TW408122B - Poly-heterocyclic compounds - Google Patents

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408122 at ____________B7_______ 五、發明説明（1 ) 癌症的治療有多種方法包括外科手術、放射性治療 法、化學療法或是此等方法之併用；其中化學療法一直 是治療不能以外科手術切除或是癌細胞已經轉移之病症 的不可或缺之方法。 考慮到癌細胞在細胞種類、型態、生長速率及其他 細胞特性上的多樣性’美國國家癌症研究 中心（National

Cancer Institute; NCI)發展出一種病症導向的抗癌活性篩 選方法（M.R. Boyd, “Principles and Practice of Oncology” J.T. Devita, S. Heilman, S.A. Rosenberg (Eds.) Vol.3, PPO Update，No. 10, 1989) ’這種體外篩選系統是藉著測量近 乎六十種人類癌細胞系列（包括血癌以及生長較緩慢的 癌細胞，如肺、腸、乳、皮膚、腎……等）之細胞毒性， 其敢大的優點在於，可篩選出對生長緩慢之固態癌毒性 較強’而對生長快速，如血癌，毒性較差的化合物。 噻吩（thiophene)是一種含硫的雜環化合物，廣泛地 存在於菊科（Compositaie)植物中，其中已知許多具有醫 療用途。人們認為這些天然的多嗔吩化合物，在植物對 草食性昆蟲及害蟲的化學防禦上扮演著重要的角色。據 知’天然的多噻吩化合物暴露在長波長的紫外線下時具 有細胞毒性，而光化學的研究推測，多噻吩的光化學毒 性是經由第二型的光動力學過程而產生毒性的單重態氧 (singlet oxygen)所造成的。然而，多噻吩化合物即使在 沒有光線活化的情況下，也能表現出其細胞毒性。 在此，我們準備了多種結構類似天然多噻吩的多雜 >紙張尺度適扣中國國家標準（CNS > A4现格（210X2971楚) ~ ---- 讀先閱讀背面之注意事阶再访反本茛) T _ IL·. -'a

408122 A7 S_________________ B7 五、發明説明（2 ) 環化合物（亦即，至少包含二個雜環），並且以上述之Να _選系統測試其抑制癌細胞生長的效率。 本發明的特色之一是有關於一組多雜環化合物，可 用下列的結構式（I)涵蓋之： R2 / & \ 、 R5 (I);其中 每個X〖、：Χ2、Χ3、Χ4係個別獨立地為〇、s、ΝΗ 或NCC^烷基）； 每個Ri、R_2、Rs、R6係個別獨立地為氫、鹵素、 氰基（CN)、硝基（N02)、（^〜4之鹵烷基（haloalkyl)、低烷 胺衍生基[CRaRb(CH2)0NRcRd]、胺基（NRcRd)、低烷亞胺 衍生基（CRa=NRe)、CRa=N+RcRd、低烷醇衍生基 [CRaRb(CH2)0ORe] 、CRaR'CHACKCH 醯基）、 CRaRb(CH2)〇0(四氩南基），（其中，四氫0Λ喃基 (tetrahydropyranyl)的第二個碳原子與其相鄰的氧原子鍵 結）、羥基（〇Re)、CHCw醯基）、低烷醯基[C(0)Re]、烷氧 醯衍生基[C(0)0Re]、縮醛基[CH(ORe)2]、丙烯酸衍生基 (CH=CHCOORe)或甲基衍生基（CH2Rf);而其中每個Ra、 Rb係個別獨立地為氫或Ch6之烷基；每個Re、Rd係個別 獨立地為氫、CV6之烷基、低烷胺基[(CH2)pN(Re)2]、低 烷醇基[(CH2)p0H]、低烷胺烷醇基[(CH2)pNH(CH2)q〇H] 或C4〜5之環胺（例如：11比略咬（pyrrolidine)、六氫。比咬 (piperidine)或六氫"比讲（piperazine);此環胺可藉由其上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297j釐） L--------C '/裴-- {諳先閱讀背面之注意事項再填本頁〕 -s 經-¾.部中戎it準乃卩η消贤合竹社印如 經泸部中呔釘4,-^，，"工消於合竹牡卬聚 40812¾7 五、發明説明（3) 的任一原子與其相鄰的氮原子鍵結），或者Re與Rd共同 為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-(也就是說，Rc 與Rd以及所相鄰的氮原子共同形成一個c4〜5之環胺，亦 即 pyrrolidine、piperidine 或 piperazine);每個 Re 係個別 獨立地為氫或C!〜6之烷基；Rf為低烷醯基[C(0)Re]、氰 基、硝基、 C4〜5 之環胺（亦即 pyrrolidine、piperidine 或 piperazine ;此環胺以其氮原子連接至相鄰的碳原子者較 佳）或烧氧酿衍生基[C(0)ORe];以及每個〇、p、q係個 別獨立地為0、1、2或3 ; 每個R3與R4係個別獨立地為氫、之烷基、甲 醛基（CHO)、甲醇基（CH2OH)或甲胺基（CH2NH2);以及 每個m與η係個別獨立地為0或1 ;又其中 Χι、Χ2、Χ3、Χ4可相同或不同，且至少有一者為0' NH或N(C丨〜6烧基）’以及Ri、、R5 '尺6中至少有一者 為一取代基。 本發明中一組屬於上述化合物的子集（subset) ’其特 徵為：每個Xi、X2、X3、X4係個別獨立地為0或S ;每 個尺丨、R2 ' R5、R6係個別獨立地為CRaR^CCHANReRd ' CRa=NRc、CRaRb(CH2)〇ORe、〇1^仰2)00((：丨~7 醯基）、 C(0)Re或C(0)ORe ;每個Ra與Rb係個別獨立地為氫； 每個Rc與Rd係個別獨立地為氫、（CH2)pN(Re)2、 (CH2)p0H、（CH2)pNH(CH2)q〇H ’ 或者 Rc 及 Rd 共同為 _ (CH2)4-、_(CH2)5"或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個 RM系個別獨 立地為氫；Rf為C4〜5之環胺：每個R3與R4係個別獨立 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ί#ί先閲讀背面之注意事項再¾耗本頁) 裝 訂 408122 at Β7 五、發明説明（4 ) 地為甲醇基或甲胺基；m為1;以及n為〇。其中較佳者， 每個Ri、R2、R5及R6係個別獨立地為CRaRb(CH2)JsiRcRd 或 CRaRb(CH2)0ORe ; Rc 及 Rd 共同為 _(CH2)4_、_(CH2)5_ 或-(CH2)2NH(CH2)2_ ;以及每個Re係個別獨立地為氫。 本發明中另一組屬於上述化合物的子集，其特徵 為：Ri為氫，R·2為氫’以及每個R5與r6係個別獨立地 為一取代基。其中較佳者，每個Χι、χ2、χ3、χ4係個別 獨立地為Ο或S ;每個R!、R_2、Rs、r6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd > CRa=NRc > CRaRb(CH2)0ORe . CRaRb(CH2)〇0(C卜7 醯基）、C(0)Re 或 C(0)0Re ;每個 Ra 與Rb係個別獨立地為氫；每個Rc與Rd係個別獨立地為 氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH，或者 Rc 及 Rd 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-((：Ι12)2ΝΗ(€：Η2)2·; 每個Re係個別獨立地為氫；Rf為c4〜5之環胺；每個R3 與R4係個別獨立地為甲醇基或曱胺基；m為1 ;以及η 為0。其中更佳者，每個K、R2、R5 ' r6係個別獨立地 為 CRaRb(CH2)0NRcRd 或 CRaRb(CH2)0ORe ; Rc 及 Rd 共同 為 _(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;以及每個 Re 係個別獨立地為氫。 本發明中又一組屬於上述化合物的子集’其特徵 為：Ri為氫，R5為氫，以及每個r2及r6係個別獨立地 為一取代基；假如r2為一 α_取代基，則r6必為一 β-或γ-取代基；假如R2為一 β_取代基，則r6必為一α-或γ-取代 基；以及假如R2為一 γ·取代基，則r6必為一 α-或β-取代 (請先閱讀背面之注意事項再"苟本頁〕 /裝. 訂 本紙張尺度適用中國國本標準（CNS ) ( 210X 297名釐了 408122 A7 —___________ B7 五'發明説明（5) 基°其中較佳者，每個Χι、χ2、χ3、χ4係個別獨立地為 〇或S ;每個Rl、、R5、R6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、CRa=NRc、CRaRb(CH2)0ORe、 CRaRb(CH2)0〇(CV7 醯基）、c(0)Re 或 C(0)0Re ;每個 Ra 與Rb係個別獨立地為氫；每個Rc與Rd係個別獨立地為 氫、（CH2)pN(Re)2、（Ch2)p〇H、（CH2)pNH(CH2)qOH，或者 Rc 及 Rd 共同為-(CH2)4_、_(CH2)5_4_(CH2)2NH(CH2)2_ ; 每個Re係個別獨立地為氫；R/為C4〜5之環胺；每個r3 與係個別獨立地為曱醇基或甲胺基；m為i ;以及η 為〇。其中更佳者，每個心、r2、r5、r6係個別獨立地 為 CRaRb(CH2)0NRcRd 或 CRaRb(CH2)0ORe ; Rc 及 Rd 共同 為-(ch2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;以及每個 Re 係個別獨立地為氫。 本發明中再一組屬於上述化合物的子集，其特徵 為：其中該多雜環化合物中至少有兩個雜環是以α_β鍵結 所連接成。其中較佳者，每個Xi、χ2、χ3、χ4係個別獨 立地為Ο或S ;每個Ri、r2、r5、r6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、CRa=NRc、CRaRb(CH2)〇ORe、 CRaRb(CH2)00(C卜7 醯基）、C(0)Re 或 C(0)0Re ;每個 Ra 與Rb係個別獨立地為氫：每個Rc與Rd係個別獨立地為 氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH，或者 Rc 及 Rd 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-; 每個Re係個別獨立地為氫；Rf為C4~5之環胺；每個r3 與R4係個別獨立地為曱醇基或曱胺基：m為1 ;以及η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公/釐） (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) -裳 訂 408122 at __________________ B7 五、發明説明（6 ] ~ ~ 為〇。其中更佳者’每個R!、R2、Rs ' R6係個別獨立地 為 CRaRb(CH2)0NRcRd 或 CRaRb(CH2)0ORe ; rc 及 Rd 共同 為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;以及每個 Re 係個別獨立地為氫。 本發明之另一特色是有關於一組多雜環化合物，同 樣亦可由前文中之結構式（I)所涵蓋，其中： 每個Χι、X2、X3、x4係個別獨立地為〇、S、NH 或NfM烧基）； 每個Ri、R2、Rs、Re係個別獨立地為氫、鹵素、 氰基、硝基、C卜4 之自烷基、CRaRb(CH2)QNRcRd、NRcRd、 CRa=NRc 、 CRa=N+RcRd 、 CRaRb(CH2)0ORe 、 CRaRb(CH2)00(C卜7 醯基）、CRaRJCHACK四氫吨喃基）、 ORe、0((V7 醯基）、C(0)Re、C(0)0Re、CH(ORe)2、 CH=CHCOORe或CHiR/ ;而其中每個Ra、Rb係個別獨立 地為氫或Ci~6之烷基；每個Rc、Rd係個別獨立地為氫、

