TW453992B - Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity - Google Patents

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經濟部中央楹準局員工消費合作社印褽 453 992 # d. 1 β 曰 A7 ___；_補充 87. 6.-5 Β7 _ 五、發明説明（/ ) 相關的由請塞 本案發明傺為於1995年6月7曰提申的美國專利申請案 08/4 7 9,4 3 6之一部分延續申請案。 發明：> 背碧 本發明襟有闘對於FKBP-型免疫菲林（immunophilin) 具有親和力之神經營養性化合物，其等之製備方法以及作 為與免疫菲林（iMuna Phil in)相醑的酵素（待別是肽醯基-脯胺醯基異構酶或旋轉異構酶）活性之抑制子。 習知桔ϋ夕說昍 免疫菲林此辭意指一群作為諸如琛孢菌素A (Cyclosporin, CsA)、 FK506 以及雷帕黴素 （ritpaiBycin) 之免疫抑 制藥物的主要接受者之蛋白質。已知的免疫菲林類別有環 菲林（cyclophilin)以及FK5 0 6結合蛋白（諸如FKBP)。環孢/ 麵素A會結合環菲林，而FK5G6與雷帕黴素會结合FKBP。這 些免疫菲林-藥物複合物會與各種不同的細胞内信號轉導 条統C特別是免疫条統與神經集統）相互作用。 已知免疫菲林具有肽醯基'脯胺醯基異構酶（PPIase) · 或旋轉異構酶酵素活性。已經確定旋轉異構酶酵素活性在 免疫菲林蛋白質的順式或反式異構樹之相互轉換的催化作 用中占有一角色。 免疫菲林最初是在免疫組織中被發現及研究之。熟習 此藝者首先假設免疫菲秫旋轉異構酶活性之抑制作用導致 T-細胞增殖作用之抑制作用，因而造成由諸如環孢鐘素A 、FK5GS與雷帕黴素之免疫抑制性藥物所展現出之免疫抑 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閎讀背面之注項再填寫本頁.) 1訂 r- 153 9 92

五、發明説明（ 制性作用。進一步之研究已顯示出，光靠旋轉異構酶活性 之抑制作用本身不足以達成免疫抑制性活性。Schreibsr et a 1. , Spipnw ¢ 1 9 9 0 ), 250:55 6-55 9 ,.已有人顯示免 疫菲林-藥物複合物會與三元蛋白質標的物相互作用以為 其作用之模式。Schreiber et al. , Cell ¢1991), &£.: 807-815。就 FKBP-FK5CS_FKBP-CsA而言，該等藥物-免疫 菲林複合物會結合至酵素鈣神經素（calc ineur in),而抑. 制T-受體發出導向T-細胞增殖之信號。同樣地，雷帕黴素 與FKBP之複合物會與RAFT 1/FRAP蛋白質相互作用，而抑制 源自於IL-2受體之信號發出。 已發現免疫菲林於中樞神經条統中傺以高濃度而存在 。免疫菲林之量在中樞神經糸統中要比在免疫集統中要高 出10至50倍。在神經組織内，免疫菲林似乎會影繼神經元 的突起擴展、氧化氮合成以及神經遞質釋出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項系填寫本頁) 已發現到，10—12莫耳濃度之一諸如FK5C6與雷帕徽素 的免疫菲林會刺激PC12細胞與感覺神經.亦即背根神經結 細胞（DRGs)内之神經突長出。Lyons et al. , Proc· 〇£ Natl. Αγ.άΛ. Soi. (19 9 4 )，Ql_: 3 19 1-3 19 5。在整 _ 動物 賓驗中，FK50S顯示出會刺激顔面神經損害之·後的神經再 生，並造成鸯有坐骨神經損害之動物體内的功能恢復。 令人驚訝地，己發現到對FKBP具一高親和力之藥梭[偽 為會導致一神經營養性作用之有力的旋轉異構酶抑制子。 這些發現建議，在治療各種不同的周邊神經病以及促進中 樞神經糸統（CNS)中的神經元之再生上，可以使用免疫抑 -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（UOX297公釐） 83.3.10,000 453 992 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 ( ) 制 劑 0 研 究 已 經 證 實 諸 如阿滋海黙 氏 症、帕金 森氏 症以 及 肌 萎 縮 性 側 索 硬 化 (ALS)之神經退化性障礙，可能僳導 因 於 —^- 種 神 經 營 養 性 物 質 之喪失或減 低 的可用性 ，而 該神 m 營 養 性 物 質 對 一 種 受 該 障礙所影礬 的 持定的神 經元 族群 具有 專 一 性 〇 已 鑑 定 出 數 種 影 響 中樞神經条 統 内之持定 的神 經元 .族 群 之 神 經 營 養 性 因 子 〇 例如，曽有 人 假設阿滋 海黙 氏症 偽 導 因於 一 種 神 經 生 長 因 子（KGF)之減少或喪失< 因而有 人 建 議 以 外 源 性 神 經 生 長 因子或其他 的 神經營養 性蛋 白質 9 諸 如 腦 衍 生 的神 經 因 子 (BDNF)、神 經 膠質細胞 衍生 的神 經 因 子 \ 纖 毛 神 經 營 養 性 因子以及神 經 營養素-3 (neoro- t r op i η -3) 來治療阿滋海黙氏症.病人 俥以增進退化中 的 神 m 1 - 元 族 群 之 存 活 0 洹 些 蛋 白 質 在 各 種 神 經學疾病狀 能 上之臨床 應用 ，受 到 大 型 蛋 白 質 至 神 經 糸 统 標的之輸送 困 難性以及 生物 可用 性 之 阻 礙 〇 相 對 地 且 有 神經罃養性 活 性之免疫 抑制 性藥 物 傷 相 田 地小 且 展 現 出 極佳的生物 可 用性與專 一性 。但 是 當 被 慢 性 地 投 藥 時 免疫抑制劑 顯 現出多種 包括 腎毒 性 在 内 之 潛 在 的 嚴 重 副 作 用，諸如醫 小 球過濾作 用之 損害 % 不 可 逆 的 間 質 纖 維 化 (Kopp et a 1 (1991), J. Am. Sco . N eo h Γ 0 1, L：162) 諸 如 自主性襄顫 之 神經學缺 陷， 或諸 如 •fttr m 定 位 的 頭 痛 之 非 專 —* 性的大腦絞 痛 病（D e G「 〇 e η e t a 1 (1987)f Η. vfn g ] - j, MftH.. 317： 861) ; ^ 及帶 有由 之 而 來 的併 發 症之 高 血 壓 (Kahan e t a 1 (1989), κ, Rn κ ί . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 6 - 453992 A7 _____B7_ 五、發明説明（《） I-.....321 ： 1725)。 ：.. 為了防止與免疫抑制劑之便甩有關的ii(作Μ ·，本發明 提供含有小分子FKBΡ旋轉異構酶抑制子之非-免疫抑制 Λ .合物以供促進各種神經病理學狀況中之神經元的生長以 及再生（其中可以促成神經元的修復），該等病症包括由物 理性損害或疾病狀態（如耱尿病）所致之周邊神經損害、對 中樞神經条統（脊髓與腦）之物理性損害、與中風有翳的腦 損害，以及供用於治療與神經退化有關的神經學疾病，包 括有帕金森氏症、阿滋海黙氏症以及肌萎縮性側索硬化。 發明之概要锐明 本發明傜有闘一群對於FKBP-型.免疫菲林具有一專一 性之新穎神經營養性化合物。一旦被結合至此蛋白質，本 案神經營養性化合物即為與免疫菲林蛋白質有關的酵素活 性以及特定的旋轉異構酶酵素活性之有力的抑制子，因而 刺激神經元的再生以及長出。本發明的化合物之一關鍵性 特徽在於除其等之神經營養性活性之外，本案化合物不會 展現任何顯著的免疫抑制性活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之一較佳的實施例是一具有下式之神經營養性 化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公嫠）-1 - 4 53 9 92 A7 B7

五、發明説明（f) 其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ R i傺擇自於下列群中：任擇地被C 3 -C β環烷基所取代之 Ci-Cs直鏈或支鏟的烷基或鏈烯基基圓，C3或CS環烷 基，Cs-O環鏈烯基，Αγμ，其中該等烷基、鐽烯基、 環烷基或環鏈烯基基團可被任擇地取代以Ci-C*烷基 、Ci-C*鏈烷基或羥基，其中Art傺擇自於下列群中： 1-萘基、2-萘基、2-吲跺基、3-蚓©基、2-呋喃基.、 3-呋喃基、2-_唑基、2-噻盼基、3-噻吩基、2-Btt啶 基、3〜吡啶基、4-Btt啶基以及苯基，此等取代基具有 1至3値分別擇自於下列群中的取代基：氫、鹵基、羥 基、硝基、三氟甲基、Ci-Cs直鏈或支鏈的烷基或鏈 烯基、b-C 4烷氧基或Cl·-C 4鏈烷氧基、苯氧基、苄氣 基以及胺基； )(傜擇自於下列群中：氣、硫、甲撑基（ch2)或h2; Y僳擇自於下列群中：氧或NR 2，其中R 2係為氫或C i -C S 院基；以及 Z偽擇自於下列群中：C2-Cs直鏈或支鏈的烷基或鏈烯 基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中烷基鏈於一或多痼位置處被取代以下列之取代基：如 上所定義之Ari、Ca-Ca環烷基、被一個Ci-Cs直鏈或 無支鍵的烷基或鏈烯基鏈所連接之環烷基，以及Ar2 ，其中Ar 2傜擇自於下列群中：2 -吲跺基、3 -吲跺基 、2-呋喃基、3-呋喃基、2-暖唑基、2-噻盼基、3-_ 盼基、2-吡啶基' 3-吡啶基、4-吡啶基以及苯基，此 —8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4 63 9 92 五、發明説明（ 等取代基具有1至3個分別擇自於下列群中的取代基： 氫、齒基'羥基、硝基、三氟甲基.、（^-“直鐽或支 鏈的烷基或鏈烯基、C*烷氧基或Ct-Ct鍵烷氧基、 苯氯基、苄氧基以及胺基； Z可為下列片段： ο . IL · —⑶丄'—·r4

