施例35 3-f4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基 1，2,3,3&，4,91>-六氫-『11_宏并 1派喃[3,4-cp比洛-2-基）丁基]-7 -甲基-p比淀幷『3\2’ ： 451^¾

吩幷[3,2-(1~|。密淀-2,4(111，311)-二酮鹽酸鹽實施例35A 3 -胺基_5·甲基-p塞吩幷丨2,3_b~|^b^-2-数酸甲酉旨將2-氯-3-氰基-6-甲基外b淀（1.5克，9.8毫莫耳）和硫代乙醇酸甲酯（0.88毫升，9.8毫莫耳）溶在DMF(7毫升）内。於該溶液中，於30分鐘期間加入1.0克KOH/5毫升H2〇。然後加入冰水以驟止反應；並過濾收集產物而得1 72克 (79%)標題化合物：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.88 (s， 3Η)，3.91 (s，3Η)，5·90 (br s，2Η)，7·17 (d，1Η)，7·82 (d，1Η)。

實施例35B 3 - [4-((3aR，9bR)_順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-『11-茉# 哌喃[3,4-cl吡咯-2_基）丁基1-7-甲基-吡啶幷[3，，2, ： 4,51遠吩弁『3,2-d~h密咬- 2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.414克，1.5 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

π 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（145) ~ ' 篆莫耳）和實施例35A產物（0.350克，1.57毫莫耳）而得 0.27 克（34%)標題化合物：m p 215-2〇。； iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.68-1.9 (m，4H)，2.3-2.5 (m，2H)，2.5-2.8 (m， 4H)，2.71 (s，3H)，3·2_3·9 (m，4H)，3.77 (s，3H)，4.02 (dd， iH)，4.17 (t，2H)，6.44 (d，1H)，6.53 (d，1H)，7.07 (t，1H)5 7.34 (d5 1H)，8.41 (d，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 493 (M + H) + ;凡素分析 C26H29C1N404S · 1.5H20 計算値：C，56.16 ; Η，5·80 ; Ν，10·08 ; Cl，6.38;實測値：C，56.00 ; h，5.37 ;N，10.01 ; ci，5.99。實施例3 6 hj4-((3^gbR)H9_甲氧基-l,2,3,3a，4,9b六氫：£l]苯弁嗅比咯-2-基）丁基卜9-甲氧基-吡啶幷「3，/ : 嘧啶-2,4ΠΗ，3Η)·二酮鹽酸鹽 ^ ά-- —----

實施例3 6 A •胺基·4 -甲氧基-p塞吩弁[2,3-bh比淀-2_叛酸！酉旨將2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶（2.02克）和硫代乙醇酸甲酉旨 (1.1毫升）在DMF(24毫升）中的溶液内，在5 °C下加入i 〇 M KOtBix/THF溶液（14.6毫升）。在5 °C下攪拌反應20分鐘，接著在室溫下一小時之後，在飽和NH4C1中驟止，收集固體，用水洗且抽乾。用EtOAc再結晶而得0.89克襟題化合物0

實施例36B 3-[4-((3aR，9bRV 川 8-9-甲氧基 148· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i^w 517058 A7 B7 五、發明説明（146) 畋喃『3,4-cl吡哈基卜9·甲氧基·峨啶弁『3\2, ： 4-51 遠吩幷[3^1ΐϋ^^-1^4(1Η，3Η)-二酮戆醢骧依實施例1F中所述處理實施例1 E產物（〇.4 14克，1 · 5 毫莫耳）和實施例36A產物（0.350克，1.57毫莫耳）而得 0.40 克（44%)標題化合物：m.P. 180-200° ； 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1·61 (2H，br)，1·78 (2H，m)，2.23 (2H，br)5 2·60 (3H，br)，3.20 (1H，br)，3·45 (2H，br)，3·75 (1H，m)，3·81 (3H，s)5 4.03 ( 1H，dd)，4.10 (1H，t)，4.14 (3H，s )，6·44 (1H， d)5 6.51 (1H，d), 6·82 (1H，d)，7.04 (1H，t)，8.60 (1H，d)，8.90 (1H，br s) ; MS(DCI/NH3) m/e 5 09;元素分析 C26H29C1N405S • HC1 · (H20)2 · (C4H8O2)0 5 計算値：c，53.80 ; H，5.97 ;Ν，8·96 ; Cl，5.67;實測値：C，53.54 ; H，5.68 ; N，8.92 ;Cl, 5.73。實施例37 3-r4-((3aR，9bRV 順-9-甲氧基 _1，2,3,3&,4,91)-六氫-『1卜苯# 哌喃『3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-8-氣-吡啶弁[2’，3, ： 4,51嘧吩 # f3.2-dl 嘧啶 _2,4(1H,3H)_二酮鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.357克，1.25 毫莫耳）和實施例6A產物（0.30克，1.24毫莫耳）而得〇.30 克（47%)標題化合物：m.p. 196-198° ; 1H NMR (3 00 MHz， CDC13(自由鹼））δ 8.15 (d，1H), 7.47 (d，1H)，7.05 (t，1H), 6.48 (d，1H)，6.42 (d, 1H), 4.08 (t，2H)，4.02 (dd，1H)，3‘85 (m，1H)，3.78 (s，3H)，3.5 (m，2H)，2.78 (m，4H)，2.5 (m，2H)， 1.76 (m? 4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (M + H)+ ;元素分析 __ _ - 149- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規輅（210X 297公釐） ~一一 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（147) C25H25C1N404S · HC1 · 2H20 計算値：C，51.09 ; H, 5.28 ;N，9.25 ;實測値：C, 51.20 ; 5.33 ; N，9.55。實施例38 ld4-((3aR,9bRV 順-9-甲氣基-1,2,3,3&,4,913-六氣-『11-苯幷味喃|~3,4_c]p比咯_2_基）丁基~|_7_氯-p比淀弁|~2'3f : 4,5h塞吩并[3,2-41喊淀-2,4(111,311)-二酉同鹽酸鹽

實施例38A 3-胺基-6-氯塞吩幷『3,2比淀-2-竣酸甲脂將實施例27A產物（3.46克，20毫莫耳）和硫代乙醇酸甲酯（1.8毫升，20毫莫耳）在40毫升THF内組合。於該溶液内加入1.08克NaOMe(20毫莫耳）。1,5小時後，加入另一份1.08克NaOMe，且於經2小時後，在5% NaHC03水溶液内驟止反應並用乙醚萃取。將有機萃取液脱水（MgS04) ’蒸發，並用氧化矽凝膠管柱層析術純化產物而得1 ·23克 (25%)的標題化合物：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3·92 (s，3H)，6·20 (br s，2Η), 8·04 (d5 1Η)，8·54 (d，1Η) 〇

實施例38B 互」：4_((3&1^9510-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氣-『11-苯幷 i喃f3,4_c〗毗咯-2-基）丁基1_7-氯-吡啶弁丨2’，3’ ： 4,51嘧吩 # f3.2-dl 嘧啶-2,4(1H,3H)_二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.357克，1.25 毫莫耳）和實施例38A產物（0.30克，1.24毫莫耳）而得0.29 克（46%)標題化合物：m.p. 224-226° ; 1H NMR (3 00 MHz， 150- 本紙張尺度適國家標準（~ ~' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17 i0. 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（148) -- DMS〇-d6) δ 8.88 (m5 2H)，7.13 (t，1H)，6.62 (d，1H)，6.5 (d 以），4·05 (dd，1H)，3.96 (t，2H)，3.82 (m，1H)，3.8 (S，3H)，3·2 (% 2H)，2·95 (m，1H)，2.85 (m，3H)，2.3 (m，2H)，1.7 (m, 4H) ;元素分析 C25H25C1N404S · HC1 · 〇.75H2〇計算値：c 53·22 ; H，5.16 ; N，9.39 ;實測値：c，53.24 ; H，5 〇4 ;N， 9.93 〇實施例39 順二g-甲氧基 ^^J：3,4-C]吡咯-2-基）丁基1-8·苯基·吡畊并丨2，，3, f幷『3,2-d]嘧啶_2,4(1H,3HV二酮繇酿_ 依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0·357克，i 25 寬莫耳）和實施例9B產物（0,356克，1·25毫莫耳），於用甲醇再結晶後，得到0.35克（63%)標題化合物：m p 291。； iH NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 9.08 (s，1Η)，8·07 (dd 2Η)，7.58 (m，3Η)，6·88 (t，1Η)，6.30 (d，1Η)，6·20 (d，1Η): 4.18 (m，2H)，3.88 (dd5 1H)，3.72 (S，3H)，3·63 (m，2H)’，3.38 (m，2H)，2.72 (m，3H)，2.6 (m，1H)，2.5 (m，ih)，1.8 (m，4H) ;MS (DCI/NH3) m/e 556 (M + H + )元素分析 c3()H29N5S〇4 HC1 計算値：C，60·85 ; H，5·10 ; N，u 82 ; α，$ % ; 實測値：C5 60·50 ; H，5.20 ; N，11.69 ; Cl，6.07。實施例40 3 -.li二((3 aR^.R)-順.:9 -甲氧基-i, 2，旅i_[3,4_cl喊咯-2-基）丁基卜7-笨某：^畊弁r2、3, 全并[3,2-d] 口密淀·2,4(1Η,3Η)-二酮|鹽酸骧 _ -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格—(210X^97公釐)一一·-------—— _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ _ B7 五、發明説明（149)

實施例40A 3_篆基-2·氯·ό -苯基ρ比口井將依 Dick and Wood，J· Chem. Soc.，1379 (1955)方法製件之3 -叛8¾胺基- 2-¾基-6-苯基峨呼（7.56克，35.13毫莫耳）懸浮在三乙胺（7.11克，70.26毫莫耳）内。冷卻至〇 °C 並溶解在50毫升POCl3内。將混合物回流3小時後眞空濃縮。所經黑色油狀物經5 X 100毫升Et20萃取後，將合併萃取液用250毫升冷10% Na2C03處理。分開液層並用水，食鹽水依次萃洗有機相，再以Na2S04脱水。濃縮得到褐色固體標題化合物（3.20 克，42%)。m.p. 143_145 °C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.57 (m? 3Η), 8.10 (m, 2H)9 9.05 (s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 233 (M+NH4)+ 〇

實施例40B 乙基-7-胺基·3·苯基塞吩幷[2,3-bl外1： _ -6 -叛酸酉旨用硫代乙醇酸乙酯（0.56克，4·65毫莫耳）和Na2C03 (0.49克，4.65毫莫耳）在20毫升EtOH内處理實施例4〇A 產物（1.00克，4.65毫莫耳）。粗產物經Et0H/H20再結晶而得標題化合物（1.19克，86%)，爲黃綠色固體。m p i73 -175 °C ； 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.42 (t, 3H)，4.41 (q， 2H), 6.18 (br s，2H)，7.55 (m，3H)，8·12 (m, 2H)，9·03 (s，1H) 。MS(DCI/NH3) m/e 300 (M+H)+。

實施例40C 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b^ 氫-『i卜笨弁 ______—-152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） ~~~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 517058 A7 __ B7 五、發明説明（15〇) 17瓜喃|~3,4-cp比略-2-基）丁基]-7 -苯基井幷『2’，3’； 4,5] p倉吩#『3,2-dl喊淀- 2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.3 57克，1.25 毫莫耳）和實施例40B產物（0.356克，1.25毫莫耳）而得 0.30克（5 9%)標題化合物：1HNMR(300 MHz，CDCl3(自由鹼））δ 9·13 (s，1H)，8.18 (dd，2H)，7.79 (m，3H)，7.04 (t，1H), 6.45 (t，2H)，4.12 (t，2H)，4·01 (dd，1H)，3.88 (m，1H), 3.81 (s，3H)，3.55 (m，2H)，3.45 (m，1H)，2.78 (m，3H)，2·62 (m， 2H)，1.78 (m, 4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 556 (M + H)+ ;元素分析 C3〇H29N5S04 · HC1 · 1·5 H20 計算値：C，58.20 ; H， 5·37 ; N，11.31 ;實測値：C，58.51 ; H，5·31 ; N，11.33。實施例4 1 3-[4_((3&8.叽10-反_9_甲氧基_1，2,3,3 3,4,913_六氫-『11-苯并旅喃f3,4-cl吡咯-2-基）丁基卜吡啶弁『3\4’ ; 4,5卜塞吩弁『3,2-纠嘧啶-2,4(111,311)_二酮二鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實施例IF中所述處理實施例3E產物（210毫克，0.7f 毫莫耳）’ 3 -胺基-2-甲氧談基p塞吩幷[3,2-c]p比淀（.17克，.82 毫莫耳）（J· Heterocyclic Chem·，24，85 (1987)) ^ EtsN(.4C 毫升，2·9毫莫耳），和光氣（0.43毫升，1.93 Μ甲苯中溶液，.83毫莫耳）而得〇·20克（56%)標題化合物：m.p· 250c ;4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 1.72-1.93 (m，4H): 2·29_2·43 (m, 1H)，2.74 (t，J=10 Hz, 1H)，2.83_2·98 (m，4H): 3·16 (dd，J = 8, 10 Hz，1H)，3.73 (s，3H)，3.75-3.83 (m，1H): 4.03 (dd，J=1 10 Hz，1H)，4.21 (t, J = 7 Hz，2H)，4·43 (dd, J = 153-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（151 ) 10 Hz，1H)，6.36 (dd，J=l，8 Hz，1H)，6.46 (dd5 J=l，8 Hz, 1H), 7.05 (t，J = 8 Hz，1H)，7.80 (dd，J=l，6 Hz，1H)，8.61 (d，J = 6

Hz，1H)，9.54 (d，J=1 Hz，1H” MS(DCI(NH3)) m/e 479 (乂 + 出+;元素分析（：25112川4〇48.(110：1)2.1^〇.((：113〇11)0_5 計算値：c，52.3 1 ; H，5.51 ; N，9.57 ;實測値：c，51.95 ;H? 5.22 ； N，9.27 〇實施例42 h[4-((3aS，9bR)-反-9_甲氣基-1，2,3,3&，4,91)-六氤41卜苯幷嗥喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁某卜吡啶弁『4，，3, ； 4,5Ί嘧吩弁 [3,2-dl嘧啶 _2,4(1Η，3Η)·二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3Ε產物（200毫克，0.72 毫莫耳），3-胺基-2-甲氧羰基噻吩并[2,3-c]吡啶（.16克，.79 毫莫耳）（J· Heterocyclic Chem·，24，85 (1987))，Et3N(.40 毫升，2·9毫莫耳），和光氣（0.41毫升，1.93 M甲苯中溶液，〇·79毫莫耳）而得0.20克（58%)標題化合物：m.p. 221-223。； iHNMRpOO MHz，CDC13(自由驗））δ1·76-1·96 (m，4Η)，2.37-2.50 (m，1Η)，2.72-2.82 (m，1Η), 2·89·3·11 (m， 4H)，3.18-3.28(m，1H)，3.73 (s，3H)，3.80_3.89 (m，1H)， 4.04(dd，J=l，9 Hz, 1H)，4.22 (t，J二7 Hz, 2H)，4.45 (dd，J二4, 10 Hz，1H)，6·38 (d，J = 8 Hz，1H), 6·54 (d, J = 8 Hz，1H)，7.08 (t，J = 8 Hz，1H)，8.10 (d，J = 6 Hz，1H), 8.64 (d，J = 6 Hz，1H)， 9.19 (s? 1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N4O4S.(HCl)2.(H2O)0 75 計算値：C，53.15 ; Η，5·26 ;N，9.92 ;實測値：C, 53.18 ; H，5·18 ; N，9.70。 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）衣IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ——一_______B7___ 五、發明説明（152) ~~一~~—~~ 實施例43

Mil.( Q ^ S ? 9 氧基 _l,2,3,3a，4,9b-六氤-Q2·苯幷兔__喃[3,4_叫吨座二丁基卜8_甲氧基_吡畊幷Γ2, I” [3,2_dl嘧咗·2,4(1Η,3Η)-二酮鹽酸鹽_ 依實施例1F中所述處理實施例3Ε產物（0.276克，r00 毫莫耳）和實施例3 1A產物（0.25克，1.05毫莫耳）而得〇 1〇克（50%)標題化合物：1HNMR(300 MHz，CDCl3(自由驗））δ 8.02 (d，1H), 7.04 (t，1H)，6.92 (d, 1H)，6.48 (d，1H)，6.39 (d， 1H)，5.39 (m, 1H)，4.45 (dd，1H)，4.11 (t，2H)，4.04 (m，ih)， 3.76 (s，3H), 3.59 (q，1H)，2·96 (q，1H)，2·76 (m，4H)，2.58 (m，1H), 2.3 (m，1H)，1.77 (m5 4H)? 1.42 (d，6H); MS(DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+ ;元素分析 C28H32N4〇5S · HC1 · 1·5Η20 計算値：C，56.04 ; H，6.05 ; N，9.34 ;實測値：C5 56.04 ； H，5.70 ; N，9.14。實施例44 3-『4-((3&8,外!0-反_9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫_[1卜笨弁哌喃丨3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-吡啶幷『3’，2’ ： 4,51嘧吩# |~3,2-dl^ 淀 _2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.276克，1.0 毫莫耳）和3_胺基-嘍吩幷[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.229克，1.1毫莫耳（如實施例35A所述者）而得0.185(3 6%)標題化合物：m.p. 217-8° ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (m，4Η)，2.1-2.7 (m，2Η), 2.8-3.5 (m5 5Η)，3·78 (s， -155- 「張尺度適用中家鮮（格(21GX 297公i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ίφ. 517058 A7 ------------B7 五、發明説明（153) 一~一--- H)’ 3.97 (m，2H), 4.10 (q，1H)，4 47 (m，m)，6 46 (d，m)， 4.56 (d，1H)，7·13 (t，1H)，7.65 (dd，1H)，8.75 (dt，1H)，8.84 (dd, 1H)? 10.55 (br s? 1H)? 12 ?4 ^ MS(DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+，元素分析 C25H27ClN4〇4S ! $ 出〇計算値： C，55.39 ’· Η，5·57 ; N，1〇 33;實測値：c，55 43 ; H 5 i7 ;N，10.32 〇實施例甲基-吡啶 #Γ3，,2, ： 4,51.¾ 3ΑΙ3,2!^]嗑啶-2,4(1Η·3Ην二酮鹽酸鹽依實施例IF中所述處理實施例3Ε產物（〇 276克，i 〇毫莫耳）和實施例35A產物（0.244克，1.1毫莫耳）而得 0 090 克（17%)標題化合物：m p 243_5。； 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (m，4H)，2·1-2·7 (m，3H)，2.66 (m， 3H)，2.8-3.8 (m，6H)，3.77 (s，3H)，3·96 (m，2H), 4.12 (m， 1H)，4.45 (m，1H)，6.46 (d，1H)，6.56 (d，1H)，7.12 (t，1H)， 7.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 493 (M+H) + ;元素分析 C26H29C1N404S · H20 計算値：C，57.08 ; H， 5.71 ; N，10.24 ;實測値 _· C5 56.93 ; H，5·22 ; N，9.94。實施例46 3-『4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫·Π卜笨# 畋喃P,4-cl吡咯-kJO丁-基]·7·甲氧基比途幷丨3，,2, ： 4,51 邊吩弁丨3密啶-2,4(1 Η，3Η)-二酮鹽酸鹽 -156- frnJmT cns ) a4 规格（21Gx29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 517058 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（154 ) — ~ 山依實施例1F中所述處理實施例3E產物（〇 248克，〇 % 耄莫耳）和實施例33A產物（0.238克，ιο毫莫耳）而得 0.301 克（61%)標題化合物：m p 26〇_3。； lH NMR (3⑽ MHz，DMSO-d6) δ 1.6-1.8 (m，4H)，2.1-2.7 (m，3H)，2.8-3.6 (m，6H)，3.74 (s，3H)，3.95 (m，2H)5 3.97 (s，3H)，4.07 (t，1H)， 4.28 (m，1H)，6.46 (d，1H)，6.55 (d，1H)，7.07 (d, 1H)，7.11 (t，1H)，8·59 (d，1H) ; MS(DCimH3) m/e 509 (M+H)+ ;元素分析 C26H29C1N405S · 3/4 H20 計算値：C，55.91 ; H， 5.50 ; N，10.03 ; Cl，6.35 ;實測値：C，55.75 ; H，5.32 ;N，10.00 ; Cl5 6.44 〇實施例47 h[4-((3aS，9b!Q·反-9-甲氧基_1,2,3,3&,4,91>-六氫-「1卜茉# 噢喃[3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-7-氣-吡啶弁『3’,2, ： 4,51嘧吩 # [3,2-dl 嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.248克，0.90 毫莫耳）和實施例32A產物（0.242克，1.0毫莫耳）而得 0.285 克（58%)標題化合物：m.p. 245-50。； lR NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.6_1.8 (m，4H)，2·1_2·7 (m，2H)，2.8-3.6 (m，5H)，3·77 (s，3H)，3.8-4.2 (m，2H)，3·95 (m，2H)，4.10 (t， 1H)，4.47 (m5 1H)，6.46 (d，1H)，6.54 (d，1H)，7.11 (t，1H)， 7.78 (d，1H)，8·75 (d，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 513 (515 (M + H) + );元素分析 c25H26cl2N404S · 0.5 H20 · 0·1 HC1 計算値：C，53·42 ; H，4.86 ; N，9·97 ·，Cl，13.24 ;實測値：C，53.25 ; H，7·73 ; N，9.68 ; Cl，13.31 。 _ -157- 本紙張尺錢财ϋ目家轉（CNS ) ^ ...... I - _ ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 0 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（155) 實施例48 j^JXPaRJbR)·順-9-甲氧基-l,2,3,3a,4,9b：^L^l£1j^^ 喃[)，4 - c ] p比洛_ 2 -基）丁基]·9 -氯比淀开『3’，4’ ： 4 5] ρ塞吩并 f3,2-dl嘧啶 _2,4(1Η，3Η)_二酮鹽 _ 醆 - ^ ---

實施例4 8 A 3-胺基-4-氯-p塞吩弁『3,2_cl 口比淀-2_灸寒甲酉旨於3 -氰基-2,4 -二氯p比淀（653毫克）和硫代乙醇酸甲酉旨 (340微升）在DMF(12毫升）中，於5 °C下加入ί ο M KOtBu/THF溶液（4.5耄升）。在5 °C下攪;掉反應20分鐘後 ’在室溫下攪:摔一小時，接著在飽和NHUC1中驟止，收集固體沉澱物，用水洗並抽乾而得800毫克（88%)標題化合物0

