TW442468B

TW442468B - Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Info

Publication number: TW442468B
Application number: TW086106286A
Authority: TW
Inventors: David R Brittelli; Brian R Dixon; Harold Clinton Eugene Kluender
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 2001-06-23
Also published as: CA2253795C; CO5011113A1; MY116903A; ATE205822T1; YU18897A; JP3354941B2; SV1997000033A; AU727468B2; AU2938997A; ES2160955T3; AR007101A1; EP0923529B1; BR9709075A; HRP970247A2; DE69706874T2; CN1225620A; PA8429501A1; JPH11510518A; HRP970247B1; ZA974033B

Description

44246 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 發明領域本發明係關於酵素抑制劑，更特定而言是關於新穎之用於抑制基質金屬蛋白酶的4 -芳基丁酸衍生物。發明背景基質金屬蛋白酶（亦以基質金屬蛋白内切酶或MMPs見知）是一類含鋅的蛋白内切酶，其包括但不限於間質性膠原酶 (MMP-1)，基質溶解素（蛋白多糖酶、轉移素、或加^!^ 3) ’膠原酶A(72 kDa -膠原酶或MMP-2)和膠原酶B(95 kDa -膠原酶或]viMP-9)。這些MMPs係由多種細胞所分泌’包括纖維母細胞和軟骨細胞，並連帶分泌出天然的以 TIMPs (组織的金屬蛋白酶抑制劑）見知的蛋白酶抑制劑β 所有這些MMPs都能破壞多種關節軟骨或基膜的:结缔組織。每種MMP均以不具活性的酶原被分泌出來，它們必需要在緊接的步驟中被切斷才能展現其自身的蛋白分解活性，除了基質破壞的作用之外，某些這類MMPs如MMP - 3 還可被植入作爲其他MMPs，如MMP -1和MMP - 9的體内活化劑（Ito, AjNagase, H·〈生化及生物物理檔案>(Arch.

Biochem· Biophys.),第期，211-6 頁，1988 年；Ogata， Y ; Enghild J. J. ; Nggase, Η. < 生物化學雜誌 >(J. Biol. Chem)，第211期，3581 - 4頁，1992年）。因此蛋白分解活性的級聯可由過量的MMP - 3作起始。從而特定的MMP - 3 抑制劑會限制其他不直接被此種抑制劑所抑制之MMPs的活性。亦有報告指出MMP - 3能切斷因此能使其他蛋白酶如彈性 -4- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） (請先閲請背面之注$項再填寫本頁) 訂 44246 8 A7 B7 五、發明説明（2) 蛋白酶的内源抑制劑失活（Winyard，P.G. ; Zhang. Z.; Chidwick, K. ； Blake, D.R. ； Carrell, R.W. Murphy G ； FEBS Lett，第 279 期，1，91-4, 1991 年）。因此 MMP - 3 的抑制劑可經由修改其内源抑制劑的濃度而影響其他具破壞性之蛋白酶的活性。有許多種疾病被認爲是由過量或不需要之基質破壞性金屬蛋白酶活性或MMPs對TIMPs的比率失調所促成。這些疾病包括：a)骨關節炎（Woessner, J. F. Jr. ; Selzer，M.G.〈生物化學雜誌>(J. Biol. Chem.)，第 259 期，3633 - 8 頁，1984 年；Phadke，〈風濕病學雜詰 >(J· Rheumatol.)，第.1 0 期，852-60頁，1983年），b)類風濕性關節炎（Mullins, D.E. ; Rohrlich, S.T.〈生物化學與生物物理雜誌>(Biochim Biophys. Acta)，第 695 Μ，、117 - 214 頁，1983 年；Woolley, D. E ; Crossley, M,J, ; Evanson·, M.J.〈類風濕性關節炎 >(Arthritis Rheum.)第 20 Μ ， 1231-9 買，1977 年；經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Gravallese, E.M. ； Darling, J.M. ； Ladd, A.L. * Katz, J.N.； Glimcher, L.H.<類風濕性關節炎>，第34期，1076-84頁， 1991 年），c)敗血性關節炎（Williams, R.J.，Ill ; Smith, R.L. ; Schurman, D.J.<類風濕性關節炎>，第 33 期，533 -4 1 頁，1990 年），d)腫瘤遷移（Reich R. ; Thompson, E. W· ; Iwamoto, Y.; Martin, G.R. ； Deason, J.R. ; Fuller, G.C. Miskin，R.〈癌症研究>(Cancer Res.)，第 48期，3307-12 頁，1988 年，和 Matrisian，L.M. ; Bowden，G.T. ; Krieg， P· ; Fuerstenberger, G. ； Briand, J.P. ； Leroy, P ; ___ -5- 本紙張尺度逋用中國國家標準（C»S ) A4规格（210X297公釐） 442468 A7 B7 五、發明説明（3)

Breathriach, R.<美國科學院進展報導>(PNAS)，第狂期， 9413-7 頁，1986 年），e)牙周疾病（Overall，C.M. ; Wiebkin 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) O. W. ; Thonard，J.C. < 牙周病研究 >(J· Peridontal)，第 22 期，8 1 -8 頁，1987’年），f)角膜療療（Burns, F_R. ; Stack, M.S. ； Gray, R.D. ； Paterson, C.A. (Invest Ophthalmol, Vis, Sci.)第期，1569-75 頁，1989 年)，g)蛋白尿症（Baricos， W.H. ； Murphy, G. ； Zhou, Y ； Nguyen, H.H. ； Shah, S.V.〈生化學雜誌>(Biochem. J.)，第 254 期，609-12 頁， 1988年），h)由動脈粥狀硬化斑破裂所造成的冠狀動脈性血栓病（D.avies,·. M.J. ; Foster, K. ； Hembry, R. ； Murphy, G. ； Humphries，S_〈美國科學院進展報導（PNAS)，第期，8154 8158 頁，1991 年），i)主動脈瘤疾病（Vine· Ν·; Powell,】.1\<臨床科學 >(Clin，Sci·)，第 8 1 期，233-9 頁， 1991 年），j)生育控制（Woessner, J.F.Jr ; Morioka，N.; Zhu，C. ; Mukaida，T. ; Butler. Τ· ; LeMaire，W.J.〈類固醇 > (Steroids )，第 54期，491 - 9 頁，1989 年），k)營養不良性表皮鬆弛大皰（Kronberger, A. ; Valle, K.J. ; Eisen, A.Z.; Bauer, Ε·Α·< 皮膚病學研究雜兹 >(J. Invest. Dermatol.)，第 79期，208 - 1 1頁，1982年）和1)外傷性關節傷害後變性軟骨流失，引致發炎反應之病狀和引致由MMP活性促成之骨質缺乏（Osteopenias)的病狀，顳骨下領關節疾病，神經系統的脱髓稍病（Chantry, A. ; Earl，C‘ ； Groome，N‘ ； Glynn, P. 神經化學雜語（J. Neurochem.)，第5 0期，688-94頁， 1988年）。 -0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442468 A7 B7 五、發明説明（4) 在關' 節炎疾病的情形當中，新療法的需求尤其重要。骨關節炎（0A)，類風濕性關節炎（RA)和敗血性關節炎的主要病廢效果在於累進地喪失關節的軟骨，因而喪失正常的關節功能。尚未有上市的藥劑能防止_這種軟骨流失，雖然已有非類固醇的抗發炎藥物（NSAIDS)已用於防治疼痛和腫脹。這些疾病的最終結果是完全喪失關節功能，這只能靠置換關節的手術來治療。MMP抑制劑被指望能停止或逆轉軟骨流失和排除或延緩手術的介入。經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲請背面之注意事頃再填寫本買) 蛋白酶在癌症轉移的數個階段裡扮演重要的元素。在此過程中，以蛋白酶分解基膜中的結構蛋白會使腫瘤在主要的位置上擴張，從這個位置上逃遁並且進住和侵略遠處的次級位置。同時，腫瘤引起的血管生成對腫瘤的生長是必要的，並且有賴蛋白酶水解之组織重整。用各種型式之蛋白酶做轉移感染的實驗顯示基質金屬蛋白酶在這些過程當中扮演著主控的角色，尤其是明膠酶A和B (分別是MMP - 2 和MMP-9)。欲對此領域做一番總覽，請參考Mullins. D_E. ; Rohrlich，S.T.〈生物化學和生物物理雜就>(Biochim. Biophys. Acta)第 695 期，177 -214 頁，1983 年；Ray, J.M.; Stetler-Stevenson，W.G.<歐洲呼吸雜龍>(Eur. Respir, J，）第 2_期，2062 - 7 2 頁，1994 年；Birkedal-Hansen，Η. ; Moore, W.G.I. ； Bodden, M.K. ； Windsor, L.J. ； Birkedal-Hansen, B. ; DeCarlo, A. ； Englar, J. A.〈重要的口腔生物醫學回顧誌 >(Crit‘ Rev. Oral Biol. Med.)第期，197-250 頁，1993 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d4246 8 ; A7 B7五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印策而且，已有證明指出以天然的基質金屬蛋白酶抑制劑 TIMP - 2 (―種蛋白質）抑制細胞外基質的分解能阻止癌症生長（DeClerck, Y.A. ; Perez, N. ； Shimada, Η. ； Boone, T.C, ; Langley, K.E, ； Taylor, S.M.〈癌症研究 > (Cancer Res.、第52期，701-8頁，1992年），並且TIMP-2會抑制實驗系統中腫瘤引起的血管生成（Moses, M.A. ; Sudhalter, J. ; Langer，R.〈科學 >，第 248 期，1408 - 1 0 頁，1990 年）。欲對此做一回顧，請參考DeClerck, Y_ ; Shimada, H.; Taylor, S.M. ; Langley, Κ·Ε·〈紐約科學院年鑑>(Ann. N.Y. Acad. Sci)，第732期，222-32頁，1994年。還有證明指出當以腹膜内方式投入合成的基質金屬蛋白酶抑制'劑（巴地馬斯特（batimastat)會抑制人的結腸腫瘤之生長和在裸氣的正位模型中漫延（Wang, X. ; Fu, X. ； Brown，P.D. ; Crimmin, M. J. ; Hoffman, R.M. < 癌症研究 > (Cancer Res·)，第 5 4 期，4726-8頁，1994年），並且能延長帶有人的卵巢瘤異體之老鼠的存活（Davies, B. ; Brown, P.D. ; East, N.; Crimmin, M.J. ； Balkwill, F.R.，〈癌症研究 >(Cancer Res)，第53期，2087-9 1頁，1993年）。這種化合物及其相關之化合物的用途敘述於WO-A-9321942專利案中。有幾件專利案和專利申請案申述金屬蛋白酶抑制劑用於阻滯轉移性癌症、促進腫瘤退化、抑制癌細胞增殖、減緩並防止與骨關節炎伴随發生的軟骨流失，以及用於治療其他以上提到之疾病上的用途（例如WO-A-95 19965，WO-A-9519956，WO-A-9519957， WO-A.9519961， WO-A- 8- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（6 ) 9321942，WO-A-9321942，WO-A-9421625，美國專利案第 4,599,3<51 號，·美國專利案第 5，190,937巍；EP 0574 758 A1，公佈於1993年12月22日；EP 026 436 A1，公佈於 1988年8月3日；和EP 0520 573 Αί，公佈於1992年12月30 日）。這些專利中較佳之化合物具有帶鋅的錯化基圑（氧肟酸、硫醇、羧酸或次膦酸）在一端和各種侧鏈之肽骨架，這二種情形在天然的胺基酸'和那些具有更多新穎之官能基上被發現到。此種小型肽經常很難被吸收，展現很低的口服生物可獲性。它們也受到迅魂的蛋白質分解代謝，因此具有短的半衰期。舉例而言，由WO-A-9321942中説明的化合物batimastat只能以腹膜内的方式施用。吾人希望能有比先前技藝所提出之基於肽的化合·物有增進乏生物可獲桂及生物穩定性的有效抑制劑，其可使對抗特定MMPs目標的用途達到最大。此種化合物是本申請案的主旨。 , 發明的簡要説明： . 本發明係關具有基質金屬蛋白酶抑制活性且具以下通式的化合物··. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(I) ** 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 44246 8 經濟部中央梂準局肩工消費合作社印製 A7 37 五、發明説明（7 ) 其中— R1代表.一個獨立選自包含以下基團之集合的取代基： C 6_ C I 2燒基；匸5-(：12烷氧基；匸5-<312垸硫基；式R20(C2H40)a-的聚醚，其中 a是1或2 ;且 5貌基，苯基，或苄基；和經取代之式R3(CH2)b ——的炔基；其中 b 是 1-10、；且 R3是H-，HO-，或R40-，其中 …是匕-匕烷基，苯基或芊基； R1的燒基、苯基和苄基部份可帶有至少—個藥物上可接受的取代基；又下標η是2-4 ; R5代表一個選自以下集合的取代基，該集合包括：苯基；含4-12個碳原子的醯亞胺基； (3Η)-苯并-1，2,3-三嵴-4-酮·3-基 Ν-糖精基； (2Η)-酞喑-1-酮-2-基； 2-苯幷噚唑啉-2-酮-3-基； 5,5 -二甲基崎峻pt-2,4 -二酮-3-基；和嘧唑啶-2,4-二酮-3-基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

