TW517048B - Pharmaceutical composition for treating depressive disorders and bipolardisorders comprising (+)-Α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol - Google Patents

Description

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五、發明説明（i ) 〜二-J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是有關（+ ) — α —（2 ，3 —二甲氧苯基） 一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇或其 藥學上可接受之酸加成鹽，在有所需之患者中治療憂鬱症 及兩極化精神失調症上之方法。 發明背景 α — (2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇之（+ ) —異構物’大體上 述於美國專利案No. 5，169，096及特別述於美 國專利案No. 5 ，134，149 ，二案均列爲本案參 考。此化合物在此稱爲5HT 2A受體拮抗劑。已發現此化 合物可用於治療憂鬱症及兩極化精神失調症。 本發明化合物經由不尋常的化合物描繪可解決治療憂 鬱症或兩極化精神失調症之複雜問題。其爲一種具高度選 擇性的5 Η T 2A受體拮抗劑，對5HT 24受體具有低於毫 微莫耳濃度之親和力，對(多巴胺）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D2 (多巴胺）及α — 1受體於試管內模式中則有大於 ΙΟΟηΜ之親和力。 對於受體的較低親和力常和不佳的副作用有關，如對 D 2受體有較低的親和力可推知對引起錐體外副作用少有 可能性，對膽鹼能M1/M2受體較小的親和力可推知有 較少的膽鹼能副作用，如口乾，妄想及認知力受損。其在 治療劑量及強度下是口服具活性且無毒的。其也可按比率 擴大以供商品化合成。另外’神經化學研究顯示，此化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公一 一 4 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "517048 A7 B7 —-.......... - 8α!! 條止..i 五、發明說明（2 ) 補充i- 物在慢性投藥後有5羥色胺/多巴胺之交互作用，如 Life Science 56(25):2209-2222(1995)中所述，此已列 爲本案參考。組合上述的特性可產生一種可治療憂鬱症或 兩極化精神失調症病人之獨特化合物。 發明要點 依據本發明，已發現可用於治療憂鬱症及兩極化精神 失調症之化合物，（+ ) — α — (2，3 -二甲氧苯基） —1一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕—4-哌啶甲醇或其 藥學上可接受的鹽類。其可由下式描述：

CH3〇 OCH3

I 將此化合物或其藥學上可接受之酸加成鹽以治療有效 劑量投予至需此治療之患者，可治療憂鬱症或兩極化精神 失調症。 發明詳細說明 如本案中所用的： a)"藥學上可接受之酸加成鹽'一詞可應用至本發 明化合物任何的無毒，有機或無機酸加成鹽。可形成適合 鹽類之供示範的無機酸包括氫氯酸，氫溴酸’硫酸及磷酸 及酸式金屬鹽如原磷酸-氫鈉及硫酸氫鉀。可形成適合鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一—ϊ ΓI ^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 一 517048 正

A 7 B 五、發明説明（一^1 之供示範的有機酸包括單，二-及三羧酸。此酸之實例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二 酸，延胡索酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬 來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯基乙酸，肉 桂酸，水楊酸，2 —苯氧基苯甲酸，對位-甲苯磺酸及磺 酸，如甲烷磺酸及2 -羥基乙烷磺酸。可形成單或二酸鹽 ，且此鹽可以水合或實質上無水型式存在。一般而言，這 些化合物之酸加成鹽可溶於水及各種親水性有機溶劑中， 且其與自由鹼基型式比較下，通常示出較高之熔點。 b) 任何對α — (2，3 —二甲氧苯基）一1—〔2 一（4 -氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇之參考，均應包 括此化合物的自由鹼型或其酸加成鹽。 c) 〜病人〃一詞指溫血動物，如大鼠，老鼠，狗， 貓，天竺鼠，及靈長類如人，及 d) >治療"表示舒解或舒緩病人的疾病或狀況。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α — (2 ，3_ 二甲氧苯基）一1—〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇之（+ ) —異構物可以技藝 中已知之方法製備，如歐洲專利案0208 235 (美 國專利No. 5，169，096)中所述。適合的方法 之一揭示於下文反應流程I中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 517048 A7 B7 五、發明說明（

反應流程I H0

OCH3

OCH3

步驟A 酯化作用 (CH2)2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(+)l Η

0 —C —X- (+ ) Η ---Ί ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 層析 步驟Β

3:( + , + ) 非對映立體異構物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -7 - 517048 A7 B7 五、發明說明（

