TW403747B - Oxazabicyclo derivatives having 5-ht4receptor agonistic activity - Google Patents

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403747 A 7 B7_ 五、發明説明（） 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明傜有關新穎鸣吖雙環衍生物用於治療消化道疾 病及包括該化合物作活性成分的5 - Η T 4受體激動劑。 發明背景 胃腸道功能因各種起因如慢性胃炎，胃切除，潰瘍， 糖尿病或硬皮病導致功能異常，造成胃内容物回流至食 道，延遲内容物的排空時間及抑制大小腸功能。如此導 致若干胃腸道病症包含噁心、嘔吐、胸口灼燒感，無食 慾，腹脹，上腹不適，腹痛，便秘，及進一步導致回流 性食道炎。如刺激性腸症候群及假性腸塞等疾病起因考 慮也屬於胃腸道蠕動力受抑制。 此等病症及疾病之治療劑包含直接膽鹼激性劑（如 Aclatonium Napadisilate)或多帕明（Dopamine)·拮抗劑 (例如Domperidone)。但據報導此等已知藥劑有療效不 足及副作用包含腹瀉及錐體外症候群等問題。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胃腸道蠕動力僳由交感神經和副交感神經控制。副交 感神經中，乙醯瞻鹼為控制胃腸道蠕動力最主要的神經 傳遞物質之一。胃腸道神經叢的神經釋放乙醯膽鹼造成 胃腸道收縮。因此，胃腸道神經叢加速釋放乙醯膽鹼將 導致胃腸蠕動抑制。 近來報告胃腸道發現5-HT4受體。5-HT4受體據報告 可控制胃腸神經釋放乙醯膽鹼〔Trends in Pharmacological Science,Vol·· 13, 1 4 1 - 1 4 5 , ( 1 9 9 2 )} 。如此，作用於胃腸道5-HT4受體並促進乙醯膽鹼釋放 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 A7

經濟部中央襟隼局員工消費合作社印製 B7 1卜） 的化合物可能為具有較少副作用但更高效果的胃激動劑。 它方面，日本特許公開案2-2Q289Q及EPA 469449掲示N-〔内-9 -甲基-3 - II琴-9 -吖雙環〔3 · 3 ·〕壬-7 -基〕吲哚-3-羧醯胺衍生物於5-HTp受體具有拮抗作用。但未報告於 5-HT4受體具有激動作用》 發明之詳細說明 發@人發現某些噚吖雙環衍生物及其代謝産物具有強 力5-HT4受體激動活性但很少或無5-HT _ >受體拮抗活性 ，亦即具有強力選擇性5-HT4受體激動活性且抑制胃腸 道的前激動作用，因此可有效治療消化道疾病。 本發明提供一種式（I)化合物

其中Ak為C3 -Cs烷基，及R為02 -C6烷基，c3 -C6 嫌基，C3 _C6快基，C3 -C7環院基或C3 _C6環院基 甲基，其醫藥可接受性鹽及代謝産物。 c3-c6烷基範例包含正丙基，異丙基，正丁基，異 丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，異戊基，2-戊基 ,3-戊基，新戊基，第三戊基及己基。R之（：2-(；6烷 基範例包含乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 第二丁基，（S)-二丁基，（R)-第二丁基，第三丁基，正 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 25>7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 B7_'_五、發明説明（> ) 戊基，異戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，第三戊基及 己基。（：3-(；6烯基包含烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基， 2 -甲基-2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基及3 -甲基-2-丁烯 基。C3-Ce炔基包含卜丙炔基，2 -丙炔基及1-甲基- 2-丁炔基。C3-C7環烷基包含環丙基，環丁基，環戊基 ，環己基及環庚基。C3-C6環烷基甲基包含環丙基甲 基，環丁基甲基，環戊基甲基及環己基甲基。 式（I )化合物例如可經由7 -胺基-9 -烷基-3 -枵-9 -吖雙 環〔3 . 3 · 1 ]壬烷衍生物與式（I I )化合物反應。I™ N (II) 其中R'為氫原子或定義如R或其反應性衍生物（例如酸 鹵，與低磺脂肪酸之混合酸酐，與鹵化低磺脂肪酸之混 合酸酐等）或與式（III)化合物反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ο (III) 另外，所得其中R '為氫之化合物例如可與式（I V )化合 物RX(其中R定義如上及X為鹵原子或0H)反應生産式（I) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 ___「丫---- 403747 A7 _;_B7五、發明説明（4 ) t形 環胺 雙醯 吖羧 9-成 f生 T 應 7反 基物 烷合 9-化 1 \1/ 基II 胺(I 07-式 物如與 合例物 化 生 衍 烷 壬 式 與 後 隨 其 上 如 義 定 R 中 其 物 合 化 \1/ I—1 /IV 式10 備 _ 製應 應反 反於 物示 合應 化反 \/ —1 V 種 (I此 圖 應 反

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環lligi院 9 雙Η與成= 吖ί 後生S， -一一 一又物^gs IT5-+全’)κ生9-W 種 3-2,物衍外此 -二 與 將t生酮另 。 基 Ϊ 戊 ί - ? 物 3 由-衍7或 物 -Γ經,5醋&-ΒΤΪ合 -9如-1二 原 Ϊ 化 基例一'酸1]還-胺 肢法 3 矮 3 箸-亞 7-製成二 3 接烷原 之化酮 t ，壬環 物氫丙 生喃或 衍呋ί I)烷氫 /V 壬四 3羥 .1二 環 雙 酸吖 羧9- I 二 酮 丙-3 及基 胺烷 肟 應η 對 3 成 3 -9轉 C IT 基環 3-羧雙 .三吖 環9-雙-吖 及 基 胺 亞 應 對 成 轉 -9基 11¾羰 3-將 面 應 反 於 示 應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 A7 B7五、發明説明（r ) 反應圔2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本方法使用的反應條件詳細討論如下。 3 -愕-1,5 -戊二醛製備中，臭氣氧化作用偽使用略為 過量10莫耳量，較佳1.001-2莫耳量臭氣氣體/ 2 ,5-二 氫呋喃-1 Q 0°C至室溫，較佳-7 8 °C至（TC之溫度進行。此 反應可用之溶劑包含烴如戊烷，己烷，庚烷，環己烷， 石油醚或苯；鹵化烴如四氣化磺，氣仿或二氯甲烷；醚 如乙醚，THF或二鸣烷；酯如乙酸乙酯；丙酮，· DMF;硝 基甲烷；乙酐；羧酸如甲酸或乙酸；醇如甲醇，乙醇或 丙醇；及水。以甲醇為較佳。 臭氧氧化後，二甲基硫逐滴加至反應容器。二甲基碕 使用1-10莫耳量，較佳1-4莫耳/莫耳2,5-二氫呋喃， 於由-1 0 (TC至所用溶劑沸點之溫度較佳-7 8 °C逐滴加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

403747 A7 B7__五、發明説明（卜） 。溫度升高至室溫後進行反應。所得3 -吗-1,5 -戊二醛 逐滴加至反應溶液供隨後的羅賓生-夏夫（R 〇 b i n s ο η - 化 純 經 需 無 應 反 外 另 與 可 喃 呋 氫 四 羥二 過 或 酸 碘 過 量 耳 莫 應 反 度 溫 溫 室 至 p 醇 烷 Ilf二 。或 &F 酸TH 碘， 過醚 及丙 鈉異 酸， 碘_ 過乙 括如 包醚 例含 範包 -7鹽劑 於酸溶 鹽碘用 酸過有 碘 丙 異 及 醇 甲 水 用 使 佳 較 0 水 及 醇 丙 或 醇 乙 醇 甲 如 得 。所 醚 生 ffl 賓 羅 後 隨 供 液 溶 應 反 至 加 滴。 逐化 可純 0 需 二無 戊而 5 用 1,之 -應 反 夫 夏 基前 烷如酸 9-由羧 經二 辱 tax 合 述 丙 或 Ξ & 物 Μ K夫 Η及夏 %物- S 拦 fe 生 7-Ξ 冑 自二 ϊ^ϊ 3 與)¾ .1醛物 3二生 C3戊衍 -酯 二 酸 羧 二 酬 成

環 ， 雙7 丫 等 ff. nM (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 應 異 胺 丁 正 胺 -M胺’ 異戊 -正 胺 ， 丙胺 正.丁 含三 包第 例 ， 範胺 物丁 生二 衍第 胺 ， 烷胺 胺 戊 異 胺 戊 酯 甲 二 酸 羧 二 酮 。丙 胺含 己包 及例 胺範 戊之 三物 第生 ,衍 胺酯 戊二 新酸 ’羧 胺二 戊酮 3-丙 ρ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸 羧二 酮 丙 及 酯 丙二 酸 羧二 酮 丙 酯 乙二 酸 羧。 二酯 酮丙 丙異 ,二 生0.氫 賓，二 羅胺5- 烷2,佳 使佳應Ϊ 較反彳 可 進㈣耳:» $ =之丨 夏-°c - 5 S' ο