442468 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装五、發明説明（8 ) R5的苯基和苯弁基部份可帶有至少—個藥物上可接受的取代基；本發明尚包括這些化合物之藥物上可接受的鹽。除了上述化合物，本發明亦關於具有基質金屬蛋白酶抑制活性之藥物组合物，該組合物包含上述並在以下之詳細説明中會有更詳盡敘述之本發明的化合物，和藥物上可接受的載劑。本發明亦關於治療哺乳類體内由基質金屬蛋白酶居間促成之病狀以達到某一效果的方法，該方法包括將某一量之本發明的化合物施用於哺乳類，而此化合物如上述且在以下之詳細説明t有更詳細的敘述，此化合物在治療該病狀上有效。，發明之詳細説明本發明之能抑制基質金屬蛋白酶的化合物包括具有以上所示之通式（I)的4 -苯基丁酸衍生物。 R1可爲具有6-12個碳原子，而較好是具有7_u個碳原子的直鏈，分枝或環狀基團’且視需要可帶有一個或更多藥物上可接受的取代基’這些取代基會在以下有較完整的討論。任何分枝或取代較好是位在離Rl和苯環交接點至少三個鏈上原子處。 R1亦可爲包含5-12個碳原子，而較好是6_1〇個碳原子之直链’分枝或％狀燒基的燒氧基或燒硫基。此貌基可视需要帶有一個或更多藥物上可接受的取代基，而這些取代基會在以下有較完整的討論。任何分枝或取代較好是位在離 -11 - 1'1 — -^n I— In -IΓ,、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐτ 匕紙張^度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐）

4 4246 8 * Α7 __:________Β7 „ 五、發明説明（9 ) R 1和苯·環之交接點三個或更多碳原子處。尺1亦可爲式1120((1!2114〇)&-之聚敏，其中下標「3」是1 '或2 ’且R2是直鏈，分枝或環狀之含有1-5個碳原子的燒基，而以1-3個碳原予爲較佳，R2或爲苯基或苄基。…视需要可帶有一個或更多藥物上可接受的取代基，而這些取代基將在以下有較完整的.討論。任何分枝或取代較妤是位在離聚醚基團R1和苯環的交接點至少主個鏈上原子處。 R1亦寸爲具下式之經取代的炔'基 « R ( C Η 2) b — C = C —，其中下標「b」是1-10，而R3是H-，HO-，或R4〇»，且較好是HO-基團^ R4可爲具有1_3個碳原子的烷基，或苯基或节基。R3視需要可帶有一個或更多藥物上可接受的取代基，這些取代基將在以下有更完整的对論。式（I)的下標π代表帶有取代基R5之鏈上的亞甲基單位數，η爲2-4，但較好是2-3。經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 R5亦可爲苯基，. 含4-12個碳原子的醯亞胺基， (3 Η)-苯弁-1，2,3-三畊-4-酮-3-基，其具有下式：〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 4 4246 8 A7 B7 五發明説明（1G) 經濟部中央標準局舅工消費合作杜印製具下式之N-糖精基

具下式之（2H) -酞畊基-1-酮-2-基

具下式之2 -苯并崎唑啉-2 -酮-3-基

具下式之5;5 -二曱基崎峻淀-2,4,-二酮-3-基

具下式之嘧唑啶-2,4 -二酮-3-基 -13- (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本瓦)

本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 44246 8 A7 B7 五、發明説明（11 )

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝較好是R5爲酞醯亞胺基或以上所示之（3 Η)-苯并 - 1，2,3-三畊-4-酮-3-基。在取代基之中，苯基或苯并基 _ 可視需要帶有一個或更多藥物上可接受的取代基，這些取代基將在以下有較完整的討論。可能的取代基包括以下基團：_基，較低碳數的烷基，鹵跋基，-CN，-NOS，_C02R6，_〇c〇R6，CH2R6， -CONR6R7，-c〇r6，和_〇r8。在這些式中，r6代表11或較低碳數的烷基；R7代表H或較低碳數的烷基，或者r6和 R 7共同與它們所連接的N形成一個嗎p林環；而R 8代表η，較低碳數的烷基或_烷基 '較低碳數的齒烷基一詞係定義爲含有1-4個碳原子的直鏈或分枝的坡基d圉貌基係定義爲經1 - 3個相同或相異之齒原子取代的較低碳數之烷基3 除了以上所討論之式（I)的％谷物，本發明亦涵蓋了這些化合物的類似物，其包括—個四員或五員環’的結構（未顯示於式（I))，此環包含丁酸母基之编號2和3的碳原子，且其包括帶有R5基團之伸燒基鏈的部份或整體。這些包含環結. 構的化合物如以下圖（〗，）所示， 14- 本紙張適用中國國家標準（CNS )八鐵^· ( 21〇X2S»7公袭） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- *42 46 8 A7 B7 五、發明説明（12)

(cha ,R5 (Γ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装其中m是2_；3 ; 係如以上所定義者。習於此二者知會知道本發明之許多化合物是以鏡像物或非鏡像立體異構物的形式存在，並且吾人由此技藝可瞭解到此種光學異構物通常在生物系統中展現著不同的活性。本發明涵蓋可所有對於MMp具有抑制活性之可能的光學異構物而不論其光學異構物的名稱爲何，本發明亦涵蓋此光學異構物之混合物，而其中至少有—種光學異構物具有抑制活性。本發明之最佳的化合物指出且命名於以下的—覽表中：4-(4-(3_羥基丙-1-块基）苯基）_4_氧_2_(3_苯基丙基）丁酸， 1 4-(4-(己-1-炔基）苯基）_4-氧-2-(3-苯基丙基）丁酸， 4-(4-(6 -羥基己-1·炔基）苯基）_4_氧_2_(3_苯基，丙基）丁酸， 4-(4-(己-1-炔基）苯基）·4 -氧- 2- (2-酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(6-羥基己-1-炔基）苯基）-4-氧_2_(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(3-藉基丙-1-決基）苯基）-4 -氧- 2- (2 -S太驢亞胺基乙 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 442468 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（13) 基）丁酸， 4-(4 -己基苯基）-4 -氧- 2- (2 -酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(癸-1-炔基）苯基）-4·氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(3 -苯氧基丙-1-決基）各基）-4 -氧- 2- (2 -缺驗亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-庚氧基苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4 -己氧基苯基）-4 -氧- 2- (2 -自太酿亞胺基乙基）丁酸， 4-(4 -癸氧基苯基）-4 -氧- 2- (2 -酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(2-草氧基乙氧基）苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸。本發明的一般製備方法：本發明的化合物可利用已知的化學反應和程序製備之。然而，以下的一般製備法是要提供出來幫助讀者合成該抑制劑，並在以下説明可行之實施例的實驗一節之中提供更詳細的特定實例。這些方法的所有可變基圈若未特定地在以下定義出來，則説明於一般説明之中。可變的下標η係獨立地對每種方法加以定義。當具有某一符號之可變基圑（亦即R9)在某一結構中使用一次以上時，吾人須瞭解這些基團之每一者可在該付號之定義範園内做獨立地變化。一般方法A : R1爲燒基，概氧基，燒硫基或聚链之式（〗）的化合物可經由顯示於方法A中的反應序列方便地製備出來。因此，可購得或立即製備之經取代的苯π可在傅列得一 -16- --------裝-- (请先閲请背面之注ilfW'項再填寫本頁) 訂_ 本紙張X·度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐）

4 42 4 6 8 A7 B7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝五、發明説明（14) 一克拉d福（Friedel-Crafts)反應條件下與鹵乙酿基鹵化物反應產生中間產物111(其適當的溶劑和催化劑見於E. Berliner，<有機反應>(Org. React. )5_, 229 頁（1949 年）或H. Heaney,<K 合物有機合成>(Comp. Org. Synth.)2_，733 頁 (1991年））。或者，II可先與乙醯基鹵化物反應形成IV，而IV再以例如溪加以南化產生結構π I的中間產物。某些結構III的化合物如2 -溴- 4’-四癸氧基乙醯苯（III，其中 1^=(：141129，且X = Br)是可以購得的。丙二酸二烷酯V(R9=乙基，甲基，晞丙基，2-(三甲基矽）乙基或三級丁基）可用結構VI ‘之經取代的鹵化貌進行單貌基化而產結構VII的中間i物，然後再以111烷基化而形成化合物V111 (方法A -1)。或者，該反應序列可改變成先用 III對V進行單烷基化反應，然後再用VI進行烷基化反應而產生VIII(方法A-2)。然後’將丙二酸二酯VIII轉化成二酸IX，IX再經加熱產生本發明的化合物Ι-A。將VIII轉變成IX可經由許多方式完成，視包含在R1和R5中的官能基對鹼或強酸處理的敏感性而定《例如’當R5含有一個對鹼敏感之酞醯亞胺基，則 R9爲晞丙基可以很方便地經反_二氯雙三苯基膦的鈀鹽/吡咯淀處理而除去。或者，R9可以是三級丁基，其可經溶劑如迴流中的環氧己烷中的HC1處理而除去，直接形成本發明的化合物I-A b當中間產物VIII不含對鹼敏感的基團時’比如當R5是苯基時，r 9可經由氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液處理而除去，接著用酸回收而產生j X。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） .............— I— χ Μ ? -I.-I」-------------trI-^----IQ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442468 A7 B7 五、發明説明（15) 在醚·或硫醚化合物II或IV無法購得的情況下，其可以酚、硫酚、或4、羥基乙醯苯（IV，其中R1是〇H)與烷基或芳基或芳烷基在K2C03存在下於一種溶劑如THF或、DMF中反應而製得。或者，可利用Mitsunobu氏的反應條件以熟習此藝者所詳知的方法（見於0. Mitsunobu，〈合成 >(Synthesis)，第1頁（1981年））。將酚或4，-羥基乙醯苯與醇類皮應。 ’ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