實施例48B g_-[4-((3aR，9bR)-順-9·甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫斿唤喃[3,4<]吡咯-2-基）丁基1-9-氣-吡啶并[3，，4，：4,51嘧哙并f3,2-dl嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽依實.施例1F中所述處理實施例1E產物（0.276克，1.〇毫莫耳）和實施例48A產物（0.242克，1.0毫莫耳）而得 0·280 克（55%)標題化合物：NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·75 (4Η，br m)，2.40 (2Η，br)，2·65 (3Η，br)，3·30 (1Η，br)， 3.50 (2H，br)，3·80 (3H，s)，3.86 (1H，b〇, 4.02 (1H，dd)，4·10 (1H，t)，6.45 (1H，d)5 6.52 (1H，d)，7·08 (1H，t), 7·79 (1H，d)， 8.40 (1H, d) ; MS(CI(NH3)) m/e 513 (M + H)+ ;元素分析 158 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 —-----β7 五、發明説明（156) ~~~一一 '

C25H25C1N404S . HC1 計算値：c，52.49 ; H，4.89 ; N 9·79 ;實測値：C, 52.28 ; Η，4·55 ; N，9.44。實施例49

Mil((llS，9bR)二反-9_ 甲氧基-12,3 3a 4 9b-六氫茨i 查峨咯二2-基）丁基1·9_甲氧基-吡啶幷丨3，,2, ：查吩并[3,21喊啶·2,4(1Η，3Η)-二酮·反丁烯二_骧實施例49Α g·胺基-4 -甲氧基— 塞吩幷『3,2-c~|p比淀-2-#酸甲酯將實施例48A產物（1.2克，4.9毫莫耳）和甲氧化鈉（1〇克，19毫莫耳）在3〇毫升MeOH中回流6小時。反應物於水與CH2C1：2之間分配。分開液層並用ch：2C12萃取水層。將合併有機層脱水（MgS〇4)，過濾，並濃縮。氧化矽凝膠層析術（CH2C12)得到1.1克（78%)標題化合物：iHNMr (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s，3H)，4·05 (s，3H)，6·96 (bs, 2Η)，7.47 (d，J = 6 Ηζ，1Η)，8·07 (d5 J = 6 Ηζ，1Η); MS(DCI(NH3)) m/e 239 (Μ + Η)+ 〇實施例49Β 3_[4-((3&8,%!0-反-9~^氧基-1，2,3,3壮,4,913-六氫-『1卜笨弁口瓜喃丨3,4-c~]p比ρ各-2_基）丁基1-9_甲氧基-ρ比喊并『3、4，： 4,51 嘧吩弁丨3,2-dl嘧淀_2,4(1H，3HV二酮反丁埽-紿, 依實施例1F中所述處理實施例1E產物（〇 14 0克，〇. 5 0 毫莫耳）和實施例49A產物（0.145克，〇 61毫莫耳 )Et3N(0.18毫升，1.3愛莫耳）’和光氣（11毫升，193 Μ -159- 本Ί張尺度適用中國國準（見格（2]ΙΟχ297公釐） ' --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 10 517058 Μ --__ B7__ 五、發明説明（157) — 甲苯中溶液，2· 1毫莫耳），其中以反丁烯二酸代入鹽形成

步％而得0.22克（87%)標題化合物：m p 232-233° ; iH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））s i 604 84 (m，4H)， 2.24-2.40 (m，1H)，2.55-2.65 (m，1H)，2.72-2.90 (m, 4H)， 2·95-3·〇3 (m，1H), 3.60-3.69 (m，1H)，3.76 (s，3H), 4.05 (dd， J==1〇, 11 Hz，1H), 4·11 (t，J = 7 Hz，2H)，4.20 (s，3H)，4.46 (dd， J = 4, 9 Hz, 1H)，6·39 (d，J:8 Hz，1H)，6·48 (d5 J二8 Hz，1H)， 7 05 (t，J二8 Hz，1H)，7.39 (d，J = 6 Hz，1H)，8.16 (d, J = 6 Hz， 1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 509 (M + H)+ ;元素分析 C26H28N405S · C4H404 · (H20)〇.25計算値：c，57.27 ; H， 5.21 ; N，8.90 ;實測値：C，56.96 ; H，4·95 ; Ν，8·83。實施例50 3-『4-((3aS.9bR)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫-丨 1 卜苯弁哌喃丨3,4-cl吡咯-2-基）丁基卜8-苯基-吡畊弁丨2\3’ ： 4,51ρ塞吩#丨3,2-dl嘧啶-2,4(1Η,3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3Ε產物（0.276克，1.0 毫莫耳）和實施例9Β產物（0.308克，1.08毫莫耳）而得0.41 克（73%)標題化合物：m.p. >250° ; 4 NMR (300 MHz, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CDC13(自由驗））δ 9·03 (s，1H)，8·02 (m，2H)，7.58 (m，3H)， 7·0 (t5 1H)，6.4 (d，1H)，6.31 (d，1H)，3·98 (m，2H)，4·05 (dd， 1H)，3.85 (t，2H)，3.62 (m，1H)，3.06 (m，3H)，2.85 (m5 2H)， 2.22 (m，1H)，1.82 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 556 (M + H) + ;元素分析 C3〇H29N504S · HC1 · 2 H20 計算値：C，57.36 ;H，5.46 ; N，1115 ;實測値：C，57.31 ; H，5.23 ; N， -160- 本紙張尺度適用中國國家標iT^NS ) A4規格（2丨OX 297公釐）

Jw〇58

1〇·99 ο 實施例51

,,.吩幷[3,2_d]嘧啶 _2,4ΠΗ,3Η)_二酮鹱醢鹽實施例51Α 異丙氧基-遠吩幷丨3,2-bp比淀-2-複酸異丙發經濟部中央標準局員工消費合作社印製知Na金屬（〇·47克，20毫莫耳）加到2 -丙醇（150毫并）内並加為回流反應到鈉耗盡爲止。於所得溶液中加入3 _胺基氯〜塞吩幷[3,2_b]吡啶-2-羧酸甲酯（依實施例5Α中所述製得者）（0.50克，2.06毫莫耳）並將溶液加熱回流48小褅。瘵掉溶劑並將產物於NH4C1水溶液與CH2C12之間分配° 將有機相脱水，濃縮，並以氧化矽凝膠層析術純化產物而知〇· 11 克（19%)標題化合物：1h NMR (300 MHz，CDC13) ^ 7·85 (d，1H)，6.91 (d，1H), 5·98 (bs，1H)，5.42 (m5 1H)，5.25 (m，1H)，1.42 (d，6H)，1.38 (d，6H) ; MS(DCI/NH3) m/e 295 (M + H)+ 〇實施例51B 甲氧基-1,2,3,3&，4,913-六氤-『1卜笑# 丞喃[3,4-cp比p各_2_基）丁基i_g_異丙氧基比咬幷丨2，,3，： U·]噻吩并U-dl嘧啶-2,4ΠΗ，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3Ε產物（0.1 〇2克，0.37 毫莫耳）和實施例51Α產物（0.11克，〇·37毫莫耳）而得0.1〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T .m I He · 517058 A7 B7 五、發明説明（159) 克（50%)標題化合物1H NMR (300 MHz, CDC13(自由鹼））δ 8.02 (d，1Η)，7·04 (t，1Η), 6·92 (d，1Η)，6.48 (d5 1Η)，6·39 (d， 1H)，5.39 (m，1H)，4.45 (dd，1H)，4.11 (t，2H)，4.04 (m5 1H), 3.76 (s，3H)，3.59 (q，1H)，2.96 (q，1H)，2.76 (m5 4H)，2.58 (m，lH)52.3(m，lH)，1.77(m，4H)，1.42(d，6H); MS(DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+ ;元素分析 C28H32N405S · HC1 · 1.5 H20 計算値：C，56.04 ; H，6.05 ; N，9.34 ;實測値：C，56.04 ; H, 5.70 ; N，9.14。實施例52 3-『4_((3&8，％1〇-反_9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-[11-苯幷咪喃丨3,4-cl吡咯-2·基）丁基1-8-苯基-吡啶弁『2’,3’ ： 4,51嘍吩幷丨3,2-dh密淀·2,4(1Η,3Η)-二酮二鹽酸鹽實施例52Α 3-胺基-5-苯基-嘍吩幷丨3,2-bl吡啶-2·羧酸甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依實施例6A所述製成的3-胺基-5-氣-遠吩幷[3,2-b]叶匕啶-2-羧酸甲酯（0.243克，1.0毫莫耳），苯基_酸（0134克，1.1毫莫耳）和三乙胺（〇·20毫升）在N2下加到3毫升含有氯化[1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（11)(與CH2C12的1 : 1複合物）之DMF内。在90 °C下擾掉混合物4小時。然後將反應冷卻並用EhO稀釋。有機層經HsO，食鹽水萃洗，脱水 (MgS04)，濃縮並層析分離（2 : 1CH2C12 :己烷）而得標題化合物（140 毫克，50%) : 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3 93 (s，3Η)，6.30 (bs，2Η)，7.41-7.55 (m，3Η)，7.84 (d，J = 8 Hz -162-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 517058 Α7 Β7 五、發明説明（16〇) 1H)，8.07-8.13 (m，3H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 285 (M+H)+。

實施例52B 3-f4-((3aS，9bR)·反-9-甲氧基-i，2,3,3a，4,9b-六氫-Π1-苯幷哌喃l~3,4-c]吡咯-2-基）丁基卜8·笨基·吡畊并[2f，3, ： 4,5h塞吩并[3,2-d]喃淀_2,4(1H,3H)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.21克，0.75 毫莫耳），實施例52A產物（235毫克，0.83毫莫耳）， £。>^(0.26毫升，1.9毫莫耳），和光氣（〇5毫升1.93“甲苯中溶液，0.95毫莫耳）而得0.300克（72%)標題化合物： m.p. >250° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））3 1.59- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·71 (m，2H)，1.74-1.87 (m，2H)，2.19-2.34 (m，1H)，2.59 (dd， J = 9，11 Hz，1H)，2.72-2.84 (m5 4H)，3.00 (dd, J:7, 9Hz，1H)， 3.55-3.67 (m，1H)，3.73 (s，3H)，4.00 (dd，J=10，12 Hz，1H)， 4.18 (t，J = 7 Hz，2H)，4.38 (dd，J=4, 10 Hz, 1H)，6·38 (dd，J二 1， 8 Hz，1H)，6.46 (dd，J=l，8 Hz, 1H)，7·08 (t，J = 8 Hz，1H)， 7.44-7.56 (m，3H)，7·92 (d，J = 8 Hz，1H)，8.04-8.11 (m，2H)， 8.26 (d，J = 8 Hz，1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 555 (M + H)+ ;元素分析 C31H3〇N404S · (HC1)2 · (H20)〇.5 計算値：C，58.49 ;Η, 5·23 ; N，8.80，·實測値：C，58· 18 ; H，5.23 ; N， 8.47。實施例53 3-[4-((3aR,9bR)_順 _9-甲氫基-1，2,3,3&,4,91)_六氫-『11-苯幷哌喃[3,4-糾吡咯-2-基）丁某卜6-氯-吡啶幷丨4’，3’：4,51嘧吩幷『3,2-dl嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮 ______— -163- 本紙張尺度適用中國^家標^_~^鳩）八4胡^721〇/ 297公釐） ~~ 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（161 )

實施例53A 3-胺基-7-氯-P塞吩幷丨2,3-c]外I：淀-2-羧酸甲醋將依 J· Heterocyclic Chem·，15，683 (1978)中所述製得之3-氯-4_氰基吡啶（2·9克，21毫莫耳）溶解在乙酸（15毫升 )中並於5分叙期間加入3 0% Η2 Ο2 (15毫升）。在80 °C攪掉反應18小時。冷卻到室溫後，過濾收集白色固體產物（25 克）並乾燥。然後將N-氧化物溶在DMF(50毫升）内並加入硫代乙醇酸甲酯（1.45毫升，16毫莫耳）。然後加入甲氧化鈉（〇·86克，16毫莫耳）。攪拌反應一小時後，倒在冰/水中，並過濾收集產物，和乾燥。將所得固體懸浮在p〇C][3 (4〇毫升）内並回流加熱一小時。在冰上驟止反應，用乙醚萃取，並用5% NaHC〇3水溶液萃取有機液數次。氧化矽凝膠管柱層析術（85 : 15己烷：乙酸乙酯）得到〇42克少量的異構物（3-胺基-5-氯-噻吩幷[2,3_c]吡啶_2_羧酸甲酯）和i 〇5克標題化合物。

實施例53B 產南[3,4_clp比哈_2_基）丁基I·6·氯-冲匕唉弁fd: 4,5~μ塞吩生[3,2-dl 嘧啶依實施例1F中所述處理實施例1E產物（〇 42克，丨5毫莫耳），實施例53A產物（0·364克，15毫莫耳），Et3N(〇 5 毫升，3.0毫莫耳），和光氣（1 6毫升丨93m甲苯中溶液， 3.0¾莫耳）而得0 26克（33%)標題化合物：； 1h -164 - ‘紙張尺度適用巾@國) A4規^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 五、發明説明（162) NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.7-1.8 (m, 2H)? 1.8-1.9 (m? 2H)? 2.32-2.55(m，2H)，2.60-2.80 (m，3H)，3.27(m，lH)，3.40-3.90 (m，4H)，3.78 (s，3H)，4.01 (dd，1H)，4.19 (t，2H)，6.43 (d，1H), 6.48 (d，1H)，7.06 (t，1H)，8.04 (d，1H)，8.46 (d5 1H) ;MS(DCI/NH3) m/e 513 ， 515 (M + H)+ ;元素分析 C25H25C1N404S · H20 計算値：C, 56.55 ; Η, 5·12 ; N， 10.55 ;實測値：C，56.32 ; H，5.03 ; N，10.44。實施例54 3-『4_((3aS，9bR)_反·9_ 甲氣基 _l，2,3,3a,4,9b-六氬-Hl·苯幷咬喃l~3,4-c~|p比咯-2-基）丁基卜6-氯-吡啶幷『4’,3’ ·· 4,5〗p塞吩并 f3,2-dl嘧啶-2,4(1!1,311)-二酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.42克，1.5毫莫耳），實施例53A產物（0.364克，1.5毫莫耳），Et3N(0.5 毫升，3.0毫莫耳），和光氣（1.6毫升1.93M甲苯中溶液， 3.0毫莫耳）而得〇·31克（40%)標題化合物：m.p· 230° 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.50-1.75 (m，4H)，2·18 (m，1H), 2.66 (t5 1Η)，2·82 (m，4Η)，3.07 (t5 1Η), 3.1-3.9 (m，5Η)，3.71 (s5 3H)，3.95 (m，2H)，4.05 (dd，1H)，4·42 (dd，1H)，6.40 (d， 1H), 6.47 (d，1H)，7.04 (t，1H)，8.21 (d，1H)，8.50 (d，1H) ;MS(DCI/NH3) m/e 513 ， 515 (M + H)+ ;元素分析 C25H25C1N404S · 0.5 H20 計算値：c，57.52 ; H，5.02 ; N，10.73 ;實測値：C，57.33 ; H，4·72 ; N，10.73。實施例5 5 3-『4-((3&8，外1〇-反-9-甲氧某-1,2,3,3&,4,913_六氫-『11-苯幷 -165 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 Μ -------B7 五、發明説明（163) 丞肩[3,4·.9_]峨洛二^!基）丁基1-8-甲氣基-吡啶并丨3，，2, ： 4,51 處t并LUd]嘧啶_2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例55A 2_胺羞基-嘧吩弁丨3,2 —bl吡啶·2_羧酸甲脂於2-氯-3-氰基_5_甲氧基吡啶（0.53克）和硫代乙醇酸甲醋（280微升）在DMF(1〇毫升）内，在5 下加入ΐ·〇 Μ KOtBu/THF溶液（3·8毫升）。在5 °C下攪拌反應20分鐘，接著在室溫下攪拌2小時，於飽和NH4C1内驟止，收集固體沉殿物’用水洗並乾燥而得〇.53克（71%)標題化合物。

實施例55B

Miii(3aS，9吐)-反冬甲氧基-1，2,3,3&,4,913_六氫-[1卜苯幷 |_喃[3,4-叫哒咯_2_基）丁基卜8_甲氣基-吡啶并『3’,2, ： 4,5Ί 噻吩幷丨3,2-dl嘧啶-2,4ΠΗ.3Η)-二酮鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實施例1F中所述處理實施例3Ε產物（0.223克，0.80 毫莫耳）和實施例55Α產物（0.192克，0.80毫莫耳）而得 0.315 克（77%)標題化合物：m.p. 207-213。； "HNMRpOO MHz，DMSO_d6) δ 1·5 (2H，m), 1·65 (2H，m)，2·12 (1H，M)， 2·57 (1H), 2.7 (4H，m)，2.9 (1H，t), 3.48 (1H, m), 3.7 (3H，s)5 3.92 (3H，s)，3.94 (2H)，4.02 (1H，dd)，4·4 (1H，dd)，6·4 (1H， d)，6.45 (1H，d)，7.02 (1H，t)，8.32 (1H，d)，8.56 (1H，d); MS(CI(NH3)) m/e 509 ;元素分析 C26H29C1N405 計算値： C，54.59 ; H? 5.64 ； N，9.79 ;實測値：C，54.61 ; H，5.60 ;N， 9.72 〇 -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐）經濟部中央標準局工消費合作社印製 517058 Α7 __ _ Β7 五、發明説明（164) 實施例56 1：[4-((3&11，9乜11)_順-9-甲氧基_1 2 3 3&49|:)-六氫-『1卜苯# 兔喃丨3,4-cl5_b__哈-2-Djp基卜8_(3_吡啶基）·吡啶并丨2, 3,： 4,5h塞U. [3,2_d丄p密啶-2,4(1H，3HV二酮二鹽酸鹽

實施例56A g-胺基！1-(3·吡啶基）噻吩并丨3,2_bl吡啶-2-羧酸甲酯將依實施例5A中所述製得之3_胺基_5_氯-噻吩并[3,2_b] 口比咬·2-羧酸甲酯（0.252克），二乙基3-吡啶基硼烷（0.155 克），Pd(dppf)Cl2(0.082 克）和 K2CO3(420 毫克）在經除氣 DMF(5毫升）内的溶液加熱到95 1.5小時，冷卻，於飽和ΝΗβΙ溶液内驟止，收集固體沉澱物並層析分離（9 : 1 己燒/EtOAc)而得〇·24克（81%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.95 (3H, s)，6.30 (2H，br s), 7·45 (1H，dd)5 7.86 (1Η，d)，8·19 (1Η，d)5 8·42 (1Η，dt)，8·70 (1Η，dd)，9·32 (1H，br d) 〇

實施例56B lzii-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基 4,2,3,33,4,91)-六氫-Π卜基）丁基 1_8-(3·吡啶基）-吡啶 #『2，_3,：嘧啶-2,4(1H,3H)_二酮二鹽酸骧依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0127克，〇 46 耄莫耳）和實施例56A產物（0· 14克，0.49毫莫耳）而得0.09 克（33%)標題化合物：m.p· 210-211° ; WNMRpOOMHz， CDC13) δ 9·3 (d，1H)，8.73 (dd，1H)，8·41 (dt5 1H)，8.37 (d， _____ -167 - 本紙張尺度朝巾關家縣（CNS )竭 21〇^297ϋ ~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（165) 1H), 7.99 (d，1H)，7.48 (dd5 1H)，7.12 (t，1H), 6.53 (d，1H)， 6.48 (d, 1H)5 4·12 (t，2H)，4·0 (dd，1H)，3.81 (s，3H)，3.78 (m， 1H)，3.42 (m5 2H)，3.1 (m，1H)，2.6 (m，3H)，2.2 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1·68 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 556 (M+H)+ ;元素分析 C3〇H29N5S04 · 2 HC1 計算値：C，57.33 ; H，4.97 ;N，11.14 ;實測値：C，57.04 ; H，5·09 ; N, 10.89。實施例57 h[4_((3aR，9bR)-順 _9_ 甲氧基-l，2,3,3a,4,9b-六氫·Π1_苯并金喃[3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-8-(3-嘧吩基）-吡畊并『2，,3,： 4,51嘍吩#丨3,2_(11嘧啶-2,4(11^311)-二酮二鹽酸鹽

實施例57A 7-胺基-2_(3-嘧吩基）噻吩弁『2,3-bl吡畊-6-羧酸甲酯將依實施例10C所述製得之7-胺基-2-氯-嘍吩幷[2,3-b] 吡畊·6-羧酸甲酯（0.190克），噻吩-3-S朋酸（0_100克）， Pd(dppf)Cl2 (0.03 2克）和三乙胺（0.22毫升）在除氣過的DMF 内之溶液加熱到9 5 °C 4小時，冷卻，在水中驟止並用1 :1 Et20/Et0Ac萃取（3x)。有機相經水，食鹽水萃洗3x後，脱水（Na2S04)，過濾及蒸掉溶劑而得0.200克（88%)標題化合物：4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.95 (3H，s)，6.23 (2Η，br s)，7.50 (1Η，dd)，7·79 (1Η，dd)，8·05 (1Η，dd)，9.00 (1H，s) 〇

