TW470652B - Topical preparation and kit for the diagnosis or monitoring of schizophrenia - Google Patents

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470652 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1 ) 發明範疇 本發明係關於用於精神分裂症之診斷測試。背景 經精神分裂症是一種常見之疾病，其在大多數人口群中 侵犯1%之人口。該疾病有許多不同的臨床表徵，其大概被 分爲兩大類：「陽性」特徵類及「陰性」或「缺乏」特徵 類。陽性特徵類包括聽力幻覺，古怪的行爲，思想錯亂及 一些妄想症。陰性特徵包括社會及情感退縮以及對個人環 境發生的事缺乏情感性反應。此等特徵中之一些，尤其是 在疾病之最初幾年，與其他精神疾病之特徵相似，因此可 能難以將精神分裂症與抑鬱症、躁症-抑鮝症、藥物引起之 精神病及與酒精中毒相關之精神病區分。只有從長期之病 程才能可靠地診斷出精神分裂症。該疾病早期診斷之不確 定性具有重要的實質影響，因爲不同疾病之治療方法不 同，不確定性可能延遲最佳治療方法之引進，有時甚至可 能耽誤多年。因此能改良早期診斷之生化測試法極具價 値。 已有證據顯示精神分裂症患者在膜磷脂之脂肪酸代謝成 前列腺素上有生化異常（Horrobin DF, Lancet 1 : 936-7， 1977 ; Horrobin DF, Glen AIM, Vaddadi KS, Schizophrenia Research, 1994)。更特定而言，缺乏症狀之精神分裂症患 者在紅血球細胞膜中，花生四晞酸（AA)及二十六碳六烯酸 (DHA)之濃度明顯降低（歐洲專利申請案05995 76)。在 cPLA2(磷脂酶A2)之基因構造上亦有異常（PCT專利申請 I.--;---；----*农-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-4- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470652 經濟部中央標準局員工济費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 案第 97/04127 號）。 於驗酸爲維生素，當以高口服劑量給予時，會使整個頭 部、上身及手臂之皮膚明顯的潮紅。該潮紅係由於從AA 釋出前列腺素d2造成血管擴張所致。198〇年，何洛賓 (Horrobin)注意到大多數正常人對經口給予之1〇〇-3〇〇 笔克菸鹼酸會反應而出現明顯的潮紅，但相當大比例之精 神分裂症患者不會潮紅。許多，但非所有，不會潮紅之患 者屬於缺乏症狀之病人。所以何洛賓暗示對口服菸鹼酸之 潮紅反應或許可被用於幫助精神分裂症之診斷（H〇rr〇bin DF, Journal of Orthomolecular Psychiatry » 9 33_34，1980)。其意見爲顯示精神分裂症之行爲模式且 對於鹼酸無潮紅反應者幾乎可以確定患有精神分裂症。出 現潮紅者可能患有，也可能沒有患有該症。不過，對於未 出現潮紅者宜立即引進適當的治療而不要延遲。河洛賓也 注意到一些病人，其之精神分裂症在用必需脂肪酸治療而 獲得改善後，從未出現潮紅反應轉爲出現潮紅反應，因此 何洛賓暗示潮紅可用作對治療有改善反應之指標。其他研 究者確證高比例之精神分裂症患者對固定口服劑量之終驗 酸無潮紅反應（Rybakowski J et al, Biological Psychiatry, 29 : 834-61, 1990, Hudson J et al, Biological Psychiatry, 41 : 507-13, 1997)。不過，口服試驗有數個缺點。潮紅反 應通常伴随有刺痛及麻刺之感覺，這種感覺很不舒適且血 壓會下降。尤其是對於妄想症患者，該反應會引起懷疑及 敵意。再者，口服治療之反應爲一種單次的零和反應（all 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） ----^---;---- I 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 470652 A7 -— ____R7 五、發明説明（3 ) ~ w nothing response)，其即使不是不可能定量也是難 以定量。 本發明 吾人現驚異地發現口服試驗可被一種簡單的試驗所取 代，該試驗包含將不同濃度甚至單種選定濃度之於驗酸施 加於皮膚。此法易於施行且不會引起不適。