JPH1180152A - 多複素環式化合物 - Google Patents

多複素環式化合物

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Publication number
JPH1180152A
JPH1180152A JP22280097A JP22280097A JPH1180152A JP H1180152 A JPH1180152 A JP H1180152A JP 22280097 A JP22280097 A JP 22280097A JP 22280097 A JP22280097 A JP 22280097A JP H1180152 A JPH1180152 A JP H1180152A
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JP
Japan
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independently
alkyl
substituent
compound
acyl
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Application number
JP22280097A
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English (en)
Inventor
Kintoku Cho
錦得 張
Gyokurin Yo
玉麟 楊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industrial Technology Research Institute ITRI
Original Assignee
Industrial Technology Research Institute ITRI
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 腫瘍の治療に有効な多複素環式化合物を提供
する。 【解決手段】 下記式で表される多複素環式化合物： ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は独立して
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であるが、そ
れらの１つはＯ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)でな
ければならず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々は独立
してＨまたは置換基（例えば、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2、またはＣ1-4ハロアルキル）であるが、それらの少
なくとも１つは置換基でなければならず、Ｒ3およびＲ4
の各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、またはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｍおよびｎの各々は
独立して０または１である。］を提供した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腫瘍の治療に有効
な、多複素環式化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の処置は手術、放射線療法、化学療法
またはこれらの処置のいずれかの組み合わせを含む数種
類の治療方式により行うことができる。化学療法は依然
としてこの疾病の手術不可能な形態または転移形態のた
めに欠くことのできない療法である。
【０００３】細胞のタイプ、形態、成長速度および他の
細胞特性に関する腫瘍の多様性を考慮して、米国国立癌
協会（「ＮＣＩ」）が抗腫瘍活性スクリーニングに対す
る「疾病−適応」方式［M.R. Boyd, in 「腫瘍学の実施
の原則（Principle of Practice of Oncology）」、 J.
T. Devita, S. Hellman, S.A. Rosenberg編、第３巻,PP
O Update, No. 10, 1989］が開発された。このインビト
ロスクリーニングシステムは、ヒトの主な腫瘍（白血病
および緩慢に増殖する腫瘍、例えば肺、結腸、乳房、皮
膚、腎臓などを含む）の約６０の細胞系を含むヒトの腫
瘍細胞系パネルに対する抗腫瘍細胞毒性の測定に基づ
く。この新規なインビトロスクリーニングパネルの最も
重要な利点は、急速に増殖する白血病細胞に対するもの
より緩慢に増殖する成長性固体腫瘍の細胞に対して選択
的に細胞毒性が大きい化合物を同定する機会があること
である。
【０００４】チオフェン類は、既知の医学的用途を有す
る多種類のものを含むアステラセアエ(Asteraceae)（コ
ンポジテ(Compositaie)）科の種に広く分布する硫黄含
有複素環式化合物である。天然チオフェン化合物は草食
性昆虫および他の有害生物に対する植物の化学的防御に
おいて重要な役割を果たすと考えられている。天然チオ
フェン類は長波長の紫外線への露呈で細胞毒性活性を有
することがこれまでに報告されている。光化学的研究に
より、チオフェン光毒性は主としてタイプII光力学法に
よる有毒な一重項酸素の生成に基づくことが示唆され
る。しかしながら、ポリチオフェン化合物も光活性化の
非存在下では細胞毒性活性を示す。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、腫瘍を有す
る患者を治療するための有効量の多複素環式化合物を有
する薬学的処方物を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然ポリ
チオフェン類を基にして多複素環式（すなわち少なくと
も２つの複素環式環を含有する）化合物を調製し、上記
のＮＣＩスクリーニングシステムを使用して腫瘍細胞の
増殖の抑制におけるそれらの効力を試験した。
【０００７】本発明の一局面は、下記式： ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は独立して
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々は独立してＨ、ハロゲン、
ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4ハロゲン化アルキル、ＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲa＝Ｎ+
ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
(Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(テトラヒドロピラ
ニル)（テトラヒドロピラニル部分の２位におけるＣ原
子はその隣のＯ原子と結合されている）、ＯＲe、Ｏ(Ｃ
1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒe、Ｃ(Ｏ)ＯＲe、ＣＨ(ＯＲe)2、
ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲe、またはＣＨ2Ｒfであり（Ｒaおよ
びＲbの各々は独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、
ＲcおよびＲdの各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、(Ｃ
Ｈ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)q
ＯＨ、もしくはＣ4-5環式アミン（例えば、ピロリジ
ン、ピペリジン、またはピペラジン、環式アミンはその
原子のいずれかを介して隣のＮ原子と結合されていても
よい）であるか、またはＲcおよびＲdが一緒になって−
(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ
(ＣＨ2)2−であり（換言すると、ＲcおよびＲdがそれら
の隣のＮ原子と一緒になってＣ4-5環式アミン、すなわ
ちピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンを形成す
る）、各々のＲeは独立してＨまたはＣ1-6アルキルであ
り、ＲfはＣ(Ｏ)Ｒe、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ4-5環式アミン
（例えば、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジ
ン、好ましくは環式アミンはそのＮ原子を介して隣のＣ
原子と結合されている）、またはＣ(Ｏ)ＯＲeであり、
かつｏ、ｐ、およびｑの各々は独立して０、１、２、ま
たは３である）、Ｒ3およびＲ4の各々は独立してＨ、Ｃ
1-6アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＮＨ2で
あり、ｍおよびｎの各々は独立して０または１である。
但し条件として、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なくと
も１つはＯ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は全てが同一ではなく、かつ
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つは置換基で
ある。］により包括される一群の多複素環式化合物に関
する。
【０００８】上記化合物のサブグループは、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまたはＳであり、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
Ｒe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒeま
たはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々が独立し
てＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立してＨ、(Ｃ
Ｈ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)q
ＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒になって−
(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ
(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであり、Ｒf
がＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が独
立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍが１であ
り、かつｎが０であることにより特徴づけられる。好ま
しくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣ
ＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe
であり、ＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−
(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、
かつ各々のＲeが独立してＨである。
【０００９】上記化合物の別のサブグループは、Ｒ1が
Ｈであり、Ｒ2がＨであり、かつＲ5およびＲ6の各々が
独立して置換基であることにより特徴づけられる。好ま
しくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯ
またはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独
立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲ
aＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシ
ル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲ
bの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独
立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)p
ＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒
になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(Ｃ
Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨで
あり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の
各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍ
が１であり、かつｎが０である。より好ましくは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲ
b(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであ
り、ＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(Ｃ
Ｈ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、か
つ各々のＲeが独立してＨである。
【００１０】上記化合物の他のサブグループは、Ｒ2が
α−置換基である場合にはＲ6はβ−またはγ−置換基
でなければならず、Ｒ2がβ−置換基である場合にはＲ6
はα−またはγ−置換基でなければならず、およびＲ2
がγ−置換基である場合にはＲ6はα−またはβ−置換
基でなければならないことを条件として、Ｒ1がＨであ
り、Ｒ5がＨであり、かつＲ2およびＲ6の各々が独立し
て置換基であることにより特徴づけられる。好ましく
は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまた
はＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立し
てＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb
(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり、ＲaおよびＲbの各々
が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立して
Ｈ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ
(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒にな
って−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであり、Ｒfが
Ｃ4-5環式アミンであり、Ｒ3およびＲ4の各々が独立し
てＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍが１であり、
かつｎが０である。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、
およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd
またはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが
一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−
(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立
してＨである。
【００１１】上記化合物のさらに別のサブグループは、
複素環式部分の少なくとも２つがα−β結合を介して互
いに結合されていることにより特徴づけられる。好まし
くは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯま
たはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立
してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲa
Ｒb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシ
ル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲ
bの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独
立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)p
ＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒
になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2)2ＮＨ
(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであり、Ｒf
がＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が独
立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍが１であ
り、かつｎが０である。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲc
ＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲd
が一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−
(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立
してＨである。
【００１２】また、本発明の別の局面は、上記の式
（Ｉ）により包括される多複素環式化合物にも関する。
式（Ｉ）において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なく
とも１つがＯ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であ
り、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つが
β−置換基であることを条件として、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
およびＸ4の各々が独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ
1-6アルキル)であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々
が独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4ハロアル
キル、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＣＲa＝
ＮＲc、ＣＲa＝Ｎ+ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、Ｃ
ＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
(テトラヒドロピラニル)、ＯＲe、Ｏ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)Ｒc、Ｃ(Ｏ)ＯＲe、ＣＨ(ＯＲe)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＯＲe、またはＣＨ2Ｒfであり（ＲaおよびＲbの各々が
独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲcおよびＲd
の各々が独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)
2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨ、もしく
はＣ4-5環式アミンであるか、またはＲcおよびＲdが一
緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−
(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立して
ＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲfがＣ(Ｏ)Ｒe、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2、Ｃ4-5環式アミン、またはＣ(Ｏ)ＯＲeであ
り、かつｏ、ｐ、およびｑの各々が独立して０、１、
２、または３である）、Ｒ3およびＲ4の各々が独立して
Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2
ＮＨ2であり、ｍが１であり、かつｎが０または１であ
る。
【００１３】上記化合物のサブグループは、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまたはＳであり、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
Ｒe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒeま
たはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々が独立し
てＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立してＨ、(Ｃ
Ｈ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)q
ＯＨであるか、または一緒になって−(ＣＨ2)4−、−
(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であ
り、各々のＲeが独立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式ア
ミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が独立してＣＨ2Ｏ
ＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｎが０であることによ
り特徴づけられる。好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およ
びＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまた
はＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒
になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(Ｃ
Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立して
Ｈである。
【００１４】上記化合物の別のサブグループは、複素環
式部分の少なくとも２つがα−β結合を介して互いに結
合されていることにより特徴づけられる。好ましくは、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまたはＳ
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣ
ＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＯＲc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々
が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立して
Ｈ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ
(ＣＨ2)qＯＨであるか、または一緒になって−(ＣＨ2)4
−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−
であり、各々のＲeが独立してＨであり、ＲfがＣ4-5環
式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が独立してＣＨ
2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｎが０である。よ
り好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立
してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々
が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲ
b(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである。
【００１５】本発明のさらに別の局面は、薬学的に許容
される担体および上記の式（Ｉ）の少なくとも一つの多
複素環式化合物を有効量含む薬理学的組成物に関する。
式（Ｉ）において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なく
とも１つがＯ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であ
り、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つが
置換基であることを条件として、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6
アルキル)であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が
独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、
Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＮＲc
Ｒd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲa＝Ｎ+ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ
2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲ
b(ＣＨ2)oＯ(テトラヒドロピラニル)、ＯＲe、Ｏ(Ｃ1-7
アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒe、Ｃ(Ｏ)ＯＲe、ＣＨ(ＯＲe)2、Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯＯＲe、またはＣＨ2Ｒfであり（Ｒaおよび
Ｒbの各々が独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ
cおよびＲdの各々が独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ
2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯ
Ｈ、もしくはＣ4-5環式アミンであるか、またはＲcおよ
びＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、も
しくは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが
独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲfがＣ(Ｏ)Ｒ
e、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ4-5環式アミン、またはＣ(Ｏ)ＯＲe
であり、かつｏ、ｐ、およびｑの各々が独立して０、
１、２、または３である）、Ｒ3およびＲ4の各々が独立
してＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ
Ｈ2ＮＨ2であり、ｍおよびｎの各々が独立して０または
１である。
【００１６】上記の薬学的組成物において使用すること
ができる化合物のサブグループは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、お
よびＸ4の各々が独立してＯまたはＳであり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)
oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、Ｃ
ＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ
(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々が独立してＨで
あり、ＲcおよびＲdの各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ
(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであ
るか、またはＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)
4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であ
り、各々のＲeが独立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式ア
ミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が独立してＣＨ2Ｏ
ＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｎが０であることによ
り特徴づけられる。好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およ
びＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまた
はＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒
になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(Ｃ
Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立して
Ｈである。
【００１７】上記の薬学的組成物において使用すること
ができる化合物の別のサブグループは、Ｒ1がＨであ
り、Ｒ2がＨであり、かつＲ5およびＲ6の各々が独立し
て置換基であることにより特徴づけられる。好ましく
は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまた
はＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立し
てＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb
(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々
が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立して
Ｈ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ
(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒にな
って−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2
ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであ
り、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各
々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつ
ｎが０である。より好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、
Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲ
cＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲ
dが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または
−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独
立してＨである。
【００１８】上記の薬学的組成物において使用すること
ができる化合物のさらに別のサブグループは、Ｒ2がα
−置換基である場合にはＲ6はβ−またはγ−置換基で
なければならず、Ｒ2がβ−置換基である場合にはＲ6は
α−またはγ−置換基でなければならず、及びＲ2がγ
−置換基である場合にはＲ6はα−またはβ−置換基で
なければならないことを条件として、Ｒ1がＨであり、
Ｒ5がＨであり、かつＲ2およびＲ6の各々が独立して置
換基であることにより特徴づけられる。好ましくは、Ｘ
1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまたはＳで
あり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲ
aＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＯＲc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々
が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立して
Ｈ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ
(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒にな
って−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2
ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであ
り、ＲfがＣ4- 5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各
々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつ
ｎが０である。より好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、
Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲ
cＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲ
dが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または
−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独
立してＨである。
【００１９】上記の薬学的組成物において使用すること
ができる化合物のさらに別のサブグループは、複素環式
部分の少なくとも２つがα−β結合を介して互いに結合
されていることにより特徴づけられる。好ましくは、Ｘ
1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立してＯまたはＳで
あり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立してＣＲ
aＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲaＲb(Ｃ
Ｈ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（ＲaおよびＲbの各々
が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの各々が独立して
Ｈ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ
(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよびＲdが一緒にな
って−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2
ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであ
り、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各
々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつ
ｎが０である。より好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およ
びＸ4の各々が独立してＯであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およ
びＲ6の各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまた
はＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒
になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(Ｃ
Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立して
Ｈである。
【００２０】腫瘍（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、Ｃ
ＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌および乳
癌）を処置するために使用することができる先に列挙し
た種々の多複素環式化合物の他に、患者に上記の薬学的
組成物を投与することによる腫瘍の治療方法も本発明の
一局面とされる。腫瘍治療用薬物の製造のための多複素
環式化合物の使用も本発明の範囲内である。
【００２１】本発明の他の特徴または利点は、以下のい
くつかの態様の詳細な記述などから明らかになると考え
られる。
【００２２】
【発明の実施の形態】上記の多複素環式化合物は当業者
に周知の方法により調製することができる。例えば、三
複素環式化合物は、二複素環式化合物を生成するために
まず、適当に官能基化された、すなわちジヒドロキシホ
ウ素／トリブチルスズおよび／または１つもしくは２つ
の所望の基で置換された、フラン、ピロール、またはチ
オフェンを、所望の位置におかれた２つのハロゲン基を
有するジブロモ−もしくはジヨード−フラン、ピロー
ル、またはチオフェン（このフラン、ピロール、または
チオフェンは必要に応じてさらに置換されていてもよ
い）に結合させることにより調製することができる。二
複素環式化合物は、２つの一複素環式化合物がジヒドロ
キシボリル／トリブチルスズ基および２つのハロゲンの
うちの１つが位置する２つの炭素原子を結合させる結合
により一緒に結合されている。次に、三複素環式化合物
を生成するため、この二複素環式化合物を、他の適当に
官能基化されたフラン、ピロール、またはチオフェンと
結合させる。２つの複素環式化合物を上述のようにして
結合させるためには、スズキ結合法［N. Miyaura およ
び A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457〜2483, 1995］ま
たはスチレ結合法［「L.L. Millerおよび Y. Yu, J. Or
g. Chem. 60, 6813〜6819, 1995」;「Z. Baso, W.K. Ch
an,および L. Yu, J. Am. Chem. Soc. 117, 12426〜124
35 1995」;「J.K. Stille,Angew. Chem. Int. Ed. Eng
l. 25, 508〜524, 1986」］の両者を使用することがで
きる。触媒ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2がスチレ結合法用に使
用され、そしてＰｄ(ＰＰｈ3)4またはＰｄ(ＯＡｃ)2が
スズキ結合法用に使用される。
【００２３】所望の二複素環式または三複素環式化合物
は、市販されているかまたは容易に調製できる適当に官
能基化されたフラン、ピロール、またはチオフェン化合
物を用いて同じ結合反応により合成することができる。
実際に、式（Ｉ）に戻ると、ＣＨ＝ＮＲcＲd、ＣＨ2Ｎ
ＲcＲdおよびＣＨ＝ＣＨＣＯＯ(アルキル)（Ｒ1に関す
る３つの任意の置換基）をＣＨＯから、すなわちそれぞ
れＣＨＯをＨＮＲcＲdと反応させることにより、ＣＨＯ
をＨＮＲcＲdと反応させその後に水素化ホウ素ナトリウ
ム還元することにより、及びＣＨＯを酢酸塩誘導体と反
応させることにより、調製することができ、そしてＣＨ
2Ｏ(Ｃ1-7アシル)およびＣＨ2Ｏ(テトラヒドロピラニ
ル)（Ｒ1に関する２つの任意の置換基）は前者ではＣＨ
2ＯＨをアシル化剤と反応させることによりそして後者
ではＣＨ2ＯＨをジヒドロピランと反応させることによ
り調製することができる。いずれの場合にも、本明細書
に開示されている多複素環式化合物は、文献または特
許、例えば米国特許第５,５０８,４４０号、米国特許第
５,５７８,６３６号、米国特許第５,５９６,０１４号、
および米国特許第５,６０２,１７０号に記載されている
ものと同様の方法により調製することができる。
【００２４】上記の通り、本発明は腫瘍を有する患者を
治療するための有効量の多複素環式化合物を有する薬学
的処方物を提供する。本明細書で使用されている多複素
環式化合物の有効量とは、患者への投与時に治療した患
者において腫瘍細胞の増殖を抑制する、悪性細胞を死滅
させる、腫瘍の容量または寸法を減少させる、または腫
瘍を完全に排除する化合物の量であると定義される。患
者に投与される有効量は、典型的には身体表面積、患者
の体重、および患者の症状に基づく。（１平方メートル
の身体表面積当たりのミリグラムを基にした）動物およ
びヒトの投与量の相関関係は、「Freireich, E. J.ら、
Cancer Chemother. Rep., 50(4):219, 1966」に記載さ
れている。身体表面積は患者の身長および体重から概算
してもよい。例えば、「Scientific Tables, Geigy Pha
rmaceuticals, Ardley, New York, pages 537〜538頁,
1970」を参照のこと。本発明の多複素環式化合物の有効
量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ま
しくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、そして最
も好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
当業者に認識されているように、有効投与量は投与の経
路、賦形剤の使用、並びに他の抗腫瘍剤および放射線療
法を含む他の治療処置との共同使用の可能性によっても
