TW467881B - Guaiacoxypropanolamines with Α/β-adrenergic blocking activity - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 467 B81 A7 _____ B7 五、發明説明（1 ) 產業上之利用領域 '本發明係有關合成新穎之癒創木酚羥基丙醇胺結構， 經動物實驗證實藥理上具有α/腎上腺素激性阻斷劑活 性。 背景 腎上腺素激性冷阻斷劑運用於臨床上已有26年的歷 史’目前’ β型阻斷劑除了使用在高血壓、心絞痛、心室 上心律不整等心血管疾病外，還被使闬於甲狀腺毒症、心 肌肥大、心肌梗塞'偏頭痛、青光眼及胃腸道出血等症狀， 用途十分廣泛。但傳統性的β阻斷劑仍有一些不可避免 的，如：抑制0肌的功能、增加周邊及冠狀動脈血管阻力 等副作用，而限制了它的臨床用途，所以像冠狀動脈痙攣 造成的心絞痛，便不宜使用β阻斷劑來治療。近年來發展 出來的兼併有(2阻斷、β阻斷的藥物已經開始用於治療一 些心血管的疾病，它可以減少傳統冷阻斷劑的副作用，另 一方面，它也可以避免〇：阻斷劑產生血管擴張時造成的反 跳性心跳過速’一般提到最典型α ' β阻斷劑，就是α刺俾 塔（labetalol，Tranent,)，臨床上常用於急性高金 壓（emergency hypertension)的病人。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央摞準局貝工消资合作社印製 4 67 88 1 at B7 五、發明説明（2 ) 先前技術 在化學;结構與活性關係（Sak ，stmeture activity relation ship)的探討上顯示癒創木酚基乙 基丙醇胺（guaiacolethylamine)的結構具有α阻斷劑 的活性Angestein 等人在 1964 年；而 Kierstead,R w. 等人在1983年J.Med.Chem.第26卷第1561-69頁報 告’芳基羥基丙醇胺（aryloxypropanolamine)是万阻 斷劑的基本結構。此外中國傳統生藥中許多成份都含有芳 香環’因此有興趣尋找一含有芳香環的成份，包括丁香油 盼（eugenol)、異丁香油紛（isoeUgen〇i)、阿魏酸 (ferulicacid)、番椒晶素（capsaicin)，首先矛|| 用 4匕 學反應導入丙醇胺（propanol-amine)基團；接著導入部 分癒創木紛基乙基丙醇胺（guaiacolethylamine)的結 構，使其具有<2阻斷劑的活性，而合成丁香雙醇 (eugenodilol)、異丁香雙醇（isoeugendilol)、阿魏 雙醇（ferulidilol)、番椒雙醇（capsinodilol)，並 進一步探討所合成的化合物是否具有〇：、/3阻斷劑的活性 並探討其藥理的作用。 發明之目的 本發明首要目的在於揭示新穎之癒創木酿羥基丙醇胺結 構，如式I所示， 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A彳規格（2 ! 0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填蹲本頁)
0 4 6 7 38 Ί A7 B7 五、發明説明（3 ). OH OCH2 CHCH? R,
H, CO
R R CH=CHCH3 ch，nhco(ch；)7 ch3 ch2 ch=ch2 ch=chcooc, hs …--OH, OCH3 .NHCH^HjOCH, CHRt r4 OCH3, OC2H5!CHR6 Ct-C6 Saturated Alkyl, C, -C6 Unsaturated Alkyl
ΝΗ,ΟΗ, CHj O H CO 9h3 nh.chch2
NH. CH, CH, 〇 CH=CHC〇R3NH CH, CH2 O och3 cor3 Hj co och3 CH3
〇ch3 VH> 厂飞 —f p— OCHj COR^ NH CHCH2 ~ί \ NH CH2 CH! 〇 —^^-CO-R3 OCH, (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H, CO NH.CH, CH, 〇Λ/— 〇CH NH CH) CH 0 N~/ COCH, 1 W/ NH CH, CH, O - )— CH： COK^
"θ' Ό CH;. NHCW H, CO.但是當R2為NHCHMO—〇 時，其R不得為CH=CHCH, H, COCHj CH=CH: , CH=CHCO〇C, Hs , CH^HCOCCH,), CH5 以及合成方法 經濟部中央標準局負工消費合作.社印复 本發明另一目的，經動物實驗證實式I化合物具有 α/石-腎上腺素激性阻斷劑活性。 本發明尚有一目的，將式工化合物作為主成份添加 各種賦形劑，所製備之藥學組合物，具有α/β_腎上腺素 本紙張尺度適用中國國家標準{〇[^$)八4規/格（210父297公釐> 8 6 7 8 8 1
五、·發明韻:明（4) 激f生阻斷劑活性。 經濟部中央標芈局員工消費合作社印裝 表之說明： 表1血壓的影響 表2血管鬆弛作用 表3對β 1腎上腺素反應抑制作用 表4化合物之物理化學數據 圖1化合物之合成方法 發明之詳細說明. 本發明揭示如式I所示新穎之癒創木紛經基丙醇胺結 構， 0Η och2 chch2 r, Η P〇 … 3 Til R ch=chch3 ^ J CH2NHCO(CH2)7 ch3
I CH, CH-CH CHCHCOOC H L l 2 5
R R3 ----- OH, och3 nhch2ch3och3 chr6 —- och3, oc2h5,chr6 R6 ——CI-C6 Saturated Alkyl, -C6 Unsaturated
Alkyl ^ NH1CH2 ch; o —^^>-ch=chcor3 h3co" 本紙張尺度適用中囷國家標牟（CNS ) Ai(現格（210x 297公釐）
7 五、發明説明（5 4a^7 8 8 1 B7 ΚΗ,^Η,
NH CH, CH, 〇CH COR Hj CO //~~\ OCH, CH ,v NH..CH2 CH: 〇 〇CH2 COR3 NH CHCH, /=\ ^=< NH CHj GH2 O —C CO-R, OCH, COR. H, CO NH.CRCH, ^°-〇~ • CH, COR, 、0 CH;但是當R2為阳叫叫。一時，其R不得為 CH^HCH, H} CO^ 〇Η2〇Η=ΟΗ2 , CHCHCOOqH, ,y CH.NHCOCCH,), CH^o NH CH, CH, 〇
°9H NH CH COCH, 經 部中 央 標 準 局 Ά X. 消 t 合 作 社 印 製 本發明亦揭示合成新穎之癒創木酚羥基丙醇胺結構式 化合物方法，如圖1所不’其係包括 1. )4-¾乙氧基-3-甲乳基本甲酸乙醋（4-aminoethoxy-3_ methoxybenzoicacidethylester)之合成’係由 4-經基-3-甲氧 基苯甲酸乙醋(4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid ethyl ester)及 1 / 2 -二漠乙烧(ethylene dibromide)在三頸瓶中加熱至沸 騰，攪拌後加入氫氧化鈉。以己烷混合乙酸乙酯為沖提 液，以矽膠充填的管柱分離。添加等莫耳的比例酞醯亞 胺卸(Potassium phthalimide)加熱反應後，以等莫耳的比例聯 氨水合物(Hydrazine hydrate)加熱反應。 2. )環氧化合物(Epoxide)的合成；於驗性乙醇環境下將烧化 N-香草素基壬醯胺(Nonivamide)、阿魏酸(Ferulic acid)、或 3- [ 4-經基-3-甲氧基]苯丙婦(3-[4-hdr〇xy-3-methoxy] phenylpropene)等原料與一起反應，再加入表氯醇(epiehioro-
I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家捸芈（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明说明（6) hydrine)迴流充份反應棱，經減塵濃縮，梦膠充填的管柱 分離，獲得到白色的結晶。 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3〇^[4-（2-羥基-3-(4-胺乙氧基-3-甲氧基苯甲酸）丙 氧基）-3 -曱氧基]苯丙稀(]^-[4-(2-11>?(11€哪-3-(4-3111111€妨11(卿-3-methoxy-benzoic acid) prop〇xy)-3-methoxy]-l-propylenyl benzene)之合成；係將4-胺乙氧基-3-曱氧基苯甲酸乙 酉旨(4- aminoethoxy-3'methoxybenzoic acid ethyl ester)與等莫耳的 比例之環氧化合物(Epoxide)進行胺化反應，過夜後靜置得 到結晶。 以上之新穎之癒創木酚羥基丙醇胺化合物，隨取代基之 不同而變更其中部份中間產物，例如可將環氧化合物 (Epoxide}與4~胺乙氧基_3—甲卷基桂皮酸乙酯（4_ aminoethoxy-3-methoxycinnamicacidethylester)加熱反應。而 1λ2- 二邊乙燒與阿魏酸(Fernlic acid)、香莢蘭酸(vanillic acid)癒創 木齡(guaiacol)之溴化產物反應過程中，以其他雙溴化長鏈烯 取代1,2-二溴乙烷可增長產物之4_氧烷基胺上烷基鍵長 經 濟 部 中 標 k 員 工 合 社 印 % 度。必要時以第3位碳曱氧基取代之癒創木紛(guaiacol)進行 酯化可得到不同曱氧基之產物。 新穎之癒創木酚羥基丙醇胺化合物，主要有下列； 化合物1…1-[ (4_烯丙基-2_甲氧基）苯氧基-3-[ (2_甲 氧基本氧基乙基）胺基]_2_丙醇，簡稱eUgen〇dil〇l， (l-[(4-^llyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxy"phenoxy 本紙依尺度適用中固國家樣华{ CNS ) ΛΊί兄格（2ΙΟΧ 297公蝥） 9 67 88 1 五、發明説「明（7) ethyl)amino]- 2 - propanol) 化合物2…1-[ Η-乙氧羰基乙烯基-2-曱氧基）苯氧基-3- [(2_曱氧基苯氧基乙基）胺基]-2-丙醇，簡稱 ferulidilol » (l-[(4-ethoxycarbonylethenyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxyphen〇j^ethyl)amino]-2-propanol) ° 化合物3….1-[ (4_壬醯胺甲基-2-甲氧基）苯氧基-3-[ (2 -甲氧基苯氧基乙基）胺基]-2-丙醇，簡稱capsinodilo卜 (l-[(4-nonanamidemethyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxy phenoxyethyl)amino]-2-propanol) 化合物4...1- [ (4-丙烯基-2-甲氧基）苯氧基-3- [ (2-甲氧 基苯氧基乙基> 胺基]-2-丙醇，簡稱isoeugenodilol， (1 -[(4-propenyl-2-methoxy)-phenoxy]-3-[(2-methoxyphenoxyethyl) amino]-2-propanol) 化合物5.,.. {4-[2-羥基-3- (4-羧乙烯基-2-甲氧基）苯氧 乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯丙烯(4-(2_hydroxy-3-(4-aminoetiioxy-3-methoxycimiamic acid)propoxy)-3-methoxy]-l -propylenylbenzene) ° 