方法A

-18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 442468 A7 ._________B7五、發明説明(16 ) 一般方、法B -本發明的化合物中Ri是炔基或經取代之炔基者可根據一般方法B製備之《中間產物X係以購得之商品 III(R^Br)依據方法A製得的。X與經取代之乙炔XI在 Cu(I) /鈀鹽試劑存在下反應產生本發明之化合物^β-1» 若有必要，這些化合物可在標準條件下氫化而產生本發明的化合物Ι-Β-2 ’其中式I之R1係經取代之烷基。在某些情形之中’ R可爲保遵成二乾基砍基的醇。在這種情況之中，該矽基可用酸如三氟乙酸或HF-吡啶試劑處理而除去。方法Β (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

X _ Cul、'- 发-二氣嘵三苯基膦的細鹽 ’ .B3丨CHjJjj-

H R5 〇 (CHz)n

1-8-1 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 R3(CH2)b+;

J-B-2 一般方法¢-在某些情形之中，比如當r5是（3H)_苯并 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4规格ΐ 210X297公釐） 4 4246 8 A7 ---------—_______B7—五、發明説明（17)

1’2,3_二畊-4-酮-3-基，；^-錢精朞，（2以-酞呼-1-酮-2-基，2-苯幷呤唑啉_2_酮_3、基，5,5_二甲基呤唑啶，2,4_ 一酮-3.基，或嘧唑啶-2,4_二__3-基時，中間產物^^無法購知，但是可根據方法c製備之。將購得之雜環化合物 XII在Mitsunobu氏反應條件下與溴烷醇χπϊ反應，產生所需的中間產物VI - c。方法C

χπ

Br〜(CH如 Ο xm °H THF, DEAD •笨基膦

VIC II^-Il·I--A.J裝—— (请先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標孪局貞工消費合作社印製一般方法D_ t 包含經取代之五員環的式（Γ)化合物以方法D來製備最爲方便。在此方法中，酸XlV(R=.H)乃利用〈四面體 >(Tetraliedron)，第37誊’ 411頁（1981年）説明的方法製得。該酸係採用偶合劑如1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二醯胺的鹽酸鹽和熟習本技藝者詳知的方法予以保護，而成爲一種醋（R=辛基或2-(三甲基珍）乙基），。將經取代之澳苯基X V用鎂;處理使其轉化成格.林納（Grignard)試劑，然後使其與XIV反應產生醇XVI。將醇XVI以鹼處理其甲基磺酸鹽的方式利用熟習此藝·者所詳知的條件進行縮合反應， -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） μ 142468 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（18) 產生烯Μ。或者用正-丁基鐘在低溫（典型以_78。）下進行最勒的金屬化反應，然後用氯三甲基錫處理使XV轉化成一種上甲基錫的中間體，再將雙（三氟甲基確醯基）胺基]·5·氯吡啶在不提供質子的強鹼存在下反應，使其轉化成烯醇三氟化物。然後在Pd。催化劑，Cui和AsPh3 存在下使錫和烯醇三氟化物中間體偶合。使X V [ j以臭氧解離（而用二甲硫回收）產生XVIII。或者用〇s〇4接著用HIO 4 處理而將XVII轉變成XVIII。以數種方式將主要中間體;χΥΠΙ轉化成式（1_)的化合物卜 D ’視侧鏈上官能性的r 5本質而定。使X ν〖〖〖與wittig氏試劑反應，接著氫化產生R5是芳垸基的產物。用LAH使醛 XVIII還原產生醇I_d(R5=〇H)。利用適當的雜環’化物和方法C中所示而熟習此藝者所詳知的Mitsunobu氏反應條件將該醇轉化成苯基醚或N-雜環衍生物；該反應條件見於α Mitsunobu，<合成>(Synthesis)，第 1 頁（1981年）。或者藉由熟習此藝者所詳知的反應條件將I · D的醇（R5= 〇 H)轉化成一個脱離基，如甲基磺酸酯（r5=〇Ts)或溴化物 (R5=Br)，然後用硫或疊氮化物親核子去置換該脱離基以產生R5=硫醚或疊氮化物的產物，該產物接著經還原和乙醯化而產生醯胺化物（R5 = NH醯基）。直接將醇I-D(R5=〇H)醯化產生R5=〇Acyl的化合物，並且將該醇與各種烷基画化物在鹼存在下反應產生烷基醚（R5= OR2)。在每種情形之中，最後一個步驟都是利用依R和R5的穩定性而定之反應條件將酸的保護基R除去使其產生酸（R = H)，但 -21- 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公嫠} ---------0¾-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. Μ 442468 經濟部中央標準局員工消費合作社印策發明説明（

是這會·是熟習此藝去桥锃一耆斤砰知的情形，如芊基是用鹼水去或2 -(-三甲基發）乙基县田. Γ J基疋用四乙基.按氟化物處理而除d 的。

方法D

—般方法E -含有四員環之式（）化合物係根據一般方法e所製備。經取代之四員環起始物鲮酐XX丨係由順丁烯二酸酐 XIX和乙酸烯丙酯XX之間所示之光化學2 + 2反應所形成。接著經過傅列得-克拉福（Friedel-Crafts)反應產生XXII，該乙酯可由鹼水解除去，並將叛基加以保護，比如經由轉化成2-(三甲基）矽）乙’酯的方式《將所生成所中間體XXIII 1 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------：----0¾ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- -Q. 4 42 46 8 Α7 Β7 五、發明説明（2G) 以其他R5基圑，利用一般方法D中説明的程序轉化成式（I，）的化合物。 η • , 方法Ε：

-I-丨l·|丨ό 裝II (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) Η Η_- 1·"1 〇

____J 經濟^-央標準局負工消費合作社印製本發明化合物之適當藥物上可接受的鹽包括和有機或無機鹼形成的添加鹽。得自此類鹼之形成鹽的離子可以是金屬離子，例如：銘離子、驗金屬離子如鈉或卸離子、驗土金屬離子如鈣或鎂離，子，或一種胺鹽離子，其中有許多已知可用於此目的。實例包括铵鹽、芳虎基胺類如二苯胺和 N，N-.二节基乙二胺，碳數較低的克基胺類如甲胺、三級丁 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央橾擎爵貝J-消費合阼ft,¥si 442468 。 A7 B7 — - _ ---. -...· 五、發明説明（21) 胺、普魯卡因鹼，較低碳數的烷基六氫吡啶如N _乙基六氫 p比啶’環烷基胺如環己胺或二環己胺、丨_金鋼乾基胺、苄乙二胺（benzathine )、或衍生自胺基酸如精胺酸、離胺酸或類似胺基酸的鹽。生理上可接受的鹽如鈉鹽或钟鹽和胺基酸鹽可依以下説明做爲醫用，且爲較佳者。這些鹽和其他不一定是生理上可接受的鹽有用於分離和純化對下述目的而言可接受的產物。例如，利用溶於適當 •劑之可賭得的鏡像上純粹的胺如（ + )_辛可寧可產生本發明化合物之單一鏡像異構物的鹽晶體，而將其相對的鏡像物留在溶液中，.此方法經常被稱作「古典解析法」。因爲本發明之某化合物的一種鏡像物通常在生理作用上大體上要大於其對賊體，因此這種具活性的異構物可在晶·體或液相中以純化過的形式被發現。該鹽係由該化合物的酸式與供應該鹽沉澱之基質中所需之鹼離子或水性基質中的當量鹼反應，然後冷凍乾燥而製得。該自由酸的形式可藉由傳統的中和技術’例如以硫酸氫钾，_鹽酸從鹽獲得。本發明的化合物已被發現能抑制基質金屬蛋白酶ΜΜρ_ 3，ΜΜΡ-9和ΜΜΡ-2，因此有用於治療或預防上述病狀。由於其他以上未列出的MMPs與上列的MMPs共同具有高度的同質性，尤其是在催化部位，因此吾人認爲本發明的化合物應該也能以不同的程度抑制這其他的MMPs。改變該分子之芳基部份的取代基，以及該申請化合物之丁酸鏈上的取代基’已經被證明能對所列之相對抑制作用造成影響。因此這一通類的化合物可經由選擇特定取代基 -24 - 本紙張碰適用中關家標隼（CNS ) Μ規格（2!GX297公楚) ~--- (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) :裝· -訂 A7 B7 五、發明説明（ 22) 而被「·轉變」，使得與特定病理狀況相關聯的特定MMPs所受的抑制作用增強，但使未涉及該病狀的MMPs較不受影響。本發明的抑制劑打算要用於人和獸醫方面。因此，本發明係關一種治療患有如先前所述之基.質金屬蛋白酶居中促成之病狀的哺乳類對象（包括人和/或乳用、肉用、運動競赛、勞動力或做爲寵物而飼養的動物，例如：鼠、家鼠' 馬、牛、羊、狗、貓等等），其藉由施用有效量之本發明的化合物進行治療。可達成的效果是：減輕骨關節炎、類風濕性關節炎、敗血性關節炎、牙周疾病、角膜癀瘍、蛋白尿症、主動脈瘤疾病、營養不良性表皮鬆弛大皰、導敢發炎反應的病狀、由MMP活性居間促成的骨質鈇乏症 (osteopenias )、顳骨下頜關節疾病、或神經系統的脱髓稍病；阻滯腫瘤轉移或外傷性關節傷害之後的變性軟骨流失；減少由動脈粥狀硬化斑破裂所造成的冠狀動脈性血栓病；或增進生育控制。在這項治療方法中，抑制劑化合物的量對於抑制至少一種基質金屬蛋白酶的活性有效，而能達成所需的效果。經濟部中夹標準爲貝工消費合作社印裝本發明的化合物被採用於含有活性成份加上—種或更多藥物上可接受之載劑’稀釋劑，填充劑，結合劑和其他賦形劑之藥物組合物，端視所打算施用的方式和劑型而定。該抑制劑的施用可藉由任何熟習此藝者既知的適當方式。適當之腸胃外施用實例包括：靜脈内.、關節内、皮下和肌内之途徑。靜脈内施用可用於獲取對於藥物之 -25- 44246 8 Α7 Β7 經濟部中央標隼ΐΡ員工消費合阼ft-s-ai 五、發明説明（23) 漿濃度的急性調節。將藥物包在微脂粒中可幫助促進藥物的半生期和藥物到達關節腔的目標。亦有可能將配體併入與特定於關節之大分子結合的微脂粒外圍以促進微脂粒達到關節腔目標的選擇性。或者可利用肌肉内的，關節内的或皮下的注射，在有或沒有將藥物包覆在可分解之微球體的條件下，例如：含聚（D L -内交酯_乙醇酯）的微球體以得到延長之持續的藥物釋放。爲了促進劑形的便利性，可利用一種植入壁内的貯池和中隔物，如Pharmacia公司出品的 Percuseal系統。亦可利用注射筆（例如：N〇v〇 pin或Q pen 商品）或無針頭的喷射注射器（例如：得自Bi〇j.ect，Mediject 或Becton Dickinson公司者）以達到增進之便利性和病患的順服。延長之零級或其他仔細控制的藥物釋放如依脈動的釋放可視需要利用可植入的幫浦而將藥物經由插管送到滑液區來達成。其實例包括可購自ALZA公司之皮下增入的滲透幫浦，例如ALZET滲透幫浦。要達到經鼻的藥物遞送可將藥物併入生物附著性的成粒載劑（<200微米）如包含纖維素、聚丙烯酸酯或聚碳酸脂類 (polycarbophil)的載劑之中，並與適當的吸收促進劑如濟脂或脂酿肉鹼連接。可獲得之系統包括Dan Biosys和Scios Nova公司所開發的系統。欲達成口服的遞送方式可將藥物併入藥錠，外包糖衣的藥鍵，糖衣丸，硬的或軟的明膠膠囊，溶液，乳化物或懸浮液中。口服的遞送方式亦可將藥物併入—種設計以使藥物釋放到結腸之腸的包覆糖衣的膠囊之中以達成，在結腸 -26- 本紙張尺度逋用中國國家標準< CNS ) Μ规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) y裝. 訂_ Η 44246 8 A7 B7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝中消化·性蛋白酶的活性很低。實例包括分別由ALZ A公司和 Scherer Drug Delivery Systems 出品的兩種商品〇r〇S-CT/ OsmetTK^ PULSINCAP™系統。其他系統則是利用偶氮交叉連接的聚合物’而該聚合物可被特定於結腸之細菌的偶氮還原酶分解；或者利用對pH敏感之聚丙烯酸酯聚合物，該聚合物可被結腸中提高的pH活化。以上的系統可與廣泛範圍之可獲得的吸收促進劑結合使用。直腸的藥物遞送方式可經由藥物併入栓劑中達成。本發明的化合物可藉由添加習於此藝者所詳知的各種治療用的鈍性、無機或有機的載劑而製成上列的調配物。這些載劑包括但不限於乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、植物油、蠟、脂肪、聚醇類如聚乙二醇、水、蔗糖.、醇、甘油及類似者。各種保存劑、乳化劑、分散劑、加味劑、濕潤劑、抗氧化劑、甜咮劑、調色劑、穩定劑、鹽、缓衝劑和類似者也依需要被添入，以幫助該調配物穩定或協助增進活性成份的生物可獲性，或在口服藥劑的情形之中產生具有可接受之味道或氣味的調配物。所採用之藥物組合物的量要視受藥者和治療的病狀而定。所需的量可由熟習此藝者已知的方法來決定而不需過度的實驗。或者’可基於測七台療該病狀所必需抑制之目標酶的量來計算所需的藥量。典型上説來，每日從每公斤體重大約0^05毫克至大約150毫克的劑量（大約4毫克至大約 12公克/雜成人對象/每天)有用於治療以上指出的病狀。不過，必需瞭解的是：對任何特別的對象而言，所用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) •ο. ;'rt.: Μ -27- 經濟部中央標準局負_工消費合作社印裝 44246 8 A7 ____ B7 ~ 墨 - · — 五、發明説明（25) 之特定劑量要視各種因素而定，這些因素包括：施用對象的年齡、-體重、一般健康情形、性別和飲食、所採用之特定化合物的活性和預期之副作用程度，施用的時間和途徑，排泄速率、以及治療所用的藥物组合物和特定接受治療的病狀之嚴重性。本發明之基質金屬蛋白酶抑制劑不只是有用於治療上述的生理病狀，還有用於純化金屬蛋白酶和測試基質金屬蛋白酶的活性。此種活性的試驗可用天然的或合成的酵素製備物在體外進行，或者利用例.如動物的.模楚在體内進行，而在動物體内可自然地發現不正常之具破壞性的酵素濃度 (利用基因突變或導入外來基因的動物），或者由施加外源的藥劑或破壞關節穩定性的手術而引發不正常之具破壞性的酵素濃度。實驗部份：一般程序：所有反應除非另有指明，否則都是在火焰乾燥或烤箱乾燥的玻璃器皿之中’在正壓的氬氣壓力下以磁攪拌進行。敏感的液體和溶液則經由針頭或導管移轉，並經由橡皮中隔添加到反應瓶中。反應的產物溶液除非另有指明，否則都是用Buchi蒸發器予以濃縮。材料：商PB級的藥劑和溶劑不經純化即逕行使用，除了乙酸和四氫吱喃通常在氬氣下蒸餾以除去二苯甲酮Ketyi，而二氯甲燒則在氬氣下蒸餾以除去氫化鈣。有許多特定的有機或 -28 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21GX297公嫠) ' (請先§#$雲裏i