CV6 之烷基、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CHdpNHCCHAOH 或C4~5之環胺’或者以及Rd共同為_(ch2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2_;每個1^係個別獨立地為氫或Ci6 之烧基，R為C(0)Re、氰基、硝基、c4〜5之環胺或 C(0)0Re ;以及每個〇、p、q係個別獨立地為〇、丨、2 或3 ; 每個R：}與R4係個別獨立地為氫、C丨之燒基、▼ 醛基、甲醇基或曱胺基； m為1 ;以及 本紙張尺度適Λ中國國家福準（CNS ) A4規格（210Χ297Θ釐） (誚先閲讀背面之注意事項再楨衿本頁} k1T· 408122 A7 B7 五'發明説明（7) η為0或1 ;又其中

Xl·、Χ2、Χ3、Χ4至少有—者為〇、ΝΗ或N(C!〜6烷 基）’以及R丨、R2、R5 ' R6中至少有一者為一 β-取代基。 本發明中一组屬於上述化合物的子集，其特徵為： 每個X!、X2、X3、X4係個別獨立地為0或S ;每個Ri、 R2、R5、R6 係個別獨立地為 CRaR'CHahNRCRd、 CRa=NRc ' CRaRb(CH2)0〇Re、CRV^CHACHCu 醯基）、 C(0)Re或C(0)0Re ;每個與Rb係個別獨立地為氫； 每個Re與Rd係個別獨立地為氫、（CH2)pN(Re)2、 (CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH、-(CH2)4-、_(CH2)5-或- (CH〇2 NH(CH2)2·;每個Re係個別獨立地為氫；Rf為c4 5 之環胺：每個R_3與R4係個別獨立地為甲醇基或甲胺基； 以及η為0。其中較佳者，每個χ〖、χ2、χ3、χ4係個別 獨立地為Ο ;以及每個、尺2、r5、r6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、CRaRb(CH2)〇ORe ; Rc 與 Rd 係共同為 -(CH2)4_、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個 Re 係個別獨 立地為氫。 本發明中另一組屬於上述化合物的子集，其特徵 為：此多雜環化合物中至少有兩個雜環是αα_|3鍵結所連 接成。其中較佳者，每個、Χ2、χ3、χ4係個別獨立地 為Ο或S ;每個&、&、Rs、係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、CRa=NRc、CRaRb(CH2)〇ORe、 CRaR^CCHACKCu 醯基）' c(0)Re 或 c(0)0Re ;每個 R_a 與Rb係個別獨立地為氫；每個與Rd係個別獨立地為 {#先閲讀背面之注意事項再楨·ί-:?本頁) .裝. IT' 本紙張尺度適州中國國家標準{ CNS ) A4規格（2丨0Χ297Θ麓） 408122 ~~~---—_____________^__ 五'發明説明（8) 氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)q〇H，或者 Re 及 共同為 _(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-; 每個Re係個別獨立地為氫；Rf為C4~5之環胺；每個R3 與R4係個別獨立地為甲醇基或曱胺基；以及n為〇。其 中更佳者’每個X〗、Χ2、Χ3、Χ4係個別獨立地為〇 ;以 及每個 R!、R2、R5、R6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、CRaRb(CH2)0ORe ; Rc 與 Rd 係共同為 -(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個 Re 係個別獨 立地為氫。 本發明之再一特色是有關於一種醫藥組成物，包括 一藥學上可接受之載劑（carrier)以及至少一種有效量的 如結構式（I)之多雜環化合物；其中 每個X,、X2、X3、X4係個別獨立地為〇、s、NH 或N(C!〜6烷基）； 每個h、R_2、R5、R6係個別獨立地為氫、Ch6之烷 基、i素、氰基、硝基、Cm之ifi烷基、CRaR^CCHANW、 NRcRd、CRa=NRc、CRa=N+RcRd、CRaRb(CH2)0ORe、 CRaRb(CH2)0O(C卜7 醯基）、CRaRb(CH2)0O(四氬。比喃基）、 〇Re、0(<：卜7 醯基）、C(0)Re、C(0)0Re、CH(ORe)2、 CH=CHCOORe或CH2Rf :而其中每個Ra、Rb係個別獨立 地為氫或（^~6之烷基；每個Re、Rd係個別獨立地為氫、 Ci~6 之烷基、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH 或C4〜5之環胺’或者以及Rd共同為_(ch2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個Re係個別獨立地為氫或C|„6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297# > (諳先閱讀背面之注意事項再¾¾本頁)

1T 408122 A7 B7 五、發明説明（9 ) 之烧基；Rf為C(0)Re、氰基、頌基、C4〜5之環胺或 C(0)0Re ;以及每個〇、p、q係個別獨立地為〇、1、2 或3 ; 每個I與h係個別獨立地為氫、Cl〜6之烷基、曱 醛基、甲醇基或甲胺基；以及 每個m與η係個別獨立地為〇或1 ;又其中 X,、Χ2、Χ3、Χ4 中至少有一者為 〇、ΝΗ 或 院基）’以及Ri、R2、R5、Re中至少有一者為一取代基。 本發明中一組屬於上述化合物，可用於上述之醫藥組成 物的子集’其特徵為：每個X!、X2、χ3、Χ4係個別獨立 地為0或S ;每個Ri、R_2、Rs、R6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)0NRcRd、CRa=NRc、CRaRb(CH2)0〇Re、 CRaRb(CH2)00(C卜7 醯基）、C(0)Re 或 C(0)0Re ;每個 Ra 與Rb係個別獨立地為氫；每個與Rd係個別獨立地為 氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH，或者 Rc 及 Rd 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-; 每個Re係個別獨立地為氫；Rf為C4〜5之環胺；每個R3 與R4係個別獨立地為曱醇基或曱胺基；以及η為0。其 中較佳者，每個Xi、Χ2、Χ3、又4係個別獨立地為〇 ;以 及每個尺1、R2、R5、R6係個別獨立地為 CRaRb(CH2)0NRcRd、CRaRb(CH2)〇ORe ; Rc 與 Rd 係共同為 -(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個 1^係個別獨 立地為氫。 本發明中另一組屬於上述化合物，可用於上述之醫 本紙張尺廋適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297么餐） ί諳先閲讀背面之注意事項再縝巧本頁j T- 408122 A7 _____B7 五、發明说明（ίο) 藥組成物的子集’其特徵為：R!為氫，R2為氫，以及每 個與Re係個別獨立地為一取代基。其中較佳者，每 個X丨、X2、X3、X4係個別獨立地為〇或S ;每個Ri、 R2、R5、R6 係個別獨立地為 CRaRb(CH2)〇NRcRd、 CRa=NRc、CRaRb(CH2)0ORe、CRa^CHACKCu 醯基）、 C(0)Re或C(0)0Re ;每個Ra與Rb係個別獨立地為氫； 每個Re與Rd係個別獨立地為氫、（CH2)pN(Re)2、 (CH2)pOH、（CH2)pNH(CH2)qOH，或者 RC 及 Rd 共同為_ (CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個 Re 係個別獨 立地為氫；Rf為C4〜5之環胺；每個&與r4係個別獨立 地為曱醇基或甲胺基；以及η為〇。其中更佳者，每個 X1、Χ2、Χ3、Χ4係個別獨立地為Ο ;以及每個心、、 R5 、〜係個別獨立地為 CR^R^CHahNW、 CRaRb(CH2)0ORe ; Re 與 Rd 係共同為-(Ch2)4-、_((：112)5_或 -(CH2)2NH(CH2)2-;每個Re係個別獨立地為氫。 本發明中又一組屬於上述化合物，可用於上述之醫 藥組成物的子集’其特徵為：R!為氫，Rs為氫，以及每 個R2及Re係個別獨立地為一取代基；假如r2為一…取 代基’則Re必為一 β-或γ-取代基；假如Rz為一 0_取代基， 則必為一 (X-或γ-取代基，以及假如R_2為一 γ-取代臬， 則尺6必為一 α-或β-取代基。其中較佳者，每個Χι、χ2、 Χ3、Χ4係個別獨立地為Ο或S ;每個&、R2、&、Re 係個別獨立地為 CRaRkCHJoNRCRd、CRa=NRc CRaRb(CH2)0〇Re、CRaRkCHACKCw 醯基）、c(0)Re 或 本紙張尺度適用榇準（CNS ) A4規格（210X297如釐） {請先閲請背面之注意事項再填ict本頁) 裝. 408122 A? B7 五、發明説明（11) C(0)ORe ;每個尺3與Rb係個別獨立地為氫；每個5^與 Rd 係個別獨立地為氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)p〇H、 (CH2)pNH(CH2)qOH ’ 或者 Rc 及 Rd 共同為 _(ch2)4-、_ (CH2)5·或-(CH2)2NH(CH2)2·;每個Re係個別獨立地為 氫；Rf為C4〜5之環胺；每個與r4係個別獨立地為曱 醇基或甲胺基；以及η為0。其中更佳者，每個Xi、x2、 X3、X4係個別獨立地為〇 ;以及每個、r2、r5、r6 係個別獨立地為 CRaR^CHANW、CRaR^CHAORe ; 1^與 Rd係共同為-(ch2)4，、-(ch2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-; 每個Re係個別獨立地為氫。 本發明中再一組屬於上述化合物，可用於上述之醫 藥組成物的子集，其特徵為：其中該多雜環化合物中至 少有兩個雜環是以α-β鍵結所連接成。其中較佳者，每個 Χι、Χ2、Χ3、Χ4係個別獨立地為〇或S ;每個Ri、R2、 R5、R6 係個別獨立地為 CRaRb(CH2)0NRcRd、CRa=NRc、 CRaRb(CH2)0ORe、CRaRb(CH2)00(C卜7 醯基）、C(0)Re 或 C(0)0Re ;每個Ra與Rb係個別獨立地為氫；每個Rc與 Rd 係個別獨立地為氫、（CH2)pN(Re)2、（CH2)pOH、 (CH2)pNH(CH2)qOH，或者 Re 及 Rd 共同為-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-;每個Re係個別獨立地為 氫；Rf為C4~5之環胺；每個r3與R4係個別獨立地為曱 醇基或甲胺基；以及η為〇。其中更佳者，每個 X3、X4係個別獨立地為〇 ;以及每個&、r2、R5、r6 係個別獨立地為 CRaRb(CH2)c»NReRd、CRaRkCHAOlT ; 本紙張尺度適fl]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297緣） {誚先閲讀背面之注意事項再硪&?本頁) --------”--------狀---- - I I j - 1 I . 408122 五、發明説明（12)