步驟c ι 水解作用 反應流程I (續）

二甲 哌啶 物（ 映立 受矽 )非 於反應 氧苯基 甲醇（ 結構2 體異構 膠層析 對映立 流程I之步驟Α中，在外消旋α —（2，3 — )一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4~ 結構1 )及α —甲氧苯基醋酸之（+ ) 異構 )中進 混合物 ，其可 體異構 行酯化作用 ，鑑知爲結 分出二個非 物，示於步 反應。酯化作用可產生非對 構3。這些非對映異構物接 對映體，由是分離（+’ + 驟Β。於步驟C，X+，+ J--r L---^--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 非對映立體異構物水解產生α -（2，3 -二甲氧苯^ )乙基〕一4 一喊啶甲醇之 氟苯基 + )異構物。 酯化反應利用技藝中已知 外消旋α — ( 2 基〕 3 —二甲氧 4 一哌啶甲 技術進行。通常約等當量的 苯基）- 1-〔2^(4 氣苯基）乙 )-異構物接觸於有機溶劑中 苯基）一 1 醇及α —甲氧基乙酸之 ，如二氯甲烷，丁 HF ’氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 517048 A7B7 V /Μ l8a年 ,r': 冬 f 五、發明說明（6 ) 仿，甲苯及加熱迴流歷5至2 4小時。酯化作用通常在等 量二環己基碳化二亞胺及催化劑量之4 -二甲胺基吡啶存 在下。生成的非對映立體異構物經由二環己基脲之過濾及 濾液蒸發而分離。 非對映立體異構物再接受矽膠層析，其可分離（+， + )及（―，+)非對映體。此層析分離可如技藝中已知 的進行。己烷及乙酸乙酯的1:1混合物爲一種適合的溶 離劑。 生成的（+，+)非對映體再接受水解反應，其可產 生α — (2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕—4 一哌啶甲醇之（+ )—異構物。水解作用 之進行係將非對映體與過量的鹼，如碳酸鉀，接觸於醇水 溶液中。水解作用進行的溫度爲約1 5 °C至3 0 °C，歷2 至24小時。生成的α —（2，3 —二甲氧苯基）一 1 一 〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕—4—哌啶甲醇（+ ) —異 構物再以水稀釋及二氯曱烷萃取而回收。其再自溶劑系統 中再結晶而純化，如環己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷。 產製反應流程I起始物之方法爲技藝中已知的。如， 美國專利案No. 4，783，471教示如何製備外消 旋的α — (2 ，3 —二甲氧苯基）一1—〔2— (4 —氟 苯基）乙基〕-4 -哌啶甲醇。此案已列爲本案參考之用 。本案之實例No. 1及2也教示適合的方法。另外，外 消旋的α — (2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一〔2— (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 -哌啶甲醇可以下列方式製備。最初 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ----- 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 517048 Α7 Β7 59,11.

A 曰 修正 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 「一—·_:|'二：'…-以 4 -羥基哌啶接受對位-氟苯乙基溴之N -烷化作用反應 ，產生4 一羥基一 1-〔2— (4 —氟苯基）乙基〕哌啶 化合物以P h 3 P · B r 2溴化，產生4 一溴一 1 —〔 2 — (4一氟苯基）乙基〕哌啶。此化合物與Mg接觸，形成 格利雅試劑（Grignard Reagent)，其再與2，3 —二甲 氧基苄醛反應，產生欲求產物（±) — α -（2 ，3 —二 甲氧苯基）一1—〔2 — (4 -氟苯基）乙基〕一4 —哌 啶甲醇。α —甲氧基苯基乙酸之（+ ) —異構物是技藝中 已知。 (+ ) — α - (2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，呈現治療憂鬱症 (抗憂鬱症劑量）或兩極化精神失調症（抗兩極化精神失 調症劑量）能力之劑量範圍，依特殊被治療之疾病或狀況 及其嚴重度，病人其他的基礎疾病狀態，及目前病人共同 投予之其他藥物而予以變化。儘管如此，此化合物在由約 0. 001毫克/公斤病人體重/天至約100· 〇毫克 /公斤病人體重/天之劑量範圍下，可呈現其抗-憂鬱症 或抗兩極化精神失調症之能力。較好是每劑含有5至2 0 毫克，且每天兩回。化合物通常每天投予1 - 4次。另外 其也可經由連續輸液方式投藥。化合物可口服或經腸外方 式投藥以達到這些作用。 本發明化合物可利用技藝中熟知之技術調和成藥學齊 型。於口服時，化合物可調和成固體或液體製劑，如膠囊 劑，丸劑，錠劑，含錠，熔融物，散劑，懸液劑，或乳劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） J--Γ ^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 517048 A7 B7 修jt. 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 。固體單位劑型可爲一般明膠型之膠囊劑，含有如界面活 性劑，潤滑劑及惰性充填物如乳糖，蔗糖及玉米澱粉，或 其可爲持續釋出之製劑。於另一具體實例中，化合物可以 傳統的錠劑基劑製錠，如乳糖，蔗糖及玉米澱粉，並組合 黏合劑如阿拉伯膠，玉米澱粉，或明膠，崩散劑如馬鈴薯 澱粉或藻酸，及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。液體製劑之 製備可將活性組份溶於水性或非水性藥學上可接受之溶劑 中，其也可含有助懸劑，甜味劑，芳香劑，及保藏劑，如 技藝中已知的。 於腸外投藥時，化合物或其鹽可溶於生理上可接受之 藥學載劑中，並以溶液劑或懸液劑型式使用。適合的藥用 載劑如水，食鹽水，右旋糖水溶液，果糖溶液，乙醇或動 物性，植物性或合成的油類。藥用載劑也含有保藏劑，緩 衝物質等，如技藝中已知的。 本發明化合物也可局部地投藥。其可由單純製備欲投 予化合物之溶液而完成，較好利用已知可促進穿皮吸收之 溶劑，如乙醇或二甲亞砚（D M S〇），加或不加其他的 賦形劑。較佳的局部投藥可利用貯存槽及多孔膜型式之貼 劑或固體基質變化之貼劑來完成。 某些適合的穿皮裝置述於美國專利案Ν 〇 s . 3，742，951、3，797，494、 3 ，996 ，934 及 4，031 ，894 中。這些裝置 通常含有一個裱背膜，其可界定其表面之一，活性作用劑 穿透之黏著劑層，其界定另一表面及至少一個貯存槽，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 』--Γ ^---Μ---；------------訂------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11- 517048