經濟部令央標準局員工消费合作社印製 442468 A7 B7 五、發明説明（26 ) 有機金屬起始原料係得自Aldrich公司，其位於1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233。溶劑通常得自 E M Science公司，而由VWR Scientific公司經銷者。層析法：分析之薄層層析法（TLC)是在Whatman®出品之以玻璃支持而預先覆上250微米厚之矽膠60AF-254的層析板上進行。對於斑點的辨識則由以下技術之一來達成：（a)紫外光照射，（b)曝露在碘蒸氣之中，（c)將層析板浸入10%之磷鉬酸溶於乙醇的溶液中，接著加熱，和（d)將層析板浸入 3 %對-茴香醛溶於含0.5 %濃縮硫酸的乙醇中，接著加熱。用230 - 400篩孔大小的EM Science®矽膠進行管柱層析。分析用的高解析液相層析法（HPLC)是在一根4.6X 250毫米的Micrsorb®公司出品之管柱上以1毫升/分鐘流速進行的，並在288毫微米的波長下偵測，半製備用的HPLC則是在一根21.4 X 250毫米之Micrsorb®公司出品的管柱上以24 毫升/分鐘的流速進行，而在288毫微米的波長下被偵測。儀器：炫點是用Thomas-Hoover馆·點裝置測定的，並且未經校正。質子（"Η)的核磁共振（NMR)光譜是以General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz)光譜儀測得的，而碳-1 3(13C) 的 NMR 光譜則是以 General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz)光譜儀測得的。大多數以下實驗中合成之化合物係以 -29- 本紙張尺度適用中國两家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） — .1 ._ — ------y 装------钉------J (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 442468 A7 _______B7__ 五、發明説明（27) NMR分析，而該光譜就每一情形而言與所預定的結構相符。 - 質譜（MS)數據係經由液態铯二級離子（LCIMS)作用之 Kiratos Concept 1-H質譜儀測得，它是革新版本的快速原子撞擊法（FAB)。在以下實驗中合成的大多數化合物是以質譜法分析，而該質譜就每一情形而言與所預定的結構相符。，一般性的説明：對於多步驟的程序，其連續的步驟以號碼來指明。步騍之中的政變則以字母表示。列表中的連接線係指示連接的點。實驗程序也合物A : 4-(4-溴苯基）_4_氧-2-(3-苯丙基）丁醇的製備 ------：------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Br 步驟I、（3·苯丙基）丙二酸二乙..酿的製備

0 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 442468 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製五、發明説明（28) 將一個乾燥的2公升三頸圓底燒瓶裝配一個攪拌子，一個等壓添加漏斗’—個氬氣入口和一枝溫度計。將此燒瓶充以氫化鈉（8.4公克95°/。的NaH ;〜0·33莫耳）溶於無水 THF(700毫升）的懸浮液，並以冰水浴冷卻之。從添加漏斗以滴加方式將丙二酸二乙酯（48 54公克，〇 3〇莫耳）加入燒瓶’歷25分鐘。持續攪拌15小時後，用添加漏斗加進 1-漢-3-私基丙燒（47毫升，〜61公克，~ 0.30莫耳），歷10 分鐘。將添加漏斗的潤洗液（T H F，2 X 1 0毫升）添加到反應混合物中並持續攪拌3〇分鐘。以迴流冷凝管和塞子置換該添加漏斗和溫度計，將該反應迴流加熱丨9小時。將混合物冷卻至室溫’然後用冰水浴冷卻。將蒸餾水（4〇〇毫升）緩緩加入並攪拌。分離兩層後，將水相以氣仿（100毫升）萃取。用10〇/〇 HC1 ( 250毫升）沖洗合併的有機層，然後用氣仿 (100毫升）對分離出來的水相進行反萃取。將合併之有機層用飽和的NaHC〇3(250毫升）沖洗，然後用氣仿（100毫升）對分離出來的水相進行反萃取。使有機層乾燥（Na2s 〇4)並濃縮以產生黃色油液，而將此油液在減壓條件（〇4托耳）下經由一根Vigreux管柱蒸餾予以純化。沸點在124 - 138。0之部份收集物就是純淨之所要的化合物（5721公克，0.206莫耳；產率 680/〇)°TLC(己坑·二氣甲烷 i : : Rf=〇 32。步驟2 : 2·(3 -苯丙基）-2-(2 -氧- 2- (4 -溴苯基）-乙基）丙二酸二乙酯的製備本紙張尺度適用中國«家標率（CNS ) A4规格< 210X297公着) i^---：----J裝------訂------ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 442468 Α7 Β7 五、發明説明（29)

將一個單頸之1000毫升圓底燒瓶裝配以橡皮塞和氬氣的針入口’並在瓶内充入THF(300毫升）和（3-苯丙基）丙二酸二乙酯（75‘0公克，270毫莫耳）。在〇°C以部份添加的方式將氩化鈉（6.48公克，270毫莫耳）缓缓添加至此溶液中。將所產生的混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，並在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻到〇 °C，並添加2,4，-二溴二酿苯（90.3公克，325毫莫耳）。將所產生之反應混合物在室溫下攪拌30小時。然後將此反應混合杨用鹽液（3〇〇毫升）稀釋，並以EtOAc(200毫升，150毫升X 3)進行萃取。用 MgSCU使合併的有機相乾燥，過濾，单予濃縮以產生褐色油液，將此油液直接用於:步驟3。τ L C (5 %乙酸乙酯·己，院）：R f = 0 · 2 4。步驟3, ： 2-.(3 -苯丙基）2-(2 -氧-·2-(4 -溴苯基）-乙基）丙二酸的製備，’ ---!--^------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標表局貝工消費合作社印袈

將一個裝配有氬氣入口轉接器的單頸1 〇〇〇亳升圓底燒瓶 —· I -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 '發明説明（3Q) 充以乙醇（150毫升）’ THF(150毫升），步驟2的產物，和 2N的氫氧化鈉水溶液（300毫升）。將所形成的混合物在室溫下攪拌48小時，而後用TLC檢驗指示出該反應尚未完全。於是添加更多NaOH (166公克50%的水溶液），並在室溫下攪拌該反應混合物2 4小時。然後用50% HC1溶液使該反應混合物酸化至pH 1，用EtOAc(200毫升和150毫升X 3) 進行萃取。將合併的有機相用MgS04乾燥，過濾並濃縮產生150公克的黃色固體，將此固體直接用於步驟4。步驟4 : 將以上步驟3的產物溶於200毫升的環氧已烷中，並在 8 5 - 9 0.°C下攪拌1 2小時，然後迴流2 4小時。將此反應混合物在眞空中濃縮，而將所得的殘留物在EtOAc /己姨•中再結晶產生53公克（43%)的4-(4 -溴苯基）-4-氧-2-(3 -苯丙 /基）丁酸（化合物A)，呈黃色固體。熔點i47eC。化合物B :4-(4 -溴苯|)_4_氧_2-(2:酞醯亞胺基乙基）丁酸的製備 —------〇装— (請先聞讀背面之注$項再填寫冬«) tr Η