Rc 與 Rd 係共同為-(CH2)4…(CH2)5-或-(CH2)2NH(CH2)2-; 每個Re係個別.獨立地為氫。 除了上述所提及之各種用來治療癌細胞（如血癌、 肺癌、腸癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、攝護腺 癌、乳癌）之多雜環化合物’提供上述之醫藥組成物給患 者’以作為治療癌症的一種方法，亦包含在本發明的範 圍内。本發明的範圍亦包括，使用此多雜環化合物來製 造抗癌藥劑。 為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更 明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，作詳細說明如下： 前述之多雜環化合物，可用此技術領域中熟知的方 法來製備，例如一個三環的雜環化合物，可先將一個具 有適當官能基的吹喃、η比嘻（pyrr〇ie)或禮吩（亦即具有二 經基刪院基/二丁基錫烧基（stannyl)，以及/或具有一至二 個所需目tb基）鍵結至一個在適當位置有兩個齒素的二 溴或二碘之块喃、吡咯或噻吩（可依需要在環上加取代 基）’以形成一個雙雜環化合物；然後此雙雜環化合物再 柄合至另一個有適當官能基的夫喃、此哈或隹吩，形成 一個三雜環化合物。上述用來連接兩個雜環的方法，可 使用 Suzuki 合法（N. Miyaura and A. Suzuki, Chem Rev. 95, 2457-2483, 1995)或 Stille 耦合法（L.L. Miller and Y.

Yu, J. Org. Chem. 60, 6813-6819, 1995; Z. Baso, W.K. Chan, and L. Yu, J. Am. Chem. Soc. 1 17, 12426-12435 1995; and J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格1 2!OX297>iii% ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- r 408122 A7 B7 五、發明説明（i3) 508-524，1986)。在 Stille 耦合法中是使用 PdCl2(PPh3)2 作為催化劑’在Suzuki耦合法中是使用Pd(PPh3)4或 Pd(〇Ac)2作為催化劑。 所需的三環或四環化合物也可以用商業上可取得 或是易製備的0夫喃、《比咯或養吩經同樣的耦合反應製備 而得。回到結構式（I)中，CH=NRcRd、CH2NRcRd、 〇11=(：1€(：0011(三種R,可能的取代基）可以從醛基製備， 亦即分別藉由，將甲醛基與HNRcRd反應，曱醛基與 HNReRd反應後以硼氫化鈉還原，以及將曱醛基與乙酸酯 衍生物反應可得。醯基）及CH20(四氫吡喃 基）（另二種Ri可能的取代基），分別可藉由一甲醇基與一 酿化劑反應，以及曱醇基與二氫吡喃反應而得。無論如 何，在此所揭露的多雜環化合物，皆可藉由以類似下列 文獻中所描述之方法製得，如U.s. Patent 5,508,440, U.S. Patent 5,578,636 ’ U.S· Patent 5,596,014 以及 U.S. Patent 5,602，170 。 如上所述，本發明提供一種醫學藥劑，其具有一有 效莖的多雜壞化合物’用以治療具有癌症的病人〇在此， 所謂的有效量係指’具有可以抑制癌細胞生長，或殺死 惡性細胞’減少腫瘤的大小或體積，或者完全消滅病患 腫瘤的劑置。此有效量通常是根據病患體表面積，病患 的重董以及病患情況的不同來供應給病患。Freireich，E.J. 等人在 Cancer Chemother. Rep” 50(4):219，1966.中描述 施予動物與人體劑量之相對關係（以m/m2之體表面積 本紙張尺度適用中闼國家標準（CNS ) Α4規格（2]0Χ297_ > i1s先閱讀背面之注意事項再：^"本頁 A- 訂 部中戎打準消贽合作；g.卬繁 408122 A7 . ί la··,，·，. — —1¾ 五、發明説明（14) ~~ 為單位）。體表面積可以由病患的身高及體重來粗略的估 十例如參考 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals,

Ardley’ New Y〇rk，pages 537 538 1970。本發明中有效量 的多雜環化合物，範圍約從5mg/kg到約5〇〇mg/kg ’較 佳約從5mg/kg到約250mg/kg，最好是約從5mg/kg到約 150mg/kg。如熟悉此技藝者所知，有效劑量亦會隨著以 下條件的不同而變化，包括：投藥的途徑，賦形劑劑量 以及併用其他治療法的可能性，如其他抗癌劑或放射線 療法。 此藥劑也可經由腸胃外的途徑來投與，包括經由皮 下，腹膜，肌肉及靜脈等’腸胃外藥劑的型態，例如是 活性劑的水溶液’等滲壓的食鹽水，5%的葡萄糖水或是 其他已知藥學上可接受的液態載劑。 助溶劑（solubilizing agent)可用來與此多雜環化合 物形成一特定的、較易溶的錯合物，在本發明中可使用 環糊精或其他熟悉此技藝者廣知的助溶劑，作為藥學上 的賦形劑以傳遞治療用的化合物。 此多雜環化合物亦可製成各種劑型，以用在其他熟 知的投藥途徑上，例如口服膠囊劑型，密封膠囊或錠片 等劑型。膠囊可由任何藥學上熟知的材料所構成，如膠 質或纖維素等。錠片可依習知方法，將有效成分的多雜 環化合物、固態載劑以及潤滑劑的混合物壓製成錠片， 其中固態載劑，例如澱粉或糖襞土（suger bentonite);此 多雜環化合物也可以製成硬殼（hard shell)鍵:片或勝囊， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297·^°整) (請先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) -裝· *-° 好"部屮""'^'^h^消贽合竹^印^ 408122 A7 B7 -I-,.. 一 - 一 -. 丨丨 五、發明説明（15) ~ — 例如包括作為黏合劑的如糖或甘露醇，填料以及一打鍵 劑（tableting agent)。 在此醫藥組成物中，所謂可接受的載劑，是指可以 與組成物中有效成分相容的載劑，（更好是具有穩定有效 成分的能力）並且對所治療的對象不會有害。 雜環化合物的抗癌活性可以先用體外活性測試預 先篩選，然後再用活體試驗確定’例如可參考s · patent 5,578,636。 不需進一步的解釋，以上所述已經適當的描述了本 發明，因此，以下所提出特定的實施例’只作為舉例說 明用，而非用以在任何方面限定本發明。在此所引用的 所有刊物，包括專利，將囊括裡面所有的參考資料。 實施例1 5-|~2-(5 -甲酿基）隹吩基-二。夫啼的合志| (1) 2-(二乙氧甲基）-5-(三丁基錫院基）雀吩的合成 將22.4克（200毫莫耳）的2-雀吩甲盤，與44.4克（3〇〇 毫莫耳）的原甲酸三乙酯，溶在有3_5滴濃鹽酸的乙醇 (200毫升）’加熱迴流4小時。然後將反應物以碳酸鉀中 和，經過濾，濃縮後’減壓蒸餾（bp 156°C/1 t〇rr)得33 5 克的2-(二Q氧甲基）噻吩（產率90%)。 將18.6克（100毫莫耳）的2-(二乙氧甲基）噻吩溶在 100毫升的四氫呋喃（THF) ’置於架設有滴液漏斗的雙頸 瓶中。將此溶液在氮氣下冷卻至—78°C，然後加入62 5 毫升的1.6M正-丁基鋰（1〇〇毫莫耳），用！小時的時間以 本紙張X度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297ϋ ) ——：---IL---"---------V.、裝------訂——^-----^ W------- Ml i h . ("先閱讀背面之注意事項再^g木頁) 好沪部中JJ;«^;;Jh-T;/i^ 合竹·^卬來 408122 :77 五、發明説明（16) 滴液漏斗一滴滴加入。接著將反應物在_78〇c下攪拌丨小 時後，慢慢回到室溫，並在室溫下攪拌3〇分鐘然後再 次冷卻至-78°C’在持續攪拌下慢慢滴進32.5克〇〇〇毫莫 耳）氣化三丁基錫的THF溶液（50毫升）。慢慢將反應混合 物回溫至室溫’在室溫下擅:拌1 〇-12小時，然後加以濃 縮。經減壓蒸館得36.8克的2-(二乙氧曱基）_5_(二丁其 錫烷基）噻吩（bp 195°C/1 torr)。 (2)二羥基-(2-呋喃基）硼烷的合成 在架有滴液漏斗的雙頸瓶中，置入溶有呋喃（13 6 克’ 200毫莫耳）的100毫升的乙醚。將此溶液在氮氣下 冷卻至-78°C，然後用1小時的時間’以滴液漏斗慢慢滴 入125毫升的1·6Μ正-丁基經（200毫莫耳）。接著將反應 物在-78°C下攪拌1小時後’逐漸回到室溫，並在室溫下 授拌3 0分鐘’然後再次冷卻至-7 8 °C，在持續擾拌下慢 慢滴進37.0克（200宅莫耳）蝴酸三異丙酿的乙趟溶液（5〇 毫升）。將反應混合物逐漸升至室溫，於室溫下再搅拌 4-6小時。接著’將反應混合物降至〇。匚，加入1 〇%的鹽 酸溶液後攪拌1小時’然後以乙醚萃取。將所得的乙喊 萃取物經無水硫酸鎂乾燥後’在室溫濃縮得到一黏稠油 狀物。加入正己烷，將二羥基-(2-呋喃基）硼烷沈澱出， 所得沈殿物將不經過純化，直接用在下一個反應。 ^ NMR (CDC13, 200ΜΗζ): δ 4.73 (bs, 2H) » 6.45 (dd, J=1.5, 3·3 Hz，1H) , 7·02 (d, J=3‘3 Hz, 1H)，7.61 (d, J=1.5