實施例57B 168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 __B1 五、發明説明（166) ^ 垄喃f3,4_c]吡咯-2-基）丁基卜8-(3-嘧吩基）-吡畊弁丨2, v : 1^5]嘍吩弁f3,2-dl嘧啶·2,4ΠΗ,3Η)_二酮二鹽酸骧依實施例1F中所述處理實施例1Ε產物（0.127克，0.46 耄莫耳）和實施例57Α產物（〇·13克，0.45毫莫耳）而得〇〇9 克（36%)標題化合物：士 NMR (3 00 MHz，CDC13(自由驗）) δ 9.06 (s5 1H)，8·1 (dd，1H)，7·78 (dd，1Η)，7·53 (dd，1H)， 7·05 (t，1Η)，6.45 (dd，2Η)，4·13 (t，2Η)，4·01 (dd5 1Η)，3·83 (m，1H)，3.8 (s，3H)，3.52 (m，2H)，3·3 (m5 1H)，2·72 (m5 3H)， 2.45 (m，2H)，1 85 (m, 2H)，1.68 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 562 (M + H)+ ;元素分析 C28H27N504S2 · HC1 · 2 H20 計算値：C，53.00 ; H，5.09 ; N，11.04 ;實測値：C，52.78 ; H，4·84 ; N，10.72。實施例5 8 3-『4-((3&8,外幻-反-9-甲氧基-1,2,3,3&,4,913-六氫-『11-茉弁 :’瓜喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]·8-(3-ρ比淀基）·ρ比淀并[2’，3’ ： 4，5]嘧吩弁『3,2-d]嘧啶-2,4(1 Η，3 Η)-二酮三鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.127克，0.46 毫莫耳）和實施例56A產物（0.14克，0.49毫莫耳）而得 0.095 克（35%)標題化合物：m.p· 238-241° ; ΑΝΜΙΙΟΟΟ MHz，CDC13(自由鹼））δ 9.34 (d，1Η)，8·76 (d，1Η)，8.47 (d， 1H)，8.38 (d，1H)，7.99 (d，1H)，7.52 (dd，1H)，7·11 (t, 1H)， 6.5 (d，1H)，6.41 (d，1H)，4.66 (dd，1H)，4.51 (m，2H)，4.2 (m， 1H)，3.85 (m，1H)，3.78 (s，3H)，2.83 (m，1H)，2.64 (m，4H)， 2.52 (m，1H)5 2.3 (m，1H)，1.78 (m，2H)，1.72 (m，2H); -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ____ B7 五、發明説明（167) MS(DCI/NH3) m/e 456 (M + H)+ ;元素分析 C3〇H29N5S04 · 3 HC1 · 2 H20 計算値：c5 51.40 ; Η，5·18 ; Ν，9·99 ;實測値：C，51.24 ; Η，5·23 ; Ν，9·82。實施例59 3-[4-((3aS,9bR)·反-9-曱氫基-1,2,3,3&，4,91)-六氬-『1卜苯# 哌喃『3,4-cl吡咯_2_基）丁基卜8-(3-嘍吩基）_吡畊弁[2’.3,： 4,51嘧吩幷『3,2-(11嘧啶-2,4(11311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.13克，0.44 毫莫耳）和實施例57A產物（0.13克，0.45毫莫耳）而得〇 045 克（17%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 9.09 (s，1H)，8.12 (d，1H)，7 (81，J = d Hz，1H)，7.52 (dd，1H)，7·11 (t，1H)，6.51 (d，1H)，6.42 (d，1H)，4.52 (dd， 1H)，4.17 (m，2H)5 4.08 (m5 1H), 3.85 (m，1H)，3.8 (s，3H)， 3.2 (m，4H)，3.1 (m5 1H)，2.8 (m5 1H)，2·62 (m，1H)，2.05 (m， 2H)，1.95 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 562 (M + H)+ 〇實施例60 3-『4-((3aS，9bR)·反-9-甲氧基-l，2,3,3a·4,9b-六氫_『ll_苯并哌喃丨3,4-cl吡咯-2-基）丁基1-8-(3-吡啶基）-吡畊并丨2’，3’ ： 4,51嘧吩#丨3,2-(11嘧啶-2,4(11〇以-二酮二鹽酸鹽

實施例60A 7-胺基-2-(3-吡啶基）嘍吩弁丨2,3-bl吡畊-6-羧酸甲酯將依實施例10C所述製得之7-胺基-2-氯_嘧吩并[2,3-b] 口比畊-6_羧酸甲酯（0.468克），二乙基（3_吡啶基）硼烷（0.293 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I» 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（168) 克）’ Pd(dppf) Cl2 (0.157 克），和 k2C03 (0.800 克）在除過氣的DMF( 10毫升）内之溶液加熱到95 t 15小時，冷卻，在飽和NH4C1中驟止，收集固體沉澱物，用水洗和乾燥。以氧化矽凝膠管柱層析純化而得〇 44克（80%)標題化合物。4 NMR (DMSO-d6) δ 3·87 (3H，s), 7·25 (2H，br s ), 7.6 (1H，dd)，8.75 (2H，m)，9.49 (1H，s), 9·58 (1H，m)。

實施例60B 1：[4-((3&8,96尺）-反-9-甲氧基-1，2,3,33,4,91)-六氫-『11-茉# 味喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁某1-8-门_毗咗I V毗畊斿Γ9, 3,： 4」5]嘧吩幷『3,2-dl嘧啶_2,4(1H,3H)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3E產物（0.24克，0.87 毫莫耳）和實施例60A產物（0.25克，0.87毫莫耳）而得〇· 14 克（29%)標題化合物：m.p. 235-240° ; 1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 1.9 (4H，br m)，2·4 (4H，br m)，3·05 (1H，br m)，3.10 (3H，br m)，3.65 (1H，m)，3.74 (3H，s)，4.03 (1H，t)，4.19 (2H， t)，4·40 (1H，dd)，6·38 (1H，d)，6·46 (1H，d)，7·07 (1H，t)，7.45 (1H，dd)，8.40 (1H，dt)，8.80 (1H，dd)，9.05 (1H，s)，9·36 (1H， d) ; MS(CI(NH3)) m/e 557 ;元素分析 C29H28N606S · 1.75 HC1 · 2.75 H20 計算値·· C，51·99，· H，5·30，· N，12.54 ;Cl，9.26 ;實測値：C，51.78 ; H，5.12 ; N，12.20 ; Cl， 9.14。實施例6 1 3-f4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫茉# 口瓜喃丨3,4-〇~|峨洛-2_基）丁基1-8-(3_说淀基）-咐;畊#丨2’.3’ ： 171 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） C请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

IT 517058 —. A7 __ ________ B7 五、發明説明（169 ) 4,51嘧吩幷[3,241嘧啶-2,4(111，311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.18克，0.65 毫莫耳）和實施例60A產物（0.165克，0.58毫莫耳）而得 0.18 克（56%)標題化合物：m.p. 190-205。； 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·84 (4H，br m)，2.7-3.05 (6H，br m)，3·5 (4H， br m)，3.72 (3H，s)，3·87 (1H，br d)，4·10 (2H，br m)，4·22 (1H， br m)，6·20 (1H，br s)，6.34 (1H，br d)，6·93 (1H，br t)，7.55 (1H，dd)，8·41 (1H，dt)，8.80 (1H，dd)，9.12 (1H，s)，9.34 (1H， d) ; MS(CI(NH3)) m/e 557 ;元素分析 C29H28N604S · 1.7 HC1 . 2·5 H20 計算値：C5 52.48 ; Η, 5·27 ; N，12.66 ；Cl5 9.08 ;實測値：C，52.21 ; H，5.11 ; N，12.42 ; Cl，8.80。實施例62 3-[4-((3aR,9bR)-順-9-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-『11-苯弁哌喃f3,4-cl吡咯-2-基—）丁基卜8_(3-呋喃基）_吡畊幷『2\3,： 4,51嘍吩弁丨3,2-虹嘧啶-2,4(111，311)-二酮二鹽酸鹽

實施例62A 7-胺基_2-(3_呋喃^>塞吩弁『2,3-1)1吨_ -6-叛酸甲醋經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依實施例10C所述製得之7-胺基氯-遠吩并[2,3""b] 吡畊-6-複酸甲酯（〇·3〇〇克，1.23毫莫耳），β-咬喃晒酸 (0.207克，1.85毫莫淨）溶在12毫升無水DMF中。於此溶液加入三乙胺（0.26毫升，1.85毫莫耳，1.5當量）， DPPP(153 毫克，0.3 7 毫莫耳，0 3 當量）和 Pd(0Ac)2 (83 -172- ,丨一一...... ...... — - .........................- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（2l〇X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（170) 毫克’ 0·37毫莫耳’ O·3當量），接著加熱到90C 2小時。蒸掉溶劑並將所得剩餘物層析分離（si〇2，3 : 1己烷/ 乙酸乙酯）而得淡黃色固體產物毫克）。^ NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.02 (m，1H)，7.57 (t, J = 3.0 Hz，1H)，8.15 (m， 1H)，8.83 (s, 1H)。

實施例62B 3-f4-((3aR,9bRV順·9·甲氣某-1.2.3.3^4,91>-六氫-[1卜苯弁旅喃『3,4-cl吡咯·2-基）丁基1-8-(3-呋喃基）-吡畊并『2’，3’ ： 4,5〗噻吩弁[3,2-(11嘧啶-2,4(11^311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1E產物（0.097克，0.3 5 毫莫耳），實施例62A產物（0.073克，〇·27毫莫耳）， Et3N(0.1毫升，0.68毫莫耳），和光氣（0.7毫升，1.93 Μ 甲苯中溶液，1.4毫莫耳）而得0.040克（26%)標題化合物： m.p. 183-186° ; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.80 (m，5H)，2·70·2.81 (m，1H)，1.81-2.96 (m，2H)，3.12-3.33 (m， 2H)，3.37-3.53 (m，1H)，3·77·3·93 (m，1H)，3.80 (s，3H)， 3.93-4.02 (m，2H)，4.02-4.15 (m，2H)，6.51 (d，J = 8 Hz，1H), 6.61 (d5 J二8 Hz，1H)，7.14 (t，J = 8 Hz，1H)，7.29 (d，J = 2 Hz， 1H)，7.92 (d，J二2 Hz, 1H)，8·66 (s，1H)，9.28 (s，1H)，10.35 and 10.55 (bs andbs, 1H)，12.75 (bs，1H) ; MS(CI(NH3))m/e (M + H) + at 546 ;元素分析 C28H27N505S · (HC1)2 計算値： C，54.37 ; H，4.73 ; N，11.32;實測値：C，54.48 ; H, 5.03 ;N，11.13。 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

Lt 517058 A7 Γ——*~一 ___ B7 五、發明説明（171 ) ~^— 實施例63 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [3,4-c]味^ :^^基卜口]苯幷嘧吩 1_，4(1H,3H)-二酮鹽醢骧

實施例63A 價-7-甲惠^二六氫-吡咯以實施例1A_C所述之類似方式用7_甲氧基·香豆素和& 甲氧甲基-N-三甲矽烷基甲基-苄胺製得！H NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 1.92 (br s，1H)，2.60 (m，1H)，2.81 (m，2H), 3·17 (q， 1H)，3.29 (dd，1H)，3.40 (dd，1H)，3.77 (S5 3H)，3.78 (t，1H), 4.10 (dd，1H)，6.43 (d5 1H)，6.52 (dd5 1H)，7.03 (d5 1H)。

實施例63B h[2_((±)_順·7_ 甲氧基·i,2.3.3a.4.9h-六比洛_2二基）乙基嘧吩幷「3,2-(1Ί嘧嗆-2,4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製將實施例63Α產物（0.41克，2.00毫莫耳），Ν-(2-氣乙基 )-Ν’_[3_[(2·甲氧羰基）苯幷嘧吩基]]•脲（0 654克，2 〇〇毫莫耳）(依 Eur· J. Med· Chem·，28 : 499-504 (1993)中所述程序製得），和乙基二異丙胺（0.44毫升，2.5毫莫耳）溶在 DMSO(3毫升）中並將反應物加熱到1〇〇 °c 3小時。將反應冷卻到室溫後，加入10毫升水。過濾收集產物，用50% DMF 水溶液再結晶，且隨後用超量無水HC1/乙醇處理所得產物 174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公# 517058 Μ 五、發明説明（172) m.p 添加無水乙醚後’收集標題化合物而得〇 3 3 7克· 204-7° ; ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2 7S 9 , (m，1H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；} 2.9-3.2 (m，2H)，3.4-3.7 (m，3H)，3·71 (s，3h)，3 85 ’ 5 ·4 (m, 6H)，6·44 (dd，J=l，6.57, m Hz，1H)，7· l〇 (d，ih) η . ’ ’，/ 56 (m， 1H), 7.64 (m，lH)，8.12(b，1H)，8.41 (d，1H), 12.68 (brs ;MS(DCI/NH3)m/e 450 (M + H)+;元素分析 c24h24C1n〇 ) 計算値：C，59.32 ; H，4.98 ; Ν，8·65 ·，實測値：c ^ 4 ;H，5.06 ; N, 8.45。實施例64 3-『3-((土）-順-7-甲氧基-1，2,3,3汪,4,91)-六氫-|~11-^^^^心 [3,4-c]外1：洛_2-基）丙基]·[ I〗苯并遠吩弁丨3 2_d丄 2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽依實施例63中所述處理實施例63A產物（〇 41古 ^ 9 2.〇〇毫莫耳），N-(3-氯丙基）-N’-[3-[(2-甲氧羰基）苯弁p塞吩基 ]]-脲（0.750 克，2.20 毫莫耳）（依 Enr. J. Med. Chem.，28 : 499-504 (1993)所述程序製得者）而得0.296克標題化合物 :m.p. 220_2〇 ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (m，2Η), 2.7-3.0 (m，3Η)，3.1-3.7 (m，4Η), 3.70 (s，3Η)，3·86 (m, 1H)，3.91-4.17 (m, 4H)，6.42 (d5 1H)，6·55 (dd, J=l，7.56, t Hz，1H)，7.64 (t，1H)，8.11 (d，1H)，8.41 (d，1H)，12.59 (br s，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 464 (M + H)+ ;元素分析 C24H26C1N304S · 1/2 H20 計算値：c，58.99 ; H，5.34 ; N，8.25 ;實測値：C5 59.10 ; H，5.25 ; N，8.09。 •175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公詹 517058 A7 B7 五、發明説明（173 實施例65 3-|~2-((土）-順-9二^氧..是-1，2,3,3&，4,91)-六氫-|~1卜装弁1^ ^ 『3,4_cl吡咯基」4基]·Π]苯弁遠吩# μ八叫崎今 2,4(1Η，3Η)-二酮鹽 _ 驄實施例65Α (j)_ 順-9-甲氧基二1，2，_3,1芬，4,91)-1氫-[11_笨#畋咗^^^ 口比p各依實施例1A-C所述類似方式用5-甲氧基-香豆素•甲氧甲基-N-三甲矽烷基甲基·苄胺製得。iHNMRQOOMHz CDC13) δ2.55 (m，1H), 2.67 (dd，1H)，2.80 (dd，1H)，3·21 (q 1H)，3.32 (dd5 1H)，3.62 (dd，1H)，3.70 (m，1H)，3.81 (s，3h) 4.10 (dd，1H), 6·46 (d，1H)，6.55 (d，1H)，7.17 (t5 1H)。’

實施例65B }-[2-((土）-順-9-甲氧棊二】，2,3,3&，4,913-六氣-『1卜芙并咩見 f3,4-cl吡咯-2-基）乙基]-[1〗苯# 4吩弁『3,2_dl嘧啶· 2,4(1Η，3Η)·二酮鹽 _ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=&

依實施例6 3 B中所述處理實施例6 5 A產物（5 15毫克， 2.5毫莫耳），N-(2-氯乙基）-Ν’·[3-[(2-甲氧羰基）苯幷嘍吩基]]-脲（915毫克，2.8毫莫耳）（依£111：.；[.乂6(1.(：1^111.，28 :499-504 (1993)所述程序製得者）和乙基二異丙胺（1〇毫升）而得0.200克（18%)標題化合物：m.p· 224_228。； iH NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））§ 2.40-2.53 (m，2H) 2.56-2.68 (m 1H)，2.81-3.01 (m，2H)，3.30 (dd，J = 7，9 Hz -176 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 A7 ___________ B7 五、發明説明（174 ) 1H), 3.43 (q9 J = 8 Hz, 1H), 3.58 (t9 J-9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3·77 (dd，J二9, 11 Hz, 1H)，4.02 (dd5 J二5, 11 Hz，1H)，4.35 (t， J = 7 Hz, 2H), 6.39 (d，J = 8 Hz，1H)，6.49 (d，J = 8 Hz，1H), 7.04 (t，J = 8 Hz，1H), 7.40 (t，卜8 Hz，1H)，7.54 (t，J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d，J = 8 Hz，1H)，8.24 (d，J = 8 Hz，1H) ; MS(CI(NH3)) 11^(]^ + 11)+&1 450;元素分析（：2413!^3〇48.«：(：1.(112〇)05 計算値：C，58.24 ; Η，5·09 ; N，8.49 ;實測値：C，57.90 ;H，4·76 ; N，8.24。實施例66 3-『3-((±)_順-9-甲氧基_1，2,3,3&,4,91)-六氫-『11-苯弁旅喃 [3,4-〇]峨咯-2-基）丙基卜『11笨幷遠吩并『3,2_(1]痛淀-2,4(1H,3H)-二酮鹽醢鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例63B中所述處理實施例65A產物（500亳克， 2.4毫莫耳），N-(3-氯丙基）·Ν’-[3-[(2-甲氧羰基）苯并嘍吩基]]脲（1.7 克，5.0 毫莫耳）（依 Eur. J. Med. Chem.，28 : 499-5 04 (1993)中所述程序製得者），和乙基二異丙胺（1〇毫升）而得300毫克（27%)標題化合物·· m.p. 197-199。； 4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 2.08-2.20 (m，2H)，2.87-3.01 (m 1H), 3.14-3.45 (m，3H)，3.69 (q，J = 8 Hz，1H)，3.77-3.87(m， 1H)，3.85 (s，3H)，3.92 (dd，J二7，12 Hz，1H)，4.02-4.20(m， 5H)，6.51 (dd，J=l，8 Hz，1H)，6.58 (dd，J=l，8 Hz，1H)，7.11 (t，J = 8 Hz，1H)，7.54 (t，J = 8 Hz，1H)，7.60-7.67 (m5 1H)，7.99 (d, J = 8 Hz，1H)，8.18 (d，J = 8 Hz，1H) ; MS(CI(NH3)) m/e (M + H)+at 464 ;元素分析 c25H25N304S · HC1 · CH3OH 計 ___________ -177- 本紙張尺度適用中國國家標樂 =(CNS 格（21()^97公梦一) ' ' -- 517058 A7 B7 五、發明説明（175) 算値：C, 58·69 ; H，5.68 ; Ν，7·90 ;實測値：c，58 43 ;Η，5·23 ; Ν，7.93。實施例67 I3,4-c]吡鱼—^^^基卜⑴苯弁嘧吩1^，2(11嘧^ g，4(lH,3H)-二酮鹽酸鹽

實施例67A (±1：順-6·甲見羞二1，^^^，4,91)-六氫41卜毛身哌喃『3,4^1^ 依實施例1A-C中所述之類似方式用8_甲氧基香豆素和 N-甲氧甲基-N-三甲矽烷基曱基-苄胺製得。

實施例67B gjJ2_((±)_順-6-甲氧基_1，2,3,3汪，4,91)-六氫-『11_笨弁？|^ £3，4-c]吡咯二2_基）乙基]-丨I]苯幷嘍吩幷[^3,2-^嘧^ 2,4(1H，3H)_二酮鹽酸鹽依實施例63B中所述處理實施例67A產物（600亳克， 2.9耄莫耳），N-(2-氯乙基）_N’-[3_[(2_甲氧羰基）苯幷屢吩經濟部中央標準局眞工消費合作社印製基]]脲（1.2 克，3.7 毫莫耳）（依 Eur· J. Med. Chem.，28 : 499-504 (1993)所述程序製得者），和乙基二異丙胺（15毫升）而得320毫克（24%)標題化合物：m.p. 25 1-254° ; ijj NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 2.43-2.52 (m，2H) 2.67-2.79 (m? 1H), 2.90 (t9 J-7 Hz, 2H)5 3.32-3.45 (m, 2H) 3.51 (t，J二8 Hz，1H)，3.82 (dd，J = 8，11 Hz，1H), 3.85 (s，3H) -178-本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X 297公"Ϊ7 517058 B7 經濟部中夾標率局員工消費合作社印製五、發明説明（176 ) 4·13 (dd，J二5, 9 Hz，1H)，4.34 (t，J = 7 Hz，2H)，6.65-6.72 (m， 2H)，6.81 (t，J = 8 Hz， 1H)，7.39 (t，J = 8 Hz, 1H)，7.55 (t，J = 8 Hz，1H), 7·88 (d，J = 8 Hz，1H), 8.24 (d，J二8 Hz，1H); MS(CI(NH3)) m/e (M + H)+ at 450 ;元素分析 c24h23N3〇4S • HC1 計算値：C，59.32 ; H，4.98 ; N，8.65 ;實測値： C, 59.18 ; Η, 5·06 ; N， 8.54 〇實施例68 3-[3-((±)_順-6-甲氧基-1，2,3,3&，4,913_六氫-|~1卜笨#岐喃 [3,4_c]峨咯-2-基）丙基]-『I〗苯弁達吩幷丨3,2-cll喃淀-2,4(1H，3H)-二酮鹽 _ gj 依實施例63B中所述處理實施例67A產物（500亳克， 2.4毫莫耳），Ν_(3·氯丙基）_Ν’-[3·[(2-甲氧羰基）苯并噻吩基]]脲（1.7 克，5.0 毫莫耳）（依 Eur. J. Med. Chem.，28 : 499-504 (1993)中所述程序製得者），和乙基二異丙胺（1 5 毫升）而得610毫克（54%)標題化合物：m.p i91_195° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由驗））δ 1.95-2.07 (m, 2H)， 2.20-2.34 (m，2H)，2·57-2.74 (m，3H)，3.21 (dd，J = 8，9 Hz， 1H)，3.28_3·40 (m, 2H)，3.76 (dd5 J二8，11 Hz, 1H)，3.83 (s， 3H), 4.10 (dd9 J = 5? 11 Hz? 1H)? 4.27 (t9 J-7 Hz? 2H)? 6.61-6.70 (m，2H)，6.80 (t，J = 8 Hz，1H)，7.47 (dd J=l，8 Hz，1H)， 7.56 (dd J=l，8 Hz, 1H)，7.88 (d，J = 8 Hz，1H)，8.26 (d，J = 8 Hz, 1H) ; MS(CI(NH3)) m/e (M + H)+ at 464 ;元素分析 C24H23N304S · HC1 ·(%0)〇 25計算値：C，59.52 ; H，5.29 ;N，8.33 ;實測値：C，59.17 ; H, 5.22 ; N, 8.24。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I» 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 517058 ΑΊ _______________ B7 五、發明説明（177) 一- 實施例69 ^lL2_((土）_順-六氫-丨1卜苯幷喊雙丄3 4 0^比哈-1：基）乙基]-[1]苯弁達吩幷丨3,2-dl嘧啶-2,4〇ΐ3Η)·二酮鹽酸鹽實施例69Α (土）-順·1，2,3,3&，4,91)-六氫411-笨幷哌喃#|^4<1,比咯依實施例1A-C中所述之類似方式用香豆素和Ν_甲氧甲基-Ν-三甲矽烷基甲基_苄胺製得。實施例69Β ^_-[2_((士）-順_1，2,3,3&，4,91)-7^氮-『11-苯弁旅喃[~3.4_(：1外[1洛· 基）乙基]·Π]苯弁喧吩弁『3,2_dl嘧啶-2,4(1H，3HV二酮鹽酸鹽依實施例63B中所述處理實施例69A產物（540毫克， 2·8毫莫耳），N_(2-氯乙基）-Ν，-[3·[(2·甲氧羰基）苯幷隹基 ]]-脲（0.89 克，3.6 毫莫耳）（依 Eur. J. Med· Chem., 28 : 499-504 (1993)所述程序製得）和乙基二異丙胺（15亳升）而得 410 毫克（35%)標題化合物：m.p. 256-257。； 4 (300 MHz，CD3OD) δ 3·00·3·13 (m，1H), 3.23-3.70 (m，3H) 3.58 (t，J = 6 Hz，1H)，3.72-3.80 (m，1H), 3.87-4.20 (m，2H) 4.03 (dd，J = 6，12 Hz, 1H)，4.15 (dd，J = 4，12 Hz，1H)，4.41 (t J = 6 Hz，2H)，6.89 (dd, J=l，8 Hz，1H)，6.96-7.02 (m，1H) 7.18 (dt，J=2, 8 Hz，1H)，7.25 (dd，J:l，8 Hz，1H), 7.51-7 58 (m5 1H)，7.60-7.67 (m，1H)，7·99 (d，J二8 Hz，1H)，8.18 (d，j = 8 -180 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ''〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 L» 517058 經濟部中央標準消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（178)