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有活性作用物並置於二個表面之間。另外’活性作用物 可含於許多的微膠囊中，再分佈於可穿透之黏著劑層中。 於任一例子下，活性作用均可由貯存槽或徼膠囊經由膜連 續地遞送至活性作用物可穿透之黏著劑，其則與受者之皮 膚或黏膜接觸。若活性作用物經由皮膚吸收，則活性作用 物可以受控且預定之流體投予至受者。於微膠囊劑例子中 ，包膠劑也可作用如膜一般。 於本發明化合物穿皮投藥的另一裝置中，藥學活性化 合物含於基質中，由此其以欲求之逐漸，固定及受控之速 率遞送。基質是可穿透的，使化合物可經由擴散或微孔流 釋出。釋放是速控的。此一系統勿需採用膜，述於美國專 利案No. 3，921 ，636中。在這些系統中，至少 二型式的釋放是可能的。當基質是無孔的，則發生經由擴 散之釋放。藥學上有效化合物溶解於基質中並經其本身擴 散。當藥學上有效化合物經由基質孔洞中之液相運送時， 則發生經由微孔流動之釋放。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物可與任何惰性載劑摻和，並利用於實驗室分析 中以決定病人尿液，血清等之中化合物之濃度，如技藝中 已知的。 以下實例用以進一步說明本發明。然而，其不應以任 何方式限制本發明。 實例1 A...J_1_ 一〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌π定雜酿胳 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） " — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 . * . ； A7 ___B7 _；： - 五、發明說明（10 ) 異哌啶醯胺（1〇_ 9克，85· 0毫莫耳）1 2 - (4 一氟苯基）乙基溴（15· 7克，77. 3毫莫耳） ，及K2C03(2· 3克，167毫莫耳）之溶液製備於 DMF中（280毫升），並在90 — 95 °C之氬下攪拌 一夜。冷卻溶液濃縮成白油狀固體。固體再分配於水及 CH2C $2中。分層，水層以CH2C 萃取。混合的有 機層以水洗2X，乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發成 油狀固體。固體自E t OA c中再結晶以生成1 一〔 2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶羧醯胺，呈白色粉末 mpl77 - 1 7 8°C (分解）° 分析估計C α 4 Η α 9 F N 2〇·· C，67. 18;H，7. 65; N，1 1 . 19。 實測值：C，6 7 . 2 5 ; H，7 · 67; N，1 1 1 3 e 4 —氤某一 —〔2 — (4 一氟苯基）乙基ϋ淀 對磷醯氯（25毫升，41. 12克’268毫莫耳 )及氯化鈉（5· 1克，87. 3毫莫耳）之攪拌液中’ 分次加入1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一呢u定竣 醯胺（8. 9克，35. 6毫莫耳）。完全加完後’溶液 迴流2小時。冷卻溶液倒入稀Ν Η 4 Ο Η中以破壞 P〇Cj?3。水溶液冷卻至0°C，再以CH2Cj?2萃取 2X。混合的有機層乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i— Γ U---d------* I------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 517048 A7 B7 klhUmi 五、發明說明（11 ) 生成8. 1克的油狀固體。固體蒸餾（bpl50°c 0 毫米汞柱）可生成澄清的無色油，其可固化。此物 質自己院中結晶可生成4 一氰基一 1 一〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕哌啶，呈白色針狀，mp 4 7 - 48 °C，分析 估計 C 1 4 H i 7 F N 2 : C，72. 39;H，7. 38; N，1 2 . 0 6。 實測值：C，7 2 . 6 2 ; Η，7 . 4 9 ; N ，1 2 . 12。 CL) 1—〔2 -（4 一氟苯基）乙基]一 4 一哌啶羧醛 4 —氰基一 1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕呢ΰ定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ裝--------訂_| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0 0 克，4 . 3 o°c之氬氣下的攪拌 4 . 6毫升）的1 · )，並經由注射劑加 % H C j?水溶液（ 個混合物再倒入1 0 ，再以乙醚萃取2Χ M g S〇4 )，過濾 層析，以E t 0 A c 。此油蒸餾（b p 1 毫莫耳）於THF(20毫升）在 溶液中加入D I B A L — Η ( 0Μ於THF之溶液，4· 6毫莫耳 入。經在室溫下攪拌一夜，加入1 0. 2 5毫升），溶液再攪拌3小時。整 % NaOH水溶液中（50毫升） 。混合的有機層以鹽水洗滌，乾燥（ ，並蒸發生成淺黃色油。油在矽膠上 溶離。混合適合的流份並蒸發生成油 66°C，0. 05毫克Hg)以生成 〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶羧醛，呈無 色油狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 14 - 517048 A7 B7 年月曰 fr irp XL·補充, 五、發明說明（12 ) 分析估計C : 4 H i 8 F N〇：