步驟1 :丙二酸二烯丙酯的製備

-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 46 8 A7 B7 五、發明説明（31 ) 將丙二酸（100公克，0.96毫莫，）溶於烯丙醇（250毫升）的落液用硫酸（0.25毫升）加以處理，並加熱至7 〇歷丨2小時。待冷卻至室溫後，將溶液濃縮成原體積的大約丨/3，並以己娱*(500毫升）稀釋之、連續以飽和的艮2([：〇3和NaC1 水溶液沖洗該混合物。將有機層以Na2S〇4乾燥，過濾並減壓濃縮。用蒸餾法純化（8 5°C®0.01毫来汞柱）則產生呈無色油狀的丙二酸二晞丙酯（156公克，88%)。1h NMR (300 MHz, CDC13) d 5.85 (m, 2H), 5.30 (m, 2H)} 5.20 (m9 2H)} 4‘60 (m，4H)} 3.40 (s，2H)。步驟2 : (2 -g太醯亞胺基乙基）丙二酸二烯丙酯的製備

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 0

» I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝將氫化鈉（4.35公克，〇，18莫耳）溶於剛蒸餾出來的thF (100毫升）之溶液冷卻至〇°C ’並以丙二酸二烯丙酯（35公克，0.19莫耳）加以處理，處理磾程乃經由滴加漏斗歷4〇分鐘。在室溫下攪拌30分鐘之後，將N_(2_溴乙基）酞醯亞胺 (43.9公克’0· 17莫耳）一次加進該溶液並將此混合物加熱至迴流。4 8小時以後，將溶液冷卻至〇。〇，用2n, HC1退火並濃縮成原體積的大約2 0〇/。。將此濃縮液以乙酸乙酯（3〇〇毫升）稀釋’並連績用飽和的K2C03和NaCl水溶液沖洗之。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 442468 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) 以MgS'04使有機層乾燥，過濾並予減壓濃縮。用瞬間管柱層析法（5-25%乙酸乙酯：己烷）純化則產生無色油狀的（2 _ S太醯亞胺基乙基）丙二酸二婦丙酯（41.2公克，67·%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) d 7.82 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 5.85 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.22 (m, 2H), 4.60 (m, 4H)5 3.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J-7.2 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=13.8, 6.9 Hz，2H) 〇步驟3 : 2-(2-酞醯亞胺基乙基）-2-(2-氧-2-(4-溴苯基）乙基）丙二酸二烯丙酯的製備

利用製備化合物A之一般程序的步鄉2製備以上經取代之丙二^酸二烯丙酯中間體，其中用（2 -酞醯亞胺基乙基）丙二酸二缔丙酯代替（3-苯丙基）烯二酸二乙酯，而用三級丁醇鈉代替氫化鈉。步驟4 : 2-(2-酞醯亞胺基乙基）-2-(.2-氧-?-(4-溴苯基）乙基）丙二酸的製備

本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

在 42 46 8 A7 B7 五、發明説明（33) 將一個配備有氬氣入口轉接器的單頸1〇〇毫升圓底燒瓶充以環氧己烷（5 0毫升），步驟3的粗產物（2 6毫莫耳，係假設步驟3的產率爲1〇〇%)和吡咯啶（4· 8毫升，57毫莫耳，2.2 當量）。以輕微眞空將該混合物除氣.並以氬氣沖洗之。然後’添加反-二氣雙三苯笨膦的鈀鹽（325毫克，〇.26毫莫耳）。將所得之混合物在室溫下攪拌5天，並予濃縮。將濃縮的殘留物直接用於步驟5。步驟5 : 利用製備化合物A之一般程序的步驟4從上述步骤4的產物製備4-(4-溴苯基）_4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸（化合物B).。炫點185°C (分解）。_ _化合物C : 4-苯基-4-氧_2-(3-苯丙基）丁4酸的製備’ (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝將一個裝配有橡皮塞、攪拌+和迴流冷凝器之單頸的2 5 毫升圓底燒瓶充以化合物A( 0.750公克，2.0毫莫耳）和三苯胺（1‘334公克.，4.8毫莫耳）。將此系統以眞空乾燥並以氬氣沖洗之。然後添加四三苯基膦的鈀鹽（0 )(〇· 124公克， 0.10¾莫耳），並將此系統以眞空乾燥和再以氬氣沖洗。添加CH3CN(5毫升）和DMSO(5毫升）後，將此混合物在室溫下攪拌1 5分鐘。在所產生£澄清的黃色έ液之中添加聚 (甲基矽氫氧燒Χ〇·8毫升）；並將此混合物在105°C攪拌16小 Ί -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〖0X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（34) 1 時。然後把該反應混合物冷卻至室溫’用EtOAc稀釋（200 毫升）’並以IN HC1 (50毫升X3)沖洗毛。把有機層分離出來，用MgS〇4使其乾燥並濃縮產生1.5公克的粗產物，將此粗產物經由管柱層析法在5 0公克矽膠上純化（丨5 %，3 0 % 和4 5 %的乙酸乙醋溶於己燒並添加以0.5% HO Ac，每種濃度各500毫升），再緊接著自CHsCh/己烷之中再結晶生成 Ο.ΐδΐ 公克（3 1%)的化合物 C。熔點 84-85 °C ; MS HRMS t 297.14907 (M+H)+ ’ 計算値爲296,1407。化合物D : 4 -苯基-4-氧- 2- (2 -社醯亞胺基乙基）丁酸的製備 1 ------^----0¾— (請先閲绩背面之注意事項再填窝本頁)

訂· 利用製備化合物C的一般程序從化命物B製造化合物D。熔點 165 - 166°C ; MS HRMS 352.11850 (MfrH)+，計算値爲 351.1102 〇复施例1 : 4-(4-(3-羥基丙_1_決基）笨基）·4·氧-2·(3_苯丙基）丁酸的製備： (結構展示於表1) 在一個裝配有氬氣入口轉接器的單頸2 5毫升圓底燒瓶内充入化合物Α(750毫克，2毫莫耳），Cul(19毫克，0.10毫 -37- 本紙張X度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Q. 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 89.12.2 〇 4 42 4 β g86106286號專利申請案中文說明書修正頁(89年12月）五、發明説明（35 ) 請先閲讀背 & 之注意事項再, 填寫本頁莫耳）和反-二氣雙三苯基膦的鈀鹽（7〇毫克，〇,〇56毫莫耳）^將所得的混合物做真空乾燥並以氬氣沖洗。添加 D M F (5窀升），E11 2 3N (5毫升）和块丙醇（3亳升）後，將此混合物在95°C攪拌3天。然後用EtOAc(100毫升）稀釋該反應混合物’經由矽藻土過濾並在真空中濃縮》將濃縮的殘留物在矽膠上純化兩次（用5 %異丙醇溶於C H 2C 12做第一根管柱的沖提劑’用25% EtOAc溶於己烷並加上0.5% H0Ac做為第一根管柱的沖提劑）’以產生10 8毫克油狀之所需化合物。MS (FAB-LSIMS) 352 [M+l]+。 tAi'U和3 : 4-(4-(己-1-块基）苯基）-4·氧_2_(3·苯丙基）丁酸和4-(4-(6-羧基己-1-块基）苯基）-4 -氧-2-( 3_-苯丙基）丁酸的製備 (結構展示於表1 ) 用實施例1的一般程序製備所需化合物，而以經適當取代的乙炔代替炔丙醇做為起始的反應物。表1 89 60 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝

R

異構物他特徵 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 1 實施例__R_ ~ HCXrH2C£C~ 2

CH3(CH2)3ChC 3

HO(CH2)4CsC 42 46 8 A7 B7 五、發明説明（36) 化合物E和實施例4 : 4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基）己_l_ 炔）-4-氧-2·(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸和 4-( 己-1-炔基）-4-氧- 2- (2 -酞醯亞胺基乙基）丁酸 (結構展示於表2 ). 用實施例1的一般程序製備化合物E和實施例4的化合物，但是以適當的乙炔取代炔丙醇，而用化合物B代替化合物A。實施例5 : 4-(4-(6-羥基己-1-炔基）苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸的製備 (結構展tf於表2 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 將一個裝配有氬氣入口轉接器之單頸的2 5毫升圓底燒瓶充以化合物E(150毫克，0.27毫莫耳）溶於CH2C12(4毫升）的溶液。添加氫氟酸-吡啶試劑（2毫升，Fluka公司出品）後，將所得的混合物在0 °C攪拌1 0分鐘，然後在室溫下攪拌2 5分鐘，之後把反應混合物倒入NaHC03水溶液（150毫升）之中，並且以CH2C12(100毫升）進行萃取。用IN HC1沖洗有機層兩次，再以MgS04乾燥之，並且濃縮產生160毫克的粗產物，經過層析法純化之後產生100毫克所需的產物。實施例6 : 4-(4-(3-羥基丙-卜炔基）苯基）-4_氧-2-(2-酞 _ -39- — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNsTa4^T(_210X297公釐> 42 46 8 經濟部中央標準局員工消費合，作社印裝 A7 B7 五、發明説明（37) 醯亞胺基乙基）丁酸的製備 (結構展示於表2 ) 連續使用製備化合物E和實施例5之化合物的一般程序製備所希的化合物，但是用3-(二級丁基二甲基妙氧基）丙块替代6-(三級丁基二甲基矽氧基-己炔做起始的反應物。 MS HRMS 406.12906 (M+H)，計算値爲 405.1207。實施例7 : 4-(4 -己基苯基）·4 -氧- 2- (2 -酞醯亞胺基乙基）丁酸 (結構展示於表2 ) 將一個裝配有橡皮塞和經由針狀入口與瓶子連接之氫氣球的單頸，10毫升之圓底燒瓶充以2毫升環氧己烷、實施例4的化合物（0.200公克，0.46毫莫耳）和5 %的鈀附在碳上之試劑（0.005公克）。將所得的混合物在室溫下攪拌2 4小時，再經由矽藻土過濾之。在眞空中除去溶劑之後，將殘留物自EtOAc /己炔中再結晶而產生所需的產物（130毫克，65%) 〇實施例8和9 : 4-(4-(十二-1-炔基）苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸和4-(4-(3-苯氧基丙-1-炔基）苯基）-4-氧 -2-(2 -酞醯亞胺基乙基）丁酸的製備 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁)

442 46 B A7 B7 五、發明説明（38) (結構展示於奉2) 用於製備實施例1之化合物的一般程序可用於製備實施例 8和9的化合物，但是分別用1-十二炔或苯基炔丙基醚替代炔丙醇，並且用化合物B替代化合物A。表2 實施例

R

'熔跸(°c )/其他特徵

化合物 E t-BuMe2SiO(CH2)4〇C 4 CH3(CH2)3CC 5 . HO(CH2)4ChC 6 HOCH2CsC 7 n-CeH^ 8 CH3(CH2)9OC 9 C6H5〇CH9C=C R,KfR,R,R,R.,R,, 151-152 136 131-132 未測得 109 實施例10 : 4-(4-庚氧墓苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸的製備經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (結構展示於表3 ) 步驟1 :4' -庚氧基乙醯苯的製備

-41 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210.X297公釐） 4 4246 8 A7 B7 五、發明説明（39) 將含有4'-羥基乙醯苯（Aldrich_公司出品，1.00公克， 7.35毫莫耳）和無水碳酸鉀（1.〇2公克，7.35_毫莫耳）的25毫升圓底燒瓶用氬氣洗滌，並且充入無水DMF(Aldrich公司出品，7.5毫升），接著充入1-硤己嫁（'Aldrich出品·，1.20.毫升，7.35毫莫耳）。將此混合物在室溫下攪拌47小時，然後用水稀釋，並且用乙酸乙酯（2X)進行萃取。將有機相合併，並連續以飽和的碳酸氫納和鹽液沖洗，再用硫酸镆乾. 燥，過濾並予濃縮產生1.7626公克的棕灰色油液。將粗產物以瞬間層析法處理（4 0毫升秒.膠，2 0 °/〇乙酸乙酯-己垸）則產生i.5346公克（6_5487毫莫耳，89%)的無色油狀之純的4’-庚氧基乙醯苯。Rf 0.48(25%乙酸乙酯-己烷）。步驟2 :·4'-庚氧基-2·溴乙醯苯的製備 I.—.—^----C...V裝—^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