Hz，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297这楚) ' .(誚先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) J5 40812¾ a? 〜__________________!Z____ 五、發明説明（π) (3) 2,5-二溴決喃的合成 將120毫升的二甲基曱醯胺（DMF)置入架有滴液漏 斗與冷凝管的雙頸瓶中’然後冷卻至-20。(：。加入漠，並 加以擾拌，溴加完後持續授拌2小時。在另一個架有滴 液漏斗與冷凝管的雙頸瓶中’加入〇. 125毫莫耳的决喃 與100毫升的DMF。將此呋喃溶液加熱至3〇_4〇〇c，一 邊攪拌，一邊以滴液漏斗慢慢地加入先前準備的溴溶 液，加完後’將此混合物在60°C攪拌2小時，然後用乙 喊萃取。所得萃取物以飽和食鹽水清洗，無水硫酸錢乾 燥後，濃縮得到一油狀物，經色層分析得到產率40%的 2,5-二溴块喃。 4 NMR (CDC13, 200MHz): δ 6.28 (s, 2H)。 (4) 5-溴-2,2、二呋喃的合成 在雙頸瓶中置入2,5-二溴呋喃（18_1克，80毫莫 耳），與催化劑Pd(PPh3)4(5 mol%)，並加入30毫升的苯 與6毫升2M的碳酸鈉水溶液。將2.2克（20毫莫耳）的二 羥基-(2-呋喃基）硼烷溶在6毫升的甲醇後，加入上述之 混合物中，加熱迴流12小時，由薄層色層分析（Thin Layer Chramatography; TLC)中顯示有兩個螢光點，其中極性較 低者，經鑑定後為所要的二聚物。反應混合物以乙喊萃 取，所得萃取物以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，所得的粗產 物直接用在下面的反應。 (5) 5-[2-(5-甲醯基）噻吩基]_2,2匕二呋喃的合成 將5-溴-2,2f-二呋喃（0.21克，1毫莫耳），2-(二乙氧 ---------^-- - I (誚先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) *·1Τ 本紙張尺度適力]中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X 297公渔ΐ ' A7 B7 4681 ⑽ 五、發明説明（18) 甲基）-5-(三丁基錫烷基）噻吩（0.95克，2毫莫耳），催化 劑Pd(PPh3)2Cl2(5 mol。/。）以及50毫升THF置於雙頸瓶 中。將反應物加熱迴流12小時。TLC上顯示有兩個營光 點，其中極性較高者，經鑑定後為所要三聚物。加入氣 氧化敍溶液將反應制止（quenched)，並用乙驗萃取。所得 萃取物以無水硫酸鎮乾燥，濃縮，經色層分析得到5 〇0/〇 的所要產物。 lU NMR (CDC13, 200MHz): δ 6.48 (dd, J=2.〇, 3.6 Hz, 1H) ’ 6.63 (d，J=3.6 Hz, 1H)，6.67 (d, J=3.5 Hz，1H) , 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1H)> 7.33 (d, J=4.0 Hz, 1H)« 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H)，7·66 (d，J=4.0 Hz, 1H)，9.85 (s，1H)。 實施例2 5-『2-(5-羥甲基）噻吩基-二吐咕沾厶占 將實施例1中所得的5-[2-(5·曱醯基）噻吩基]-2,2，_ 二呋喃（0.88克）溶在乙醇溶液（50毫升），在氮氣下加入 過量的硼氫化鈉，並在室溫攪拌4小時。利用氣化録溶 液將反應制止，並用乙鰱萃取。所得萃取物以無水硫酸 鎂乾燥，經濃縮得到90%所要的固態產物。 NMR (CDCI3, 200ΜΗζ): δ 1.90 (bs, 1Η) > 4.80 (s, 2H)' 6.45 (dd, J=1.9, 3.5 Hz, 1H)> 6.51 (d, J-3.5 Hz, 1H) > 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H) > 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1H) * 6.92 (d, J=3.7 Hz, 1H) > 7.14 (d, J=3.7 Hz, 1H) > 7.41 (d, J=1.9 Hz, 1H)。 實施例3 $張尺度適州中國國家標準（CNS ) Ad規格（21(^297次瘦j _一-------广'"-- . C (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 訂 408122 A7 ---—---- - - B7 五、發明説明（19) ^ 醯基的色^ (1) 2-(三丁基錫燒基）块喃的合成 將6.8克決喃的獲溶液⑽毫升）在氣氣下冷卻 至_78〇C。用1小時的時Fe1，以滴液漏斗慢慢滴入625 毫升的1.6M正-丁基鋰（100毫莫耳），然後在_7yc下攪 拌1小時，然後逐漸回到室溫，再攪拌30分鐘。然後再 次冷卻至-78°C，在持續攪拌下慢慢滴進32 5克（1〇〇毫莫 耳）氯化二丁基錫的THF溶液（25毫升）。接著再將反應物 逐漸回到室溫，經攪拌1 〇-12小時後加以濃縮。經蒸餾 (92充，0.5 1〇的得到31.3克（87.7毫莫耳）的2(三丁基錫 烷基）呋喃（產率87%)。 'H NMR (CDC13, 200ΜΗζ): δ 7.73 (d, J=2.8 Hz, lH)’6‘56(dd，J=2.8,5.8Hz，1Η)，6·41 (d，J=5.8Hz，1H)， 0.86-1.62 (m，27H)。 (2) 二羥-[2-(5-甲醯噻吩基）]硼烷的合成 依照實施例1的步驟（2)中，二羥-(2-呋喃基）硼烷的 合成方法’將18.6克（1〇〇毫莫耳）的2_(二乙氧曱基）噻吩 (見實施例1中步驟（1))反應成二羥-[2-(5-曱醯噻吩基）] 硼院，將所得產物直接用在下一個反應。 (3) 5~溴-5f-甲醯基-2,2f-二噻吩的合成 依照實施例1的步驟（4)中，5-溴-2,2，-二《矢喃的合 成方法，將15.5克（64毫莫耳）的2,5-二溴噻吩，與先前 所得的2克（14毫莫耳）的二羥-[2-(5_甲醯噻吩基）]硼烷反 應’得到30%的5-溴-5匕曱醯基_2,2，-二噻吩。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297备1釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝-- _ _ T _ I n I n . ，\>s 408122 A7 B7 五、發明说明（20) *H NMR (CDCI3, 200MHz)： δ 7.〇ι (d， J=3 8 η 1H)，7‘09 (d，J=3.8 Hz，1H)，7.16 (d，J=4 〇 H Z, • z，1H)，7 m (d，J=4_0 Hz, 1H) ’ 9.85 (s，1H)。 j (4)5 -甲酿基-5’-(2-決喃基）-2,2’-二雀吩的合成 依照實施例1的步驟（5)中，5-Γ2 Μ ® 甲酸 基]-2,2'-二块喃的合成方法’將先前所得的〇 a 基）雀吩 克（1毫 莫耳）的5-溴-5，-甲醯基-2,2，-二噻吩，與〇·8 尺》(2毫莫耳、 的2-(三丁基錫烷基）°夫喃反應（參見實施例 、 Τ的步驟 (1))，得到產率50%的5-曱醯基咬喃基）_2 y _ 吩（mp 81-82°C)。 !H NMR (CDCI3, 300MHz): δ 6.46 (dd, J=i 5 33 1H)，6.56 (d，J=3.3 Hz，1H)，7.17 (d，J=3.9 Hz，1H) : 7 ^’ (d，J=3.9Hz，lH)’7.27(d，J=3_9Hz，lH)，7.42(d, J=i 5Hz 1H)，7.65 (d，J=3.9 Hz, 1H)，9.84 (s, 1H)。 ’ 實施例4 5-(2-呔喃基）-5f-羥曱基-2,2f-二疃免的合成 依照實施例1的步驟（5)中，5-[2-(5-羥甲基）雀吩 基]-2,2'-二決喝的合成方法’將0.08克的5-甲酿基-5，-(2-决痛基）-2,2f-二禮吩’還原成0.064克（產率go%)的5-(2-攻喃基）-5’-幾甲基-2,2f-二喧吩（mp>9(TC，已分解）。 'H NMR (CDC13, 300MHz): δ 4.79 (s, 2H) > 6.43(dd, J=1.6, 3.4 Hz, 1H) 1 6.49 (d, J=3.4 Hz, 1H) > 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H) > 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H) » 7.06 (d, J=3,9 Hz, 1H) > 7.12 (d, J=3.9 Hz, 1H) > 7.39(d, J=1.6 Hz, 1H) ； MS(m/z) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOX297会餐） (請先閱讀背面之注意事項再填ί;ίί本頁)