化合物6......N-[4-(2-羥基-3-(4-羧基-2-甲氧基〉苯氧 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 乙胺基）丙氧基-3-曱氧基}苯基壬烷醯胺(Ν-[4-(2-hydroxy-3-(4-aiiimoethoxy-3*-methoxy benzoic acid) pr〇p〇xy)-3-methoxy benzyl]-nonanamide) 化合物7……{4- (2-羥基-3- (4-羧基-2-甲氧基）苯氧乙胺 基]丙氧基-3-甲氧基}笨丙烯[4-(2-hydroxy_3-(4-aminoethoxy-3 -methoxybenzoic acid) propoxy)-3-methoxy]-l-propenyl benzene) 化合物8……N- [4- (2-羥基-3- (4-羧乙烯基-2-曱氧基） 本氧乙胺基]丙乳基-3-曱氧基}笨曱基壬酿胺(Ν-[4·(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid)propoxy)-3-methoxy benzyl] -nonanamide) 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 467881 A 7 B7 五、發明说明（3) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物9……Ν-[4_(2-羥基-3-(1-氧乙酸酚氧基乙基胺） 丙氧基）-3-甲氧基]-1-丙稀苯(N-[4-(2_hydroxy-3-(l- oxyacetic acid phenoxyethylamino)propoxy)-3-methoxy]-1 - propenylbenzene) 化合物10……4_[2-(4-羧甲氧基苯乙胺）乙氧基]苯氧乙酸 乙酉旨(4-P-(4-ethylamino-l-oxyaeetic acid benzene)ethoxy]-l-oxy acetic acid ethyl ester benzene) 〇 式工化合物或其中間產物經再結晶後測定熔點（mp)， 或再經由純化過程的產物分別測定其元素分析、質譜 (MS)、紅外線光譜（IR)、氫核磁共振光譜（1h_nmr, CDCI3)、紫外線吸收（ϋν)等物理化學數據可顯示該等化合 物具有明確之結構。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 不同劑量（1·0, 1_5, 3.0iag/kg)之化合物3_〜4 皆可以使心跳速率呈現劑量相關性的顯著下降現象，且作 用時間皆持續超過1小時；企墨方面都產生持績性的企壓 下降作用。在天竺鼠離體胸主動脈，投予1〇 " m去氧腎 上腺素（L-phenylephrine)產生的收縮作用，會因給予 化合物i〜4，如表2所示產生鬆弛作用，並呈現劑独
U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消賢合作社印製 6 7 B 8 1 A7 ____B7 五、發明銳明（.3) " ' 關的現象。在天竺鼠離體右心房及左心房，累積投予異丙 基腎上腺素（isoproterenol)可以增加右心房跳動頻率 及左心房收縮力，而化合物1〜4在濃度1〇_7,1〇4及 10_5 Μ，對於異丙基腎上腺素（isoproterenol)的作用 有競爭性的抑制現象。由表3之Schild plot得知化 合物1〜4在拮抗異丙基腎上腺素（isoproterenol)對 右心房的跳動頻率增加及左心房收縮力作用上的pA2 值。 本發明之化合物於添加各種賦形劑，如硬脂酸鎂、玉 求粉、澱粉、乳糖、羥酸甲基纖維素納、乙醇、甘油等， 或稀釋劑（diluents)、潤滑劑（lubricants)、續味劑、 崩散劑（ciisintegrants)、粒合劑（binders) ’或著色 劑、甜味劑製成錠劑或其他固形製劑，而用磷酸鹽類緩衝 液調整酸驗度（pH)值可製成注射劑或其他液劑及各種劑 Λ.·. 型。其中固體劑型係包括片劑、錠劑、粉末、膠囊、舌下 片、顆粒等劑型，該類劑型之組成為有效量之注射劑型、 點眼劑或各種液態投藥劑型。一般投藥劑量可隨症狀需要 而加以調配，通常為每人每次50 mg到300 mg，每天3 二欠。 藥理作用的探討 (請先閲讀背面之注^一^項再填寫本頁)
^紙張尺度適用中國國家標準（CNsf]格（210 X 297公釐> 467881 A7 ' _ B7 五、發明説明（10) 心跳、血壓作用的摞計 雄性大白鼠（Wistar strain)重300〜450 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克’以 4〇 mg/kg 苯巴比妥納（pent0fc)arbit：al sodium) 皮下注射施行麻醉，然後進行氣管切開術，並插入導管使 實驗中動物能保持呼吸順暢’亦有利於急救。在股靜脈 (femoral vein)以内徑 〇.85mm，外徑 0.97 mm 的聚 乙烯管（polyethylene tube, PE50)進行插管，以利實 驗中藥物的投予；利用三通活检（3-way stopcock)，一 端接裝有藥品的注射筒；另一端接裝有生理食鹽水的注射 筒’在給完藥物後可馬上注入些許的生理食鹽水以免藥物 滯留於聚乙烯管'(PESO)管中影響實驗準確性。左股動脈也 以聚乙烯管（PE50)進行插管，同樣使用三通活拴，一端接 断素（heparin)溶液，當聚乙婦管（PE50)管中有栓塞時可 用於疏通管路；另一端接Disposable DiaphragmDome (TA1019)，然後接到轉訊器，經放大器，最後由記錄器記 錄藥物對大白鼠的血壓及心跳的影響◊大白鼠經由股靜脈 分別投予1.0、1.5、3.0iag/kg不同劑量的測試藥物， 探討藥物對心跳、血壓的作用。 結果 以笨巴比妥鈉（pentobarbital sodium)麻醉後的 正常血壓大白鼠，由股靜脈投予不同劑量的測試藥物，觀 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 7 8 8 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（:;iy 察對於心跳、血壓的影響。結果如表1所示，不同劑量 (1.0, 1.5, 3.0 mg/fcg)化合物1〜4皆可以使心跳速 率呈現劑量相關性的顯著下降且作用時間皆持續超過1小 時；灰壓方面也都產生持續性的血壓下降作用。 -敎天竺鼠離體血營鬆弛作用的評枯 取300~450克之天竺鼠，用力從頭部敲昏’再由頸 動脈放血，迅速取下胸主動脈，置於冰冷的Krebs溶液 中’小心地去除血管壁周圍的脂肪結缔組織，再將胸主動 脈剪成約5 mm長的環形，以兩根”己”字型的白金絲 上下固年主動脈環，置於1〇毫升通有95 %氧、5 %二 氧化碳混合氣之組織槽中，一端固定於組織槽底部，另一 端則接上力量轉訊器（force transducer)，經由記錄器 記錄其等長收縮（is。瓜etric contraction) 〇標本給予 1克張力’平衡60分鐘後'，先給予10 y Μ去氧腎上腺素 (phenylephrine)測試胸主動脈之活性，待其平衡後將去 氧腎上腺素（phenylephrine)洗去，再給予10以jy[去 氧腎上腺素(phenylephrine)使達到最大收縮’待其平衡 後，給予不同濃度的測試化合物（1CT5或1CT6或1(Γ7 Μ )，觀察不同濃度的測試化合物所造成抑制作用。 結果 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 〇 本紙張尺度適用中國國家操华·（ CNS ) Α4現格（210Χ 297公釐） 14 467881 A7 _________B7 五、發明説明（12) 在天竺鼠離體胸主動脈，投予1〇众M去氧腎上腺素 (L-phenylephrine)產生的收縮作用’會因給予1〇_6, 10 5及1〇-4 M的化合物丄〜4，如表2所示產生鬆弛 的作用，並呈現劑量相關的現象。 對沒1腎上腺素反應（adrenergic response).. 抑制作用之摸討 (1)天竺鼠離體右心房實驗 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 取重300〜45〇克的天竺鼠，用力敲擊頭部使其暈 厥，然後剪斷頸動脈放血，接著立即剪開胸腔，迅速將整 個心臟取出’置於室溫（20〜25。〇已通有混合氣（95% 氧、5 %二氧化碳）的Krebs溶液中，將左右房分離開 來。取自發性跳動的右心房，兩端以蛙心夾夾住，一端固 定於底部’置入充混合氣體含10毫升Krebs溶液的Μ織 浴器中，溫度維持在32·5 °C ’另一端則連接力量轉訊器 (force transducer)，經由記錄器（couLBOURN AT-Higii-Speed Videograph)記錄右心房等張收縮張力 (isometric contractions )及跳動頻率。標本給予 100〜150毫克之間的張力，待平衡後進行以下實驗： (a)累積激度反應曲線（cumulative concentration-response curves)完成 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 本紙張尺度適用t國國家榇準（C專S^A4規格（2丨0X297公釐） 467881 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) :,少' 為評估測試化合物的乙型阻斷（β -blockade)活性 大小’每一個自發性跳動的離體右心房於平衡後（大約60 分鐘），需要分別完成兩次乙型作用劑（β-agonist)異 丙基腎上腺素（isoproterenol)的累積濃度曲線。實驗 設計如下：<1>第一次曲線直接給與異丙基腎上腺素 (isoproterenol)由低濃度到高濃度，以0·5 log單 位依次增加至達到最大反應為止；此即為對照组。<2>第 二次曲線為實驗組。先給予不同濃度的測試化合物（1〇~7 或10_s或icr5 Μ ;由低濃度再高遭度），經作用30分 鐘後，再以異丙基腎上腺素（isoproterenol)完成累積性 投藥。觀察不同漠度的測試化合物所造成的抑制作用可得 到EC5Q值〇 (b) 的計算 根據Arunlakshana和Schild在1959年的方法，以 測試合物濃度的對數值為橫座標，達到相同作用的作用 劑劑量比率（dose ratio)-1之對數值為縱座標，將所得 數據作圖並進行線性迴歸’可得一迴歸直線的橫座標截距 值，即為此測試化合物的pA2值。 <2)天竺鼠離體左心房實驗 由天竺鼠離體右心房實驗所得到不會自發性跳動的左 靖 先 閲 讀 背 面 之 頁 訂 線