C 了 4 6 ; Η ，7 . 7

N 耳）。經攪拌 N，5 . 9 5; 實測值：C，7 1 . 0 8 ; Η，7 . 8 .8 6 P ) (±)—（2—（2，3—二甲氧苯基）—1一〔2 — 氟苯某）乙基]一 4 —脈啶甲醇_ 對藜蘆醚（0. 93克，6. 7毫莫耳）在THF( 2 0毫升）在〇°C氬氣下之攪拌溶液中加入n — B u L i (2. 7毫升的2. 5M於己烷中之溶液，6.75毫莫 小時後，溶液冷卻至一 7 8 °C，再以 1一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶羧醛（ 1. 30克，5. 5毫莫耳）於THF(25毫升）經由 添液漏斗加入處理之。冷卻浴移去，溶液再攪拌2小時。 加水，分層，水層再以E t 0 A c萃取。混合的有機層以 鹽水洗，乾燥（MgS〇S)，過濾，並在矽膠上層析， 以丙酮溶離。混合適合的流份，並蒸發生成白色固體。固 體自己烷中再結晶以生成外消旋的α —（2 ，3 —二甲氧 苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲 醇，呈閃亮白色針狀，mpl26 — 127 °C。 分析估計C 2 2 H 2 8 F N 0 3 : C，70. 75;H，7. 56; N ， 3 · 7 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ：--Γ ^---J----；-----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 A7 B7 89·Η· 17 五、發明說明（13 ) 實測值：C，7 0 . 8 7 ; Η，7 · 6 5 ; Ν，3 . 6 8〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 复例2 實例2 ，步驟Α — F說明製備（±) — α —（2，3 —二 甲氧苯基）—1 一〔2 -（4—氟苯基）乙基〕一 4 —哌 啶甲醇，結構1的另一個方式。 Α)1 — (1 ，1 一二甲某乙基）—1，4 —呃啶羧酸 對異哌啶酸（107. 5克，832毫莫耳）攪拌於 1 N Na〇H (40克，Na〇H於900毫升Η2〇 )及第三，丁醇（1 8 0 0毫升）之中，分次加入二碳酸 二第三，丁酯（200克，9 1 6毫莫耳）經攪拌一夜後 ，溶液濃縮，生成的水層以H C j?水溶液酸化。此酸性水 層以乙醚萃取3 X。混合的有機層以水，鹽水洗滌’乾燥 (Mg S 0 4)，過濾，並蒸發生成白色乾燥固體’其自 E t OAc/己烷（3 00毫升/20 0毫升）.中再結晶 可生成1— (1 ，1 一二甲基乙基）一1 ，4 一哌啶二羧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸，呈白色針狀，mpl47 - 149°C。 B ) 4 —（ N -甲氣基—N -甲某羧醯胺基）一 1 —哌農 羧酸1 ，1—二甲基乙酯 對1 一（1 ，1 一二甲基乙基）一1 ，4 —哌啶二羧 酸（50. 0克，218毫莫耳）於無水CH2C^2( 5 0 0毫升）在1^2下及2升燒瓶內之攪拌溶液中，分批 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 16 - 517048 A7 B7 fca ii 五、發明說明（w) 加入1 ，1 > 一羰基二咪唑（38. 9克，240毫莫耳 )。攪拌1小時後，一次加入N，0 —二甲基羥胺鹽酸（ 23. 4克’240毫莫耳）。攪拌一夜後，溶液以ιΝ HC P洗二次，飽和的N a HC03洗二次，鹽水洗一 次，乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發成油。蒸餾作用 後可生成4 — (N -甲氧基一 n —甲基羧醯胺基）—1 — 哌啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯，呈澄清油，bpl2〇 — 140°C，0. 8 毫米。 4 一（2 ，3 —二甲氧基爷醯某）—1 一哌啶羧酸1 ，1一二甲基乙基酯 正丁基鋰（14· 5毫升的2_ 5M於己烷之溶液， 36. 3毫莫耳）經由注射器加至藜蘆醚（5. 00克， 36. 2毫莫耳）於THF (50毫升，無水）在0°C氬 氣下之攪拌溶液中。移去冰浴，混合物令其攪拌9 0分鐘 。混合物冷卻至一 7 8 °C，再以4 一（ N -甲氧基—N -甲基羧醯胺基）一1哌啶羧酸1 ，1一二甲基乙酯（ 9· 20克，33· 8毫莫耳）於THF(50毫升，無 水）經由注射器處理。移去冷卻的乾冰-丙酮浴，混合物 使達室溫。經攪拌3小時後，加水飽和的N H 4 C 5水溶 液，令混合物攪拌一夜。分層，水層以乙醚萃取。混合的 有機層以鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )，過濾，並蒸發 生成褐色油。油在矽膠上層析，以20% E t 0 A c / 己烷溶離。混合適合的流份並蒸發成褐色油。此油蒸餾生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 一 17 - 、--Γ ^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 A7 B7 年月曰 修正補充 五、發明說明（i5 ) 成4 一（2 ，3 —二甲氧基爷醯基）一 1 一哌啶羧酸1 ， 1 一二甲基乙基酯，呈無色的油（bp225 — 250°C ，0 · 0 5 毫米）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析估計C 1 9 Η 2 N 0 5 : C，65. 31;H，7. 79 ; N，4 . 0 1。 實測值：C，6 5 . 6 4 ; Η，7 . 92; N，4 . 11。 D) 4 —（2 ，3 —二甲氣苯基）一4 一呃啶基甲酮 4 — (2 ，3 -二甲氧基苄醯基）一1 一哌啶羧酸1 ，1 一二甲基乙基酯（7. 75克，22. 2毫莫耳）溶 於三氟醋酸（50毫升，650毫莫耳）並攪拌45分鐘 。整個溶液倒入乙醚中（900毫升），並令其靜置一夜 。過濾可生成4 一（2，3 -二甲氧基苯基）一 4 一呢b定 基甲酮三氟乙酸鹽，呈細白色針狀， m ρ 1 2 3 〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析估計C 1 4 Η α 9 N〇3 · C F 3 C〇2 Η : C，52. 