TW490555B

TW490555B - Fiber optic illumination and detection patterns, shapes, and locations for use in spectroscopic analysis

Info

Publication number: TW490555B
Application number: TW089120966A
Authority: TW
Inventors: Jeffrey J Garside; Stephen Monfre; Barry C Elliott; Timothy L Ruchti; Glenn Aaron Kees
Original assignee: Instrumentation Metrics Inc
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2002-06-11
Also published as: JP2003511693A; NO20021626D0; ATE381012T1; HK1046953B; EP1218725B1; AU7747900A; DE60037437T2; CN1378646A; DE60037437D1; CA2385277A1; US6411373B1; HK1046953A1; EP1218725A1; WO2001027597A1; NO20021626L; CN100501379C

Description

490555 A7 B7 五、發明說明（）發明領域： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是有關於一種使用光纖光學技術（fiber 〇ptics) 照射一解析樣品（analyte sample)以及偵測出現於該解析樣⑽的訊號’且特別是有關於一種照射與偵測光纖圖樣、形狀及位置的方法，其用於非侵略性之全面判斷 (noninvasive global-estimation)—解析樣品，例如血糖 (blood glucose) 〇發明背景：熟悉此項技藝者都知道，光纖在探測介面上照射與偵測的尺寸大小、配置安排以及數目，皆影響接收訊號甚大。此等探測係用來發射以及收集來自組織樣品（tissue sample)的光線，而上述的組織樣品例如為主體表皮。過去嘗試過一些不同的裝置以照射和收集來自組織樣品的光線。舉例來說，K. Maruo, K· Shimizu，M· Oka所申請之歐洲專利 Device 〇/ 其歐洲專利申請案號為 ΕΡ 0 843 986。、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然而，傳統的裝置都無法提供令人滿意的結果。因此’需要提供更佳的用於光纖照射與偵測圖樣、形狀及位置的方法和裝置，其可用以非侵略性探測解析樣品，例如血糖。第3頁本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 490555 A7 B7 五、發明說明（）

發明目的與概述：本發明提供一種可用以非侵略性探測解析樣品（例如經濟部智慧財產局員工消費合作社印製血糖）之最佳的光纖照射與偵測圖樣、形狀及位置的方法和裝置。假如光學系統可經過適當的設計，吸收訊號可以偵測到。藉由系統的探測圖樣、形狀及光纖位置，以及在系統模組中將所欲的量極大化，例如放大訊號雜訊比 (signal-to-noise ratio; SNR)，本發明所揭露的方法可達到最佳的光學系統設計。以訊號雜訊比（SNR)為例，訊號值與被實驗者真皮層中的光子路徑長（photon pathlength)是直接相關的，而雜訊則約與波長以及偵測器的函數強度成反比，其中偵測器用以照射光纖分開的距離。此外，光纖在單色光儀輸出狹縫以及在偵測器光學架構（optics stack)之終端束（bundle termination)的數目可以被決定，使得最佳化可以變成特別的限制條件。一旦此限制條件被達到，就會極容易研究與最佳化照射與偵測光纖的圖樣。最後，光纖佈局（fiber lay out)的周邊形狀係以簡單的幾何圖樣來表示。综觀本發明整個流程，製造上的限制條件應該被完全忽略。只有在達到一最佳結果之後，此等限制條件才加以考慮進去，可以考量進去為了實際以及權宜手段的目的而忍受的損失。第4頁

tT i I I

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五、發明說明（） I式簡單說明：為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：弟1圖繪TF的為十九條光纖圓形佈局之示意圖，其中根據本發明之侷限光纖架構（hex pack)，本發明中心的光纖環對全直徑的光纖束來說是有益的；第2圖係繪示在偵測器之光纖束數目增加所造成之影響 (penalty)示意圖；第3圖係繪示直徑有效地乘上光纖數目，顯示出在從增加偵測器之照射增益（illumination gain)與低效率造成損失之間的取捨（trade-off)示意圖；第4圖係繪示單色光儀輸出狹縫強度中，置於水平離心 (horizontally off-center)之光纖的效率損失示意圖；第5圖係繪示在單色光儀增加光纖數目之影響示意圖；第6圖係繪示保持置於單色光儀之光纖不吸收任何光線的影響示意圖；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第7圖係纟會示本發明利用蒙地卡羅模擬法（Monte Carlo simulations)來估計訊號的示意圖；第8圖係繪示本發明利用廣面放射狀光纖（wide area radial Hber; WARF)探測來估計1/Noise函數之示意圖；第9圖係繪示本發明一近紅外光（near-IR; NIR)葡萄糖訊號雜訊比，其為波長和照射至偵測光纖分開距離之函數的三維示意圖；第5頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

五、發明說明（）第1 0圖係繪示本發明另一近紅外光（NIR)葡萄糖訊號雜訊比’其指出峰值在最低分開距離處之示意圖；第11圖係繪示本發明在組合帶（c〇mbinati〇n band)近紅外光（NIR)葡萄糖訊號雜訊比之放大的示意圖；第1 2圖係繪示本發明六角形光纖界面的示意圖；第13圖係繪示本發明正方形光纖界面示意圖；第1 4圖係繪示本發明一六角形配置安排與一圓形重疊，以顯示在侷限架構（hex pack)中一六角形如何接近一圓形圖案的示意圖；第1 5圖係繪示本發明一正方形配置安排與一圓形重疊，以顯示一正方形對應一圓形圖案有輕微損失的示意 Π5Π · 圃，弟1 6圖係纟會示本發明一六角形表皮界面與一分類偵測器 (classification detector)示意圖；第17圖係繪示本發明在一單色光儀輸出狹缝之一 200/220μιη光纖圖案，其中顯示1〇5個光纖（確實的數目）的架構示意圖；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第18圖係繪示本發明在一偵測器光學終端之一 uitraSil 光纖束終端，其中顯示52個光纖的架構示意圖；第1 9圖係繪示本發明在一表皮界面之一分類矩形（轉動9〇度）示意圖；第2 0圖係缯'示本發明一矩形表皮界面與一分類偵測器示思國，第21圖係繪示一非侵略性組織模型的座標圖表示意圖；第6頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 490555 A7