本纸張尺度適用中國國家標準（<：阳>八4见格（210乂 297公釐） 1B 4 67 88 1 A7 B7 五、發明説明（t 4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 心房，於相同條件下以波寬5 msec略大於閾值電壓 (threshold voltage)約1伏特的方形波刺激左心房引 起收縮反應。刺激頻率〇·5Ηζ ，休息張力（resting tension) 0.5克重。待平衡後（約50分鐘）進行以下實 驗； (a) 累積濃度反應曲線（cumulative concentration-response curves) 的完成 ，同離體右心房的實驗方 式。 (b) pA2值的計算，同離體右心房實驗的計算方法。 對泠1腎上腺素反應（adrenergic response) 抑制作用之結果 經濟部中央榡準局員Η消費合作杜印製 在天竺鼠離體右心房及左心房，累積投予異丙基腎上 腺素（isoproterenol)可以增加右心房跳動頻率及左心 房收縮力’而化合物1〜4在濃度1〇_7, 1〇-6及1〇_5m， 可以競爭性的抑制異丙基腎上腺素（iSOpr〇terenol)的 作用。接著由表3之Schild plot得知化合物1〜4在 拮抗異丙基腎上腺素（isoproterenol)對右心房的跳動 頻率增加及左心房收縮力作用上的PA2值。 對泠2腎上腺素反應（adrenergic response) 抑制作用的探討 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ):Α4規格（2l〇x297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 7 88 1 A7 ___ B7 ___ 五、發明説明（.15) 取重3〇0〜4S0克的天竺鼠，於實驗前I8〜24小 時先行給予腹腔注射蛇根鹼（reserpine) 5 mg/kg。將 天竺鼠擊昏後，剪斷頸動脈放血，然後立即剪開胸腔，沿 著頸部，取下氣管（長約4公分），置於室溫（約22〜 25 °C)已通有混合氣（95 %氧、5 %二氧化碳）的Krebs solution培養皿中，仔細地去除周圍組織，接著將氣管 剪成每一轉有三到四個軟骨環結的螺旋形，將其等分，兩 端以蛙心夾夾住，一端固定於底部置入充混合氣含20毫 升Krebs溶液的组織浴器中，溫度維持在32.5 °C，另 一端則連接力量轉訊器（force transducer)，經由記錄 器（COULBOURK AT-High-Speed Videogxaph)記錄等 長故縮張力’標本給予2克的張力，待平衡後進行以下實 驗。 (a)累積濃度反應曲線 實驗中氣管先平衡後（約1小時）可得到自發性張力， 然後每一等分氣管完成二次異丙基腎上腺素 (isoproterenol)的累積濃度反應曲線，其中第一次曲線 不加入測試化合物做為對照組Ϊ而第二次曲線則先加入測 試化合物作用1小時後再進行累積濃度反應曲線；此即為 實驗组。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
467881 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（j_ 6) ⑴）pA2值的計算 同離體右心房實驗的計算方法。 藥物對β 2腎上腺素反應（adrenergic response) 之結果 在得到自發性張力的天竺鼠離體氣管，累積投予異丙 基腎上腺素（isoproterenol)可以使氣管的張力產生鬆 他的作用’化合物1〜4在濃度1〇_6, 1(Γ5及1〇-4Μ， 可以競爭性的抑制異丙基腎上腺素（iSOpr〇terenol)的 作用，接著由表3之schild plot得知，在離體氣管 測喊藥物结抗異丙基腎上腺素（iSOpr〇terenol)的鬆弛 作用得到的pA2值。 對邙腎上腺素反應（adrenergic response) 抑制作用之探討 (引累積濃度反應曲線： 同金管鬆弛的實驗’取下天竺鼠離體胸主動脈給予1 克張力，平衡60分鐘後，直接給與去氧腎上腺素（L_ phenylephrine)由低濃度到高濃度，以〇·5 1〇g單位 依次增加至達到最大反應為止；此即做為對照組。接著給 予不同濃度的測試化合物（1〇-7或或1〇_5m)，經作 用3〇分鐘後，再以去氧腎上腺素（L_phenylephrine) 完成累積性投藥。觀察不同j農廑的測試彳匕合物所造成的抑 本紙張尺度通用T圉國冬標準（CNS ) 規格（210 X 297公楚; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 67 88 1 A7 B7 五、發明説明U7) ~ ~~ ~~ 制作用可得到EC5D值。 (b) pA2值的計算： 同離體古心房實驗的計算方法。 對α腎上腺素反應（adrenergic response) 抑制作用之結果 在天竺鼠離體胸主動脈，累積投予去氧腎上腺素（乙一 phenylephrine)可以使血管產生收縮的作用，測試藥物 在濃度1(Γ6,1(Γ5及10-4 Μ，可以競爭性的抑制去氧腎 上腺素（L-phenylephrine)的作用，接著由表3之 Schild plot得知：在離體血管測試藥物拮抗去氧腎上腺 素（L-phenylephrine)的收縮作用得到的pa2值。 實施例1 環氧化合物（EpoxideK的合成 取8克氫氧化鈉溶於絕對乙醇1〇〇毫升中，另取工莫 耳3- [4_羥基-3-甲氧基]苯丙烯（3_[4_hdr〇xy_3_ methoxy]phenylpropene)溶於上述含氫氧化鈉乙醇溶液中，於室 溫之下授掉。再加入5莫耳表氯醇(epichlorohydrine)於室溫下 進行反應，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^ί -*11 線ο 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 20 467 88 1 經濟部中夬檬箏局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明) 俟反應完成後進行減壓濃縮’濃縮液充填於矽膠管柱，運 用己烷：乙酸乙酯=1 ·· 9為沖提液’分離獲得白色粗結 晶。反覆以己炫再結晶’獲得純化之(2,3-環氧基丙氧 基 >-3-曱氧基]苯基丙稀(4_(2,3_ 印 〇xypropoxy)-3_methoxy] phenylpropene > EX 1) 0 實施例 2 取1莫耳阿魏酸(Femlicacid) ’加入過量無水乙醇，經加熱 沸騰48小時，加熱前加入少量硫酸當觸媒。以薄層層析片 (TLC)確定是否反應完全。反應完全後加入氫氧化鈉水溶液 調整酸驗度（pH)值達到中性’減壓濃縮後以甲醇再結晶， 得到4_經基-3-曱氧基桂皮酸乙酯（4_hydroxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester) ° 取0.2莫耳4_羥基-3-甲氧基桂皮酸乙酯(4_hydr〇xy_3_ methoxycinnamic acid ethyl ester)及 0.4 莫耳 1 2_二漠乙烧 (ethylenedibromide)置放在三頸瓶中加熱至沸騰，攪拌後在3〇 分鐘内加入1 · 6 N氫氧化鈉I25毫升，加熱攪拌到分層。 加熱過夜，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。用氯仿 反覆萃取有機層，用2N氫氧化納3〇〇亳升洗務有機層， 加入無水硫酸鎖靜置過夜，過濾後減壓濃縮。以矽膠充填 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 度 尺 中 標 29 釐 2 4 67 88 1 A7 87 五、發明説明（19) 的管柱分離，運用己烷：乙酸乙酯=9 : 1為沖提液，獲得 中間產物4-演乙氧基-3-甲氧基桂皮酸乙醋(4七1>〇111〇61;11(卿-3- methoxycinnamic acid ethyl ester, EX-2-1) ° 以等莫耳4-溴乙氧基-3-曱氧基桂皮酸乙酯(4-bromoethoxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester)於’混合欧酿亞胺郐 (Potassium phthalimide)後，以二甲基甲酿胺(Dimthy丨formamide)溶 解，在五分鐘内提高溫度至S5°C，並持續維持三十分鐘後 降溫至室溫。以氣仿萃取有機層，以〇·2 N氮氧化納加以 洗滌，加入無水硫酸鎂，靜置過夜後經由過濾、減壓濃縮。 再結晶可獲得中間產物酞醯亞胺乙氧基-3-甲氧基桂皮 酸乙醋(4-oxyethylphthalimide-3-methoxycimiamic add ethyl ester,ΕΧ-2-2)。 取等莫耳4 —酞醯亞胺乙氧基-3_甲氧基桂皮酸乙酯(4_ oxyethylphthalimide-3-methoxycinnamicacid ethy丨 ester)與聯氨水 合物(Hydrazine hydrate)溶於絕對乙醇加熱至彿騰45分鐘。 加入適量之18%鹽酸，產生白色沈澱物。以過濾方式除去 白色沈澱物’經絕對乙醇洗滌取得濾液，減壓濃縮後，再 以20 %氫氧化鈉洗滌。以氯仿萃取後取有機層，加入無 水硫酸鎂靜置過夜。過滤後，減壓濃縮獲得4-胺乙氧基一 曱氧基桂皮酸乙醋(4-aminoethoxy-3-methoxycinnamic acid ethyl 本紙張尺度適财關準（CNS ) A4祕·（ 210 X 297公釐) 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 467881 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7 五、發明説明（20) ester, EX-2-3)。 實施例3 化合物5的合成 以等莫耳4_胺乙氧基-3-曱氧基桂皮酸乙酯(4_ aminoethoxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester)與 4- (2 3-環氧基 丙氧基）-3-甲氧基]苯基丙稀（4-(2,3-epo>cypropoxy>_3_ methoxy]phenylpropene)溶於100毫升絕對乙醇中，略微提高 溫度以進行胺化反應。攪拌過夜後靜置，得到白色結晶， 經甲醇再結晶獲得純化的化合物{ 4- [2-經基-3- (4-乙氧 羰乙烯基-2_甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯丙 稀（{4-(2-hydroxy.3-(4-aminoetiioxy-3-methoxy cinnamic add ethyl ester) propoxy)-3-methoxy]-l-propylenylbenzene,.EX-3-l) 〇 取適量氳氧化鈉溶於0.1%丙酮，再溶入(4-[2-經基-3- (4-乙氧羰乙烯基-2-甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯丙稀，加熱至沸騰，以薄層層析片（TLC)測定是 否反應完全。將產物充填於矽膠的管柱，運用乙酸乙酯： 甲醇=1 : 1比例之沖提液分離，純化後獲得化合物{4-[2-羥基-3-(4_羧乙烯基-2-甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基 -3-曱氧基}苯丙婦(4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid)propoxy)-3-methoxy]-l-propylenyl benzene, EX-3-2) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（2丨0>< 297.公着）〇 、 二》3 --------— (請先閲讀背面之注^一^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 467881 A7 B7 五、發明説明（2i) 實施例4 另一種環氧化合物（Epoxide)的合成 .稱取10克（34毫莫耳）N-香草素基壬醯胺 (Nonivamide)，浸泡於適量絕對酒精，並加入等莫耳氫氧化 鈉，於80°C下反應3小時後，再加入5倍莫耳表氣醇 (epichlorohydrine)於室溫下迴流2小時；反應後經減壓濃縮， 加熱溶解後過濾，將濾液靜置過夜，獲得粗結晶以絕對酒 精再結晶，得純化白色結晶之N-[4-(2,3-環氧基丙氧 基）-3-甲氧基苯曱基]-壬酿胺(1^-[4-(2,3哪〇)〇^1：(^〇?