89;Η，5· 55; Ν，3 . 8 6。 實測值·· C，5 2 . 7 7 ; Η，5 . 6 2 ; Ν，3 · 8 2。 生成的4 一（2 ，3 -二甲氧基苯基）一 4 一哌啶基 一甲酮三氟乙酸鹽溶於水中，以N a OH ( 1 0%水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 一 18 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 A7 ------ B7 89-Η· 17 修 A… 年月Β ί ! 五、發明說明（I6 ) —.，一一….^ )處理至呈鹼性， 再以二氯甲烷萃取三次 。混合的有機層 以鹽水洗滌，乾燥 (M g S 0 4 )， 過濾， 再蒸發生成4 —(2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 4 一哌啶基甲酮，呈油狀 〇 ，3 —二甲氧基苯某）ί 1 一〔2 —（4 —氟苯 ^基〕—4 —哌啶基Ί甲酮單鹽酸鹽 4 一（2 ，3 —二甲氧苯基）一 4 一呃啶基一甲酮（ 8 · 00克，32. 1毫莫耳）及2 —（4 一氟苯基）乙 基溴（6. 52克，32. 1毫莫耳）’之溶液製備於 DMF中（90毫升），以K2C〇3處理（7. 0克， 5 0. 7毫莫耳），再攪拌並於8 0 °C氬氣下加熱一夜。 冷卻溶液倒入2/1 E t OAc/甲苯及水之中。分層 ，水層以2/1 E t OAc/甲苯萃取。混合的有機層 以水洗2 X，以鹽水洗1 X，乾燥（M g S〇4 )，過濾 並蒸發以生成11. 0克的油。油在矽膠上層析.，以 E t OA c溶離。混合適合的流份，濃縮，溶於乙酸乙酯 中再以HCJ2 /乙酸乙酯處理。可得呈沈澱狀之（2，3 一二甲氧苯基）〔1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕-4 一哌啶基〕一甲酮單鹽酸鹽，mp225 — 227°C (分 解）。 分析估計C22H2eFN03.HC又： C，64. 78; Η，6. 67; Ν ，3 . 4 3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） >—ί _—.——^11 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517048 A7 " : . ___B7_1 人，_ 五、發明說明（l7 ) 實測值：C，64.44;H，6.73; N，3 . 4 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F ) (土）一 ο: — （2， 3 — 二甲氧苯基）一 1— 〔2 — (4 一氩茏某）乙某]一 4 一哌啶甲醇 (2，3 —二甲氧基苯基）〔1 一〔2 - (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶基〕甲酮（6. 0克，16. 2毫 莫耳）於M e〇Η ( 1 0 0毫升）之攪拌溶液，在0°C下 加入NaBH4(1240毫克，32. 8毫莫耳），分 二次加入歷1小時。經攪拌一夜後，溶液濃縮成固體。固 體分配於水及乙醚間。分層且水層以乙醚萃取。混合的有 機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發成 固體。固體在矽膠上層析，以丙酮溶離。混合適合的流份 ，並蒸發生成白色固體。固體自環己烷中再結晶以生成（ ±) — α — （2 ，3 —二甲氧苯基）一 1— 〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇，呈白色針狀，mp. 126 - 127 °C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分析估計C 2 2 Η 2 8 F N 0 3 : C，70. 75;Η，7· 56; Ν，3 · 7 5。 實測值：C，7 0 · 8 6 ; Η，7 . 72; Ν，3 . 9 3。 啻例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 A7 w __B7 _— —_ 五、發明說明（18 ) 此實例明示出本發明化合物之製法。 + ) — α—— （ 2 ，3 —二甲氬苯某）一 氟苯基）乙某1 一 4 一哌啶甲醅 製備非對映立體里横物 3. 90 克（10. 4 毫莫耳）（±) — α —（2, 3〜·~甲氧苯基）一 1—〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4〜哌啶甲醇，1· 7 4克（10. 4毫莫耳）s 一（ + )〜α —甲氧苯基乙酸，2. 15克（10. 4毫莫耳） 1 ，3 —二環己基碳化二亞胺及〇. 1克4 一二甲胺基11比 11定於氯仿（7 5毫升）的溶液迴流1 7小時，令其冷卻至 室溫再過濾。濾液濃縮並在矽膠管柱上層析，以乙酸乙酯 /己烷（1 : 1)溶離可生成二個非對映立體異構物’ R f = 0 . 1 及 0. 2 (TLC Et〇Ac / 己烷 ’ 1 :1 )。中間物流份再層析生成額外的物質·。混合R f = 〇. 2之流份生成單一的非對映立體異構酯，（+’+) 一（2，3 —二甲氧基苯基）〔1 一〔2 —（4 一氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶基〕甲基一 α —甲氧基苯醋酸鹽。 Β)製備（+ ) — α -（2，3 -二甲氢苯基〕_n~1~二_L_ _2—（4 一氟苯基）乙某Ί 一 4 一哌晗申醇 0. 97克（1. 9毫莫耳）上述的非對映立體異構 酯，Rf=0. 2，於25毫升甲醇之攪拌溶液，加入 0 . 5克（3. 6毫莫耳）碳酸鉀及0. 5毫升水。經在 室溫下攪拌1 7小時後，反應混合物以水稀釋，再以二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 21 ILL——.---,---·裝--------訂--------- 砉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