I r3 . 其中 R3傷擇自於下列群中：任擇地被“—“璟烷基所取代之 直_或支鏈的Ci-C8烷基，或如上所定義之Ah以及未 取代的A r 1 ; X2為0或NRS,其中R3偽擇自於下列群中：氫、CrCc直 鏈或支鏈的烷基與鏈烯基； . R4偽擇自於下列群中：苯基、苄基、h-Cs直鏈或支鍵 的烷基與鏈烯基以及被苯基所取代之Ci _Cs直鏈或支 鏈的烷基與鍵烯基；或 其等藥學上可接受的鹽類或水合物。 本發明之另一較佳實施例是一具有下式之神經營養性 化合物： ；<- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） J H—Λ. ··1— tit 11.-.:¾.-.^1 1^1. n ^^1 ^^1 ^^1 ^~τ I . I I— (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) 鯉濟部中央榡率局—工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明β) 其中 h傷擇自於下列群中：任擇地被（:3-(:0環烷基所取代之 Ct-Cs直鏈或支鐽的烷基或鏈烯基基画，c3或Cs璟烷 基，（：5-(；7環_烯基，或Αγμ，其中該等烷基、鏈烯基 、環烷基或環鍵烯基基團可被任擇地取代以C : -C 4烷 基、Ci-C4鏈烷基或羥基，且其中ArU%擇自於下列群 中：卜萘基、2-禁基、.2-吲0S基、3-吲暌基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-_唑基、2-噻盼基、3-_吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基以及苯基，此等取代基 具有1至3値分別擇自於下列群中的取代基：氫、鹵基 、羥基、硝基、三氬甲基、Ci-Cs直鏡或支鏈的烷基 或鏈烯基、Ci-C*烷氧基或Ci-C4鏈烷氣基、苯氧基、 千氧基以及胺基； Z傜擇自於下列群中：c2-cE直鏈或支鏈的烷基或鏈烯 基， 其中烷基鏈於一或多餹位置處被取代以下列之取代基：如 上所定.義之Ari、C3-Ca環院基、被一値Ci. - 直鏈或 無支鏈的烷基或鏈烯基鏈所連接之環烷基*或Ar2， 其中Ar 2偽擇自於下列群中：2 -蚓哚基、31¾跺基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻盼基、3-瞎盼 .基、2-吡啶基、3-P〖t啶基、4-吡啶基以及苯基，此等 Ar 3具有1至3個分別擇自於下列群中.的取代基：氫、 _基、羥基、硝基、三氟甲基、Ct-Cs直鏈或支鏈的 烷基或鍵烯基、Ci-h烷氧基或C!-C4鐽烷氧基、苯氣 本紙張尺度適用中國國家榇準（gNS ) A4規格（210X297公釐） ------1----I 1.1】訂 / V " ‘ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 53 9 92 A7 B7 五、發明説明（p) 基、苄氧基以及胺基；或 其等藥學上可接受的鹽類或水合物。 本發明之再一較佳的實施例是對於FKBP-型免疫菲林 具有一親和力且會抑制免疫菲林之旋轉異構酶活性的神經 營養性化合物。 本發明之又一較佳的實施例是一種用以治療一動物髏 内之一神經學障礙的方法，其包括投藥以一治療有效量之 —對於F KB P -型免疫菲林具有一親和力且會抑制免疫菲林 之旋轉異構酶活性的神經營養性化合物。 本發明之另一較佳的實施例是一種用以促進哺乳動檄 體內之神經元的再生與生長的方法，其包括對一哺乳動物 投藥以一有效量之一對於FKBP -型免疫菲林具有一親和力 且會抑制免疫菲林之旋轉異構酶活性的神經營養性化合物 Ο 本發明之再一較佳的實施例是一種用以防止一動物體 内之神經蛻化的方法，其包括對一動物投藥以一有效董之 一對於FKBP-型免疫菲林具有一親和力且會抑制免疫菲林 之旋轉異構酶活性的神經營養性化合物。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明又之一較佳的賓施例是一具有下式之神經營養 性H -乙醛鹾脯胺醯酯化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -11 - 4；^3 9 92 AT B7 五、發明説明（ 其中 R ί傜為任擇地被C 3 - C s環烷基所取代之C i -C 5直鏈或支鏈 的烷基或鏈烯基基團，或Ar i，其中Ar t慠擇自於下列 群中：2~呋喃基、2-噻盼基或苯基； .；(傺擇自於下列群中：氣與硫； Y傺為氧；以及 Z偽擇自於下列群中：直鍵或支鏈的烷基或鏈烯基，其 中烷基鏈於一或多値位置處被取代以下列之取代基： 如上所定義之An、Ca-C0環烷基、Ara，其中Am傺擇 自於下列群中：2-吡啶基、3-Btt啶基、4-吡啶基以及 苯基，此等取代基具有1至3値分別擇自於下列群中的 '取代基：氫及(^-(：*烷氧基。 ~依據上述化學式之特別適宜的神經營養性M -乙醛醯脯 胺醯酯化合物傜擇自於下列群中： 3 - (2,5-二甲氧苯基）-卜丙基(2S) -1- (3,3-二甲基- - 1 t 1,2-二氣戊基）-2-毗咯烷羧酸酯； ‘. 3-(2,5-二甲氣苯基）-1-丙-2-(E)撑塞‘（2S )-1-(3,3- ^:1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二ί甲基-1,2-二氧戊基）-2·吡咯烷羧酸酯； 2- (3,4,5-三甲氧苯基）-TL-乙基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1,2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3- (3-.批啶基）-1-丙基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1, 2-二 氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(2-Bti;啶基）-；!-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中國國家梯準（CNS )八4見格（210X297公釐） 4 53 9 92 A7 B7 五、發明説明（/ c?) 3- (4-0比啶基）-1-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基- U2-二 氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 苯基-1-丙基（2S)-l-(2-特-丁基-1,2-二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-1-(2-環己基乙基-1, 2-二氧乙 基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3- (3-Btt啶基）-1-丙基（2S) -1- (2-環己基乙基-1, 2-二氣乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-吡啶基）-1-丙基（2S)-1-(.2-特-丁基-1,2-二氧 乙基）-2-0tt咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-1-丙基（23)-1-(3,3-二甲基-1，2-二氣 戊基厂2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-Btt 聢基）-1-丙基（2S)-1-(2-環己基-1,2-二氧 乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3 - (3-吡啶基）-1-丙基（2S) -H-( [2-_吩基]乙醛醯） 吡咯烷羧酸酯； 3, 3-二苯基-1-丙基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1,2-二氧 丁基）-2-ntfe咯烷羧酸酯； 經濟部中央樣準局舅工消费合也社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.3- 二苯基-1-丙基（23)-1-環己基乙醛酵-2-0比咯烷 羧酸酯；以及 3.3- 二苯基-1-丙基（2S)-1-(2-噻吩基）乙醛醯-2-吡 咯烷羧酸酯。 圖忒：> 槪垂説明 第1圖偽為以實施例17所示之各種濃度處理的雞背根 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 453 9 92 A7 B7 五、發明説明“/) 神經結之光顯撤照片。第1圔顯示出本發明的實施例17有 力地促進感凳神經元培養物內之神經突長出。以實施例17 所示之各種濃度來處理源自於9-10天大的胚胎之雞背根神 經結的外植體培養物。48小時之後 > 算數具一大於一艇DRG 之長度的神經突之數目。自實施例17 -處理的樣品之神經 突數目中扣除掉未處理的DRG ' s中所示的神經突數目，而 得到實施例17-依賴型專一性神經突長出。此圖顯示出實 施例17-處理的顯撤圖以及由實施例17所激發之定量的劑 量-侬賴型神經突長出。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2圖之圔顯示出以實施例17所示之各種濃度處理的 雞背根神經結之神經突長出的定量測定。第2圖顯示出本 發明的實施例17有力地促進感覺神經元培養撖内之神經突 長出。以實施例17所示之各種濃度來處理源自於9-10天大 的胚胎之雞背根神經結的外植體培養物。48小時之後，算 數具一大於一偏DRG外·植體之長度的神經突之數目。自實 施例17-處理的樣品之神經突數目中扣除掉未處理的DRG ’ s 中所示的神經突數目，而得到實施例17-依賴型專一性神 經突長出。此圖出示由實施例17所激發之定量的劑量-依 賴型神經突長出。 第3画像為大白B坐骨神經切片之一光顯微照Η。第3 圔顯示出本發明之實施例會促進坐骨神經損害後之神經元 的再生。在與臀部等高處將150g重的雄性Sprague-Dawiey 大白鼠之坐骨神經壓碎。每天分別予以投藥一次的實施例 1 (30mg/kg s.c·)、無活性物（30rag/kg s.c.)或内脂質載 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（/2) 劑歴時21天。犧牲動物，移出坐骨神經，並將距壓碎處有 2πιιη遠之神經Η段予以切Μ，且以Holmes銀染色法予以染 色（俥以評估軸突數目）以及以Luxol堅牢藍法予以染色（俥 以評估髓鞘再形成）。此等顯微照片顯示出sham操作的大 白鼠、載劑處理之受f害之動物、實施例1以及無活性物 處理之動物的坐骨神經切片。630放大倍率*每組4隻動物 Ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 第4圖之圖顯示每一微克的紋狀膜蛋白質之PH]-CPT 結合。第4圖顯示本發明之神經免疫菲林配位子促進小白 鼠之多巴胺神經元在MPTP處理後之復原。CD1小白鼠（2Ss) 每天以30n^/ks MPTP (i.p.)予以處理歷時5天。該等動物 每天亦以内脂質載劑、實施例1 (10〇Eg/kg s.c.)或實施 例17 (如實施例所不，40、20、10+mg/kg s,c.)同時加上 MPTP予以處理，並持續歴時再5天。在18天之後，犧牲小 白鼠，將得自於各组之紋狀體予以匯集並將之加工處理成 一經清洗的膜製品。定量分析[3 H]-CFT至各組之此等紋狀 膜製品的結合I俾以決定存活的神經末端上之多巴胺轉運 子位準。在ΙΟίΐΜ未標識的CFT之存在下的結合提洪一種非 專一性結合之估算值，此要從總結合值中扣除，俾以定量 分析經結合的專一性[3H] -CFT。結合被正常化成源自於各 個實驗組的紋狀膜之蛋白質含量。以抗-酪胺酸羥化酶（TH) Is來染色源自於MPTP與藥物處理的動物之冠狀及矢狀腦切 Η，俥以定量分析TH之紋狀、中間前腦束狀軸突以及黑質 位準，此為有功能的喜多巴胺的（dopaminergic)神經元之 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（/$) 指標。 第5圔為[3H]-CFT對200US的膜蛋白質而繪之柱狀圔。 第5圖顯示出本發明之神經免疫菲林配位子，依據實施例4 所述之方法.，會促進小白鼠之多巴胺神經元在MPTP處理後 之復原。 第6圖傜為冠狀及矢狀腦切片在6 30放大倍率下之光顯 微照片。第6圖顯示以抗-酪胺酸羥化酶（TH)Ig來染色源自 於ΜΡΤί>與藥物處理的腦切Η，俥以定量分析TH之紋狀位準 ，此為有功能的喜多巴胺的神經元之指標。 第7圖偽為冠狀及矢狀腦切片在50放大倍率下之光顯 微照片。第7圖顯示以抗-酪胺酸羥化酶（TH) Is來染色源自 於MPTP與藥物處理的腦切片，俥以定量分析TH之黒質位準 ,，此為有功能的喜多巴胺的神經元之指標。 . 第8圔傜為冠狀及矢狀腦切片在400放大倍率下之光顯 微照片。第S圖顯示以抗-酪胺酸羥化酶_ (TH) Ig來染色源自 於MPTP與藥物處理的腦切片*俾以定量分析TH之中間前腦 束狀軸突位準，此為有功能的喜多巴胺的神經元之指標。 發明之詳細説明 本發明之新穎的神經營養性化合拗，相較於其他會結 合FKBP-型免疫菲林之已知化合檄（諸如雷帕徽素、FK5 06 和環孢薗素），僳為相當小的分子。 本發明之神經營養性化合物對於FK506結合蛋白質（諸 如FKBP-12)具有一親和力。當本發明之神經營養性化合物 被結合至FKB P時，其等被發現會意想不到地抑制該結合蛋 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 16 _ I---------裝 ------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 5.3 9 9 2 A7 B7 五、發明説明（/在） 白質之腩醯基-肽醯基順式-反式異構酶活性或旋轉異構酶 活性，且會剌激神經突生長，但不會展現免疫抑制性作用 〇 更特別地，本發明傺有關於一群以下式表示之新穎的 神經營養性化合物： .^__