^)-3-methoxybenzyl]-nonanamide) ° 實施例5 化合物6的合成 取5克（I4·3莫耳）純化的N-[4_(2,3-環氧基丙氧 基卜3-曱氧基苯甲基]-壬醯胺(Ν-[4·(2,3-印oxypropoXy)-3_ methoxybenzyl]-nonanamide)溶於無水曱醇(methanol)，再加入 3 倍 莫耳數4_胺乙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙酯（4-&„^(^11())^3-methoxybenzoic acid ethyl ester)，通以氮氣於 55aC 下迴流反應 4 小時，直接減壓濃縮所得的溶液，趁熱過據後，將遽液靜 置過夜，獲得粗結晶以曱醇反覆再結晶成為純化之白色結 晶即化合物N-[4_ (2_羥基—3_ (4_乙氧羰基—2_甲氧基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4· ( 21G χ 297公疫）—~ ---— --- Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 訂 A7 467881 _____B7 五、發明説明（22) 苯氧乙胺基]丙氧基-3 -甲氧基}苯曱基壬醯胺（^-[4-(2- hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxybenzoic acid ethyl ester)propoxy)-3-methoxybenzyl]-nonanamide > EX-5-1) 取經純化的化合物N- [4- (2_羥基_3_ (4-乙氧羰基-2-曱氧基）苯氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯甲基壬醯胺 溶於氫氧化鈉丙酮溶液，攪拌加熱至80°C反應2小時，將 反應所得的溶液直接減壓濃縮，靜置後獲得粗結晶；再以 甲醇再結晶獲得白色結晶即化合物N- [ 4- (2-羥基-3- (4-羧基-2-曱氧基）苯氧乙胺基）丙氧基-3-甲氧基}苯基壬烷 醯胺（N-[4~(2-h(ydK»^-3~(4*aminoethoxy-3"flietho>^ benzoic acid) propoxy)-3-methoxy benzyl]-nonanamide，ΕΧ·5-2) 0 實施例6 取1莫耳香英蘭酸(vanillic acid)，加入過量無水乙醇，經 加熱沸騰48小時，加熱前加入少量硫酸當觸媒。以薄層層 析片（TLC)確定是否反應完全。反應完全後加入氫氧化鈉水 溶液調整酸鹼度（pH)值達到中性，減壓濃縮後以甲醇再結 晶，得到4 -經基-3-甲氧基苯甲酸乙酿(4妨(11〇?^-3-methoxybenzoic acid ethyl ester) 0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -*a 經濟部中央橾皁局員X消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297分釐） g 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 67 88 1 A7 ___B7 五、發明说明（23) 取0.2莫耳4-羥基-3-甲氧基苯曱酸乙酯及0.4莫耳 1,2 -二溴乙烧(ethylene dibromide)置放在三頸瓶中加熱至沸 騰’撥拌後在30分鐘内加入1 · 6 N氫氧化鈉125毫升， 加熱擾拌到分層。加熱過夜’以薄層層析片（TLC)測定是否 反應完全。用氯仿反覆萃取有機層，用2N氳氧化鋼300毫 升洗滌有機層，加入無水硫酸鎂靜置過夜，過濾後減壓濃 縮。以砂膠充填的管柱分離’運用到乙酸乙酯=9 : 1為沖 提液’獲得中間產物4-溴乙氧基-3-曱氧基苯曱酸乙酯(4-bromoethoxy-3-methoxybenzoic acid ethyl ester,EX-6-l) ° 以等莫耳4-溴乙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙酯於混合酞 酿亞胺鉀（Potassium phthalimide)後，以二甲基曱醯胺 (Dimthylformamide)溶解，在5分鐘内提高溫度至55°C，並持 續維持30分鐘後降溫至室溫。以氣仿萃取有機層，以〇 . 2 N氫氧化鈉加以洗滌’加入無水硫酸鎮，靜置過夜後經由過 濾、減壓濃縮。再結晶可獲得中間產物4_酞酿亞胺乙氧基 一3-曱氧基本曱酸乙酯（4_〇5^也丫1卩111;11&1^11丨<16-3-methoxybenzoic acid ethyl ester » EX-6-2) ° 取等莫耳4一醜醢亞胺乙氧基一3_甲氧基苯甲酸乙I旨與 聯氨水合物(Hydrazine hydrate)溶於絕對乙醇加熱至沸騰並持 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <11 本紙張尺度適用"國家標率（CNS > (2丨0><297公餐〉2〇 — ~ - 467881 A7 ϊ--- ~ ---__ 57 _ 五、發明説明（24) 〜~- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 續45分鐘。加入適量之m鹽酸，產生白色沈殿物。以 過遽方式除去白色沈_，經絕對乙醇洗務取得據液，減 壓濃縮後，再以2〇 %氫氧化鈉洗條。以氣仿萃取後取有 機層，加人無水硫_靜置過夜。顯後，減魏縮獲得 4-胺乙氧基一3一甲氧基苯甲酸乙酯(4—奸 methoxybenzoic acid ethyl ester > EX-6-3) 〇 實施例7 化合物7的合成 取純化的4-(2,3-環氧基丙氧基）-3-甲氧基]苯基丙 稀(4-(2,3-epoxypr〇p〇xy)-3-methoxy]phenylpropene)溶於 1〇〇 毫升絕 對乙醇’再加入等莫耳數4一胺乙氧基一3_甲氧基苯甲酸乙 酯，略微提高溫度以進行胺化反應。攪拌過夜後靜置，可 得到固狀的白色結晶，經甲醇再結晶後，即可得純化之白 色結晶即化合物{4-[2-羥基-3- (4-乙氧羰基-2-甲氧基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯氧乙胺基]丙氧基-3 -甲氧基}苯丙烯({4-(2妨办〇?^-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid ethyl ester) propoxy)-3-methoxy]-l-pr〇pylenylbenzene » EX-7-1) ° 取經純化的上述化合物溶於含10%丙酮之氫氧化鈉溶 液’加熱至沸騰，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 467881 ， 4 A7 B7 五、發明説明（α) 將產物充填於石夕膠的管柱，運用乙酸乙酯：甲醇=1 : 1 比例之沖提液分離，純化後獲得化合物{4-(2-輕基-3-(4-羧基-2-甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基-3-曱氧基}苯丙 ^[4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxybenzoic acid) propoxy) -3-methoxy]-l-propenylbenzene j EX-7-2) ° 實施例8 化合物8的合成 取5克（l4· 3莫耳）純化的N-[ 4-(2,3-環氧基丙氧 基）-3-甲氧基苯曱基]-壬醯胺(N-J/H^J-epoxypropoxy^vB-methoxybenzyll-nonanamide) 溶於無 水甲醇(methanol) ， 再加入 3 倍莫耳數胺乙氧基-3 -甲氧基桂皮酸乙醋(4-&11±1〇6也〇?^-S-methoxy cinnamic acid ethyl ester)，通以氮氣於 5 5 °C 下迴流反應 4小時；直接減壓濃縮所得的溶液，趁熱過濾後，將濾液靜 置過夜’獲得粗結晶以曱醇反覆再結晶成為純化之白色結 晶即化合物N- [ 4_ (2-經基-3- (4~乙氧幾乙稀基-2-甲氧 基）苯氧乙胺基]丙氧基-3_甲氧基}苯曱基壬酿胺(]^-[4-(2-hydroxy-3-(4-ammoethoxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester)propoxy) -3-methoxybenzyl]-nonanamide > EX-8-1) ° 取經純化的上述化合物溶於氫氧化鈉丙酮溶液，授拌力口 熱至80°C反應2小時’將反應所得的溶液直接減壓濃縮， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 β, 本紙柒尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 28 467881 A7 ___ B7 五、發明説明（2β) 靜置後獲得粗結晶；再以曱醇再結晶獲得白色結晶即化合 物Ν-[4- (2_羥基-3- (4-羧乙烯基-2-甲氧基> 苯氧乙胺 基]丙氧基-3-甲氧棊}苯甲基壬醯胺奸[4-(2妨£1肌7-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid)propoxy)-3-methoxy benzyl]-nonanamide，EX-8-2) 0 實施例9 2 - (2 -甲氧基苯氧基）乙基胺的合成 取0.2莫耳（22.4毫升）癒創木盼(guaiacol)和0.4莫耳 (34.6毫升）1,2-二溴乙烷，加熱至l〇〇°C並劇烈攪拌， 在30分鐘内加入1.6 N氫氧化鈉溶液125毫升，持續加熱攪 拌並調整酸鹼度(PH>到達7，冷卻後混合液以氯仿萃取，有 機層以2 N氫氧化鈉沖洗，接著再以飽和的氯化鈉溶液及 硫酸鎂洗滌，濃縮後液以石夕膠充填的管柱分離，並以己院： 乙酸乙酯=9 ·· 1為沖提液，得到白色結晶產物（2-(2-甲氧 基本氧基）乙基濱(2-(2-Me(h〇5typhen〇5^y) etttylbromide)13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取36克（0.156毫升）2-(2-甲氧基苯氧基）乙基溴和 27.3克（0.186莫耳）欧酿亞胺(phthalimide)溶於100毫升二 甲基乙醜胺(dimethy丨acetamide)中，擾摔加熱迴流至90°C，在 30分鐘後將10· 45克（0.186莫耳）氫氧化鉀溶於30毫升 甲醇加入混合液中加熱迴流I5小時，冷卻後將混合液倒
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )A4規格（210X297公釐）$ Q 467 88 1 經濟中夬標準局貝工消費合作社印製 A7 五、發明説明（27) 入3◦ 0毫升水中’將析出之固體過濾後加入丄〇%碳酸鉀溶液 200毫升’加熱攪拌將得到的泥狀物過濾，並以水清洗數 次’以無水酒精再結晶得到白色結晶產物。 取21克（0 · 〇71莫耳）上述產物和3 · 55克{〇 . 〇71莫耳） 聯氨水合物(Hydrazine hydrate)溶於70毫升的無水酒精中，加 熱迴流45分鐘’將18%鹽酸溶液20毫升加入混合液中繼續 迴流1小時後置冷，過濾後經濃縮得到的殘餘物以2〇%氫 氧化納溶液驗化’再用氣仿萃取’過濾經減壓濃縮，以石夕 膠充填的管柱分離’並以乙酸乙酯為沖提液，得到油狀產 物 曱氧基苯氧基）乙基胺(2-(2-Methoxy-phenoxy)ethyl_ amine) α 實施例10 化合物1的合成 將1莫耳3- [4_經基-3-曱氧基]苯丙烯(3-[4-hdroxy-3-methoxy]phenylpropene)加入含有900毫升乙醇的反應瓶中，並 加入等莫耳氳氧化鈉，於70°C下反應χ小時，再加入5倍 莫耳表氣醇(epichlorohydrine)，於相同條件下迴流2小時，反 應完成後減壓濃縮，其濃縮液濃縮液充填於矽膠管柱，運 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210><扣7公農> -3 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