Hz, 1H) ； MS(CI(NH3)) m/e (M+H)+ at 420 :元素分析 C23H21N303S · HC1計算値：C，60.59 ; Η，4·86 ; n，922 ；實測値：C5 60.38 ; H，4.83 ; N，9.14 〇實施例70 3-『4-((±V 順-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-笔^哌喃『3,4-(^^ 2-基）丁基1-?比淀幷丨2’，3’：4,5]?塞吩幷『3,2-4卜密变二 2,4(1Η,3Η)·二酮二鹽酸鴎 ------------

實施例70A (土）-順-2-(4_胺基丁基）-1，2,3,3&，4,91)-六氫_『11_苯弁1^^^ f 3，4 - c ]外匕口各依實施例1D和1E中所述處理實施例69A產物（1.0克， 5.71毫莫耳）而得1.1克（98%)標題化合物：NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.4-1.8 (m，6H)，2.20 (dd5 1H)，2.27 (t，1H), 2.45 (m，2H)，2·68_2·80 (m，3H)，3.19 (dd5 1H)，3.37 (m，2H)， 3.75 (dd，1H)，4.07 (dd，1H)，6.9 (m，2H)，7.12 (m，1H)。實施例70B 3-[4-((±)-順-1，2,3,3汪，4,91}-六氫-『1卜笨弁岐喃『3,4-(：]?比洛-2-基）丁基1-p比淀弁丨2’，3’ ： 4,5]p塞岭# [3 2-(11喃淀-2,4(1H，3H)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例70A產物（0.24克，1毫莫耳）和3-胺基·違吩幷[3,2-b]吡啶-2-幾酸甲酯（〇.30克， 1.2毫莫耳）而得0.20克（44%)標題化合物：m p 203-205° ;iH NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））S 8 78 (d，1Η)，8·28 181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

517058 A 7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（179) (d，1H)，8.48 (bs，1H)，7·52 (dd，1H)，7.13 (m，2H)，6·92 (m， 2H)，4.08 (m，4H)，3·92 (m5 1H)，3.82 (m，1H)，3·68 (q，1H), 2 98 (m，3H)，2.73 (m，2H)，1.78 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 449 (M+H)+ ;元素分析 c24H24N4〇3S · 2 HC1 · H20 計算値：C，5 3.43 ; H，5.23 ; N，10.39 ;實測値：C，53.24 ; H，4.83 ; N，10.25。 f施例7 1 1111111^)-反_1,2,3,33,4,913-六氫-『1卜笨弁哌喃丨3,4_(：1吡咯-基）丁基1-吡啶弁丨2，·3’ ： 4,51嘧吩并丨3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3HV二酮鹽酸鹽

實施例71A {±1^-2-1，2,3,3汪,4,91)-六141]-苯并口瓜喃#『3,4-〇1吡咯依實施例3 A-C中所述之類似方式處理2-甲氧甲基-肉桂酸乙酯和N-甲氧甲基三甲矽烷基甲基-芊胺而得。

實施例71B 胺基丁某 Vi 7 V3a.4.9b-* 氫-『11_笨# 畋喃# f3,4-cl 吡咯依實施例ID和IE中所述處理實施例7iA產物（1.22克， 6·97亳莫耳）而得0·58*(34。/。）標題化合物·· iHNMR(300 MHz, CDC13) δ 1.45-1.8 (m, 6H), 2.29 (m? 1H), 2.60-2.83 (m5 6H)，2·95 (m，2H)，3.39 (dd，1H)，4.12 (dd，1H)，4.50 (dd， 1H)，6.83 (m，2H)，6.91 (m，1H)，7.13 (m，1H) 〇 182 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 五、發明説明（180) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例71C 反-l，2^jA，4,9b_六氫-m_苯并哌喃丨3,4-c]^ ^:一碁）丁基l·叶ϋ并[2，,3, _· 4,51嘧吩#〖3,2-dl嘧免^ 2,4(1H,3HV二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例71B產物（〇 24克，^ 〇尾莫耳）和3-胺基-噻吩幷[3,2-b]吡啶-2-叛酸甲酯（〇35克 1.35¾莫耳）而传〇18克（38%)標題化合物·· m.p.：>25〇。 ;iH NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））S 8·78 (d，1H)，8 3 (bs，1H)，8.29 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.18 (t，1H)，6.88 (m 3H)，4.55 (dd，1H)，4.12 (m，3H)，4.05 (m，ih)，3·51 (m，iH) 3.23(m，4H)，3.08(m,lH)，2.48(m，lH)，1.85(m，4fj)· MS(DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+ ;元素分析 c24h24N4〇3s ·’ HC1 · 〇·5 H20 計算値：C，58.35 ; H，5.30 ; N，U.34 ; 實測値：C5 58.43 ; H5 4.97 ; N, 11.34 〇實施例72 gjl4-((±)·反-9-甲氧基^一『1卜苯弁吡咯-2 —基噻吩弁「3 口密症- 2,4(1H，3H) -一酉同二鹽峻鹽實施例72A (土）-反一2·9·甲•苯并哌喃土 [3,4-cl^b^ 依實施例3A-C中所述之類似方式處理2_甲氧基_6_甲甲基-肉桂酸乙酯和N-甲氧甲基-N-三甲矽烷基曱基·苄 -183- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕、=& I* 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -184- A7 B7 五、發明説明（181) 製得：4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 2·07 (br s，1H)，2.24 (m， !Η)5 2.70 (m? 2H)9 2.84 (t, 1H), 3.21 (dd? 1H), 3.77 (s9 3H)? 3·83 (dd，1H), 4.07 (dd5 1H)，4.53 (dd，1H)，6.40 (d，1H)，6.51 (d，1H), 7·06 (t，1H) 0

實施例72B 反-2-(4-胺基丁基）_9_甲氣基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-『1卜笨弁咬喃幷丨3,4-c~|吡咯依實施例3D-E所述處理實施例72A產物（1.2克，4.75 亳莫耳）而得1.0克（64%)標題化合物：4 NMR (300 MHz， c〇Cl3) δ 1.40-1.80 (m, 4H), 2.32 (m? 1H)? 2.57 (t, 1H)? 2·62_2·90 (m，4H)，2·95 (t，1H)，3.60 (m，1H)，3.78 (s，3H), 4 〇6 (dd，1H)，4.45 (dd，1H), 6.40 (d，1H)，6.49 (d5 1H)，7.04 (t5 1H) 〇

實施例72C

Idl二(（±)-反-9-甲氧基·1,2,3,3&，4,91)-六氫-『11-^^^^ 吡咯-2-基）丁基1-吡啶并『2’，3’ ： 4,51嘧吩嘧啶-2,4(111，3^-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例72B產物（0.28克，1 〇毫莫耳）和3-胺基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（〇27克，1.15毫莫耳）而得〇·22克（46%)標題化合物：m.p >25〇0 ;NMR (300 MHz，DMSO-d6(自由鹼））δ 1.42-1.54 (m 2H)，1，60-1·72 (m，2H)，2·04-2·18 (m，1H)，2·25·2·89 (m 4H)，3·10_3·48 (m，3H)，3·68 (s，3H)，3.95 (t，卜7 Hz，2h)’

本紙張尺度朝巾關家料（cisTI^m (TlO X 297^f T —------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 —^ _ B7 五、發明説明(182) 4 〇2 (dd，J=10, 12 Ηζ，1Η)，4·39 (dd，J二4, 10 Hz，1H)，6.39 (dd，J="l，8 Hz，1H)，6.44 (dd，J=l，8 Hz，1H)，7.01 (t，J=8 Hz, 1H)，7.64 (dd，J = 5, 8 Hz, 1H)，8.63 (dd，J=l5 8 Hz, 1H)，8.83 (dd，J=l，5Hz，1H) ; MS (DCI(NH3)) m/e 479 (M + H)' 元素分析 C25H26N404S · 2 HC1 · 0·5 H20 計算値：C，53.57 ;H，5·21 ; N，10.00 ;實測値：C，53·49 ; H，5.35 ; N， 9.88。 ’ 實施例73 ^土）-順-9-甲氧基-1，2,3,3汪，4,91)-六氬_[~1〗_苯幷旅喃比咯-2-基）丁基1-吡啶并丨2’，3’ ： 4,5〗嘍吩弁丨3,2-d] 嘧啶-2,4( 1H，3H)·二酮二鹽酸鹽_

實施例73A 胺基丁基V9-甲氧基_1,2,3,3&，4.外-六氫-『11_1 幷口瓜喃3，4 - c 1Ρ比口各依實施例1A-C中所述之類似方式用5-甲氧基香豆素和 Ν -甲氧甲基-Ν -三甲碎坑基甲基-爷胺製得：4 NMR (300 MHz5 CDC13) δ 2.55 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 (dd9 1H)9 3.21 (q，1H)，3.32 (dd，1H)，3.62 (dd，1H)，3.70 (m，1H)，3 81 (s，3H)，4.10 (dd，1H)，6.46 (d，1H)，6.55 (d5 1H)，7.17 (t，1H)。

實施例73B 这胺基丁基）-9-甲氧基-1,2,3,3&，4.91)_六1-『〗卜芙 # 0底喃幷[3，4 _ c p各依實施例1D_E所述處理實施例73A產物（〇·2克，10毫 ___- 185-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4k格（21〇ϋ7ϋ ) 一 ~~ —- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ------一___」7 五、發明説明（183) — 一一*~~一·—~~ 莫耳）而得0.08克（29%)標題化合物：iH NMR (300 MHz， C〇Cl3) δ 1.65-1.80 (m，4H)，2.19 (m，1H)，2.25 (dd，1H)，2.42 (坩’ 1H)，2.52 (t，2H)，3·14 (dd5 1H)，3.18-3.30 (m，2H)，3.79 (dd，1H)，3.80 (s，3H)，4.04 (dd，1H)，6.46 (d，1H)，6.54 (d， ⑸)，7.07 (t，1H) 〇

實施例73C ((士）順-9-氧基-l，2,3,3a，4.9b·六氫-『11-苯并口底喃查-2_卷立丁基]-吡啶弁[2, 3，：4 51嘧吩弁『3 2_^ 邊啶_2,4(1 H，3 H)-二酮二鹽酸鹽依貫施例1F中所述處理實施例73B產物（〇 28克，1.0 笔莫耳）和3-胺基-嘧吩幷[3,2_b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.27克 ’ 1.15毫莫耳）而得〇·20克（42%)標題化合物：m.p· 198-200° ; 4 NMR (3 00 MHz，CDC13(自由鹼））δ 1.56-1.99 (m， 2H)，1.71-1.83 (m, 2H)，2·26 (t5 J = 9 Hz, 1H)，2.34 (dd，J = 6, 10 Hz，1H)，2.50-2.70 (m，3H)，3.26 (dd，J二7，10 Hz，1H), 3.43 (q，卜8 Hz，1H)，3.63 (t，J = 8 Hz, 1H)，3.79 (s，3H)， 3.76-3.86 (m，1H)，4.01 (dd，J=4, 11 Hz，1H)，4.11 (t，J = 7 Hz, 1H)，6.43 (d，J = 8 Hz，1H)，6.49 (d，J = 8 Hz，1H)，7.04 (t，J二8 Hz，1H)，7.49 (dd5 J = 4, 8 Hz, 1H)，8,23 (dd，J=l，8 Hz，1H)， 8.78 (dd, J=l，4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H) + ;元素分析 C25H26N404S · 2 HC1 · 0.5 H20 計算値：C， 53.57 ; H，5.21 ; N，10.00 ;實測値：C，53.41 ; H，5.24 ;N，9.88。 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "口 L· 517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（184 ) 實施例74 3-f4-((±)-反-9-[1^11，2,3,33,4,91)-六氫-[11-苯#畋喃 [3,4-cl吡咯-2-碁IX^ii吡畊幷『2，,3, ： 4,5〗嘧吩#丨3.2-dl 二密啶-2,4(1 Η，3H)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理依Schneller and Clough, J. Het. Chem.，12 : 513 (1975)方法製得之7-胺基·嘧吩幷[3,2_b] 吡畊-6-羧酸乙酯（〇·25克，1.0毫莫耳）和實施例72B產物 (0.28克，1.0毫莫耳）而得018克（38%)標題化合物：m.p. 193-195° ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6(自由驗））δ 8.98 (d，1Η)，8.89 (d，1Η)，711 (t，1Η)，6.52 (d，1Η)，6.45 (d，1Η), 4.5 (dd, 1H)，4.2 (m，1H)，4.1 (m，1H)，3.92 (m，2H)，3.73 (s， 3H)，3.0(m,lH)，2.6(m，5H),2.3(m5lH)，1.8(m，4H)，· MS(DCI/NH3) m/e 4809 (M + H)+ ;元素分析 C24H25N5S〇“2 HC1 · 2 H2〇計算値：C，48 98 ’· H，531 ; N，11.90 ;實測値：C, 48.48 ; H, 5.80 ; N，11.94。實施例75 3-|~4-(Ύ土順-8-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-『11-笨弁 |~3.4-c〗毗咯-2-基）丁基1_吡啶幷[3\2’ ： 4,5]噻吩并丨3·!^ _^-2,4(1Η,3Η)-二酮二鹽酸鹽

實施例75A (±)·順·2'8-甲氧基二1，2,3,3汪，4,9卜六氫-[1]-苯弁哌喃^ f3,4_cl 吡咯依實施例1A-C中所述之類似方式用6-甲氧基香豆素和 -187 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^7058

(185) A7 B7 N甲氧甲基-N-三甲矽烷基甲基-苄胺製得。

實施例75B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基丁基）-8·甲氧基-1，2,3,3&,4,913-六氫-丨11-苯幷咬喃幷『3,4-c]峨洛依實施例1D-E中所述處理實施例75A產物（1.0克，4.90 笔莫耳）而得0.72克（54%)標題化合物。

實施例75C •順-8-甲氧基-1,2,3,3&，4,913-六氤-丨1卜苯幷哌喃咯-2-基）丁基1-吡啶幷丨3’,2’ ： 4,51嘧吩并丨3,2-(!1 嘧啶-2,4(111,311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-嘧吩幷[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.25克，1.07毫莫耳）和實施例75B產物（〇·26克， 1.0毫莫耳）而得020克（46%)標題化合物：m.p. 203-204° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ;4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.72 (dd，1H)，8·6 (d，1Η)，8.38 (bs，1Η), 7.41 (dd5 1Η), 6·82 (d，1Η), 6.71 (dd5 iH)，6.6 (d, 1H)，4.12 (m5 4H)，3.98 (m, 2H)，3.78 (m，1H)， 3·73 (s，3H)，3.12 (m，2H), 3·05 (m，1H)，2.92 (m, 1H)，2.85 O，1H)，1.82 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N404S · 2 HC1 · 0·5 H20 計算値· C，53.57 ;H，5.22 ; N，10.00 ;實測値·· C，53.81 ; Η, 5·06 ; N， 9.91 〇實施例76 3-『4-((±)-順-8-甲氧基-1,2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-—苯并哌喃 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517058 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（186) 洛-2-基）丁基卜吡畊幷[·2，·3, ：破吩幷『3,2-di 脅淀- 2,4(1H，3H)-二酉同鹽酸鹽依實施例1F中所述處理7-胺基-嘧吩幷[2,3-b]吡畊-6-叛故乙酉曰（0.25 克 ’ 1.05 耄莫耳）（依 Schneller and Clough, J. Het· Chem.，12 : 5 13 (1975)方法製得者）和實施例75B產物（0.28克，1.0毫莫耳）而得0,30克（62%)標題化合物： m.p. 218-220。； iHNMRpOOMHz，CDC13(自由鹼））δ8·72 (m，2Η)，6·8 (d，1Η)，6·68 (dd，1Η), 6.61 (d，1Η)，4·12 (t, 2Η), 4 〇 (dd，1H)，3.82 (m，1H)，3·75 (s，3H)，3.58 (m，3H)，2.89 (m，1H)，2.79 (m，2H)，2.52 (m，2H)，1.75 (m，4H); MS(DCI/NH3) m/e 480 (M+H)+ ;元素分析 C24h25N504S · HC1 · 2 H20 計算値：C，52.22 ; H，5.48 ; N，12.69 ;實測値：C，52·68 ; H，5.22 ; N，12.63。實施例77

Mll((±)-順-8-—甲氧基-1，2,3,3&,4、91)-六氤-『11-苯幷哌喃 Ll，4-cl吡咯·2_基）丙基μ吡啶弁丨3\2, ： 4,51碟吩幷丨3,2-(11 嘧啶-2,4(111，311)_二酮_酸鹽實施例77Α 这)-順-2-(3-胺基丙基）-8-甲氧基-1,2.3，3 a, 4,9b-六氫-[1~|-苯幷：派喃并[3，4 - c 1 ρ比也依實施例1D_E中所述之類似方式用〇6ι毫升（7.36毫莫耳）3-溴丙腈，接著用UAIH4和A1C13處理實施例75A產物 (1·26克，6.14亳莫耳）而得0.85克（52%)標題化合物。 ________ - 189- 本紙張尺度適财目—標準（C]^7a4規格（2ίΟΧ&公釐）"~~' —' '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 kl __ B7 五、發明説明（187)

實施例77B 3-『3-((土）-順-8-甲氧基-1，2,3,3&,4,91)-六氫-『11_苯#^1喃 Il，4_cl吡咯-2_基）丙基Ί-吡啶并丨3’,2’ ： 4,51嘧吩幷『3,2_dl 嘧啶-2,4( 1H，3Η)·二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（0.25克，1.07毫莫耳）和實施例78A產物（0.26克， 10毫莫耳）而得〇·23克（50%)標題化合物：4 NMR (300 MHZ，CDC13(自由鹼））δ 8·64 (dd，1H)，8.43 (dd，1H)，8.45 (s， 1H)，7.32 (dd，1H), 6·82 (d，1H)，6.7 (dd，1H)，6·61 (d，1H)， 4.2 (m，1H)，4.13 (t，2H)，3.98 (m，3H)，3.73 (m，1H)，3·72 (s, 3H)，3.22 (m，2H)，3.0 (m，1H)，2·95 (d，1H)，2.85 (m，1H)， 2.48 (m, 2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 465 (M + H)+ ;元素分析 C24H24N404S · HC1 · H20 計算値：C5 55.54 ; H，5.24 ; N，10.79，·實測値·· C，55.18，· H，4.98 ; N，10.63。實施例78 t[2-((±)-順-8-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)_六氫-|~1卜苯幷哌喃 [3,4-〇1峨略_2_基）乙基1-峨淀幷[3’，2’：4,514吩并『3,2-(11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽實施例78A (土上順-2-(2-胺基乙基）_8·甲氧基_l,2,3,3a，4.9b·六氫-『1~|_苯幷旅喃丨3,4-cl吡咯依實施例1D-E中所述之類似方式用〇 34毫升（5 36毫莫耳）2-氯乙腈，接著用LiA1H4* Alcls處理實施例75A產物 __ _____ -190- 氏張尺~一— - 517058

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（188)

(1.0克，4.88毫莫耳）而得〇72克（59%)標題化合物：lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 2·1 (br s，2H)，2.25-2.45 (m，2H) 2.52 -2.65 (m，2H)，2.72 (m，1H)，2.83 (t，2H)，3·17 (紙 ih) 3.28 -3.45 (m，2H)5 3.75 (dd，1H)，3·77 (s，3H)，4·01 (dd，1H)， 6.63 (d，1H)，6.68 (dd5 1H)，6.81 (d，1H) 0

實施例7 8 B kl>((士）-順-·8-甲氧基-1,2,3,3&乂91)-六氫411-策^!^ Lh4-C]吡咯-2-基）乙基μ吡啶幷丨3，，2, ： 4,51嘍吩#^^1 嘧啶·2,4(1Η,3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-噻吩幷[2,3-b]吡啶-2-致酸甲酯（0.25克，1,07毫莫耳）和實施例78A產物（0.25克， 10毫莫耳）而得0.20克（44%)標題化合物：4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.7 (dd，1H)，8.48 (dd，1H)，8.3 (bs， 1H)，7·32 (dd5 1H)，6·81 (d，1H)，6.7 (dd5 1H)，6.65 (d，1H)， 4.5-4.7 (m，3H)，4.0 (m, 3H)，3·76 (s，3H)，3.4 (m，2H)，3.1 (m，2H)，2.9 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+ ;元素分析 C23H22N404S · HC1 · 0·5 H20 計算値：C，55.70 ;H，4.88 ; N, 11.30 ;實測値：C，55.61 ; H，4.66 ; N， 11.19 〇實施例79 3-r4-((±)-jij-9-f 1,2,3?3a,4,9b-τ? [3,4-cT^b ψ ^^-^^^-2,4(1H?3H)- 二酮鹽酸鹽 -191 - 本紙張尺度適I中國國家標準（CNS ) A4規格TTlOx^Ti^ ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 517058 A7 B7