517048 五、發明說明（i9) 甲烷萃取二次。混合的萃取物以水，鹽水洗滌再於

Mg S 04上乾燥。經過濾後，濾液濃縮成油，再自4 0 毫升環己烷/己烷（1 : 1 )中再結晶，可生成（+ ) — α — (2 ，3 —二甲氧苯基）_1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一4 -哌啶甲醇，mp. 112 — 113°C，〔 a〕2D0 = + 1 3 . 9 〇 。 本發明化合物可用於治療憂鬱症及兩極化精神失調症 之患者。於 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Third Edition-Revised) ( A DSM—m—R")，在此已列爲本案參考，憂鬱症可定 義爲重度抑鬱、心境惡劣及抑鬱失調症等。在重度抑鬱中 也包括慢性型，憂鬱，及季節型式。兩極化精神失調症包 括兩極化精神失調症，循環精神病及兩極化精神失調症等 〇 憂鬱症的特色是一次以上的抑鬱期，無躁狂的或輕躁 狂發作之病史。兩極化精神失調症的特色是有一.次以上的. 躁狂或輕躁狂發作病史，通常伴隨一次以上的重度抑鬱事 件。躁狂或輕躁狂事件是一個不同的時期，在此期間控制 之情緒上昇，膨脹或易怒的，且與如D SM — m - R中所 定義的躁狂症狀有關。心情的不安十分嚴重足以造成在職 業上或社會機能上的顯著損害。 重度憂鬱症有一次以上的重度憂鬱事件發作。重度憂 鬱症事件發作的特徵在於：（1)有至少五種以下的憂鬱 情緒，失去歡愉的興趣（興緻缺乏），在未節食下顯著的 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公"""""一 ~ 一 22 _ ί 1-1_—.---.---^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517048 LZ.: A7 B7 五、發明說明（20 ) 失重或獲重，失眠或嗜眠，精神運動性精神激昂或遲緩， 疲勞或失去活力，無用感或過度或不當的罪惡感，思考或 集中注意力的能力減低，或經常想到死亡包括自殺；（2 )無法證實開始及維持混亂的器質性因素；（3 )在無顯 著情緒症狀下，並無長達二週之迷惑或幻想；及（4)並 未強調於精神分裂病，精神分裂型失調症，迷惑失調症， 或精神失調症等。 心情惡劣之憂鬱心情病史不僅2年，且在混亂的頭2 年中，狀況並未符合重度憂鬱症事件之準則。在孩童及青 年所發生之憂鬱情緒，可以易怒表現之。同時也出現下列 至少二種之情緒：食慾不佳或好食，失眠或嗜眠，活力不 夠或疲勞，自尊心不足，注意力不集中或難以作決定或無 望感。這些徵狀並未與慢性精神失調症重疊，如精神分裂 病或迷惑失調症。同時也無法決定所啓始及維持此混亂之 器質性因素。