I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z 其中 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 R i傺為任擇地被C 3 -C Β環烷基所取代之一値c i -C 3直鏈或 支鍵的烷基或鍵烯基基團，c3或C5環烷基* Cs-C7環 鍵烯基 > 或/\^，其中該等烷基、鏈烯基、環烷基或 環鐽烯基基圑可被任擇地取代以Ci-c4烷基、Ci-C4鏈 烷基或羥基，且其中An僳擇自於下列群中：1-萘基 、2-萘基、2-0¾ Bg基、3-吲跺基、2-呋喃基、3-呋喃 基、2-睡唑基、2-睡吩基、3-卩塞吩基、2-批啶基、3-#吡啶基、4-吡啶基以及苯基•此等取代基具有1至3痼 分別擇自於下列群中的取代基：氫、齒基、羥基、硝 基、三氟甲基、Ci-CB直鏈或支鏈的烷基或鍵烯基、 CfC*烷氣基或（^-(：4鏈烷氧基、苯氧基、苄氧基以及 胺基； X偽為氧、硫、甲撑基（CH2)或H2 ; Y偽為氧或NR2，其中傜為氫或（：1-〇8烷基；以及 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-17 - 4 §3 9 92 A7 B7 五、發明説明（/5Ί Z傺為一個Ca-Cs直鍵或支鏈的烷基或鏈烯基 >.其中烷 基鏈於一或多値位置處被取代以下列之取代基：如上 所定義之An、C3-Ce環烷基、被一MCi-Cs直鏈或無 支鏈的烷基或鏈烯基鍵所連接之環烷基，或Ar2,其 中A「2偽擇自於下列群中：2-a?l哚基、3 -蚓跺基、2 -呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-_吩基 、2-咄啶基、3-吡啶基、4-毗啶基以及苯基，此等取 代基具有1至3個分別擇自於下列群中的取代基：氫、 鹵基、羥基、硝基、三氣甲基、Ct-Cs直鏤或支鏈的 烷基或_烯基、Ci-C4烷氧基或（^-(：4鏈烷氧基、苯氣 基、苄氣基以及胺基； Z可為下列片段 0

I —CH-L-X2—R4 k 其中 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3傜擇自於下列群中：任擇地被(：3-(：8環烷基所取代之 直鏈或支鏈的Ci-Ce烷基，或如上所定義之Ari以及未 取代的A η ; 父2為0或HRs，其中R3僳擇自於下列群中：氫、Ci-Cf!直 鍵或支鏈的烷基與鍵烯基； h慠擇自於下列群中：苯基、苄基、CrCs直鏈或支_ 的烷基與鍵烯基以及被苯基所取代之。-(:3直鏈或支 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（/&) 鏈的烷基與鍵烯基；或 其等藥學上可接受的.鹽類或水合钧。 較佳的化合物具有下式：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 -II Rt傑為一値任擇地被C3-Ce環烷基所取代之（^-(：3直鏈或 支鏈的烷基或鍵烯基基團，（：3或（：5環烷基，CS-C7環 鏈烯基，或An，其中該等烷基、鏈烯基、環烷基或 環鏈烯基基團可被任擇地取代以CrGU烷基、Ci-CU鏈 烷基或羥基，且其中Ar i偽擇自於下列群中：.1 -萘基 、2-萘基、2-吲哚基、3-蚓晩基、2-呋喃基、3-呋喃 基、2-噻脞基、2-噻盼基、3-D塞盼基、2-Btt啶基、3-Btt啶基、4-吡啶基以及苯基|此等取代基具有1至3個 分別擇自於下列群中的取代基：氫、鹵基、羥基、硝 基、三Μ甲基、C^Cs直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基、 Ci-U烷氧基或（^-(：4鐽烷氧基、苯氣基、苄氧基以及 胺基； Z偽為一値(：2-Ce直鏈或支鍵的烷基或鏈烯基，其中烷 基鏈於一或多値位置處被取代以下列之取代基：如上 所定義之An、C3-C8環烷基、被一鏈或無 支_的烷基或鏤烯基鐽所連接之環烷基，或奸2，其 ----------裝—；----M.—·~τ-訂 (請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 2_97公釐）一19 — 453992 A7 B7 五、發明説明（/^7 ) 中Ar2傷擇自於下列群中：2-吲哚基、3^丨跺基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基 、2-吡啶基、3-吡啶基、4-毗啶基以及苯基，此等Ar 具有1至3個分別擇自於下列群中的取代基：氫、鹵基 • 、羥基、硝基、三氟甲基、Ct-Cs直鏈或支鏈的烷基 或鏈烯基、Ci-C*烷氧基或Ci-C4鐽烷氧基.、苯氧基、 苄氣基以及胺基；或 其等藥學上可接受的鹽類或水合物。 較佳的神經營養性N -乙醛醯脯胺醯酯化合物具有下式