該試驗可被迅 速（例如在3至6分鐘之内）判讀，陰性反應則宜在i 5分鐘 之後確認，而口服試驗可能需要3〇至6〇分鐘。再者，該 試驗不受被測試者是否爲吃飽狀態影響，以及能被定量。 本發明之各種態樣在申請專利範圍中被詳盡記載，因此 請參照申請專利範園。本發明之態樣可歸納爲局部製劑形 式I菸鹼酸，包括其原樣及被納入皮膚施加裝置者；裝置 本身；用該製劑或該裝置診斷或監測精神分裂症；以及供 該監測及該診斷之藥劑之製法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該試驗包含將菸鹼酸溶液（較佳在諸如紗布、棉花、蠟或 適當纖維或吸收材料之載劑中）局部施加至身體任何部位之 皮膚，但臂爲較佳。可使以前臂或上用在〇〇〇〇〇1 M至丄Μ 之範園内之溶液。可選擇及使用單一濃度，但宜使用在一 範圍内之2至20種濃度。吾人發現在上述診斷及監測二者 方面，使用0.1 ，0.01 ，〇.〇01 ，〇 〇〇〇1 Μ四種濃度各 0.05 ml很方便，但使用該範圍内之其他濃度及濃度種類 之其他數目亦宜。將浸有菸驗酸之貼片納入塑膠製或其他 材料製之長條片中尤其方便，其中各貼片（patch)之直徑例 如在1至20 mm之範圍内，以及貼片位在凹槽中，各凹槽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW7公釐） 470652 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（4 ) 隔開0.5 mm至20 mm，以2至1〇 mm爲較佳。各凹槽 可藉另一塑膠製或其他材料製之條片密封，以使貼片與^ 氣隔離，密封物於即將試驗之前被移除。凹槽被打開之長 條片繼而被施加至皮膚表面上並予以輕壓，經過一段適當 時間後，例如0.5分鐘至10或15分鐘，更佳3至6分鐘 後予以移除。 對於正常人而言，一段短時間之後，足夠局部濃度的芬 驗酸會造成皮膚發紅及皮膚腫脹（水腫）。此二種作用係由 於皮膚之小血管擴張。發紅可與相鄰未受犯皮膚比較而以 適當記錄法記錄，其可僅記錄「是」或「否」，或者半定 量，諸如記錄輕度、中度或顯著，或者可藉分光光度計或 其他適當的儀器，例如血流計，充分定量。同樣地，水腫 可以「是」或「否」，或者半定量或定量記錄。 吾人將該試驗應用在38個精神分裂症患者及22個對照 病人，所用之菸鹼酸濃度爲0J ，〇.〇1 ，〇 〇〇1及 0.0001 Μ ，以及施加含於驗酸之貼片後之時間間隔爲 〇，5，10，15，20及25分鐘。所用之計分系統中， 各貼片之發紅度如下記錄：〇 =沒有變化，1 =輕度發紅， 2 =中度發紅，以及3 =顯著發紅。當該試驗被用於商業 時，樣品顏色圖會指示該試驗如何被用在膚色不同的人。 對於膚色特別黑的人，可能需要測量水腫或皮膚表面溫度 或熱的喪失，以得到最佳結果。 表1顯示該二組進行該試驗5分鐘之後所得之分數，該 時間顯示二組間有明顯的區別。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓·） ---„---；-------^------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 470652 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 B7 五、發明説明（5 ) 表1局部施加菸鹼酸之後5分鐘，正常對照組（n = 22)及 精神分裂症患者（n = 38)反應之百分率，其中皮膚發紅反應 分爲：[0]，沒有反應；[1]，輕度反應；[2]，中度反應； 或[3]，顯著反應；以及C =對照組及S =精神分裂症组。 菸鹼酸濃度 0.1 Μ 0.01 Μ 0.001 μ 0.0001 M C S C S c S C S 反應 無[〇] 4.5 13.5 9.1 41.2 31.8 67.6 35.3 88.3 輕度[1] 9.1 37.8 13.6 41.2 9.1 29.4 29.4 8.8 中度P] 27.3 43.2 45.5 17.6 40.9 2.9 17.6 2.9 顯著[3] 59.1 5.4 31.8 0 18.2 0 17.6 0 如上表所見，三種較低濃度在任何精神分裂患者均未引 起顯著反應。即使中度反應，在二種較低濃度下，亦僅在 極少數之精神分裂患者顯現’絕大部份之精神分裂患者僅 顯現輕度反應或未顯現反應。相對地，只有4.5%之正常人 甚至對最向濃度亦不起反應。既然精神分裂症之確定診斷 相當困難，因此該新試驗提供之指示與其他診斷標準合用 時極有價値。該試驗有價値之特點爲，如同口服之菸鹼酸 (Rybakowski J et. al, Biol〇gical Psychiatry5 1〇c