Jne J' 籽Μ部中-^4?'^ΓΛ，，;ί-τ消贽合竹社卬裝 A7 408122 B7 五、發明説明（2 1) 261(M-1，27)，245(19)，203(3)，179(11)，167(21)，149(63)， 121(13) ， 83(12) ， 60(57) ， 44(100)。 實施例5 5 -甲醯基-甲酿基）决鳴基I·22，·二唉吩的合 (1) 2-(二乙氧甲基）-5-(三丁基錫烷基）呋喃的合成 依照實施例1的步驟（1)中，2-(二乙氧甲基）-5-(三 丁基錫院基）嗔吩的合成方法’將17克（i〇毫莫耳）的2-(二乙氧甲基）决喃反應，得到3：2·6克（產率82%)的2-(二 乙乳甲基）-5-(三丁基錫燒基）<»夫喃（bp 11〇。(^，1 torr)。 'H NMR (CDCI3, 200ΜΗζ): δ 0.83-3.60 (m, 27Η) > 3.51-3.60 (m，4Η)，5.56 (s, 1Η)，6.39 (d，J=1.0 Hz, 1Η)， 6.47 (d，J=1.6 Hz, 1H)。 (2) 5-曱醯基-5'-[2-(5-甲醯基）呋喃基]_2,2，_二噻吩的合 成 依照實施例1的步驟（5)中，5-[2-(5-羥甲基）噻吩 基]-2,2’-二块喃的合成方法，將0.2克（0.73毫莫耳）的5-溴-5-甲醯基-2,2'-二噻吩（參見實施例3中的步驟乃，與 先前所得的2-(二乙氧甲基）_5_(三丁基錫烷基）呔喃反 應’得到0.17克（產率80%)的目標物，為一棕色固體 (mp>165°C，已分解）。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H) > 7.29 (d, J=4.1 Hz, 2H) > 7.33 (d, J=3.8 Hz, 1H) * 7.45 (d，J=4.1 Hz, 1H)，7.68 (d, J=3‘8 Hz，1H)，9.63 (s, 1H)， 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297鉍釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明说明（22) 9.87 (s, 1H) ; MS(m/z)287 (M-1，6)，254 (6)，222 (5)，190 (5)，149 (7)，133 (5) ’ 86 (10) ’ 69 (17)，41 (1〇〇)。 實施例6 2-Γ2-(5 -甲酿基）決喃基1-5-(2-p夫喃某唉岭的合成 (1) 2-(5-溴）噻吩基-5-甲醯基-呔喃的合成 在一雙頸瓶中置入9.68克（40毫莫耳）的2,5_二漠嗔 吩（參見實施例1中的步驟（3))，0.86克（1〇毫莫耳）的漠 化鋰，以及0.35克（0.5毫莫耳）的催化劑PdCl2(PPh3)2， 然後加入1〇〇毫升的THF以及4.59克（1〇毫莫耳）的2_(二 乙氧曱基）"5-(三丁基錫貌基）。夫畴（參見實施例5中的步 驟（1))。以液態氣將反應混合物冷卻，並充以.氣氣，然後 將系統氣體抽出’再充入氮氣，如此反覆數次。經過5 分鐘後’將液態氮，移走’抽出系統内氣體，最後再次充 入氮氣。接著將反應混合物加熱迴流15小時。TLC上顯 示有數個螢光點’其中極性較小者，經鐘定為所要的單 溴二聚物’而極性較大者，為自我耦合的二呋喃二醛。 加入10%的鹽酸水溶液’將二乙醇縮醛水解，經檀摔 10-20分鐘後’ TLC上顯示二個螢光點殘留。用乙喊萃 取混合物’所得萃取物以無水硫酸鎂乾燥，濃縮。經管 柱層析得到標的物1.5克（產率58%)，為一橘色固體（mp 80-82〇C)。 ^ NMR (CDC13, 200ΜΗζ): δ 6.60 (d, J=3.6 Hz 1H) ’ 7.04 (d，J=4.0 Hz, 1H) ’ 7.23 (d，J=4.0 Hz, 1H)，7.25 (d，J=3.6 Hz, 1H)，9·59 (s，1H)。 本紙張尺度逑用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297/^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填(¾本頁) 裳· 訂 408122 A7 —______________________B7 五、發明説明（23) (2)2-[2-(5-甲醯基）呋喃基]_5_(2_呋喃基）_噻吩的合成 將刚面反應所得的2-(5-溴）禮吩基-5-曱醯基夫喃 0.2克（0.77毫莫耳），與0.3%克〇毫莫耳）的2(三丁基 錫烷基）呋喃（參見實施例3中的步驟（1))耦合在一起，得 到107毫克（產率57%)的標的物，為一黃色固體（mp 64_ 65°〇 ° 'H NMR (CDC13, 200MHz): δ 6.46 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H) ’ 6.57 (d, J=3.5 Hz，1H) ’ 6.64 (d，J=3.5 Hz, 1H)，7.20 (d, J=4.0 Hz, 1H) - 7.27 (d, J=4.0 Hz, 1H) > 7.71-7.44 (m, 2H)，9.59 (s，1H)。MS(m/z)244 (M, 100)，216 (13)，187 (41) ’ 159 (16) ’ 115 (19)，89 (5)，69 (6)。 實施例7 5-U_(5-曱醯基）决喃基二碟吟的厶$ 將實施例6中步驟（1)所得的2-(5-溴）噻吩基-5-曱酿 基夫鳴0.2克（0.77毫莫耳），與0.372克（1毫莫耳）的 2-(三丁基錫烧基）養吩耦合在一起，得到156毫克（產率 78%)的標的物，為一橘色固體（mp79-80°C)。 'H NMR (CDC13, 200ΜΗζ): δ 6.64 (dd, J=3.8 Hz, 1H)' 7.03 (dd, J=3.4, 5.0 Hz, 1H)» 7.14 (d, J=3.8 Hz, 1H) > 7.20-7.27 (m，3H)，7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H)，9.59 (s，1H)。 MS(m，z)259 (M-l, 100)，232 (23)，203 (74) , 171 (23)， 127 (7)，115 (10)，95 (6)，69 (23)，45 (23)。 實施例8 5-甲醯基三呔喃的合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕装· 1r 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（瘦) 紂浐部中^"'^"-|;-"消贽合竹^印來 408122 五、發明説明（24) 依照實施例6的步驟⑴中，Μ，嗔吩基_5甲醯 基-呔喃的耦合方法，將1.38克（3毫莫耳）的2_(二乙氧曱 基）-5-(三丁基錫烷基）呋喃（參見實施例5中步驟，與 5-溴-2,2'-二決喃（參見實施例i中步驟（4))耦合在一起， 得到211毫克（產率31%)的標的物，為—黃色固體（mp 103-104°C)。 H NMR (CDC13, 200ΜΗζ): δ 6.47 (dd, J=3 6 16 Hz 1H) ’ 6.65 (d, J-3.6 Hz，1H) ’ 6.68 (d，J=3,g fjz，1H)，6.76 (d，J=3.8 Hz，1H)，6.94 (d，；Γ=3·8 Hz，1H)，7,29 (d, J=3.8 Hz， 1H)，7.44 (d，J=1.6 Hz，1H) ’ 9.6(s, 1H) ; MS(m/z)228 (M， 100) ’ 200 (10) ’ 171 (43)，143 (10) ’ U5 (44)，95 (8)， 89 (10)，63 (7)，51 (17)。 