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R i係為一個任擇地被C_3 -C s璟烷基所取代之C i -C s直鏈或 支鏈的烷基或鏈烯基基團，或Αγμ，其中An傜擇自於 下列群中：2-呋喃基、2-噻粉基或苯基； X係擇自於下列群中：氧與硫； Y像為氧；以及 Z傜為一嫡直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基’其中烷基鏈於 一或多嫡位置處被取代以下列之取代基：如上所定義 之色广1、〇3-〇8環烷基、/^2，其中$「2傺擇自於下列群 中：2-Ptfc啶基、3-吡啶基、4-批啶基或苯基’此等取 本紙法尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）-20 - 經 央 標 準 局 消 费 合 作. 社 印 % 五、 發明説明（/f) A7 B7 代基具有1至3個分別擇自於下列群中的取代基：氫及 CrC*烷氧基。 本發明之化合物傜以立體異構物之形式而存在，其等 為對映異構體或非對映異搆體。在位置1處之立體化學傺 為R或s *並以s為較佳者。包含在本發明之範疇内者有對 映異構體、消旋的形式以及非對映異構體的混合物。對映 S構髏或非對映異構體可藉由熟於此項技藝人士所知之方 法予以分開。 已經知道諸如FKBP之免疫菲林會優先地辨識含有xaa-素之胜肽基質，其中xaa與Yaa傺為親脂性胺基 酸殘基。Schr.eibei" _et al (1990) , J. Ora. Che m. , 55 : 4984-4986 ； Harrison and Stein (1990) B ioohfimistrv 3813-3316。因此，帶有親脂性取代基之經修I飾的脯 胺醯仿肽型化.合樹應該可以高親和力結合至FKBP活性位址 之疏水性核心並抑制其旋轉異構酶活性。 相較於己知的FKBP活性位址之疏水性核心的形狀輿大 小，本發明之較佳的化合饬含有在立體化學上不是很龐大 的1^基團。因此，非常大的和/或高度取代的匕基團會以 較低的親和力結合至FKBP活性位址。 本發明之較佳的化合拗包括： 3-苯基-1-丙基 （2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基） 2-Ptt咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙-2-(E)撑基（2S) -1- (3,3-二甲基-1,2-~二氧戊基）-2-Btt略烷羧酸酯+;+ 本紙張尺度適用中國画家標準（) A4規格（210x 297公釐）-21- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 9 92 A7 B7 五、發明説明（/夕） 3-(2,5-二甲氣苯基）-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基- 1.2- 二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3,4,5-三甲氧苯基）-1-丙基（_2S)-1-(3,3-二甲基- 1.2- 二氧戊基）-2_吡咯烷羧酸酯； 3-(3,4,5-三甲氧苯基）卜丙-2-(E)撑基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4,5-甲撑基二氧苯基）-1-丙基（25)-1-(3,3-二甲 基-1,2-二氧戊基咯烷羧酸酯； 3-(4,5-甲撑基二氣苯基）-1-丙-2-(E)撑基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-環己基-1-丙基（2S)-1- (3, 3-二甲基-1，2-二氧戊 基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-環己基-卜丙- 2-(E)撑基（2S) -1- (3,3-二甲基-1, 2- . 1 . .. 二氣戊基）-2-0ϋ咯烷羧酸酯； (1R)-1,3-二苯基-卜丙基（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯，· 3-苯基-1-丙基（2S) -1- (1,2-二氧基-2- [2-呋喃基]) 乙基-2-吡咯烷羧酸酯； 經濟部中央標準局員工消費合"社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-苯基-1-丙基（2S) -1- (1,2-二氧基-2- [2-_ 盼基].) 乙基-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-卜丙基（2S)-1-(1，2-二氣基-2-[2-噻唑基]) 乙基-2-咄咯烷羧酸酯； 3 -苯基-1-丙基（2S)-1-(1,2 -二氣基-2 -苯基）乙基-2-吡咯烷羧酸酯； 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-22- 453 992 Α7 Β7 五、發明説明Uq 3-(2,5-二甲氣苯基）-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-毗咯烷羧酸酯； 3 - (2,5-二甲氣苯基）-1-丙-2 - (E)撑基（2S) -1- (3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-Ptfe咯烷羧酸酯； 2- (3,4,5-三甲氣苯基）-1-乙基（25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氣戊基）-2_吡咯烷羧酸酯； 3- (3-吡啶基）-1-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3- (2-吡啶基）-1-丙基（2S) -1- (3, 3-二甲基-1,2-二 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4-吡啶基）-1-丙基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1,2-二 1 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（23)-1-(2-環己基-1,2-二氧乙基）-2-毗咯烷羧酸酯； 3-苯基-卜丙基（23)-1-(2-特-丁基-1,2-二氧乙基）-2-吡.咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-l-(2-環己基乙基-1,2-二氣乙 基卜2-吡咯烷羧酸酯； . 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 ， <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(3-吡啶基）-1-丙基（25)-1-(2-環己基乙基-1,2_ 二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3 -Stt 症基）_1-两基（2S )-1-(2-特-丁基-1,2 -二氣 乙基）-2-Btt咯烷羧酸酯； 3,3-二苯基-1-丙基（23)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氣 戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 本紙ϋ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210; 297公釐）_23_ 453992 A7 B7 五、發明説明（>/) 3-(3-毗啶基）-1-丙基（2S)-1 - (2-環己基-1, 2-二氣 乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-吡啶基）-1-丙基（2S)-H-([2-噻盼基]乙醛醯） 蚍咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-卜丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧 丁基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-1-丙基（2S) -1-環己基乙醛醯-2-吡咯烷 羧酸酯； - 3.3- 二苯基-1-丙基（2S) - l·- (2-噻吩基）乙醛醯-2-批 咯烷羧酸酯。 特別適宜的神經營養性N-乙醛醯脯胺醯酯化合物像擇 自於下列群中： 3-(2,5-二甲氣苯基）-1-丙基（23.)-1-(3,3-二甲基， 1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(2,5-二甲氣苯基）-1-丙-2-(E)撑基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 2- (3,4,5-三甲氣苯基）-1-乙基（2S )-1-(3,3-二甲基-U2-二氧戊基）-2-毗咯烷羧酸酯； 經濟部中央樣準局員工消費合"社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3- (3-吡啶基）-卜丙基（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二 氣戊基）-2-咄咯烷羧酸酯； 3~(2-吡啶基）-1-丙基（23)-1-(3,3-二甲基-1,2-二 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3- (4-咄啶基）-卜丙基（2S) -1- (3, 3-二甲基-1，2-二 氣戊基卜2-吡咯垸羧酸酯； 本紙張尺度適用中國國家裙準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）_24- 453 992 'A7 ___________B7 _ 五、發明説明（》) 3-案基-1-丙基（2S) -1- (2-特-丁基-1,2-二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S )-1-(2-環己基乙基-1,2-二氧乙 基）-2-0¾咯烷羧酸酯； 3-(3-吡啶基）-卜芮基（2S)-1-(2-環己基乙基-1,2-二氣乙基）-2-吡咯烷菝酸酯； 3- (3-吡啶基）-1-丙基（2S) -1-(2-特-丁基-1,2-二氧 乙基）-2-咄咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-1-丙基（23)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧 戊基卜2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-吡啶基）-1-丙基（2S)-1-(2-環己基-1,2-二氧 乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3- (3-吡啶基）-1-丙基（2S) -H - ( [2-噻盼基]乙醛醯） 吡咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧 丁基）-2-0¾咯烷羧酸酯； 3.3- 二苯基-卜丙基（2S)-1-環己基乙醛醯-2-吡咯烷 羧酸酯；以及 經濟部中央標準局員工消費合也社印製 ® r · ---------裝----Ί.--Γ1Τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3, 3-二苯基-1-丙基（2S) -1- (2-唪盼基）乙醛醯-2-吡 咯烷羧酸酯。 … 本發明之化合物可以呈衍生自無機或有機酸或鹼之鹽 類形式被使用之。包含在該等酸性鹽類内者為如下述者： 乙酸鹽、己二酸鹽、藻朊酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽.、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸樣酸鹽、樟腦酸鹽、樟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（210 X 297公釐）-25- 453992 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（>3) 腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽 、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氛化物、氫溴化物、氫碘化 物、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、 2-禁磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、棕搁酸鹽、果膠酸鹽、丙 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氣酸鹽、甲苯磺酸鹽以及 十一烷酸鹽。鹼性鹽類包括銨鹽類、鹼金屬鹽類（諸如鈉 鹽與鉀鹽）、鹸土金屬鹽類（諸如鈣鹽與鎂鹽）、與有機驗 之鹽類（諸如二環己基胺鹽、N-甲基-D-glucamine)以及與 胺基酸之鹽類（諸如精胺酸、離胺酸）等等。又，鹼性含氮 基園可以諸如下列之試劑而予以四元化：低级烷基鹵化物 (例如甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物與碘化 物），二烷基硫酸酯（例如二甲基、二乙基、二丁基以及二 戊基硫酸酯）| '長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基、肉g蔻基 以及硬脂醯基氯化物、溴化物與碘化物）> 芳烷基鹵化物 (例如苄基、苯乙.基溴化物）等等。藉此可以得到水-或油-溶性或可散浮的産物。 本發明之神經營養性化合物可被週期性地投議至一因 神經學障礙或其他原因而在進行治療之病人，其中希望能 夠剌激諸如與神經退化有闋的各種周邊神經病變以及神經 學障礙内之神經元的再生與生長。本發明之化合物亦可被 投藥至人類以外之晡乳動物以供各種哺乳動物的神經學障 礙之治療。 本發明之新穎化合物偽為旋轉異搆酶活性之有力的抑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-26- 453992 經濟部中央標準扃—工消費合作社印裝 A 7 _____B7_五、發明説明（>於） 制子並且具有一極佳程度之神經營養性活性。此活性可用 於受損的神經元之刺激、神經元再生作用之促進、神經銳 化作用之預防以及數種己知與神經元的退化和周邊神經病 有關的神經學障礙之治療。可被治療之神經學障礙包括但 不限於：三叉神經痛、舌咽神經痛，貝爾氏癱瘓，重症肌 無力，肌營養不良，肌萎縮性側索硬化，進行性肌萎縮， 進行性延髓遣傳的肌萎縮*脱出的、破裂的或脱垂的無脊 柱盤症候群*頸椎骨離解，叢障礙*胸廓出口破壞症候群 ，諸如那些由鈴、達普松（dapsone) _、壁1¾，proyyria或 Guilain-Barrg症候群所引起之周邊神經病變，阿滋海黙 氏症以及帕金森氏症。 為達此等目的，本發明之化合物可以下列方式予以投 藥之：口服地，腸道外地*吸入噴霧，局部地，直腸地* 鼻部地，口頰地，陰道地，或經由一個呈含有傅統的無毒 性藥學上可接受的載劑、佐劑與載髏之劑量配方彩式的植 入的儲槽。此處所用的 ''腸道外的〃此詞包括皮下的、靜 脈内的、肌内的、腹腔内的、椎骨内的、室內的、胸骨内 的以及顱内的注射或注入技術。 為能在治療上成為有效的中樞神經糸統標的|當被周 邊地投藥時，本案免疫菲林-藥物複合物必需能容易地穿 過血腦障壁。不能穿過血腦障壁的本發明之化合物可藉由 室内的途徑而被有效地投藥之。 本案藥學組成物可呈一無菌可注射的製品之形式，例 如一種無菌可注射的水性或含油的散浮液。此散浮液可依 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規& ( 210x 297公釐）-27- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 4 53 9 9 2 A7 B7 五、發明説明（）Γ) 據本技藝已知的技術，使用適合的分散劑或濡濕劑以及散 浮劑而予以配方之。該無菌可注射的製品亦可為一配於一 無毒的腸道外可接受的稀釋劑或溶劑内之無菌可注射的溶 液或散浮液，例如一種配於1，3 - 丁二醇内之溶液。可被使 用的可接受的載劑與溶劑中者有水、林格氏（Ringer ’s)溶 液以及等張的氯化鈉溶液。此外，無菌的安定油被傳統地 使用以作為一溶劑或散浮基質。為達此目的，可使用任何 廠牌的安定油*包括合成的單-或雙-甘油二酸酯。諸如油 酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸發現有用在製備可注射的橄 欖油或E麻油》特別是其等之聚環氣乙烯化形式。此等油 溶液或散浮渡亦可含有一種長鏈醇稀釋劑或分散劑。 本案化合物可以例如呈膠囊或劑錠或却一水性散浮液 或溶液之形狀而被投藥之。就供口服用的劑錠之例而言， 平常所用的載劑包括乳糖與玉米澱粉。諸如硬脂酸鎂之潤 滑劑亦被典型地應用之。為供呈一膠囊彤式之口服投藥， 可用的稀釋劑包括乳糖及乾燥的玉米澱粉。當需要口服用 之水性散浮液時，將活性組份與乳化劑和散浮劑組合之。 若需要，可以添加某些香化劑和/或調偽劑和/或染色劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物亦可以呈供藥物的直腸投藥用之栓劑 形式而被投藥之。此等組成物之製備可藉由令藥物與一適 當的無剌激性賦形劑相混合*該賦形劑在室溫下為固髏但 在直腸溫度下則為液體，而因此會在直腸道内溶解並釋出 '藥物。此等物質包括椰子油、蜜蠟以及聚乙二醇。 本發明之化合物亦可被光學地投藥之，特別是要予以 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 53 9 92 A7 B7 五、發明説明（>g) 治療的狀況涉及可藉由局部施藥而容易地接近之區域或器 官*包括眼、皮慮或下腸窗道之神經學障礙。可容易地製 備出供各個此等區域用之合適的局部配方。 為供眼用，本案化合物可以被配方成配於等張的調過 pH值之無菌生理鹽水内之微小化的散浮液*或較佳地，配 方成配於等張的調過pH值之無菌生理鹽水内之溶液，加有 或未加有諸如苄基a 1 k ο n i u m氯化物之防腐劑。_任擇地，為 供眼用，本案化合犓可被配方在一諸如凡士林之油膏内。 為供皮膚之局部使用，本案化合物可以被配方在一含 有被散浮或溶解的化合物之合適的油膏内，例如一種具有 下列一或多者之温合物：礦物油、液體凡士林、白色凡士 秫、丙二醇、聚氣化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水 。任擇地|本案化合物可以被配方在一含有被散浮或溶解 的化合物之合適的洗雨或乳霜内，例如一種具有下列一或 多者之混合物：礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨 酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟芳基醇、2-辛基十二烷醇、苄 基醇以及水。 經濟部中央標準局員工消費合作社印笨 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供下腸胄道用之局部應用可以一直腸拴劑配方（參照 上述）或一適當的灌腸配方來産生效用。 活性組份化合物在大約O.lnig至大约10,000mg之级數 的劑量位準可供用於上述病症之治療，而較佳的位準是大 約0. lms至大約1，〇〇〇ntg。可與載劑物質結合而形成一個單 一劑童形式之活性組份之數量，會隨要治療的宿主以及持 定的投藥模式而變化。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210x297公釐） 453 9 92 Α7 Β7 五、發明説明（^7) 但是可以瞭解到，對於任一待定的病人之一特定的位 準會隨各種不同的因子而變化，包括所使用的特定化合物 之活性、年龄、體重、一般的健康狀態、性別、飲食、投 藥的時間、排洩之速率、藥物組合以及要治療的持定疾病 之嚴重性和投藥的形式。 本案化合物可和其他的神經營養性試劑，諸如神經營 養性生長因子（NGF)、神經膠質衍生的生長因子、腦衍生 的生長因子、纖毛神經營養性生長因子以及神經營養素-3 ，一起被投藥之。其他的神經營養性藥樹之劑量位準將會 .視先前所述之因素以及該藥物組合之神經營養性有效性而 .定。 !(i試驗方法 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案化合物之肽醯基-脯胺蘼基異搆酶（旋轉異構酶） 活性的抑制作用可藉由文獻中所述的習知方法予以測定之 [M.W. Harding et al., Mature. 341:758-760 (1989)； Holt et a I . , J. Am. Ghent. Soc. . 115: 9923-9938 (1989 )]。獲得此等數值以作為表觀K i並將之出示於 表1中。在一胰凝乳蛋白酶偶合的分析中光譜測定地監測 一模型基質N-琥珀醯基- Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酿替苯 胺内之一丙胺酸-脯胺酸鍵的順式-反式異構化，於該分析 中會從反式基質中釋出對-硝基醯替苯胺。測定由添加不 同濃度的抑制子所引起的此反應之抑制作用，且所得實驗 數據以一級速率常數之變化被分析以作為抑制子濃度之一 函數，俾以得到表觀K i數值。 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ί 210 X 297公釐）-3Q- 453992 A7 B7 五、發明説明（af) 在塑膠比色管内加入950ml的冰冷分析緩衝液（25ιπΜ HEPES, pH 7.8，ΙΟΟπιΜ NaCI)、10ml 的 FKBP (2.5πιΜ，配 於 l〇mM Tris-Cl 内，pH 7.5, lOOinM NaCl, ImM 二硫蘇糖 _ )、25ΦΙ的胰凝乳蛋白酶（somg/nn，配於lmM HC1内）以 及1 〇 m 1的配於二甲亞瘋内之各種濃度的測試化合物。反應 之開始偽藉由加入5ml的基質（5mg/ml的N-琥珀醯基-Ala-Phe-Pro-對-硝基醯替苯胺，配於含2,35mM LiCI之三氣.乙 烷内）。 ' ' 使用一分光計來監測在39〇nm下趿光率對時間之數值 歴時90秒，並由吸光率對時間之數值來決定出速率常數。 此等實驗之實驗數據示於表1中。 -----K----{. 裝 —--T7--Γ"訂 /_\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃貞工消費合作社印装 0 國 中 用 逍 庠 釐 公 7 29 31 453 992