衄濟部中央標準局貝工消費合作社印繁將'安裝有一個攪拌子、添加用漏斗、瓶塞、和氣氣入口的25毫升三頸圓底燒瓶用氬氣洗滌過，然後用一枝熱檢予以乾燥。杯此燒瓶充以無水THF( Aldrich公司出品，5 58 毫升），冷卻至大約-70°C，然彳k再添加雙(三甲基發）酿胺鋰（Aldrich公司出品，1.0M。3.36毫升，3.36毫莫耳）和氣三甲基砍燒（Aldrich公司出品，0.43毫升，3.%毫莫耳）在氬氣下.，以滴加方式加進4 '-庚氧基乙醢笨（得自步觸^ ) 溶於無水T H F( 3.72毫升）的溶液，歷20分鐘，並保持内部 1 --42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 142 46 8 A7 B7 五、發明説明（4Q) . 溫度在大約-7 0 °C ’而後在-7 8 °C再揽拌此溶液3 8分鐘。將 N-溴破珀醯亞胺（Aldrich公司出品，658毫克，3.70毫莫耳）小心地一次添加到燒瓶中，然後在_ 7 8 °C攪拌另、外4 〇分鐘，之後才使溶液在水和己烷之間做分配。將有機層分出，用鹽液沖洗兩次，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮產生 1.0740公克的黃色油液。用瞬間層析法處理（1丨5毫升，梦膠，2%乙酸乙酯-己烷）則產生0.4533公克（ 1.447毫莫耳， ' 43%)呈白色固體之所需產物。Rf 0,52(25%乙酸乙醋.己烷）。' 步驟3 : 2-(2-酞醯亞胺基乙基）-2-(2-氧-2-(4-庚氧基苯基）乙基）丙二酸二烯丙醋的製備

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- Π 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製在氬氣下將三級丁醇納（Aldrich公司.出品，15〇毫克， 1，56毫莫耳.）溶於無水THF( Aldrich公司出品，ι·〇毫升）的溶液在冰浴中冷卻。’將（2-酞醯亞胺基乙基）丙二酸二稀丙酯（507毫克，1.42毫莫耳）溶於無水THF(0.9毫升）的落液加到此溶液中。大约20分鐘以後，由針筒添加2_溴_4，_庚‘ 氧基乙醯笨（得自步驟2，444毫克，1.42毫莫耳）溶於無水 THF (1.4毫升）的溶液，並在室溫下攪拌i 5小時，而後添加蛾化鈉（小心地，2.1毫克’ 0.01毫莫耳）^將此混合物揽 -43- Q, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（41) 拌8 9小時，然後用10% HC1(8毫升）退火，用水稀釋並用乙酸乙酯進行萃取。用水和鹽液（2 X )沖洗有機層，用硫酸鎂乾燥之，過濾並濃縮產生721.3公克的黃色油液。以矽膠管柱層析法處理（1 0%乙酸乙酯-己烷）則產生415.4毫克 (0.704毫莫耳，50%)無色油狀的所需產物。Rf 0.22(25% 乙酸乙酯-己烷）。步驟4 : 在氬氣下將一個含有步驟3之產物（415.4毫克，0.7044毫莫耳）的25毫升圓底燒瓶充以環氧己烷（14 6毫升），並予除氣。將四（三苯、基膦）鈀鹽（Alfa公司出品，U毫克，10微莫耳)添加至此溶液中，接著添加吡咯啶（Aldrich公司出品，129微升，1.55毫莫耳），並在室溫下將此混合.物攪拌 2 4小時’而後將乳白色的混合物加熱迴流2小時。將所產生的棕灰色溶液冷卻至室溫並濃縮產生375 6毫克的棕灰色油。經瞬間管柱層析法處理（矽膠，1 %甲醇-二氯曱统）產生35.9毫克（0.077毫莫耳，11%)呈無色油狀的標題化合物’從最乾淨的郅份收集物靜置則座物會固化^ Mp. 121 -122% TLC(10% 甲醇-二氯甲烷）Rf 〇 56。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 ’削列1 1· : 4-(4·己氧基苯基）-4-氧_2-(2-@太醯亞胺基乙基）丁酸的製備 (結構展示於表3 ) 步驟1 :苯基己基醚的製備 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

44246 8 Α7 Β7 五、發明説明（42)

將己基碘化物（1.56毫升，10:6毫莫耳）和酚（1.〇公克， 10.6毫莫耳）溶於無水T HF (25毫升）的溶液與k2C03( 1.46 公克）在圓底燒瓶中氬氣下迴流至隔夜。將所得的混合物用乙酸乙酿稀釋，並且連續以飽和的K 2C Ο3，1 〇 % HC1，和鹽液沖洗之。以MgS04使抽取液乾燥，在眞空下蒸發產生 1.35公克所需之產物，不經純，化即將此產物直接用於下一步驟之中。 ' 步朦2、· 4、己氧基-2-漠乙酿苯的製備 (请先閲請背面之注意事項再填寫本X) "τ裝.

tT

將步驟1的產物（250毫克，1.^0毫莫耳）溶於二氯曱規（5 毫升）之溶液在室溫下氬氣之中攪拌，同時連續添加氣化鋁 (205.5毫克-，1.5毫莫耳）和溴乙醯溴（〇_13毫升，15毫莫耳）。在室溫下將此反應混合物攪拌至隔夜，然後倒到冰/ 濃HC1中，並以二氣甲烷進行萃取。在眞空中使萃取液蒸發。用500毫克步驟1的產物和與其量成比例之其他試劑量重複該反應’惟一的改變就是最後在〇 °C添加A1C13，然後在0 °C攪拌2小時，最後在室溫下攪拌至隔夜，在最後一回反應中分離產物。將兩次反應的粗產物合併，用己坡和乙 _ -45- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） - o_ 經濟部中央揉準局員工消费合作社印褽 44246 8 A7 B7 五、發明説明（43) 酸乙酿混合物做沖提劑在矽膠上進行層析，」經純化的所需化合物。步驟3‘和4 : : t • '! 用實施例1 0之步驟3和4的一，般程序製備實施例t〗的化合物，但是用上述步驟2的產物代替4，_庚氧基_2、·溴乙醯苯。 4-(4-十二坡氧基苯基）_4_氧_2_(2•酞酿亞胺基乙基）丁酸的製備產生233毫克 (結構展7F如表3 ) I 以相似於實施例1 0的方式製備岬要的十二烷基化合物，只除了用碘十二烷替代碘庚烷。 f &合,]1 3- : 4·(4·(2_芊氧基乙氧基）苯基）-4·氧-2-(2-酞醯亞胺基乙.基）丁酸的製備 I (結構展不於表3 ) 步驟1 : 4^((2-苄氧基乙氧基）苯基）乙醯苯的製備 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. - 經濟部t.央標準局貝工消費合作社印製將三苯基膦（Aldrich公司出品，11.56公克，44.07毫莫耳）溶於50毫升乙醚和50毫升THF的溶液中，添加二乙基偶氮 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公嫠） 442468 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44) 二羧酸·酿（Aldrich公司出品，6.94毫升，44.07毫莫耳）。在添加41-羥基乙醯笨（Aldrich公司出品，5.00公克，36.72毫莫耳）之前，先將此溶液在室溫下攪拌5分鐘，之後再攪掉大約1 0分鐘，並添加2 -苄氧基乙醇（Aldrich公司出品， 5.22毫升，36.72毫莫耳）。攪拌4.75小時後，將此溶液濃縮，用乙醚稀釋，用水（3X)和鹽液沖洗，用MgS04使其乾燥，過渡、後濃縮產生27.96公克黃褐色油液。將此物質落於乙醚，把沉澱物過濾掉，而將濾液濃縮產生25.71公克掠灰色的油。將其以管柱層析法處理（矽膠，2 %曱醇/二氯甲烷）則產生1.6767公克（6.20毫莫耳，17%)呈棕灰色的所需產物。TLC(25%乙酸乙酯-己烷）Rf 0.24。步騍2-4 : 用實施例10中步驟2至4的一般程序製備所需的產物，只除了用上述步驟1的產物代替41-庚氧基乙醯苯。 ^ ^ ^ F : 4_(4_四癸氧基苯基）-4 -氧- 2- (2 -S支醯亞胺基乙基）丁酸的製備 (結構展示於表3 ) 利用實例1 0中第3和第4步騍的一般程序製備所需的化合物，只除了用可購得的中間體2-溴·4，_四癸氧基乙醯苯 (Salor公司出品）替代2_溴_4’_庚氧基乙驗苯。尨合物G : 4-(4_甲氧基苯基）-4·氧-2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸的製備 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐j {請先閎讀背面之注意事項再填寫本買)

44246 8 經濟部中央標^^負工消費合作社印犁 A7 B7 五、,發明説明（45) • C ·· (結構展示於奉3 ) 步驟1 : 2-(2-酞醯亞胺基乙基）_2_(2_.氧_2_(4_甲昇基苯基）乙基）丙二酸二甲酯的製備

利用實掩例10中步:驟3的一般程序製備所需的化合物，除了用可購得之中間體2 -溴-4、甲氧基乙醯苯（Aldrich余司出品）替代2 -溴-4，-庚氧基乙醯苯，並且用雙二曱基酯代替雙·二烯丙基酯。步驟2 : 將步驟1的雙-二曱基酯（94.4毫克）昇於一個2毫升的，]、瓶之中’使其溶於20% HC1-HO Ac冬中，將此小瓶密封並加熱至大約105 °C。十五小時以後，將此溶液冷卻至室溫，以水稀釋’並且用乙酸乙酯進行分配。將有機層用水沖洗五次，並將合併的水層用乙酸乙酯反萃取，把有機層加以合併，而以硫酸鎂乾燥並予過濾，而後濃縮產生73 3毫克黑色的半固體。將其自乙酸乙酿-己燒中結晶則產生28 1毫克’ 褐色的固體。然後用乙酸乙酯將此物質沖洗數次，分離出留下的固體即所需的產物（10.8毫克棕灰色的固體，28 3微莫耳，14%)。熔點 191 192°C。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I.---------10¾-- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η 46 8 A7 B7 1、發明説明（46) 表3

熔點(°c )/其他特微 121-122 實施例 R 異構物 10 n-C7His〇 11 n-QHiaO 12 n-Ci〇H2i〇 13 . 化合物 F _2hCi4H：i9〇化合杨G CH30 R,R,R.' R' 119-120 161-162 . R, S ' 125-126 R, S 191-192 ----Μ---Λ)i— . .".、 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Η 實施例1 4 : 4-(4-(十二烷硫基)苯基）-4-氧-2-(2-((2H)· 酞畊-1-酮-2-基）乙基）丁酸的製備 · 訂_

u 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製步驟1 : 2-(2-溴乙基）酞畊酮的製備〇

將酞井酮（1.00公克，6.84毫莫耳）和三苯基膦（1.79公克，6.84毫莫耳）溶於THF(25毫升）的溶液冷卻至〇°C，並以溴乙醇（0·480毫升，6.84毫莫耳）和二乙基偶氮二羧酸酯