30 467881 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 28) 用己烷：乙酸乙酯=1 : 9為沖提液，分離獲得到白色的結 晶。 取0.03莫耳3-[4-（2,3-環氧基丙氧基）-3-曱氧 基]-3-苯基丙稀（3-[4-(2,3-epoxypropoxy)-3-methoxy]phenyl propene)及5 · 0克（0.0 3莫耳）2 - (2 -甲氧基苯氧基）乙基胺(2_ (2-Methoxy-phenoxy)ethylamine)溶於無水酒精3 0毫升中，室溫下 攪拌2小時，以進行胺化反應◊混合液經減壓濃縮，濃縮 液以矽膠充填的管柱分離，濃縮可得到白色結晶產物。取 適量氫氧化鈉溶於0.1%丙酮，將上述白色結晶產物溶入， 加熱至沸騰，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。將產 物充填於石夕膠的管柱，運用6酸乙酯：甲醇=1 : 1比例之 沖提液分離，純化後獲得1-[ (4-烯丙基-2-甲氧基）苯氧基 -3-[ (2 -甲氧基苯氧基乙基）胺基]-2 -丙醇(1-[(4-311丫1-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxy-phenoxyethyl)amino]-2-piOpanDl * EX-10-1)。 實施例11 化合物3的合成 取0.03 ,莫耳N-[4-(2,3-環氧基丙氧基）-3-曱氧基 苯甲基]-壬醢胺(N-[4-(2,3~epoxypropoxy)-3-methoxy benzyl]-nonan-amide)及0.09莫耳2-(2-甲氧基苯氧基）乙基胺(2-(2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3:1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，tT 467881 A7 ___B7 五、發明説明（29)
Methoxyphenoxy)ethylamine)溶於無水酒精3 0毫升中，室溫下授 拌2小時，以進行胺化反應。混合液經減壓濃縮，濃縮液 以矽膠充填的管柱分離，濃縮可得到白色結晶產物。取適 量氫氧化鈉溶於0.1%丙酮，將上述白色結晶產物溶入，加 熱至沸騰，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。將產物 充填於石夕膠的管柱，運用乙酸乙酯：甲醇=1 : 1比例之沖 提液分離，純化後獲得1-[ (4-壬醯胺甲基-2-甲氧基）笨氧 基-3-[(2-甲氧基苯氧基乙基）胺基]-2-丙醇（1_[(冬 nonanamidemethyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxyphenoxyethyl) amino]-2-propano卜 EX-11-1)。 實施例12 化合物2的合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 取1莫耳阿魏酸(Ferulic acid)，加入少量硫酸、當觸媒， 及過量無水乙醇後加熱沸騰48小時。以薄層層析片（TLC) 確定是否反應完全。反應完全後加入氫化納水溶液調整酸 鹼度（pH)值達到中性，減壓濃縮後以曱醇再結晶，得到4一 經基-3-曱氧基桂皮酸己酿(4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester) ° 取1莫耳上述產物溶於含氫氧化鈉之絕對乙醇100毫 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X2.9?公釐） 467881 A7 B7 五、發明説明（30) 升溶液中，於室溫之下攪拌。再加入5莫耳表氣醇 (epichlorohydrine)於室溫下進行反應，俟反應完成後進行減壓 濃縮，濃縮液充填於石夕膠管柱，運用己烷：乙酸乙醋=1 : 9為沖提液’分離獲得粗結晶。反覆以己烷再結晶，獲得純 化之4_ (2,3-環氧基丙氧基）-3-甲氧基桂皮酸乙酉旨。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取0.〇3莫耳4-(2,3-環氧基丙氧基>-3-曱氧基桂皮 酸乙酉旨(4-(2,3-epoxypropoxy)-3-methoxy cinnamic acid ethyl ester)及 ◦ .03莫耳2-(2-甲氧基苯氧基）乙基胺(2_(2_Methoxy-phenoxy)ethylamine)溶於無水酒精30毫升中，室溫下擾拌2小 時，以進行胺化反應。混合液經減壓濃縮，濃縮液以矽膠 充填的管柱分離，濃縮可得到白色結晶產物。取適量氫氧 化鈉溶於0.1%丙酮，將上述白色結晶產物溶入，加熱至沸 騰，以薄層層析片（TLC)測定是否反應完全。將產物充填於 矽膠的管柱，運用乙酸乙酯：甲醇=1 : 1比例之沖提液 分離，純化後獲得1-[ (4-乙氧羰基乙烯基-2-曱氧基）苯氧 基-3- [ (2-甲氧基苯氧基乙基）胺基]-2-丙醇（1-[(4-ethoxycarbonylethenyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2-methoxyphenoxyethyl) amino]-2-propanol > EX-12-1) ° 實施例13 化合物4的合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r*. r\ 經濟.邓中央標準局員工消费合作社印製 467 88 1 A7 ___ B7 - . ____ _ _ 五、發明説明（31) 取等莫耳4-(2,3-環氧基丙氧基）-3-曱氧基]-苯丙 稀（4-(2,3-叩〇){^1邱〇5^)-3-111础〇刮-1-|)11611)如1：〇?61^)及2-(2-曱 氧基苯氧基）乙基胺(2-(2-Methoxyphenoxy)ethylamine)溶於無水 酒精30毫升中，室溫下攪拌2小時，以進行胺化反應。 混合液經減壓濃縮，濃縮液以矽膠充填的管柱分離，濃縮 可得到白色結晶產物。取適量氫氧化鈉溶於0.1%丙酮，將 上述白色結晶產物溶入，加熱至沸騰，以薄層層析片（TLC) 測定是否反應完全。將產物充填於矽膠的管柱，運用乙酸 乙酯：甲醇=1: 1比例之沖提液分離，純化後獲得1- [ (4-丙烯基-2-曱氧基> 苯氧基-3- [ (2-曱氧基苯氧基乙基）胺 基]-2-丙醇（l-[(4-propenyl_2-methoxy)-phenoxy]-3-[(2-methoxy λ phenoxyethyl)amino]-2-propMiol) 0 實施例14 化合物9的合成 取0.2莫耳1,4-雙幾基苯(1,4-(1%(11*()?〇加11261^)，與取 等莫耳演乙酸(bromoacetic acid)經加熱滞騰，以薄層層析片 (TLC)確定是否反應完全。反應完全後，減壓濃縮，以矽膠 充填的管柱分離，運用到甲醇：乙酸乙酯=2 : 8為沖提液， 獲得中間產物4 -氧經基苯氧乙酸盼(4-h(iroxy)-phenoxy acetic acid) ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Fr-A. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐} 34 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 67 881 A7 _ B7 五、發明説明（32) 取0·4莫耳4-氧羥基苯氧乙酸酚及〇·4莫耳^2-二漠乙 烷(ethylene dibromide)置放在三頸瓶中加熱至沸騰，擾拌後加 入1.6 N氮氣化納12 5毫升，以薄層層析片（tlc )測定是 否反應完全。用氣仿反覆萃取有機層，用氫氧化鈉3〇〇 毫升洗條有機層’加入無水硫酸鎂靜置過夜，過慮後減塵 濃縮。以矽膠充填的管柱分離’運用到乙酸乙醋=9 :丄為 沖提液’獲得（4_溴乙氧基）苯氧乙酸（4_br〇m〇 ethoxy)phenoxyacetic acid)。 混合（4_溴乙氧基）苯氧乙酸與等莫耳之酞醯亞胺鉀 (Potassium phthalimide)後’溶解於二甲基曱醯胺⑼血㈣. formamide)，在5分鐘内提高溫度至55〇C，並持續維持3〇 分鐘後降溫至室溫。以氯仿萃取有機層’以〇.2 N氫氧化 鈉加以洗滌，加入無水硫酸鎂，靜置過夜後經由過濾、減 壓濃縮。再結晶可獲得中間產物（4_酞醯亞胺乙氧基）苯氧 乙酸(4-oxyacetic acid phenoxy-ethylphthalimide)。 取等莫耳（4-酞醯亞胺乙氧基）苯氧乙酸與聯氨水合物 (Hydrazine hydrate)溶於絕對乙醇加熱至沸騰並持續45分鐘。 加入適量之18%鹽酸，產生白色沈澱物。以過濾方式除去 白色沈殿物’經絕對乙醇洗滌取得濾液，減壓濃縮後，再 以20 %風氧化納洗滌。以氯仿萃取有機層，加入無水硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 2i〇x 297公釐〉 1^1 ^^^1 ^^^1 fn ^^^1 ^^^1 l\]/ - I 1- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -'d 35 467881 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明（33) 酸鎮靜置過夜。過濾後減壓濃縮獲得（4_胺乙氧基）苯氧乙 3^(4-aminoethoxy)phenoxyaceticacid)。 混合4~ (2,3-環氧基丙氧基卜甲氧基]苯基丙烯(4_ (2,34口〇\冲]：(^〇町)-3-11^11〇)^乜]^11)^1：€^加)與等莫耳（4_胺乙氧 基）本氧乙酸溶於無水酒精100宅升中，室溫下授摔2小 時，以進行胺化反應。混合液經減壓濃縮，測定是否反應 完全"將產物靜置過夜，過濾後減壓濃縮獲得N_4_ (2_經 基-3- (1-氧乙酸盼氧基乙基胺}丙氧基）_3_甲氧基]_工_ 丙烯苯（N-[4-(2-hydroxy-3-(l-oxyacetic acid phenoxyethyl-amln。) propoxy)-3-methoxy]-1 -propenylbenzene) ° 實施例15 取對經基笨甲酸^p-hydroxybenzaldehyde)，與等莫耳硝基甲 烧(nitromethane)經加熱沸騰，以薄層層析片（TLC)確定是否反 應完全。反應完全後，減壓濃縮，以矽膠充填的管柱分離， 運用到己烷：乙酸乙酯=7 : 3為沖提液，獲得中間產物4-硝基乙基盼（4-ethylnitro phenol)。 取4-硝基乙基齡（4-ethylnitro phenol)加入適量 之鋅粉與醋酸，溶於無水酒精，經加熱沸騰，以薄層層析 片（LC)確定是否反應完全。反應完全後，減壓濃縮，將產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ! - - I ---- _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tr 36 467881 A7 B7 五、發明説明（d4) 物靜置過夜，獲得4-胺乙基盼(4-ethylaminophenol)。再與等 莫耳漠乙酸(bromoacetic acid)加熱沸騰，以薄層層析片（T L C) 確定是否反應完全。反應完全後，減壓濃縮，將產物靜置 過夜，獲得中間產物4-胺乙基苯氧乙酸(4-aminoethyl) phenoxyacetic acid) ° 實施例16 化合物10的合成 取 1 莫耳（4_經基）苯氧乙酶(4-hdroxy)-phenoxy acetic acid) 加入少量硫酸當觸媒，及過量無水乙醇後加熱沸騰48小 時。反應完全後加入氫化鈉水溶液調整酸驗度（pH)值達到 中性，減壓濃縮後以甲醇再結晶，得到（4-羥基）笨氧乙酸 乙酉旨(4-hdroxy)-phenoxy acetic acid ethyl ester) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取0·2莫耳（4_羥基）苯氧乙酸乙酯及〇· 4莫耳1,2-二溴乙燒(ethylene dibromide)置放在三頸瓶中加熱至沸騰，授 拌後加入1·6 N氫氧化鈉125毫升，以薄層層析片（TLC) 測定是否反應完全。用氣仿反覆萃取有機層，用2N氫氧化 納300毫升洗條有機層，加入無水硫酸鎮靜置過夜，過滤 後減壓濃縮。以石夕膠充填的管柱分離，運用到乙酸乙醋=9 : 1為沖提液’獲得（4 -漠乙乳基）苯氧乙酸乙酿(4七romoethoxy) phenoxyacetic acid ethyl ester) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 37 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 467 88 1 Α7 Β7 五、發明説明（35) 混合 4 -胺乙基苯氣乙酸(4 - am i η 〇 ethy l)phenoxyacetic acid) 與等莫耳（4-溴乙氧基）苯氧乙酸乙酯溶於無水酒精100毫 升中，室溫下授拌2小時，以進行胺化反應。混合液經減 壓濃縮，測定是否反應完全。將產物靜置過夜，過濾後減 壓濃縮獲得4-[2-(4_羧甲氧基笨乙胺）乙氧基]苯氧乙酸 乙酉旨（4-[2-(4-ethyIamino-l-oxyacetic acid benzene)ethoxy]-l-oxy acetic acid ethyl ester benzene) 0 實施例17 化合物1之錠劑 化合物1 50 mg 乳糖 30 mg 澱粉 4 mg 硬脂酸鎂 6 mg 玉米粉 " .10 mg 依照上述處方可製得含有化合物1之錠劑劑型。 本紙張认適财關家鱗（CNS)Α4·_(2似297祕）㈤ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
467881 五、發明説明（36) A7 血壓改變值 （mmHg) 1 mg/kg 1.5 mg/kg 3 mg?kg 1 -23.1 ± 4.5 -30.1 ± 3.6 -38.1 ± 5.1 2 -37.5 ± 5.2 -44.2 ± 8.0 -5Z4 ± 4.5 3 -32.6 ± 5.5 -41.7 ± 4.0 -52.0 ± 8.0 4 -24.9 ± 3.2 -29.5 ± 5.1 -36.4 ± 7.2 化合物 10^ Μ 10_ί Μ 10^ Μ 1 -62‘8 ± 8.71 -51.7 ± 6.8 -39.7 ± 9.1 2 -56.7 ± 5,1 •42.1 ± 9.1 -35.9 ± 7.9 3 -55.1 ± 7.4 *40.7 ± 8.4 -34.5 ± 4.2 4 -38:1 ± 6.5 -30.1 ± 3.6 -23.4 ± 3,7' (請先^讀背面之注意事項再4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 3 值 * 化合物 βι 右心房/左心房 β2 a 1 7.83/7.95 6.59 8.12 2 8.02/8.16 7.05 7.95 3 7.80/7.61 6.81 7.12 4 7.63/7.89 6.13 7.20 ——------IT------fv —------------ 本紙疚尺度適用中國固家標华（CNS ) Λ4亂格（210 X川7公疫} 33 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 67 38 1 A7 B7 五、發明説明（37) 表4 4 - (2,3-環氧基丙氧基）—3-曱氧基]苯基丙烯 _f4-i2,3-epoxmQPX>XY)-3-methoxvl phenvlprooene. EX ΐ ^> ^-NMRfCDClVf <5:1.846~1.886(d, 3H, Ar-CH=CH-CH3), 2.76~2.92(m,2H, Ar-0-CH2-HCACH2), 3.34-3.42(11¾ 1H, Ar-0-CH2-HCACH2), 3.882(s,3H，Ar-O-CIL )， 4.05-4.09(t, 4H，Ar-O-CiL·-)， 6.02-6.41 (m, 1H, Ar-CH=CH-CH3), 6.842-6.893(m, 3H, Ar-H), 7.262(s, 1H, Ar-CH=CH-CH3). MS m/s:220 (Scan EI+).
Anal. <Ci3Hi6〇3) (C,H,N) 4-溴乙氧基-3-甲氧基桂皮酸乙酉旨 (4-bromoethoxy-3-methoxvcinnamic acid ethyl ester,EX-2-l) ^-NMRtCDCla) 5:1.313~1.361(t, 3H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), 3.646~3.690(t，2H，Ar-O-CH2-CH2-Br)， 3.901(s,3H, Ar-O-CHs), 4.225~4.297(m, 2H, Ar-O-Cft-CHj-Br), 4.338~4.383(t，2H, Ar-CH-CH-COO-CH2-CH3)， 6.296~6.349(d, 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), 6.873~7.262(m, 3H, Ar-H), 7.595~7.647(d, 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), MS m/s :328 (Scan EI+), mp:76.1~77.6〇C, UV (CH3OH) Xmax (log 8) ： 292(4.27), 320(4.33)nm,
Anal · (Ci4Hi7〇4Br) (C, Η, N) 4-酞醯亞胺乙氧基-3-甲氧基桂皮酸乙酯 r4-oxyethylphthalimide-3-methoxycinnamic acid ethyl ester. RX-2-2^ ^-NMRfCDCla) δ :1.304-1.352(t, 3H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CIL)s 3.796(s, 3H, Ar-O-CIL), 4.120-4.160(1, 2H, Ar-0-CH2-CH2-N-), 4.216-4.250(1¾ 2H, Ar-0-CH2-CH2-N‘); 4.263-4.334(m, 2H, Ar-CH=CH-COO-CiL-CH3), 6.259-6.313(m, 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), 6.902~7.880(m, 7tt, Ar-fl), 7.563-7.617(m, 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), MS m/s:395 (Scan EI+), mp: 98 · 9〜101 · l〇C, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八料見格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
40 經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 467881 A7 B7 五、發明説明（38) UV (CH3〇H) Xmax (log ε) ： 295(4.22), 321(4.27)nm,
Anal. (C22H21O6N) (C,H,N) 4_胺乙氧基-3-曱氧基桂皮酸乙酯 w (4-aminoethoxy-3-methoxycinnamic acid ethyl ester. EX-2-3^_ 々H-NMR (CDCI3) ^: 1.313~1.361 (t, 3H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), 3‘122~3.157(t, 2H，Ar-0-CH2-CH2-NH2)， 3.892(s, 3H, Ar-0-CH3), 4.060~4.094(m, 2H, Ar-0-CH2-KH2), 4.224-4.296 (m, 2H, Ar-CHCH-COO-CKb-CHa), 6.286-^.339(4 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), 6.861-7.095 (m, 7H, Ar-H), 7.598-7.651 (d, 1H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3), MS m/s:265(Scan EI+), UV (CH3〇H) Xrnax (log ε) : 300(4.23)，318(4.33)nm,
Anal. (Ci4Hi9〇4N) (C,H,N) {4-[2_羥基-3-(4_乙氧羰乙烯基-2-甲氧基）苯氧 乙胺基]丙氧基- 3 -甲氧基}苯丙婦({4-(2妨(^〇?(7-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid ethylester) propoxy)-3- _methoxy]-l-propy1envlhenyena. EX-3-1 ^ _ XH-NMR (CDCI3) 6:1.313~1.360(t, 3H, Ar-CHCH-COO-CHz-Cifc), 1.852-1.877(m, 3H, Ar-CH=CHCH3), 2.2~2.7(b, 1H, NH) 2.887~2.952(m, 2H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-), 3.100^3.135(1, 2H, Ar-0-CH2-CH2-N-), 3.838~3.856(d,6H, Ar-0-CH3x2), 4.009~4.037(t, 4H, Ar-0-CH2.CH2-)( 4.145^.180(111, 1H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-), 4.225~4.295(m, 2H, Ar-CH=CH-COO-CH2-CH3)5 6.123~6.169(m, 1H, Ar-CH=CH-CH3)5 6.280~6.304(d, 1H, Ar-CH^H-CHj), 6.333~6.356(m, 1H, Ar-CH=CH-COO~), 6.837~7.083(m, 6H, Ar-H), 7.591~7.644(d, 1H, Ar-CH=CH-COO-), MS m/s:485 (Scan EI+), mp: 105.2-106.3°C ,
Anal. (C27H35O7N) (C/H,N) UV (CH3OH) λΓΓ^Χ (log ε) :261(4.49), 292(4.46), 3ll(4.42)nm, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2!0Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一*4 β. 41 經濟部中夬標準局貝工消«合作社印製 467881 A7 B7 五、發明説明（39) _ ^ {[2-#呈基-3_ (4-綾乙稀基-2_甲氧基）笨氧乙胺 基]丙氧基-3-曱氧基}苯丙烯 (4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic acid) _r>ror>oxvV3-methQxvl-1-t)r〇Pvlenvl benzene 2h-nmr (cdci3) <5:1.7989-1.8328 (d, 3H, Ar-CH=CHCiL), 2.9206(m, 2H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-), 3.118~3.154(t, 2H, Ar-0-CH2-CH2-N-), 3.7596-3.7999(d,6H, Ar-0-CH3 x2), 3.8784(m, 4H, Ar-O-CIL-CHj-), 4.0343(m, 1H, Ar-0-CH2-CH(〇H)-CH2-NH-), 6.0903~6.2002(m, 1H, Ar-CH-CH-CH3), 6.2844-6.2899 (d, 1H, Ar-CH=CH-CH3), 6.3623-6.4401 (m, 1H, Ar-CH=CH-COO-), 6.8421-7.0938 (m, 6H, Ar-H), 7.2013-7.3319 (m, 1H, Ar-CH=CH-COO-)} MS m/s:457(Scan EI+), mp:157.1-157.9°C,
Anal. (C25H31O7N) (C,H,N) UV (CH3〇H) Xmax (log ε) : 264(4.35)，297(4.19)卿 N- [ (2-經基-3- (4 -乙氧裁乙稀基-2 -曱氧基）苯 氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}笨甲基壬醯胺 (N-[4-(2-hydroxy-3- (4-aminoethoxy-3-methoxycinnamic acid _ethyl ester)propo?y>-3-methQxvbenzyl]-nonanamide.RX-8-n ΧΗ-ΝΜΗ (CDC13) δ: 0.87 (t, 3H, -CIL·)； 1.28(1¾ 10H，-(CH2)5-); 1.31(t, 3H, -COCH2-CH3)； 1.65(t, 2H, -CH2-); 2.20(t, 2H, -CH2-); 2.55(br s, 1H, exchangeable, OH)； 2.95(m, 2HS -CH2-NH-CH-); 3.1 l(t，2H，-CH(OH)-CH2-NH-); 3.86(d, 6HS -OCH3x2); 4.01(s, 2H, At-0-CH2-CH2-); 4.16(m, 3H, Ar-O-CIL-CH (OH)-); 4.27(dd, 2H, Ar-COO-CH2-)； 4.37(m, 2H, Ar-CH2-); 5.81(s, 1H, -NH-); 6.30(d, 1H, Ar-CH=CH-); 6.78-7.05 (m, 6H, Arx2); 7.60(d, 1H, Ar-CH=CH-), mp 122.5-123.5 °C . UV (MeOH) λ max nm (log ε ) : 228 (4.40), 285 (4.28), 320 (4.32). MS m/s: 615 (M~).
Anal. C34H50N2O8 N- [4- (2-羥基-3- (4-羧乙烯基-2-曱氧基）笨氧 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買·) .>衣- A7 467881 ____B7 i 曱氧基}苯曱基壬醯胺 (N-[4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy cinnamic _acid')pr〇poxvV3-methoxv benzvl] -nonanamide. EX-8-2^_ ^-NMR (DMSO) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) δ: 0.85 (t, 3H, -CH3)； 1.25 (m, 10H, -(CIL·^-); 1.51 (t, 2H, -CJL·-); 1.84 (br s, 1H, exchangeable, OH); 2.11 (t, 2H, -CH2-); 2.75 (m, 2H, -CH2-NH-CH2-); 2.91 (t, 2HS -CH(OH)-CH2-NH-); 3.80 (d, 6H, -OCH3x2); 3.86 (s, 2H, Ar-0-CH2-CH2-); 4.03 (m, 3H, Ar-O-CHb-CH (OH)-); 4.18 (d, 2HS Ar-CHz-); 4.98 (s} 1H, -NH-); 6.55 (d, 1H, Ar-CH=CH-); 6.72-7.12 (m, 6H, Arx2); 7.57 (d, 1H, Ar-CH=CH-)； 8.21 (s, 1H, -COOH), mp 135-137 °C . UV (MeOH) Amax nm(loge)： 229(4.30), 322 (4.20). MS m/s: 586 (M-) · Anal. C32H46N2O8. 4-溴乙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙酯 _(4-bromoethoxv-3-methoxybenzoic acid ethyl ester. ΗΧ-6-Π ^-NMR (CDCI3) δ: 1.370-1.417(t, 3H, Ar-COO-CH2-CH3), 3.665~3.709(t, 2H, Ar-O-CH2-CH2.Br), 3.931 (s，3H，Ar-O-CiL)， 4.330~4.390(t, 2H, Ar-O-CHj-CHa-Br), 4.401 〜4.413(0^ 2H，Ar-COO-CH2-CH3)， 6.887~7.680(m, 3H, Ar-H), MS m/s:302 (Scan EI+), mp: 70.9〜71.2〇C , UV (CH3OH) Xmax (log ε) ： 256(4.08), 291(3.77)nm,
Anal. (Ci2Hi5〇4Br) (C,H,N) 4-酞醯亞胺乙氧基-3-甲氧基苯曱酸乙酯(4-oxyethyl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _phthalimide-3-methoxybenzQic acid ethvl ester. FX-6-2^_ ^-NMRiCDCls) 6:1.353-1.399 (t, 3H, Ar-COO-CH2-CH3), 3.826 (s, 3H, At-O-CHj), 4.137-4.178 (t, 4H, Ar-O-CIL-CHj-N-), 4.307-4.317 (m, 2H, Ar-0-CH2-CH2-N-), 4.330-4.354 (m, 2H, Ar-COO-CIL-CHj), 6.913-7.884 (m, 7H, Ar-H), MS m/s:369(Scan EI+), mp:157.1-158.2°C, UV (CH3〇H) Xmax (log ε) : 257(4.16), 292(3.51)nm,
Anal. (C20H19O6N) (Ο,Η,Ν) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 43 經濟部中央榇準局—工消費合作杜印製 4 6 7 B 8 t A7 B7 五、發明説明（41) 4-胺乙氧基-3-甲氧基苯曱酸乙酯(4-amino _ethoxy-3-methoxybenzoic acid ethyl ester. RX-6-3^_ ^-NMR (CDCI3) 5:1.360-1.407 (t, 3H, Ar-COO-CH2-CH3), 3.138-3.172 (t, 2H, Ar-0-CH2-CH2-NH2), 3.883-3.910 (d, 6H, Ατ,Ό-®), 4.079-4.113 (m, 2H, Ar-0-CH2-NH2), 4.317-4.388 (m, 2H, Ar-COO~Cfl2-CH3), 6.869-7.670 (m, 3H, Ar-H), MS m/s:239 (Scan EI+), UV (CH3OH) λΐηβΧ (log ε) : 256(3.99),289(3.73)111^
Anal. {C12H17O4N) (C,H,N) N- [4 - (2-輕基-3- (4 -乙氧幾基-2-甲氧基）苯氧乙 胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯甲基壬醢胺 (N- [ 4-(2-hydr〇3sy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxybenzoic acid ethyl _ester^prQpoxy)-3-methoxy benzyl]-nonanamide· EX-5-1)_ ^-NMR (CDCI3) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3)； 1.27 (m, 10H, -(CH2)5-); 1.39 (t, 3H, -COCH2-CH3); 1.65 (t, 2H, -CHs-); 2.01 (t, 2H, -CH2-)； 2.50 (br s, 1H, exchangeable, OH)； 2.91 (m, 2H, -CH2- NH- CH2-); 3.14 (t, 2H，-CH(OH)-CftrNH-); 3.82 (d,6H, -OCH3X2); 4.03 (t, 2H, Ar-O-CHj-CHj-); 4.10 (m, 1H? -CH2-CH(OH)-CH2-)； 4.19 (t, 2H, Ar-0-CH2-CH(OH)-); 4.34 (m, 2H, Ar-COO-CIL·-)； 4.37 (m, 2H, Ar-CIL·-)； 5.71 (s, 1H, -NH-); 6.76-7.66 (m, 6H, Arx2)( mp 140-142 °C. UV(MeOH) A.rtiaxnm(l〇g ε ) :223(4.46),260(4.40). MS m/s :588 (M~).
Anal. C32H48N2O8 N- [ 4 - (2-經基-3- (4-叛基-2 -甲氧基）苯氧乙胺基） 丙氧基-3-曱氧基丨苯基壬烷醯胺 (Ν-[4·(2-3^άχΒ^-3·(4^ιηίη〇6ΐ1ιοχγ·3-ηΐ6ώο?^benzoic acid) propoxy)-3-methoxv benzyl]-nonanamide. EX-5-2^t__ ^-NMR (DMSO) 5:0.85 (t, 3H, -CH3)； 1.23 (s, 10H, -(CH2)5-); 1.45 (t, 2H, -CU2-)； 1.95 (br s, 1HS exchangeable, OH)； 2.11 (t，2H, -CJLr); 2.45 (m, 2H, -CH2-NH-CH2-); 2.96 (t，2H, -CH(OH)-C|L-NIl·); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）^ ^ 」/』-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 67 88 1 1 A7 __ B7 五、發明説明（42) 3.73 (d, 6H, -OCH3X2); 3.87 (ra, 3H, Ar-O-CIL-CH (OH)-); 4.00 (ts 2H, Ar-0-CH2-CH2-); 4.18 (d, 2H, Ar-CIL-); 5.08 (s, 1H, -NH-); 6.82-7.50 (m, 6H, Arx2); 7.14 (s, 1H, -COOfl), mp 148-150 °C. ·、令: UV (MeOH) Amaxnm(l〇g £ ) :230(4.21),281 (3.89). MS m/s : 560 (M_).