有許多方式可顯示本發明化合物可用於治療憂鬱失調. 症及兩極化精神失調症，如利用動物模式。如見1 An i ma 1 Models as simulations of depression# by Paul Willner, Tips 12" 1 3 1 - 1 3 6 ( 1 9 9 1 年 4月）；'Animal Models of Depression： An ov e r i e w ^ by Paul Willner ,Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990)，二者均列爲本案 參考。此模式之一是憂鬱的慢性緩和壓力模式（ACMS CMS中採用緩和的壓力物，如食物及水之缺乏，小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1·1·--·------裝--------訂---------^1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23 - 517048 _▼•正令&叫_ 五、發明説明（21 ^ 的溫度變化，檻內同伴之改變等。經過數週曝於緩和壓力 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物下，動物逐漸減少其對高度喜歡的蔗糖溶液之消耗，此 在壓力停止後持續（在未處理動物）數週之久。如此減少 對報酬的敏感性（蔗糖溶液）反映出興緻缺乏，此爲重度 憂鬱症事件之症狀（如見，Behavioral Pharmacol. 5: Suppl，1.，p. 86(1994)，此時CMS中評估鋰，胺甲醯 氮草及 ketoconazole; Psych opharmacology 93:358:364 (1987 ))此時CMS評估三環抗抑鬱藥；Behavioural Pharmacology 5:344-350(1994)，在 C M S 中評估兒茶酚 一〇一甲基轉移酶抑制劑）。 測試例 利用本發明化合物（下文稱&本化合物"）與已知之 抗抑鬱藥—丙咪阱（Imipramine)比較，進行下列C M S 研究。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在實驗前2週，公的Wist ar大鼠帶至實驗室，此時稱 重達3 0 0克。除了下述外，動物均單獨飼養，自由給食 ，維持在約2 2 °C之室溫或環溫下之1 2小時白天/黑夜 的循環（白天在8AM開始）。 動物先訓練消耗1 %蔗糖溶液；訓練包括8個1小時 的基線試驗，此時給予蔗糖，於飼養籠中，繼以1 4小時 食物及飮水之缺乏；將含有蔗糖溶液之已預稱重的瓶子在 試驗末了稱重以求取進食量。接下來，在相似條件下，在 整個實驗中每週追踪蔗糖之消耗量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 517048 _fegi^i_ 五、發明説明（22 ) 一 根據最終基線試驗時之蔗糖的攝取量將動物分成二個 配合組。一組動物接受爲期連續9週之慢性緩和的施壓步 驟。各週之施壓程序包括：二時期的食物或飮水缺乏（ 12及14小時）、二時期之籠傾斜45度（12及14 小時）、二時期的間歇通宵照明（每2小時開及關燈一次 )、二次14小時的有墊底的籠（ 2 0 0毫升水於鋸屑舖 蓋中）、二次1 4小時的成對飼養、二次1 4小時的低強 度頻閃觀測器照明（1 5 0閃光/分）。整天及整晚不斷 地施加壓力物，並且不按順序進行。受控動物關在不同的 房間中，並與受壓動物隔離。在各蔗糖試驗之前爲1 4小 時之食物及飮水缺乏期，但在飼養籠中則自由地取用食物 及飮水。根據3週施壓後的蔗糖攝取分數，受壓及對照動 物各自再分成相配之亞組（n = 8)，在接下來的5週中 每天投予溶媒（1毫克/公斤，腹膜內）、丙咪阱（10 毫克/公斤；i. P.)或本化合物（0. 002、 0. 02及0. 2毫克/公斤，口服）。所有的藥物注射 量均爲1毫升/公斤體重。在1 0 am時投藥，在最後一 次藥物治療後2 4小時進行蔗糖測試。5週後，中止治療 且在停止一週後進行最終的蔗糖測試。在整個治療及中止 期間壓力仍繼續。 結果以變數之多重分析決定之，繼以Fisher’ s LSD試 驗以求平均值之post hoc比較。 慢性緩和壓力可造成1 %蔗糖溶液消耗量之逐漸減低 ，於最終之基線試驗中，在二組之蔗糖的攝取量均約1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 - 517048