I \ -49- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐）經免部中央標準局員工消费合作社印装 142 46 8 Α7 _________ Β7 五、發明説明（4t) β (1.07毫升，6 84毫莫耳）處理之。在下攪掉1小時後，將溶液加熱至室溫並1另外攪拌1 2小時。將所得的混合物濃縮並以瞬間層析法（3 5 0/。乙酸.乙酯-己烷）純化得到14〇公克（8 1%)呈白色固體之所需化合物。tlc : Rf 0.65(40%乙酸乙酯-己烷）0 步骤2 : 2·(2-((2Η)-酞啐-1-酮-2-基）乙基）丙二酸二烯丙酯的製備

將氫化鈉（0.040公克，，1.54毫莫耳）溶於THF(5毫升）的溶液冷卻至(TC，並且以丙二酸二烯丙酯處理之（0.260公克，1.41毫莫耳）。待升溫至室溫並攪拌20分鐘以後，以一次添加的方式加入步驟1製得的溴乙基酞畊酮（0.325公克， 1.28毫莫耳），且將該混合物加熱迴流1 8小時。將反應混合物用飽和的NH4C1水溶液（20毫升）和Et0Ac(20毫升）稀釋。用水沖洗所生成的者機相，並將有機相以MgS〇4乾燥，過濾後濃縮產生0.240公克（5 2%)黃色的油液。TLC : Rf 0.60(4 0%乙酸乙酯-己坑）。步驟3 : 2-溴-4'-十二烷硫基乙醯苯 0^3 -Ot ΘΓ -50- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ..............一^-^^M「4 |-- —„--U----Q'i----^----ir—·---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U2 46 8 Α7 Β7 五、發明説明（48) r 實施例1 1中的第1和第.2步驟乏_般步驟可用於製備所需的化合物，但用十二烷基碘化物替代己基嫵化物，並且用硫酚替代酚。、步驟4和5 :. v.1 用實施例10中步驟3和4的一般程序，但是用上述步驟3 的產物替代4’ -庚氧基-2 -溴乙驢苯，並且用上述步驟3的產物替代（2 -酞醯亞胺基乙基）丙二酸二烯丙酯可製備實施例 14的化合物。 ^ Μ 1 5 : 4-(4 -戊氧基苯基）_4-氧·2-(2-((3H)-苯苄- l，2,3-三啼-4-酮-3-基）乙基）丁酸的製備 (結構展示於表4). * --------裝— V、 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 Η

步驟1和2 : 2-(2-((3H)-苯苄_1，2,3-三畊-4-酮-3-基）乙基）丙二酸二晞丙酯的製備 ' · I

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製貪施例1 4中步驟1和2的一般方法可用於製備以上的苯并三唑酮中間體，但以苯幷· 1，2，3 -三畊-4 (3 Η )-酮替代酞畊嗣做起始反應物。步騍3:2 -溴-4' -戊氧基乙醯苯的製備 -51 - 本紙張尺度適用中圏國家椟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（49) Λ - 實施例1 1中步驟1和2的一般方法可用於製備2-溴-4，-戊氧基乙醯苯，但是用戊墓碘化物替代己基碘化物。步驟4和5 : 實施例10中步驟3和4的一般程序可用於製備實施15的化，合物，但是用上述步騍3的產物替代4'-庚氧基-2-溴乙醯苯，並且用上述步驟2的產物替.代（2 -酞醯亞胺基乙基）丙二酸二烯丙酯。. . 實施例1 6，1 7，1 8釦1 9 ： 4-(4-戊氧基苯基）-4-氧-2-(2-(N-糖精基）乙基）丁酸；4-(4 -戊氧基笨基）-4 -氧-2-(2-(苯芊崎唑啉-2_酮-3-基）乙基）丁酸；4-(4 -戊氧基苯基）-4 -氧- 2- (2-(5，5 -二甲基崎唑啶-2，4_二酮‘_3 -基）乙基）丁酸；和4-(4-戊氧基苯基）_4_氧._2_(2Γ〇塞唑啶-2,4-二酮-3-基）乙基）丁酸的製備 (結構展示於表4) 實施例1 5中所提的一般程序可用於製備這些化合物，但是分別用糖精、2 -苯幷崎峻琳酮，5,5 -二曱基号峻咬-2,4-二晒、或β塞吐淀_2,4.-二酮替代苯并-1,2,3 -三 4(3H)-酮。 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準ΐ CNS ) A4M ( 2I0X 297公釐） (请先閲請背面之注意事項再填寫本頁)

U2d6Q A7 B7 五、發明説明（50) 表4

18 R,S 0

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 19

R,S 生物檢驗方法和體外試驗數據用以檢驗MMP抑制作;用之P 218退火的螢光檢驗：經濟部中央棵準局員工消費合作社印裝 P 218退火之螢光檢驗（微量螢光定量輪廓圖檢驗， Microfluorometric Profiling .Assay)是原先由 Knight 等人在 (FEBS Lett.)第296期，263 - 266頁，1992年説明之用於小測光管中相關物質與各種基質金屬蛋白酶（MMPs )之經修飾的方法。該檢驗以每一種發明之化合物和三種MMPs進行，試驗，包括MMP-3，MMP-9和MMP-2，以平行方式分 -53- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42 46 8 ^ A7 _____ _B7_ __ 五、發明説明（51 ) 析，如'以下説明適用於9 6槽的微滴定盤和Hamilton AT®工作站。.- P218產生螢光的基質：P218是一種合成的基質，其含有4-乙醯基-7-甲氧基·香豆素（MCA)基團在其N-端，並含一個 3 - [ 2，4 - 一靖基私基]-左旋_ 2，3 -二胺基丙酿基（D P A )在其内部。這是一種經修飾之由Knight ( 1992年）所報告用於做爲基質金屬蛋白酶之基質的肽。一旦P218肽被切斷（推定切斷的位置在Ala-Leu鍵），則MCA基團的螢光可在螢光計上測到，其激發光的波長爲328毫微米，而放射光的波長爲393亳微米。I» 218目前由拜爾（Bayer)公司專有，而以 BACHEM的商品名生產。P218的結構爲： H-MC A-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DP A-Ala-Arg-NH2 (分子量1332.2) 重組之人的CHO基質溶解素CMMP-3) 重组人類CHOPro-MMP-3 :人的CH0前基質溶解素-257(前- MMP - 3 )之表現與純化係如Housley等人在 < 生物化學雜誌 >(J. Biol. Chem·、第 268 期，4481-4487 頁，1993 年之説明。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前-MMP-3 之活化：溶於 5 mM Tris，pH 7.5，5 mM CaCl2，25 mM NaCl，和 0.005% Brij-35 (MMP- 3 活化緩衝液）而濃度爲1.72// M( 100微克/毫升）的前-MMP-3係與 TPCK(N_甲基苯續醯基_(左旋）-苯丙胺酸氣曱基酮）胰蛋白酶（其對前-MMP-3的重量比爲1 : 100)在25eC培養30分鐘的方式予以活化。該反應係以添加黃豆胰蛋白酶抑制劑 -54- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公漦） 4 4,246 A7 B7 五、發明説明（52) (SBTI ，其對繞蛋白酶的重量比爲5 : 1)的方式終止。此活 - 化方法造成45 kDa活化之MMP - 3形成，其仍包含該酵素之 C端部份。製備人的重组前-明膠酶A (MMP - 2 ) 重组的人類前-MMP 2 :根據Fridman等人在〈生物化學雜誌 >(J. Biol· Chem.)第 Ml 期，15398-405 頁（ 1992 年）所提出的方法利用一種疫苗表現系統製備人的前-明膠酶A(前-MMP-2)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 前-MMP-2之活化：將濃度252毫克/毫升的前-MMP-2 以 1 : 5 的比例稀釋於25 mM Tris，pH 7‘5，5 mM CaCl2， 150 111]^1^<：1，0.005%81^-3 5(?^]^卩-2活化缓衝液）中，成爲最終濃度5 0微克/毫升的溶液。將對-胺基苯基汞的乙酸鹽（ΑΡΜΑ)配成10 mM(3.5毫克/毫升）溶於0.05N NaOH 的溶液。添加1 / 2 0反應體積之ΑΡΜΑ溶液以使最終的 ΑΡΜΑ濃度爲0.5 mM，並將酵素培養在37°C歷30分鐘。將活化的MMP - 2 ( 1 5毫升）對2公升的MMP - 2活化缓衝液做二次透析（透析膜預先用含有0.1% BSA於MMP - 2活化緩衝液的溶液之中處理1分鐘，接著用水予以廣泛的沖洗）。將酵素在Centricon濃縮器上濃縮（濃縮器也用含有0]% BSA溶於MMP - 2活化緩衝液的溶液預處理1分鐘，接著用水沖洗，然後用MMP-2活化緩衝液沖洗）並作再稀釋，接著重複再濃縮兩次。將酵素用MMP - 2活化緩衝液稀釋成7.5毫升（爲原體積的0.5倍）。製備人的重组前-明膠酶B ( MMP - 9 ): -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 142468 A7 B7 五、發明説明（53) 重組之人的前-MMP - 9 :如Wilhelm等人在〈生物化學雜誌>(J. Biol. Chem.)第 264期，17213-17221 頁，1989年所説明的方式把從U93 7 cDNA得到的重组人類前明膠酶B (前-MMP - 9)以完整長度的形式表現出來，而以巴氏病毒的蛋白質表現系統表現之。用先前由Hibbs等人在 < 生物化學雜誌 >(J. Biol. Chem.)第 260 期，2493 - 500 頁（1984年）説明的方法純化該前酵素。前-MMP-9之活化：將前-MMP-9 20微克/毫升溶於50 mM Tris，pH 7.4，150 mM NaCl，lO.mM CaCl2，0.005% Brij-35 (MMP - 9活化緩衝液）的溶液在3 7 °C與0.5 mM對-胺基苯基汞的乙酸鹽（ΑΡΜΑ)培育3,5小時，以使其活化。將酵素對此相同的缓衝液進行透析，以除去ΑΡΜΑ。儀器: 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 漢彌爾敦酵素檢驗機（Hamilton Microlab AT Plus®)」以機械性的方式在漢彌爾敦酵素檢驗機上進行MMP -輪廓圖檢驗。將該機器設定爲：（1)自動地將高達11種可能的抑制劑從2.5 mM的原液連續稀釋在100 %的DMSO中；（2)將基質和接著將抑制劑分配到96槽的Cytofluor盤中；（3)將單一種酵素加到盤中並攪拌以使反應開始。在添加基質的時刻開始起動設定計畫以自動準備接下來每一種其他酵素的檢驗盤，重新混合稀釋的抑制劑，並添加酵素使反應開始進行。如此，用相同的抑制劑稀釋液就可做完所有的 MMP檢驗。榮光定量儀（Millipore Cytofluor II):在培育之後，將檢驗 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4246 8 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（54) 盤放在CytoHuor II螢光定量盤讀數機上讀出螢光値，其激發光的波長爲340 nM，而放射光的波長爲395 ιιΜ，並將增加値設在8 0。缓衝液: 微量餐光定量反應緩衝液（Microfluorometric Reaction Buffer ; MRB):用於微量螢光定量檢驗的試驗化合物，酵素和P218基質都是稀釋在微量螢光定量反應緩衝液 (MR B)之中，該緩衝液包含：50 mM 2 - (N -嗎啉基）乙磺酸（MES) ’ pH 6.5，10 mM CaCl2，150 mM NaCl，0.005% Brij-35和 1% DMSO。方法： MMP微量螢光輪廓圖檢驗。該檢驗是以最終基質濃度爲 6" Μ P218和大約0‘5至0.8 nM的經活化的MMP(每96-槽平盤有I1 MMP)及可變的藥物濃度進行的、漢彌爾敦 (Hamilton)酵素檢驗機被設定爲連續將高達η種化合物從 2.5 mM的原液（loo% DMSO)稀釋成10X之最終化合物濃度°起初，該儀器將各種量的微量螢光定量反應缓衝液 (MRB)送到一個有96根含1毫升Marsh稀釋管的插座上。該儀器從同一插座上取下20微升抑制劑（2.5 mM)，而將之與Marsh插座上第a排的缓衝液混合，而產生50//M的藥物濃度。然後，將抑制劑連續地稀釋成1 〇，5，1，0.2， 0.05和0‘01 " μ。同一樣品插座上第1個位置只含DMSO，這是用於檢驗中「只含酵素」的槽，使彳羊第一行的第A排到第Η排都不含抑制劑。然後，該儀器將1〇7微升的P218基一_______________ -57- 本紙張尺度適用中國_家操準（(：>；18)八4規格（210/297公釐） ---------y一裝-- c (谙先閲請背面之注意事項再填窝本頁) 訂- Η ‘42468 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55) 質分送到單一的9 6槽細胞螢光微滴定盤中。該儀器重新混合並將Marsh插座中第A至G排經稀釋的化合物14.5微升裝到微滴定盤上對應的排中（第Η排代表「背景」排，其中被送入MRB 39,5微升以取代藥物或酵素送入）。將25微升適當的酵素（其濃度是最終酵素濃度的5.86倍）從BSA處理過的試劑瓶中添加到每個槽中，除了不要添加到第Η排，亦即「背景」那一排，而使反應開始進行。（該酵素容器預先用 1%BSA 溶於 50mMTris，pH7.5，150mMNaCl 的溶液在室溫下處理1小時，接著用h2o廣泛地沖洗並在室溫下乾燥）。在添加和混合酵素之後，把盤子蓋上並在37»c培養25分鐘。其他酵素也以同樣的方式試驗，_藉由起動漢彌'爾敦設定計晝將P218基質分送到微滴定盤中，接著再混合並將藥物從同一個Marsh插座上分送到微滴盤上。然後，將第二 (或第三，等等‘··）種MMP從試劑插座上分送到微滴定盤並混合’而後予以覆蓋和培養。這樣重複進行以試驗所有待驗的其他MMP 〇微量螢光定量檢驗中1C 5❶之測定：從Cytofluor II所產生的數據是從輸出的”CSV”檔案複印到一張master Excel軟體的活頁上。從數種不同的MMPs的數據（每種MMP用一個96 槽的檢驗盤）同時被計算。將含化合物的槽與第1行中「只含酵素」的槽中水解反應的量（水解25分鐘所產生的勞光單位）相比較’以測定每一藥物濃度所造成的抑制百分比。在減掉背景値以後，抑制百分比的計算如下： -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------Γ 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫各頁) 訂 ί 4 2 4 6 8 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) ((對照値-實驗値）/對照値）X 100 抑制劑濃度爲 5，1，0.5，0.1，0.02，0.005和 0.001 只 Μ的藥物之抑制百分比經測定。利用抑制百分比對抑制劑濃度之對數値所做的線性回歸分析可獲得I C 50的値。本發明之某些化合物的輪廓圖檢驗數據表5 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΜΜΡ -輪廓圖'的數.據。所有I.C 5〇的値均以η Μ爲單位表示之。當”Ι = χ%”出現時，X代表在5 y Μ濃度下的抑制百分比 (%)。實施例編號或 ΜΜΡ-3 MMP-9 MMP-2 對照組的化合物 ic5〇 IC5〇 IC50 Β 1=46% 1,450 2,400 C 1=20% 1=23% 1=36% D 5,000 1,000 1,400 1 3,300 1,850 485 2 1,875 1,575 460 3 1=43% 4,350 640 Ε 5,100 5,050 1,450 4 125 20 42 5 870 150 92 6 565 76 130 -59- 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I 42 4 6〜86106286號專利申請案中文說明書修正頁(88年8月） Α7 Β7 88. 8. 2 0 五、發明説明（57 ) 7 1,040 400 295 10 61 85 40 11 114 68 79 12 135 360 135 13 82 355 53 F 1=18% 1=6% 1=16% G 1=29% 1=46% 1=48% k以上表五的檢驗清楚可見的是最佳之Μ μ P抑制活性是由其4 -苯基環上帶有大約4 - 1 3個原子（η除外）的取代基之化合物所達成的》若該取代基的大小較小，如以在中間體 Β，或Η在對照组D，或C Η 30在對照組g，則其活性為低。另一方面’若取代基非常大，如C |4η29〇在對照組F，其活性亦低。經濟部中央棣华局員工消費合作枉印製還有一項事實也是清楚可見的，那就是4 _苯基環上的取代基結構會景> 響著·在MMP 1 s之間活性的選擇性。因此，某些化合物如乙炔（實施例4 - 6)顯示其對明膠酶（mmP - 2和 \1 Μ P - 9 )比對基質法解素（JVIMP - 3 )有較高的效力，但是醚绍卻顯示其對ΜΜΡ-3和ΜΜΡ-2比對於ΜΜΡ-9有較廣泛的岛活性（實施例10和11)與選擇性（實施例12和13) ^施用選擇性的ΜΜΡ抑制劑應能產生對於如癌症或骨關節炎之類的疾病’具有較少5彳作用的藥物’對癌症而言，明膠酶扮演著重要的角色而基質溶解素則並不重要；但對骨關節炎而έ ’基質溶解素被認為在此疾病上扮演著最重要的角 -60- -------- --- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>八4規格（210Χ 297公缝）~~~' —-