實施例9 2,5-雙「2-(5-甲醢基）噻吩某〗士咗@合成 依照實施例1中，製備5-[2-(5-曱醯基）噻吩基二呋 喃的方法’將0.23克（1毫莫耳）的2,5-二溴呋喃（參見實 施例1中步驟（3))’與2-(二乙氧甲基）_5_(三丁基錫烷基） 癌吩（參見實施例1中步驟（1))麵合在一起，得到0.17克 (產率60%)的標的物’為一固體（mp 279-281。〇。 4 NMR (CDC13, 200MHz): δ 6.82 (s，2H)，7.40 (d， J=4.0 Hz, 2H) » 7.70 (d, J=4.0 Hz, 2H) > 9.89 (s, 2H)； MS(m/z)287 (M-l，10)’ 256 (6)’ 222 (9)，199 (5)，183 (7)， 149 (22)，121 (18)，44 (100)。 實施例10 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)A4規格（210x297签釐） ~ (讀先閱讀背面之注意事項再蛾寫本頁〕 -裝- ·*-0 經"部屮呔梢^^^:工消贽'?作.#卬製 4081S2A7 B7 - - ------------ ' ^-__....... - _ . 五、發明说明（25) U-雙丨2·(5-經甲基）禮吩基~|p矢喊的合成 依照實施例2中，製備5-[2-(5-羥甲基）噻吩基；]_2,2，_ 二°夫喃的方法，將先前反應所得之1〇〇毫克的2,5·雙[2-(5-甲醯基）隹吩基]〇夫喃還原’得到87毫克（產率86%)的 標的物’為一固體（mp >140°C，已分解）。 !H NMR (CDC13, 200MHz): δ 4.81 (s, 4H) > 6.50 (s, 2H) > 6.92 (d, J=3.7 Hz, 2H) > 7.14 (d, J=3.7 Hz, 2H)； MS(m/z)291 (M-I, 7)，256 (19)，228 (2)，213 (2)，167 (8)， 149 (26)，129 (9)，43 (100)。 實施例11 LT-二f酿基-2,2':5'，2”_三峡咗的厶占 依照實施例1中步驟（5)，製備5_[2_(5_曱醯基）噻吩 基]-2,2’-二块喃的方法，將ο·?!克（丨毫莫耳）的2,5二溴 吹喃（參見實施例1中步驟（3))，與0 91克（2毫莫耳）的 2,(二乙氧甲基）-5-(三丁基錫烷基）吹喃（參見實施例5中 步驟（1))耦合在一起’得到〇.14克（產率55%)的標的物， 為一固體（mp>17；TC，已分解p H NMR (CDCI3, 200ΜΗζ): δ 6.85 (d, J=3.8 Hz, 2H)，7.00 (s，2H) ; MS(m/z)256 (M, 100)，228 (16)，199 (51) ’ 190 (29) ’ 162 (5) ， 133 (34) ， 115 (41)。 丨2_(5-甲酿基）决响某吟的合成 依照實施例1中步驟（5)，製備5_[2_(5甲醯基）噻吩 基]_2,2’_二呋喃的方法，將0.M克（1毫莫耳）的2,5_二溴 ；1] 1( CNS ) Α4Μ^Τ2Ϊ0^2®^ )--—-- (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 怒"•.部中^^^-^^^工消於合竹^印？^ 408122a7 B7 五、發明説明（26) 屢吩，與〇‘9i克（2毫莫耳）的2_(二乙氧甲基）_5_(三丁基 錫烷基）呋喃（參見實施例5中步驟（1))耦合在一起，得到 (M3克(產率观)的標的物’為—固體—购坑)。 >H NMR (CDC13) 200MHz): δ 6<73 (dj J=3.9 Ηζ, 2Η) * 7.29 (d, J=3.9 Hz, 2H) - 7.48 (Sj 2H) , 9.63 (s, 2H)； MS(m/z)271 (M-l, 11) ’ 244 (1)，215 ⑹，15M2)，133 (14)，121 (6)’ 87(12)，60 (53)，45(l00)。 實施例13 雙丨2-(5-羥甲基V夫喃某免的合成 將實施例12所得之2,5-雙[2-(5-曱醯基）呋喃基]噻 吩（41毫克）溶於THF溶液（10毫升），加入過量的氫棚化 鈉，在室溫下加以攪拌，反應過程中以TLc追緞直到反 應完成。減壓抽去THF後’加入水，然後以乙酸乙酯萃 取。所得的乙酸乙酯萃取液以飽和食鹽水洗滌，經無水 硫酸錢乾燥’過濾，濃縮後得到3?毫克（產率93%)的還 原產物，為一黃色固體。 NMR (CD3OD, 200ΜΗζ): δ 4.53 (s, 4Η) ' 6.36 (d, J=3.1 Hz, 2H) > 6.52 (d, J=3.1 Hz, 2H) > 7.18 (s, 2H)； MS(m/z)276 (M，100)，259 (84)，217 (4)，207 (4)，171 (4)。 實施例14 5-羥甲基-2,2Ά，2〃-三呋喃的合忐 同樣地，將實施例8所得之5-甲醯基-2,2\5'，2”-三 呋喃還原至5-羥曱基-2,2，:5，，2，，-三呋喃（1^ 75-77。〇。 lU NMR (CD3COCD3, 200ΜΗζ): δ 4.56 (s, 2H) - 6.39 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297·^% ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 、*τ ______ 4〇8i^^ B7 ’III Bite· --,11 m 琴厂 r _. I in _ *f *· ·— 五、發明説明（27) (d，J=3.3 Hz, 1H)，6.55 (dd，J=l,8, 3.4 Hz，1H)，6.62 (d， J=3.4 Hz, 1H)* 6.66-6.71 (m, 3H) > 7.59 (dd, J=0.5, 1.8 Hz, 1H) ; MS(m/z)230 (M，100)，213 (67)，171 (6)，115 (8)， 71 (11)，43 (16)，31 (13)。 實施例15 5,5〃-二羥甲基-2,2f:5\2〃-三呋喃的合忐 同樣地，將實施例11所得5,5〃-二甲醯基-2,2，:5，，2，，-三呋喃之還原至5,5'二羥甲基-2,2，:5，，2'三呋喃（mp 142-145。〇。 'H NMR (CD3COCD3, 200MHz): δ 4.44 (t, J=5.0 Hz, 2H)，4.56 (d, J=5.0 Hz，4H)，6.39 (d, J=3.3 Hz, 2H)，6.62 (d, J=3.3 Hz, 2H) > 6.67 (s, 2H) ； MS(m/z)230 (M, 100) > 243 (79)，201 (3)，177 (3)，115 (4)，77 (3)。 實施例16 5-|~2-(5-經甲基）吹喃基1-2,2^二瘦吩的合成 同樣地，將實施例7所得之5-[2-(5-甲醯基）呋喃 基]-2,2'-二噻吩還原至5-[2-(5-羥甲基）呋喃基]-2,2'-二噻 吩（mp 80-82〇C)。 *H NMR (CDCI3, 200MHz): δ 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2H) ’ 6.34 (d，J=3.3 Hz，1H)，6.43 (d，J=3_3 Hz, 1H)，7.00 (dd，J=3,6, 5.1 Hz，1H)，7.08 (d, J=3.8 Hz，1H)，7.14 (d， J=3.8 Hz, 1H)' 7.16 (dd, J= 1.1, 3.6 Hz, 1H)» 7.20 (dd, J=l.l, 5.1 Hz, 1H) ; MS(m/z)262 (M, 100)，245 (79)，217 (5), 203 (15)，193 (5) ’ 184 (7)，171 (7) ’ 121 (8)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0Χ297ϋ釐） (誚先閲讀背面之注意事項再读寫本頁) r"--—-l·— ：--1--------\ 裳----- •m 訂

In n _ —L v^. - -- ---n 二 - In -- 408122 A7 B7 ---------------------------------------- 五、發明説明（28) 實施例17 2二[2-(5-經曱基）块喃基Ί-5-(2-〇失喃基~)-读吩^j合# 同樣地’將實施例6所得之2-[2-(5-甲醯基）呔„南 基]-5-(2-决°南基）-嗟吩還原成2-[2-(5-經甲基南基]_5_ (2-呋喃基）-噻吩（mp 72-74°C )。 'Η NMR (CDC13, 200MHz): δ 4.63 (bs, 2H) > 6.34 (d, J=3.5 Hz, 1H) > 6.42 (dd, J=1.7, 3.5 Hz, 1H) » 6.34 (d, J=3.5

Hz，1H) ’ 6.49 (d, J=3.5 Hz, 1H)，7.15 (AA、2H)，7.39 (d， J=1.7 Hz, 1H); MS(m/z)246 (M，100)，229 (80)，201 (5)， 187 (14)，177 (7)，m (7) ’ 158 (7)，121 (8)，115 (9) ’ 77 (4)。 實施例18 抗癌性化合物的_撰 以下九種多雜環化合物，係利用61種不同的NCI 人類腫瘤細胞系測量其細胞毒性，包括5-[2-(5-甲醯基） 噻吩基]-2,2，-二块喃（實施例1)，5-[2-(5-羥曱基）噻吩 基]-2,2'-二呋喃（實施例2)，5-曱醯基-5，-(2-呋喃基）-2，广 二噻吩（實施例3)，5-(2-呔喃基）-5，-羥曱基-2,2，-二噻吩 (實施例4)，5-甲醯基-5，-[2-(5·甲醯基）决喃基二癌 吩（實施例5)，2-[2-(5-甲醯基）呋喃基]-5-(2-呋喃基）-噻吩 (實施例6)，5-[2-(5-甲醯基）呋喃基]-2,2'-二噻吩（實施例 7)’5,5，，-二甲醯基-2,2':5，，2，，-三呔喃（實施例11)’2,5-雙[2-(5-甲醯基）咲喃基]噻吩（實施例12)。 以下列出用來測試上述多雜環化合物之抗癌活性 (誚先閲讀背面之注項再填"本頁) 裝 訂 J. 本紙張尺度.通扣中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇X297g褒"7 4081S2 A7 B7 五、發明説明（29) 的61種腫瘤細胞系： 血癌 CCRF-CEM，HL-60(TB)，K-562，M0LT-4， RPMI-8226，以及 SR。 肺癌 A549/ATCC，EKVX，HOP-62，HOP-92，NCI-H226， NCI-H23，NCI-H322M，NCI-H460，以及 NCI-H522。 腸癌 COLO 205，HCC-2998，HCT-116，HCT-15，HT-29， KM-12，以及 SW-620。 CNS癌 SF-268，SF-295，SF-539，SNB-19，SNB-75，以及 U-251 。 黑素瘤 LOX-IMVI，MALME-3M，M-14，SK-MEL-2，SK-MEL-28，SK-MEL-5，UACC-257，以及 UACC-62。 卵巢癌 IGR-OVI，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5， OVCAR-8，以及 SK-OV-3。 腎臟癌 768-0，A-498，ACHN，CAKI-l，RXF-393，RXF-631，SN12C，TK-10，以及 UO-3 卜 攝護腺癌 PC-3，以及 DU145。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0 X 29?公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再填荇本Η ) 一裝. 訂 _122 ^ 五、發明説明（30) 乳癌 MCF7 > MCF7/ADR-RES - MDA-MB-231/ATCC > HS578T ’ MDA-MB-435，MDA-N，BT-549，以及 T-47D。 此處的NCI抗癌活性篩選，提供了每一.個化合物對 一般腫瘤毒性的相關資料。特別是，這種方法可篩選出 對生長緩慢之固態癌毒性較強，而對生長快速之癌細 胞，如血癌，毒性較差的化合物。由於以前所筛選出之 抗癌藥物，對生長缓慢之固態癌毒性較弱，因此，這類 抗癌藥物的篩選就顯得特別重要。 NCI之人類腫瘤細胞系列的抗腫瘤細胞毒性資料， 也可以用圖形（meangraph)表達，以顯示分化細跑之生長 抑制情形（K.D. Paull，R.H. Shoemaker, L. Hodes，A. Monks, D.A. Scudiero, L. Rubinstein, J. Plowman and M.R. Boyd, J· Natl· Cancer Inst.，81，1088，1989)。在此圖中 GI5〇(50%生長抑制）、TGI(完全生長抑制）或LC50(50%致 死濃度）可以作為基準點，依受測化合物對細胞的敏感度 與平均值相較的高低可以顯示出相對的細胞毒性。 在前面體外活性測試法中，多雜環化合物的抗腫瘤 細胞毒性是用溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基 四唑（MTT)或sulfordamine B(SRB)進行微量培養分析。 (M.R. Boyd, in <cPrinciple and Practice of Oncology,V.T-Devita, S. Heilman, S.A. Rosenberg (Eds) Vol. 3, PP° Update, No. 10, 1989)此種測試法比體内測試法有利之處 在於’可於一週内獲得結果而毋須等候數個月。測試是 本紙張尺度適扣中國國i標準（CNS ) A4規格（210X297鉍釐） (請先閲讀背面之注意事項再^巧本頁') 裝 408122 377五、發明説明（31) 用96孔微量培養皿測定；MTT測試乃是基於置入藥物 經過六天後，活的腫瘤細胞之粒腺體，會因脫氫酶作用 而產生一種深藍色的formazan產物（]\1.(^.八116；/,1).八· Scudiero, A. Monks, M.L. Hursey, M.J. Czerwinski, D.L. Fine, B.J. Abbott, J.G. Mayo, R.H. Shoemaker and M.R. Boyd, Cancer Res·, 48, 589, 1988·)，因此只有活的細胞會 被染色，而可於57Onm波長測定之。SRB測試法是基於， 將癌細胞置入藥物中經過兩天後，陰離子基團會結合到 細胞蛋白的鹼性氨基酸基（P. Skehan, R. Storeng, D. Scudiero, A. Monks, J. McMahon, D. Vistica, J.T. Warren, H. Bohesch, S. Kenny and M.R. Boyd, J. Nat. Cancer Inst., 82，1107，1990.)因此蛋白質總數（存活率）可以在564nm 波長測得。抗腫瘤細胞毒性以GI5G表示，為抑制對照培 養腫瘤細胞之50%細胞生長的有效藥物劑量。活性化合 物是指GI5Q小於10_4M之化合物。 茲將上述測試結果列於表一。 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS > A4規格（210乂297各餐） ("先閲讀背面之注意事項再"巧本頁) -裝_ 訂 408122 at B7 五、發明説明（32) 表一：多雜環化合物對人癌細胞系之生長抑制活性

Logi〇GI5〇(M) 細胞系 實施例1 實施例2 實施例3 實施例7 實施例4 血癌 CCRF-CEM -4.74 -4.76 -5.07 -5.52 -5.11 HL-62(TB) -4.83 -4.81 -5.44 -5.57 -5.49 K-562 -5.49 -5.99 -5.80 -5.49 MOLT-4 -4.74 -4.75 -4.94 -5.37 -4.90 PRMI-8226 -4.75 -4.77 -5.20 SR 肺癌 A549/ATCC -4.16 -6.35 -5.34 -4.15 -4.94 EKVX -4.49 -4.67 -4.91 -4.56 -4,93 HOP-62 -5.28 -4.91 -4.58 -4.54 -4.87 HOP-92 -4.74 -4.69 -5.88 -5.50 -5.16 NCI-H226 -5.71 -6.68 -5.74 -5.58 <-8.00 NCI-H23 -4.75 -4.81 -5.51 -4.80 -4.86 NCI-H322M -4,12 -4.62 -5.31 -4.17 -4.98 NCI-H460 -4.79 -6.65 -5,64 -4.36 <-8.00 NCI-H522 -4.52 -4.83 -5.42 -4.58 -4.88 腸癌 COLO 205 -4.75 -5.95 -4.97 -4.27 -6.76 HCC-2998 -5.64 -4.90 -5.86 -4.22 -5.87 HCT-116 -6.16 -4.80 -6.21 -5.54 -7.48 HCT-15 -4.34 -4.74 -4.94 -4.62 HT-29 -4.74 -5.03 -5.01 -4.54 -5.54 KM-12 -4.26 -4.77 -4.89 -4.41 -4,90 SW-620 -5.24 -6.18 -6.09 -4.89 -6.94 CNS癌 SF-268 -4.81 -4.65 -4.70 -4.73 -4.79 SF-295 -4.49 -4.58 -4.72 -4.59 -4.78 SF-539 -4.69 -4.73 -4.90 SNB-19 -4.51 -4.64 -4.52 -4.62 -4.87 SNB-75 -4.82 -4.63 -4.62 -4.61 -5.05 U-251 -6.0 -6.01 -6.34 -5.01 <-8.00 (請先閲讀背面之注意事項再填‘"本頁) 裝. 訂 黑素瘤 LOX-IMVI -4.74 MALME-3M -4.69 Μ-14 -4.64 SK-MEL-2 -4.76 SK-MEL-28 4.43 SK-MEL-5 -4.89 UACC-257 -6.11 UACC-62 -7.23 -4.60 -5.49 -4.96 -4.48 -4.71 -4.56 -4.80 -4.69 -4.68 -4.79 -4.07 -4.72 -4.81 -4.79 -4.78 -4.77 -7.46 -6.69 -5.89 -7.71 -7.58 -6.95