五、發明說明（）第2 2圖係繪示感應表面之α 1對應放射收集距離與波長的示意圖；第23圖係續'示感應表面之α 2對應放射收集距離與波長的示意圖；弟24圖係缯*示感應表面之α 3對應放射收集距離與波長的示意圖；第25圖係繪示WARF探測係設計為單一照射光纖被一組六個偵測光纖以下列距離放射狀地圍繞著·· 0.23、 0.77、1.3、2.08、2.90、3.7 卜 4.70、6.70、8.7、10.7、 1 4.7mm示意圖；第26圖係繪示非侵略性臂強度（noninvasive arm spectra) 對應波長與不同照射至偵測光纖距離（i 11 u m i n a t i ο η -detection distance)的示意圖；第27圖係繪示利用WARF探測所收集之資料中之係數a 與結果值的示意圖；第28圖係繪示在WARF探測（1 -1 0)的每個偵測點之水吸收等級（magnitude)的示意圖，顯示出當照射光纖之距離增加時，所產生性別的分類；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第29圖係繪示在三個分離波長下，不同之照射至偵測光纖距離所得到估計量測雜訊（以吸收單位）的示意圖；以及第3 0圖係繪示樣品間、樣品外與總樣品改變對應照射至偵測光纖距離的示意圖。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）發明詳細說明：本發明是有關於最佳光纖探測幾何學之發展，其係使用於擴散反射（diffuse reflectance)與擴散透射（diffuse transmission)光譜分析之領域。而本發明之較佳實施例係特別關於非侵入性測量法（n 0 n in v a s i v e m e a s u r e m e n t s)，至於本發明的其他應用還包括農作物的濕氣（moisture)、脂肪·（fat)以及蛋白質（protein)測量；舉例來說，可以測量水果中的糖分或是穀類中的蛋白質；或是泥漿溶液的反應檢測（reaction monitoring);或是織品的製造；或是聚合物 (polymer)的溶解、成球狀（pellet)以及聚合（additive);或是聚合物的張力強度；或是製藥配方的主要成分（active ingredient);以及膠囊之主要成分等等。上述的應用可以利用QC/QA分析法，或是即時的控制製程來量測。本發明提出一種製程，以特殊圖樣、形狀和距離來設計光纖光學束（在照射光纖與偵測光纖之間）。首先，此設計限定在使用特殊的光纖形式以及偵測尺寸，使得最佳的製程可以有效的簡化（見下圖表1)。本發明提出一光纖光學束，其包括照射光纖與偵測光纖。在本發明之較佳實施例中，照射光纖與偵測光纖具有相同的特質，其中光纖特質包括任何形式、尺寸、數值孔徑（numeric aperture; NA) 以及核心外殼比（core-to-clad ratio)。第8頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先'閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 ·ϋ ·ϋ ϋ tmmmm ·ϋ i 一口，I n ϋ· tmmf ϋ i>— l n I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7 一 ____B7__ 五、發明說明（）表1 ·較佳的光纖形式光纖特殊形式數值孔徑（ΝΑ) 尺寸（核心/外殼）照射 UltraSil 200T* 0.22 200/240μιη 偵測 TCL-MA200H* 0.29 200/220μιη *取自 SpecTran Optics of Avon，Connecticut，注意本發明較佳實施例之緩衝層（buffer layer)應由光纖末端去除0 本發明較佳實施例使用之單色光儀（monochromator) 是由 Optometries of Ayer, MA所製造的微單色光儀 (Minichrome Monochromator)。然後，較佳的偵測器尺寸係設定為直徑1 mm。上述此等設計的值必須早於任何欲實施的最佳模式開始時就設定。有幾個訊息可以由前述的設計中而得到。第一個訊息包括一曲線，其估計單色光儀輸出狹缝（output slit)的強度大小。第二個訊息為一函數，其用以估計從偵測光纖束通過一長波適濾鏡、兩個鏡片以及一窗口而到達偵測器本身之光線聚焦的效率（efficiency of focusing the light)。欲偵測的訊號（以本發明實施例為例，其為葡萄糖的吸收訊號）假設正比於通過主體表皮之真皮層的平均光子之路徑長對總路徑長的比率；亦即，光子沿著一平均路徑的分布。於是發展出一組織模型（tissue m〇del)與一蒙地卡羅模擬法（Monte Carlo simulation)，用以估計光子行經的路徑，以及此路徑在主體真皮層所佔的比率。第9頁本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ----- ---I I L--III — — ^-------訂---------線I · :--MW (請先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7 _ _ 五、發明說明（）在作過一些樣品（例如主體的手臂）強度的數學模擬之後，雜訊則用雜訊模型（noise mo del)來估計（如下所述）。此等訊號資料係由廣面放射狀光纖（wide area radial fiber; WARF)探測而產生（以下將會描述）。提供一函數係與此等訊號資料相合，此函數係用以產生所需雜訊之代表值。所有的訊息都會併入單一的編譯程式中，其利用一繪圖使用者介面，以作為任意光纖佈局的交互設計和分析。此設計會被儲存與使用做輸入一基因演算法之用，此基因演算法會選擇最好的設計以及設法改良此等設計。然後，最好的設計圖樣會被稍微的修改（其通常導致週邊的增量改進）以產生正式的設計圖樣，以及符合所選擇的外部幾何結構（例如為六角形或是矩形）。最後，此設計還會包括一第三光纖光學場（fiber optic field)以作偵測，因為其可有效的改進主體之分類（舉例來說 ’ S· Malin，T. Ruchti 的 An Intelligent System f〇r Noninvasive Blood Analyte Prediction,美國專利申請案第〇9/359，191號，其申請曰為1999年7月22曰）。此第三光纖光學場對演譯法應用是很重要的前導角色。詳細說明最佳化一般來說，熟悉此項技藝者都會想找到最好的設計或是最佳的解答，此即代表缺乏改進設計的能力。然而，在設計的限制條件下，最佳化的解答通常提供的就是最好的 (請先•閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ κ ι I n ϋ ϋ n n i H \

297公釐） 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）解答，以作為取捨交換和實際的考量。此處所指的最佳化，意指在某些預設的數學考量下，花費或是評估函數 (evaluation function)增至最大量的情況。本發明之較佳實施例的評估函數係估計典型的訊號雜訊比。最佳化的標準將在波段2 1 00-225Onm之間的評估函數之總數增至最大，此評估函數之總數係代表葡萄糖分子在該波段的吸收。加權與影響偵測器的影響如前面所討論，從偵測光纖來的光線利用雙鏡系統而聚焦在偵測器上。偵測光纖束最好是與偵測器相同的形狀 (例如圓形），使得離開偵測光纖投在偵測器上的光線數量可達到最大。結果，偵測光纖束在鏡片上的最佳安排是圓形。當偵測光纖的數目增加時，此等光纖所佔的空間以及光纖束的半徑也會跟著增加。在光纖束周圍的光纖較在光纖束中心的光纖投射較少的光線在偵測器上。此外，因為光纖束的形體會受限於偵測器的尺寸大小，以及放大倍率是有限的，光學輻射會隨著光纖束尺寸的增加而較難收集’此效應的量可以ZemaxTM Raytrace模型（其由Arizona Tucson之Focus Software公司所製造）來測量，一旦在光學路徑中之鏡片以及其他元件的位置和規格被確定後，此模型會以光纖束半徑之函數的形式，提供傳送到偵測器之光線的全部效率。為利用此資訊，需要決定在已知光纖數目下的偵測光 (請先閱讀背面之注意事f再填寫本頁) ·,1 ---II 訂 illl — ΙΙΛ 第1 1頁

490555 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（纖束半徑》為了達到模擬的目的，光纖束係假設佔有最小的先纖束…而取代此最小化的最佳方法就是將光纖以

同心％的万式來放置°耗直覺上，似乎以六堆（hex pack) 結構的方式放罾合+ m & λα -4- X 、 Λ裒罝曰比冋心環的万式較有效率，但是理論上以十九條光纖為例卻非如此（見第丨圖）。貫花費的函數以及光纖束半徑可以最佳決定最佳偵測光纖數目。由帛2圖可以見到，光線效率的損失隨著光纖數目的增加而增大。使光線效率的損失消失的方法就是增^傳送較大光纖數目的光線的量。第3圖㈣示的是在特定區域内於增加光纖數目和偵測器it學設計的效率之間取捨作最最佳的決定。纟第3圖所示，—開始，隨著偵測光纖數目的增加，加權函數也會跟著增加。然而，在光纖數目”力5 4的那—點，隨著增加光纖數目所增加額外的光便隨著光學效率損失的增加而降低。因此，即使增加光纖數目也無法達到增益的效果。由第3圖可以看到，上述交互作用的理論曲線並不平滑。這是因偵測光纖束終端之理論光纖數封裝成分的改變 <結果。增加一增加量的光纖數目不會線性增加光纖束的直徑。貫際上，從六十條到六十一條的光纖數，根本不會增加光纖束的直徑。當理論上最好的封裝成分在製造技術上無法達到時，便會設定用第3圖所示的經驗函數。偵測光纖最好放置在光纖束的中央，而亦同樣放置在主體真皮層之光纖束介面的中央，以致於中心的光纖在每個光纖束終端點都是位於中央。此種安排方式較佳的是鹿 _____第 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） _裝·， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- Α7