42 46Q A7 B7 五、發明説明（58) 色，但是明膠酶卻不那麼重要。本發明.的其他具體實例對於熟習此藝者可言，從對本專利説明書或此處所揭示本發明的實際操作上考慮，是顯而易見的。吾人有意申明本專利説明書和實施例應被視爲只是範例，而本發明的實際範疇與精神則在以下的r申請專利範固」中會指出。經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

142468 88.8. 2.¾ 第八六一〇六二八六號專利申請案中文補充說明書（八十八年八月\ 實施例1 : HNMR: d7.9 (d, 2H), 7.5 (d, 2H)S 7.3 (t, 2H), 7.2 (d 2 and t5 1H), 4.5 (s} 2H)，3.4 (dd71H), 3.0 to 3.2 (m, 2H), 2.6 (t，2H),以及 1,8 ppm (m, 4H). HPLC 保留期間：8.1 分鐘；管柱：Microsorb si丨ica 80-125-C5;動相: 10% CH2C12 以及〇.〇l%TFA;流速 1.0 mL/min. 實施例6 : HNMR: d7.9 (d, 2H), 7.8 (dd, 2H), 7.7 (dd5 2H)} 7.5 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.0 to 3.2 (m, 2H), and 2.0ppm (dt, 2H) HPLC 保留期間：6.3 分鐘；管柱：Waters Nova-Pak HR siiica;動相: 35% CH2C12 以及〇.〇10/〇TFA 於 EtOAc 中；流速 1.0 mL/min. hTR mass (M+H) 406.12. f施例11 : HNMR: d7.9 (d5 2H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.4 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)5 1.9 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (complex m, 2H), 1.25 (complex m, 4H), and 0.85ppm (t, 3H). HR mass (M+H) 452.208. 2 4 6 8 89.12.20 第86106286號專利令請案 g 中文申請專利範圍修正本(89年月） ΤΛ>- ..6 Γ 六、申請專利範圍具有基質金屬蛋白酶抑制活性和如下通式之化合物：

經濟部中央標隼局J工消費合作社印製其中 R1代表 _ C6-C12 烷基； C 5· C 12院乳基，苯基-CH2-0-CH2CH20-;或 R3(CH2)b—C 三 C—;其中 b是1 -4 ;且 R3是 H-，或 HO-; 下標η是2或3 ; R5代表苯基；或酞醯亞胺基；及其藥物上可接受的鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項的化合物烷基。 3. 根據申請專利範園第1項的化合物貌氧基。其中R1代表C6-Cl2 其中R1代表C5-C12 --------'11 裝 I — V-.. (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί-Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2〖0X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 442468 A8 B8 C8 D8 六'申請專利範圍 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1代表苯基_ CH2,〇-CH2CH20-。 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，，其中R1代表 R3(CH2)b-C三C-的炔基，其中b是1-4。 6. 根據申請專利範圍第！項的化合物，其中R5代表苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R5代表酞醯亞胺基。 8. 根據申請專利範圍第丨項的化合物，其選自包含由下列化合物組成之群：一 4-(4-(3 -起基丙-1-块基）苯基）-4 -乳- 2- (3 -苯丙基）丁酸， 4-(4-(已-1-炔基）苯基）-4-氧-2-(3-苯丙基）丁酸， 4-(4-(6-羥基己-1-炔基）苯基）-4-氧-2-(3-苯丙基）丁酸， • 4-(4-(己“1-炔基）苯基）-4-氧-2-(2-酞醯亞.胺基乙基）丁酸， 4-(4-(6-羥基-己-1-炔基）苯基）-4-氧-2-(2-Si：醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-(3-羥基-丙-1·炔基）苯基）-4-氧-2-(2-gJ：醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4 -己基苯基）-4 -氧- 2- (2 -S太醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4 -庚氧基苯基）-4 -氧- 2-(2-酞醯亞胺基乙基）丁酸， 4-(4-己氧基苯基）-4 -氧- 2- (2 -S太醯亞胺基乙基）丁 -2- 本紙铢尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（2I0X297公釐） --------------(JM-------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 2 4^ 8 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍酸， 4_(4·癸氧基苯基）_4_氧_2_(2_酞醯亞胺基乙基）丁故，和 4-(4-(2 -卞氧基乙氧基）苯基），4”氧·2_(2_酞醯亞胺基乙基）丁酸。 9. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 一種具有基質金屬蛋白酶抑制活性的组合物，其包含根據中請專利範圍第1項的化合物及一種藥物上可接受的載劑。瓜一種治療哺乳類動物體内由基質金屬蛋白酶居間促成之病狀以達某一效果的醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1項的化合物以及藥理上可接受之載體。 11·根據申請專利範圍第1 1項的组合物，其中該哺乳類動物疋人類。經濟部t央標準局員工消費合作社印製 12.根據申請專利範圍第1 1項的組合物，其中該效果為：減輊骨關節炎’類風濕性關節炎，敗血性關節炎，牙周病’角膜痏瘍’蛋白尿症，主動脈瘤疾病，營養不良性表皮鬆弛大皰，導致發炎反應的病狀，由ΜΜΡ活性居間促成的Osteopenias，顳骨下頷關節疾病，或是神經系統的脫髓鞘病’阻滯腫瘤轉移或外傷性關節傷害之後的變性軟骨流失；減少由動脈粥狀硬化斑破裂所造成的冠狀動脈性血检病；或增進生育控制；·並且該量之根據申請專利範圍第1項的化合物能有效地抑制該哺乳動物體内至少一種基質金屬蛋白酶的活性，因此能達到該效果。 -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）