5415650000 888878乂乂 4.4.4.4.4.4.-8-8 I ί I _ _ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297^釐） 408122 a? B7 五、發明説明（33 ) 卵巢癌 IGR-OV1 5.55 -6.81 -6.11 -5.21 <-8.00 OVCAR-3 -5.92 -6.78 -6.47 -4.95 <-8.00 OVCAR-4 -5.84 -6.34 -4.73 -5.62 -6.93 OVCAR-5 -6.55 -7.66 -6/63 -6.53 <-8.00 OVCAR-8 -4.75 -4.60 -4.85 -4.83 -4.87 SK-OV-3 -4.64 -4.82 -5.39 腎臟癌 786-0 -4.95 4.55 -4.88 -4.99 -5.00 A-498 6.66 <-8.00 -6.72 -6.99 <-8.00 ACHN -4.36 -4.33 -4.86 -4.40 4.85 CAKI-1 -5.62 <-8.00 -5.85 -6.68 <-8.00 RXF-393 RXF-631 -5.54 -6.21 -5.02 -5.49 -5.79 SN12C -4.69 -4.55 -5.13 -4.74 -4.89 TK-10 6.51 -7.59 -6.12 -6.27 <-8.00 U0-31 -4.56 -4.52 -4.67 -4.75 -4.85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 攝護腺癌 DU-3 DU-145 -4.48 -4.65 -4.44 -4.55 -4.76 -4.71 -4.43 -4.64 -4.81 -4.92 1 I 乳癌 MCF7 -6.24 -7.39 -6.84 -5.61 <-8.00 1 訂 MCF7/ADR-RES -4.63 -4.66 -4.85 -4.72 -4.88 MDA-MB-231/ATCC -4.64 -4.52 -4.89 -4.81 -4.90 I HS578T -4.62 -4.87 -4.44 5.40 -4.73 MDA-MB435 -4.76 -4.51 -4.80 -5.11 -4.83 | MDA-N -4.94 -4.60 -4.77 -4.95 -4.85 1 BT-549 -4.81 -4.71 -4.72 -4.78 -5.00 1 J T47D -608. 6.11 -5.40 -4.99 GI5Q : 50%生長抑制之莫耳濃度 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) A4規格Ul〇X297^k ) .#:&-部中央榀if而只.T消於合竹社印 A7 B7五、發明説明（34) 表二：多雜環化合物對人癌細胞系之生長抑制活性（續） L〇gi〇G5〇(M) M部中"^^'^h工消贽合竹卬繁 細胞系 實施例5 實施例11 實施例6 實施例12 血·癌 CCRF-CEM -4.62 -5.74 -4.98 -4.09 HL-60(TB) -4.98 -5.68 -4.85 -4.19 K-562 -4.88 -5.68 -4.51 -4.21 M0LT-4 -4.67 -5.64 -4.75 >-4.00 PRMI-8226 SR -4.68 -5.80 -5.55 -4.96 >-4.00 肺癌 A549/ATCC -5.48 -4.07 >-4.00 EKVX -4.27 -5.45 -4.68 >-4.00 HOP-62 >-4.00 -5.47 -4.55 >-4.00 HOP-92 -5.64 -4.94 >-4.00 NCI-H226 -5.25 -5.29 -4.85 >-4.00 NCI-H23 >-4.00 -5.54 -4.69 >-4.00 NCI-H322M -4.06 -5.33 >-4.00 >-4.00 NCI-H460 -4.16 -5.49 -4.35 >-4.00 NCI-H522 -5.18 -5.62 -4.57 -4.78 腸癌 COLO 205 -4.68 -5.56 >-4.00 >-4.00 HCC-2998 -4.51 -5.24 -4.30 >-4.00 HCT-116 -4.08 -5.66 -4.39 >-4.00 HCT-15 -4.24 -5.75 -4.45 >-4.00 HT-29 -4.14 -5.55 -4.47 >-4.00 KM-12 -4.63 •5.48 -4.37 >-4.00 SW-620 -4.17 -5.47 -4.66 >-4.00 CNS癌 SF-268 -4.27 -5.52 -4.83 >-4.00 SF-295 >-4.00 -5.18 -4.58 >-4.00 SF-539 SNB-19 >-4.00 >-4.00 -5.23 -4.97 -4.65 >-4.00 SNB-75 -4.65 -5.88 -4.78 >-4,00 U-251 -4.85 -5.60 -4.86 >-4.00 黑素瘤 LOX-IMVI -4.07 -5.80 -4.81 >-4.00 MALME-3M >-4.00 -5.39 -4.62 >-4.00 M-14 SK-MEL-2 >-4.00 -5.69 -5.54 -4.42 >-4.00 SK-MEL-28 >-4.00 -5.06 -4.54 >-4.00 SK-MEL-5 >-4.00 -5.78 -4.51 >-4.00 UACC-257 -5.77 -5.47 -4.97 >-4.00 UACC-62 -6.18 -5.55 -5.76 -4.03 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297#釐） (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) 、1Τ

L 408122 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 卵巢癌 IGR-OV1 -5.35 -5.36 -4.86 >-4.00 OVCAR-3 -4.85 5.63 -4.73 >-4.00 OVCAR-4 -5.23 -5.43 -5.16 >-4.00 OVCAR-5 -5.68 -5.49 -5.59 >-4.00 OVCAR-8 -4.17 -5.64 -4.72 >-4.00 SK-OV-3 -5.34 腎臟癌 786-0 -4.46 Α-498 -6.68 ACHN >-4.00 CAKI-1 -6.23 RXF-393 -4.98 RXF-631 SN12C >-4.00 ΤΚ-10 -6.39 U0-31 -4.27 3 6 6 9 2 J 2·5·56 ir! 55·5·5· -4.64 >-4.00 -6.88 -5.21 -4.31 >-4.00 6.73 4.79 -5.10 >-4.00 -4.46 >•4.00 -5.48 -4.50 -4.61 >-4.00 (誚先閲讀背面之注意事項再硝ίΗ本頁) .裝- 攝護腺癌 DU-3 DU-145 >-4.00 >-4.00 -5.44 -5.35 -4.28 -4.51 >-4.00 >-4.00 乳癌 MCF7 -5.20 -5.97 -6.02 >-4.00 MCF7/ADR-RES -4.60 -5.39 -4.73 >-4.00 MDA-MB-231/ATCC >-4.00 -5.48 -4.71 >-4.00 HS578T -4.59 -5.31 -5.2S MDA-M&435 -4.61 -5.66 -4.72 >-4.00 MDA-N -4.48 -5.60 -4.68 >-4.00 ΒΤ-549 -4.42 -5.26 -4.71 >-4.00 T47D -5.46 -4.67 >-4.00 GI5G : 50%生長抑制之莫耳濃度 、-° .^. 所測試的九種化合物經發現均具有活性，以5-(2-决喃棊）-5'-羥甲基-2,2'二噻吩為例，其對所有細胞系列 的GI50值均小於1〇-4Μ，且有12種細胞系小於1(Γ8Μ。 在九種測試的化合物中，2,5-雙[2-(5-甲醯基）呋喃基]噻 吩的活性最差，然而仍有8種細胞系的GI50值均小於 1(Γ4Μ。就活性而言，5-曱醯基-5'-[2-(5-曱醯基）呋喃基] 本紙張尺度適扣中國國家標隼（CNS ) A4规格（210><297鉍釐） 40812¾ __________________E_____ 五、發明説明（36) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2,2、二噻吩只有比2,5-雙[2-(5-甲醯基）呋喃基]噻吩 好，對30種細胞系具有抗癌活性。值得注意的是，儘管 5,5'二甲醯基_2,2f:5 V-三决喃的結構與2,5-雙[2-(5-甲 醯基）呋喃基]噻吩類似，卻對所有的細胞系均可有效地 抑制其生長，顯示遠比後者有潛力的多。 甚他實施例 、 在本說明書中所有的特徵，皆可以以任意方式結 合’且本說明書中的任一特徵可以用具有相同，或相似 效果的其他特徵取代。因此，除非特別指明，否則所揭 露之任一特徵只作為同一屬性系列特徵中的一個範例。 雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並 非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發 明之精神和範圍内’當可作各種之更動與潤飾，例如， 此多雜環化合物的鹽類或酯衍生物，亦包含在本發明的 範圍内’因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範 圍所界定者為準。 本紙張尺度適用中园國家標率（CMS ) A4規格（210X297^17

Claims (1)

1. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8

   式中，又1、乂2及：^3係個别獨立地爲0或3; 〇I丨 R1及R6係個别獨立地爲氫、一C—Η、 0 II —(CH2)n—C—Η 或一(CH2X〇H ;其中 η 爲 1 〜6 之整數。 2. 如申請專利範圍第1項所述之多雜環化合物，其中R1及R6係 〇 II 個别獨立地爲一c—Η或一CH2OH。, , 3. 如申請專利範圍第1項所述之多雜環化合物，係選自下述組 群之任一者： 5-[2-(5-甲醯基)噻吩基]-2,2’-二呋喃、 5-[2-(5-羥曱基)嘧吩基]-2,2'-二呋喃、 5-甲醯基-5’-(2-呋喃基)-2,2'-二噻吩、 ' 5-(2-呋喃基)-5匕羥甲基-2,2_-二噻吩、 5-甲醯基-542-(5-甲醯基)呋喃基]-2,2匕二噻吩、 2-[2-(5-曱醯基)呋喃基]-5-(2-呋喃基)噻吩、 ， 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8

   式中，又1、乂2及：^3係個别獨立地爲0或3; 〇I丨 R1及R6係個别獨立地爲氫、一C—Η、 0 II —(CH2)n—C—Η 或一(CH2X〇H ;其中 η 爲 1 〜6 之整數。 2. 如申請專利範圍第1項所述之多雜環化合物，其中R1及R6係 〇 II 個别獨立地爲一c—Η或一CH2OH。, , 3. 如申請專利範圍第1項所述之多雜環化合物，係選自下述組 群之任一者： 5-[2-(5-甲醯基)噻吩基]-2,2’-二呋喃、 5-[2-(5-羥曱基)嘧吩基]-2,2'-二呋喃、 5-甲醯基-5’-(2-呋喃基)-2,2'-二噻吩、 ' 5-(2-呋喃基)-5匕羥甲基-2,2_-二噻吩、 5-甲醯基-542-(5-甲醯基)呋喃基]-2,2匕二噻吩、 2-[2-(5-曱醯基)呋喃基]-5-(2-呋喃基)噻吩、 ， 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A8 B3_4081^_六、+請專利範圍 5-[2-(5-甲醯基)呋喃基]-2,2'-二噻吩、 5-甲醯基-2,2’ ： 5’，2”-三呋喃、 2.5- 雙[2-(5-曱醯基)噻吩基]呋喃、 2.5- 雙[2-(5-羥甲基)噻吩基]呋喃、 < 5,5”-二甲醯基-2,2' : 5’, 21'-三呋喃' 2.5- 雙[2-(5-曱醯基)呋喃基]噻吩、 2.5- 雙[2-(5-羥曱基)呋喃基]噻吩、 5-經甲基-2,2_:5',2”-三咬喃、 5, 5”-二羥曱基-2, 2' : 5'，2”-三呋喃、 5-[2-(5-羥甲基)呋喃基]-2,2’-二噻吩及 2-[2-(5-羥甲基)呋喃基]-5-(2-呋喃基)噻梦。 4. 一種適用於治療癌症之醫藥組成物，包括有效量之多雜環化 合物及禁學上可接受之載劑；其中該多雜環化合物係如申請 專利範園第1至3項任一項所述之多雜環化物。Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公嫠）