変動すると思われる。
【００２５】薬学的処方物は、皮下、腹腔内、筋肉内お
よび静脈内投与を含む非経口的方式により投与すること
ができる。非経口的投与形態の例には、活性剤の水溶
液、等張食塩水中溶液、５％グルコース中溶液または他
の周知の薬学的に許容される液体担体中溶液が包含され
る。
【００２６】本発明の多複素環式化合物との特殊な比較
的可溶性の大きい錯体を生成する例えばシクロデキスト
リン類といった溶解剤、または当技術分野の専門家に周
知である他の溶解剤を、治療化合物の輸送用の薬学的賦
形剤として使用することができる。
【００２７】多複素環式化合物を周知の方法を利用して
他の投与経路用の投与形態に処方することもできる。薬
学的組成物は、例えば、カプセル、ゲルシールまたは錠
剤状での経口的投与用の投与形態に処方することができ
る。カプセルは周知の薬学的に許容される物質、例えば
ゼラチンまたはセルロース誘導体、を含んでいてもよ
い。錠剤は一般的な工程に従い、活性多複素環式化合物
および固体担体の混合物並びに潤滑剤を圧縮することに
より処方することができる。固体担体の例には澱粉およ
び糖ベントナイトが包含される。多複素環式化合物は、
硬質殻錠剤の形態または例えば結合剤としてのラクトー
スもしくはマンニトール並びに一般的な充填剤および錠
剤薬物を含有するカプセルの形態で投与することもでき
る。
【００２８】薬学的組成物中の担体は、処方物の活性成
分と相容性であり（そして好ましくはそれを安定化で
き）且つ治療しようとする患者に対して有害でないとい
う意味において「許容され」なければならない。
【００２９】上記の複素環式化合物の抗腫瘍活性は予め
インビトロ検定を使用して評価することができ、次にイ
ンビボ試験により確認することができる（例えば、米国
特許第５,５７８,６３６号を参照）。
【００３０】さらに追加することなく、以上の記述によ
り本発明を適切に実行できると思われる。したがって、
以下の特定の態様は単なる例示にすぎず本開示の残部を
何ら限定するものではないとみなされるべきである。本
明細書に引用されている特許を含む全ての文献は、参照
として本明細書に完全に包含される。
【００３１】なお、以下の実施例を含む本明細書に開示
する全ての特徴は、いかなる組み合わせにおいて併用し
てもよい。本明細書で開示した各特徴を、同一、同等、
または同様の目的にかなう代替の特徴によって置き換え
てもよい。従って、あらためて特別に記載のない限り、
開示する各特徴は、一連の包括的な同等のまたは同様の
特徴のごく一例にすぎない。
【００３２】本明細書の記載より、当業者は、本発明の
本質的特性を容易に確かめることができ、その真意およ
び目的から離反することなく、さまざまな用途および条
件に適合させるために本発明にさまざまな変更や修正を
加えることが可能である。たとえば、本明細書に開示す
る新規多複素環式化合物の塩類およびエステル類は、本
発明の範囲内である。従って、その他の態様もまた、本
請求の範囲内である。
【００３３】
【実施例】
実施例１：５−[２−(５−ホルミル)チエニル]−２,２′−ビフラ
ンの合成 （１）２−(ジエトキシメチル)−５−(トリブチルスズ)
チオフェンの合成 ２２.４ｇ（２００ミリモル）の２−チオフェンカルボ
キシアルデヒドおよび４４.４ｇ（３００ミリモル）の
オルト蟻酸トリエチルのエタノール（２００ｍＬ）溶液
を３〜５滴の濃ＨＣｌと共に還流下で４時間にわたり加
熱した。次に、反応混合物をＫ2ＣＯ3で中和した。濾過
及び濃縮した後に、３３.５ｇ（９０％収率）の２−(ジ
エトキシメチル)−チオフェンを減圧下で蒸留した（沸
点１５６℃／１トル（Torr））。
【００３４】１００ｍｌのテトラヒドロフラン（「ＴＨ
Ｆ」）中の１８.６ｇ（１００ミリモル）の２−(ジエト
キシメチル)チオフェンを滴下漏斗を装着した二首フラ
スコに入れた。溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却
し、６２.５ｍＬの１.６Ｍ−ブチルリチウム（１００ミ
リモル）を滴下漏斗を使用して１時間滴下した。反応混
合物を−７８℃において１時間攪拌し、徐々に室温まで
暖めた。３０分間に攪拌した後に、混合物を再び−７８
℃に冷却し、３２.５ｇ（１００ミリモル）の塩化トリ
ブチル錫のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を絶えず攪拌しなが
ら滴下した。室温にまで徐々に暖め、混合物を室温でさ
らに１０〜１２時間攪拌した後、濃縮した。減圧蒸留で
３６.８ｇ（８０％）の２−(ジエトキシメチル)−５−
(トリブチルスズ)チオフェン（沸点１９５℃／１トル）
を生成した。
【００３５】（２）ジヒドロキシ−(２−フリル)ボラン
の合成 １００ｍＬのエーテル中のフラン（１３.６ｇ、２００
ミリモル）を滴下漏斗を装着した二首フラスコに入れ
た。溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、１２５ｍ
ｌの１.６Ｍｎ−ブチルリチウム（２００ミリモル）を
滴下漏斗を使用して１時間滴下した。反応混合物を−７
８℃で攪拌しそして次に徐々に室温に暖めた。室温にお
いて３０分間攪拌した後に、混合物を再び−７８℃に冷
却し、３７.０ｇ（２００ミリモル）のホウ酸トリイソ
プロピルのエーテル（５０ｍＬ）溶液を絶えず攪拌しな
がら滴下した。室温まで徐々に暖め、混合物を室温でさ
らに４〜６時間攪拌した。０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ
溶液を加えた後に、混合物を１時間攪拌し、次にエーテ
ルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ4を用いて乾燥させ、室温にて濃縮し、粘着性の油を
得た。ｎ−ヘキサンの添加によりジヒドロキシ−(２−
フリル)ボランが沈澱し、それをさらに精製せずに次の
段階で使用した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ４.７３
（ｂｓ、２Ｈ）、６.４５（ｄｄ、Ｊ＝１.５、３.３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ）、
７.６１（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００３６】（３）２,５−ジブロモフランの合成 １２０ｍＬのジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を滴
下漏斗および還流コンデンサーを装着した二首フラスコ
中に入れ、−２０℃に冷却した。臭素（０.２５モル）
を攪拌しながら加えた。添加が完了した後に２時間にわ
たり攪拌を続けた。滴下漏斗および還流コンデンサーを
装着した別の二首フラスコ中に０.１２５モルのフラン
および１００ｍＬのＤＭＦを入れた。フラン溶液を３０
〜４０℃に加熱し、上述のように調製した臭素溶液中に
滴下漏斗を通して攪拌しながらゆっくり滴下した。添加
が完了した後に、混合物を６０℃で２時間攪拌し、次に
エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を食塩
水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮し
て油を生成し、それをクロマトグラフィーにかけて４０
％の２,５−ジブロモフランを生成した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.２８
（ｓ、２Ｈ）。
【００３７】（４）５−ブロモ−２,２′−ビフランの
合成 二首フラスコに２,５−ジブロモフラン（１８.１ｇ、８
０ミリモル）を触媒Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（５モル％）と共に
入れ、そして３０ｍＬのベンゼンおよび６ｍＬの２Ｍ
Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。混合物に６ｍＬのメタノー
ル中に溶解させた２.２ｇ（２０ミリモル）のジヒドロ
キシ−２−(フリル)ボランを加え、還流下で１２時間加
熱した。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）は２つ
の蛍光点を示した。極性が小さい方の点が、所望する二
量体生成物であると同定された。混合物をエーテルで抽
出し、一緒にしたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4を用
いて乾燥させ、濃縮した。次に粗製生成物を次の反応に
使用した。
【００３８】（５）５−[２−(５−ホルミル)チエニル]
−２,２′−ビフランの合成 ５−ブロモ−２,２′−ビフラン（０.２１ｇ、１ミリモ
ル）、２−(ジエトキシメチル)−５−(トリブチルスタ
ンニル)チオフェン（０.９５ｇ、２ミリモル）および触
媒Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（５モル％）を５０ｍＬのＴＨ
Ｆと共に二首フラスコに入れた。反応混合物を還流下で
１２時間加熱した。ＴＬＣは２つの蛍光点を示した。極
性の大きい方の点が、目的の三量体生成物であると同定
された。反応を水酸化アンモニウム溶液で停止させ、エ
ーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を無水Ｍ
ｇＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフ
ィーで目的の生成物の５０％を生成した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.４８
（ｄｄ、Ｊ＝２.０、３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.６３
（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝３.
５Ｈｚ、１Ｈ）、６.７８（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１
Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４４
（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６６（ｄ、Ｊ＝４.
０Ｈｚ、１Ｈ）、９.８５（ｓ、１Ｈ）。
【００３９】実施例２：５−[２−（５−ヒドロキシメチル)チエニル]−２,２′
−ビフランの合成 実施例１に記載された工程に従って得られた５−[２−
(５−ホルミル)チエニル]−２,２′−ビフラン（０.０
８８ｇ）のエーテル溶液（５０ｍＬ）に過剰のＮａＢＨ
4をＮ2雰囲気下で加え、室温にて４時間攪拌した。反応
を塩化アンモニウム溶液で停止させ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4を用い
て乾燥させ、濃縮して、目的の固体生成物を９０％生成
した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ１.９０
（ｂｓ、１Ｈ）、４.８０（ｓ、２Ｈ）、６.４５（ｄ
ｄ、Ｊ＝１.９、３.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.５１（ｄ、Ｊ
＝３.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.５７（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、
１Ｈ）、６.５９（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.９
２（ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.１４（ｄ、Ｊ＝
３.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４１（ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１
Ｈ）。
【００４０】実施例３：５−ホルミル−５′−(２−フリル)−２,２′−ビチオ
フェンの合成 （１）２−(トリブチルスズ)フランの合成 フラン（６.８ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）をＮ2雰
囲気下で−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１.６
Ｍ×６２.５ｍＬ、１００ミリモル）を滴下漏斗を使用
して１時間滴下した。−７８℃にて１時間攪拌した後、
反応混合物を室温にまで徐々に暖め、３０分間攪拌し
た。混合物を再び−７８℃に冷却し、Ｂu3ＳｎＣｌ（３
２.５ｇ、１００ミリモル）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）
を攪拌しながら滴下した。混合物を徐々に室温にまで暖
め、１０〜１２時間攪拌し、濃縮した。蒸留（９２℃、
０.５トル）で３１.３ｇ（８７.７ミリモル）の２−(ト
リブチルスズ)フラン（８７％収率）を生成した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ７.７３
（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.５６（ｄｄ、Ｊ＝
２.８、５.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.４１（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、０.８６−１.６２（ｍ、２７Ｈ）。
【００４１】（２）ジヒドロキシ−[２−(５−ホルミル
チエニル)]ボランの合成 実施例１の段階（２）に記載されたジヒドロキシ−(２
−フリル)ボランを調製する方法と同じ方法により、１
８.６ｇ（１００ミリモル）の２−(ジエトキシメチル)
チオフェン（実施例１の段階（１）参照）をジヒドロキ
シ−[２−(５−ホルミルチエニル)]ボランに変換し、そ
れを次の反応に使用した。
【００４２】（３）５−ブロモ−５′−ホルミル−２,
２′−ジチオフェンの合成 実施例１の段階（４）に記載された５−ブロモ−２,
２′−ビフランを調製する方法と同じ方法により、１
５.５ｇ（６４ミリモル）の２,５−ジブロモチオフェン
を前の反応で得られた２ｇ（１４ミリモル）のジヒドロ
キシ−[２−(５−ホルミルチエニル)]ボランと反応させ
て３０％の５−ブロモ−５′−ホルミル−２,２′−ビ
チオフェンを得た。粗製生成物は精製せずにさらに次の
反応に使用した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ７.０１
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.０９（ｄ、Ｊ＝３.