五、發明說明（）用在光纖束的每一個光纖中，例如最外邊的光纖就是在光纖束終端點的最外邊。晃_色光儀的影帮單色光儀的輸出狹縫是矩形的，使得單色光儀光纖束產生的之最佳形狀亦是矩形的形狀。這種情形建議熟悉此項技藝者使用六角裝載的安排方式來極大化裝載的區域’結果可以極大化從單色光儀收集的光量。單色光儀的光學體積尺寸，會有助於單色光儀光纖束的最佳尺寸。為了獲得單色光儀所欲得到的解答，單色光儀的狹縫高度應小於1 mm。利用上述的條件限制，立刻就可得到光纖束的排數。再利用上述之光纖束的排數，光學狹縫高度能夠被下式決定：光學狹縫高度=(#光纖束的排數·1)*(/"3)/2*光纖直徑+核直徑（1) 最後，假如照射光纖的總數已知的話，每一排之光纖數目以及光纖束的寬度就能夠計算出來。照射光纖較佳的是放置與單色光儀狹缝的光纖束中央光纖一起，同樣的亦放置在主體之光纖束介面的中央 (主體真皮層係皮膚組織的内部部分，所以光纖束介面不會發生在真皮層處），以致於中心的光纖在每個光纖束終端點都是位於中央。此種安排方式較佳的是應用在光纖束的每一個光纖中，例如最外邊的光纖就是在光纖束終端點第13頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^ i·— n n n ϋ n 1 一»J ammmm 1 ϋ n I _1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）的最外邊。由中心處之光纖束光纖收集和分配較少的光線到皮膚的表面。此效應能夠被Opticad⑧ Raytrace模型（此模型由新墨西哥州Santa Fe的Opticad公司所產生）所定量化。第4圖所綠示的為三種光線追蹤（raytrace)模擬的結果，以及Η們的平均。為了簡單起見，假設單色光儀的輸出狹縫之光纖作均句分布的話，每個照射光纖的平均強度則能夠計算出來。光線追蹤的結果值會平均（除以計算出的狹縫高度）而得到一用於整個單色光儀光纖束的刻劃因子 (scale factor)，見第5圖。此刻劃因子係一介於〇與1之間的值’其代表被每個照射光纖所傳送者佔最大強度之某一比率（在單色光儀輸出狹縫的中央，被定義為丨〇)。由第4圖可以見到的是，從單色光儀的輸出狹縫中心水平分歧出超過2.4mm的光纖並沒有提供光線。前述之方法並未充分影響此種情況。將光纖的數目加倍會使光線的強度減半（請記得此等都是測試平均的光纖），以及此模擬係透過不吸收光的光纖傳送光線到樣品上。因此，一額外的單色光儀尺寸影響會包含於内，其更進一步影響單色光儀狹縫高度大於4.8mm的情形（見第6圖）。因為光纖尺寸與單色光儀尺寸已被設定，影響函數的破裂點（breakpoint) 會發生在1 0 5條光纖處。假如更多光纖加入的話，它們也不會傳送光線到樣品上。第14頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·.------I訂--------- 490555 A7 ____B7_ 五、發明說明（）刻劃因子（scaling factors) 估計雜訊的資料係使用寬面積放射狀光纖（wide area radial fiber; WARF)探測之第一型光纖F1而測得，例如 3 00/330/37(^111(亦即核/外殼/緩衝層）。利用此資料來模擬其他尺寸的光纖，必須考量特定的刻劃因子。傳送到皮膚的光量正比於照射光纖的面積。同樣的，皮膚收集到的光量亦正比於偵測光纖的面積。光纖面積的刻劃因子如下： SF=(F2型偵測器核的直徑/F1型偵測器核的直徑)2 X (F2型照射光纖核的直徑/F1型照射光纖核的直徑)2 (2) 其中，F2係第二型光纖，例如200/220μπι，200/240μιη(亦即核/外殼）所有F1型的數值孔徑（ΝΑ)係為0.22。假若提供照射光纖的話，其數值孔徑亦為0.22。此處不需要刻劃因子。對偵測光纖而言，數值孔徑會用0.29的值來極大化收集的光量。使用一相等於數值孔徑比率平方的刻劃因子如下：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SF = (F2型偵測光纖的NA / F1型偵測光纖的να)2 (3) 利用寬面積放射狀光纖（WARF)探測所收集的資料可以衡量放置在六個光纖環中央之其中一個光纖的效應。依此中央光纖是否是收集光纖或模擬光纖而定（以及此六個光纖個別是否為收集光纖或模擬光纖），強度會由於偵剛第15頁

490555 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（）器光學之無效能（inefficiency)而改變。為了模擬起見，會希望決定出當完全聚焦在偵測器上時，一照射光纖在一偵測光纖上會有何反應。而要做到此的話，就要作上述欲決定情況之比較，以及一值等於1.475的刻劃因子會被決定作為一適當的刻劃因子。訊號在此例子中我們有興趣的訊號，為葡萄糖的吸收訊號，其假設（透過Beer定律）為正比於光線穿過真皮層的路徑長，記為LDermis。此外，因為葡萄糖係主要位於真皮層的供應脈管部分（vascularized portion)，此葡萄糖吸收訊號取好以在真皮層的路徑長比率來代表，亦即在真皮層的路徑長除以總路彳至長（LDermis/LTotal)。在一光強度不會因光纖之分散距離而減少的環境中’最好的用以偵測葡萄糖吸收訊號的方式為收到取大之Loermis/LTotal值。因此，無論任何一光纖光學設計’只要產生最大的LDermis/LT。…值，就優於其他的光學設計’雖然其他的訊號定義也是可用的。此葡萄糖吸收訊號係決定於一特定波長範圍，同時亦決定於各種不同的光纖分開距離（照射光纖與偵測光纖的分開距離），其提供葡萄糖吸收訊號以計算出訊號雜訊比 (SNR)。此吸收訊號係適於且能改變至易於代表與計算（見第7圖）。第16頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i — 丨丨丨裝------丨訂· —丨丨丨丨丨丨· (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 490555 A7 B7 五、發明說明（雜訊在此系統中雜訊（同吸收的單位）傳統上以下式代表： ίΚΤΚ 雜訊=°.4343付、 (4) 其中Nr和Ns係分別為參考強度和樣品強度量測的雜訊，而Ir和Is則分別為參考強度和樣品強度。這樣對數值作了些簡化（給數個假設），在此例中數值正比於丨/Is，而此系統主要的就是樣品雜訊（針對此例）。一代表樣品強度之函數，其也為一距離（光纖的分開距離）和波長之函數，此函數可適當地模擬雜訊。此資料設定存在於：利用廣角放射狀光纖（WARF)探測所產生。產生的函數為： 1/雜訊 (5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中a λ和b λ係每個相對應波長實驗上所得到的參數，而d 係為光纖的分開距離。廣角放射狀光纖（WARF)對全面花費函數的贡獻，亦即它估計了雜訊在訊號雜訊比（SNR)中之比率《廣角放射狀光纖（WARF)的資料存在於一特定的波長範圍内，以及在各種的光纖分開距離中（照射光纖與偵測光纖的分開距離）。此系統的描述並不限定於此處所討論的情況。此資料係適於且能改變至易於代表與計算（見第8圖）。第17頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------r----------^--------- (請先閱讀背面之►注意事項再填寫本頁) 490555 --- -Β7 五、發明說明（） A7 坪估的算法（algorithm for evaluation) 當評估一潛在的光纖設計時，上述的所有量會結合入一評估函數中。此評估函數考量的包括有光纖的分開距離、訊號雜訊比（SNR)以及單色光儀輸出狹縫與偵測器光學架構的不同情況。以此種函數的形式，一本身亦為波長函數的評估函數，可以對第ith個偵測器計算如下：

Em)^L·L·S{KdΫN^d) DP^Detec^Mp^m^ (6) 其中，EFi就是對第i個偵測器的評估函數；訊號s以及雜訊N為波長λ與照射到偵測光纖分開距離d的函數；Dp 為偵測器影響，其為一偵測光纖數目的函數；Mp為單色光儀影響，其為一照射光纖數目的函數；MSp為單色光儀尺寸影響，其為一照射光纖數目的函數；以及SF為一刻劃因子，其為一光纖尺寸和型式的函數。確實的函數很困難去評估，但是計算步驟可以藉由下述動作而省略： 1) 1王明訊號雜訊比（SNR)與相似之光纖分開距離疋相同的。因此，訊號雜訊比能夠對每一分開距離作計算，而在該分開距離下，再乘以偵測器/照射光纖對（pair)數目的倍數（見第9圖與第10圖）。 2) DP MP*MSP*SF在總和中並不需要被計算。 3) 訊號和雜訊只需要在每一分開距離計算一第18頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格公釐）