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ^^411_基]-6,7-二甲氧基_4唑啉_2,4(111,311)-二酮鹽酸鹽依實施例IF中所述處理2-胺基-4,5_二甲氧基苯甲酸甲醋（0.27克，1.15毫莫耳）和實施例71B產物（0 25克，1 〇毫莫耳）而得中間體脲，其經用1 5毫升1〇 M KOtBu在20 毫升THF中處理而得標題化合物（〇 12克，26〇/0) : m p 182-184° ; 士 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 7·41 (s5 1Η)，7.18 (m，1Η)，6·88 (s，1Η)，6·86 (m，2Η)，6.71 (s，1Η)， 4.55 (dd，1H)，4.18 (t, 1H)，4.08 (t，2H)，3·95 (s，3H)，3.91 (s，3Ή)，3.9 (m，ih)，3.48 (m，1H)，3.22 (m，4H)，3.08 (m， 1H)，2.5 (m，1H)，1.82 (m，4H) ; MS(DCI/NH3) m/e 452 五、發明説明（189) 依實施例1F中所述處理2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酉旨（0.28克，1·18毫莫耳）和實施例73A產物（0.28克，1.0 $莫耳）而得中間體脲，其經用1.5毫升1.0 M KOtBu在20 笔升THF中處理而得標題化合物（〇 19克，4〇〇/〇) : m p 178·180。； 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 7·44 (s5 ⑴），7.06 (t, 1H)，6.48 (m，2H)，6.42 (s，1Η)，4.06 (m，3H)， 4 〇 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3.92 (s，3H)，3.83 (m，1H)，3.8 (s， 3H)，3·48 (m，1H)，3.2 (m，1H)，2.58 (m，3H), 2·3 (m，2H)， "5 (m，2H)，1.65 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 482 (M + H) + ;疋素分析 C26H31N3〇6 · HC1 · 2H20 計算値：C, 56.37 ;H，6·55 ; N，7.5 8，·實測値·· C，56.61H，6·30，· N， 7.47 〇實施例80 匕[4_((±)-反-1，2,3,3&，4,91>_六氫-[1]_苯并喊喃『3,4-〇1峨口各 -192- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 B7 五、發明説明（190) ~~~~~—―一一 (M + H);元素分析 C25H29N3〇5 · HC1 · H20 計算値：C, 59·34 ; Η，6·37 ; N，8.32 ;實測値：c, 59.12 ; Η, 6·21 ;Ν，7·82 〇實施例8 1 3_[4_((土)-里二六氫卜苯弁岐喃『3,4-cl吡咯-2-基）丁基;^互，7·唑啉-2·4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽

依實施例1F中所述處理2_胺基_4,5_二甲氧基苯甲酸甲醋（0.27克’ 1·15毫莫耳）和實施例7〇Α產物（0 25克，i 〇宅莫耳）而得中間體脲，其經用1·5毫升1·〇 M KOtBu在20 毫升THF内處理而得標題化合物（〇 18克，39〇/〇) : iH NMR (3 00 MHz, CDC13(自由鹼））δ 8.3 (b s，1H)，7.46 (s，1H)，7.08 (m，2H)，6·88 (m，2H)，6.39 (s，1H), 4.08 (m，3H), 3.96 (s， 3H)，3.94 (s，3H)，3.72 (m，1H), 3.38 (m，2H)，3.21 (m, 1H)， 2·72 (m，1H)，2.52 (m，2H)，2.28 (m, 2H), 1·75 (m，2H), 1.62 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 452 (M+H)+ ;元素分析 C25H29N305 · HC1 · 2 H2〇計算値：c, 57.19 ; Η, 6.1 ; N, 8.00 ;實測値·_ C，56.63 ; H，6.08 ; N，7·51。實施例82 llLi：((±)·反-9-甲氧基-1,2,3,3 a, 4,9b_ 六氫- ΠΊ_ 苯弁成喃 [3,4-c~|ff比味-2-基）丁基 1_6,7-二甲氧基-口奎峻 ρ林·2,4ΠΗ，3Η)- 二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯（0.28克，1· 18毫莫耳）和實施例72Α產物（0.28克，1.0 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ______ B7 五、發明説明（191 ) 亳莫耳）而得中間體脲，其經用1.5毫升1.0 M KOtBu在20 毫升THF内處理而得標題化合物（0.38克，79%) ·· m.p. 189-191° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 7·44 (s， 1Η)5 7,05 (t，1Η)，6·49 (d，1Η)，6·41 (s，1Η)，6·39 (d，1Η)， 4.44 (dd，1H)，4.1 (m，3H)，3.96 (s，3H)，3.93 (s，3H), 3.76 (s， 3H)，3.6 (m，1H)，2.99 (t，1H)，2.78 (m，4H), 2.58 (t5 1H)，2.3 (m，1H)，1.75 (m，2H)，1.65 (m，2H) ; MS(DCI/NH3) m/e 482 (Μ + ΗΓ ·，元素分析 c26H31N3〇6 · 2 HC1 · 2 H20 計算値： C，52.89 ; H，6.32 ; N，7·12 ;實測値：C，52.89 ; H，5·99 ;N， 7·02 〇實施例83 3-P-((±)-反-10·甲氧基-l，3,4,4a,5，l〇b-士氫-2H41 卜笨幷口泉喃|~3,4-(：1口比淀-3-基）丙基1-6,7-二甲氧基-峻峻贫林-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽實施例83^ (±)-反-N -节基·3_乙氧援基-4-(2 -甲氣基-6-甲氧甲基）苯基- 六氮吋匕淀_ 2，5 _二西同根據Faruk and Martin，美國專利第4·902,801號的方法用Ν-芊基醯胺基丙二酸乙酯處理2-甲氧基_6_甲氧甲基-肉桂酸乙酯（13.2克，59.7毫莫耳）而得標題化合物（8.34克， 38%) : 'Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.47-7.24 (m? 5H)? 7.19 (dd，1H)，6·71 (d, 1H)，6.68 (d，1H)，5·19 (dd，2H)，4.88 (s， 2H), 4·70 (d，2H)，4.25 (dt，1H)，3.90 (dq，2H)，3.78 (s，3H)， -194- ~~~- „ IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 kl ______ B7 五、發明説明（192) 3.41 (dd，1H)，3.40 (s，3H)，2·63 (dd，1H), 0.87 (t，3H)。 MS(DCI/NH3) m/e 442 (M+H)、實施例 (±)-反-N-芊基-3-氯甲基·4·(2 •幾基_6_甲氣基）_苯基-六氫於LiAlH4 (2.45克，64.6毫莫耳）/thF(250毫升）溶液中在0 °C下滴加實施例83A產物（9.50克，21.5毫莫耳 )/THF(50毫升）溶液。將反應回溫到室溫後，回流3小時。將反應冷卻到0 °C並連續添加水（4毫升），1 μ NaOH (4毫升），和水（10毫升）予以驟止，並攪拌一小時。以矽藻土墊過濾混合物並用EtOAc (500亳升）清洗。有機層以MgS04 脱水後’眞空濃縮而得8 · 0克透明油狀物。將該油溶在甲醇（250毫升）和濃HC1 (15毫升）内並回流攪拌6小時。將混合物冷卻，眞空濃縮，並將剩餘物置於EtOAc與飽和 NaHC〇3溶液之間分配。分開液層並用2 X EtOAc萃取水層。將合併有機層以MgS〇4脱水並眞空濃縮而得7.0克透明油狀物。於此油狀物在CC14 (75毫升）和CH3CN (75毫升）中的溶液内加入三苯膦（11.3克，43.1毫莫耳），並將溶液回流一小時。將混合物冷卻並眞空濃縮，剩餘物在si〇2上用經ΝΗπ飽和的35% EtOAc/己燒層析分離而得標題化合物（5·30 克，71〇/〇)。1HNMR(300 MHz，DMSO) 5 9.32 (brs, 1H), 7.35-7.22 (m? 5H), 6.96 (dd, 1H)? 6.44 (br d? 2H), 3.72 (s，3H)，3.51 (dd，2H), 3·26 (m，1H)，3.16 (m5 2H)，2·98 (dt， 1H)，2.85 (m，2H)，2.24 (m，1H)，1.93 (m，1H), 1.78 (m，1H)， _____ - 195- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（2l0x^i"l 一~ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（193) 1.39 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 346 (M + H)+ 〇

實施例83C (士）-反-10-甲乳基-1，3,4,4&，5，1013-：^氯-21^-[1卜苯幷?底喃 f3,4-c]-p比淀於實施例838產物（5.30克，15.3毫莫耳）/丁1^(125毫升 )溶液中加入1·0 Μ第三丁氧化鉀溶液（16毫升），並回流反應2小時。將反應冷卻，倒在水中，並用3 X EtOAc萃取。將萃取液以MgS04脱水，並眞空濃縮而得4.7克透明油狀物。於該油和10%Pd/C (2克）在MeOH (125毫升）内的溶液中加入甲酸銨（4· 7克，75毫莫耳），並回流反應2小時。將反應混合物冷卻，以小矽藻土墊過濾，並用EtOAc (200 毫升）洗。濾液以Na2S04脱水並眞空濃縮而得標題化合物 (3.01 克，90%)。NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.02 (dd， 1H)，6·48 (d，1H)，6.36 (d，1H)，4.03 (dd，1H)，3.72 (s，3H)， 3.55 (dd 51H), 3.01 (m, 1H)9 2.94 (dd, 1H)? 2.83 (ddd, 1H), 2.62 (dt5 1H)? 2.51 (dt, 1H)5 2.29 (t9 1H)? 1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd，1H) 〇 MS(DCI/NH3) m/e 220 (M + H)+ 〇

實施例83D (土）-反-3-(2_氰某甲基）-10-甲氧基-l，3,4,4a,5,10b-六氫-2H· 『l^苯并哌喃丨3,4-cl吡啶將實施例83C產物（340毫克，1.55毫莫耳），3-溴丙腈 (193微升，2.33毫莫耳），和乙基二異丙胺（675微升，3.88 毫莫耳）在乙腈（4毫升）内的混合物回流1 8小時。將反應冷 _ - 196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297々1Ί ~ 一~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 517058 A7 P3~_ B? 〜五、發明説明（194) ~〜~~ ' 口P並於EtOAc與1 M NaOH之間分配。將有機層以MgS〇4 脱水，眞空濃縮掉溶劑，並將粗產物於Si〇2上用Et〇Ac層析純化而得標題化合物（0.335克，79%)。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.38 (d，1H)，4·08 (dd，1H)，3.73 (s，3H)，3.62 (t，1H)，3.04-2.86 (m，3H)，2 65 (m，4H)，2.41 (m, 1H), 2.16 (m5 1H), 1.81 (m，2H)，1.18 (m, 1H)。MS(DCI/NH3) m/e 273 (M+H)'

實施例83E

ί±ll^Jll_胺基丙基）10_甲氧基-l,3,4,4a，5，10b六氫-2H Π1_苯弁旅喃[3,4-c]p比淀依實施例IE中所述程序用7·5當量LiA1H4和2.5當量 AICI3處理實施例83d產物（355毫克，1.30毫莫耳）而得標題化合物（0.347 克，96%)。4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 7·02 (dd，1Η)，6·48 (d5 1Η)，6·37 (d，1Η)，4·08 (dd，1Η)，3.73 (s，3H)，3.62 (t，1H)，2.96 (m，2H), 2.89 (m，1H)，2.57 (m， 2H)，2.39 (m, 1H)，2.33 (m，2H)，2.01 (dt，1H)，1.77 (m，1H), 1.66 (t，1H)，1.5i (m，2H)5 1.17 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 277 (M + H)+ 〇

實施例83F 3-[3二江±)_^1〇-甲氧基-1,3,4,4&,5,10|3_六氫_211-『11-苯并比啶-3_基）丙基1-6,7-二甲氧基·喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲 ___ - 197- 本紙張尺錢财_家標---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 一_ -___ B7 五、發明説明（195) — ~~~ ~ 酯（258毫克，1.〇9毫莫耳）和實施例8SE產物（25〇毫克， 0.905毫莫耳）而得標題化合物（347毫克，71%) : m.p. 230 °c ； 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.35 (s? 1H), 10.61 (br s5 1H)，7.31 (s，1H)，7.08 (t, 1H)，6·74 (s，1H)，6.54 (d，1H)， 6.42 (d，1H)，4.13 (dd，1H)，3.98 (m，2H)，3.84 (s，3H)，3.81 (s，3H)，3.75 (s，3H)，3.63 (m，1H)，3.58 (m，2H)，3.10 (m， 4H)，2.84 (m，1H)，2.76 (m，1H)，2.24 (m，1H)，2.19 (m，2H)， 1·57 (m，1H)。MS(DCI/NH3) rii/e 482 (M+H)+ ;元素分析 C26H31N306 · 1.6 HC1 計算値：C，57.85 ; H，6·09 ; N， 7.78。實測値：C，57.73 ; H，5·99 ; N，7.57。實施例84 3-[3-(〔±)-反_10-甲氧基-1，3,4,4&,5，101)-六氫-211-『1卜茉# 哌喃[3,4_cl吡啶-3_基）丙基μ吡啶幷丨3’，2, ： 4,5〗破吩# [3,2-(!1嘧啶-2.4(111,311)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基·嘧吩弁[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯（254毫克，1.09毫莫耳）和實施例83E產物（250毫克，0.904毫莫耳）而得標題化合物（281毫克，59%) ·· m.p. >3 00 °C ; lU NMR (3 00 MHz, DMSO) δ 12.80 (s9 1H)? 10.44 (br s，1H)，8.83 (d，1H)，8.78 (d，1H), 7.67 (dd5 1H)，7.09 (t， 1H)，6.53 (d，1H)，6.42 (d5 1H)，4·14 (dd，1H)，4.03 (m，2H)， 3.76 (s，3H)，3.64 (m，1H)，3.59 (m，2H)，3.24-3.02 (m，4H)， 2.85 (m5 1H)，2.76 (m，1H)，2.22 (m，1H)，2.13 (m，2H)，1.53 (m，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+ ;元素分析 C25H26N404S · 1.35 HC1 計算値：C，56.89 ; H，5·22 ; N， ___— - 198- 九張尺度適财關家轉（CNS ) A4^m ( 210X297^1 )~ — ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 M B7 五、發明説明（196 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10·62。實測値·· C，57·03 ; H，5.06N，10.45。實施例85 反-10-甲氧基-1,3,4,4&，5,101^六氡-211-「11^井吡啶-3-基）丁基1-吡啶弁『3’，2’ ·· 4·51螘戈弁『3,241嘧啶-2,4(111,311)-二酮二鹽酸鹽實施例85Α (3 -氰基丙基）-10 -甲氧基-1,3,4,4a，5,10b -六 1_2Η_ Π1-苯幷旅喃丨3,4-c〗p比淀依實施例83D中所述程序用1.5當量的4·溴丁腈和2.5 當量的乙基二異丙胺處理實施例83C產物（380毫克，173 毫莫耳）而得標題化合物（〇·38克，71%)。4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.03 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.38 (d5 1H)，4.09 (dd5 1H)，3·73 (s，3H)，3.62 (t，1H)，2.93 (m，3H)，2,39 (m， 2H)，2.08 (m，1H)，1.74 (m，3H), 1.30 (m，1H) 〇 MS(DCI/NH3) m/e 287 (M + H)、

實施例85B (^^3-(4•胺基丁基）-1〇-甲 I 某-1,3,4,4&,5,10^六氫-2!1- m-苯#哌喃丨3,4_C] 依實施例83E中所述程序用7.5當量的LiA1H4和2.5當量的A1C13處理實施例85A產物（38〇毫克，I.33毫莫耳）而得標題化合物（0.358克，93%)。4 NMR (300 MHz， DMSO) δ 7.02 (dd，1H)，6·48 (d，1H)，6·37 (d，1H)，4.08 (dd， 1H)，3·73 (s，3H)，3.62 (t, 1H)，2.97 (m，2H)，2·89 (m，1H)， -199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*ιτ 517058 A7 B7 五、發明説明（197) 2.53 (m，2H)，2·38 (m，1H)，2.29 (m, 2H)，2.01 (dt，1H)，1.78 (m，1H)，1·67 (t，1H)，1.46 (m，2H)，1.34 (m，2H)，1.18 (m， 1H)。； MS(DCI/NH3) m/e 291 (M+H)、

實施例85C 3·[4·((士）_ 反-10-甲氧基-1，3,4,4&，5，101)-六氡-211-「11-苯# i喃[3,4-c]吡啶_3-基）丁基卜吡啶并丨3，,2, ： 4,51碟吩弁 [3,2-d]嘧啶 _2.4ΠΗ，3Η)·二酮二鹽酸骧依實施例1F中所述處理3-胺基-嘧吩幷[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲醋（0.194克’ 1·〇9毫莫耳）和實施例85B產物（0·200克 ’ 〇·69 φ莫耳）而得標題化合物（〇 245克，59%) : m.p· 251-4 °C ； NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s? 1H), 10.76 (br s，1H)，8.77 (d，1H)，8.74 (d，1H)，7,61 (dd，1H)，7.04 (t， 1H)，6.50 (d，1H)，6.38 (d，1H)，4.12 (dd，1H)，3.92 (t5 2H), 3.71 (s，3H)，3.62 (t，1H)，3.52 (m，2H)，3.06 (m，4H)，2.78 (m, 2H)，2,25 (m，1H)，1·76 (m，2H)，1·64 (m，2H)，1.54 (m, 1H)。MS(DCI/NH3)m/e 493 (M + H) + ;元素分析 C26h28N4〇4s • 2 HC1 計算値：C，51.88 ; H，5.19 ; N，9·31。實測値 :C，52.24 ; H，5.52 ; N，9.32 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# 實施例86 3-[4-((土）：基-10-甲氧基4,3,4,4^5 10b-六氫-214卜苯并哌喃[3，_1:〇]吨—淀_3-基）丁基1_6,7-二甲曼甚-轟碡4-2,4(1H,3H)·二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理2_胺基_4,5_二甲氧基苯甲酸甲 _________ -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇\18)，\4規格（210乂 297公襲）經濟部中央標準局員工消費合作社印f 517058 A7 ^_________ B7 五、發明説明（198) 醋（0.196克，0.83毫莫耳）和實施例85B產物（0.200克， 0·69毫莫耳）而得標題化合物（〇 14〇克，37%) : m.p. 220 °C ; !H NMR (3 00 MHz? DMSO) δ 11.27 (s3 1H)? 10.54 (br s? 1H)，7.25 (s，1H)，7.04 (t5 1H)，6.68 (s，1H)，6·50 (d, 1H)， 6.39 (d? 1H)5 4.12 (dd9 1H), 3.87 (t, 2H)? 3.79 (s, 3H)? 3.76 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3.62 (t，1H)，3.62 (m，2H)，3.06 (m5 4H), 2.76 (m，2H)，2.21 (m，1H)，1.71 (m，2H)，1.59 (m，2H)，1.51 (m，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 496 (M + H)+ ;元素分析 C27H33N3〇6 · 1.4 HC1 計算値：C，59.37 ; H? 6.35 ； N, 7·69。實測値：c5 59.36 ; Η, 6·56 ; N，7.57。實施例87 3-[4-((±)-反-l〇-甲氧基-13,4 4a，5，10b_六 ι_2Η·π1-苯幷 ρ瓜喃[3,4-c]峨淀-3-基）丁基苯幷ρ塞吩弁丨密淀- 2,4(1H，3H)_二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-苯幷[b]嘧吩-2-羧酸甲酯（〇· 143克，58毫莫耳）和實施例85B產物（〇. 14克，0.48 毫莫耳）而得標題化合物（0.121克，48%) : m.p. >305 °C ; lU NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H)? 10.44 (br s, 1H)? 8.37 (d，1H)，8.07 (d，1H)，7.60 (t，1H)，7.52 (t，1H)，7.04 (t， 1H)5 6.50 (d5 1H)，6.38 (d，1H)，4.12 (dd，1H), 3.93 (t，2H), 3.71 (s，3H)，3.62 (t5 1H)，3.53 (m，2H), 3.06 (m，4H)，2.77 (m，2H)，2.20 (m，1H)，1.76 (m，2H)，1.65 (m，2H)，1.52 (m， 1H)。MS(DCI/NH3) m/e 492 (M + H) + ;元素分析 c27H29N304S • HC1計算値：C，61.41 ; H，5.73 ; N，7·96。實測値： _ -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公il " 衣------1T—----hi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 517058 __ B7 五、發明説明（199 ) c， 61.16 ; H， 5.48 ; N， 7.79 。實施例8上 3」[4-(ί☆反·10^1，3,4,4^，101)4^ -2Η-Γ1[ι^ 口瓜喃[3，4 _ c 1叶b淀-3 D 丁基]-ρ比立弁『2,，3，： 4,5 Ί達吩弁『3,2-41。密嗓-2,4(111，3廷1-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-嘍吩幷[3,2_b]吡啶_2_羧酸甲酯（〇」35克，〇·58毫莫耳）和實施例S5B產物（〇 M克，〇·48毫莫耳）而得標題化合物（〇·15克，54%) : m p >325 °c ;巾 NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.68 (S，1H)，10.65 (br S， lH)，8.85 (d，1H)，8.66 (d，1H)，7,68 (dd，1H)，7·〇9 (t 1H) 6.54 (d，1H)，6.42 (d，1H)，4,17 (dd，1H)，3.97 (t，2H)，3 76 (s，3H)，3.67 (t，1H), 3.58 (m，2H)，3.11 (m，4H)，2.81 (m， 2H)，2.28 (m，1H)，1.79 (m，2H)，1.69 (m，2H), 1.58 (m，1H)

。MS(DCI/NH3) m/e 493 (Μ + ΗΓ ;元素分析 c26H28N4〇4S • 2 HC1 · 0·5 H20 計算値：C5 54·36 ; Η, 5·44 ; N，9.75 。實測値：C，54.25 ; H，5.59 ; N，9.68。實施例8 9 反，1〇,甲—氧基 _l，3,4,4a,5，l〇b_士氫 _2H.fi卜垄畴吡啶-3·基）丙基1：111：1^^幷丨3,2_^嘧啶· 2ι4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3_胺基_苯弁塞吩羧酸甲酯（〇.177克，〇.72毫莫耳）和實施例83£產物（〇165克， 0·60毫莫耳）而得標題化合物（0.187克，61%) · m p >3〇〇 __________ -202- 索準（CNS ) A4ftiT( 210x^7^17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央摞準扃負工消費合作社印製 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇〇) °C ; 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s? 1H)? 10.41 (br s? 1H)，8.43 (d，1H)，8.13 (d，1H)，7.66 (t，1H), 7.57 (t，1H)， 7.08 (t, 1H)，6·54 (d，1H)，6.42 (d，1H)，4.14 (dd，1H)，4 02 (m，2H)，3.76 (s，3H)，3.63 (m，1H)，3.59 (m，2H)，3.22-3 〇3 (m，4H)，2.86 (m, 1H)，2.77 (m，1H)，2.22 (m，1H)，2·13 (m， 2H)，1.54 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 478 (M + H)+ ;元素分析 C26H27N304S · 1.0 HC1 計算値：C，60.75 ; H，5 49 ;N，8.17。實測値：C，60.48 ; H，5.50 ; N，8.02。實施例90 1-[2-((±)-反_10-甲氧基-1,3,4,4汪，5，101)-六氫-211-『1]^并味喃[3,4-c]p比淀·3_基）乙基1_『1]_苯并p塞吩并『3,2 - 淀_ 2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽

實施例90A (±)·反 _3_(氰基甲基）-1〇-甲氧基-l，3,4,4a,5,10b-六^ [11-苯并成喃『3,4-ch比淀於實施例83C產物（0.80克，3.65毫莫耳）和K2C03 (1.21 克，8.8毫莫耳）在丙g同（20毫升）和水（2毫升）中的溶液内加入氣乙腈（278微升，4.4毫莫耳），並回流攪掉該溶液i 8 小時。將反應冷卻並倒在食鹽水内，用3 X EtOAc萃取該溶液，並以MgS04將合併萃取液脱水。眞空濃縮掉溶劑，並將粗產物置於Si02上用30% EtOAc/己烷層析分離而得標題化合物（0·55 克，58%)。ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟΝ^ΟΟδ 7.04 (dd，1Η)，6.50 (d，1Η)，6·38 (d, 1Η)，4.08 (dd，1Η)，3.74 -203 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本貢)

517058 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2〇1 (s5 3H)，3.68 (t，1H)，2.91 (m，2H)，2·39 (ddt，2H)，2·03 (m， 1H)，1.83 (m，1H)，1.24 (m，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 259 (M + H)+ 〇

實施例90B (±1:反：3·二(2:您i··乙基）-1立·甲氧基-lK4a,5，10b-六氬-2H- JJ]-苯幷哌喃[~3,4-c〗吡啶於LiAlH4 (285毫克，7.50毫莫耳）/Et20 (25毫升）溶液中滴加A1C13 (333毫克，2.50毫莫耳）/Et2〇 (10毫升）溶液，並攪拌反應10分鐘。經由注射筒加入實施例90A產物（259 毫克，1.00毫莫耳）/THF (10毫升）溶液，並攪拌反應一小時。將反應冷卻到0 °C並連續添加水（2毫升），1 M NaOH (4 毫升），和水（4毫升）使其驟止，並攪掉1小時。將混合物濾經矽藻土墊並用EtOAc (100毫升）和CHC13 (100毫升）洗。有機層經食鹽水萃洗後，以Na2S04脱水，並眞空濃縮而得標題化合物（0.225 克，86%)。 ifi NMR (300 MHz， DMSO) δ 7·02 (dd，1H)，6·49 (d，1H)，6.38 (d，1H)，4.08 (dd， 1H)，3.73 (s，3H)，3.61 (t，1H), 2.93 (m，2H)，2.89 (m，1H)， 2.53 (m，2H)，2·39 (m, 1H), 2.33 (m，2H), 2.07 (dt，1H)，1.79 (m，1H)，1.62 (m，2H)，1.19 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 263 (M + H)+。

實施例90C 3-[2-((±)-反-10-甲氧基-l，3,4,4a,5, l〇b-六氣-2Η-Π1·笨弁來喃『3,4·〇1吡啶-3-基）乙基卜丨1卜笨并遠吩弁丨3,2-dl嘧啶- 2,4(1H，3H)_二酮鹽酸鹱 -204· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 A7 B7 五、發明説明（2〇2) 依實施例1F中所述處理胺基_苯幷[b]嘧吩_2_羧酸甲醋（0.158克，〇.64亳莫耳）和實施例9(^產物（0140克， 0.5：)毫莫耳）而待標題化合物（0143克，54%) : m.p. >3 05 C ； lR NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.74 (s? 1H), 10.34 (s5 1H)，8.42 (d，1H)，8.12 (d，1H)，7.67 (dd，1H)，7.58 (dd，1H), 7.09 (dd，1H)，6.55 (d，1H)，6.43 (d，1H)，4.34 (m5 2H)，4·15 (dd，1H)，3·85 (m，2H)，3.76 (s，3H)，3.71 (t，1H), 3.42 (m5 2H)，3.15 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.20 (m, 1H)， 1.54 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 464 (M + H)+ ;元素分析 C25H25N304S · HC1 計算値：C，60.05 ; H，5.24 ; N，8.40 。實測値：C，59.68 ; H，5.21 ; N，8.25。實施例9 1 3—_[2-((土）-反-10-甲氧基3 4 4a 510b六氫卜苯斿二展喃丨3,4_c]p比淀_3·基）乙基]_6,7·二甲氧基-唆唾淋-2,4(1H,3H)_二酮鹽醢 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項S-填寫本頁) 依實施例1F中所述處理2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯（0.152克，0.64毫莫耳）和實施例90B產物（0.140克，〇·53毫莫耳）而得標題化合物（0.060克，22%): m.p. 291 -2 °C ; 'H NMR (3 00 MHz, DMSO) δ 11.44 (s，1H)，10.09 (s， 1H)，7.30 (s，1H)，7.09 (dd5 1H)，6.72 (s，1H)，6·55 (d，1H), 6.42 (d，1H)，4.30 (m，2H)，4.14 (dd，1H)，3.85 (m，2H), 3.84 (s5 3H)，3.79 (s，3H)，3.75 (s, 3H)，3.71 (t，1H)，3·42 (m，2H)， 3.15 (m，2H)，2.95 (m，1H)，2·81 (m，1H)，2.16 (m，1H)，1.50 (m，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 468 (M + H)+ ;元素分析 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一一 517058 A7 B7 五、發明説明（2〇3) C24H29N3〇6 · 1.25 HC1 計算値·· C，58.52 ; Η，5·94 ; N, 8.19。實測値·· C，58.79 ; Η，6.00，· Ν，8.01。實施例92 3-[3-((4&8,1(^!〇-反-10-甲氧基-1,3,4,4&，5,101}-六氫-211-[1]·苯弁喊喃f3,4-c〗p比淀-3-基）丙基~|·ρ比淀弁丨2’,3’ ： 4,51遠吩幷丨3,2-dl嘧啶-2,4(1Η,3Η)·二酮二鹽酸鹽實施例92Α (4aS，10bRV 反-10-甲氧基-l，3,4,4a,5,10b六氪-2H-『l卜苯幷哌喃f3,4_cl吡啶-4-甲基胺甲酸酯和（4aR，10bS)-反-10-甲氧基_l，3,4,4a,5，10b_六氫-2H·[lΊ-苯幷P辰喃丨3,4-c]p比淀- 4-甲基胺甲酸酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I# 於實施例83C產物（3.16克，14.41毫莫耳）和乙基二異丙胺（5.02毫升，28.8毫莫耳）在CH2C12 (200毫升）内的溶液中，於0 °C下加入（ + )-氯甲酸荖酯（3.71毫升，17.3毫莫耳 )。將反應熱到23 °C並攪拌3小時。然後將反應物倒在1 Μ NaOH内，分開液層，並用3 X Et20萃取水層。合併有機層以MgS04脱水，眞空濃縮過溶劑，並將粗產物於Si02 上用10% EtOAc/己烷層析分離而得非鏡像異構物混合物 (5.30克，92%)。在預備型掌性HLPC管柱上分開該兩種非鏡像異構物的1 ·· 1混合物。1HNMR(300MHz，DMSO)8 7.04 (dd5 1H)，6.50 (d5 1H), 6.39 (d，1H)，4.46 (m，1H)，4·1〇 (m, 3H)，3.74 (s，3H)，3.61 (t, 1H)，2.94 (m，2H)，2.63 (m5 2H)，1.89 (m，2H)，1.83 (m，1H)，1.62 (m，3H)，1.41 (m5 1H)， -206- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297^>tl ~" 一 -- 517058 A7 —--__________ B7 五、發明説明（204) ~一-— 一 !-36 (m? 1H), 1.00 (m? 4H)? 0.87 (m? 6H)? 0.72 (m5 3H); MS(DCI/NH3) m/e 402 (M + H)+ 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例92B_

GaS，10bRH -10 -甲氧基1，3,4,4玨，5，101)-六氛-211-『1卜苯幷旅喃[3，4 - c】p比哈於實施例92A較慢移動的非鏡像異構物，（4aS，1〇bR) (2.38克，5.93毫莫耳）/THF (125毫升）溶液中在下逐滴加入1.6 M n-BuLi溶液（15.0毫升，24.0毫莫耳），並攪拌反應15分鐘。用1 M NaOH骤止反應，倒到食鹽水内，並用3 X EtOAc和2 X CH2CI2萃取。合併萃取液以Na2S〇4 脱水’眞空濃縮掉溶劑，並將粗產物於Si〇2上用經NH3飽和的5%MeOH/CH2Cl2層析分離而得標題化合物（1·〇7克， 82%) ： lU NMR (300 MHz? DMSO) δ 7.02 (dd? 1H)? 6.48 (d? L# 1H)，6.36 (d5 1H)，4.03 (dd，1H)，3.72 (s，3H)，3.55 (dd5 1H)， 3.01 (m，1H)，2.94 (dd，1H)，2.83 (ddd，1H)，2.62 (dt，1H)， 2.51 (dt, 1H)，2.29 (t，1H)，1.64 (ddt, 1H), 1.05 (ddd5 1H) 。MS(DCI/NH3) m/e 220 (M + H)+。

實施例92C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4aS，10bRV反-3-(3-胺基丙基）-10-甲氧基_l，3,4,4a.5.10h 六氫-2Η-Π1-苯弁哌喃丨3,4_cl吡啶依實施例83D和83E中所述處理實施例92B產物而得標題化合物： (d，1H)，6.37 (d，1H)，4.08 (dd，1H)，3.73 (s，3H)，3.62 (t， -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0Χ 297公釐） 517〇58 A7 B7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（2〇5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H)，2.96 (m，2H)，2·89 (m，1H)，2·57 (m，2H), 2.39 (m，1H), 2·33 (m，2H)，2·01 (dt，1H)，1.77 (m，1H)，1.66 (t，1H)，1.51 (m，2H)，1.17 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 277 (M + H)+。

實施例92D ^^_((4&8，1(^尺、-反-10-甲氧基-1，3,4,4江，5,1013-六氫-211-幷哌喃『3,4-c〗吡啶基）丙基1-吡啶幷丨2’，3’ ： 4,51嘧吩幷丨3,2-(11嘧啶-2,4(111，311)-二酮二鹽酸鹽從實施例1F中所述處理3-胺基-嘧吩弁[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（107毫克，0.456毫莫耳）和實施例92C產物（105毫克，0.3 80毫莫耳）而得標題化合物〇35毫克，64〇/。）·· m p 235 °C ; lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.66 (br s，1H)，8.86 (d5 1H)，8.68 (d，1H)，7.68 (dd5 1H)，7·〇9 (t， 1H)，6.53 (d，1H)，6·41 (d，1H)，4·14 (dd，1H)，4.00 (m，2H)， 3.76 (s，3H)，3·63 (m5 1H), 3.59 (m, 2H)，3.21-3.03 (m，4H)， 2.86 (m，1H)，2.76 (m，1H)，2.28 (m，1H)，2·12 (m，2H)，1.56 (m，1H) ’· MS(DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N404S · 2·0 HC1 · 0.5 H20 計算値：C，53.57 ; H， 5.22 ; N，10.00。實測値：c，53 35 ; H，5 〇5 ; N，9 92 0 [〇c]D25 0 c=-79.4o。實施例93 乏甲氧基」3 4 4a51〇b 六氫 _2H_ [1]-苯幷唉二南基）丙某μ吡啶弁|~2，，3，： 4、5i嘧啶进..[3,2-(11^^4(111，311)-二酮二鹽酸鹽 208- ‘纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^ 517058 A7 B7 五、發明説明（206)

實施例93A (4aR，10bS)·反 _10_ 甲氡基-l，3,4,4a，5,10b-六氫2H-m-苯請先閲讀背面 i 事項再填寫本頁并哌喃丨3.4-cl吡啶於實施例92A較快移動的非鏡像異構物，（4aR，l〇bS) (2·27克，5· 74毫莫耳）/THF (125毫升）溶液内在〇 X：下逐滴加1·6 M n_BuLi (15.0毫升，24.0毫莫耳），並攪掉反應 15分鐘。用1 M NaOH驟止反應，將其倒在食鹽水内，並用3 X EtOAc和2 X CH2C12萃取。合併萃取液以Na2S04 脱水，眞空濃縮掉溶劑，並將粗產物於Si02上用經NH3飽和的5%MeOH/CH2Cl2層析分離而得標題化合物（0.96克， 80%) ： lU NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.02 (dd, 1Η)? 6.48 (d? 1Η)，6·36 (d，1Η)，4·03 (dd，1Η)，3·72 (s，3Η), 3·55 (dd，1Η)， 3.01 (m，1H)，2.94 (dd，1H)，2.83 (ddd，1H)，2·62 (dt，1H), 2.51 (dt，1H)，2.29 (t，1H), 1.64 (ddt，1H)，1.05 (ddd，1H) 。MS(DCI/NH3) m/e 220 (M + H)+ 〇

實施例93B (4aR，10bS)-反-3_(3-胺基丙基）-10-甲氧基-1,3,4 4a 5 m 六氫·2Η-[1]-苯幷旅喃丨3,4-ci?比淀經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實施例83D和83E中所述處理實施例93A產物而得標題化合物·· (d, 1Η)，6·37 (d，1Η)，4.08 (dd, 1Η)，3·73 (s，3Η)，3·62 (t 1H)，2.96 (m，2H)，2.89 (m，1H)，2·57 (m，2H)，2·39 (m，1H) 2.33 (m，2H)，2·01 (dt，1H)，1.77 (m，ih)，1.66 (t，1H)，1 51 -209 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 B7

(m，2H)，1.17 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+。

實施例93C ^1111114&11，1(^8)-反-10_甲氧基-1，3,4,4&,5，101)_六氫-211-嗓喃!~3,4-cHl：淀-3-基）丙基卜批淀弁丨2，,3，·· 4,5~|遠吩并丨3,241嘧啶-2,4(111，311)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3·胺基-嘧吩幷[3,2-b]吡啶_2_羧酸甲酯（0.116克，0.495毫莫耳）和實施例93B產物（〇.114 克，0.413毫莫耳）而得標題化合物（0.091克，39%) : m.p. 235 °C ; lR NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.66 (br s，1H)，8·86 (d5 1H)，8.68 (d，1H), 7.68 (dd5 1H)，7.09 (t， !H), 6.53 (d? 1H)? 6.41 (d? 1H)? 4.14 (dd9 1H)9 4.00 (m? 2H)? 3.76 (s, 3H)，3.63 (m，1H), 3.59 (m，2H)，3·21嶋3.03 (m，4H)5 2·86 (m，1H)，2·76 (m，1H), 2.28 (m，1H)，2.12 (m，2H)，1.56 O，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+ ;元素分析 C25H26N404S · 2.0 HC1 · H20 計算値：C，52.73 ; H，5.31 ;N，9.84。實測値·· C，52.59 ; H，5.04 ; N，9.75。[a]D25 0°c = + 77.70 〇實施例94 3-『4-（（4迂尺，1(^5)_反-10-甲氧基-1，3,4,4冱，5，101)-六§-211· [1~|·苯弁哌喃f3,4-cl吡啶-3-基）丁基卜吡啶弁丨2’，3’ ： 4 吩并丨3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮二鹽酸鹽

實施例94A (4aR，1 ObS)-反-3-(4-胺基丁基）-10-甲氧基-1，3，4,4a，5,1 〇b- -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規¥T2I0X 297公釐）~ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 B7^____ 五、發明説明（2〇8) 六氫-2Η-Π1-毛立^喃[3,4_〇1?比淀依實施例85A和85B中所述處理實施例93A產物而得標題化合物：iHNMRpOOMHzJMSCOST.i^Wc^lHhSjS (d5 1H)，6.37 (d，1H), 4·08 (dd，1H)，3.73 (s5 3H)，3.62 (t， 1H)，2.97 (m, 2H)，2·89 (m，1H)，2.53 (m，2H)，2.38 (m，1H)， 2.29 (m，2H), 2.01 (dt, 1H), 178 (m5 1H)，1.67 (t，1H), 1·46 (m，2H)，1·34 (m，2H)，1.18 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 291 (M + H)+ 〇

實施例94B 3-『4-((4&!1,1(^8)-反-10-甲氧基-1,3,4,4狂,5，101)-六氤-211· [11·苯弁哌喃f3,4-cl吡啶-3-基）丁基1-吡啶#丨2’，3’ ： 4,51嘧吩幷[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮二鹽酸鹽

依實施例1F中所述處理3·胺基-嘍吩幷[3,2-b]吡啶-2-複酸甲酯（0.087克，0.372毫莫耳）和實施例94A產物（0.090 克，0.3 10毫莫耳）而得標題化合物（0 080克，43%) : ]H NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.68 (s，1H)，10·65 (br s，1H), 8.85 (d，1Η)，8.66 (d，1Η)，7·68 (dd，1Η), 7.09 (t，1Η), 6·54 (d，1H)，6·42 (d5 1H)，4·17 (dd，1H)，3.97 (t，2H)，3·76 (s， 3H)，3.67 (t，1H)，3·58 (m，2H)，3.11 (m，4H)，2.81 (m，2H)， 2.28 (m，1H)，1·79 (m，2H), 1·69 (m，2H)，1.58 (m，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 493 (M + H)+ ;元素分析 c26H28N404S · 2.0 HC1 · 2.0 H20 計算値：c5 5 1.92 ; H，5.70 ; N，9.31 。實測値：C，52.27 ; H，5·56 ; N，9.24。[a]D25(rc=+83.2°。 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl ' ~~〜--^ ___---—____— ____— 五、發明説明（209) ~ f施例95

HilK4aS，10bR)·反-10-甲氧基-13,4,4^5,10b-六氫-2已二 ί-iJLl冬幷喊喊|~3,4-c〗p此症-3_基）丁基]-17比淀开丨2’，3’ ： 4,5卜聿吩弁丨3,2-dl嘧啶-I^CIHJH)-二酮二鹽酸鹽

Μ 95A (1^1，1(^?〇_反_3_(4-胺基丁基）-1〇-甲氧基_1,3,4,4&.5」0]1：：六氫-2H-丨1]-笨幷哌喃丨3,4-cl吡啶依實施例85A和MB中所述處理實施例92B產物而得標題化合物： (d，1H)，6.37 (d5 1H)，4·〇8 (dd，1H)，3·73 (s，3H)，3.62 (t， 1Η)，2·97 (m，2Η)，2.89 (m，1Η), 2.53 (m，2Η)，2·38 (m，1Η)， 2.29 (m，2H)，2.01 (dt，1H)，1.78 (m，1H)，1.67 (t，1H)5 1·46 (m，2H), 1·34 (m，2H)，1.18 (m，1H) 〇 MS(DCI/NH3) m/e 291 (M + H)+ 〇

實施例95B 3-[4-((4&8，106尺）-反-10-甲氧基-1，3,4,4旺，5，101)-六氫-211- [1]-苯幷哌喃f3,4-cl吡啶-3-基）丁基μ吡啶幷丨2’，3, ： 4,5卜衾吩幷[3,2-dh密淀- 2,4(1H，3H)·二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理3-胺基-屬吩弁[3,2-b]峨咬-2-幾酸甲酯（0.097克，〇·4 13毫莫耳）和實施例95A產物（0.100 克，0.344毫莫耳）而得標題化合物（0.114克，55%p NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.68 (s, 1Η), 10.65 (br s，1Η)， 8.85 (d，1H)，8·66 (d，1H)，7.68 (dd，1H)，7.09 (t，1H)，6.54 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