1 酸 佳羧 較二 ，酮 耳丙 莫量 -10W 5 莫 3 ο 1 用L 沸 劑 溶 用 所 至 點 冰 於 可 量ί 較 耳耳， 莫Μ點 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 hi - B7 五、發明説明（7 ) 若使用丙酮二羧酸酯，則於羅賓生-夏夫反應後，加 入鹼或酸進一步進行反應ό 有用溶劑包含醇如甲醇，乙醇及丙醇；及水6供Ρ Η控 制用可加入羧酸如甲酸，乙酸及檸檬酸；鹽如磷酸氫二 納及磷酸氫鈉；無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸及硝酸；或 鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀或三乙胺及吡啶。烷胺衍生物 可以鹽如鹽酸等形成添加。 9 -烷基-3 - U等-9 -吖雙環〔3 · 3 · 2〕壬烷-7 -酮肟衍生物 (肟形）可經由9 -烷基-3 - ¢1 - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬烷-7-酮衍生物與羥胺鹽酸於鹼存在下製備。 9 -烷基-3 -愕-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1 ]壬-7 -酮衍生物之範 例包含： . 9 -正丙基-3 -卩§ - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 -異丙基-3 - B署-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 -正丁基-3 -卩| - 9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 - _ , 9 -異丁基-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 -第二丁基-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -第三丁基-3 -枵-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1 ]壬-7 -酮， 9 -正戊基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -異戊基-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 - ( 2 -戊基）-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 - ( 3 -戊基）-3 -卩§ - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 - _ , 9 -新戊基-3-嗒-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -第三戊基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 403747 at B7 五、發明説明（2 ) 9 -己基-3-Hi - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮。 鹼之範例包含吡啶，4 -二甲胺基吡啶，三乙胺及1,8-二吖雙環〔5 . 4 . 0 ] - 7 -十一烯。 此反應僳使用0.5-1Q莫耳，較佳0.9-2莫耳量羥胺鹽 酸及0.5-1Q莫耳較佳0.9-3莫耳量驗/莫耳9 -烷基-3-鸣 -9 -吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酮衍生物進行。反應可於 〇°C至所用溶劑沸點，較佳室溫之溶劑沸點進行。可用 溶劑包含醇如甲醇，乙醇及丙醇。 内-7-胺基-9-烷基-3-愕-9-吖雙璟〔3.3.1〕壬烷衍 生物可經由於阮尼鎳觸媒存在下於氫氣氛下還原B衍生 物製備。 ^ ' 可用之肟衍生物之範例包含： 9 -正丙基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟， 9 -異丙基-3-Hi - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟， 9 -正丁基-3 -吗-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -酮肟， 9 -異丁基-3 -噚-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -酮肟， 9 -第二丁基-3-噚-9 -吖雙環〔3_3.1〕壬-7-酮肟， 9 -第三丁基-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟， 9 -正戊基-3-Bf - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 -異戊基-3 -吗-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -酮肟， 9-(2 -戊基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟， 9 - ( 3 -戊基）-3 -噚-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -酮肟， 9 -新戊基-3 -枵-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮肟， 9-第三戊基- 3- BI - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟，及 -1 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 403747 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 9 -己基-3 - II等-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -酮肟。 肟形之還原反應傺使用2-50莫耳，較佳5-20莫耳量乙 酸銨/莫耳肟及0.Q1-1Q倍，較佳0.0 2-2倍量阮尼鎳（ 基於肟重量）於常壓-15Gkg/cm2，較佳10-10Qkg/cin2 之氫壓及室溫至20°C,較佳室溫至10Q°C之反應溫度進 行，有用溶劑包含醇如甲醇，乙醇及丙醇。 另外，内-7 -胺基-9 -烷基-3 -卩琴-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕 壬烷衍生物可經由亞胺化及隨後於胺基阮尼鎳於觸媒存 在下於氫氣氛下還原9-烷基- 3- ^- 9-吖雙環〔3.3.1〕 壬-7 -酮衍生物製備》 9-烷基-3-Bf -9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮衍生物之範 例包含： 9 -正丙基-3-Bf -9 -吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -異丙基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -正丁基-3 - B等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9-異丁基-3-^-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -第二丁基-3 -噚-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -酮， 9 -第三丁基-3 - - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -酮， 9-正戊基-3-枵-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-刪， 9 -異戊基-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9-(2 -戊基）-3 -B| - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9-(3 -戊基）-3 -吗-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮， 9 -新戊基-3 - Ilf - 9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -酮， 9 -第三戊基- 3-1^-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮，及 -1 1 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 OI. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 Μ Β7 .1〕壬-7 -酮 五、發明説明（… 己基-3H - 9 -吖雙環 亞胺化及還原反應傜使用不低於等量氨水液，氣態氨 或液態氨或其作為溶劑之用量及O.tH-lQ倍較佳0.Q2-2 倍阮尼鎳（基於壬烷衍生物重量）於常壓至15Gkg/cm2 , 較佳10-10Qkg/cm2之氫壓及-78至2Q(TC，較佳室溫至 1 0 0 °C之反應溫度進行。可用的溶劑包含水，氨水液， 液態氨，醇如甲醇，乙醇及丙醇。 式（I)化合物可經由内-7-胺基-9-烷基-3-鸣-9-吖雙 環〔3.3.1〕壬烷衍生物與各種羧酸之反應性衍生物或 與羧酸於縮合劑如甲二醛亞胺衍生物及二乙基氰代磷酸 酯存在下反應製備。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 内-7-胺基-9-烷基-3-HI - 9-B 丫雙環〔 生物之範例包含： 1 ]壬烷衍 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 内-7-胺基-9-正丙基-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基-9-異丙基-3-U等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基-9-正丁基-3-II等-9-吖雙環〔3.3·. 1〕壬烷， 内-T -胺基-9 -異丁基-3 - Ϊ等-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬烷， 内-7-胺基-9-第二丁基- 3-^-9 -吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基-9-第三丁基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基-9-正戊基-3-噚-9-B 丫雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基-9-異戊基-3-枵-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7-胺基- 9- (2 -戊基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 内-7 -胺基-9 - ( 3 -戊基）-3 -卩等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬烷， 内-7-胺基-9-薪戊基-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 at B7 五、發明説明（|< ) 内-7-胺基-9-第三戊基-3-卩等-9-吖雙環〔3.3_1〕壬烷 ,及 内-7-胺基-9-己基-3-嗒-9 -吖雙環〔3.3.1〕壬烷。 羧酸反應性衍生物之範例包含： 二吲唑駢〔2 , 3 - a〕 〔 2 1，3 ’ - d〕哌阱-7 , 1 4 -二酮， 1 -乙基吲唑-3 -羰基氯， 1 -正丙基吲唑-3 -羰基氯， 1 -異丙基吲唑-3 -羰基氯， 卜正丁基蚓唑-3 -羰基氯， 1 -異丁基吲唑-3 -羰基氯， 1-第二丁基吲唑-3-羰基氯， (S)-l -第二丁基吲唑-3-羰基氯， (R)-l -第二丁基吲唑-3-羰基氣， 1-正戊基吲唑-3-羰基氣， 1 -異戊基吲唑-3 -羧基氣， 1-(2 -戊基）吲唑-3-羰基氯， 1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羰基氯， 1 -新戊基吲唑-3 -羰基氯， 1 -烯丙基吲唑-3 -羰基氯， 1- (2-丁烯基）吲唑-3-羰基氯， 1 - ( 3 - 丁烯基）吲唑-3 -羰基氯， 1-(2 -甲基-2-丙烯基）B引唑-3-羰基氯， 1-(1-甲基-2-丙烯基）吲唑-3-羰基氯， 1 - ( 3 -甲基-2 - 丁烯基）吲唑-3 -羰基氯， -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^03747 Μ Β7_ 五、發明説明（π ) 1 - U -丙炔基）吲唑-3 -羰基氯， 1 - ( 2 -丙炔基）吲唑-3 -羰基氣， 1- (2-丁炔基）吲唑-3-羰基氯， 1-(1-甲基-2-丁炔基）吲唑-3-羰基氯， 1-環丁基吲唑-3-羧基氯， 1 -環戊基吲唑-3 -羰基氯， 1 -環己基吲唑-3 -羰基氯，及 1-(環丙基甲基）吲唑-3-羰基氯。 内-7 -胺基-9 -烷基-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬烷衍 生物與羧酸衍生物反應中，反應傺使用0.1-10莫耳，較 佳0.25-2莫耳量反應性衍生物/莫耳内-7-胺基-9-烷 基-3 -枵-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬烷進行。反應係於所用 溶劑冰點至沸點，較佳0 - 4 °C之溫度進行。可用溶劑包 含烴，如戊烷，己烷，庚烷，環己烷，石油醚及苯；鹵 化烴如四氯化磺，氯仿或二氯甲烷；醚如乙醚，THF或 二噚烷；酯如乙酸乙酯；丙酮；DMF;硝基甲烷；DMS0 ;HMPA及吡啶，以DMF及DMS0為佳。反應中若有所需可 使用驗如二甲胺基吡啶，三乙胺，吡啶，碩酸鉀及磺酸 鈉。 有用之羧酸之範例包含： 1 -乙基吲唑-3 -羧酸， 1-正丙基吲唑-3-羧酸， 1 -異丙基吲唑-3 -羧酸， 1 -正丁基吲唑-3 -羧酸， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 B7 五、發明説明（g ) 1-異丁基吲唑-3-羧酸， 1 -第二丁基吲唑-3 -羧酸， (S ) - ：!-第二丁基吲唑-3 -羧酸， (R)-l -第二丁基吲唑-3-羧酸， 1-正戊基吲唑-3-羧酸， 1 -異戊基吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 2 -戊基）吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧酸， 1 -新戊基吲唑-3-羧酸， 1 -烯丙基吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 2 - 丁烯基）吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 3 - 丁烯基）吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 2 -甲基-2 -丙烯基）吲唑-3 -羧酸， 1-(1-甲基-2-丙烯基）吲唑-3-羧酸， 1-(3-甲基-2-丁烯基）吲唑-3-羧酸， 1 -丙炔基吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 2-丙炔基）吲唑-3-羧酸， 1 - ( 2 - 丁炔基）吲唑-3 -羧酸， 1 - ( 1 -甲基-2 - 丁炔基）吲唑-3 -羧酸， 卜環丁基吲唑-3 -羧酸， 1 -環戊基吲唑-3-羧酸， 1 -環己基吲唑-3 -羧酸， 1-(環丙基甲基）吲唑-3-羧酸，及 1 Η - B引唑-3 -羧酸。 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 403747 B7 五、發明説明（A ) 甲二醯亞胺衍生物之例包含二環己基甲二醯亞胺及1-乙基- 3-(3 二甲胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 内-7-胺基-9-烷基-3-fff - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷衍 生物與羧酸之縮合反應係使用0 . 1 - 1 Q莫耳，較佳G . 5 - 2 莫耳量之羧酸及0.1-10荑耳，較佳0.5-2莫耳量之甲二 醛亞胺衍生物/莫耳内-7-胺基-9-烷基-3-愕-9-吖雙環 〔3.3.1〕壬烷衍生物進行。反應中，若有所需可使用 0.5-2莫耳量之1-羥苯駢三鸣或N -羥丁二醯亞胺。反應 可於所用溶劑之冰點至沸點，較佳0 - 4 0 °C之溫度進行。 有用的溶劑包含烴如戊烷，己烷，庚烷，環己烷，石油 醚及苯滷化烴如四氣化磺，氯彷或二氯甲烷；醚如乙醚 ,THF或二鸣烷；酯如乙酸乙酯；丙酮；DMF;硝基甲烷 及DMS0,以二氯甲烷為佳。 式（I)化合物可經由N-〔内-9-烷基-3-Hi - 9-吖雙環 〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕-1 Η - D引唑-3 -羧醯胺烷衍生物與式 (IV)化合物，RX其中X為鹵原子於鹼存在下反應製備。 Ν -〔内-9 -烷基-3 - Β等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - Β引唑-羧醯胺烷衍生物之範例包含： Ν-〔内-9-正丙基-3-嗒-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1 Η - η引唑-羧醯胺， • Ν -〔内-9 -異丙基-3 - H| - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - η引唑-羧醯胺， Ν -〔内-9 -正丁基-3 -卩等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - η弓丨唑-羧醯胺， -1 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2 i 0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40SV47 a? B7 五、發明説明（K ) N-〔内-9-異丁基-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 Η - U引唑-羧酷胺， Ν-〔内-9-第二丁基-3-愕-9-Β 丫雙環〔3.3.1〕壬-7-基] -1 Η - U弓丨唑-羧醯胺， Ν-〔内-9-第三丁基-3-Hf - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1H-B引唑-羧醯胺， N -〔内-9 -正戊基-3 -枵-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - D引唑-羧醯胺， Ν -〔内-9 -異戊基-3 -卩等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - Ρ引唑-羧醛胺， Ν-〔内-9-(2-戊基）-3-1^-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 Η - B引唑-羧醯胺， Ν -〔内-9 - ( 3 -戊基）-3 -愕-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - Β引唑-羧醛胺， Ν-〔内-9-新戊基-3-卩| - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 Η - Β引唑-羧醯胺， Ν -〔内-9 -第三戊基-3 - Bf - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η -吲唑-羧醯胺，及 Ν -〔内-9 -己基-3 - HI - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕-1 Η -D弓丨唑-矮醒胺。 化合物RX之範例包含乙基溴，乙基碘，正丙基溴，異 丙基氯，異丙基溴，異丙基碘，正丁基溴，異丁基氯， 異丁基溴，異丁基碘，第二丁基氯，第二丁基氯，第 二丁基碘，（S) -第二丁基氣，（S) -第二-丁基溴，（S)-* -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 第二丁基碘，正戊基溴，異戊基溴，2 -戊基溴，3 -戊基 溴，新-戊基溴，烯丙基溴，2-丁烯基溴，3-丁烯基溴 ，2 -甲基-2-丙烯基溴，卜甲基-2-丙烯基溴，3 -甲基- 2-丁烯基溴，丙炔基溴，2 -丁炔基溴，1-甲基-2-丁炔基 溴，溴環丙烷，溴環丁烷，溴環戊烷，溴-環己烷及溴 甲基環丙烷。 可用之鹸之範例包含氫化納及正丁鋰。N-〔内-9-烷 基-3 - B等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕1 Η - B引唑-3 -羧醯 胺衍生物與化合物RX之反應傜使用Q.hlQ莫耳，較佳0.5 -3莫耳之鹼，及0.1-1G莫耳，較佳0.5-3莫耳量之化合 物RX/莫耳〔内-9 -烷基-3-- 9-B丫雙環〔3.3.1〕壬 -7 -基〕-1 Η -吲唑-3 -羧醯胺烷衍生物進行。反應係於所 用溶劑冰點至沸點之溫度，較佳G - 4 (] °C進行。可用溶劑 包含烴如戊烷，己烷，庚烷，環己烷，石油醚及苯；醚 如乙醚，THF及二噚烷；酯如乙酸乙酯；DMF及DMS0,以 DMF為佳。 •另外，式（I )化合物可經由N -〔内-9 -烷基-3 -噚-9 -吖 雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -基〕-1 Η - II引唑-3 -羧醒胺烷衍生物 與式（IV)化合物RX其中X為0Η反應製備（J.Am.Chem.Soc., Vol,104,6876(1982)〕 〇 R0H化合物之說明例包含第二丁醇，（R)-(-) -第二丁 醇，（S)-( + )-第二丁醇，丙炔醇，2-丁炔醇，1-甲基-2-丁炔醇，環丙醇，環丁醇，環戊醇，及環己醇。 反應偽使用0.5-2莫耳，較佳0.8-1. 2莫耳量二乙基偶 _ 1 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT------ m n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 403747 a? _B7__ 五、發明説明（J ) 氮二羧酸酯（或）二異丙基偶氮二羧酸酯），0.5-2莫耳， 較佳0.8-1.2莫耳量三：苯瞵（或三丁瞵）及0.5-2莫耳量 ，較佳0.8-1.2莫耳量R0H/莫耳N-〔内-9-烷基- 3-HI-9-吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -基〕-1 Η - P引唑-3 -羧醯胺烷衍生 物進行。反應係於所用溶劑之冰點至沸點之溫度，較佳 0 - 1 0 Q °C之溫度進行。至於溶劑較佳使用醚（例如乙醚， THF，二鸣烷）及 DMF。 如此生産之本化合物之範例包含： N-〔内-9-正丙基-3-- 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丙基-3-II等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1- (3-戊基）吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-B辱-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -乙基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-吗-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -正丙基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -；L -異丙基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-Bf - 9-吖雙環〔3.3.1]壬-7-基〕 -；1 -正丁基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-增-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -異丁基吲唑-3 -羧醯胺， N -〔内-9 -正丁基-3 -轉-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕 -1 -第二丁基吲唑-3 -羧醯胺， (S )-( + )- N -〔内-9 -正丁基-3 -愕-9 -吖雙環〔3 · 3 · 1 ]壬 -7 -基〕-1 -第二丁基吲唑-3 -羧醯胺， ---5_9-：- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___40 3 W_ 五、發明説明（ ·？） (1〇-(-)-^1-〔内-9-正丁基-3-11|-9-吖雙環〔3.3.1]壬 -7 -基〕-1-第二丁基吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-II等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 - ( 2 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-卩等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺， N -〔内-9 -正丁基-3 - - 9 -吖雙璟〔3 _ 3 · 1 ]壬-7 -基〕 -1-烯丙基吲唑-3-羧醯胺， N -〔内-9 -正丁基-3 - H等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1-(3-甲基-2-丁烯基）吲唑-3-羧醯胺， N -〔内-9 -正丁基-3 - II等-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 - ( 1 -甲基-2 - 丁烯基）11引唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-fff -9 -吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -(環丙基甲基）η引唑-3 -羧醯胺， Ν -〔内-9 -正丁基-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 -環戊基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正戊基- 3-^-9 -吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-異丙基吲唑-3-羧醯胺，及 N-〔内-9-正戊基-3-Hi - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基] -1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺。 前述本發明化合物如實例2 9及3 Q驗證（容後詳述）具有 5-HT4受體激動活性，但如實例31所示具有較少5-HT4 受體拮抗活性。如此本化合物為5-HT4受體之選擇性激 動劑。又本發明化合物如實例3 2及3 3驗證經由5 - Η T 4受 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT p. 403747 A 7 B7 五、發明説明（) 體具有強力胃腸道前激動活性。可用作胃腸道疾病治療 劑，如胃腸前激動劑。消化道疾病範例包含慢性胃炎， 胃切除後症候群，胃潰瘍，糖尿病，硬皮病及其它；回 流性食道炎，刺激性腸症候群及假性腸塞引起的胃腸症 狀（噁心，嘔吐，心口灼燒，無食慾，腹脹，上腹不適， 腹痛，便秘等）。 若干式（I )化合物於活體代謝可轉成可用於治療消化 道疾病的5-HT4受體激動劑。主要可代謝部分如下於式 (I )以箭頭（1 ) - ( 4 )表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 註 : (1 )去除或羥化於吲唑環1 -位置之取代R。 (2 )羥化吲唑環之4 - , 5 -，6 -及7 -位置。 (3 )去除或羥化於吗吖雙環9位置之取代基A k。 (4 )生成於Bf吖雙環9位置之氮原子的N -氣化物。 (5)生成前述代謝産物與葡萄糖醛酸，硫酸或麩胱甘肽 之共軛接合物。 代謝産物以式（V )表示 -2 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 Λ7 A 7 Β7五、發明説明（〆）