裝；-------訂--------- (請先閱讀背面之注意表項再填寫本頁) 490555 A7

五、發明說明（）次，然後可以存在記憶體中，留作之後用。如此可以避免極多次浪費之重複計算。 (請先閱讀背面I注意事項再填寫本頁) 4) 預計算（Pre-comPuting)所有光纖之間的距離，以及使用一參考表（l〇〇k_up table)以決定任意兩特定光纖之間的分開距離。註明一下，假如只有訊號項設為1.0,而因為雜訊正比於掃描之強度，則評估函數會預測出一掃描之強度。如此可以允許在一 F1光纖探測或任意設計光纖束下模型之確認。最佳化評估函數係用以作比較和對照的設計之用。舉例來說，若是此最佳化的設計決定於組合帶（combination band) 中最大之訊號雜訊比（SNR)(見第Π圖）。 2250nm

BestDesigni = max( £ EFi (λ)) /1=2100 腳 (7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦即，對一已知偵測光纖來說，最好的設計就是極大化此偵測器的評估函數，且在一特定之波長範圍内，例如 2100-225Onm 〇為了找到何種圖樣可產生最好的結果，數百個初始圖樣都有被研究過。其中每一個圖樣都被用來輸入作總演算，此總演算可保持最佳的圖樣以及設法改良它們。在一定數量的努力之後，此總演算停止而得到最佳的結果。通第19頁 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7 -------— B7__ 五、發明說明（） ^〜- 常，此等結果還會再作些微的修飾以得到更佳的鈐上述總演算產生的結果類似於 2 M 77ΓΓ的，堃圓圈B代表照射光纖，而灰圓圈R G分別刀〜代表1 ·9μπι 和2·6μιη的偵測光纖。基本的圖樣包括取見 < 照射光纖行（columns)和偵測光纖行。周緣（perimeter) 周緣顯示出大約是個正方形（見第13圖）。， 7 奶而，假如它易於構成一具有六角形周緣之光纖束，其會對淨訊號產生增益的效果。；理想而T，周緣是一圓形。利用六角形周緣之光纖束而能產生最接近圓形之圖形就是一六角形，如第14圖所示。正方形亦可以，其來自於六角形預測結果的5 %以内。與第1 4圖的六角形結構比較起來，第1 5圖的結構係一正方形結構。兩圖的結構都有圓形圖樣重疊在上面，以顯示此等周緣有多接近理想的情況。取終的設計評估函數的最佳化產生一最佳的圖樣。當周緣係混合用以包圍足夠數目的光纖（亦即，大於或等於最佳數目）時，以及一分類光纖群加入到一適當距離外，結果顯示於第16圖。此結構之主六角形圖樣包含217個光纖（109個照射光纖和1 08個偵測光纖-每一種型式有54個光纖），以及一群5 6個分類光纖。因為只有1 〇 5個照射光纖需要用第20頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---mill — ^ -·1111111 ^' — — — — — — 1· (請t閱讀f-s~之注意t項再填寫本頁) 490555 A7 _ B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 到，四個黑色的照射光纖B並未連接至單色光儀輸出狹缝之光纖束終端（見第1 7圖）。它們係實際在皮膚表面上不作用的光纖（dead fibers)。相同的，每一顯示灰色之偵測光纖R，G中有兩個亦不包括在偵測器光學之端點（見第1 8 圖）。分類光纖中之4個光纖亦不包括在特定之端點（見第 19圖）。如此允許了一些對於受破壞光纖、斷裂光纖或是不作用光纖的容忍度，在光纖束於皮膚表面端點被製造之後。以下提供了對六角光纖束的說明（見下表2)。此等數目並不包括機械的容忍度，以及光纖輸出直徑的尺寸假設有+5 μιη製造上的變化。 • 照射光纖的數目：109 • 偵測光纖的數目：每一種型式有54個（56個在分類光纖） • 單色光儀輸出狹縫之尺寸（機械上）：4.84X1 mm • 偵測器光學直徑之尺寸（機械上）：2.0443mm •分類光纖矩形之尺寸：3.5 525 Χ〇· 88 153mm • 列（rows)的數目：4 籲行（columns)的數目：14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 照射六角形至分類矩形的距離（中心到中心）： 4.75mm • 六角形的尺寸如下： •邊長··光纖直徑 *(9-(l-l/sqrt(3))) = 0.235mm * 8.5773 5 = 2.01 57mm ；第21頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7 B7 五、發明說明（） • 最大寬度：光纖直徑*(2*9-2*(l-l/sqrt(3))) = 0.23 5mm* 1 7.1 547 = 4.03 1 4mm ；以及 •中間寬度：邊長 *sqrt(3) = 2.01 57* 1.732 = 3.49 1 3mm 〇 • 列的數目·· 17 籲行的數目：17 籲R，G偵測光纖的圖樣：偵測光纖列對一中央偵測光纖列彼此作交錯排列。表2 :六角形光纖束之設計目標與光纖訊息使用之光纖型式皮膚表面的數目在偵測器與單色光儀介面之數目皮膚表面不作用光纖的數目光纖ΝΑ與尺寸w/o緩衝核心外殼比(core/clad)(pm)以及光纖名稱照射光纖 109 105 4(盡可能選擇中央未使用的光纖） 0.22NA 與 200/225*TCL-MA200H 偵測光纖 1.9μιη (主要） 54 ^52 ^2 0.29NA 與 200/245 *UltraSil 偵測光纖 2.6μηι (主要） 54 ^52 ^2 0.29NA 與 200/245*UltraSil 偵測光纖 1.9μιη (附加） 56 ^52 ^4 0.29NA 與 200/245*UltraSil *容忍度為+5μιη 第22頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------i------------訂-------^丨線 (請先閱讀背面之‘注意事項再填寫本頁) 490555 A7 B7 五、發明說明（交替設計（alternate design) 一交替設計利用相同的基本圖樣，此處僅討論矩形週緣的情況（見第20圖）。除了週緣形狀為矩形（非六角形）外，其餘圖樣仍維持原狀。矩形的長寬比（aspect rati〇)相當接近於正方形。這種設計代表低於預估結果5%的設計。然而，它的設計較簡單製造，因為每一列都與其他列相同（對偵測光纖和照射光纖都是1 4個光纖寬）。以下提供了對矩形光纖束的說明（見下表3)。此等數目並不包括機械的容忍度，以及光纖輸出直徑的尺寸假設有+ 5 μιη之製造上的變化。 • 照射光纖的數目·· 1 1 2 •偵測光纖的數目··每一種型式有5 6個（總共1 6 8 個）參單色光儀輸出狹縫之尺寸（機械上）：4.84X1 mm 參偵測器光學直徑之尺寸（機械上）：2.0443mm •分類光纖矩形之尺寸：3.5 525 X〇.88 1 53mm • 列（rows)的數目：4 •行（columns)的數目：14 • 照射六角形至分類矩形的距離（中心到中心）： 4.75mm ❿主要偵測器/照射矩形的尺寸：3.0475 X 3.29mm • 列的數目：16 • 行的數目：14 第23頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7B7 五、發明說明（） _ R，G偵測光纖的圖樣：偵測光纖列對一中央偵測光纖列彼此作交錯排列。表3 :矩形光纖束之設計目標與光纖訊息使用之光纖型式皮膚表面的數目在偵測器與單色光儀介面之數目皮膚表面不作用光纖的數目光纖ΝΑ與尺寸w/o緩衝核心外殼比(core/clad)(pm)以及光纖名稱照射光纖 112 105 7(盡可能選擇中央未使用的光纖） 0.22NA 與 200/225*TCL-MA200H 偵測光纖 1.9μιη (主要） 56 ^52 ^4 0.29NA 與 200/245*UltraSil 偵測光纖 2.6μηι (主要） 56 ^52 ^4 0.29NA 與 200/245*UltraSil 偵測光纖 1·9μηι (附加） 56 ^52 ^4 0.29NA 與 200/245*UltraSil *容忍度為+ 5μιη (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^_^wi · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製應注意的是，所有的列都相同，其一端為照射光纖，另一端為偵測光纖。如此僅需要製造一種形式的列，就可達成本設計。第24頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 A7 B7 五、發明說明（）假設討論以下為一些隱含在此設計中之主要的假設（已知）。每一個假設都伴隨著一簡短的證明，說明其忽略的理由或是為何有此假設之意見。 ♦ 所有的光纖都認為是平均的光纖（對單色光儀輸出狹缝來說此並不真確）。因為計算上的考量，不可能從單色光儀輸出狹縫映像（map)每個光纖到皮膚介面的圖樣，以及從偵測器映像每個光纖回來。即使此種映像存在，也不可能建造那樣的光纖束。如此會導致低估計或高估計通過任何光纖的光。最後，任何由此現象所導致的結果變化，也可能會被系統其他現象所導致的變化而蓋過。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • WARF探測資料的外插是相當可靠的。由WARF 探測所看到最接近的分開距離（中心對中心）約大於 0·5mm。光纖中以此指定的探測所收集到的大部分訊號，約在0 · 2 5到0 · 4 m m的範圍内。如此，其表示從w A R F探測來之資料的外插結果。實驗的模型表示偵測到的光強度對應光線被單一光纖輸送所得之照射-偵測距離 (illumination-to-detection distance)。在接近的距離（< 3-4mm)，其中偵測到的訊號最大，模型的錯誤很小。然而，因主體組織的體積都係皮膚層，所以模型的係數架構都故意偏向於表示距離。因此，在較大的距離時，例如主體的體外以及皮膚係特別之多重層組成時，此模型的正確性會降低。結果’當真皮為主要的吸收層時，此模型所表示的第25頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_________ 五、發明說明（）實驗資料，並不能正確代表皮下組織的吸收。 • 某些非模型（un-modeled)的改變係為一不能修改設計的增益（gain)。刻劃因子就並不考慮在此等設計中，以及本質上倍增的模擬。因為這個問題在本質上是線性的’此等刻劃因子不能改變最佳化的結果，所以其會被忽略而不考慮。 • 混合於六角形光纖圖樣的光纖具有不同的尺寸。理論上單一探測中會沿著245 μιη直徑的光纖而混合 22 5 μιη直徑的光纖，因為它們在六角形的結構中並不相合。製造一探測並不特別顯示有此問題，反而是在結果上和製造及組裝上改變光纖的距離以要求較大的容忍度，而這並不是一個製造上的問題。 • 一 23 5μιη中心對中心分開的距離，係以225μιη和 24 5μηι直徑的光纖混合來表示。為了簡單起見，這兩種光纖直徑的平均可用以找出一距離，該距離係用以在已知照射和測器光纖配對下，計算訊號與雜訊的函數。 • WARF探測的結果，可以線性的分割以代表更小的核直徑光纖。目前設計上，WARF探測使用直徑為3 75μιη 的光纖以及225 μιη和245 μιη核直徑光纖。假設兩光纖的面積比（23 52/3752)正確的代表每一光纖衰減的總訊號。光第26頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：----L------------^------- (請先閱讀背面之'注意事項再填寫本頁) 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（）纖的核直徑（此處為200μιη)亦為一有意義的距離，代表光線在皮膚上衰減的快慢。一新的WARF探測，其光纖具有 200μηι核直徑，以輻射狀分布在235μπι與400μπι的範圍，需要產生一更正確的雜訊模型。 • 單色光儀強度的分布在中心處並不均句。此為使用光線追蹤（raytrace)模型的結果，而本發明之設計對此種改變並不敏感。反之，強度的分布更重要的訊息是邊界，其在光線追蹤模型中有清楚的定義。由邊界可以決定全部的範圍，包括單色光儀收集的光線，以及能夠傳送光線到皮膚表面之照射光纖的最大數目。 •理論上光纖的捆裝與偵測器光學的模擬並不相似。即使假設平均捆裝以有效決定偵測器光學，光纖在端點的放置仍是雜論分布的。然而，此改變係為一線性的刻劃因子（刻劃因子在之前早已討論過），最佳化是可以忍受的0 # 組合帶（combination band)之最佳化決定是正確的。其他的選擇可用來最佳化第一或第二泛音模式。因為訊號雜訊函數（signa^to -noise function)形狀的關係，對第一泛音模式或是第一泛音模式與組合帶之最佳化的設計是相同的。然而，第二泛音模式會有些不同。目前一般相信的是葡萄糖於組合帶或是第一泛音模式中讀出。假如此第27頁本紙張尺度適用中ω闽▲煙淮二·· / y Νί X υ · 1 Μ i 現 4 A b; IN V '-r f