Cit.)，可以預期抑鬱症患者對其之反應與正常人相同。 菸鹼酸宜爲Cl至Cl0烷酯諸如甲酯或己酯形式之水溶 I--;---i-----装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

470652 第861〇733〇號專利申請案 中文說明書修正頁（9〇年5月） A7 B7

五、發明説明（6 ) 液，但任何能通過皮膚及能引起正常人皮膚發紅反應者皆 可被使用。菸鹼醯胺無法引起皮膚發紅反應，所以 當。 . m 圖式簡單說明： 圖1為簡單的手動裝置； 圖2為具有鉤及環緊固構件（商品名：Velcr〇)之柚口型 裝置；及 圖3為圖1從右侧端觀察之軸向剖面圖。 此等圖僅是本發明使用方式之例子，其中模製可撓曲塑 膠條片1具有凹槽2，各凹槽具有一紗布墊3，其浸有表丨所 不濃度之菸鹼酸甲酯。紗布墊直徑為16 mm及厚度為約 1.5 mm ^背侧條片4藉感壓黏著劑固定，而當裝置使用時 被剥除。當剥除背側後，裝置被施加至身體上，以施加至 可臂為宜，且令墊片與皮膚接觸。該裝置藉指壓保持（圖 1，一手指壓住一墊片）或藉緊固構件保持（圖2，緊固構件 ^二部份以6及7表示，且為自背侧條片5之延伸部延伸）。 經過例如5分鐘後，該裝置被移開且如上述評估皮膚反應。 n^f nn I n^i---r · nn n^— J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印«. j準 標 家 一國 國 I中 一用 I適 一度 尺 張 紙 本 I釐 公 7 9 2

Claims (1)

1. 470652 第861〇733〇號專利申請案 会88 中文申請專利範圍修正本(9〇年5月） 修正 本年月3補充 90. 5. 11 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 . 一種用於精神分裂症診斷或監測之局部試劑，其係利 用產生使精神分裂症患者及非精神分裂症患者在皮膚 發紅及腫服上出現差別反應’其包含呈任何有效形式 而經由皮膚吸收之菸鹼酸。 2 ·根據申凊專利範圍第1項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中發紅係藉肉眼觀顏色、溫度測定 或熱量喪失而評估並按照預定之標度計分。 3 ·根據申請專利範圍第1項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中於驗酸為C i - C i 〇燒酿形式。. 4_根據申凊專利範圍第3項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中菸鹼酸為烷酯形式。 5.根據申請專利範圍第4項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中菸鹼酸為甲酯。 6 .根據申請專利範圍第1項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中菸鹼酸之濃度為〇 〇 〇 〇 1至 0 . 1 Μ。 7 .根據申清專利範園第1項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中於施用皮膚0.5至1〇分鐘後觀察 作用。 8 ·根據申請專利範圍第7項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中於施用皮膚3至6分鐘後觀察作 用。 9 _根據申請專利範圍第7項之用於精神分裂症診斷或監 測之局部試劑，其中於施用皮膚15分鐘後檢查陰性反 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^1 —^ϋ ϋ— ϋ^— n·— ^^^^1 n^— fm n— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470652 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍 應而觀察作用。 ίο. —種用於診斷或監測精神分裂症之套組，包含至少三 個局部施用組合物，其含至少三種選自〇1M、 0.0 1M、O.ooiM及〇 〇〇〇1M濃度之菸鹼酸各局部 施用組合物含菸鹼酸，呈任何有效形式而經皮膚吸收 於驗酸。 11.根據申請專利範圍第10項之套組，另包含有多槽之可 撓曲之長條片，其中各個局部施用組合物含於任—槽 中，各凹槽具有不同濃度之菸鹼酸，且可撓曲長條^ 適用在皮膚上並讓各個局部施用組合物與皮膚接觸。 I2·根據申請專利範圍第U項之套组，其中可撓曲之長條 片用可移除覆膜密封。 13. —種用於診斷或監測精神分裂症之套組，包括含菸鹼 酸之局部施用組合物，呈任何有效形式而經皮膚吸收 菸鹼酸，及一定量輔助品，用於計分精神分裂症與非 精神分裂症間皮膚發紅反應。 14. 根據申請專利範圍第13項之套組，其中定量補助品係 色圖。 〃 --I----—— ........— 界 — I--1--、一SJ (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 -2- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > Λ4規格（210X297公嫠