N — C

V C 性 -擇 彐 C 選 或可 子子 原原 氫氮 為的 k接 ΦΑ附 其Ak 代 取 基 羥 以 性 擇 選 可 基 烷 子 原 氫 為 R 及 化 氧 基 烷 基 炔 或 基 烷 環 取基接 基羥軛 羥中共 以其肽 性及甘 擇代胱 選取麩 可基或 子羥酸 原以硫 氫性 ， 的擇酸 上選醛 子可 ， 原子糖 碳原萄 osli» 及的與 ，上可 基環基 甲唑胺 基咪或 烷 ，\ 0 環代及合 含pi 包 3 例- 範 之 物 産-9唑-9唑 謝内吲内吲 \* s_/ - ^ Η Η

_ 胺-胺 基醯基醯 丙羧丁羧 正 CO 正 CO 環 雙 吖 壬 基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 環 雙 ίγ- 9-Bi 壬 基 環 雙 ϊγ I 9-- 3 1 基 戊 正 壬 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺 醯 羧 I 3- 唑 基 丁 正- 9 I 内 環 雙 Βγ 壬 基 羥 内 基基 甲 丁 1-正 ， 壬 胺 3 醯.1 羧3 -- 3 -3C 唑環 吲雙 } 丫 基 Τ 炔-9 丁 愕 胺 醯 羧 I 3 I 唑 引 ο. 基 丙 異-- 羥 環 雙 吖 I 9-B§ 3 I 基 丁 正 壬 基 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 403747 A7 B7 五、發明説明（^ ) -1 -第二丁基-4 -羥吲唑-3 -羧醯胺， (S)-( + )- N-〔内-9-正丁基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬 -7-基〕-1-第二丁基-4-羥吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基- 3-» 等-9-B 丫雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -5 -羥-1-異丙基吲唑-3-羧醯胺， N -〔内-9 -正丁基-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 3 . 1〕壬-7 -基〕 -：1 -第二丁基-5 -羥吲唑-3 -羧醯胺， (S)-( + )- N-〔内-9-正丁基- 3-UI-9-II 丫雙環〔3.3.1〕壬 -7 -基〕-1-第二丁基-5-羥吲，唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-嗒-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -6 -羥-1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-吗-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-第二丁基-6-羥吲唑-3-羧醯胺， . (S )-( + )- N -〔内-9 -正丁基-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬 -7-基]-1-第二丁基-6-羥吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-- 9-uf 雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -7 -羥-1-異丙基吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-第二丁基-7-羥吲唑-3-羧醯胺， (S)-( + )- N-〔内-9-正丁基-3-鸣-9-吖雙璟〔3.3.1〕壬 -7-基〕-1-第二丁基-7-羥吲唑-3-羧醯胺， N-〔内- 3-1^-9 -吖雙璟〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-異丙基 吲唑-3 -羧醯胺， N -〔内-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 · 3 1〕壬-7 -基〕-1 -第二丁 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 A7 B7 五、發明説明（P) 基吲唑-3 -羧醯胺， (S)-( + )-N-〔内-3-愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1 -第二丁基吲唑-3 -羧醯胺， 内-9 -正丁基-7 - ( 1 -異丙基吲唑-3 -羧胺基）-3 -喟-9 -吖 雙環〔3.3.1〕壬烷9 -氣化物， 内-9-正丁基- 7- U-第二丁基吲唑-3-羰胺基）-3 -Hi - 9-吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬烷9 -氧化物， (S)-( + )-内-9-正丁基- 7- (1-第二丁基吲唑-3-羰胺基）-3 -H等-9 -吖雙環〔3 . 3 1〕壬烷9 -氣化物， N-〔内-3-指-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-4 -羥-1-異 丙基吲唑-3 -羧醯胺， N -〔内-3 -愕-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕-1 -第二丁 基-4 -羥吲唑-3 -羧醯胺， (S)-( + )- N-〔内-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-第二丁基-4 -羥吲脞-3 -羧醯胺， N-〔内-3-- 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-5 -羥-卜異 丙基吲唑-3 -羧醯胺， N -〔内-3 - HI - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基]-1 -第二丁 基-5 -羥吲唑-3 -羧醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S )-( + )- N-〔内-3 - ί等-9 -吖雙環〔3· 3 _ 1〕壬-7 -基〕-1 -第二丁基-5 -羥吲唑-3 -羧醯胺， Ν-〔内-3-H等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基]-6 -羥-1-異 丙基吲唑-3-羧醯胺， Ν -〔内-3 -卩等-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕-1 -第二丁基 -2 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟.部中央標準局員工消費合作杜印製 403747 A7 B7五、發明説明（W ) -6 -羥B§!唑-3 -羧醯胺， (3)-( + )- ?1-〔内-3-11等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基]-1 -第二丁基-6-羥fl?丨唑-3-羧醯胺， N -〔内-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 - _〕 - 7 -羥-1 -異 丙基吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-3-鸣-9-吖雙環〔 3.3.1〕壬-7-基〕-1-第二丁 基-7 -羥吲唑-3 -羧醯胺， (S ) - ( + ) - N -〔内-3 - Hf - 9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕-1-第二丁基-7-羥吲唑-3-羧醒胺， N-〔内-9-正丁基- 3-1^-9 -吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基] -1 Η - 4 -羥吲唑-3 -羧醯胺， Ν -〔内-9 -正丁基-3 - - 9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -基〕 -1H-5-羥吲唑-3-羧醯胺， N-〔内-9-正丁基-3-增-9-吖雙環〔3.3.1]壬-7-基〕 -1H-6-羥吲唑-3-羧醯胺，及 N-〔内-9-正丁基-3-吗-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1H-7-羥吲唑-3-羧醯胺， 以及其與葡萄糖醛酸，硫酸，麩胱甘肽，等之共軛接合 物。 若有所需，式（I)化合物可轉成與醫藥可接受性酸之 對應酸加成鹽。酸加成鹽包含於本發明之範圍，例如包 括與無機酸生成之鹽如氫氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等 ，或與有機酸生成之鹽如乙酸，丁二酸，草酸，蘋果酸 ,反丁烯二酸，檸檬酸，丙二酸，乳酸，甲烷磺酸，對- -25- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟'那中夬標準局員工消費合作社印製 403747 A7 ΒΊ五、發明説明（W ) 甲苯磺酸，扁桃酸，辛二酸等。 本發明也提供5-HT 4受體拮抗劑，其包括式（I)化合物 或其醫藥可接受性鹽作活性成分。 本發明又提供一種醫藥組合物包括式（I)化合物或其 醫藥可接受性鹽作活性成分及醫藥可接受性載劑》 本發明化合物通常像以醫藥製劑形式口服或腸外投藥 。醫藥製劑包含例如口服投藥用錠劑，散劑，粒劑，糖 衣錠，硬及.軟膠囊，溶液劑，乳液劑及懸浮液劑及腸外 投藥用注射劑。此等製劑可藉習知方法使用習知添加劑 如賦形劑，安定劑，抗氧化劑，增溶劑，濕潤劑，乳化 劑，潤滑劑，著色劑，矯味劑，缓衝劑，保藏劑等。 本發明化合物之投藥途徑及劑量並無待殊限制而可根 據配方形式，病人年齡及性別，病情嚴重度及其它因素 適當選用。活性成分之每日劑量為0.Q01至20Dmg。前述 劑量範圍不會産生不良毒性。 本發明進一步藉下列實例進一步言明。 製備例1 - 1 3 - B等-1 , 5 -戊二醛 2 , 5 -二氫呋喃（2 0 g )於甲醇（2 0 0 m 1 )之溶液内於-7 8 °C 通入臭氧氣體6小時。隨後於該溫引進氪氣30分鐘，以 15分鐘逐滴加入二甲基硫（46. lml)及混合物攪拌30分鐘 。反應溶液升高至- 3G°C後然後攪拌30分鐘，於0°C攪拌 —2 6 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（：Π0Χ297公釐） 403747 A7 B7 五、發明説明（〆） 30分鐘然後於室溫攪拌3Q分鐘，S$'減壓下蒸餾去除溶劑 獲得粗3 -鸣-1 , 5 -戊二醛。産物未經純化即用於隨後反 應。 製備例1 - 2 3 -蹲-1 , 5 -戊二醛 3，4 -二羥四氫呋喃水溶液於以冰冷卻下攪拌逐滴加入 過碘酸鈉水溶液，然後混合物攪拌3小時。以西來待 (C e 1 i t e )過濾出沈澱及濾液未經進一步純化即用於隨後 之反應。 ' 製備例2 9 -(正-丁基）-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 - _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於磷酸二氫鈉（12 3.1g)及檸檬酸（31. lg)於水（300ml) 之溶液内依次加入正丁胺（35. 5g)及丙酮二羧酸（77.0 g) 及以1 0 %氫氣化鈉水溶液將p Η調整至4 . 6 ^反應溶液内 於室溫逐滴加入粗醛（23g)於甲醇（2(3ml)之溶液，及混 合物攪拌6 5小時。然後1 Q %氫氧化鈉水溶液（3 Q Q m 1 )加 至反應溶液及以氣仿萃取5次。合併有機層以1 Q %氫氧 化鈉水液2 Q Q ( m 1 )洗滌，以碩酸鉀脱水及於減壓下蒸餾去 除溶劑。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（乙酸乙酯）獲得9 -(正-丁基）-3 -愕-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -醒I ( 2 8 . 2 g )。 -27-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .1〕壬烷-7-酮肟 經濟、坪中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 B7 五、發明説明（* ) XH NMR(CDC13) 0 0.95( t, J=7Hz, 3H), 1.35 ~ 1 · 45 ( m, 2H ) , 1.47-1.54(m, 2H), 2.28(d, J=16Hz, 2H), 2.66(dd, J=5Hz, J=14Hz, 2H), 2.68(t/ J=7Hz, 2H), 3.19(d, J=6Hz, 2H), 3.71(d, J=llHz, 2H), 3.79(d, J=llHz, 2H) 下列化合·物僳以類似方式製備《 9-(正-丙基）-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酮 :H NMR(CDC13) <5 0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.54(sext, J = 7Hz, 2H), 2.29(d, J=15Hz, 2H), 2.65(t, J=7Hz, 2H), 2.66(dd, J=6Hz, 15Hz 2H), 3.18(d, J=6Hz, 2H), 3.71(d, J=llHz, 2H), 3.79(d, J=llHz, 2H) 9-(正-戊基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酮 ^ NMR(CDC13) 〇 0.92(1:, J=7Hz, 3H), 1.24-1.36(m, 4H), 1·37-1.54(m, 2Η), 2.28(d, J=l6Hz, 2H), 2.65(dd, J = 6Hz, 14Hz, 2H), 2.68(t, J=7Hz, 2H), 3.19(d, J=5Hz, 2H), 3.71(d, J=llHz, 2H), 3.78(d, J=llHz, 2H) 製備例3 9-(正-丁基）-3 -- 9-吖雙環〔