Anal. C30H44N2O8 { 4 - [2-經基-3- (4 -乙氧幾基-2 -甲氧基> 苯氧乙胺基] 丙氧基3 -甲氧基}苯丙稀· ({4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy--3-methoxy cinnamic acid ethyl ester) propoxyV3-methoxy]-l-propvlenylhen7,ene· RX-7-Π ^-NMR (CDCI3) 6:1.366~1.414(t, 3H, Ar-COO-CHj-CHj), 1.853-1.879(d, 3H, Ar-CH=CHCH3), 2.15~2.22(bs ΙΗ,ΝΗ) 2.892~2.957(m, 2H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CjEi2-NH-), 3.118-3.154(t, 2H, Ar-0-CH2-CH2-N-), 3.84N3.885(d, 6H, Ar-0-CH3x2), 4.010〜4,041(t，4H，Ar-0-CH2-CH2-), 4.170~4.204(m, 1H, Ar-0-CHrCH(OH)-CH2-NH-), 4.323〜4.395(¾ 2H, Ar-COO-Cfi2-CH3)，6.052-6.169(m, 1H, Ar-CH^H-CHj), 6.303〜6.358(d，1H，Ar_CH=CH-CH3)， 6.838~7.670(ra, 6H, Ar-H), MS m/s:459(Scan EI+), mp :111.2-112.6°C , UV(CH3〇H)Xmax(l〇g ε) : 217(4.45), 256(4.39)nm,
Anal. {C25H33O7N) (C^H,N) {4- (2-羥基-3_ (4-羧基_2_甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基 -3_ 甲氧基}苯丙稀[4-(2-hydroxy-3-(4-aminoethoxy-3-methoxy benzoic propoxv^ -3-methoxvl-l-propenylben7.ene. EX-7-2)_ ^-NMR (CDCI3) 5:1.7990〜1.8349(d，3H, Ar-CH=CHCH3)， 2.6~2.7344(m, 2H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH'), 2.8551 〜2.9148(t, 2H, Ar-0-CH2-CE2-N-)， 3.7386-3.7618(d, 6H} Ar-O-Ctts x2), 3.8780-3.9018(t, 4H, Ar-0-CH2-CH2-), 3.9758~4.0309(m, 1H, Ar-0-CH2-CH(0H)-CH2-NH-), 6.0906~6.2003(m, 1H, Ar-CH=CH-CH3), 6.2847~6.3708(d, 1H, Ar-CH=CH- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） 45 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育)
*1T 467881 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43) ch3), 6.8191~7.4945(m, 6H, Ar-H), MS m/s:431 (Scan EI+), UV (CH3OH) Xmax (log ε) : 254 (3 · 90) nm, Anal. (C23H29O7N) {C,H,N) l-[ (4-烯丙基-2-甲氧基）苯氧基-3-[ (2-曱氧基苯 氧基乙基）胺基]-2-丙醇(l-[(4-allyl-2-methoxy)phenoxy]-3- _Γ (2-methoxv-phenoxvethvnamino1-2-m)DanoL EX-10-1) ^-NMR (CDCI3) 5:l.ll-1.25(m,3H,CH3) ； 2.87-3.12(m, 4H, CH2-NH-CH2)； 3.84(s,6H,OCH3X2) ； 4.00-4.14 (m, 2H, Ar-OCHb)： 4.00-4.04(m, 2H, Ar-OCBb) ； 4.13-4.16 (m, 3H, Ar-OCILCH(OH))； 6.04-6.37(m, 2H, -CH=CH) ； 6.84-6.95(m, 7H, Ar)； MS m/s: 388 (Scan EI+). Anal. 〇22Η29Ν〇5, mp. 90.2-91.6 °C . l-[ (4-乙氧羰基乙烯基-2-曱氧基）苯氧基-3-[ (2-甲 氧基苯氧基乙基）胺基]-2-丙醇 (1 -[(4-ethoxycarbonylethenyl-2-methoxy)phenoxy]-3-[(2 methoxy _phenoxyethyl) aminn]-2-propanol. ΕΧ-ΐ 2-1)_ ^-NMR (CDCX3) δ: 1.30-1.37(m, 3H, CH3) ； 3.13-3.18(m, 4H, CH2-NH-CH2)； 3.77-3.82(m, 6H, OCH3 X2) ； 4.06-4.08(d, 2H, Ar-OCJL)； 4.15-4.19(m,3H, Ar-OCH2CH(OH)) ； 4.24-4.3 l(COOCH2)； 6.26-6.34(d, 1H, Ar-CH=CH) ； 6.86-7.09(m, 7H, Ar)； 7.57-7.65 (d, 1H, Ar-CH=CH)； MS m/s： 446 (Scan EI+). Anal. C24H31NO7, mp. 94.6-96.4 °C . 1-[ (4-壬醯胺曱基-2-甲氧基〉苯氧基-3-[ (2-甲氧基苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-IT
Mr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 A7 B7 467881 五、發明説明（44) 氧基乙基）胺基]-2-丙醇(l-[(4-nonanamidemethyl-2-methoxy) phenoxy]-3-[f2-methoxv phenoxv ethvH amino]-2-propano1. EX-11-1Ί ^-NMR (CDCls) δ: 0.80-0.92(m, 3H, CH3) ； 1.27(s, 10HSCH2X5) ； L58-1.72(m, 2H, CfiL·)； 2.15-2.26(m, 2H, Cfib) ； 2.7B-3.1 l(m, 4H, CiL-NH-C^)； 3.82-3.84(m, 6H, OCH3X2) ； 3.98-4.02(m, 2H, Ar-OCIL)； 4.06-4.12(m, 3H, Ar-OCILCHiOH)) ； 4.34-4.37(d, 2H, Ar-CJL·)； 5.76(br, 1H, NH) ； 6.74-6.91 (m, 7H, Ar)； MS m/s: 517{Scan FAB+).
Anal · C29H44N2〇6, mp. 138-139 °C . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局負工消費合作社印製 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 1 · 一種如式I所示之癒創木驗經基丙醇胺結構， 0H och2chch2 r2 工 ΗΌ 丫人^ R CH=CHCH3 ch^hcocch^, ch, I ch2 ch=chi ch=chcooc, h5 R h ·'--- OH , OCH3 Rj ..... OCH3, OC2Hs ,CHRf R6 CrC6 Saturated Alkyl，C, -C6 Unsaturated Alkyl R, NH2CH2 CH2 0 —{^-CHCHCOR^ H3 CO NH CH2 CH2 O — NH CH2CH2〇—( /-CO-R3 H3 C0 $ CO 但是當R2為NHCI^CH/O—時’其R不得為CH=CHCH3 HjCO CH2CH=CH2，CHCHCOOqH,，CiyslHCCKCHA CH;。 2 ·—種合成式工所示新穎之癒創木酚羥基丙醇胺結構之 方法，其係包括； a . ) 4-胺乙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4_ methoxybenzoicacidethylester)之合成，係由 4-經基_3_ 甲氧 〇基本甲酸乙酉旨(4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid ethyl ester)及 l·，2-二溴乙烧加熱擾拌後加入氫氧化鈉，以己烧混 合乙酸乙酯為沖提液’以矽膠充填的管柱分離；再添 加等莫耳的比例酞醯亞胺钾(Potassium phthalimide)加熱反 應後’以等莫耳的比例聯氨水合物(Hydrazinehydrate)加熱 反應； ” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公赛） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ve 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 48 8 8 7. 6 _k ABCD 六、申請專利範圍 b ·)環氧化合物(Epoxide)的合成；於驗性乙醇環境下將 烧化N-香草素基壬酿胺(Nonivamide)、何魏酸或3- [ 4-經基_3_ 甲氧基]苯丙稀(3-[4-hdroxy-3-methoxy]phenylpropene) 專原料與一起反應’再加入表氣醇(epichlorohydrine)迴流 充份反應後，經減壓濃縮，矽膠充填的管柱分離，獲 得到白色的結晶； c.)N- [4- (2-羥基-3- (4-胺乙氧基-3-甲氧基苯 甲酸）丙氧基）-3-甲氧基]苯丙稀(1^-[4-(2妨(^〇5£^3-(4-aminoethoxy-3-methoxy-benzoic acid) propoxy)-3-methoxy]-l-propyIenyl 之合成；係將4-胺乙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙 酉旨(4- aminoethoxy -3-methoxybenzoic acid ethyl ester)與等莫耳比例 之環氧化合物進行胺化反應，過夜後靜置得到結晶。 3 · —種具有α//3-腎上腺素激性阻斷劑活性之藥學名且 合物’其係以申請專利範圍第1項式工化合物4乍為主 成份並添加各種賦形劑。 4.根據申請專利範圍第1項之癒創木酚羥基丙醇胺結 構’其化合物為{4_[2~經基-3 -（4~叛乙烯基_2一甲 氧基）苯氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯丙燦。 5·根據申請專利範圍第1項之癒創木盼經基丙醇胺結 構’其化合物為Ν- [4~ (2-經基~3- (4~叛基_2_甲氧 基）笨氧乙胺基）丙氧基_3_甲氧基}苯基壬院酿胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.根據申晴專利範圍第1項之癒創木盼經基丙醇胺結 構’其化合物為{4 - (2-輕基-3- (4>~竣基_2_甲氧美） 苯氧乙胺基]丙氧基-3-甲氧基}苯丙歸。 7 ·根據申晴專利範圍第1項之癒創木盼經基丙醇胺结 構’其化合物為Ν*~ [4_ (2-經基幾乙稀某— 甲氧基）苯氧乙胺基]丙氧基_3-甲氧基}苯甲壬酿 胺。 本紙張从^®·用中國國家標準（CNS ) Α4· ( 210Χ 297公釐）49—"— --—
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