517058 A7 —^〜— B7 ________ 五、發明説明（21〇) (d，1H), 6.42 (d，1H)，4.17 (dd，1H)，3.97 (t，2H)，3.76 (s， 3H)，3·67 (t5 1H)，3.58 (m，2H)，3·11 (m，4H)，2.81 (m，2H)， 2 28 (m5 1H)，1.79 (m，2H)，1.69 (m，2H)5 1.58 (m，1H)。 MS(DCI/NH3) m/e 493 (M + H)+ ;元素分析 C26H28N404S · 2·0 HC1 · 2.0 H20 計算値：C，51.92 ; H，5·70 ; N，9·31 。實測値：C，51.48 ; H，5.62 ; N，9·05。[a]D25 °、-82.4°。實施例96 1111-((乜11,1〇13?^-反-1〇_甲氧基-1,3,4,4汪，5，1〇13-六氪-211-LLL·苯幷哌喃f3.4-c〗吡啶·3-基）丁基〗-8-氯-吡畊#丨2’，3’ ： L5]嘧吩#丨3.2-dl嘧啶_2,4(1Η,3Η)_二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例10C產物（0.106克， 0.372毫莫耳）和實施例94Α產物（0.090克，0.310毫莫耳）而得標題化合物（〇·〇20 克，11%) : m.p· 253-4Ό。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.92 (s9 1H), 10.45 (br s, 1H)? 9.02 (s, 1H)，7.09 (t，1H)，6.54 (d5 1H)，6.42 (d，1H)，4.17 (dd，1H)， 3.97 (t，2H)，3,76 (s, 3H), 3.67 (t，1H)，3.57 (m，2H)，3.11 (m， 4H), 2.81 〇, 2H)，2·25 (m，1H)5 1.78 (m，2H), 1·69 (m，2H)， 1.56 (m，1H)。MS(DCI/NH3) m/e 528 (M + H)+。元素分析經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C25H26N504SC1 · 2.0 HC1 · 0.5 H20 計算値：C，49.23 ; Η，4·79 ; N，11.48。實測値：C，48.95 ; Η，4·77 ; Ν，11·22 。[a]D25_0、+ 57.6〇。實施例97 3-[4-((4aS.l〇bRV&_l〇-甲氧基-l，3,4,4a,5,10b-A^^jjll π]-苯幷哌喃f3,4-cl吡啶-3-基）丁基1-8-氯-吡畊弁丨 -213· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517058 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（211 ) ~ U]口塞^；幷『3,2-dl。密淀_2,4(1H，3H)_二自同二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例1〇c產物（〇」89克， 0.667耄莫耳）和實施例95A產物（0.176克，0.606毫莫耳）而得標題化合物（0.192 克，55%)·· m.p. 2545-5 °C。4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.92 (s，1H)，10.45 (br s，1H)， 9.02 (s，1H)，7.09 (t，1H)，6.54 (d5 1H)，6.42 (d，1H)，4.17 (dd，1H)，3.97 (t，2H)，3.76 (s, 3H)，3.67 (t5 1H)，3.57 (m， 2H)，3.11 (m，4H)，2.81 (m，2H)，2·25 (m，1H)，1.78 (m，2H)， 1.69 (m5 2H), 1.56 (m，1H) 〇 MS(DCI/NH3) m/e 528 (M+H) + 。元素分析 C25H26N404S · 2.0HC1 · 3·0Η2Ο 計算値：C， 45.84 ; H，5.23 ; N, 10.69。實測値·· C，45.47 ; H，5.03 ;N，10.51。[a]D25 0Ό=-58·4ο。實施例98 3-[4-((4aS,10bRV 反-l〇-甲氧基-1，3,4,4&,5,101)_六氫-21^ [1卜苯并成喃丨3,4-c]p比淀-3-基）丁基~|-8 -甲氧基比淀幷 [2’，3’ ： 4,51嘧吩弁『3,2-dl嘧啶-2,4ΠΗ，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例7Α產物（0.24克，1.00 毫莫耳）和實施例95Α產物（0.276克，1.00毫莫耳）而得標題化合物（0.30 克，57%) : m.p.>250°。iHNMRpOOMHz， CDC13(自由鹼））δ 8·〇4 (d，1H), 7.03 (t5 1H), 6·98 (d，1H)， 6.46 (d，1H)，6·41 (d，1H), 4·12 (t，2H)，4·08 (dd，1H)，4.04 (s，3H)，3.79 (s，3H)，3.67 (m，1H), 3.08 (m，1H), 2.98 (m， 2H)，2·42 (m，3H)，2.13 (m，1H), 2.02 (m，1H)，1.76 (m，3H)， 1.62 (m，2H), 1.38 (m，1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 523 (M+H) + -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T I# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 ___ B7 五、發明説明（212 ) 。元素分析 C27H3GN4〇5S · HC1 · 0·5 H20 計算値·· c5 57.09 ; H，5.68，· Ν，9·86，·實測値·_ C，57.01 ; Η, 5.43 ;N5 9·64 〇實施例99 3-[4-((4aS，1 ObRV反-1 〇-甲氧基1，3，4,4a，5，1 Ob-7?氫-2Η-[1卜笨#旅喃丨3.4-c~|p比淀-3·基）丁基]-8 -甲氧基-p比呼弁 [2’，3’ ： 4.5>囊吩# Γ3,2·(Π 嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例3 1Α產物（0· 167克，0.70 毫莫耳）和實施例95Α產物（〇·195克，0.70毫莫耳）而得標題化合物（0.29 克，78%) : πι·ρ· 220-224° ; 4 NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 8.39 (s, 1Η)，7.04 (t，1Η)，6·46 (d， 1H)，6·41 (d5 1H)，4.11 (m5 3H)，4·08 (s，3H)，3.79 (s5 3H)， 3.67 (t，1H)，3·08 (m，1H), 2.98 (m5 2H)，2.42 (m，3H)，2.15 (m, 1H)，2.0 (m，1H)，1.78 (m，3H)，1.6 (m，2H)，1.4 (m，1H) ;MS(DCI/NH3) m/e 524 (M + H)+ ;元素分析 C26H29N5〇5S • HC1 · 2 H20 計算値·· C，52.39，· H，5·75 ; N，11.75，· 實測値·· C, 52.59 ; H, 5.70 ; N，11.65。實施例100 3-『4-(MaS」0bRV 反-10-甲氧基 [11-笨幷喊喃丨3,4-c〗p比淀-3-基）丁基]-8·苯基-p比呼弁丨2，_v _:4,51嘍吩并丨3,2-糾嘧啶-2,4(111，311)-二酮鹽酸鹽^ 依實施例1F中所述處理實施例9B產物（0· 16克，〇 56 毫莫耳）和實施例95A產物（0.154克，0.56毫莫耳）而得標 -215 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 B7 五、發明説明（213) 題化合物（0.17 克，53%) : m.p.>250°。1HNMR(300 MHz， CDC13(自由鹼））δ 9.16 (s5 1H)，8.08 (m, 2H)，7.59 (m，3H)， 7·〇2 (t，1H)，6·42 (d，1H), 6.38 (d, 1H)，4.18 (m，2H)，3·93 (dd，1H)，3.77 (s, 3H)，3.6 (t, 1H)，3.18 (m，1H)，3.07 (m，1H), 2,93 (m，1H)，2.5 (m，2H)，2.41 (m，1H)，2.16 (m, 1H)，1·97 (m，1H)，1.8 (m，3H)? 1.76 (m, 2H)? 1.18 (m，1H); MS(DCI/NH3) m/e 570 (M + H)+。元素分析 C31H31N5S04 · HC1 · 1.5 H20 計算値：C5 58,8 1 ; H，5.57 ; N，11,06 ; 實測値：C5 58.69 ; H，5.52 ; N，11.03。實施例101 3 44-((4&8,10乜尺）-反-10-甲氧基-1，3,4,4&，5，1013-六氫-211-『11·苯弁哌喃丨3,4_cl吡啶-3-基）丁基卜8-苯基-吡啶弁丨2’.3， :4,5h塞吩 # f3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮二鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例95B產物（0.145克，〇.50 毫莫耳）和實施例52A產物（0.15克，0·53毫莫耳）而得 0.230 克（80%)標題化合物：m.p. >255°。lU NMR (300 MHz，CDC13(自由鹼））δ 1.35 (dd，J = 3, 12 Hz，1H)，1.58-1.72 (m，2H)，1.72-1.87 (m，3H), 1.91-2.05 (m，1H)，2.12 (dd, J = 3， 12Hz? 1H)5 2.36-2.50 (m, 3H), 2.89-3.02 (m? 2H)? 3.04-3.13 (m，1H)，3.63 (dd，J=10, 11 Hz, 1H)，3·77 (s，3H)，4.03 (dd，卜3，10Hz, 1H), 4.18 (t，J二7 Hz, 2H)，6.39 (dd5 J=l，8 Hz, 1H)，6.45 (dd，J=l，8 Hz，1H)，7.03 (t，J二8 Hz，1H)，7·45-7·56 (m，3H)，7·93 (d5 J = 9 Hz, 1H)，8·05·8·11 (m，2H)，8·27 (d5 J = 9 Hz? 1H) ; MS(CI(NH3)) m/e (M + H) + at 569 ;元素分析 ___ -216- 本紙張尺度it用巾目®家;if·準（( 2lOX 297^>#.) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517〇58

五、發明説明（214) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C32H32N4〇4S.(HCl)2.(H2〇V5計算値 _· C，59·07 ; H，5.42 ;N，8.61 ;實測値：c，59.04 ; H, 5.53 ; N，8.35。實施例102 U4-((4aS，10bR)-反-—10-甲氧基-l，3,4,4a·5，10b六氧-2H LjJ-笨弁旅喃|~3,4-c~HI：淀-3-基）丁基卜7-氯-晚淀并丨3，，2，： 4,51遠吩幷[3,2-(1]喃淀-2,4(11^，31~1)-二酮鹽醢鹽— 依實施例1F中所述處理實施例95B產物（〇 290克，1.〇鼋莫耳）和3 -胺基-6 -氯塞吩并[2,3-b]p比淀_2_羧酸甲醋 (0.242克，1.00毫莫耳）而得0.375克（66%)標題化合物：扭 P. 236° (d) ; 4 NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ 1.4-1.6 (m， 2Η), 1.6-1.85 (η，4Η), 2.04-2.24 (m，2Η)，2.7_3·6 (m，6Η), 3.66 (t，2Η)，3·77 (s, 3Η)，3·95 (t，2Η), 4.15 (m, 1Η), 6·41 (d， 1H)，6.52 (d，1H)，7.07 (t5 1H)，7.78 (d5 1H)，8.77 (d，1H) ;MS(DCI/NH3) m/e 527 (529 (M + H) + );元素分析 C26H28C12N404S · 1·25 H20 計算値·· C，53.29 ; H，5.25 ;N，9.56 ; Cl，12.10 ;實測値·· C，53·26 ; H，5·28 ; N， 9.2 7 ; Cl5 11.82 〇實施例103 3-【4-((4aS,10bR)反-10-甲氣基-l，3,4,4a,5,10b-六氫-2H-[11-苯弁哌喃丨3,4-cl吡啶-3-基）丁基1-7-甲氧基-吡啶弁 Ll’，2’ ： 4,51嘍吩并 f3,2-dl嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽依實施例1F中所述處理實施例95B產物（0.290克，1.0 毫莫耳）和3-胺基-6-甲氧基-噻吩幷[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲 —-217- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 —0 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl _________ 137 五、發明説明（215) 酯（0.238克，l.oo毫莫耳）而得〇 315克（56%)標題化合物 :m.p. 2240 ⑷；lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.4-1.6 (m, 2Η)，1.6-1.85 (m, 4Η)，2·04-2·15 (m，2Η)，2·7_3·6 (m， 6H)，3.67 (t，2H)，3.77 (s，3H)，3.96 (m，2H), 3·98 (s，3H)， 4.15 (m，1H), 6.41 (d，1H), 6.54 (d, 1H)，7.07 (d，1H)，7.08 (t，1H)，8.58 (d, 1H) ; MS(DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+ ;元素分析 C27H31C1N405S · 1·4 H20 計算値：C，54.65 ; H， 5.78 ; N，9.44 ; Cl，7.47 ;實測値：C，54.52 ; H，5.91 ;N，9.31 ·，Cl，7.55 〇實施例104 3-[4-(順-7-羥基_9_甲氧基-1,2,3,3狂,4,91)-六氫-『11-茇#成喃[3,4-〇]吡咯-2_基）丁基1-8-苯基_吡畊#丨2，，3，：4.51螘略幷 f3,2_dl嘧啶-2,4(1反3!1)-二酮

實施例104 A 3-[4-(順_7-羥基_9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫_『11^苯幷岐喃f 3，4 - c ]峨洛用60%氫化鋼分散液（70毫克，1.7毫莫耳）處理依 Monatsh. Chem·，1333，（1988)所述製得之 7_ 羥基 _5·曱氧基香豆素（300毫克，1.6毫莫耳）/無水DMF(l〇毫升）溶液 ’擾拌一小時，用芊基溴（0.37毫升，3.；1毫莫耳）處理並授拌一小時，用乙醚（100毫升）稀釋混合物·，用水萃洗，用食鹽水萃洗，脱水（MgS〇4)，過濾並濃縮。在氧化矽凝膠上用一氣甲燒及接奢2 5 ’ 1 一鼠甲fe :乙酸乙酉旨純化剩餘物 -218- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7 —-----———'~~——~B7 五、發明説明（216) —~ .一-~ 而得420毫克（95%)中間體經苄基化衍生物。用三氟乙酸（〇.15毫升，1M二氯甲燒中溶液）在（TC下處理7-芊氧基-5-甲氧基香豆素（〇·42克，15毫莫耳）/二氯甲烷（5耄升）溶液，滴加Ν_ψ氧甲基_Ν_三甲矽烷基甲基芊胺（750耄克’ 3.0亳莫耳}/二氯甲烷（5毫升）溶液並在周溫下攪拌一小時。用二氯甲烷稀釋混合物，以碳酸氫鈉溶液萃洗，脱水（MgS〇4)，過濾和濃縮。將剩餘物溶在THF(5 耄升）中’滴加到氫化鋁鋰〇 15毫克，3 〇毫莫耳）/Thf(i〇毫升）授掉溶液中，攪拌一小時並用硫酸鈉+水合物（5克）逐份地處理。混合物經乙酸乙酯稀釋，過濾和濃縮。在氧化矽凝膠上用2 : 1乙酸乙酯：己燒純化而得620毫克（96%) 中間體二醇。用三苯膦（0.73克，2.8毫莫耳）處理該二醇（〇·6〇克，1.4 毫莫耳）在乙腈（16毫升）/四氯化碳（4毫升）混合物内的溶液，加熱回流10分鐘，冷卻到周溫後，濃縮，在氧化矽凝膠上用飽和著氨的2 : 1乙醚：己燒純化而得530毫克（92%) 中間體氯-酚。將該氯酚（530亳克，1.3毫莫耳）溶在THF(30 毫升）中，用第三丁氧化鉀（3毫升，1M THF中溶液）處理，攪掉一小時，濃縮，用二氣甲烷（100毫升）處理，用水（25 毫升）萃洗，脱水（MgS04)，過濾和濃縮而得0.40克（76%) 環化產物。將此產物（0.40克，0.96毫莫耳）和10% pd/c (0.070克）在甲醇（20毫升）内的懸浮液置於氫氣圍下攪拌 16小時。將其氣圍換成氮氣，濾掉Pd/C並將混合物濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用8 : 1 : 1乙酸乙酯：水：甲酸 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（217) 純化而得一不純產物，其在氧化矽凝膠上用飽和著氨的 40%乙醇/二氣甲烷再純化而得〇·〇60克（28%)標題化合物：lU NMR (300 MHz? DMSO-d6) d 2.25-2.39 (m? 1H), 2.34 (dd，1H)，2.48-2.55 (m，1H)，2.89 (q，1H), 3.10 (dd，1H)， 3.33-3.42 (m，1H)，3.49 (t，1H)，3.70 (s，3H)，3.98 (dd，1H)， 5.86 (d5 J=1 Hz, 2H)? 5.99 (d? J=1 Hz, 2H), 9.23 (bs, 1H); MS(DCI/NH3) m/e 222 (M+NH4)+ 〇

實施例104B 3—-[4_(順-?羥基·9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-丨1~|·苯弁成喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基1-8-苯基比ρ井弁丨2，，3，： 4,5~|p塞吩并 f3,2-dl嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮實施例104A產物（60毫克，0.27毫莫耳）/DMF(1.5毫升）溶液經用4-溴丁腈（〇·030毫升，〇·30毫莫耳）和碳酸氫鈉 (25毫克，0.30毫莫耳）處理後，在70 下加熱3小時並濃縮。在氧化矽凝膠上用飽和著氨的2%乙醇/二氯甲烷純化而得70毫克（90%)中間體腈。氳化鋁鋰（70毫克，1.8毫莫耳）在乙醚（3毫升）/THF(3毫升）混合物内的懸浮液經氯化鋁（8 1毫克，〇·6ι毫莫耳）/乙醚（3毫升）處理後，攪拌一小時，用腈處理（7〇毫克，〇24 宅莫耳）’攪拌2小時，用水（〇·〇8〇毫升）處理，用4Μ氫氧化鈉（0.080毫升）處理，用水（〇 24毫升）處理，攪拌15分鐘並濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用12 : 5 : 3乙酸乙醋：甲酸：水純化而得第一胺產物的甲酸鹽。實施例9Β產物（82毫克，0.29毫莫耳）/THF(5毫升）溶液 __ - 220 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs"Ya4規格（210X ~~ -— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 Λ7 B7 五、發明説明（218) ^ 經用碳酸氫鋼(1〇〇毫克，U毫莫耳)處理，用光氣(3.75 宅升1.93 Μ甲苯内溶液）處理，攪掉一小時，濃縮，在6〇 C具空下乾燥-小時並冷卻到周溫。剩餘物經該第一胺中間體/DMF(4.5亳升）懸浮液處理，攪拌—小時，在氮氣下加熱到150 C 30分鐘並濃縮。剩餘物在氧化矽凝膠上用飽和著氨的10%接著20%乙醇/二氯甲烷純化而得6〇毫克 (43%)標題化合物：lHNMR(300 Iv[l·lz，DMSO-d6)dl.42-1.54(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，2.14-2.25(m，2H)，2.38-2·51 (m，2H)，2·99 (t，1H)，3·1〇 (q，ih)5 3.17-3.26 (m，1H)， 3·39-3·49 (m，1Η)，3·62 (t5 1Η)，3·69 (s，3Η)，3.90-4.00 (m， 3H)，5·84 (d，J=1 Hz，2H)，5.98 (d，J=1 Hz，2H)，7.53-7.65 (m， 3H)，8.40-8.47 (m，2H)，9.24 (bs，1H)，9.51 (s，1H)，12.60 (bs, 1H) ; MS(ESI) m/e 572 (M + H)+ ; 570(M-H)_。實施例105 3-[4-((3aR，9bR)-順-6-羥基 _9_ 甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯幷哌喃丨3,4-cl吡咯·2-基）丁基1-8-苯基-吡畊并『2，,3, :4,51嘧吩弁『3,241嘧啶-2,4(111,3^1)-二酮

實施例105 A (3&11，961〇-順-6_溴-9-甲氧基-1,2,3,3 3,4,91)-六氫-『11-苯弁旅喃丨比哈

將實施例1C產物HC1鹽（1克，4· 14毫莫耳）溶在甲酸内，冷卻到0 °C並加入Br2 (0.68克，4.25毫莫耳）。在〇 °C下攪拌反應1小時後，蒸掉溶劑並將產物置於1N —-221 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )扁見格⑺〇χ297公釐） — ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（219) —

NaOH/CH/h分配。將有機萃取液脱水並濃縮。所得產物在氧化矽凝膠上用飽和著NH4〇H的5% EtOH/CH2Cl2洗提進行管柱層析術純化而得0·45克（38%)標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) d 2.58 (m, 1H), 2.64 (m? 1H), 2.84 (dd，1H)，3.24 (q5 1H)，3.32 (dd5 1H)，3.62 (dd，1H)，3.80 (m， 1H)，3.81 (s，3H)，6.38 (d，1H), 7.32 (d，1H) ; MS(DCI(NH3)) m/e 284 (M + H)+。

實施例105B (1此，9卜幻_順，6-經基_9-甲氧基-1,2,3,3&,4,91)-六氫-『1卜笨幷旅喃[3，4 - c 1 p比p各將實施例l〇5A產物（0·45克，l.6毫莫耳）溶在ch2C12内並加入二碳酸二第三丁酯（0.69克，3·2毫莫耳）。在室溫下攪:拌反應混合物一小時後，將其蒸發並將剩餘物置於氧化石夕凝膠上，用1 : 1己烷：EtO Ac洗提進行管柱層析術純化而得經t-BOC-保護產物（0.42克）。於經t_B〇C-保護產物 (0.18克，0.46毫莫耳）在THF内且經冷卻到-78乇的溶液中加入0.22毫升的2.5 M n-BuLi/己烷溶液。在_78 X；下授拌反應混合物一小時，加入棚酸三異丙g旨（〇 1 1克，〇 5 9 毫莫耳）。將反應混合物熱到室溫並授拌2小時。之後，於反應混合物中加入乙酸（〇·55毫莫耳），接著加入h2〇2 (0.78 毫莫耳）。在室溫下授拌反應混合物16小時後，在NH4Cl 溶液内驟止並用萃取。有機層以MgS04脱水並濃縮而得經t-BOC-保護的標題化合物（0.8克）。於該經t-]B〇C-保護標題化合物（0·12克，〇·37毫莫耳）/ch2C12溶液中加 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T « 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 A7

——W 五、發明侧（220) ^ ~~ ~~ 入CFgCOOH並將反應混合物攪拌整個晚上。蒸掉溶劑並將剩餘物以管柱層析術用2%EtOH/CH2Cl洗提純化而得〇〇8 克標題化合物。1HNMR(300 MHZ，CDCl3)d2.67(mlH) 2.82 (dd，1H)，2.97 (dd，1H)，3.39 (m，2H)，3.62 (dd，1H)， 3.78 (m，1H)，3.77 (s，3H), 3.81 (m，m), 4.18 (dd，1H)，6. (d，1H), 6.74 (d5 1H);

實施例105C 9bR)·順- 2-(3 -氯基丙基）-6-¾基-9-甲氮華麵 l」2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯弁喊喃f3,4_cl叶h叹於實施例105B產物（0.075克，〇.34毫莫耳）/DMF(2毫升 )中加入NaHCCMO.O32克，〇·38毫莫耳）和仁溴丁腈（〇〇56 克’ 0.38毫莫耳）。將反應混合物置於9〇 t下加熱3小時後悉發。剩餘物在氧化砍凝膠上用2% EtOH/CH2Cl2 /飽和著氨洗提進行管柱層析術純化而得〇 086克（88%)標題化合物。iHNMR(300 MHz，CDCl3)dl.82(m，2H)52.26 (m，2H)， 2·43 (t，2H)，2·6 (m，3H)，3.39 (m，2H), 3.75 (s, 3H)，3·87 (m， 1H)，4.12 (dd，1H)，5.15 (d，1H)，6·73 (dlH)

實施例105D (_3aR，9 b R)-順-2-(4-胺基丁基）-6-¾ 基-9-甲氳莘一 j—，2,3, ja，4,9b_六氫-[1]-苯并 p瓜喃『3,4-。1\2比 p久於LiA1H4 (0.085克，2·3毫莫耳）/THF溶液和Alc“（〇」克，〇‘75毫莫耳）/乙醚溶液中加入實施例i〇5c產物（〇〇84 克，0.3毫莫耳）/THF。在室溫下攪拌反應混合物3小時且 _____ -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2974^~y 0^ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517058 _______ B7__ 五、發明説明（221 ) 在Fieser處置後得到0.075克（88%)標題化合物。4 NMR (300 MHz，CDC13) d 1.48-1.7 (m, 4H)，2.38 (m，1H)，2.43 (m， 3H)，2.73 (m，2H)，3.06 (m, 1H)，3.39 (m，2H)，3.47 (m，1H)， 3.77 (s，3H)，3.84-33.95 (m，2H)，4.05 (m，1H), 6.38 (d，1H)， 6.73 (d5 1H) 〇

實施例105E

:4,51嘧吩并『3,241嘧啶-2,4(111,311)-二酮依實施例IF中所述處理實施例105D產物（0.084克，0.3 毫莫耳）和實施例9B產物（0.087克，0.3毫莫耳）而得〇·〇3 克（17%)標題化合物。ΑΝΜίΐρΟΟΜΗζ,ΟΟαΟίΙΙ.?]^：!!!， 2Η)，1·81 (m，1Η), 2.45 (m5 1Η)，2·57 (m，1Η), 2.73 (m，3Η)， 3.32 (m，1H), 3·5 (m，1H)，3.7 (s，3H)，3·86 (m，1H)，4·06 (m5 1H)，4.15 (m，2H)，6.28 (d，1H)，6.67 (d，1H)，7.55 (m，3H)， 8.08 (m，2H)，9.12 (s，1H)，· MS(ESI) m/e 572 (M + H) + s 〇實施例106

乘喃[3,4_〇1!?比洛-2-基）丁基1-8_(2-經基苯基）_?比7井幷丨2’，3’ 丄4,51嘧吩幷丨3，2-dl嘧啶-2,4(1 Η,3H)·二酮於實施例16產物（0.075克，0.136毫莫耳）/DMF(2毫升）溶液中加入Pd(dppf) Cl2 (0.03克，0.034毫莫耳），2-(苄氧基）苯酬酸（0.033克，0· 145毫莫耳）和三乙胺（〇〇5毫升）一 __ -224- 本^用巾®國家"^7^) A视格（训—从慶）—— —— ----

517058 A7 五、發明説明（222) — 一^ 。在90 °C下加熱反應混合物3小時。之後，用水稀釋並濾掉所形成的沉澱物。濾液經EtOAc萃取後，以MgS04脱水並蒸發。剩餘物在氧化矽凝膠上用飽和著氨的乙醇 /CHAl2洗提層析分離而得〇〇5克（55%)油狀物。於此產物 (〇·〇8克，0.12毫莫耳）/CH3〇H(2毫升）溶液中加入甲酸銨 (〇.〇7克）和Pd/C(0.07克）。將反應混合物回流2小時後，過濾並蒸乾，剩餘物在氧化矽凝膠上用1〇%Et〇H/CH2Cl2/飽和NHUOH洗提層析分離而得〇〇22克（32%)標題化合物： lU NMR (300 MHz, CDC13) d 1.8 (m, 4H), 2.5 (m, 1H)? 2.58 (m，1H)，2.8 (m，3H)，3.58 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.82 (m， 2H)，3.88 (dd，1H)，4.28 (m，2H)，6.45 (m，2H)，7.06 (m，3H)， 7.42 (t, 1H)? 7.92 (dd? 1H)5 9.33 (s, 1H) ; MS(ESI) m/e 572 (M + H)、實施例107 gJ^-((3aR，9bR)-順-9_甲氧基_1,2,3,3&，4,913-六氫-[11-策# 兔濟[3,4-cl^b哈-2-基基]-8_(3_羥基苯基）_吡畊幷『2，,3, 丄_ 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例106所述處理實施例16產物（〇〇7克，〇 1〇5毫莫耳）和3-(苄氧基）苯關酸而得〇〇3克（43%)經苄基保護產物。於此產物（0.015克，〇.〇2毫莫耳）/CH3CO〇H溶液中滴加數滴ΗβΟ4並將溶液回流〇·5小時。將反應混合物冷卻，中和並用CH2C12/CH30H萃取而得〇 003克（26〇/0)標題化合物。iH NMR (500 MHz，CDC13) d K81 (m, 2H)，1.98 (m， 2H)，2·25 (m，ih)，2·62 (m，1H), 2.85 (m，1H)，3.03 (m5 2H)5 一___~~_^ _ 225 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公幻 ~ '一" ~~ 517058 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 •25 (m，2H)，3.8 (s, 3H), 3.82 (m，2H)，4.0 (m，2H), 4,42 (m， 1H)，6.52 (m，3H)，7.12 (m5 3H)，7.42 (t, 1H)，7.85 (s，1H)， 9.11 (s5 1H) ; MS (ESI) m/e 572 (M+H) 實施例108

Li[l：((3aR，9bR)·順-9-甲氧基-1，2,3,3钍,4,91)-六氣-『1卜1# 疼喃|~3,4_c〗p比咯-2-基）丁基1-8-(4-¾基苯基）·?比p并幷[2，，3， 4,5]嘧吩并丨3,2_(1〗嘧啶-2,4(113^1)_二酮依實施例106中所述處理實施例μ產物（〇〇7克，〇 1〇5 毫莫耳）和4-(甲氧甲氧基）苯基g朋酸（0〇2克，011毫莫耳 )(依Tetr· Lett·，江，27，（1990)中所述程序製得者）而得 0.029克（4 5%)經MOM-保護產物。於此產物（〇11克，〇17 毫莫耳）在CH3OH/THF中的溶液内加入2 N HC1 (0.2毫升）並將反應混合物回流一小時。將反應物蒸發並於NaHC〇3 溶液與ClCh/CH3OH之間分配而得〇 0〇5克（51%)標題化合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) d 1.81 (m，2H)，1.98 (m， 2H)，2.25 (m，1H)，2·65 (m，1H)，2.88 (m，1H)，3.08 (m，2H)， 3.22 (m，2H)，3.65 (m，1H)，3.73 (m5 1H)，3.82 (s，3H), 3.9 (m， 1H)，4.25 (m，1H)，4.42 (m5 1H)，6.52 (m5 2H)，7.38 (m，2H) 7,49 (m，1H)，7.9 (t，1H)，8.09 (d5 1H)，9·12 (s，1H); MS(ESI) m/e 572 (M + H)+ 〇前文僅爲闡述本發明而不意圖將本發明限制於所揭示的化合物。對於諳於此技者明顯可知的變異和改變都意圖包括在後附申請專利範圍所界定的本發明範圍和本質之^。 -226 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(^7^77公[ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

517058 六第086118399號專利申請案中文申請專利範圍修正本(91年11月）齊'公告泰— LL1.. Ί,,. j ι· 一種式I化合物： A8 B8 C8 D8

或其醫藥可接受鹽，式中Ri和&獨立地為選自下列所成組合之中者··氫，（Ci-C6)-烷氧基及羥基；A為亞甲基，η 為1或2 ; W為具有1至5個碳原子的伸烷基，且Rs為選自下列所成組合之中者：

式中γ為氮，Y，為硫，G，不存在，G為氫或（C「C6)-烷氧基 (Ci-C6)-烷基，及 u為下式之六員環··

其中p’為氮或次甲基，Q為次甲基，S，為次甲基，T為本紙張尺歧财 ® S?ii^NS) A4»(210X297^) 517058 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍次甲基或氮，及R4及&係分別選自氫，（Ci-C6)_烷氧基，鹵素，（CkC6)-^基，苯基，經取代苯基，及吱喃基、違嗯基及批淀基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式π:

或其醫藥可接受鹽。 3·根據申請專利範園第丨項之化合物，其具有式ιν:

範園第1項所疋義者’ ρ’為氮，q ’ 8’和Τ皆為次甲基，且I和I係如申請專利範圍第i項所定義者；或其醫藥可接受鹽。 4·根據申請專利範園第！項之化合物，其具有式: A8 B8 C8

517058 申請專利範園

5·根據中請專利範1第1項之化合物，其具有式VIII

式中，Ri，R2，A，n，W , Υ，Υ’，G，，G係如申請專利範圍第1項所定義者，Ρ，，Q，S·和Τ皆為次甲基，且r4 和Rs係如申請專利範圍第1項所定義者；或其醫藥可接受鹽。 6·根據申請專利範圍第1項之式ϊ化合物，其係選自下列所成組合之中者： 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b·六氫-[1] -苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]〇比啶并[2，，3, ： 4,5]嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1；J-苯并 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

517058 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[2，，3, ： 4,5]p塞吩并 [3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3狂8，％11)-反-9-甲氧基_1，2,3,3狂，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯-吡畊并[2，，3, ： 4,5]ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR) -順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫- [1] -苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氣-吡畊并[2，，3, ： 4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b -六氫-[1] -苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2，，3，： 4,5] 口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-曱氧基-吡畊并[2，，3，： 4,5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并旅喃[3,4-c]p比洛-2·基）丁基]-7-甲乳基-p比淀并[3’，2*· 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&1^，951^)-順-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氮-[1]-麥并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-7-氯-吡啶并[3，，2· : 4,5h塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-氯-吡啶并[2，，3, ： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[ll· 苯 ____ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' 517058 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍并蟓喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8·苯基-吡畊并[2，，3, ： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反冬甲氧基·mhub.六氫·⑴苯并峰喃[3,4-c]p比p各-2-基）丁基]-8_甲氧基-p比呼并[2，，3，： 4 5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]_苯并來喃[3,4-c]p比p各-2-基）丁基]_7_甲氧基-P比咬并[3、2，： 4 5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并口底喃[3,4-c]p比嘻_2·基）丁基]-7 -氯比淀并[3’，2，： 4,5]〃塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8,95尺)-反-9-甲氧基-1，2,3,3狂，4,91>-六氫_[1]_苯并咏喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-苯基-ρ比p井并[2，，3，： 4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮，

3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]_苯并喊喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-異丙氧基-P比咬并[2，，3，： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)·二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-曱氧基 _1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并來喃[3,4-〇]?比嘻-2-基）丁基]-8-苯基-外(：症并[2’，3|:4,5]*7塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[3-(4aS，10bR)-反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b_ 六氫 -2H-[1]-苯并旅喃[3,4-c]吡啶-3-基）丙基]-吡啶并[2·，3·: 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(111,311)-二酮， 3-[4-(4aS，10bR)-反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氫 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517058 A8 B8 C8 ______D8 六、申請專利範圍 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-吡啶并[2，，3,： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-(4aS，l〇bR)-反-10-甲氧基 _i，3,4,4a，5，10b-六氫 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-甲氧基-吡啶并[2^31 ·· 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-(4aS，l〇bR)-反-10-甲氧基-i，3,4,4a，5，10b-六氫 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-甲氧基-吡啩并 Ο1: 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-(4aS，l〇bR)·反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氫 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-苯基-吡畊并 ITJ’： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-(4aS，l〇bR)-反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氫 -2Η·[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-苯基-吡啶并 [2、3' : 4,5>塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8_(3-p塞吩基）-吡畊并 [2、3· ·· 4,5]u 塞吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順 _9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氳-[1]-苯并哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-吡啶基）-吡啶并 [2·，3’： 4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)·順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-吡啶基）-吡畊并 [2·，3*: 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-反-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 517058 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 并哌喃[3,4_C]吡哈I基）丁基]-8-(3-吡啶基）-吡畊并 [2,3 · 4,5]噻吩并[3,2_d]嘧啶 _2,4(1H，3H)二酮， 3-[4-((3&11，％11)-順_9_甲氧基_1，2,3,3&，4,91)_六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯·2•基）丁基]|(3_呋喃基比畊并 [2,3 · 4,5]嘧吩并[3,2ed]嘧啶 _2,4(1h，3H)_ 二酮，及 3-[4-((3aS，9bR)-反甲氧基]，^^七外-六氮…卜苯并喊喃[3,4-C]P比嘻I基）丁基]-8♦口塞吩基）_,比啫并[2，，3,： 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4〇η，3Η)-二酮，或其醫藥可接受的鹽。 7·根據中請專㈣|第1項之化合物，其具有式ΙΧ: R2v-=< a 一 G· Ο G IX 式中r2獨立地為選自氣和（Ci_C6)A氧基之中者， A為亞甲基’η為l’w為具有個硬原子的伸貌基， G為氫，G’不存在，γ為氮，丫,為疏，p,，q,和&為次甲基，τ為氮，且尺4和~獨立地為選自氣，⑹_c士燒基，(㈣)-烷氧基，南素’苯基，經取代苯基和呋喃基、嚜嗯基及吡咬基之中者；或其醫藥可接受鹽。 8·根據中請專利範圍第7項之式Ιχ之化合物，物係選自下列所成組合之中者·· 、 v 口 3-[4-((蛾9叫順-9-甲氧基]，2,3山，4，队六氫仙_苯本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 517058 々、申請專利範圍并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-吡啶并[2，，3, ： 4,5]〃塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3壮8,9匕幻-反_9-甲氧基-1，2,3,3&，4591)-六氫-[1]1_1苯并哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]-吡啶并[2，，3, ： 4,5]〃塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)_ 二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并ρ瓜喃[3,4-c]p比p各-2-基）丁基]_8_甲氧基-p比咬并[2，，3，：4 5] 嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順 _9_ 甲氧基-l，2,3,3a，4,9b_ 六氫-[1]·苯并喊喃[3,4-c]p比嘻-2-基）丁基]-8 -氯-P比p井并[2，，3，： 4,5]p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8，％11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯·2·基）丁基]-8-異丙氧基-吡啶并[2，，3，·· 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮，及 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91>-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡啶并[2^31 : 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式X :

____ _-8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 517058 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍式中Ri和R2獨jl地為選自氫和烷氧基之中者， A為亞甲基，n為2, W為具有i至5個碳原子的伸烷基， G為氫，G，不存在，γ為氮，γ，為硫，p，，Q ,和s，為次甲基，T為氮，且心和反5獨立地為選自氫，（c^C6)·烷基，（C^C6)-烷氧基，鹵素，苯基，經取代苯基和呋喃基、 4嗯基及吡啶基之中者；或其醫藥可接受鹽。 1〇·根據申请專利範圍第9項之式X化合物，其為選自下列所成組合之中者： 3-[3-((4aS，10bR)-反-1〇_ 甲氧基 -2H_[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丙基]-吡啶并[2^31 : 4,5>塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(111，311)-二酮， 3-[4-((4aS，10bR)·反-10-甲氧基-i，3,4,4a，5，10b-六氫 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-吡啶并[2'，3，： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((4aS，10bR)-反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氫 •2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶-3-基）丁基]-8-甲氧基-吡啶并 U’，3’ ： 4,5]p 塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，及 3-[4-((4aS，10bR)·反-10-曱氧基-l，3,4,4a，5，10b-六氳 -2H-[1]-苯并旅喃[3,4-c]p比淀-3-基）丁基]-8-苯基-P比咬并 [2\3* : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式XI : 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 517058 A8 B8 C8

式中R丨和R2獨立地為選自氫和 A為亞甲基，n為2, W為且有i ό)_烷虱基之中者， G為氫，G·不存在，Υ為氮 7碳原子的伸燒基，和τ為氮，且WR5獨立二，和S，為次甲基’ (C C Λ m % ^ . 也為選自氫，（CVC6)-烷基， (?)士乳基，南素，苯基’經取代苯基和吱喃基”塞嗯基及吡哫基之中者；或其醫藥可接受睡。 !2.根據中請專利第u嚷之式χι化合物，其中該化合物係選自下列所成組合之中者： 3-[4-((4aS，10bR)·反-ίο-曱氧基」，3,4,4&，5，1〇1^六氫 -2H-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡啶基）丁基卜8-甲氧基_吡畊并[2’，3’ ： 4,5>塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，及 3-[4_((4aS，10bRl· 反-10-甲氧基-l，3,4,4a，5，l〇b-六氫 -2H-[1]-苯并喊喃[3,4-c]p比咬-3-基）丁基]-8 -苯基-说p井并

[2’，3’·· 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式χπ :

517058

式中Ri和R2獨互地為選自氫和 Δ . „ ^ ^上印虱和（Ci-C6)-烷氧基之中者， A為亞甲基，n為1>w為具有韦至5個碳原子的伸烷基， G為虱，G，不存在，γ為氮，γ ^ 為爲，Q，和S，為次甲基， Ρ’和Τ為氮，且R5獨立地為選自氫，烷基， (Cl_C6)_健氧基’齒素’苯基’經取代苯基和呋喃基、4 嗯基及吡呢基之中者；或其醫藥可接受鹽。

14.根據巾請專利範圍第13項之式χπ化合物，其中該化合物係選自下列所成組合之中者： 3_[4_((3aS，9bR)U_甲氧基六氣[1]苯并哌喃[3,4-小比咯_2_基）丁基井并[2,，3, ： 4,外塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3_[4-((3aR，9bR)-順冬甲氧基·1，2,3,3Μ，913_ 六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]氯-吡畊并[2，，3, ： 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順_9-甲氧基 •線并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-甲氧基-吡畊并[2,，3，： 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊并[2，，3, ： 4,5] 口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&8,9匕11)-反-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-甲氧基-吡畊并[2，，3, ·· 4,5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4_((3aS，9bR)-反-9·甲氧基-l，2,3,3a，4,9b_六氫-[1]-苯并 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 517058 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊并[2、3f : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并喊喃[3,4-c]p比洛-2-基）丁基]-8-(3-p塞吩基）-p比喷并 [2·，3* : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-((3&尺，处11)-順-9-甲氧基_1，2,3,3&，4,913-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-吡啶基）-吡啶并 [2*，3· : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基·1，2,3,3α，4,91> 六氫-[1]·苯并峰喃[3,4_c]p比洛-2-基）丁基]-8-(3-ρ比淀基）-ρ比喷并 [2·，3· : 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(1Η，3Η)_ 二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并旅喃[3,4-c]!?比洛-2-基）丁基]-8-(3 -卩比淀基）-p比哨并[2·，3、 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(11"1，311)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基- l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-呋喃基）-吡畊并 [2*，3*: 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)_反-9-曱氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-嘧吩基）-吡畊并[2·，3* : 4,5>塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮， 3-[4-(順-7-羥基-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊并[2、3、4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3&11，讣尺）-順-6-羥基-9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 517058 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-苯基-吡畊并 [2’，3· : 4,5]嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(ιη，3Η)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(2-羥基苯基）-吡畊并 [2’，3’ ： 4,5]嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2,4(ih，3H)-二酮， 3-[4-((3aR，9bR)-順 _9-甲氧基-1，2,3,3&，4,91)-六氫-[1]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(3-羥基苯基）-吡啩并 [2’，3’： 4,5]嘧吩并[3,2_d]喹啶-2,4(1H，3H)-二酮，及 3-[4-((3aR，9bR)-順-9-甲氧基-l，2,3,3a，4,9b-六氫-[1]-苯并哌喃[3，4-c]吡咯-2-基）丁基]-8-(4-羥基苯基）-吡畊并 [2’，3·: 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，或其醫藥可接受的鹽。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式χπι:

式中1和獨立地為選自氫和（Ci_C6)_烷氧基之中者， A為亞曱基，η為卜W為具有丨至5個碳原子的伸烷基， G為氫，G*不存在，γ為氮，γ，為硫，Q，s，和τ為次甲基，Ρ’為氮，且R4和Rs獨立地為選自氫，（Ci-C6)_烷基， (C^C：6)-烷氧基，鹵素，苯基，經取代苯基和呋喃基、嘧 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 517058

嗯基及吡啶基之中者；或其醫藥可接受鹽。 K根據申請專利範園第15項之式χιπ化合物，其中該化合物係選自下列所成組合之中者：口 3-[4-((3认，朴卟順_9-甲氧基_1，2,3,3&4,913_六氫[1]_苯并哌喃[3,4-c风咯_2_基）丁基卜7-甲氧基_ρ比啶并[3，，2，：4,5] 4 吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)-二酮，

3-[4_((3aR，9bR)-順冬曱氧基十^“义外六氫^卜苯并哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]_7•氯〇比啶并[3，，2，： 4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮， 3-[4-((3aS，9bR)-反冬甲氧基-以^以^六氫-⑴苯并哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]_7_甲氧基吡畊并[3,，2, : 4,5] 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，及訂 3-[4-((3aS，9bR)_反冬甲氧基-以^山丄外-六氫-⑴-苯并哌喃[3,4-c]吡咯·2-基）丁基]-7-氯-吡啶并[3，，2, ： 4,5]喳吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1Η，3Η)_二酮，或其醫藥可接受的鹽。

•線 -14 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 517058

Y為氮，G為氫，γ，.為硫，p，和τ皆為氮，Q為次甲基，且s’為碳；或其醫藥可接受的鹽。认根據申請專利範圍第17項之式XIV化合物，其中該化合物為 3-[4-((3aR，9bR)-順-9·甲氧基-12,3,3a，4 9b 六氫 -Π]·苯并哌喃[3,4-C]吡咯基）丁基]_8_苯基·吡畊并 U’，3’ ： 4,5]嘧吩并[3,2-d]嘧啶 _2,4(1H，3H)_ 二酮；或其醫藥可接受鹽。 19·根據申請專利範圍第丨8項之式χιν化合物，其中該化合物為卜3-[4-((3认，91311)·順|甲氧基」，2,3,3a:4,.六^ -Π]-苯并哌喃[3,4-c]吡咯_2_基）丁基]·8_苯基_吡畊并 [2’，3’ ： 4,5>塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(m，3H)-二酮鹽酸鹽。 2〇· —種式XVI化合物：

式中R!和R2獨立地為選自下列所成組合之中者：氫， (Ci-C6)-燒氧基及羥基，且ngiso;或其醫藥可接受鹽。 21·根據申請專利範圍第20項之化合物，其具有式κιχ : ____-15- ^紙張尺度適财S S家物⑽^規糾雜撕公釐) 8 8 8 8 A BCD 517058 々、申請專利範圍

式中h和r2獨立地為選自下列所成組合之中者：氫， (Ci-CJ-烷氧基及羥基，且η為1或0;或其醫藥可接受鹽。 22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其中其絕對立體化學為3aR和9bR。 23. —種式XXI化合物：

式中U，G·為式I-XIV中所定義者且R為（Ci-Cd-烷基；或其醫藥可接受鹽。

24. —種式XXII化合物·· ΧΧΠ 式中U，Y’，G·為式I-XIV中所定義且R為（Ci-Cd-烷基； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 8 8 8 8 A BCD

517058 六、申請專利範圍或其醫藥可接受鹽。 25. —種式XXIII化合物 αχ 式中U，Y*，GS和m為式I-XIV中所定義者且R為（CVC6)-烷基；或為其醫藥可接受鹽。 26. —種式XXIV化合物：苯基

C02Rz 「N…S ，式中Rz為（CVC6)-烷基 27. —種式XXV化合物： iCO

-C02RZ ，式中Rz為（CVC6)-烷基 28. —種式XXVI化合物： 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 517058 A BCD 六、申請專利範圍

式中X為函素且R為（CrCd-烷基或芳（CVC6)-烷基。 29. —種式XXVII化合物：

30. —種式XXVIII化合物：

31. —種式XXIX化合物：

Η 32. —種用於在需要治療的宿主哺乳動物體内拮抗α-l腎上腺素受體之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物組合著醫藥可接受的載劑。 33. —種用於在需要治療的宿主哺乳動物體内拮抗α-1腎上腺素受體之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請 •18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

517058 A8 B8

專利範圍第18項所述化合物組合著醫藥可接受的載劑。 34· —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患良性前列腺增生（BPH)之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 35· —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患炎性前列腺增生（BPH)之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1 8項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 36. —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患膀脱出口堵塞（BOO)之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 37. —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患膀脱出口堵塞（BOO)之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第18項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 38· —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患神經性膀胱機能障礙之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 39· —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患神經性膀胱機能障礙之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1 8項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 40· —種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所患子宮平滑肌收縮之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據申請專利範圍第1項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 _ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂 •線 517058 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 41. 一種用於治療有需要此種治療的宿主哺乳動物所串子平滑肌收縮之醫藥組合物，其包括治療有效量的根據請專利範圍第1 8項所述化合物及醫藥上可接受載劑。 42· —種製備式I化合物或其醫藥可接受的鹽或酯之方法

R4，和R5皆為前文所定義者；該方法包括下列諸步驟： a)用下式化合物

式中Ra為胺（CVC6)·烷基，與 b)下式化合物反應

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 517058 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍然後於NaHC03中驟止反應，並用CH2C12萃取，其中所得月尿溶於甲苯並加熱回流。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）