HON

於9-(正-丁基）-3-嗒-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酮（28g) 於乙醇（15Qml)之溶液内依次加入吡啶（18.0ml)及羥胺 鹽酸（1 1 . 9 g )及混合物回流加熱4 Q分鐘。反應溶液内加 水（29ml)及碳酸鉀（57.9g),混合物攪拌30分鐘及以碳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 at B7 五、發明説明（V ) 酸鉀脫水。於減壓下蒸發去除溶劑獲得粗9 -(正-丁基） -3 -- 9-吖雙環〔3.3.1)壬-7 -酮肟。該産物未經進一 步純化即用於次一反應。 下列化合物#以類似方式製備。 9-（正-丙基）-3 -Uf - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷-7-酮肟 ，及 9 -(正-戊基）-3 -愕-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬烷-7 -酮肟 製備例4 - 1 内-7 -胺基-9 -烷基-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 . 3 1〕壬烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

於9-(正-丁基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-酮肟 (3 3 . 0 g )於乙醇（3 0 0 m 1 )之溶液内依次加入乙酸銨（9 7 g ) 及阮尼鎳乙醇懸浮液（1 5 m 1 ),混合物於7 G °C於5 0 k g / c m 2 氫壓下於高壓蒸氣鍋内攪拌7小時。反應溶液以西來特 過濾及濾液於減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物内加入3 0 % 氫氣化納水溶液（lQflml)。混合物以氣仿抽取3次及合 併有機層以磺酸鉀脱水，及溶劑於減壓下蒸餾去除獲得 粗内-7-胺基-9-烷基-3-HI - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷（27.0 g)。該産物未經進一步純化即用於隨後之反應。 XH NMR(CDC13) <5 0.92(t, J = 7Hz, 3H), 1.33(d, J = 15Hz, 2H), 1-34-1-37(m, - 4H), 2.38(td, J = 7Hz, 15Hz, 2H ) , 2.59(t, J = 7Hz, 2H), 2.66(bs, 2H), 3.16(t, J=7Hz, 1H), 3.70(d, J=llHz, 2H), 3.87(d, J=llHz, 2H) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 _B7__五、發明説明（4 ) 下列化合物僳以類似方式製備 内-7-胺基- 9- (正-丙基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷 XH NMR(CDC13) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H), 1.33(d, J = 15Hz, 2H )7 1.42(sext, J = 8Hz, 2H), 2.38(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H) , 2.44(bs, 2H), 2.56(t, J=8Hz, 2H), 2.65(d, J = 4Hz, 2H), 3.16(t, J=7Hz, 1H), 3-70(d, J=llHz, 2H), 3.87(d, J=llHz, 2H) ·,· 内-7-胺基- 9- (正-戊基）-3-01 - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷 XH NMR(CDC13) S 0.90(.1:, J=7Hz, 3H), l-28~1.43(m, 8H), 2.30(bs, 2H), 2.58(t, J=7Hz, 2H), 2.66(d, J=4Hz, 2H), 3.16(t, J=7Hz, 1H), 3.70(d, J=llHz, 2H), 3.88(d, J = llHz, 2H) 製備例4 - 2内-7-胺基- 9- (正-丁基）-3-^-9 -U丫雙環〔3.3.1〕壬烷 9 -(正-丁基-3 - - 9 -吖雙環〔3 · 3 . 1 ]壬-7 -銅，阮尼鎳及氨水液之混合物於7Q°C於5Qkg/cm2氳氣氛下於高 壓蒸氣鍋内攪拌獲得標題化合物。此産物未經進一步純 化即用於隨後之反應。 製備例5N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -枵-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η - B引唑-3 -羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 at _B7 _ 明（>9 ) 内-7-胺基- 9- (正-丁.基）_3 -增-9-H丫雙 ί果〔3.3.1〕 壬阮（2 0 . 0 g )之D M F溶液（4 0 0 ra 1 )依次加入硝酸郵（2 0 . 7 g ) ，二甲胺基吡啶（7 · 3 g )及二吲唑駢〔2，3 - d〕 〔 2 '，3 1 - d〕 哌哄-7 , 1 4 -二酮（1 4 . 2 g ),此添加傜於加冰冷卻下進行 及混合物攪沣3 · 5小時。反應溶液倒入水（1 〇 〇 m y及以乙 酸乙酯萃取3次》合併有機層以飽和鹽水洗條，'以磺酸 鉀脱水及於減壓下濃縮。殘餘物由乙醇再結晶獲得標題 化合物（1 8 . 4 g )。 JH NMR(CDC13) . ^ 〇.94(t, J=7Hz, 3H ), 1.34 - 1.46 ( m, 4H ), l. 51(d, J = 15Hz, 2H), 2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.76(bs, 2H), 3.88(d, J=llHz, 2H), 4.03(d, J=llHz, 2H), 4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.42(t, J=7Hz, 1H), 7.50(d, J=8Hz, 1H), 8.44(d, J=8Hz, 1H), 9.59(d, J=8Hz, 1H), 10.23(bs, 1H) ·

m. p. 255-275sC 標題化合物溶解於甲醇及氯仿之混合溶劑及於加冰冷 郤下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。蒸餾去除溶劑後，由 甲醇/乙酸乙酯沈澱出的結晶藉過據去除及脱水及於減 壓下獲得對應鹽酸鹽。 H NMH(DMSO-d6) δ 0.96(ΐ, J=7Hz, 3Η), 1.38(q, J=8Hz, 2H), l. 62-1.72(m, 2H), 1.77-2.04(m, 4H), 2.57-2.89(m, 2H ), 3.17- 3.44(m, 2H), 3.88-4.12(m, 2H),.4.26(d, j=.i2Hz, 2H), 4.63(q, J=9Hz, 1H), 7.23(t, J=8Hz, 2H), 7.40(t, J=8Hz, 1H), 7.60(d, J=9Hz, 1H) , 8.18(d, J=8Hz, 1H), 8.95(1:, J = 13Hz, 1H)

m. p. 262-270cC —31 — 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項其填寫本育)

403747 Α7 Β7 五、發明説明（¥ ) 下列化合物僳以類似方式製備。N -〔内-9 -(正-丙基）-3 - U| - 9 -吖雙環〔3 . 3 1〕壬-7 -基〕 -1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺 XH NMR(CDC13) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.47(sext, J=7Hz, 2H), 1.51(d, J=15Hz, 2H), 2.47(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.64(t, J=7Hz, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.88(d, J=llHz, 2H) , 4.03(d, J=llHz, 2H), 4.79(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.25—7.30(m, 1H), 7.41(dt, J = lHz, 8Hz, 1H), 7.51(dd, J = lHz, 8Hz, 1H), 8.44(dd, J=lHz, 8Hz, 1H), 9.58(d, J=llHz, 1H), 10.37(bs, 1H) N-〔内- 9- (正-戊基）-3 -愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 - ( 2 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺 NMR(CDC13) <5 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.31-1.35(m, 4H), 1.37-1.46(m, 2H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 2.47(td, J=6Hz, 16Hz, 2H), 2-67(ΐ, J=7Hz, 2H), 3.87(d, J=llHz, 2H), 4.02(d, J=llHz, 2H), 4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.26—7.31(m, 1H), 7.42(t, J=7Hz, 1H), 7.50(d, J=8Hz, 1H), 8.44(d, J=8Hz, 1H), 9.59(d, J=llHz, 1H), 10.15(bs, 1H) 製備例6 5 -节氣-2-硝基甲.苯 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邓中央標準局員Η消費合作杜印製

於4 -硝基-間-甲酚（1 〇 Ο . 〇 g )於二氣甲烷（1 〇 〇 0 m 1 )之溶 液内加入1 Ν氫氧化鈉水溶液（1 Ο Ο Ο in 1 ) β所得兩層溶液内 -3 2 - 本紙張衣度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403747 A7 B7 五、發明説明（w 依次加入苄基溴（1 7 0 m 1 )及溴化四正丁銨（2 · 1 7 g )同時於 室溫攪拌。於室溫攪拌隔夜後，反應溶液置於分液漏斗 分離有機層。水層以二氯甲烷萃取。合併有機層以飽和 鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水及蒸餾去除溶劑獲得黃色油狀 物質。固化的黃色油狀物質於己烷中研磨，過濾及脱水 。所得黃色粉末由乙酸乙酯/己烷混合溶劑条統再結晶 獲得標題化合物（1 1 6 . 7 g )。 XH NMR(DMSO-d6) δ 2.61(s, 3Η), 5.12(s, 2Η), 6.84-6.87(m, · 2Η), 7.33-7.41(m, 5Η), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 8.04-8.06(m, 1H) 下列化合物係以類似方式製備。 3-苄氧-2-硝基甲苯 H NMR(CDC13) δ 2.31(s, 3H),-5.15(s, 2H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.22-7.37(m, 6H) 製備例7 5-苄氧-2-硝基苯基乙酸 Βπ〇

C〇2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L-II----^裝— ------1Τ-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲氧化鈉（1 3 . 3 g )於乙醚（2 5 0 m 1)之懸浮液依次加入甲 酸乙酯（33.Og)及4 -苄氧-2 -硝基甲苯（50.0g),混合物 回流加熱6小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘餘物 溶解於水及依次加入1 0 %過氧化氫及1 0 N氫氣化鈉水溶 液。以西來特過濾去除不溶物及濾液以濃鹽酸以冰冷卻 調整至P Η 2。過濾回收黃色固體沈澱。以水洗及脱水獲得 -3 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403747 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_ 五、發明説明（》) 標題化合物（2 5 . 1 g )。 'H NMR(CD3OD) (5 4.01(s, 2H), 7.04-7.09(m, 2H) , 7.30-7.45(m 5H), 8.16(d, J=9Hz, 2H) 下列化合物像以類似方式製備。 3-苄氧-2-硝基苯基乙酸 NMH(CDC13) <5 3.68(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.94(d, J = 8Hz, 2H), 7.00(d, J-8Hz, 2H), 7.31-7.37(m, 6H) 製備例8 異丙基5-节氣-2-硝基苯基乙酸酯 MY 於5 -苄氧-2-硝基苯基乙酸（25.1g)於二氯甲烷（250ral) 溶液内依次加入2 -丙醇（27ml), 4 -二甲胺基吡聢（1.07g) 及1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（18.4g) ，所得混合物於室溫攪拌1小時然後放置隔夜。於減壓 下蒸餾去除溶劑後，殘餘物以乙酸乙酯稀釋，依次以1N 鹽酸及飽和鹽水洗滌β有機層以硫酸鎂脱水及於減壓下 蒸餾去除。如此獲得暗黃色油狀物質（29.7g)藉矽膠柱式 層析純化（己烷：乙酸乙酯=4: 1)獲得檫題化合物（22.5 g ) 〇 XH NMH(CDC13) δ 1.25(d, J=6 Hz, 6H), 3.95(s, 2H), 5.04(quint, J=6 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 6.88(d, J=3 Hz, 1H), 6.97(dd, J=3 Hz, 9Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 5H), 8.19(d, J=9 Hz, 1H) . -34- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 403747 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（W 下列化合物傜以類似方式製備。 異丙基3-苄氧-2-硝基苯基乙酸乙酯 ΧΗ NMR(GDC13) δ 1.23(d, J = 6Hz, 6H), 3.63(s, 2H) , 5.02(quint, J=6Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 7.00(d, J=8Hz, IK), 7.31-7.40(m, 6H) 製備例9 異丙基5-苄氣-2-胺基苯基乙酸乙酯 巳πΟ

氯化銨（5 . 6 3 g )，水/乙醇混合溶劑（1 : 1 V / V , 2 4 0 m 1 )及鐵粉（29. 3g)之混合物回流加熱1小時，架設内含異 丙基5 -苄氧-2-硝基苯基乙酸乙酯之修斯利（Soxhlet)萃 取物又持缠回流3小時然後於室溫放置隔夜。以西來特 過濾去除不溶物及減壓蒸餾去除溶劑。所得殘餘物溶解 於乙醚，溶液以水洗，以硫酸鎂脱水及減壓濃縮。如此 所得油狀物質（1 8 . 9 g )藉矽膠柱式層析純化（己烷：乙酸 乙酯=4 : 1 )獲得標題化合物（1 0 . 8 g )。 NMR(CDC13) δ 1.22(d, J=6 Hz, 6H), 3.50(s, 2H), 3.82(bs, 2H), 4.95-5.01(m, 3H), 6.66(d, J=8 Hz, 1H), 6.74-6.78(m, 2H), 7.30-7.42(m, 5H) 下列化合物傜以類似方式製備。 異丙基-3-苄氣-2-胺基苯基乙酸乙酯 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —I.：——l·----.裝丨_---.—訂------r'- --; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403747 A7 B7 五、發明説明（¥ ) ''Η NMR(CDC13) 5 1.22(d, J = 6Hz, 6H) , 3.55(s, 2H), 4.31(bs, 2H), 4.99(quint, J=6Hz, 1H),. 5.07(s, 2H), 6.68(t, J = 8Hz, 1H), 6.75-6.82(m, 2H), 7-32-7-45(m, 5H) 製備例1 0 異丙基1-乙醛基-5-苄氧吲唑-3-羧酸酯 巳π〇