８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１
Ｈ）、７.６３（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、９.８５
（ｓ、１Ｈ）。
【００４３】（４）５−ホルミル−５′−(２−フリル)
−２,２′−ビチオフェンの合成 実施例１の段階（５）に記載された５−[２−(５−ホル
ミル)チエニル]−２,２′−ビフランを調製する方法と
同様の方法により、前の反応で得られた０.２７ｇ（１
ミリモル）の５−ブロモ−５′−ホルミル−２,２′−
ビチオフェンを０.８５ｇ（２ミリモル）の２−(トリブ
チルスタンニル)フラン（実施例３の段階（１）参照）
と反応させて所望する５−ホルミル−５′−(２−フリ
ル)−２,２′−ビチオフェン（融点８１〜８２℃）の５
０％を得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ６.４６
（ｄ、Ｊ＝１.５、３.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.５６（ｄ、
Ｊ＝３.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.１７（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.２１（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ）、
７.２７（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、
Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、９.８４（ｓ、１Ｈ）。
【００４４】実施例４：５−(２−フリル)−５′−ヒドロキシメチル−２,２′
−ビチオフェンの合成 実施例１の段階（５）に記載された５−[２−(５−ヒド
ロキシメチル)チエニル]−２,２′−ビフランを調製す
る方法と同様の方法により、０.０８ｇの５−ホルミル
−５′−(２−フリル)−２,２′−ビチオフェンを０.０
６４ｇ（８０％収率）の５−(２−フリル)−５′−ヒド
ロキシメチル−２,２′−ビチオフェン（融点＞９０
℃、分解した）に還元した。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ４.７９
（ｓ、２Ｈ）、６.４３（ｄｄ、Ｊ＝１.６、３.４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６.４９（ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ）、
６.９０（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０２（ｄ、
Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、１Ｈ）、
７.３９（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）
２６１（Ｍ−１、２７）、２４５（１９）、２０３
（３）、１７９（１１）、１６７（２１）、１４９（６
３）、１２１（１３）、８３（１２）、６０（５７）、
４４（１００）。
【００４５】実施例５：５−ホルミル−５′−[２−(５−ホルミル)フリル]−
２,２′−ビチオフェンの合成 （１）２−(ジエトキシメチル)−５−(トリブチルスズ)
フランの合成 実施例１の段階（１）に記載された２−(ジエトキシメ
チル)−５−(トリブチルスズ)−チオフェンを調製する
方法と同様の方法により、１７ｇ（１０ミリモル）の２
−(ジエトキシメチル)フランを３２.６ｇ（８２％収
率）の２−(ジエトキシメチル)−５−(トリブチルスズ)
フラン（沸点１１０℃、１トル）に転化させた。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ０.８３−
３.６０（ｍ、２７Ｈ）、３.５１−３.６０（ｍ、４
Ｈ）、５.５６（ｓ、１Ｈ）、６.３９（ｄ、Ｊ＝１.６
Ｈｚ、１Ｈ）、６.４７（ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００４６】（２）５−ホルミル−５′−[２−(５−ホ
ルミル)フリル]−２,２′−ビチオフェンの合成 実施例１の段階（５）に記載された５−[２−(５−ホル
ミル)チエニル]−２,２′−ビフランを調製する方法と
同様の方法により、０.２ｇ（０.７３ミリモル）の５−
ブロモ−５−ホルミル−２,２′−ビチオフェン（実施
例３の段階３参照）を前の反応で得られた０.３３６ｇ
（０.７３ミリモル）の２−(ジエトキシメチル)−５−
(トリブチルスタンニル)フランと反応させて、目的の生
成物を褐色の固体（融点＞１６５℃、分解した）状で
０.１７ｇ（８０％収率）得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ６.７２
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ＝４.
１Ｈｚ、２Ｈ）、７.３３（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１
Ｈ）、７.４５（ｄ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６８
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、９.６３（ｓ、１Ｈ）、
９.８７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７（Ｍ−
１、６）、２５４（６）、２２２（５）、１９０
（５）、１４９（７）、１３３（５）、８６（１０）、
６９（１７）、４１（１００）。
【００４７】実施例６：２−[２−(５−ホルミル)フリル]−５−(２−フリル)−
チオフェンの合成 （１）２−(５−ブロモ)チエニル−５−ホルミル−フラ
ンの合成 二首フラスコに９.６８ｇ（４ミリモル）の２,５−ジブ
ロモチオフェン（実施例１の段階（３））、０.８６ｇ
（１０ミリモル）の臭素化リチウムおよび０.３５ｇ
（０.５ミリモル）の触媒ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2を入れ、
次に１００ｍＬのＴＨＦおよび４.５９ｇ（１０ミリモ
ル）の２−(ジエトキシメチル)−５−(トリブチルスズ)
フラン（実施例５の段階（１））を加えた。反応混合物
を液体窒素で冷却し、Ｎ2を用いて気化させた。次にそ
の系を、数回Ｎ2で交換した。５分後、液体窒素を除去
し、その系を再び真空にし、そして最後にＮ2で充填し
た。次に反応混合物を還流下で１５時間加熱した。ＴＬ
Ｃは数個の蛍光点を示し、それらの中で極性が小さい方
の点が、目的とするモノブロモ二量体であると同定さ
れ、極性が大きい方の点が、自己縮合したジフランジア
ルデヒドであると同定された。ジエチルアセタールを加
水分解するため、水性ＨＣｌ（１０％）を加えた。１０
〜２０分間攪拌した後に、ＴＬＣは２個の蛍光点が残っ
たことを示した。混合物をエーテルで抽出した。一緒に
したエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4を用いて乾燥さ
せ、濃縮した。クロマトグラフィーで１.５ｇ（５８％
収率）の目的の生成物を橙色の固体（融点８０〜８２
℃）状で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.６０
（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０４（ｄ、Ｊ＝４.
０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１
Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、９.５９
（ｓ、１Ｈ）。
【００４８】（２） ２-［２-（５-ホルミル）フリル］
-５-（２-フリル）-チオフェンの合成 前の反応で得られた ２-（５-ブロモ）チエニル-５-ホ
ルミル-フランの ０.２g（０.７７ミリモル）を ０.３
５６g（１ミリモル）の２-（トリブチルスタンニル）フ
ラン （実施例３の段階（１）参照) と結合させ、目的
の生成物１０７mg（５７％収率）を黄色固体状（融点６
４〜６５℃）で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.４６
（ｄｄ、Ｊ＝３.５、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.５７
（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.６４（ｄ、Ｊ＝３.
５Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１
Ｈ）、７.２７（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７１-
７.４４（ｍ、２Ｈ）、９.５９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ
／ｚ）２４４（Ｍ、１００）、２１６（１３）、１８７
（４１）、１５９（１６）、１１５（１９）、８９
（５）、６９（６）。
【００４９】実施例７：５-［２-（５-ホルミル）フリル］-２,２’-ビチオフェ
ンの合成 実施例６の段階（１）で得られた２-（５-ブロモ）チエ
ニル-５-ホルミル-フランの０.２g（0.77 ミリモル）を
０.３７２g（1 ミリモル）の２-（トリブチルスタンニ
ル）チオフェンと結合させ、目的の生成物１５６mg
（７８％収率）をオレンジ色固体状（融点７９〜８０
℃）で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.６４
（ｄｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.０３（ｄｄ、Ｊ＝
３.４、５.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.１４（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.２０-７.２７（ｍ、３Ｈ）、７.４０
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、９.５９（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９（Ｍ-１、１００）、２３２（２
３）、２０３（７４）、１７１（２３）、１２７
（７）、１１５（１０）、９５（６）、６９（２３）、
４５（２３）。
【００５０】実施例８：５-ホルミル-２,２’：５’,２”-テルフランの合成 実施例６の段階（１）に記載された２-（５-ブロモ）チ
エニル-５-ホルミル-フラン調製のための結合反応工程
に従って、１.３８g（３ミリモル）の２-（ジエトキシ
メチル）-５-（トリブチルスタンニル）フラン（実施例
５の段階（１）参照）を５-ブロモ-２,２’-ビフラン
（実施例１の段階（４）参照) と結合させ、目的の生成
物２１１mg（３１％収率）を黄色固体状（融点１０３〜
１０４℃）で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.４７
（ｄｄ、Ｊ＝３.６、１.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.６５
（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.６８（ｄ、Ｊ＝３.
８Ｈｚ、１Ｈ）、６.７６（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１
Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）；７.２９
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４４（ｄ、Ｊ＝１.