克。在3週的壓力後（第0週），在對照組之攝取量維持 在12. 4 (±0. 4)克，但受壓動物則下降至7. 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土 0· 2)克（ρ<0· 001)。在其餘的實驗期中 ，對照組及以溶媒處理之受壓動物二者之間持續保持著 類似的差距。 丙咪阱對於對照組動物的蔗糖攝取量並無顯著影響〔 F ( 1 . 84)=0. 364 ;NS〕。然而，在受壓動 物組中，藥物會造成蔗糖攝取量之逐漸增加（F ( 1. 84)=16. 776;p<0. 001〕。在經丙 咪阱治療的受壓動物組中，蔗糖攝取量在4週治療後的第 0週計分開始顯著地增加（P = 0. 05)，而在5週治 療後，在經藥物治療的受壓動物與經藥物和食鹽水處理的 對照組之間無顯著的差異。在經丙咪阱治療的受壓動物中 ，蔗糖攝取的增加量在中止藥物一週後仍維持相似水平。 本化合物對於對照組動物之蔗糖攝取量上無顯著影響 〔治療功效：F (3，168) =0. 821 ;NS 治療

X 週數交互作用：F (15，168 = 0. 49 9 ; NS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕。於受壓動物中，本化合物在蔗糖攝取量上逐漸逆轉經 CMS誘生的缺失，造成顯著的治療功效〔F (3， 168)=22. 567; p<0. 〇〇1〕及治療 X 週 數交互作用〔F(15，158)=1. 5 5 9 ； P = 0.05〕。 在以本化合物二個較高劑量治療的受壓動物中（ 0· 02及0· 2毫克/公斤），在2週（0. 02毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517048 A7 B7 五、發明說明（24) 修正 /公斤）及3週（0. 2毫克/公斤）之治療後蔗糖之攝 取量自最初的計分（第0週）開始顯著地增加（分別爲p 0. 03 及 P = 0. 04 。此功效在下一週間進一步 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 地增加，且在治療末期（第5週），上述動物飮用的 蔗糖溶液量可與經溶媒處理之對照組相提並論，且顯著地 高於經溶媒處理的受壓動物組（0. 0 2毫克/公斤：p <0. 001 ，0. 2毫克/公斤：p<〇. 002)。 在0 . 0 0 2毫克/公斤之最低劑量的情況下，本化 合物在整個治療期間對於蔗糖之攝取量並無顯著作用。結 果，在5週治療期後，經此劑量治療的受壓動物組之蔗糖 消耗量與經溶媒處理的受壓動物組之攝取量並無異處（p =0. 860)，且顯著低於經溶媒處理的對照組之攝取 量（p<0. 01)。自中止治療一週後，所有經本化合 物治療的對照組（0.002毫克/公斤：？=0.2, 0· 02毫克/公斤：p=0. 9，0. 2毫克/公斤： P = 0. 4)及受壓動物組（0. 002毫克/公斤：p =〇.6，〇.〇2毫克/公斤：0=〇.8，〇.2毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克/公斤：p = 〇. 6)之蔗糖的攝取量並無顯著的改變 〇 當然，人體之臨床試驗也可用來顯示本發明化合物於 治療憂鬱症上之有用性，例如利用針對憂鬱症之簡略的漢 彌頓精神病評定等級（Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression ) ° 此包括 一系列之1 7個分類，其中針對例如憂鬱情緒、不正行爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517048

7LI7 A B 供 可 到 得 而 級 等 的 者 患 。 定數 評分 ’ 之 等症 慮鬱 焦憂 、 有 眠否 失是 、 人 向病 傾定 殺評 發自師 、、 醫五 明說 明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------—訂·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -28 -

Claims (1)

1. 、申請專利範圍 1 . 一種用於治療憂鬱症之藥學組成物，其包含（+ )一 α — （2 ，3 —二甲氧苯基）一1 一〔2 — （4-氟 苯基）乙基〕一 4 -哌啶甲醇或其藥學上可接受之酸加成 鹽，及藥學上可接受之載劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中的憂鬱症 是重度憂鬱症（Major Depression)。 3. 如申請專利範圍第1項之組、成物，其中的憂鬱症 是重度憂鬱症事件（Major Deprsession Episode)。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中的憂鬱症 是心情惡劣（Dysthymia)。 5. —種用於治療兩極化精神失調症之藥學組成物， 其包含（+ ) — α —（2，3 —二甲氧苯基）—1_〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇或其藥學上可接 受之酸加成鹽，及藥學上可接受的載劑。 i「、jr J------絮--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210Χ297公釐） -29 -