σ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於異丙基5-苄氧-2-胺基苯基乙酸乙酯（13. 2g)於苯 (1 4 0 m 1)之溶液内加入碩酸鉀（4 · 3 3 g )然後加入乙酐（1 3 . 5 g )及混合物回流加熱2 G分鐘。於回流下以5分鐘逐滴加 入亞硝酸異戊酯（7 . 7 6 g )於苯（3 Q m 1 )之溶液，然後又持 續回流3小時。任其冷卻至室溫後以西來特過濾去除不 溶性物及於減壓下濃縮。所得殘餘物（16. 9g)藉矽膠柱 式層析純化（己烷··乙酸乙酯=9 ·. 1 - 4 ·. 1 )獲得標題化 合物（1 〇 · 9 g )。 lH NMR(CDC13) 5 1.47(d, J = 6 Hz, 6H), 2.84(s, 3H) , 5.16(s, 2H), 5.39(quint, J=6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=2 Hz, 9 Hz, 1H), 7.34-7.48(m, 5H), 7.63(d, J=2 Hz, 1H), 8.35(d, J=9 Hz, 1H) 下列化合物傺以類似方式製備。 異丙基1-乙醯基-7-苯氧吲唑-3-羧酸酯 -36- 裝------訂 W— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 403747

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（V ) XH NMR(CDC13) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H), 2.9Q(s, 3H), 5.29(s, 2H),5.41(quint,J=6Hz,lH),7.08(d,J=8Hz,lH),7.31-7.43(m, 4H), 7.57(d, J=8Hz, 1H), 7.81(d, J=7Hz, 1H) •a 製備例1 1 1H-5-苄氧吲唑-3-羧酸 巳π〇 於異丙基1 -乙醯基-5 -苄氧吲唑-3 -羧酸酯（+1 0 . 6 g )於 甲醇（2 0 0 m 1 )之溶液内加入1 Ο N氫氣化鉀水溶液（.3 0 m 1 ), 及混合物回流加熱1 Q小時。反應溶液經減壓濃縮，及所 得殘餘物與水混合及藉添加5N鹽酸調整至pHl。過濾回 收沈澱以水洗及脫水獲得標題化合物（8 . 2 6 g )。化合物 未經純化即供隨後反應。 XH NMR(DMSO-d6) δ 5.11( s, 2H) , 7.01(dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H) ,· 7.30-7.49(m, 6H), 7.67(d, J=2 Hz, 1H) 下列化合物傺以類似方式製備。 1H-7-苄氧吲唑-3-羧酸 屮 I^MR(CDCl3)(5 5.11(s,2H),.7.01(dd,J = 2Hz,9Hz,lH),7.30-7.49(m, 6H), 7.67(d, J=2Hz, 1H) 實例1 N -〔内-9 -(正-丁基）-3 - - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 -(正-丙基）吲唑-3 -羧醯胺 -3 7 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 A7 B7 五、發明説明（4 ) 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -枵-9 -卩丫雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕-1H -異丙基吲唑-3-羧醯胺（Q.68g)於DMF(2Qml) 之溶液内以冰冷卻下加入6 Q %氫化鈉（Q . 1 Q g )。於以冰 冷卻下攪拌30分鐘及於室溫攪拌1小時後，加入1-溴丙 烷（〇 · 3 2 g )及持續攪拌3 . 5小時。反應溶液倒入水（1 Q 0 m 1 ) 中及以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層以飽和鹽水洗滌， 以碩酸鉀脱水及減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化 (甲醇：氯仿=1 : 1 0 )及再結晶（由己烷-醚溶劑条統）獲 得標題化合物（G · 4 7 g )。 4 NMR(CDC13) 5 0.94(t, J=7Hz, 6H), 1.35-1.41(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), l-97(sext, J = 7Hz, 2H) , 2.46(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.86(d, J=llHz, 2H), 4.00(d, J=10Hz, 2H), 4.35(t, J=7Hz, 2H), 4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H), 7-22—7.26(m, 1H), 7.36—7.42(m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.39(d, J=l〇Hz, 1H) 標題化合物溶解於氯仿及於以冰冷卻下加入4 N鹽酸/ 乙酸乙酯溶液。蒸餾去除溶劑後，由甲醇/乙酸乙酯沈 澱的結晶藉過濾回收及於減壓下脱水獲得鹽酸鹽。 m . p . 2 11-212。。 一 3 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 r'— 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -. ♦ 403747_B7_ 五、發明説明（w ) 下列化合物傜以類似方式製備。 實例2 N-〔内- 9- (正-丙基）-3 -愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 - ( 3 -戊基）B引唑-3 -羧醯胺

1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.60(d, J=7Hz, 6H), 2.46(td, J-6Hz, 15HZ, 2H), 2.64(t, J = 7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.85(d, J = uHz 2H), 4.00(d, J=llHz, 2H), 4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 4.85(sePt, J=7HZ, 1H), 7.22—7.26(m, 1H), 7.37(dt, J=lHz, 7Hz, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H), 8.38(d, J=8HZ, 1H), 9.5〇(d, J=llHz, 1H) 標題化合物偽根據賁例1所述程序轉成鹽酸鹽。 實例3 〔内- 9- (正-丙基）-3 -愕-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 - ( 3 -戊基）吲虺-3 -羧醯胺 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 ' at - B7五、發明説明（W ) Ο

XH NMR(CDC13) <5 0.79(t, J = 7Hz, 6H), 0.94(t, J = 7Hz, 3H), 1.42 — 1.48(m, 2H), 1.50(d,in J = 15Hz, 2H), 1.86 — 1.96(m, 2H)' 2.05-2.14(m, 2H) , 2.45(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.63(t, J = 7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.82(d, J = llHz, 2H) , 3.99(d, J-llHz, 2H), 4.27—4.32(m, 1H), 4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.36(dt, J=lHz, 7Hz, 1H), 7.42(d, J=9Hz, 1H), 8.38(d, J = 9Hz, 1H), 9.52(d, J^llllz, III)標題化合物傺根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。實例4N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-乙基吲唑-3-羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

P 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 at ： B7 ~—— ____________________ — ---- 五、發明説明（β ) XH NMR(CDC13) <5 0-94(t, J=7Hz, 3H ) , 1.33 ~ 1.44 (m, 4H ), l-50(d, J = 15Hz, 2H), 1.53(1:, J = 7Hz, 3H), 2.46("td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.86(d, J=llHz, 2H), 4.00(d, J=llHz, 2H), 4.45(q, J=7Hz, 2H), 4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 8.39(d, J=8Hz, 1H), 9.39(d, J=10Hz, 1H) 標題化合物條根據實例1所述程序轉成鹽酸盛K m.p. 225-228 °C 實例5 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -B 等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-異丙基吲唑-3-羧醯胺

aH NMR(CDC13) δ 〇.94(t, J=7Hz, 3H), 1.35^1.45(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.60(d, J*7Hz, 6H), 2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.85(d, J = llHz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 4.86(sept, J=7Hz, 1H), 7.2a-7.26(m, 1H), 7.37(t, J=7Hz, 1H), 、 7.44(d, J=9Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.51(d, J=llHz, 1H) . -r 鹽酸 . . -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 . A 7 ____ ' B7 __ 五、發明説明（P ) 於N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕壬 • 7 -基〕-1 -正丁基吲唑-3 -竣醯胺（0 . 5 0 g )内加入1 . 2 N氯 化氫/ 2 -丙醇（3 · 7 m 1 )及混合物回流加熱。於室溫攪拌 2小時後，過濾回收沈澱的白色結晶，於減壓下脫水獲 得標題化合物（D . 4 5 g )。

in.p. 232-233'C XH NMR(D20) ο 1.00(t, J = 8Hz, 3H), 1.48( sext, J = 7Hz, 2H), 1.59(d, J=6Hz, 6H), 1.71-1.79(m 2H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.78-2.91(m, 2H), 3.38-3 - 51(m, 2H), 3.70(d, J = 4Hz, 2H ) , 4.19-4.46(m, 4H), 4.74(t, J=7Hz, 1H), 5-02-5.09(m, 1H), 7.41(t, J=8Hz, 1H), 7.57(t, J=7Hz, 1H), 7-76(d, J=9Hz, 1H), 8.15(d, J = 8Hz, 1H) 、 反丁烯二酸鹽 N-〔内-9-(正-丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕

-卜異丁基吲唑-3-羧醯胺（t).49g)及反丁烯二酸（0.l5g) 溶解於熱乙醇（2 in 1 ),溶液於室溫攪拌2小時。過濾回 收白色沈澱結晶及於減壓下脫水獲得標題化合物之反丁 烯二酸鹽（0 . 53gU

m-p. 164-165eC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(D20) Ο l.〇〇(t, J=7HZ/ 3H), 1.48(sext, J=8Hz, 2H), l-60(d, J=7Hz, 6H), 1.70-1.79(m, 2H), 2-10-2.18(m, 2H), 2.78-2.86(m, 2H), 3.42-3.48(-m, 2H), 3.71(d, J=4Hz, 2H), 4.20-4.45(m, 4H), 4.73(dt, J=2Hz, 7Hz, 1H), 5.03-5.10(m, 1H)' 6.7〇(s, 2H), 7.41(t, J=7Hz, 1H), 7.57(t, j=8Hz, 1H), 7.77(d, J = 8Hz, 1H), 8.16(d, J=8Hz, 1H) -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 五、發明説明（# ) 甲烷磺酸鹽 遵照反丁烯二酸鹽之相同程序由乙醇/乙酸乙酯製備 標題化合物之甲烷磺酸鹽。

m. p. 229-238'C NMR(D20) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.48(sext, J = 7Hz, 2H), 1.59(d, J=7Hz, 6H), 1.74(quint, J=8Hz, 2H), 2.05-2.22(m, 2H), 2.77-2.92(m, 2H), 2.82(s, 3H), 3.33-3.52(m, 2H), 3.69(d, J=3Hz, 2H), 4.26-4.46(m, 4H), 4.73(t, J=7Hz, 1H), 5.03-5.09(m, 1H), 7.40(t, J=7Hz, 1H), 7.57(t, J=8Hz, 1H), 7.76(d, J=8Hz, 1H), 8.15(d, J=8Hz, 1H) 丙二酸鹽 遵照反丁烯二酸鹽之相同程序由2 -丙醇溶液製造 標題化合物之丙二酸鹽。

m.p. 166-167 C XH NMR(D20) 0 1.00(t, J=7Hz, 3H), 1.47(sext, J=7Hz/ 2H), 1.59(d, J=7Hz, 6H), 1.70-1.78(m, 2H), 2.13(d, J=6Hz, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.44(t, J=8Hz, 2H), 3.70(d, J=7Hz, 2H), 4.22-4.46(m, 4H), 4.73(t, J=7Hz, 1H), 5.〇2-5.〇9(m, ih), 7.40(t, J=8Hz, 1H), 7.57(t, J=7Hz, 1H), 7.76(d, J = 9Hz, 1H) 8.16(d, J=8Hz, 1H) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

403747 五、發明説明（p) A7 B7 實例6 N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -吗-9 -吖雙琛〔3--卜第二丁基吲唑-3 -羧醯胺 1〕壬-7-基 〇

Me Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n^i ! - I !— “· !H NMR(CDC13) ό 0.92-ϋ.96(π., 6il) , 1.3U-1.44(m, 6il), l.51(d, J = 15Hz, 2Η), 1.91( quint, J = 7Hz, 211), 2.4.7( td, J = 6Hz, .14Hz, 2H), 2.67(t, J = 7Hz, 2M), 2.75(bs, 211), 3.06(d, J-llHz, 2H), 4.00(d, J=10Hz, 2H), 4.39(t, J = 7Hz, 211), 4.79(tc3, J = 7H~, 11Hz, 1H), 7-23 —7.26(m, 1H), 7.36~7.41(m, 2H), 0.38(d, J=8Hz, 1H), 9.40(d, J=10Hz, 1H)

標題化合物偽根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m.p. 200-210〇C 訂 !il」L'luliEslluE-.'-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -44* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403747 at B7五、發明説明（…） 實例7 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -Iff - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -異丁基吲唑-3 -羧醯胺

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 JH NMR(CDC13) <5 0.93(d, J=7Hz, 6H), 0-94(t, J = 7Hz, 3H), 1.33-l-46(m, 4H), 1.51(d, J=15Hz, 2H), 2.30~2.38(m, 1H), 2.47(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.68(t, J = 7Hz, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.85(d, J=llHz, 2H), 4.01(d, J=llHz, 2H), 4.18(d, J=7Hz, 2H), 4.78(td, J = 6Hz, 10Hz, 1H) , 7.22 — 7.25(m, 1H) , 7·26~7·40 (m, 2H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.40(d, J = llHz, 1H) 標題化合物僳根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 -m.p. 216-218 °C . 實例8 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -第二丁基吲唑-3 -羧醒胺 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

-44- A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 ----； . _B7__ 五、發明説明（〇 )