五、.發明説明（^) ΒΓΈ. -5

恙I

經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 號123456789012345678901234567890 編 111122222222223 R 1，卜二甲基丙基 1，1-二甲基丙基 1，卜二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 2-呋喃基 2-噻吩基 2-噻唑基 苯基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 1.1- 二甲基丙基 基 基 1S^ 基 基基基 甲 乙乙甲基 基 二基基基基基二基吩基基盼 1-己T-己己丁1~己_丁己噻 1,環特環環特1,環2-待環2- R『 K 3-苯基丙基 ^ 42 3-苯基-丙-2_(Ε)撑基 125 3-(3,4,5-三甲氧笨基.)丙基 200 3-(3,4,5-三甲氧苯基.)-丙-2-(Ε)撑基 65 3-(4,5-甲撐基二氣基）苯基丙基 170 3-(4,5-甲撑基二氧基）苯基丙-2-(E)撑基160 3-環己基丙基 200 3-環己基-1-丙-2-(E)撑基 600 (1R)-1，3-二苯基-1-丙基 52 3-苯基丙基 4000 3-苯基丙基 92 3-苯基丙基 100 3-苯基丙基 1970 3-(2,5-二甲氧苯基）苯基丙基 250 3-(2,5-二甲氧苯基）苯基丙-2-(E)撑基 450 2- (3,4,5-三甲氣苯基）乙基 120 3- (3-吡啶基）丙基 5 .3τ (2-01£症基）两基 195 3-(4-吡啶基）丙基 23 3-苯基丙基 82 3-苯基丙基 95 3-苯基丙基 1025 3-(3-吡啶基）丙基 UOO 3-(3-B丨ΐΐίξ基）丙基 3 3.3- 二苯基丙基 5 3-(3-吡啶基）丙基 S 3-症基）西基 1000 3.3- 二苯基诗基 5 3.3- 二苯基丙基 20 3.3- 二苯基丙基 150 — _ΓΙ.----— —uf;----訂------：絲卜 (請先閲讀背面之注意事項#.填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_32- 453992 A7 B7__ 五、發明説明 在哺乳動物細胞内，FKBP-12與肌醇三磷酸受體（IPaR) 以及ryanodine受體（RyR)複合。擄信本發明之神經營養性 化合物會從此等複合物中解離出FSCBP，而導致鈣通道變成 會傪漏的（Cameron et li，1 995)。神經突伸展中涉及到 鈣通量*因而在藥物的神經營養性作用中可能涉及到IP 3ΙΪ 受髏與ryanodine受體。由於該等藥物結合至IP3R受體對 FKBP-12之相同位置處，吾人可假設該等藥物從FK8P-12移 置該等通道。 雜背稂柿猓结侩泰物逛柿經牢屏屮 經濟部中央標準戽負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一©〇 從受孕10天的雞胚解剖出背根神經結。在37 °C下並於 一含有5¾ C0 2之環境内，將整個神經結細胞培養在有薄層 MatMsel-塗覆的12井培養盤上，該等盤内之含有添加有 2ibM谷瞭醒胺與10¾胎牛血清之Lieb_ovitz plus高葡萄糖培 養基，且該培養基亦含有IOmM胞嘧啶/3 -D阿拉伯呋喃糖苷 Ur*a C)。24小時之後，以各種不同濃度之神經生長因子 、免疫菲林配位子或NGF加上藥物之組合來處理該等DRGs 。在藥物處理之後48小時，使用一値Zeiss Ax i overt倒 置顯微鏡，在相位差或Hof fman調整位差之下 > 眼觀該等 神經結。得到該等外植物之光顯微柑片，並定童分析神經 突長出。比DGR直徑為長之神經突被計數為陽性度應，並 定量出每痼實驗狀況之神經突總數。每井培養3至4痼DRGs ，且每種處理進行兩次重複。 此等實驗之實驗數據被示於表E中。實施例17的代表 性光顯撤相片被顯示於第1圔中；關於此實施例之一劑量 本紙張尺度適用_國國家標準（<：灿）八4规格（210><297公釐） 453992 A7 B7 五、發明説明（4/) 反應曲線披顯不於第2圖中° 案 s 雞背根神經結（DRG)内的神經突長出 實施例編號 EDsd,神經突長出， 1 53 η Μ 2 3 4 10 11 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2 4 25 26 27 28 29 30 105 149 190 10 75 0.46 0.015 20.8 0.015 0.05 30 6 0.013 0.0250.66 1100 0.014 0.50 500 0 10 100 50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貫) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 坐帯神辄軸0Τ開術（A x n t. ο πι ν ) 將6週大的雄性Sprague-Dawley大白鼠麻醉，使其坐 骨神經在與鲟部等高處被暴露出.，並以錯子將之壓碎。就 在損害之前對大白鼠皮下地投藥以測試化合物或載劑*且 在隨後的18天每天予以投藥之。坐骨神經之切片以Hoi ntes 銀染色法予以染色，俾以評沽軸突數目，以及以Luxo 1堅 牢藍法予以染色，俾以評估髓鞘形成。在損害之後18天， 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4洗格（210父297公釐）.-34- 53 992 A7 ______B7 _ ,_ 五、發明説明 在以載劑處理的動物中，軸突的數目有一明顯的減少（木目 較於未受損的對照組，有50¾的減少）*且髓鞘形成之程度 亦降低（相較於未受損的對照組，有90¾的降低）。 經濟部卡央標準局員工消費合#社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相較於以載劑處理的動物，就在損害之前以及隨後的 18天每天予以投藥實施例1 (30mg/kg s.c.)，會造成顯著 的軸突數目以及髓鞘形成之程度此二者之再生.（相較於未 受損的對照組，軸突數目有5¾的減少以及髓鞘形成之程度 有50%的降低）。實施例1之顯著的有效性與其抑制旋轉異 構酶活性以及刺激雞DRGs神經突長出之有力的活性是相一 致的。此等結果被顯示於第3圖中。* Sham 〃意指接受載 劑但未受到損害的對照組動物； '載劑〃意指受到損害且 只接受載劑（亦卽無藥物）的對照組動物。實施例1顯示出 與Sham處理的動物間之一明顯的類似性，這證實了此等化 合物在活體内之有力的神經再生作用。無活性物俗為一種 作為FKBP-12抑制子僳為無活性的化合物。以此化合物處 理之動物類似於以載劑處理的受到損害之動物’而符合以 實施例1處理所觀察到的神經再生之结果是直接由實施例1 對FKBP-12之抑制作用所造成的。此等實驗數據之定量分 析被顯示於表Μ中。

m_I 處理組別 軸突數目（％對照組） 髓磷脂 sham 100 100 損害： + 載劑（s . c + ) 50 10 +實施例1 100 50 (30ig/kg s.c.) +無活性物 25 2 5 (30ng/ks s，c‘） 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格U10X297公釐） 453992 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（>彡） ft立森氐症存W、白鼠HPTP提塑 在小白鼠體内之喜多巴胺的（dopaminergic)神經元之 MPTP損害被用作為帕金森氏症之一動物模型。4週大的雄 性CD1小白鼠每天被i. p.給予Mug/icg MPTP之劑量歷時5天 。實施例17 (10至40rag/k.g)或載劑，連同MPTP，被s. c .投 藥歴時5天，並在MPTP處理停止之後再多延5天。在MPTP處 理之後1 8天，犧牲該等動物並解剖坐骨神經且將之均質化 。進行[3H]-CFT(多巴胺轉蓮子之一種放射配.位子）至紋狀 膜之結合以定量分析在損害及藥物治療之後多巴胺轉蓮子 (DAT)之位準，。使用抗-酪胺酸羥化酶（TH) is在冠狀及矢狀 腦切Η進行免疫染色•俥以定量分析喜多巴胺的神經元之 存活率及愎原率。相較於未受損害的動物，在以ΜΡΤΡ及載 劑處理的動物身上觀察到有功能之喜多巴胺的端部.之一實 質的喪失。接受實施例17之ΤΗ之受損害的動物顯示出ΤΗ-染色之喜多巴胺的神經元之一相當量的復原。 第4及5圖顯示DAT位準之定量分析*而第6-8圖則為顯 示實施例17在此模型中之再生作用。如藉由[3 H] -CFT結合 所分析的，第4.圖證實，相較於接受HPTP但非Guilford化 合物之動物，有功能之喜多巴胺的端部之顯箸的復原。第 5圖將此實驗數據作成柱狀圖之形式。實驗顯示出，接受 40ms/ks的實施例17加上MPTP的動物*在[3H]-CFT結合上 展現出高於90%復原率。如第S-δ圔所示的，有關酪胺酸羥 化酶（有生命力的喜多巴胺的神經元之一標記）在紋狀體、 黒質以及中間前腦束之免疫染色顯示出，相較於接受損害 本紙張又度逋用_國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐）-36 - -----L----裝—---M.---Γ1Τ------ΛΊ ί\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 92 Α7 Β7 五、發明説明G幺） 但非藥物（MPTP/載劑）之動物，接受實施例17之動拗體內 之有功能的神經元會有一明顯且顯著的復原。. 以下之實施例細為本發明之較佳實施例之例證，但不 應被解釋為對本發明之限制。所有聚合物分子量傜為平均 分子量。除非另有所提及，所有的百分比傜依據所製備的 最終輸送条統或配方之重量百分比而計，且所有之總數等 於100重量百分比〇 窖旆例 本發明之化合物的製備可藉由使用已建立的化學轉變 法之各種不同的合成条列。本案化合物之一般性合成途徑 敘述於途徑1中。N-乙醛醯脯胺酸衍生物之製備可如途徑 I所示，藉由令L-脯胺酸甲基酯與甲基草醯氯起反應而為 之。所形成之草胺酸酯可舆各種不同的磺親核試劑.起反應 ，俥以獲得中間産物化合物。此等中間産物接而與各種醇 、醯胺或受保護之胺基酸殘基起反應，俾以獲得本發明之 丙酯及醯胺。 \ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝- -.ΤΓ 經濟部中央 _員工消費合作社印製 α 会成徐徑I . α CCH，

本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210x297公釐）-37 4 9 92 Α7 _ Β7_ 五、發明説明（X ) 窖渝例1 3-苯基-卜丙基 （2S )-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧 戊基）-2-吡咯烷羧酸酯（實施例1)之合成 甲基-二氧-2 -甲氧乙基）-2 -吡咯烷羧酸酯之 製備 * \ 將一値配於無水二'氣甲烷内之由L-脯胺酸甲基酯氣化 氫（3.08S, W.60 mmol)所構成的溶液冷卻至（TC，並以三 乙胺（3.92g，38.74 mmol, 2.1 eq)予以處理之。在一氮. 氛下攪拌所形成之淤漿歴時15分鐘之後，予以逐滴地加入 一値配於二氣甲烷（45ml)内之由甲基草醯氯（3.20g, 26.12 mm〇 1)所構成的溶液。所形成之混合物在0 °C下予以攪拌歴 時1 . 5小時。在過濾去除掉固體之後_ *以水清洗有機相* 於MgSCU上乾燥並濃縮之。於一矽膠管柱上純化製的殘 餘物，並以配於己烷内之50¾乙酸乙酯進行洗提，而獲得 呈一红色油之3.52g之産物（88¾)。順式-反式醯胺旋轉異 構物；關於反式旋轉異構物之數據如下： ^ NMR (CDC13)： d .1.93 (dm, 2H) ； 2.17 (m, 2H}； 3‘S2 (m, 2H>; 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 ( s, 3H 總數：）； 4.86 (del, 1H, J = 8.4, 3.3). 、 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /甲基（2S)-1-(1,2-二氧-3,3-二甲基戊基）-2-吡咯烷羧酸 酯之合成 將一痼配於30ral的四_氫呋喃（THF)内之由甲基（2S)-：i-(1,2-二氣-2-甲氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯（2.35g, 10.90 mmol)所構成的溶液冷卻至- 781 *並以14,2ml之一個配於 本纸張尺度適用中國國家標舉（CNS > Μ規格（2l〇X297公釐） 453992 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（¾ ) THF内之l.OM 1，I-二甲基丙基氯化鎂溶液予以處理之。在 -78 C下攪拌所形成之均質混合物歴時3小時之後，將混合 物倒入至飽和的氣化銨（100ml)内，並以乙酸乙酯予以萃 取之。以水清洗有機相，將之乾燥並濃縮之|並於一矽_ 管柱上純化經移除溶劑後所獲得之粗製的物質I以配於己 烷内之25¾乙酸乙酯進行洗提以獲得呈一無色油之2 . 10g之 草胺酸酯（75¾)。 lH NMR (CDC13) ： d 0.88 (t, 3Η) ; 1.22, 1.25 (s, 3H each) ； 1.75 (dm, 2H)； 1.87-2.10 (m, 3H)； 2.23 (m, 1H); 3.54 {m, 2H); 3.76 (sr 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3,4). (23)-1-(1,2-二氣-3,3-二甲基戊基）-2-吡咯烷羧酸之合 成 對一由甲基（2S)-1-(1，2-二氧-3,3-二甲基戊基）-2-吡咯烷羧酸酯（2.10g,8.23Iαraol)、lNLiCIH(15ml)以及 甲醇（50m 1)所構成之混合物*在0 °C下予以攬拌歷時30分 鐘，並於室溫下攪拌過夜。使用IN HC 1將混合物酸化至PΗ 值為1，以水予以稀釋，並將之萃取至100m 1的氯化甲烷内 。以鹽水清洗有機相並將之濃縮，俾> 以釋出不需要進一步 純化之1.73s的雪白色固體（87¾)。