490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）說正確的話，最佳化決定之重要性並不太嚴苛。 •在模擬中光纖的吸收可被忽略。此種衰減顯示一線性的刻劃因子（刻劃因子在之前早已討論過），是可以被忽略的。此外，在整個預定的區域内光纖光學所產生的衰減經常小於1 -2%，且其對任何設計的影響都是一樣的。一理想的血糖訊號的決定，係利用從一非侵略性組織模型中發展之系統參數來表示（蒙地卡羅模擬法）。概述數個最佳化方式都用來決定最好的系統參數或是量化評估不同光學設計安排之參數，此種設計安排係用以收集因非侵略性量測而擴散之反射光。平均真皮光徑長與平均總光徑長之比率是最適合作光學設計之用。其他的系統參數也會考慮，例如在已知輻射收集距離和波長的條件下，真皮的反射與總反射之比率。然而，最佳化表面不需要依賴淨分析訊號（net analyte signal)，且其傾向於喜歡產生最小衰減光之光學設計。當平均真皮光徑長與平均總光徑長之比率作結合時會有微小的改善，但是結果指出系統參數仍然傾向於採用在淨分析訊號強度下最小衰減光之光學設計。第28頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Γ.-----------^------- (請先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) 490555 A7 B7 五、發明說明（）簡介本方法係關於發展一策略，可在已知光學介面設計下，估計有效取樣之擴散反射光。系統參數例如為總路徑長，通過組織之路徑長，穿透深度或是擴散反射分布從一特定的組織區域。此系統參數可以用來產生對一系列已知輸入所欲反應（例如血糖吸收訊號）的數學表示法。此等輸入可包括從一光源到偵測裝置的放射狀收集距離，或甚至是光子傳播至組織的深度。其目標是要得到一有用的圖式，使得測量系統與它和血糖濃度之關係能夠達到量化的估計。方法論本方法欲測量的是從化學構成物（例如血糖）或是一強度訊號的吸收訊號，此強度訊號可產生一最佳結構，用以回復光線以及極端加強淨分析訊號。無論欲測量的是什麼訊號，相似的程序都會用來求得此數學模型。此外，每個程序必須包括一系列的標準，用以規範決定製造的流程以及如何解釋此等測量。數個方法用以估計已知光學系統之最佳值，此光學系統已被發展與開發。結果/討論傳統的理想化策略是利用穿透到組織真皮層的部分反射光，再除以在一已知放射收集距離的全部反射光而得之比率。此步驟依序實施於每一個波長。上述比率限制在第29頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之I注意事項再填寫本頁) 訂-------丨-線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（〇與1《間。藉由刻劃從一蒙地卡羅模擬法所得之反射結果分布，可以計算出此等參數。然後，從一非侵略性組織模型得到真皮反射分布的總和，並利用在一特定放射收集距離與波長下之擴散反射分布（Rd)將該總和歸一化 (normalizing)。上述計算會產生此最佳化參數α i : ccx{r,X) 請先閱讀背面之- 注意事項再填 % 本頁 z-m 及d(/*，又) (8) 此處m係真皮層第一組成元素，而n係真皮層之最後組成元素，如第21圖所示。此選擇之基本理論在於一假設，亦即假設組織中大部分的導管（vascularization)都會存在真皮層内。所以，絕大部分的葡萄糖訊息也會同樣包含在此真皮層内。對應表面 (response surface)會調整到適合指數函數的型式，乂(，）= #—")，如第22圖所示。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製從第一個方法所偵測的感應表面之具體表現為，參數 %總是較傾向於一種在光源與偵測器之間的放射收集距離盡可能靠近之光學設計。此要歸因於一個事實，就是光透過組織來傳播，其強度會越來越衰減，而它的反射光也會會越來越衰減。此外，在所欲求之淨解析（葡萄糖）訊號與％之間，並沒有一直接的關係。對此問題的補償係將（％)真皮反射率（dermal reflectance ratio)乘上一在每個放射收集距離與波長下之平均真皮路徑對平均總路徑之比率。平均真皮路徑第30頁 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ (r，A)〉為在已知放射收集距離與波長下刻割於 %真皮層中每個路徑的算數平均數（arithmetic mean)，而平均總路徑〈€zw(^U)>為在該相同放射收集距離與波長下所古田 1 r/r哥I測路徑的算數平均數。上述比率計算如下： (9) 當光傳播通過組織時，此比率係提供量測樣品光強产衰減之補償。此補償因子是合理的，因為根據Beer定律關係式（Beer ’ s Law relationship) β 〇c 乂，平均路徑係正比於系統的吸收量。此外，此比率之％亦限制在〇與1之間。同樣的，感應表面係適合於下述模型之計算便利： = a + + + + ，如第23圖所示。此感應表面與第2 2圖所输示的極類似，除了放射收集距離之函數沒有那麼顯著以外。這歸因於加上的路徑項。此模型並不適合於放射收集距離大於約1 cm以上的情形。此外，感應特徵較傾向的光學設計，其由系統回來的光強度會極大化。此情形與所欲量測之訊號無關，因此，上述方法並不是最被採用之方法。一更佳的關係式可以僅利用平均真皮路徑對平均總路徑之比率來改進淨解析訊號的相關性（correlation)。如下所示· 第31頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %-------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490555 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ a (r j、—α2(Μ) —〈/ Dermis (Μ)〉 (ΐ〇) 如前所示，感應表面係適合於模型之計算便利。此模 Λ 型之形式為《3〇〇 = a + 6r + cr2，如第24圖所示。同樣的，平均真皮路徑係個別真皮層之貢獻的算數平均數，而平均總路徑係所有層的算數平均數。第（1 〇)式所代表的函數是更令人滿意的結果，因為它產生一已知光學設計下相關於淨解析訊號（例如血糖訊號）之最大值。此描述之合理化條件為將淨解析訊號視為葡萄糖之吸收訊號，其來自於Beer定律關係式。前述關係式的數學描述為一系統的吸收係正比於光子通過此系統之路徑長，此是因為此系統的吸收包括了淨解析訊號和其他額外的貢獻，所以使得平均路徑會正比於淨解析訊號。如此可得到一更適當的最佳化表面，以利用來決定最佳的光學設計。利用第（3)式的其他優點是，結果所決定之光學設計會產生通過系統之較小的平均總路徑。於是也會產生較大的光強度，因為較小的平均總路徑會產生較少的光衰減。物理的解釋為，因目標系統已被定義為真皮層，一般光都會穿透得不深，此結果更增加其優點。建議在回顧各種不同的方式之後’很明顯的，用於各種不同光學系統最佳化的最有效系統參數就是平均真皮路徑對平均總路徑之比率（A)。此直接顯示系統參數需要正比第32頁私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - I I — -訂· I — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (12) A7 B7 五、發明說明（）於淨解析訊號和額外的關於全部反射量測的特徵。至於其他顯示的系統參數則並不直接相關於淨解析訊號。然而，當系統回來的光強度很嚴苛（critical)時，它們仍然提供了光學設計應用的效用。年訊模型（noise model) 雜訊模型是訊號雜訊比的分母，其用來評估與光纖幾何之最佳化。此模型的要求是提供雜訊的估計，其單位為在特定波長與特定照射對於偵測器之光纖距離 (illumination-to-detection fiber distance)下之吸收單位。此模型的型式為： (11) 其中為RMS雜訊，單位為吸收單位。χ為波長，d為照射光纖與偏測光纖之間的距離（對一特定的光纖直徑）。 /(·)為一非線性函數，/(·)的結構和參數係在每個目標應用和量測方法（例如血糖的非侵略性量測）中以實驗來決定。在吸收的擴散反射量測之例子中，/(·)之強度量測的雜訊傳播係決定於計算吸收A的方程式， A = -l〇g10(Is/IR) 其中Is為單一光纖在樣品上的量測強度，而Ir為光入射 3 3 私紙張尺度咖巾國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱）