—·« I XH NMR(CDC13) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H), 0.94(ΐ, J=7Hz, 3H), l-34-1.45(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), l-58(d, J=6Hz, 3H)·, 1.78 — 1.95(m,. 1H.), 2.05 — 2.14(111, 1H), 2.46(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t,. J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.84(d, J = llHz, 2H)', 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.54~4.60(m, 1H), 4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.36(t, J=7Hz, 1H), 7.43(d, J=9Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.53(d, J=llHz, 1H) 標題化合物傜根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m . P . 189-191。。 實例9 N-〔内-9-(正-丁基）-3-H辱-9-吖雙環〔》.3.1〕壬-7-基〕 '卜（2 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺 ο NMR(CDC13) δ 〇.86(t, J=8Hz, 3H), 0..94(1:, J=7Hz, 3H), 1.09-1-25(m,. 2H), 1.34-1.51(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), · · l-57(d, J=7Hz, 3H), 1-76-1.84(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H j, 2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)/ 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.83(dd, J = 3Hz, 11Hz, 2H ), 3.99(d, J = llHz, 2H ), 4.63 - 4.69 (in, 1H), 4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.21 — 7.25(m, 1H) , 7.26-7.37 (m, 1H), 7.42(d, J = 8Hz, 1H), 8.38(d, J = 8Hz, 1H), 9.53(d, J=llHz, 1H) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^----------裝_. 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（β )

標題化合物偽根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽β Bi . ρ . 218-222 °C 實例1 0 N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺 〇

XH NMR(CDC13) ^ 〇.74(t, J=7Hz, 6H), 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.34-1.45(m, 4H ), 1.50(d, J=15Hz, 2H ) , 1 .,86 - 1.96 ( m, 2H ), 2.04-2.16(m, 2H), 2.46(td, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J = 7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.82(d, J=llHz, 2H), 3.99(d, J=llHzf 2H), 4.26-4.33(m, 1H ), 4.76(td, J = 7Hz, 11Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.34—7.38(m, 1H), 7.42(d, J=9Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.52(d, J=llHz, 1H)

標題化合物傺根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m . ρ · 2 0 7 - 2 1 2 °C 實例1 1 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -II 等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 - 1 -烯丙基吲唑-3 -耧醯胺 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝丨------訂一7-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403747 A7 B7 五、發明説明（β ) Ο

JH NMR(CDC13 ) δ 0.94( t, J = 7Hz, 3H ) , 1.33~ 1.45( m, 4H ), 1.50(d, J = 15Hz, 2H), 2.46(td, J = 5Hz, 15Hz, 2H ) , 2.67(t, J=8Hz, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.86(d, J=llHz, 2H), 4.00(d, J = llHz, 2H) , 4.78(td, J = 7Hz, 10Hz, 1H), 5-05(dd, J = lHz, 6Hz, 2H), 5.16(d, J = 17Hz, 1H), 5.24(d, J=10Hz, 1H) x 5.98-6.08(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.36 — 7.39(111, 2H), 8.39(d, J = 8Hz, 1H ) , 9.37(d, J = 9Hz, 1H)標題化合物傺根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 ffl.p. 235-237 °C 實例1 2N -〔内-9 -(正-丁基）-3 - Bf - 9 -吖雙環〔3 · 3 · 1〕壬-7 -基]Μ - ( 3 -甲基-2 - 丁烯基）吲唑-3 -羧醯胺' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _|裝_ 訂 -線- 經濟部中夬矂隼苟員!.肖彆t pi 0

XH NMR(CDC13) <5 0.94(t, J = 7Hz, 3H), 1.33-1.45(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.75(s, 3H) , 1.88(s, 3H), 2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J = 7Hz, 2H), 2-74(bs, 2H) , 3.85(d, -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 Α7 ； Α7 Β7 五、發明説明（4) — J=llHz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 5.01(d, J=7Hz, 2H), 5.41-5.44(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), · 7.34-7.37(m/ 2H), 8.37(d, J = 8Hz, 1H), 9.38(d, J=llHz, 1H) 檫題化合物傜根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m.P. 2 0 8 - 2 1 0。。 . 實例1 3 〔内-9-(正-丁基）-3-81-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -：1 -環丙基甲基吲脞-3 -羧醯胺 ..

(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 經濟部中央標準局貫工消費合作社印製 NMR(CDC13) δ 0.43~0.47(m, 2H), 0.56 ~ 0.60( m, 2H ), 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.30~1.45(m, 4H), 1.50(d, J=15,Hz, 2H>, 2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.86(d, J=llHz, 2H)r 3-99(d, J=llHz, 2H), 4.28(d, J=7Hz, 2H)r 4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.23~7.27(m, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 8-39(d, J=8Hz, 1H), 9.45(d, J=llHz, 1H) 標題化合物傜根據實例.1所述程序轉成鹽酸鹽e m.P. 218-220 °G 實例1 4 N-〔内- 9- (正-戊基）-3 -ϋ| - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -4 8 - 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 403741 A7 B7 五、發明説明（β ) -1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺 〇

JH NMR(CDC13) 0 0.92(t, J=7Hz, 3H ) , 1.25 ~ 1.40 ( m, 4H), 1.41- 1.46(m, 2H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.60(d, J = 7Hz, 6H), 2.45(tcl, J=6Hz, 215Hz, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs,-2H), 3-85(d, J=llHz, 2H), 4.00(d, J = llHz, 2H), 4.77(td, J=6Hz, 11Hz, 1H), 4.85(sept, J=7Hz, 1H), 7.22~7.26(πα, 1H), 7.37(t, J=7Hz, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H) , fl.38(d., J = 8Hz, 1H), 9.50(d, J=llHz, 1H) 標題化合物傜根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 實例1 5 N -〔内-9 -(正-戊基）-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕 -1 - ( 3 -戊基）吲唑-3 -羧醯胺 :··: d----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線- 經濟部中央標準局員工消費合乍;±

-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 403747 A? ____；___B7_五、發明説明（U) :Η NMR(CDC13) 5 0.75(t, J=7Hz, 3H), 0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.25-1..35(m, 4H), 1.40 —1.46(m, 2H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.05~2.16(m, 2H) , 2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.82(d, J=llHz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.26~4.33(m, 1H), 4.76(td, J = 7Hz, 11Hz, 1H), 7.21 — 7.26(m, 1H), 7.35(dt, J = lHz, 8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.51(d, J=llHz, 1H)標題化合物像根據實例1所逑程序轉成鹽酸鹽。 實例1 6N-〔内- 9-(正-丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕.-卜環戊基吲唑-3-羧醯胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

環 雙 ίτ * 9-- 3 - \ly 基 丁 1 正 /V f 9 I 内 基 胺 醯 羧 - 3- 唑 酸拌 羧攪 s L J 4 二物 .5氪合 { 偶混 膦基及 苯乙中 三二其 入。入 加拌加 醇 戊 環 及 反 〇 時 小 ί rt ^ g ^ 夜溫缓縮 1容室夜¾ 3.>ϊ於^壓 .之 3溶ί CO }物5:減 fml合)5經 Ί 混ml液 〔及(4溶 J g Μ .應 烷 己 - 酯 乙 酸 乙 '---V 化 純 析)0 層5g 式8 柱(0 膠物 矽合 藉化 物題 餘標 殘得 獲 VH» 1 標 國 I國 I中 -用 適 度 尺 張 紙 本 格 -規 一讀 403747 at B7____ 五、發明説明（4〇 XH NMR(CDC13) δ 0.94( t, J=7Hz, 3H), 1.35-1.45(m, 4H), 1.48(d, J=15Hz, 2H), 1.70~1.78(m, 2H), 1.95—2.04(m, 2H),· 2.12—2,21(m, 2H), 2.45(td, J=6Hz, 14Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.83(d, J=llHz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 5.01(quint, J=7Hz, 1H), 7.21—7.69 (m, 3H), 8.37(d, J=8Hz, 1H), 9.56(d, J=llHz, 1H) 標題化合物傑根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m . p . 208-210。。 ' —»*. 下列化合物偽以類似方式製備。 實例17 . ' N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -枵-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基] -1 - ( 1 -甲基-2 - 丁炔基）B3丨唑-3 -羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XH NMR(CDC13) 6 〇.94(t, J=7Hz, 3Hz), 1.27~1.46(ιη, 4H)r 1.49(dd, J=8Hz, 14Hz, 2H), 1.83(d, J = 10Hz, 3H), 1.83(s, 3H), 2.45(td, J=7Hz, 15Hz, 2H), 2.66(t, J = 7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.86(t, J=8Hz, 2H), 3.99(d, J=llHz, 2H), 4.77(td, J = 6Hz, 10Hz, 1H), 5‘52-5.54(m,lH), 7.25-7.28(m, 1H), 7.39(t, J=8Hz, 1H), 7.71(d, J=8Hz, 1H), 8.39(d, J=8Hz, 1H), 9.42(d, J=llHz, 1H) _ 5 1 - ϋ張尺度i|·用中家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~" ~ 403747 A7 B7 五、發明説明（β ) . 標題化合物偽根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m . P . 2 1 0 - 2 1 8 °C 實例1 8 (S )-( + )- N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -吗-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕 壬-7 -基：Γ -卜第二丁基吲唑-3 -羧醛胺 標題化合物偽由N-〔内- 9- (正-丁基）-3-ll|-9 -吖雙環 〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕-1 Η - d引唑-3 -羧醯胺及（R )-(-)-第. 二丁醇以實例16之相同方式合成。 〇

(請先閣讀背面之注意事項再填窝本頁) —裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ NMR(CDC13) <5 0-80(t, J = 7Hz, 3H), 0.94(t, J = 7Hz, 3H), 1.34-1.44(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.58(d, J=7Hz, 3H), l. 85-1.93(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.46(^, J = 6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H),-3.83(d, J = llHz, 2H), 3.99(d, J=llHz,· 2H), 4.54-4.60(m, 1H), 4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.36(t, J=7Hz, 1H), 7.43(d, J=9Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 9.51(d, J=llHz, 1H) [a] D20= + 18.12 (C ： 1.007- in CHCIj) 標題化合物傑根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 . m. P. 198-199 °C -5 2 - 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 a? .:_B7____ 五、發明説明（η ) [a] d20=+22.69 (C ： 0.965 in CHC13) 實例1 9 〔内- 9- (正-丁基）-3-1^ - 9-B丫雙環〔3.3.1〕 壬-7_基〕-1-第三丁基吲唑-3-羧醯胺 標題化合物傺由〔内- 9- (正-丁基）“3 -愕-9-+B丫雙環 〔3.3.1〕壬-7-基〕-1H-吲唑-3-羧醯胺及（S)-( + )_第 二丁醇以實例1 6之相同方式合成。 0

:H NMR(CDC13) δ 〇.80(t, J=7Hz, 3H), 0.94{t, J=7Hz, 3H), 1.33-1.45(01, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 2H), 1.58(d, J=7Hz, 3H), 1.84-1.95(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H), 3.84(d, J=llHz, 2H), 4.00(d, J=llHz, 2H), 4.53-4.62(m, 1H), 4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H),, 7.22 — 7.26(m, 1H), 7.36(dt, J-lHz, 7Hz, 1H), 7.43(d, J=9Hz, 1H), 8-38(dd, J=lHz, 8Hz, 1H), 9.51(d, α=11Ηζ, 1H) [a] d20=-17.66 (C ： 1.008 in CHC13)

標題化合物傺根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽。 m.p. 192~ 194"C

[a] D20 = -20.99 (C : 0.362 於 CHC13). . 比較例1 N-〔内-9-甲基- 3- U等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-卜 -5 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4» ( 210X 297公釐） . 1._L:——I-----t.—-----IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

Me 403747 五、發明説明（p) 甲基吲唑-3 -羧醯胺

標題化合物偽以日本特許公開案2 - 2 0 2 8 9 0實例4所述 方式合成。 比較例2 N-〔内-9-甲基-3-11咢-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-異丙基吲唑-3-羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

Me • Ο 訂 内-7-胺基-9-甲基-3-卩琴-9-吖雙環〔3·3·1〕壬烷與 二吲唑駢〔2，3 - a〕 〔 2 1 , 3 ^ d〕哌阱-7，1 4 -二酮之反應 偽以製備例5之相同方式進行而生成N-〔内-9-甲基- 3-U等-9-吖雙環〔3.3.1]壬-7-基〕-1H-U引唑-3-羧醯胺， 然後以實例1之相同方式處理獲得標題化合物。 XH NMR(CDC13) <5 1.53(d, J=5Hz, 2H) , 1.60(d, J = 7Hz, 6H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.58(s, 2H) , 3.85(d, J = llHz, 2H), 4.05(d, J = llHz, 2H) , 4.78(td, J = 7Hz, 11Hz, 1H), 4.82 — 4 89(m, 1H),.7-22 — 7.24(m, lH), 7.37(t, J = 8Hz, 1H), 7.45(d, J = 8Hz, 1H) , 8.38(d, J = llHz, 1H), 9.48( d, J = llHz, 1H) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 B7 五、發明説明（β

標題化合物係根據實例1所述程序轉成鹽酸鹽 in . ρ . 2 2 0 - 2 2 2 °C 比較例2 Ο Ν-〔内- 9- (正-丁基）-3 -鸣-9-吖雙環〔 -1H-5 -苄氧-吲唑-3-羧醯胺 3 . 1〕壬-7-基〕 ΒπΟ.

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於内-7-胺基- 9- (正-丁基）-3-卩| - 9-吖雙環〔3·3·1〕 壬烷（〇 . 8 9 g )於D M F ( 3 0 m 1 )之溶液内依次加入1 Η - 5 -苄氣 吲唑-3 -羧酸（0 . 8 D g ),二乙基氰代磷酸酯（0 · 7 3 g )及三 乙胺（Q . 6 3 m 1 )，此添加偽於以冰冷卻下進行，及混合物 於室溫攪拌1 3小時。反應溶液倒入水中及以乙酸乙酯萃 取。有機層依次以磺酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以 無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮。殘餘物溶解於甲醇，加入 2 5 %氫氧化鈉水溶液，所得混合物於室溫攪拌4 5分鐘並 任其放置隔夜。反應溶液經濃縮及以氯仿萃取。有機層 以飽和鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脱水。反應溶液於減壓 下濃縮及殘餘物藉砂膠柱式層析純化（乙酸乙酯）獲得標 題化合物（〇 . 9 3 g )。 m.p. 275-281'C XH NMR(CDC13) <5 0.94( t, J = 7Hz, 3H ) , 1.35-1.44(m, 4H ), 1.51(d, J=15Hz, 2H)Λ 2.46-2.51(m, 2H), 2-67(t, J = 7Hz, 2H) 2.76(bs, 2H), 3.87(d, J = llHz, 2H) , 4.03(dv -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 403747 五、發明説明（対） J = llHz, 2H), 4-76-4-82(m, 1H), 5.09(s, 2H) , 7·14-7·16(πι, 1H), 7.30-7.47(m, 6H), 7.91(d, J=2Hz, lH)f 9.58(d, J=llHz, 1H), 10.85(bs, 1H) … (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例U N-〔内- 9- (正-丁基）-3-11 等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 Η - 7 -苄氧-吲唑-3 -羧醯胺 ΒπΟ

於内-7 -胺基-9 -(正-丁基）-3 -卩琴-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕 壬烷（〇 . 8 7 g )於D M F ( 3 0 m 1 )之溶液内依次加人1 Η - 7 -苄氧 吲唑-3 -羧酸（Q · 8 7 g ),二乙基氡代磷酸酯（0 · 7 3 g )及三 乙胺（G . 6 3 m 1 ),此添加傺於以冰冷卻下進行，及混合物 於室溫攪拌1 3小時。反應溶液倒入水中及以乙酸乙酯萃 取。有機層依次以磺酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以 無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化 (乙酸乙酯）獲得標題化合物（0 . 9 3 g )呈淡黃色結晶。

m.p. 183-185"C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) <5 0.93(t, J = 7Hz, 3H) , 1.34 — 1.44(m, 4H), 1.49(d, J=15Hz, 2H), 2.42-2.49(m, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.85(d, J = llHz, 2H ) , 4.00(d, .J = llHz, 2H ), 4.74-4.80(m, 1H), 5.23(s, 2H) , 6.83(d, J = 7Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.35-7.47(m, 5H), 7.97(d, J = 8Hz, 1H) , 9.51(d, J=llHz, 1H), 10.41(bs, 1H) -5 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 A7 B7 五、發明説明（过） 實例2 2 N -〔内-9 -苄基-3 -晤-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕壬-7 -基〕-1 Η -ϋ引唑-3 -羧醯胺

於内-7 -胺基-9 -苄基-3 - - 9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬烷 (1 · Q 0 g )於D M F ( 5 Q m 1 )之溶液内於室溫依次加入二吲唑駢 C 2 , 3-d] 〔2|,3'-(3〕哌阱-7，14-二酮（1.248)，磺酸 鉀（0 . 8 9 g )及二甲胺基吡啶（0 . 0 5 g )，混合物攪拌6 3小時 。反應溶液内加入氯仿（2 ϋ Q in 1 )及混合物以西來特過濾。 濾液經濃縮及殘餘物藉矽膠層析純化（乙酸乙酯）獲得標 題化合物呈黃褐色固體。 由乙酸乙酯/異丙醚再結晶獲得標題化合物（Q . 4 2 g )呈 淡黃色結晶。 m.p. 296-302 °C (分解） :H _R(CDC13) δ 1.55(d, J=15Hz, 2H), 2.50-2.57(m, 2H ), 2.74(bs, 2H), 3.88(d, J=11.7Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 4-07(d, J=llHz, 2H) , 4.82-4.88(111, 1H) , 7.24-7.51(m, 8H) , 8-44(d, J=8Hz, 1H), 9-61(d, J=llHz, 1H), 10.24(bs, 1H) -5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ；---^-------批衣------------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __403747五、發明説明（β Α7 Β7 實例2 3 Ν -〔内-9 -(正-丁基）-3 -噚-9 -吖雙璟〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕 -5 -苄氧-1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺 ΒηΟ,

Me Me 經濟部中央標隼局I工消費合作社印製 於n -〔内-g -(正-丁基）-3 -鸣-g -吖雙環〔3 · 3.1 ]壬 -7 -基〕-1 Η - 5 -苄氧吲唑-3 -羧醯胺（D . 6 2 g )於 D M F ( 2 0 m 1 ) 之溶液内於室溫依次加入6 0 %氫化鈉（6 8 m g )，混合物攪 拌4 5分鐘然後加入異丙基溴（Q . 2 1 g )。所得混合物於室 溫又攪拌8小時。反應溶液以冰冷卻及藉加入飽和氯化 銨（0 . 5 m 1 )終止反應。反應混合物倒入水中及以乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓 濃縮。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（氯仿：甲醇：氨水 液=5 0 : 1 : 0 · 5 )獲得標題化合物（Q · 6 1 g )。 m.p. 131-133 C NMR(CDC13) 0 0.94(t, J = 7.3Hz, 3H) , 1.33-1.45(m, 4H), 1.50(d, J = 15Hz, 2H), 1.58(d, J = 7Hz, 6H), 2.43-2.50(m, 2H ), 2.67(t, J = 7Hz, 2H), 2.74(bs, 2H) , 3.85(d, J = llHz, 2H), 4.00(d, J=llHz, 2H), 4.74-4.82(m, 1H), 4.81(sept, J=7Hz, - 1H) , 5.14(s, 2H), 7-11-7.14(m, 1H), 7.31-7.41(m, 4H), 7.48(d, J=7Hz, 2H), 7.89(d, J=2Hz, 1H), 9.47(d, J=llHz, 1H)-5 8 ~ 1----— 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403747 g五、發明説明（π ) 實例2 4 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -B 等-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -7 -苄氧-1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺 8πΟ

Me Me Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -- 9-吖雙環〔3.3.1〕壬- 7-基〕-1 Η -苄氧吲唑-3 -羧醯胺（1 Q Q g )根據實例2 3所述程 序進行異丙基化反應及産物由異丙醚再結晶獲得標題化 合物（Q . 4 6 g )。 m.p. 151-152=C αΗ NMR(CDC13) δ 0.94(t, J = 7Hz, 3H ) , 1.34-1.45(m, 4H), 1.49(d, J = 15Hz, 2H), 1.53(d, J = 6Hz, 6H) , 2.42-2.48(m, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.73(bs, 2H), 3.83(d, J=llHz, 2H), 3.99(d, J = llHz, 2H) , 4.75(td, J = 7, 11Hz, 1H), 5-22(s, 2H), 5.47(sept, J=7Hz, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 2H), 7.11(t, J=8Hz, 1H), 7-36-7.48(m, 5H), 7.96(d, J=8Hz, 1H), 9.53(d, J=llHz, 1H) 賁例2 5 N-〔内-9-苄基- 3- HI-9-吖雙環 異丙基吲唑-3 -羧醯胺 • 3.1〕壬-7-基〕-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 A7 B7 五、發明説明（打 0

0 N -〔内-9 -苄基-3 - Uf - 9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬-7 -基〕 -1 Η -吲唑-3 -羧醯胺（Q . 4 2 g )根據實例2 3所述程序進行異 丙基化反應，且産物藉薄層矽膠層析純化（氯仿：甲醇 :氨水液=2 0 : 1 : Q · 5 )獲得標題化合物（G . 2 8 g )呈淡黃 色結晶。 m.p. 167-169 C ΧΗ NMR(CDC13) 5 1.54(d, J = 15Hz, 2H), 1.59(d, J = 7Hz, 6H), 2.48-2.55(m, 2H), 2.70(bs, 2H), 3.83(d, J=llHz, 2H), 3.88(s, 2H), 4.03(d, J=llHz, 2H), 4.81-4.88(m, 2H), 7.22-7.44(m, 8H), 8.39(d, J=8Hz, 1H), 9.52(d, J = llHz, 1H) 實例2 6 N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 3 · 1〕壬-7 -基〕 -5 -羥-1-異丙基吲唑-3-羧醯胺（鹽酸鹽） ----：-------^.-------1T------it (請先閱t#·背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

-6 0 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

HCI 403747 A7 B7 五、發明説明（巧） N -〔内-9 -(正-丁基）-3 - H| - 9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕-5 -苄氧-1 -異丙基卩引唑-3 -羧醯胺（0 . 4 7 g )於甲 醇（3 0 m 1 )之溶液添加4 N氨化氫/乙酸乙酯溶液（Q . 5 m 1 ) 及1 0 %耙/碳（Q . 6 g )，混合物於氫氣氛下振搖至氫吸收 減慢為止。然後以西來特過濾去除觸媒，及濾液於減壓 下濃縮。殘餘物於乙酸乙酯結晶獲得標題化合物（0 . 2 5 g ) 呈結晶。 m.p· 251-269 °C (分解） NMR(DMSO-d6) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.34-1.40(m, 2H), ' 1.48(d, J=7Hz, 6H), 1.72-1.76(m, 2H), 1.74(d, J=16Hz, 2H), 2.63-2.67(m., 2H ), 3.43(bs, 2H ), 3.55(bs, 2H ), 4.05(d, J=12Hz, 2H), 4.47(d, J=12Hz, 2H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.94(sept, J=7Hz, 1H), 6.97(d, J=9Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.58(d, J=9Hz, 1H), 9.01(d, J=llHz, 1H) 實例2 7 N -〔内-9 -(正-丁基）-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 . 3 · 1〕壬-7 -基〕 -7-羥-1-異丙基吲唑-3-羧醯胺（鹽酸鹽） ； I I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 A7 B7 五、發明説明（h ) N-〔内- 9- (正-丁基）-3 -Of - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬- 7-基〕-7 -苄氧-1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺（Q · 4 1 g )根據實例 26所述程序還原獲得標題化合物（0.33 g)呈白色結晶。 m.P. 270-285(分解） 自由鹼

NMR(CDC13) 0 0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.34-1.47(m, 4H), 1.50(d, J=15Hz, 1H), 1.56(d, J=6Hz, 6H), 1.64(bs, 1H), 2.A 2.49(m, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 2.75(bs, 2H), 3.84(d, J=llHz,2H),4.01(d,J=llHz,2H),4.75-4.78(m,lH),5.47-5.57(m, 1H), 6.68(d, J=7Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 1H), 7.88(d； J=8Hz, 1H), 9.61(d, J=llHz, 1H) 實例2 8 fj -〔内-3 - Hi - 9 -吖雙環〔3 · 3 · 1 ]壬-7 -基〕-1 -異丙基 吲唑-3 -羧醯胺（鹽酸鹽）

NH Ο 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

HCI N-〔内-9-苄基- 3- Bi - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1 -異丙基吲唑-3 -羧醯胺（0 . 2 6 g )傜根據實例2 6所述程 序還原獲得標題化合物（Q . 1 4 g )呈結晶。 -6 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 at _B7 _五、發明説明（η ) m · P 1 5 5 - 1 6 3 (分解） JH NMR(D20) 〇 1.59(d, J=6Hz, 6H), 2.20(d, J=16Hz, 2H), 2.71- 2.75(m, 2H), 3.81(bs, 2H), 4.19-4.28(m, 4H), 4.74-4.76(m, 1H), 5.01-5.08(m, 1H), 7.37-7.41(m, 1H)、7 - 53-7.57(m, 1H), 7.73(d,.J=9Hz, 1H), 8.14(d, j=8Hz, 1H) 實例2 9 本化合物之5-HT4受體激動活性傺藉下述方法試驗〇 由天竺鼠切除迴腸，製備長約2cffl之縱向肌肉樣品。 樣品懸吊於補充有混合氣體（9 5 % 0 2，5 % C 0 2 )之克 雷白-亨斯利特液體浴中，並接受電剌激（1 m s e c，0 · 1 Η z ) ，以等角方式記錄收縮力。試驗化合物溶解於蒸餾水或 D M S 0並於1 Μ濃度試驗（但化合物1 1為1 Μ )。結果 以化合物投藥前電剌激收縮高度是否增加表示，其中符 π +"表示收縮高度 增加，而 "-"表示無 效。 試驗彳h合物窨例 Lk_ Me L Me l.MMP 比較例1 - 比較例2 Me i - P r + 實例2 η - P r i - P r + 實例5 η - B u i - P r + 實例8 .n - B u s - B u + 實例1 1 n - B u 烯丙基 十 賁例1 3 n - B u 環丙基 甲基 + 實例1 4 正-戊 基 i - P r + -6 3 - igB1A 1 W Γ'. . ί---_-------择衣------tTl-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403747 at B7 _五、發明説明（卜） 前述化合物作用是否經由活性5 - Η T 4受體傜使用5 - Η T 4 受體拮抗劑，SDZ 205-557(2 -甲氧-4-胺基-5-氣苯甲酸 2-(二乙胺基）乙基酯）如 Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol(1992)345:387-393所述進行研究。如此研究 SDZ 2Q5-557是否可拮抗前述化合物用於離體天竺鼠迴 腸縱向肌肉製品的收縮高度增加，顯示收縮高度增加像 經由5 - Η T 4受體活化作用。 證實前述化合物收縮高度的增加可以3 X 1 Ο·7 M S D Ζ 2 0 5 - 5 5 7拮抗而此種增加為經由5 - Η Τ 4受體的作用。 實例30 鸣吖雙環衍生物及摩莎普萊（Μ 〇 s a p r i d e )對5 - Η Τ 4受體 的激動活性偽藉 Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1 9 9 1 ) 3 4 3 : 4 3 9 ~ 4 4 6所述程序測定。 大鼠食道肌膜粘膜懸吊於以混合氣體（9 5 % 0 2 , 5 % C 0 2 )通氣且含克雷白-亨斯利特溶液之器官浴及使用卡 倍耳（carbachol)(lxiO-6M)收縮。收縮穩定後，累進 投予化合物來測定預先被卡倍可收縮的大鼠食道鬆弛情 形。測量可使卡倍可誘生收縮鬆弛5 0 %之濃度（E D 5q )。 結果以- log ED50表示並示於下表，其中較高數值表示 活性較高。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 訂 線 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403747 ΑΊ Β7 五、發明説明（Η 化合物 實例編號 比較例1 比較例2 實例会 3 4 1 5 6 7 8 18 1 9 9