６Ｈｚ、１Ｈ）、９.６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）
２２８（Ｍ、１００）、２００（１０）、１７１（４
３）、１４３（１０）、１１５（４４）、９５（８）、
８９（１０）、６３（７）、５１（１７）。
【００５１】実施例９：２,５-ビス［２-（５-ホルミル）チエニル］フランの合
成 実施例１に記載された５-［２-（５-ホルミル）チエニ
ル］-２,２’-ビフランの調製工程に従って、０.２３g
（１ミリモル）の２,５-ジブロモフラン（実施例１の段
階（３）参照）を０.９５g（２ミリモル）の２-（ジエ
トキシメチル）-５-（トリブチルスタンニル）チオフェ
ン(実施例１の段階（１）参照）と結合させ、目的の生
成物０.１７g （６０％収率）を固体状（融点２７９〜
２８１℃)で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.８２
（ｓ、２Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、２Ｈ）、
７.７０（ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、２Ｈ）、９.８９（ｓ、
２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７（Ｍ-１、１０）、２５
６（６）、２２２（９）、１９９（５）、１８３
（７）、１４９（２２）、１２１（１８）、４４（１０
０）。
【００５２】実施例１０：２,５-ビス［２-（５-ヒドロキシメチル）チエニル］フ
ランの合成 実施例２に記載された５-［２-（５-ヒドロキシメチ
ル）チエニル］-２,２’-ビフランの調製工程に従っ
て、前の反応から得られた２,５-ビス［２-（５-ヒドロ
キシメチル）チエニル］フラン１００mgを還元し、目的
の生成物 ８７mg（８６％収率）を固体状（融点＞１４
０℃、分解)で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ４.８１
（ｓ、４Ｈ）、６.５０（ｓ、２Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ
＝３.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.１４（ｄ、Ｊ＝３.７Ｈｚ、
２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９１（Ｍ-１、７）、２５６
（１９）、２２８（２）、２１３（２）、１６７
（８）、１４９（２６）、１２９（９）、４３（１０
０）。
【００５３】実施例１１：５,５”-ジホルミル-２,２’：５’,２”-テルフランの
合成 実施例１の段階（５）に記載された５-［２-（５-ホル
ミル）チエニル］-２,２’-ビフランの調製工程に従っ
て、０.２１g（１ミリモル）の２,５-ジブロモフラン
（実施例１の段階（３）参照）を０.９１g（２ミリモ
ル）の２-（ジエトキシメチル）-５-（トリブチルスタ
ンニル）フラン（実施例５の段階（１）参照) と結合さ
せ、目的の生成物０.１４g（５５％収率）を固体状（融
点＞１７２℃、分解）で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.８５
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.００（ｓ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６（Ｍ、１００）、２２８（１
６）、１９９（５１）、１９０（２９）、１６２
（５）、１３３（３４）、１１５（４１）。
【００５４】実施例１２：２,５-ビス［２-（５-ホルミル）フリル］チオフェンの
合成 実施例１の段階（５） に記載された５-［２-（５-ホル
ミル）チエニル］-２,２’-ビフランの調製工程に従っ
て、０.２４g（１ミリモル）の２,５-ジブロモチオフェ
ンを０.９１g（２ミリモル）の２-（ジエトキシメチ
ル）-５-（トリブチルスタンニル）フラン（実施例５段
階（１）参照）と結合させ、目的の生成物０.１３g（５
０％収率）を固体状（融点１８０〜１８２℃)で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６.７３
（ｄ、Ｊ＝３.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ＝３.
９Ｈｚ、２Ｈ）、７.４８（ｓ、２Ｈ）、９.６３（ｓ、
２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１（Ｍ-１、１１）、２４
４（１）、２１５（６）、１５８（２）、１３３（１
４）、１２１（６）、８７（１２）、６０（５３）、４
５（１００）。
【００５５】実施例１３：２,５-ビス［２-（５-ヒドロキシメチル）フリル］-チ
オフェンの合成 実施例１２で得られた２,５-ビス［２-（５-ホルミル）
フリル］-チオフェン（４１mg）のTHF溶液 (10 mL)を過
剰量のNaBH4で処理し、室温で攪拌した。完了するまで
反応をTLCでモニターした。減圧下でTHFを除去した後、
水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。結合さ
せた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて
乾燥させ、濾過、および濃縮して３９mg(９３％収率)
の還元型生成物を黄色固体状で得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤ3ＯＤ、２００ＭＨｚ）：δ４.５３
（ｓ、４Ｈ）、６.３６（ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、２Ｈ）、
６.５２（ｄ、Ｊ＝３.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.１８（ｓ、
２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６（Ｍ、１００）、２５９
（８４）、２１７（４）、２０７（４）、１７１
（４）。
【００５６】実施例１４：５-ヒドロキシメチル-２,２’：５’２”-テルフランの
合成 同様に、実施例８で得られた５-ホルミル-２,２’：
５’,２”-テルフランを還元して５-ヒドロキシメチル-
２,２’：５’,２”-テルフラン 、融点７５〜７７℃を
得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤ3ＣＯＣＤ3、２００ＭＨｚ）：δ４.
５６（ｓ、２Ｈ）、６.３９（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１
Ｈ）、６.５５（ｄｄ、Ｊ＝１.８、３.４Ｈｚ、１
Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝３.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６６-
６.７１（ｍ、３Ｈ）、７.５９（ｄｄ、Ｊ＝０.５、１.
８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（Ｍ、１０
０）、２１３（６７）、１７１（６）、１１５（８）、
７１（１１）、４３（１６）、３１（１３）。
【００５７】実施例１５：５,５”-ジヒドロキシメチル-２,２’：５’,２”-テル
フランの合成 同様に、実施例１１で得られた５,５”-ジホルミル-２,
２’：５’,２”-テルフラン を還元して５,５”-ジヒ
ドロキシメチル-２,２’：５’２”-テルフラン、融点
１４２〜１４５℃を得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤ3ＣＯＣＤ3、２００ＭＨｚ）：δ４.
４４（ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、２Ｈ）、４.５６（ｄ、Ｊ＝
５.０Ｈｚ、４Ｈ）、６.３９（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、２
Ｈ）、６.６２（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、２Ｈ）、６.６７
（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（Ｍ、１００）、
２４３（７９）、２０１（３）、１７７（３）、１１５
（４）、７７（３）。
【００５８】実施例１６：５-［２-（５-ヒドロキシメチル）フリル］-２,２’-ビ
チオフェンの合成 同様に、実施例３で得られた５-［２-（５-ホルミル）
フリル］-２,２’-ビチオフェンを還元して５-［２-
（５-ヒドロキシメチル）フリル］-２,２’-ビチオフェ
ン、融点８０〜８２℃を得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ４.６３
（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ）、６.３４（ｄ、Ｊ＝３.
３Ｈｚ、１Ｈ）、６.４３（ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、１
Ｈ）、７.００（ｄｄ、Ｊ＝３.６、５.１Ｈｚ、１
Ｈ）；７.０８（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１４
（ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.１６（ｄｄ、Ｊ＝
１.１、３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、ｄ、Ｊ＝１.
１、５.１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２（１０
０）、２４５（７９）、２１７（５）、２０３（１
５）、１９３（５）、１８４（７）、１７１（７）、１
２１（８）。
【００５９】実施例１７：２-［２-（５-ヒドロキシメチル）フリル］-５-（２-フ
リル）-チオフェンの合成 同様に、実施例６で得られた ２-［２-（５-ホルミル）
フリル］-５-（２-フリル）-チオフェンを還元して２-
［２-（５-ヒドロキシメチル）フリル］-５-（２-フリ
ル）-チオフェン、融点７２〜７４℃を得た。 [化合物の物性]1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ４.６３
（ｂｓ、２Ｈ）、６.３４（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１
Ｈ）、６.４２（ｄｄ、Ｊ＝１.７、３.５Ｈｚ、１
Ｈ）、６.３４（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ）；６.４９
（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.１５（ＡＡ’、２
Ｈ）、７.３９（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ
／ｚ）２４６（Ｍ、１００）、２２９（８０）、２０１
（５）、１８７（１４）、１７７（７）、１７１
（７）、１５８（７）、１２１（８）、１１５（９）、
７７（４）。
【００６０】実施例１８：化合物の抗腫瘍活性に関するスクリーニング 9種の多複素環式化合物、すなわち５-［２-（５-ホルミ
ル）チエニル］-２,２’-ビフラン（実施例１から入
手）、５-［２-（５-ヒドロキシメチル）チエニル］-
２,２’-ビフラン（実施例２から入手）、５-ホルミル-
５’-（２-フリル）-２,２’-ビチオフェン（実施例３
から入手）、５-（２-フリル）-５’-ヒドロキシメチル
-２,２’-ビチオフェン（実施例４から入手）、５-ホル
ミル-５’-［２-（５-ホルミル）フリル］-２,２’-ビ
チオフェン（実施例５から入手）、２-［２-（５-ホル
ミル）フリル］-５-（２-フリル）-チオフェン（実施例
６から入手）、５-［２-（５-ホルミル）フリル］-２,
２’-ビチオフェン（実施例７から入手）、５,５”-ジ
ホルミル-２,２’：５’,２”-テルフラン（実施例１１
から入手)、および２,５-ビス［２-（５-ホルミル）フ
リル］チオフェン（実施例１２から入手）の細胞毒性活
性を、６１種のさまざまな NCI ヒト腫瘍細胞株のパネ
ルに対する細胞毒性によって測定した。
【００６１】上記多複素環式化合物の抗腫瘍活性試験に
用いた61種の腫瘍細胞株を以下に表記する。白血病 CCRF-CEM, HL-60 (TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR肺癌 A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H2
3, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522大腸癌 COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT-29, KM-12,
SW-620中枢神経系腫瘍 SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U-251黒色腫 LOX-IMVI, MALME-3M, M-14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-
MEL-5, UACC-257, UACC-62卵巣癌 IGR-OVI, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, SK-OV
-3腎癌 786-0, A-498, ACHN, CAKI-1, RXF-393, RXF-631, SN12
C, TK-10, U0-31前立腺癌 PC-3, DU-145乳癌 MCF 7, MCF7/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS578T, MDA-
MB-435, MDA-N, BT-549, T-47D。
【００６２】本NCI抗腫瘍活性スクリーニング法によ
り、個々の化合物の一般的な細胞毒性に関するデータが
提供される。特に、本検査形式は白血病腫瘍細胞株のよ
うな急速に増殖する腫瘍細胞に比べ、緩慢に増殖する腫
瘍に対して強い細胞毒性活性を示す化合物を同定する際
に有用である。これまでに同定された抗腫瘍薬剤は緩慢
に増殖する腫瘍に対して低い細胞毒性活性しか持たなか
ったので、そのような化合物の同定は重要である。
【００６３】米国国立癌協会（National Cancer Instit
ute）ヒト腫瘍細胞パネルに対する抗腫瘍細胞毒性デー
タを、細胞増殖阻害の差異を示すためにグラフの型（平
均値グラフ）で表示することができる［K.D. Paull, R.
H. Shoemaker, L. Hodes, A.Monks, D.A. Scudiero, L.
Rubinstein, J. Plowman および M.R. Boyd, J. Natl.
Cancer Inst., 81, 1088, 1989］。平均値グラフにお
いては、GI50（５０％増殖阻害）、TGI（増殖阻害総
量）、またはLC50（５０％致死濃度）値の対数の相加平
均を基準値として用いる。細胞毒性の相対値は、試験化
合物に対する細胞の感受性が平均値よりも大きいか、小
さいかに応じて、平均値の右または左に横棒を伸ばすこ
とによって示される。横棒の長さは特定の種類の腫瘍細
胞または腫瘍パネルに対する細胞毒性の差異を示す。
【００６４】インビトロ解析で試験する多複素環式化合
物の抗腫瘍細胞毒性は、臭化３-（４,５-ジメチルチア
ゾール-２-イル）-２,５-ジフェニルテトラゾリウム
（「MTT」）またはスルホローダミンB（「SRB」）のい
ずれかを用いるミクロ培養解析によって測定された［M.
R. Boyd,「腫瘍学の実施の原則（Principle of Practic
eof Oncology）」、J.T. Devita, S. Hellman, S.A. Ro
senberg編、第３巻、PPOUpdate, No. 10, 1989］。イン
ビボ解析では結果を得るのに数ヵ月かかるところ、この
解析法では１週間以内で済むという点で、インビボ解析
よりも利点がある。解析は、９６穴マイクロタイタープ
レートにて実施した。MTT解析は、薬剤に６日間曝した
後の生腫瘍細胞のミトコンドリア内の脱水素酵素による
暗青色のホルマザン生成物の産生に基く［M.C. Alley,
D.A. Scudiero, A. Monks, M.L. Hursey, M.J. Czerwin
ski, D.L. Fine, B.J. Abbout, J.G. Mayo, R.H. Shoem
akerおよび M.R. Boyd, Cancer Res., 48, 589, 198
8］。従って、生細胞のみが染色され、５７０ナノメー
ターで測定できる。SRB解析は、腫瘍細胞を薬剤に２日
間曝した後の細胞性蛋白質の塩基性アミノ酸残基に対す
る陰イオン団の結合に基く[P. Skehan, R. Storeng, D.
Scudiero, A. Monks, J. McMahon, D. Vistica,J.T.Wa
rren, H. Bohesch, S. Kenney および M.R. Boyd, J. N
at. Cancer Inst., 82, 1107,1990]。従って、総蛋白質
（生存性）が５６４ナノメーターで測定できる。抗腫瘍
細胞毒性は、腫瘍細胞の細胞増殖が対照培養の５０％に
低下する有効薬剤量、GI50として記録される。活性化合
物は、１０-4Ｍ未満のGI50値を示す化合物と定義され
る。
【００６５】９種の試験化合物はすべて活性であること
が認められた。一例として、５-（２-フリル）-５’-ヒ
ドロキシメチル-２,２’-ビチオフェンを取り上げる。
該化合物は全試験細胞株に対して10-4Mより低いGI50値
を示し、１２細胞株については10-8Mより低い値を示し
た。９種の試験査化合物中では、２,５-ビス［２-（５-
ホルミル）フリル］チオフェンが最も効力が小さかっ
た。しかし、それでも８つもの細胞株に対して10-4Mよ
り低いGI50値を示した。効力の点で、５-ホルミル-５’
-［２-（５-ホルミル）フリル］-２,２’-ビチオフェン
は、２,５-ビス［２-（５-ホルミル）フリル］チオフェ
ンよりわずかに優っており、３０細胞株に対して抗腫瘍
活性を示した。注目すべきことに、５,５”-ジホルミル
-２,２’：５’,２”-テルフランはその２,５-ビス［２
-（５-ホルミル）フリル］チオフェンとの構造類似性に
も関わらず、試験細胞株全ての増殖を阻害することにお
いてはるかに強力かつ有効であることが認められた。
【００６６】
【発明の効果】本発明により、腫瘍を有する患者の治療
において、該腫瘍細胞の増殖を抑制する、悪性細胞を死
滅させる、腫瘍の容量もしくは寸法を減少させる、また
は腫瘍を完全に排除する量の多複素環式化合物を含む薬
学的組成物が提供された。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式で表される多複素環式化合物。 ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は独立して
    Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々は独立してＨ、ハロゲン、
    ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4ハロゲン化アルキル、ＣＲaＲb(Ｃ
    Ｈ2)oＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲa＝Ｎ+
    ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
    (Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(テトラヒドロピラ
    ニル)、ＯＲe、Ｏ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒe、Ｃ(Ｏ)Ｏ
    Ｒe、ＣＨ(ＯＲe)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲe、またはＣＨ
    2Ｒfであり（ＲaおよびＲbの各々は独立してＨまたはＣ
    1-6アルキルであり、ＲcおよびＲdの各々は独立して
    Ｈ、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯ
    Ｈ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨ、もしくはＣ4-5環式ア
    ミンであり、またはＲcおよびＲdが一緒になって−(Ｃ
    Ｈ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ
    2)2−であり、各々のＲeは独立してＨまたはＣ1-6アル
    キルであり、ＲfはＣ(Ｏ)Ｒe、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ4-5環式
    アミン、またはＣ(Ｏ)ＯＲeであり、かつｏ、ｐ、およ
    びｑの各々は独立して０、１、２、または３である）、
    Ｒ3およびＲ4の各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
    ＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍおよび
    ｎの各々は独立して０または１である。但し条件とし
    て、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なくとも１つはＯ、
    ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、Ｘ1、Ｘ2、
    Ｘ3、およびＸ4は全てが同一ではなく、かつＲ1、Ｒ2、
    Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つは置換基である。］
  2. 【請求項２】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立
    してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もし
    くは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独
    立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3
    およびＲ4の各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2
    であり、ｍが１であり、かつｎが０である、請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立
    してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)o
    ＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4
    −、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−で
    あり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、かつＲ
    5およびＲ6の各々が独立して置換基である、請求項１記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立
    してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒg)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もし
    くは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独
    立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3
    およびＲ4の各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2
    であり、ｍが１であり、かつｎが０である、請求項４記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立
    してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)o
    ＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4
    −、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−で
    あり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請求項５記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＨであり、Ｒ5がＨであり、かつＲ
    2およびＲ6の各々が独立して置換基である請求項１記載
    の化合物（但し、Ｒ2がα−置換基である場合にはＲ6は
    β−またはγ−置換基であり、Ｒ2がβ−置換基である
    場合にはＲ6はα−またはγ−置換基であり、Ｒ2がγ−
    置換基である場合にはＲ6はα−またはβ−置換基であ
    る）。
  8. 【請求項８】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独立
    してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(Ｃ
    Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨで
    あり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の
    各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍ
    が１であり、かつｎが０である、請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独立
    してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(ＣＨ2)o
    ＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−(ＣＨ2)4
    −、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−で
    あり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請求項８記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 複素環式部分の少なくとも２つがα−
    β結合を介して互いに結合されている、請求項１記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(Ｃ
    Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨで
    あり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の
    各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍ
    が１であり、かつｎが０である、請求項１０記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々が独
    立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb(Ｃ
    Ｈ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−(Ｃ
    Ｈ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)
    2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請求項
    １１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 下記式で表される多複素環式化合物。 ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は独立して
    Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々は独立してＨ、ハロゲン、
    ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4ハロゲン化アルキル、ＣＲaＲb(Ｃ
    Ｈ2)oＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＣＲa＝ＮＲc、ＣＲa＝Ｎ+
    ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ
    (Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(テトラヒドロピラ
    ニル)、ＯＲe、Ｏ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)Ｒe、Ｃ(Ｏ)Ｏ
    Ｒe、ＣＨ(ＯＲe)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲe、またはＣＨ
    2Ｒfであり（ＲaおよびＲbの各々は独立してＨまたはＣ
    1-6アルキルであり、ＲcおよびＲdの各々は独立して
    Ｈ、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯ
    Ｈ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨ、もしくはＣ4-5環式ア
    ミンであるか、またはＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2ＮＨ
    (ＣＨ2)2−であり、各々のＲeは独立してＨまたはＣ1-6
    アルキルであり、ＲfはＣ(Ｏ)Ｒe、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ4-5
    環式アミン、またはＣ(Ｏ)ＯＲeであり、かつｏ、ｐ、
    およびｑの各々は０、１、２、または３である）、Ｒ3
    およびＲ4の各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ
    Ｏ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＮＨ2であり、ｍは１であ
    り、かつｎは０または１である。但し、Ｘ1、Ｘ2、
    Ｘ3、およびＸ4の少なくとも１つはＯ、ＮＨ、またはＮ
    (Ｃ1-6アルキル)であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ
    6の少なくとも１つはβ−置換基である。］
  14. 【請求項１４】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、または一緒になっ
    て−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2Ｎ
    Ｈ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであり、
    ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が
    独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｎが
    ０である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々
    が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲ
    b(ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 複素環式部分の少なくとも２つがα−
    β結合を介して互いに結合されている、請求項１３記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、または一緒になっ
    て−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−(ＣＨ2)2Ｎ
    Ｈ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨであり、
    ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の各々が
    独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、かつｎが
    ０である、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb
    (ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 下記式： ［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は独立して
    Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキ
    ル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-4ハロゲン化アルキ
    ル、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲa＝Ｎ+ＲcＲd、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲ
    aＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ1-7アシル)、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(テ
    トラヒドロピラニル)、ＯＲe、Ｏ(Ｃ1-7アシル)、Ｃ
    (Ｏ)Ｒe、Ｃ(Ｏ)ＯＲe、ＣＨ(ＯＲe)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ
    ＯＲe、またはＣＨ2Ｒfであり（ＲaおよびＲbの各々は
    独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲcおよびＲd
    の各々は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)
    2、(ＣＨ2)pＯＨ、(ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨ、もしく
    はＣ4-5環式アミンであるか、またはＲcおよびＲdが一
    緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もしくは−
    (ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeは独立して
    ＨまたはＣ1-6アルキルであり、ＲfはＣ(Ｏ)Ｒe、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ2、Ｃ4-5環式アミン、またはＣ(Ｏ)ＯＲeであ
    り、かつｏ、ｐ、およびｑの各々は０、１、２、または
    ３である）、Ｒ3およびＲ4の各々は独立してＨ、Ｃ1-6
    アルキル、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＮＨ2であ
    り、ｍおよびｎの各々は独立して０または１である。但
    し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の少なくとも１つはＯ、
    ＮＨ、またはＮ(Ｃ1-6アルキル)であり、そしてＲ1、Ｒ
    2、Ｒ5、およびＲ6の少なくとも１つは置換基であ
    る。］で表される多複素環式化合物、ならびに薬学的に
    許容されるその担体を有効量含む薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(Ｃ
    Ｈ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独立してＨで
    あり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3およびＲ4の
    各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2であり、か
    つｎが０である、請求項１９記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb
    (ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項２０記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、かつ
    Ｒ5およびＲ6の各々が独立して置換基である、請求項１
    ９記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もし
    くは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独
    立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3
    およびＲ4の各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2
    であり、かつｎが０である、請求項２２記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb
    (ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項２３記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2がα−置換基である場合にはＲ6は
    β−またはγ−置換基でなければならず、Ｒ2がβ−置
    換基である場合にはＲ6はα−またはγ−置換基でなけ
    ればならず、およびＲ2がγ−置換基である場合にはＲ6
    はα−またはβ−置換基でなければならないことを条件
    として、Ｒ1がＨであり、Ｒ5がＨであり、かつＲ2およ
    びＲ6の各々が独立して置換基である、請求項１９記載
    の組成物。
  26. 【請求項２６】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もし
    くは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独
    立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3
    およびＲ4の各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2
    であり、かつｎが０である、請求項２５記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb
    (ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 複素環式部分の少なくとも２つがα−
    β結合を介して互いに結合されている、請求項１９記載
    の組成物。
  29. 【請求項２９】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯまたはＳであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の
    各々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲd、ＣＲa＝Ｎ
    Ｒc、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯＲe、ＣＲaＲb(ＣＨ2)oＯ(Ｃ
    1-7アシル)、Ｃ(Ｏ)ＲeまたはＣ(Ｏ)ＯＲeであり（Ｒa
    およびＲbの各々が独立してＨであり、ＲcおよびＲdの
    各々が独立してＨ、(ＣＨ2)pＮ(Ｒe)2、(ＣＨ2)pＯＨ、
    (ＣＨ2)pＮＨ(ＣＨ2)qＯＨであるか、またはＲcおよび
    Ｒdが一緒になって−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、もし
    くは−(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2−であり、各々のＲeが独
    立してＨであり、ＲfがＣ4-5環式アミンである）、Ｒ3
    およびＲ4の各々が独立してＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＮＨ2
    であり、かつｎが０である、請求項２８記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々が独
    立してＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、およびＲ6の各
    々が独立してＣＲaＲb(ＣＨ2)oＮＲcＲdまたはＣＲaＲb
    (ＣＨ2)oＯＲeであり、ＲcおよびＲdが一緒になって−
    (ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、または−(ＣＨ2)2ＮＨ(Ｃ
    Ｈ2)2−であり、かつ各々のＲeが独立してＨである、請
    求項２９記載の組成物。
JP22280097A 1997-05-29 1997-08-19 多複素環式化合物 Pending JPH1180152A (ja)

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