^0555 A7 B7 五、發明說明（）在樣品上的強度（用一參考標準來量測）。從上述方程式可以看到在特定波長下的RM S雜訊為I s和IR的非線性函數，且利用Is和Ir所量測的RMS雜訊分別標示為nr與 N s。/(·)係表示N r與N s在模型A中的傳播’一般都為產生不同波長下之雜訊協方差（covariance)的複雜非線性函數。此模型的較佳實施例中’在強度範圍中的雜訊與波長是無關的且呈歸一化的分布（normally distributed)。在此例中以強度為單位之雜訊的傳播可透過1 2式表示如下： W = (0.4343): L/I 7ί. (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (13) 給定此方程式，一模型中在所有波長下每一變數以及不同照射至偵測光纖之距離可建立起來，藉由在獨立變數 λ與d下決定個別模型的NR、Ns、IR和Is。然而方程式13 係特別應用於擴散反射量測，此方法能夠應用在任何分光的量測方法中，藉由雜訊的傳播，透過方程式來計算解析訊號。在方程式1 3中，模型的N R和N s係根據用以量測之特定裝置而由實驗決定。此外，Ir僅透過光入射在樣品上的單一量測即可決定。然而，在較佳實施例中，雜訊（以強度為單位）對λ與d，NR = NS和Is< <iR而言是常數。在此假設下，方程式13可約略簡化為：第34頁本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 A7 B7 五、發明說明（

W = (0.4343)2 W I2s (14) 以及

Is (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Na (15) 此量測系統之雜訊係反比於由樣品和偵測器擴散反射之強度。因此，一模型需要建立在任意照射與偵測光纖距離d和波長λ下反射回之Is。此模型能透過蒙地卡羅模擬法（前面討論過）或整體參數分散模型（lumped parameter scattering model)來決定，此處整體參數分散模型必須要知道目標樣品（例如組織）的分散特性。然而，較佳的方法是利用前述之廣角放射狀光纖光學（WARF)探測，由實驗上來決定模型之Is。 WARF探測一廣角放射狀光纖光學（WARF)探測係設計提供一實驗量測法來決定此模型經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Is=g(X，d) (16) 其中Is係從單一照射光纖之距離d下從單一光纖所量測到之光強度，而λ為波長。此外，WARF探測可用以決定後述分離之分類光纖束的最佳距離。如第25圖所示，WARF探測係設計為單一照射光纖被一組六個偵測光纖以下列距離放射狀地圍繞著：〇. 2 3、 ________第 35頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7 ____B7 五、發明說明（） 0.77、1.3、2.08、2.90、3.71、4.70、6.70、8.7、10.7、 14.7mm。一旦將目前的架構對表皮組織作分光量測的最佳化，本發明很容易就推廣至不同樣品的不同照射至偵測之距離。此外，偵測光纖的數目可以修改到滿足其他樣品或是耦合之分光器的要求。在此較佳實施例中，每一組六個偵測光纖會耦合到一傳統設計之分光恭’此分光器包括一石英鹵素燈（qUartz halogen lamp)、一掃描單色光儀以及InGAs與延展的

InGAs偵測器。所以，WARF探測提供^--個不同的照射至偵測之距離。然而，熟悉此項技藝者更期望此WARF探測能夠耦合到任何經濟上現有之NIR分光器，例如型號

Foss-NIR System Model 5000 之分光器或是型號 Nicolet Magna-IR 760之分光器。利用WARF探測之實驗提供一組資料，用以建立實驗模型以及光纖探測之最佳化。在WARF探測之每個照射至偵測之距離下，從10個不同性別、年齡與體型之人類主體收集了在波段1050〜2450nm間之三個複製的樣品。.此外，為了提供了在更高之光強度下的更多訊息，WARF探測之光纖的第二環亦使用來照射樣品，以及其餘的光纖組用來偵測。特定的距離被選擇用以分析，且光譜會對所有的主體與複製樣品作平均以及歸一化，如第26圖所示。一實驗模型（第1 6式）係發展用以代表在全部波長與照射至偵測之距離下之偵測強度：