Ak

R

Me Me η - P r η - Ρ r η - Β u η - Β u η - Β u η - Β ιι η - Β u η - Β u η - Β u η - Β u η - Β u

Me i - Ρ r i - Ρ r 3-戊基 Et η - Ρ r 1- Pr η - Β u i - Β u s e c - Β u (S)-sec-Bu (R)-sec-Bu 活性 (log E D so 3.94 5.82 5.54 · 5.78 4.99 5.42 6.00 5.33 5.28 6.20 6.36 5.98 6.11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ./L—裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2- 戊基 10 η - B u 3-戊基 6.07 11 n - B u 烯丙基 5.45 12 η - B u 3-Me-2-丁烯 基 5.17 17 η - Β υ 1-Μ e-2 -丁炔 基 5.65 13 η - Β υ 環丙基甲基 5.68 16 η - Β u 環戊基 5.11 14 正-戊 基 i - P r 5.83 15 正-戊 基 3-戊基 6.09 2 6 ( 5 - 0H ) η - Β u i - P r 4.98 27 (7-0H) η - Β u i - P r 4.80 28 Η i - Ρ r 6.33 多普萊 (Mosapride) 4.46 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21® g：297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 403747 at B7 五、發明説明（W ) 實例3 1 為 研 究 本 化 合物之 受 attfi 體 選 擇 性 1 以 下 述 方 式 試 驗 5 - HT a 受 體 拮 抗 劑 活 性。 \ 大 鼠 以 尿 院 麻醉並 經 由 股 動 脈 記 錄 心 搏 率 0 經 頸 動 脈 投 予 0 . 1 m g / k g 5-HT = :選擇Ή 匕激動劑， 2 _甲基- 5 - 羥 色 胺 (2 -M e - 5 - Η T )並記錄心搏率白< Ϊ暫時性減低。 投予2 -M e - 5 - HT之 刖 5 分 鐘 試驗化 合 物 經 頸 靜 脈 投 藥求出投 予 2 - Me -5 - HT之 心 搏 率 減 低的抑 制 速 率 並 由' 抑 制 率 求 出 1C 50 值 0 結 果 示 於 下 表 〇 化 合 物 1C SO 實 例 編 號 A k R (Μ ：g/k g，i v ) 比 較 例 2 Me i - P r 0 . 3 2 實 例 2 η - P r i - P r 8 . 9 5 η - B u i - P r 4 2 . 7 1 4 正-戊 基 i - P r 2 8 . 1 8 η - B u s e c - Βυ 2 9 . 7 1 8 n - B u (S )- s e c - B u 1 8 . 3 j. /· 刖 述 結 果 指 示本化 合 物 之 5 - HT 彐 受 體 拮 抗 活 性 比 較 比 較 例 2 至 少 降 低2 5倍 i 因 此 本 化 合 物 對 5 - ΗΤ 4 受 體 具 有 較 高 選 擇 性 .〇 實 例 3 2 本 化 合 物 使 用胃排 空 促 進 作 用 作 為 指 南 ? 評 估 胃 腸 道 前 激 動 作 用 〇 -66- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝_ 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 403747 A7 B7__ 五、發明説明（^ ) 空腹大鼠口服給予試驗化合物或蒸餾水。6 G分鐘後， 3ml試驗餐（半固體食物）利用探棒送入胃。60分鐘後， 犧牲動物，切除胃並稱重。洗掉胃内容物後，胃再度稱 重而求出胃内容物含量。結果示於下表，由給予試驗餐 重量（A)及保留於胃之試驗餐重量（B)求出胃排空率（C) ，並以胃排空促進率對蒸餾水給予組之胃排空率（D )表 示。 冒排空率（C)=(A-B)/AX100 胃排空促進率=C / D X 1 0 0 .—---------------iTn I I:备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本化合物藉下逑程序研究胃腸蠕動力，藉此證實胃腸 前激動作用。 使用適應期超過1個月的胃前壁插有加壓轉換器的小 獵犬。 -6 7 - 試驗化合物 '劑量（m g / k g ) 胃排空促進率 實例5化合物 0.03 110,7 0 . 1 12 4.2 0.3 12 7.5 (摩莎普萊） 0 . 3 10 3.5 1 12 5.3 3 12 8.1 實例33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403747 a7 _B7____五、發明説明（W ) 空腹隔夜犬給予食物（3 7 5 g犬食），餐後測定胃蠕動力 。餵食6 fl分鐘後，試驗化合物經靜脈給藥測定餐後對胃 蠕動力的促進作用。胃蠕動收縮波形下方面積（蠕動指 數：MI)經求出，並以投予試驗化合物前15分鐘之MI之 百分率表示。 試驗化合物 劑量（m g / k g ) MI(% ) 實例5化合物 0.03 14 5.8 0 . 1 2 0 8.2 0 . 3 3 2 4.9 (摩莎普萊） 1 15 1.0 實例3 4 化合物之安全性傺藉下述方法研究。 兩週時間，實例5化合物反覆經口投予大鼠（雄，雌 )進行毒性研究。結果於5 Q m g / k g劑量未見毒性變化。此 外，實例5化合物於反向突變試驗（Ames試驗），染色 體畸型有絲分裂試驗，及微核試驗皆為陰性反應且未見 突變。 下列實例舉例説明翳藥配方。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;1|裝. 訂 403747 A7 B7 ·. v-- 五、發明説明（π ) 錠劑（每錠） 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 10 !Hg 乳糖 6 4 m g 結晶纖維素 15mg 玉米澱粉 7 mg 羥丙基纖維素 3 mg 硬脂酸錢 1 mg 前述成分均勻摻混而製備直接打錠用粉。粉於旋轉打 錠機打錠成直徑6mm重100mg之錠。 糖衣錠（每錠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 賁例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 10 mg 乳糖 64 mg 結晶纖維素 15 mg 玉米澱粉 7 nig 羥丙基纖維素 3 m g 硬脂酸讀 1 mg (包衣錠） 蔗糖 9 2 mg 阿拉]白膠 3 . 2 m g 明膠 0 . 7 m g 碩酸鈣沈澱 2 Q m g -69- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 403747 A7 B7

五、發明説明（W 前述成分均勻摻混而製備直接打錠用粉。粉於旋轉打 錠機内打錠成直6mni重lOQmg之錠。錠根據習知方法以前 述組成包衣劑包衣而製備糖衣錠。 硬膠囊（每膠囊） 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 10 mg 乳糖 6 4 in g 結晶纖維素 15 mg 玉米澱粉 7 mg 羥丙基纖維素 3 mg 硬脂酸鎂 1 mg 前述成分均勻摻混，壓縮並粉化而製備顆粒 充於膠囊而製備硬膠囊。 粒劑（每包） 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 10 mg 乳糖 90 mg 結晶纖維素 50 mg 顆粒瑱 訂 線 請 先 閲. 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並壓成 混擠篩 摻藉過 s g g 句並粒 m m m均練乾 50100 素混。 維經燥 纖物乾 晶合機 結混燥 及。乾 粉液 P 澱溶50 米醇於 玉乙粒 ，於顆 糖素後 乳維然 素 ，纖。 維 分基粒 粉纖 成丙造 澱基 性羥法 米丙醇活入粒 玉羥乙 加造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（成） 297# m至1460# m之大小獲得每包重200mg之顆粒配方。 糖漿劑 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 1 , 0 0 0 g 精糖 30，0 0 0 g D -山梨糖醇，70w/v% 2 5 , 0 0 0 g 對-氧苯甲酸乙酯 0 . 〇30g 對-氣苯甲酸丙酯 〇 . 〇 15g 香料 0 . 2 0 0 g 甘油 0 . 1 5 0 g 9 6 % 乙醇 0 . 5 0 0 g 蒸餾水 q . s . 活性成分，精糖，D -山梨糖醇，對氧苯甲酸乙酯及對 氧苯甲醇丙酯溶解於6 0 g溫水。冷卻後加入甘油及香料 於乙醇溶液。蒸餾水加至混合物調成總量1 Q Q m 1。 注射劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 1 m g 氯化鈉 1 Q m g 蒸餾水 q . s . 活性成分及氯化鈉溶解於蒸餾水調成總量1 . Q m 1。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（y) 栓劑毎粒 實例5化合物（丙二酸鹽）（活性成分） 2 g 聚乙二醇4 0 0 0 2 0 g 甘油 7 8 g 活性成分溶解於甘油。溶液内加入聚乙二醇4 0 Q Q及混 合物溫熱至溶解。溶液倒入栓劑模内並冷卻固化而製備 每粒重1 . 5 g的栓劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 4〇3Τ^ Α8 C8 Ϊ8.12. 2 Β 遍 it-λ 六、申請專利範圍 第84111089號「具5-ΗΤ4受體激動活性之噚吖雙環衍生物」 專利案 (88年12月20日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽： 0 .

   R

   (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中八]£爲C3-C6烷基，及R爲c2-c6烷基，c3-c6烯基 ，C3-Ce炔基，C3-C7瓌烷基或（：3-(：6環烷基甲基。 ，如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ak爲正丙基， 正丁基或正戊基，及R爲C3-C5烷基，C3-C5烯基，1-甲基-2-丁炔基，環戊基或環丙基甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-〔內- 9- (正 丁基）-3-噚-9-吖雙環[3.3.1〕壬-7-基〕-1-異丙基 吲唑-3-羧醯胺。 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-〔內- 9- (正 丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-(第二 丁基）-吲唑-3-羧醯胺》 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（S)-( + )- N-〔 內-9-(正丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-(第二丁基）-吲唑-3-羧醯胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4〇3Τ^ Α8 C8 Ϊ8.12. 2 Β 遍 it-λ 六、申請專利範圍 第84111089號「具5-ΗΤ4受體激動活性之噚吖雙環衍生物」 專利案 (88年12月20日修正） 六申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽： 0 .

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   (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中八]£爲C3-C6烷基，及R爲c2-c6烷基，c3-c6烯基 ，C3-Ce炔基，C3-C7瓌烷基或（：3-(：6環烷基甲基。 ，如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ak爲正丙基， 正丁基或正戊基，及R爲C3-C5烷基，C3-C5烯基，1-甲基-2-丁炔基，環戊基或環丙基甲基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-〔內- 9- (正 丁基）-3-噚-9-吖雙環[3.3.1〕壬-7-基〕-1-異丙基 吲唑-3-羧醯胺。 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-〔內- 9- (正 丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕-1-(第二 丁基）-吲唑-3-羧醯胺》 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（S)-( + )- N-〔 內-9-(正丁基）-3-噚-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基〕 -1-(第二丁基）-吲唑-3-羧醯胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403747 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6. —種5 -ΗΊΝ受體激動劑之酱藥組成物，其包括如申請 專利範圍第1項之化合物或其醫薬可接受性鹽作爲活 性成分。 7 .如申請專利範圍第6項之5 - tiT4受髖激動劑之醫藥組 成物，其係用於治療消化道疾病。 8 .如申請專利範圍第6項之5 - HT4受體激動劑之醫藥組 成物，其係用作胃腸道前激動劑。 9. 一種治療消化道疾病之醫藥組合物，包括如申請專利 範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽作爲活性成 分及醫藥可接受性載劑》 10,如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該消化道 疾病包含慢性胃炎，胃切除後症候群，胃潰瘍，糖尿 病，硬皮病及其它胃腸症狀：回流性食道炎；刺激性 腸症候群；及假性腸塞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着)