NMR {CDCl3),:*d 0.87 (t, 3H) ； 1.22, 1.25 (s, 3H Λ each); 1.77 (dm, 2H) ； 2.02 (m, 2H) ; 2.17 (πι, 1H) ; 2.25 (m, 1H} ； 3.53 (dd, 2H, J = 10.4,· 7.3) ； 4.55 (dd, 1H, J =8.5, 4.1). 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本莧) -裝. •-訂 453 992 A7 B7 五、發明説明（”） 3-苯基-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2- 吡咯烷羧酸酯（實施例1)之合成 對一値配於二氯甲烷（20ml)内之由（2S)-1-(1, 2-二氧- 3, 3-二甲基戊基）-2-吡咯烷羧酸（6〇〇mg，2,49mniol)、3-苯 基-卜丙醇（508mg, 3.73minol)、二環己基磺化二亞胺（822 mg, 3.98μο1)、樟腦橫酸（190mg,0.8inniol)以及 4-二甲基 胺基吡啶所構成之混合物，在一氮氛下予以攪拌過夜。該 反應混合樹經由一個Celite予以過源俥以移除固體，並於 真空下將之濃縮，而粗製的殘餘物在一値閃蒸管柱（配於 己烷内之25¾乙酸乙酯）上進行纯化|俾以獲得呈一無色油 之 720iag的實施例 1 (.80¾)。 t ^ J π 〇 NMR (CDCl3) ： d Ο . 84 (t, 3H); 1.19 (S, 3H); 1.23 (S/ 3H); 1-70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H)/ 2.22 (ra, 1H)； 2.S4 (ra, 2H)； 3.47 (m, 2H); 4.14 (ra, 2H); 4.51 (d, 1H)； 7.15 (m, 3H); Ί.26 (m, 2H}. 使用實施例1之方法而獲得下列之例示實施例： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 官施例2 3-苯基-卜丙-2-(E)撑基 （2S )-1-(3，3-二甲基_ 1,2-二氣戊基）-2-毗咯烷羧酸酯 80%, NMR (360 Mhz, CDC13) ： d 0.86 (t, 3H) ; 1.21 (s, 3H} ； 1,25 (s, 3H} ； 1.54-2.10 (m, 5H) ； 2.10-2..37 (m,' 1H}； 3.S2-3.55 (m, 2H)； 4.56 (dd, lHy J = 3.8, 8.9)； 4.78-4.33 (m, 2H)； 6.27 (m, 1H)； ζ.SI (dd, 1H, J = 15.9) ； 7.13-7:50 (m, 5H).. -40 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準:（CNS ) A4規格（2[OX 297公釐） 4 53 9 92 五、發明説明

實〇 (3 ，4,5-三甲氧苯基）-1-丙基（2S)-l-(3,3-二 甲基- 1,2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯.； ,Ξ/ 3Η) ; 1.24 2.24 (m

Gl^, NMR (CDC13) : d 0.84 (t, 3H) ; 1.15 (S, 3H); 1.71 (dm, 2H); 1.98 Ί· 2 •83 {S/ 63 (m, 2H)； 3.51 (t, 2H)； 3.79 (s, 3H} 3H)； ^-14 (m, 2H)/ 4.52 (m, 1H); S.3S (s, 2H) (3,4,5-三甲氧苯基）-1-丙- 2-(E)撑基（2S)-1 ^3,3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-批咯烷羧酸酯 (s, 3H) ； S5^, XH NMR {CDCI3) : d 0.35 (t, 3H) ； 1.22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 中 央 標 準 Mj.貝 X. 消 費 合 作. 社 印 裝 S (s, 3H)； 1.50-2.11 {m, 5H); 2.11-2.40 (m 1H); 3.55 , ' 2H) ； 3.85 (s, 3H) ; 3.83 (s, 6H) ; 4.56 (dd, 1H)； 4 a -•〇J· (m, 2H) ; 6.22 (my 1H) ; 6.58 (dr 1H, J =1S)'· “3 (s, 2H). 3-(4,5 -甲撑基二氣苯基）-1-丙基（2S)-l-( 3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 .lH NMR (360 MHz, CDC13) ： d 0 86 ·(t,3H); 1 2? f •/2 (S, 3H); i.25 (s, 3H); 1.S0-2.10 3-36-3.79 (m , ； 2H) ； 4.53 (dd； 1H, J - 3.8, 8 .； 4.6l_ 4.89 (m, ptn η-S.9S (s, 2H); S.10 (m, 1H); S.S7 (dd, J =* 6 * 2 , 1 ς a\ ^ 5-8)； S.75 (d, 1H, J= 8.0)； €.33 (dd, 1H =Χ·Λ 8.〇); s_33 (S/ 1H)_

1H

J 實施例S- 3-(.4,5-甲撑基二氧苯基）-1-丙-2-(Ε)ί拿基（2S) 1- (3,3-二甲基-1，2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------------壯衣----/Ί-- 4&3 9 92 五 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明uy) 82%, lE NMR (3SO MH2, CDC13) ： d 0.8S (t, 3H)；?1.22 (s, 3H) ； 1.25 (s, 3H) ； 1.S0-2.10 {m; 5H); 2.10-2.39 (m, 1H)； 3.3S-3.79 (m, 2H)； 4.53 (dd, lH,J=3.8,8.6)/4.61-4.89(m,2H);5.36(s,2H); S.10 (m, 1H); 6·57 (dd, 1H, J; S.2, 15,8); S.75 (d, 1H, J = 8.0)； 6.83 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0)； 6.93 (s, XH). 富施例8 3-環己基-卜丙基 （23)-1-(3 ,3-二甲基-1,2-二. 氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 92%, 1H NMR. (360 MHz, CDC13) ： d 0.8S (t, 3H) ； 1.13-1.40 (m + 2 singlets, 9H total) ; 1.50-1.87 (m, 8H) ； 1.87-2.44 (m, SH)； 3.34-3.82 {m, 2H); 4.40-4.76 {m, 3H)； 5.35-5-60 (m, XH); 5.60-5.82 (dd, 1H, J = 6.5; 16). 審旆例9 (1R)-1，3-二苯基-卜丙基（2S.)-l-(3,3-二甲基- 1,2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 90%, NMR (3S0 MHz, CDC13) ： d 0.85 (t, 3H) ; 1.20 (s, 3H) ; 1.23 (s, 3H) ; 1.49-2.39 (m, 7H} ; 2.46-2.36 (ra, 2H} ； 3.25-3.80 (m, 2H) ； 4.42-4.82 (m, 1H) ; 5.82 (td, 1H, J = 1.8, 6.7); 7.05-7.21 (m, 3H); 7.21-7.4S (ra, 7H). 審掄俐1 0 3-苯基-1-丙基（2S)-1-(1,2-二氣基- 2-[2-呋 喃基])乙基-2-吡咯烷羧酸酯

99%, XH NMR (300 mzf CDC13) ： d 1.56-2.41 (m, SH) ; 2.72 (.t, 2H, J = 7.5); 3.75 (m, 2H)； 4.21 (m, 2H); 4.Si (m, 1H)； 6.58 {m, 1H); 7.1S-7.29 (m, 5H); 7.73 {ra, 2H). 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 992 A7 B7 五、發明説明 實施例3 -苯基-1-丙基（2S)-1-(1，2 -二氧基- 2- [2 -噻 吩基])乙基-2-吡咯烷羧酸酯

81%, LH NMR (300 iVIHz, CDC13) : d l.aa-2.41 (m, SH) ； 2.72 {dm, 2H) / 3.72 (m, 2H)/ 4.05 (m, 1H)； 4.22 (m, 1H); 4.S4 (m, 1H); 7.13-7.29 (m,(&H); 7.75 (dm, 1H)； S.Q5 (m, 1H). .· 審施例1 3 3-苯基-1-丙基（2S)-1-(1,2-二氧基-2-苯基） 乙基-2-Pft咯烷羧酸酯 99%, NMR. (300 MHz, CI^Cl]): <d 1,97-2·32 (m, SH}; 2-74 (t, 2H, J = 7.5}; 3.57 {m, 2H); 4.24 {m, 2H); 4.S7 {ra, 1H); 6.95- 7.28 (m, 5H)·； 7.51-7.64 (m, 3H) ; 8.03-8.09 (my 2H). 奮旆例 ΐ 4 3-(2,5-二甲氧苯基）-：1-丙基（23)-1-(3.,3-二 甲基-1 , 2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 99%, XH NMR (300 MHz, CDCl3) : d 0.87 (t, 3U) ; 1.22 (s,. 3H) ; 1.26 (s, 3H) ; 3L.S9 (m, 2H) ; 1.96 (m, 5H) ; 2.24 (m, 1H) ； 2.68 (m, 2H) ; 3.55 '(m, 2H) ； 3.75 {s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (m, 2H)； 4.53 (d, 1H)； 6.72 (ra, 3H). 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) g 飾例 1 5 3-(2,5-二_甲氣苯基）-l -丙 _2-(E)撑基（23)-1- (3 , 3 -二甲基-1 , 2 -二氧戊基）-2 -吡咯烷羧酸酯 99%, NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.87. (t, 3H); 1.22 (S, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.78 (m, 1H}; 2.07 (m, 2H); 2.26 (m, 1H); 3.52 (m, 2H)； 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 4.81 (m, 2H); 6.29 (dt, 1H, J=15.9)； S.98 (S, 1H}. 本紙杀尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -43 - 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五 '發明説明（"） 實旆例1 ft 2-(3,4,5-三甲氧苯基）-1-乙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 97%, NMR (300 MHz, CDCl3) ： d 0.84 (t, 3H}.; 1.15 (s, 3H>; 1.24 (s, 3H) ; 1.71 (dm, 2H) / 1.93 5H); 2,24 (m, 1H); 2.S3 (m, 2H); 3.51 (t, 2H); 3-79

(s; 3H); 3.83 (sy 3H); 4.14 (m, 2H)； 4.52 (m, 1H); S.3S (s, 2H). 3-(3-吡啶基）-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1， 2-二氣戊基）-2-Ptt咯烷羧酸酯 80%, NMR (CDCl3, 300 MHz) : d 0.85 (t, 3H) ; 1.23, 1.2S (s, 3H each); 1.63-1.89 (m, 2H); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.30-2.50 (m, 1H); 2.72 (t, 2H); 3.53 (m, 2H)/ 4.19 (ra, 2H); 4-53 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.53 (dd, !H); 8.45. , 置3- (2-吡啶基）-1-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基- 1.2- 二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 88%/ lH NMR (CDC13, 300 MHz)： d 0.84 (t, 3H) / 1.22, 1>27 (s, 3H each); 1.68-2.32 (m, 3H); 2.88 (t, 2H, J 7'5>； 3.52 (m, 2H); 4.20 (m, 2H)； 4.51 (m, 1H); 7.09-7·19 (m, 2H) ; 7.,59 (m; 1H) ; 8.53 (d, 1H, J = 4.9). 3 - (4-吡啶基）-卜丙基（2S) -1- (3, 3-二甲基- 1.2- 二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 本紙張適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21GX2.97公董） -44 - ---------： I 装---7^----Ί ^-----( 線---.--- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 453 992 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ο) '91%/ lH NMR (CDC13, 300 MHz): d 6.92-6.80 (m, 4H) ； 6.28 (m, 1H); S.2S (d, 1H, J = S.7); 4.12 (m, 1H); 4.0S (s, 3H); 3.79 (S/ 3H); 3.30 (m, 2H)； 2.33 (m, 1H)； 1.85- 1- 22 (m, 7H)； 1.25 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 0.89 (t, 3H, J = 7.S). 實施例3-苯基-1-丙基(2S)-1-(2~環己基-1 , 2-二氧乙 基）-2-0¾咯烷羧酸酯

91%, ^ NMR (CDC13/ 300 MHz)： d 1.09-1.33 (m, 5H); 1.S2-2.33 (m, 12H); 2.59 )t, 2Hf J= 7.5); 3.15 (dm, 1H)； 3.68 (m, 2H) ； 4.15 (rn, 2H) ； 4.53, 4.84 (d, 1H total)； 7.19 (tn, 3H) ; 7.29 (m, 2H). 實fe盤2L 3-苯基-1-丙基（2S) -1- (2-特-丁基-1,2-二氧

乙基）~2-D|t塔院錢酸酷 92%,也NMR (CDC13/ 300 MHz)； d 1.29 (s, 9H) ; 1.94-2.03 (m, 5H)； 2- 21 {m, lH);i2*.69 [m, 2H) ; 3.50-3.52 (m, 2H) ； 4.16 (m, | 2H) ; 4.53 (πι,-ΙΗ); 7.19 (m, 3H) / 7.30 (m, 2H). 實施例22 3-苯基4-丙基（2S) -1- (2-環己基乙基-1,2-二 氧乙基）-2-Btt咯烷菝酸酯 97%, NMR (CDClj, 300 MHz)： d 0.88 (m, 2H) ； 1.16 (m, 4H); 1.43-1.51 . (m, 2H); 1.S7 (m, 5H) ; 1.94-2.01 (m, 6H); 2.66-2.87 (m, 4H); 3.S2-3.77 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.36 (m：, 1H) ； 7.17-7.32 (m, 5H}. 審締例23 3-(3_批萌基）-1-丙基（2S)-l_.(2-fe己基乙基-1, 2-二氣乙基）-2-Btt咯烷羧酸酯 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董）-45 - ------— ----： —裝 ~I--^----ΓΓ 訂-----： 線 〆（. -( (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) d 53 9 3 2 A7 B7 五、發明説明 70%, XH NMR (CDC13, 300 MHz)： d 0.87 (m, 2H) ； X.is (ra； 4H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.58 (m, 4H) ； X.95-2.32 (m, 7H) / 2.71 (m7 2H)； 2.85 (m, 2H)； 3.53-3.78 (m, 2H); 4.19 {m, 2H)； 5.30 (m, 1H); 7.23 (m, 1H)； 7.S3 (m, 1H}； 3.46 (m, 2H). 3-(3-批啶基）-1-丙基（2S)-1_(2-待-丁基-1,2 -二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯 83%, 4 NMR (CDCl3, 300 MHz)： d 1.29 (s, 9H); 1.95-2.04 (m, 5H);2.31(m,lH);2.72 (t,2H, J = 7.5);3.52(m,2ii); 4.18 (m, 2H) ； 4.52 (m, 1H) ; 7.19-7.25 (m, 1H) ； 7.53 (m,; ΊΗ) ; 8.46 (m, 2H). 實施例 25 3,3-二苯基-：1-丙基（25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氣戊基）-2-吡咯烷羧酸酯 QQ^ irr

9.9·ί,上H NKR (CDCl3i 300 MHz)： d 0.85 (t, 3H); 1.21, 1.26 (s, 3H each); 1.68-2.04 (m, 5H); 2.31 (m, 1H); 2.40 {m, 2K)； 3.51 (m, 2H} ； 4.08 (m, 3Ei} ； 4.52 (m, 1H) ； 7.13-7.31 (ra, l〇H). . K.M.M 23,. 3 - (3-哦啶基）-卜丙基（2S) -1- (2-環己基-1，2-二氣乙基）-2-吡咯烷羧酸酯 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (CDClj, 300 MHz): d 1.24-1.28 {m, 5H)； 1.88-2.35 (m, 11H}; 2.72 (t, 2H, J = 7.5); 3.00-3.33 (dm, 1H)； 3.S9 (m, 2H) ； 4.19 (-m, 2H) / 4.55 (m, 1H) ； 7.20-7.24 (m, 1H); 7.53 (m, 1H}; 8.47 (m, 2H). * 富施例27 3 - (3-fltt啶基）-1-丙基（2S.) - H- ( [2-_吩基]乙 醛醯）咄咯烷羧酸酯 46 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（€见）八4規格（210乂297公釐） 4 53 9 3 2 Α7 Β7 五、發明説明

49%, LH NMR (CDClj, 30Q MHz): d 1 m 〇 , ^-81-2.39 (m, GH)； 2.72 (dm, 2H}/ 3.73 (m, 2H)/ 4'21 (m，2H) ; 4·95 (m^ 1H)； 7.19 (m, 2H)/ 7.61 (m, 1H)/ 7·80 K 1H); 8.04 (d, 1H); 84S (m, 2H)、 3,3-二苯基-1-丙基（2S)-1-(3 ,3-二甲基-1 , 2-二氧丁基）-2-吡咯烷羧酸酯

99%, 1H NMR (CDCl3y 300 jyiHz) ： d 1.27 (s, 9H) ; 1.96 (m, 2H) / 2.44 (m, 4H) ； 3.49 (m, 1H) ； 3.S4 (m, 1H) ; 4.03 (m, 4H)'; 4.53 {dd, 1H) ； 7.24 (m, 1QH). 實施例3,3-二苯基-：1-丙基（23)-卜環己基乙醛醯-2-

哦略院矮酸酿 911咕NMR (CDCV 300 MHz)； d 1.32 (m, 6H); 1.54-2.41 (m, 1QH); 3-20 (dm, 1H)； 3.69 (m, 2H); 4.12 (m, 4H); 4.52 (d, 1H); 7 28 (my lofjj _ 實..施例H 3,3-二苯基-1-丙基(2S)-1-(2-_吩基）乙醛Μ -2-吡咯烷羧酸酯 t 75%, ^-H NMR (CDC13/ 300 MHz): d 2.04 (m, 3H); 2.26 (m, 2H)； 2.48 (m, 1H)； 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.70 (m, 2H); 3-82-4.18 (m, 3H total); 4.54 (m, iH);· 7.25 (m, 11H); 7.7S (dd, 1H}； 8.03 (m, 1H). 所需要的取代醇之製備可藉由熟習有機合成技藝之人 士已知的多種方法而為之。如合成途徑ϋ所示的，烷基或 本紙乐尺度逋用甲國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4. 53 9 92 A7 B7 五 '發明説明αο 芳基醛可藉由與甲基（三苯基phosphor any 1〖dene)乙酸酯 反應而被同糸物化至苯基丙醇*俥以提供各種不同的反式 肉桂酸酯；此等後者可藉由與過量的氫化鋰鋁，或者呈序 列地藉由催性化氫化作用來還原雙鍵以及藉由適當的還原 '劑來還原飽和酯，而被還原成飽和的醇。任擇地，該等反 式-肉桂酸酯可藉由使用氫化二異丁基鋁而被還原成（E)-烯丙基醇。

. 会成涂徑I

Ph3F>-CHCa〇CH3 fl-cna --* THf= 氫化鋰鋁 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) R fl

Hg, Pd/C 本 氫化麟或氫 化二異丁基鋁 、/\^caacH3 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 ‘較長鏈之醇可藉由苄基與高級醛之同条物化而予以製 備之。任擇地，此等醛可藉由對應的苯基乙酸與高極酸以 及苯基乙基與高级醇之轉化而予以製備之。 用於丙烯酸酯之合成的一般性方法》以甲基（3, 3, 5-三甲 氣基）反式-肉桂酸酯來作例示説明： 一値配於四氫呋喃（2 50iia)内之由3,4,5-三申氧基笨甲 醒（5_0g，25.43aiinol)與甲基（三苯基 phosphor anylidene) 乙酸酯（lO.Og, 23.91nnn〇i)所構成之溶液被回流處理遇夜 。在冷卻之後，以200 m I的乙酸乙酯來稀釋該反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） -48 - 4 53 9^92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 ，並以2x200ffll的水予以清洗之，將之乾燥並於真空下濃 縮之。於一矽膠管柱上層析該粗製的殘餘物，以配於己烷 内之25¾乙酸乙酯進行洗提|而獲得呈一白色結晶狀画體 之5.63g之肉桂酸酯（38%)。 . XH NMR (300

Mhz'; CDC13) ：' d-3.78 (s, 3H) ; 3.35 (s, 6H} ; 5.32 (d, 1H/ J = IS); S.72 {s, 2H); 7.59 (d, 1H, J = IS}. 用於從丙烯酸酯而合成出飽和醇之一般性方法，以（3,4,5-三甲氣基）苯基丙醇來作例示說明： 在氬氛之下，將一痼配於四氫呋喃（30ml)内之由甲基 (3,3,5-三甲氣基）反式-肉桂酸酯（1.81g，7.17amoi)所構 成之溶液逐滴地加入至一脑配於THF (35nI)内之由氫化鋰 鉬所構成之溶液内*並予以攪拌之。在完成加入之.後，將 混合物加熱至75 °C歴時4小時p在冷卻之後•藉由小心地 加入15rol的2N HaOH，接而加入50ml的水.，而將之驟冷。 經由Celite來過濾所形成的混合物以將固體移出*並以乙 酸乙酯來清洗過濾塊。以水清洗經併合的有機分離部分， 將之乾燥並於真空下濃縮之，且於一矽膠管柱上將之純化 ，以乙酸乙醋進行洗提，而獲得呈一澄清油之0.868的醇· (53¾)。 (3 00 Mhz； CDC13} ： d 1.23 (br, 1H); 1.87 (m, 2H); 2.51 (t, 2H, J = 7.1)； 3.S5 (t, 2H); 3.80 {s, 3H)； 3.83 {s, 6H}; S.40 (s, 2H). 用於從丙烯酸酯而合成出反式-烯丙基醇之一般性方法， 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格.（210X297公釐） —49 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------- J--::.— 裝一^-------ΓΓ 訂------線------------------- 4 5；3 9 9 2 A7 B7 五、發明説明（々） 以（3,4,5-三甲氧基）苯基丙_(E)-撑醇來作例示說明： 將一値配於甲苯（25ml)内之由甲基（3,3,5-三甲氧基） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 反式-肉桂酸酯（1.35g,+ 5.35«〇1)所構成之溶液冷卻至-10 t:，並以一値配於甲苯内之由氫化二異丁基鋁所構成之溶 液（11.25al之一値1.0M溶胶，11.25mmol)予以.處理之。在

Ot：下攪拌反應混合物歷時3小時，而後以3nl的甲醇將之 驟冷*接而以IN HC 1將pH值調為1。將反應混合拗萃取至 乙酸乙酯内，並以水清洗有機相，將之乾燥並濃縮之。於 一矽膠管柱上將之純化，以配於己烷内之25¾乙酸乙酯進 行洗提1而獲得〇.96s的濃油（30¾) ° ^ NWR (3SO MilZ; CDClj) : d . 3.85 (s, 3H}； 3.87 (s, SH); 4.32 (d, 2H, J = 5.6); 6.29 .I * (dt, 1H, J - 15.8, 5.7), β. 54 (d, 1H, J = IS. 8)； 6. Si (S, 2H). 於是本發明業已經詳細説明，而明顯地’本發明可以 多種方式而被變化之。該等變化將不會被視為有逸脱出本 發明之精神及範疇，而且所有該等變化波認為是落在隨後 所附申請專利範圍之範醻内。 經濟部中央標準局男工消費合作社印衆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50 - 453 9.92 - “7 手 Ά Θ：ϊ7 f用扎 ay. ti. 五、發明説明（Μ 圖式簡要說明 第1圖係為以本發明實施例丨7所示之各種濃度處理的 雞背拫神經結的光顯微照片。 第2圖係顯示以實施例π所示之各種濃度處理的雞背 根神經結之神經突長出的定量測定。 第3圖為大白鼠坐骨神經切片之一光顯微照片。 -第4圖係顯示每一微克的紋狀膜蛋白質之[3h]_cft結 合0 第5圖為[3H]-CFT對200/zg之膜蛋白質所續·出之柱狀 圖。 第6圖為冠狀及央狀腦切片在630放大倍率下之光顯微 照片。 . 第‘7圖為冠狀及矢狀腦切片在50放大倍率下之光顯微 照片。 第8.圖為冠狀及矢狀腦切片在400放大倍率下之光顯微 照片。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 •51- 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS) Α4規格（210 X29)公釐）

Claims (1)

1. 申請專利範圍

   第8 5113 G 6 7號專利中請案巾請專利範圍修正本 修正曰期：90年4月 1， 一種具有下式之非-免疫抑制型神經營養性化合物： G 其中 Ri係為任擇地被C3-C8環烷基所取代之一個c!-C9 直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基基團，^或仏環烷基，c5_ CT環鍵烯基，或Ari，其中該等烷基、鏈烯基、環烷 基或環鏈烯基基團可被任擇地取代以C厂c4烷基、Ci-C4 鏈烯基或羥基，且其中Aq係擇自於下列群中：1-萘 基、2-|基、2-i嘴基、3-n引β亲基、2-0夫喃基、3-吱 喃基、2〜噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-°比啶基以及苯基，此等取代基具有1至3個分別擇自 於下列群中的取代基：氫、齒基、羥基、硝基、三氟 甲基、G-Cs直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基、CrQ烷氧 基或(：厂(：4鏈烷氧基、苯氧基、苄氧基以及胺基； X係為氧或硫； Y係為氧或NR2，其中R2係為氫或Crc6烷基；以及 z係為一個c2-c6直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ------------:,V裝.！ I 訂·--------線\扁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 9 A8 ES C8 D8 六、申請專利範圍 其中烷基或鏈烯基鏈於一或多個位置處被取代以下列 之取代基：如上所定義之An，C3-C8環烷基，被一個 q-C6直鏈或無支鏈的烷基或鏈烯基鏈所連換之環烷 基’或Ai"2 ’其中Ar2係擇自、於下列群中：2-β引樣基、 3-吲嘌基、2-吱喃基、3-呋喃基、2-噻唑基' 2-噻吩 基、3-嚯吩基、唆基、3-°比啶基、4-喃啶基以及 笨基，此等取代基具有1至3個分別擇自於下列群中的 取代基：氫、齒素、羥基、硝基、三氟甲基、q-Cs 直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基、CrQ烷氧基或(^-(：4鏈 烷氧基、笨氧基、苄氧基以及胺基； Z可為下列片段： 0 -CH—^X2-R4 其中 R3係擇自於下列群中：任擇地被^—^環烷基所取 代之且鍵或支鍵的C「〇8烧基，或如上所定義之; X2為0或NRS，其中r5係擇自於下列群中：氫、 Cs直鏈或支鏈的烷基與鏈烯基； R4係擇自於下列群中：笨基、苄基、Ci_C5直鏈或 支鏈的烷基與鏈稀基以及被笨基所取代之Ci_C5直鏈 或支键的烧基與鏈烯基；或 其等藥學上可接受的鹽類或水合物。 2.如申請專利範圍第1項之神經營養性化合物，其具有 本紙張尺度通用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公D — ill------ll .^i I —Ί—訂----- 線 /.I. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 BS C8 D8 45399^ 六、申請專利範圍 一相關於FKBP-型免疫菲林之親和力。 3. 如申请專利範圍第_ 2項之神經營養性化合物，其中該 FKBP-型免疫菲林係為FKBP-12。 4. 如申請專利範圍第1項之神經營養性化合物，其能夠 抑制旋轉異構酶活性。 5. 如申請專利範圍第1項之非-免疫抑制型神經營養性化 合物，其係擇自於下列群中： 3_ 苯基-1-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基-1,2-二氧 戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙-2-(E)撐基（2S)-l-(3,3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3, 4, 5-三甲氧苯基 丙基（2S)-l-(3, 3-二 曱基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3, 4, 5-三甲氧苯基）-1-丙-2-(E)撐基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烧羧酸酯； 3-(4, 5-二氣苯基）-1-丙基（2S)-1-(3, 3-二甲基 -1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4, 5-二氯苯基）-卜丙-2-(E)撐基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4, 5-甲撐基二氧苯基）-1-丙基（2S)-l-(3, 3_ 二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4, 5-甲撐基二氧苯基）-1-丙-2-(E)撐基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-環己基-卜丙基（2S)-l-(3, 3-二曱基-1，2-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------^丨丨tr---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 453 9 S 六、申請專利範圍 氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-環己基-1-丙-2~(E)撐基（2S)-l-(3, 3-二曱基 -1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (1R)-1，3-二苯基-1-丙基（2S)-l-(3, 3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (1R)-1，3-二苯基-1-丙-2-（E)撐基（2S)-1~ (3, 3~二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (1R)-1環己基-3-苯基-1-丙基（2S)-l-(3, 3-二 曱基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (11〇-1環己基-3-苯基-1-丙-2-(£)撐基（25)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； (lR)-l-(4, 5-二氣苯基）-3-苯基-1-丙基（2S)-1-(3,3-二甲基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-1-(1, 2-二氧基-2-環己基） 乙基-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-1〜（1,2-二氧基-4-環己基） 丁基-2-吡咯烷羧酸酯； 3_ 苯基-1-丙基.（2S)-1-(1，2-二氧基-2-[2-吹喃 基])乙基-2-吡咯烷羧酸酯； 3_ 苯基 _1_ 丙基（2S)_1_(1，2 -二氧基- 2- [2 -11 塞吩 基])乙基-2-吡咯烷缓‘酸酯； 3 -苯基_1-丙基（2S)-1-(1，2-二氧基-2-[2 -嗔吐 基])乙基-2-〇比咯烷羧酸酯； 3-苯基-1 -丙基（2S)-1-(1，2-二氧基-2-笨基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n I I 1J ] - I I I K n n n n rt E> n n ft n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基-2-吡咯烷羧酸酯； 1，7~—本基 _4_ 庚基（28)-1-(3,3-二甲基 2-二氧基戊基）-2-他洛烧叛酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-l-(3,3-二甲基 _ι，2-二氧 基-4-羥基丁基）-2-吡咯烷羧酸酯； .3-苯基-1-丙基（2S )-1-(3， 3-二甲基 _ι,2—二氧 戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）_L_脯胺酸卜 L-苯丙胺酸乙基酯； 1-[ 1-(3,3-二甲基-1,2-二氧戊基）_L一脯胺酸卜 L-苯白胺酸乙基酯； 1-[ 1-(3, 3-二甲基-1,2-二氧戊基;^^脯胺酸卜 L-笨基甘胺酸乙基酯； 1-[1-(3, 3-二甲基-1，2-二氧戊基）_L_脯胺酸]_ L-苯丙胺酸苯基酯； 1-[1-(3,3-二甲基-1，2-二氧戊基）-L-脯胺酸]一 L-苯丙胺酸苄基酯； 1-[1-(3, 3-二曱基-1，2-二氧戊基）-L-脯胺酸]-L-異白胺酸乙基酯； 3-(2,5-二甲氧苯基）-1-丙基（25)-1-(3,3-二甲 基-1,2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-（2, 5 -二甲氣苯基）_1-丙-2-(E)撐'基（2S)-1-(3, 3-二甲基-1,2-二氧戊基）_2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3, 4, 5-三甲氧苯基）-1_ 乙拳（2S)-1-(3, 3-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fl n n n n ·ί 一OJ_ 1 n .^1 El n I 45399^ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 曱基-1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-。比啶基）-1-丙基（2S)-l-(3, 3-二甲基- 1.2- 二氧戊基）-2-吡咯烷缓酸酯； 3-(2-吡啶基）-1-丙基（2S)-：l-(3, 3-二甲基- 1.2- 二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(4-吡咬基）-1-丙基（2S)-l-(3, 3-二甲基 ~ 1.2- 二氧戊基比咯烷羧酸酯； 3-苯基-1-丙基（2S)-l-(2-特-丁基-1，2-二氧乙 基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-苯基-1〜丙基（2S)-l-(2-環己基-1,2-二氧乙 基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-"比啶基）-1-丙基（2S)-l-(2-環己基乙基-1，2-二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-*1比°定基）-1-丙基（23)_1-(2-特-丁基-1,2~ 二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3，3-二苯基-1_ 丙基（2S)-1_(3, 3_二曱基 ~1，2-二氧戊基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3_(3~β 比觉基-丙基（2S)_1_(2 -環己基-1, 2_ 二氧乙基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3-(3-吡啶基）-1-丙基（2S)-N-([2-噻吩基]乙醛 醯）吼咯烷羧酸酯； 3, 3-二笨基-1-丙基（2S)-1-（3, 3-二甲基-1, 2-二氧丁基）-2-吡咯烷羧酸酯； 3，3 -二苯基-1_丙基（2S)_1_環己基乙醒酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ]i -------- - 11 i Ϊ jlr ^---------竣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 53 9 9 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 申請專利範圍 咯烷羧酸酯； 3,3-二苯基-1-丙基（2S)-l-(2-噻吩基）乙醛醯-2-吡咯烷羧酸酯。 6. —種用於刺激受損的周邊神經之生長的藥學組成物， 其包含有一治療有效量之一如申請專利範圍第1項尤 神經營養性化合物以及一種藥學上可接受的載劑。 7. —種用於治療一動物體内之神經學障礙的藥學組成 物，其包含有一如申請專利範圍第1項之治療有效量 的一種非-免疫抑制型神經營養性化合物。 8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該fkbp—型 免疫菲林係為FKBP-12。 9，如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該神經學 障礙係擇自於下列群中：周邊神經病以及與神經退化 有關的神經學病變。 10. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該神經學 障礙係為阿滋海默氏症。 11. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該神經學 障礙係為帕金森氏症。 12_如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該神經學 障礙係為肌蒌縮性側索硬化。 13. —種用於促進哺乳動物體内之神經再生及生長的藥學 組成物，其包含有一治療有效量之一種如申請專利範 圍第1項之非-免疫抑制型神經營養性化合物。 H.如申請專利範圍第13項之神經營養性化合物，其中該 t (CNS)A4 « (210,297 )------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453992 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 FKBP-型免疫菲林係為f〇P~12。 15· —種用於預防一動物體内之神經退化的藥學組成物， 其包含有一如申請專利範圍第1項之治療有效量的一 種非-免疫抑制型神經營養性化合物。 16.如申請專利範圍第15項之神經營養性化合物’其中該 FKBP〜型免疫菲林係為FKBP-12 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）