Is =e-K+MCA) (17) 第36頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 裝··---I---訂------η--- (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 490555

Is A7 B7 五、發明說明（）參數〜代表基線歸零（baseline 0ffset)，~係類似於所有消失係數的總和，而q提供適合不同樣品型式的一般方法。此模型的較佳實施例可簡化如下： (18) 加權最小平方最佳化（weighted least-squares optimization)利用 WARF探測所收集的資料以及第27圖所提供的結果值，來決定係數A和\。藉由此模型，吸收（與平均路徑長）隨著照射至偵測之距離的平方根而增加。貫驗模型代表了已知從單一光纖傳送至樣品的光線下，測得的光強度對應（versus)照射至偵測之距離。在越接近的距離（< 3-4mm)下，此模型的誤差值會越小。然而，此模型的係數較傾向於利用加權最小平方法計算以獲得距離結構，其中樣品組織體大部分為真皮層。所以，在較大的距離下’樣品的異質性（heterogeneity)以及特別是表皮的多層組成，會導致模型正確性的降低。結果，當吸收主要是被真皮層時，此模型顯然是代表了實驗資料而不是正確代表皮下組織的吸收。在其他的結構中，決定參數的加權最小平方法可用以最佳化目標穿透深度的正確性。分—類光纖東（classification bundle) 光纖幾何最佳化過程係用以最佳化樣品的目標解析訊號’此訊號位於樣品的特定體積。然而，為了決定目標本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-------1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 解析的濃度，經常都需要量測未出現在目標樣品體積内的樣品之其他特徵和數量。舉例來說，主體分類的需要已描述於 S· Malin et al，An Intelligent System for Noninvasive Blood Analyte Prediction，supra 中。此種分類或許在一最佳化的真皮樣品中並不可能，舉例來說，根據主體性別之類已描述於 T. Ruchti，S. Malin，J. Rennert，Classification of Individual Based on Feature Related to Sex 中，其係美國暫時申請案（provisional patent application)，案號為 6 0/116,883，申請日為January 22, 1999，且其使用全部的真皮層與皮下層。所以，一用以分類之分離的光纖束或樣品性質的量測，必須要透過分開的程序來設計。此種最佳化能夠透過此處揭露的方法來達成。然而，一般都期望使用主要光纖束中之照射光纖以及僅使用分離的分類光纖束來偵測。在此環境中，我們提供一替代方法用以決定分類光纖束照射光纖與偵測光纖間之最佳平均距離。此方法係使用了下列規範： 1 ·分類的執行-提供分類執行的間隔距離係根據目標樣品之特徵或數量。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·雜訊-在期望的分類執行中，此間隔距離在吸收時提供最低之雜訊。 3. 樣品間的精確性（Inter-Sample Precision)-在期望的分類執行中，此間隔距離在改變目標樣品時會最少影響。 4. 樣品外的精確性（Intra-Sample Precision) -在期望的分類執行中，此間隔距離提供目標樣品之量測最大的重複 ------ 第38頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ⑽0555 A7 B7 $'發明說明（）性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在非侵略性量測血糖之應用中，WARF探測係使用來建立一組資料，如前所述，以執行與每個規範相關的分析。首先，每個樣品在每個照射與偵測距離對每個主體之水吸收（water absorbance)係決定且描述於 Ruchti et al， Classification of Individual Based on Features Related to Sex，supra中。此結果緣示於第28圖中，其顯示在照射與偵測距離下決定出的水吸收特性係大於3mm。第29圖顯示雜訊，以吸收單位對應照射與偵測距離，對全部主體作平均。從第29圖中，很明顯的在最小的距離雜訊也會最小，因此3mm是較佳的距離。第3 0圖顯示在全部主體之樣品間，樣品外以及所有分光的改變，對應照射與偵測距離。此圖顯示在一樣品中聚集之所有改變（P〇〇led variance)，此聚集改變係在樣品與總改變（total variance)之間。從此圖繪示之總改變中’ 3 m m係為量測精確性之最佳化。所以，結論為一平均照射至偵測的距離，對一分類光纖束而言最佳化係3mm。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製熟悉此項技藝者都知道此方法可以輕易應用於其他的目標樣品上，只要此目標樣品具有一規範為照射至偵測之距離主要依賴樣品根據目標特徵與數量的分類。第39頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 A7 B7 五、發明說明（）聂佳4匕 (請先閱讀背面^/注意事項再填寫本頁) 最佳化的方法包括花費函數的架構，一組限制條件的實施以及一組提供最佳效能之參數的研究。前述我們提到此花費函數以及其架構的選擇。此外，限制條件的實施亦基於機械的考量與可方便得到之物質。所得的未知變數就是那必須根據反應花費函數效能而決定之參數。舉例來說，此等未知變數可包括光纖直徑、光纖數量以及光纖的位置。此等參數的選擇係透過最佳化方法而選擇，例如動態編牙王之取佳化方法（R· Bellman，Dynamic Programniing， Princeton University Press, Princeton, New Jersey， USA(1957))，或疋逐步搜哥技術（gradient search techniques)(P. Gill., W. Murray, M. Wright, Practical Optimization, Academic Press(l 981))；或是隨機搜尋技術，基因演算法（random search techniques， genetic algorithm)(D. Goldberg, Genetic Algorithm in Search, Optimization and Machine Learning, Addison Wesley

Publishing Company( 19 89));或是漸進編程法（evolutionary 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 programming)(D. Fogel，An Introduction to Simulated Evolutionary Optimization, IEEE Trans. 〇n Neural Networks，vol· 5，no· l(Jan. 1994))。已知一花費函數以及一組參數，熟悉此項技藝者都明白上述任何方法皆能應用於決定最佳化或是接近最佳化的解答。在最佳實施例中，基因演算法係提供從一組已知光纖第40頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 490555 五、發明說明（中選擇何者用以照射、何者用以偵測以及何者不需使用。此方法自然將染色體的編碼（enc〇ding 〇f chronios〇me)中的基因改為代表光纖。此等基因可以利用下列值：〇代表未使用的光纖、1代表照射光纖、2代表較低波長範圍的偵測光纖、以及3代表較高波長範圍的偵測光纖。如前面

Goldberg 所时論的（d· Goldberg，Genetic Algorithm in Search，Optimization and Machine Learning，supra )，基因演算法會先設定一可能解答的數目，而每一解答代表不同的光纖幾何系統。每一解答會藉花費函數以及指定實行的量測法來作評估。此解答會透過複製操作與一比率結合，此比率係依個別的效能來決定。結果，當較佳的解答結合起來與修飾之後，較差效能的解答就不會選擇作更進一步的利用。不斷重複此步驟，一接近最佳化的解答就會從一組全部的解答中出現。結論此處討論揭露了針對一主體皮膚之近紅外（NIR)光譜的樣品，用以決定偵測和照射光纖束圖樣的設計程序。關於此系統的訊息，特別是單色光儀輸出狹縫（用以決定照射光纖的最佳化數目）以及在偵測器堆疊結構的光纖束終端是兩個設計上最重要的參數。此等數值決定此比率和照射至偵測光纖的數目，並有效地限制此解答之距離。此外，關於估計皮膚之訊號與雜訊的訊息，基本上係極大化在特定波長範圍内之訊號雜訊比。第41頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） •裝---------訂·---I--1------Ί (請先閱讀背面L注意事項再填寫本頁) 490555 A7 B7 五、發明說明（）結果指出限制光纖成一六角形周緣以及描述一六角包裝之圖樣，以致於包括了照射與偵測光纖之交錯行會產生最佳化結果。兩偵測器共用在樣品介面之全部偵測光纖。第三群偵測光纖係用以作分類之用。在此參與此六角形光纖束之任何數目的例子中，亦揭露一規則的設計以實行取代此六角形之設計。综上所述，雖然本發明已以一較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍内，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第42頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 1 · 一種最佳化光纖照射和偵測的圖樣、形狀以及位置的方法’用以估計複數個解析物，該方法至少包括下列步驟：系統化探測複數個圖樣、形狀以及光纖位置，以最佳化一光學系統設計，藉由極大化在該光學系統模型中相關的複數個數量；以及從該光學系統模型估計一接收訊號。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該光纖系統模型包括一訊號雜訊比（signa^to-noise ratio)。 3 ·如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該接收訊號係正比於在一樣品中之一平均光子之路徑與在該樣品中之一總路徑的比率；以及其中該雜訊約正比於該樣品作為一波長和照射至偵測光纖分開距離之函數的強度。 4·如申請專利範圍第1項所述之方法，更包括下列步驟：在一偵測器輸入架構中，決定在一光源輸出的光纖數目以及在一光纖束終端點的光纖數目；其中該最佳化方法限制在該光源輸出以及該光纖束終端點，以允許一特定照射光纖與偵測光纖圖樣之估計與最佳化；以及從該最佳化方法中，決定一光纖佈局周緣之形狀。請先閱- 讀背面：之· 意、事* 存填寫本頁 4 I I I I I訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） AS B8 C8 D8

申請專利範圍 5 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，更包括下列步驟：提供一電腦程式，用以作一任意光纖佈局的交互作用之設計與分析；儲存所產生之該複數個設計；利用該複數個設計作一基因演算法之複數個輸入，該基因演算法選擇最佳的設計與改良。 6.如申請專利範圍第5項所述之方法，其中一最佳化圖樣會修飾為盡可能至產生一全面規則圖樣以使最佳化圖樣符合選擇出之一外部幾何圖形。 7 ·如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該外部幾何圖形是一六角形或是一矩形。 8 ·如申請專利範圍第1項所述之方法，更包括下列步驟：提供一分離的光纖光學偵測場以改良主體之分類。 9 ·如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該分離光纖光經濟部智慧財產局員工消費合作社印製學偵測場的配置是省略的以及/或透過一任何分類效能、雜訊、樣品間精確性與樣品外精確性之加權組合。 1 0.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中來自偵測光纖的光係利用一雙鏡系統（two lens system)聚焦於一偵測器上。第44頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 490555 A8 B8 C8 ____ D8 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之方法，其中該偵測光纖束大致上與該偵測器的形狀相同，以極大化離開偵測光纖且擊在該偵測器上之光量。 12·如申請專利範圍第1項所述之方法，其中光線係由一單色光儀提供；以及其中該單色光儀之光學狹缝高度係根據下式決定：光學狹縫高度=(光纖行的數目-1)* W/2*光纖直徑+ 光纖核直徑。 1 3 ·如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該雜訊會修飾為一樣品強度，該樣品強度為距離和波長的函數，該雜訊表示為： 1/雜訊OC ^ ^) 其中％和\係在每個波長下實驗得到之參數，而d 為光纖分開距離。 1 4 ·如申請專利範圍第丨項所述之方法，更包括下列步驟：提供一估計函數，該估計函數為一波長之函數，以及該估計函數會考量光纖分開距離、訊號雜訊比、光源與偵測器光學架構特性/分離性。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項所述之方法，其中對第i個偵第45貫 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 ） 490555 A8 B8 C8 D8 ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍測器之該估計函數決定如下 EFM)- Σ Σ Ilium Detect TV (/1, α) DP(# Detec t )* MP(# Ilium)* MSP(U Ilium)* SF(Type, Size) 其中EFi為第ith個偵測器之該估計函數；訊號S與雜訊N為波長λ和照射至偵測光纖分開距離d的函數； DP係一偵測器影響，其為偵測光纖數目的函數；MP係一光源影響，其為一照射光纖數目的函數；MSP係一光源尺寸影響，其為一照射光纖數目的函數；SF係一刻劃因子，其為一光纖尺寸與型式的函數。 1 6. —種最佳化光纖照射和偵測的圖樣、形狀以及位置的方法，用以非侵略性估計複數個解析物，該方法包括下列步騾：系統化探測複數個圖樣、形狀以及光纖位置以最佳化一光纖系統設計，藉由極大化在該光纖系統模型中相關的複數個數量；以及提供一估計函數。 1 7.如申請專利範圍第1 6項所述之方法，更包括下列步驟：對第i個偵測器決定該估計函數如下：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之. 注意事項-I丨禽本頁線聊555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 £^/W= Σ Σ S(A,dY —-— DP(#Deteci)*MP(#Ilium)"MSP(UIlium)*SF(TypeySize) IUum Detect Ν(λ，(Γ) 其中EFi為第ith個偵測器之該估計函數；訊號S與雜訊N為波長λ和照射至偵測光纖分開距離d的函數； DP係一偵測器影響，其為偵測光纖數目的函數；MP係一光源影響，其為一照射光纖數目的函數；MSP係一光源尺寸影響，其為一照射光纖數目的函數；SF係一刻劃因子’其為一光纖尺寸與型式的函數。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項所述之方法，更包括下列步驟：對每一獨立的光纖距離，決定一訊號雜訊比；將該訊號雜訊比乘上一數目，該數目相等於在該光纖距離的偵測/照射光纖配對；對每一獨立的光纖距離都決定一次訊號與雜訊；儲存一數值用以作以後之用；預先決定在所有光纖之間的距離；以及使用一參考表，以決定在任意兩特定光纖之間的分開距離。 1 9.如申請專利範圍第1 7項所述之方法，其中該估計函數係最佳化一光纖系統設計，以極大化在選擇波長下之該訊號雜訊比。 2 0.如申請專利範圍第1 9項所述之最佳化方法，其中該估第47頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之_注意事項再填寫本頁) 訂--- 490555 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範.圍計函數計算如下最佳設計 BestDesign, =max( ^EF^X)) /1=2100 wm 請先閱讀背注意事項

頁 2 1 · —種決定一偵測和照射光纖束圖樣的方法，以用於一主體的取樣，該方法包括下列步驟：限制並侷限一解決空間，藉由記述關於一照射和取樣系統以決定一照射至偵測光纖的比率和數目；以及估計在一位置的一訊號和一雜訊，該主體根據在一相關波長下極大化該訊號雜訊比而取樣。 22.如申請專利範圍第21項所述之方法，其中照射係由一單色光儀提供；以及其中該單色光儀輸出狹縫係具有最佳照射光纖數目的特徵。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 ·如申請專利範圍第2 1項所述之方法，其中偵測係由在一偵測器光學架構之一光纖束終端點提供；以及其中該偵測器光學架構係具有最佳偵測光纖數目的特徵。 24· —種用於一主體取樣之偵測和照射光纖束，該光纖束至少包括：複數個光纖限制於一六角形周緣或是一矩形周緣中，該六角形周緣或是該矩形周緣稱為侷限圖樣（hex- 第48頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 490555 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 packed pattern) ’其中交錯之複數個光纖行包括複數個照射光纖和複數個偵測光纖，以及其中在一主體界面上一偵測器共用所有該偵測光纖。請先閱讀背面之注意事項再填本頁 25·如申請專利範圍第24項所述之光纖束，更包括：一分離的偵測光纖群，係提供用以做一第三偵測器之分類目的之用。 26·如申請專利範圍第24項所述之光纖束，其中該複數個光纖之放置方式係有一光纖束中心在每一該光纖束終端，以及每一與在該光纖束其他的光纖，在該光纖束終有一位置對應在該光纖束另一端的位置。 2 7 ·如申請專利範圍第2 4項所述之光纖束，其中該複數個偵測和照射光纖均有相同的性質。 28·如申請專利範圍第27項所述之光纖束，其中該光纖性質包括任一光纖形式、光纖尺寸、數值孔徑與核心外殼比0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29.如申請專利範圍第25項所述之光纖束，其中該分離的偵測光纖群之放置係省略的以及/或透過任意分類效能、雜訊、樣品間精確性與樣品外精確性之一加權組合來決定。第49頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 4V0555 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3〇·一種電腦可讀取媒體’在該電腦可讀取媒體上儲存一計算程式，該電腦可讀取媒體能夠建構—計算機以實行一用以估計複數個解析物之最佳化光纖光學照射和偵測圖樣、形狀與位置的方法，該方法至少包括下列步驟：系統化探測複數個圖樣、形狀以及光纖位置以最佳化一光學系統設計，藉由極大化在該光學系統模型中相關的複數個數量；以及從該光學系統模型估計一接收訊號。第50頁本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐〉