TW402603B - Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents - Google Patents

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402603 第83105714號專利申請案 中文補充説明書(85年5月）

是 否 變 .更 原 實 .質 i 1. '鉍 ia-J 1225 __.眚例编號： —海馬受損之降低程度％ ， 1 78 2 75 3 67 4 &4 5 ^ 92 6 62 7 77 . a 87 8 53 13 β4 14 73 16 奶 16 42 17 dB 18 89 19 76 20 49 21 100 22 67 23 3B 24 36 25 89 2β 57 27 100 2& 80 29 100 30 56 31 99 34 69 35 91 37 79 3Θ 7β 40 68 41 42 42 - 60 45 42 46 75 51 9β 52 ΘΟ 63 53 57 ΘΟ 6Q 89 61 10 63 16 64 49 66 82 6β 68 69 6β 70 1 67 二 — J_ 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 麟臟3 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有豁療活性之新穎雜環化合物，其製法 與製備中所涉中間物，含該等化合物之醫藥配方，及該等 化合物之醫學用途。 發.明费昏 目前仍有許多急性及慢性神經精神病變無法取得安全且 臨床上有效之治療法。這許多種病變中包括許多最初特徵 為開始出規遲早會造成神經元死亡及功能障礙之漸進式發 展現象。中風，腦絕血，外傷或神經變性疾病如：阿玆海 默氐症或巴金森氏症即為與腦及/或脊髓之神經變性有關 之常見病症。 目前對神經變性病變可能治琦法之研究已涉及探討剌激 性胺基酸拮抗劑，脂質過氧化作用之抑制劑，鈣通道拮抗 劑*花生四烯酸連鎖之專一途徑之抑制劑，k -類鴉片 (kappa-op i〇 id)激動劑，腺苷激動劑，PAF拮抗劑及各種 其他試劑。目前對屬於此等類別化合物中之任何化合物所 扮演角色之相對重要性仍無一致的看法。 在一系列有關吡咯染料化學之報告中，A.査柏 (Treibs)等人（Leibig’s Ann. Chem., 1957， 6Q2. 153-183及1958, 6JJL, 242-264)已說明許多如下式之1,1-二 耻陷_

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402603 第八三一〇五七一四號專利申請案 中文補充說明書(八十八年元月）

N，N-二甲基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噚唑基)乙基胺鹽酸鹽 熔點 106-108 °C 實測值：C5 54.2 ; Η, 6.6 ; N，10.5。C12H16N202 . HC1 0.5 Η20 理論值：C, 54.2 ; Η, 6.8 ; Ν, 10.5。

U:\TYPE\WCK\WAG\388G.DOC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 碟⑽補3 ^ A7 B7 五、發明説明（2) 在有關富烯（fulvene)與1,3 -二極性化合物之反應之報 告中（Leibig’s Ann. Chem., 1981, 491-501)，揭不下歹1』 化合物：

上述任何化合物均與醫藥活性無關。上述化合物之取代 形態不在本發明範圍内。 歐洲專利申請案 EP 293220 及 J. Heterocyclic Chera.， 1990, H 1933-40揭示如下式之1,5-二芳基吡唑

:該等化合物與可能作為消炎劑有關。這種活性需要含有 1,5-二芳基取代基，此特色使此等化合物不在本發明範圍 内。 ---------〇-装------訂------沐 ·· 一 ...、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 4:__ 4:__ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 2 At—A—X—Ar —

與 A7 B7 五、發明説明（ 專利申請案EP 351 194中揭示如下式化合物為5-脂氧化 酶抑制麵 R* -C-Q OR 2 式中Q為噻唑基，Ar1為至多10涸碳原子之芳基，Ar2為 6 -員芳基，包括吡啶基，X為0 ，S ，50，302或^111，且 A為與X之直接鍵结或為（1-6C)伸烷基。取代基AM-A-X 不在本發明申請專利範圍第1項中R1之範圍内。

Monatsh. Chem. 1987, 118. 1031-1038 揭示如下式化 合物：

且 J. Heterocyclic Che m., 1989, 2_S_, 1.869-1873說明如 下式化合物

-6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ ^___ 五、發明説明（4) 這二份報告中之化合物均與醫藥活性無關。這三種明確 化合物已根據申請專利範圍第1項排除在本發明範圍之外 0

Zh . Obshch . Khira., 19 6 2, 12_, 2664-2670 (Chem. Abs. H 9057h)中說明1-(4-吡啶基）-1-(2-噻唑基）-乙 醇。Zh. Obshch. Khim., 1963. 33, 825-828 (Chem.

Abs. 51: 8722a)中說明 1-(2-吡啶基）-1-(2-噻唑 ΐ)-乙 醇。這二種化合物均與醫藥活性無闞。這二種明確化合物 已根據申請專利範圍第1項排除在本發明範圍之外。 本搿昍 本發明之主要目的為提供结構新穎之雜環化合物，由於 其路藥特性，因此具有治療急性與慢性神經精神病變之價 值，此等病變之特徵為漸進式發展過程，遲早會造成神經 元细胞死亡及功能障礙。這種病變包括中風；腦絕血；因 腦與/或脊柱外傷造成之功能障礙；缺氧（hypox ia)與氧 缺乏（anoxia)，如因溺水引起，且包括產期及初生期缺氧 窒息之腦傷害；多發性梗塞痴呆；AIDS痴呆，巴金森氏症 ，亨丁頓氐舞蹈症，纈湎，多發性硬化及肌萎縮性側索硬 化；與涉及體外循環之手術有闞或與腦手術有關之腦功能 障礙，包括頸動脈之终動脈切除術有關之腦功能障礙；-及 因曝露到神經毒素或輻射線引起之CHS功能障礙。此用途 顯見於例如：此等化合物在沙鼠雙側閉鎖之絕血模式中抑 制神經元遲緩死亡之能力。 本發明係有關通式（1)化合物 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐〉 I---------β>^-----—-玎------W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（

Y3

A /Ri ⑴

^4 其 中： X 為0 * S - S e * 或 NR2 'Φ f Yx ，γ2 , γ3， Y4分 別 為N 或CR Ζ 為0. * S ， S e， NR 2或 C = N

為一或多個選自Η ，低烷基，低醯基，鹵素，低烷氧 基或CF3之基團，或h與環 共同代表可視需要 Z I--^-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再經取代之稠合笨並環； 1?2為11 ，低烷基，低烷氧基-低烷基，羥基-低烷基， 低醯氧基-低烷基，芳基-低烷基，或cf3 ，且當出一個 Μ上R 2基團時，則可分別選自此等基團中；且 訂 k為 wr3 或 /R5 C— 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中為0 ，S ，NH或H -低烷基 ’ R3為Η ，低烷基或低醯基， R4為低烷基，芳基-低烷基 ，或1?3與共同形成一個環 環丙基或低全氟综基 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

40260S 五、發明説明（6 ) 尺5與^分別為H >低烷基，或芳基-低烷基； 但其限制條件為X ，h，Y2，Y3或Y4中至少一者為氮且 72~Υ3 不為1-甲基-2-咪唑基 其可能存在之幾何及光學異構物與消旋物；及其醫藥上 可接受之酸加成鹽及其溶劑化物； 但其限制條件為不包括下列5種化合物： 1-(3 -吲Β朵基）-1-(2，5-二甲基-3-啦略基）乙稀； 1-(1-甲基-2-蚓η朵基）-1-(1-甲基-2-吡咯基）乙烯； 1-(1-甲基-2-吲哚基）-1-(1-甲基-2-吡咯基）乙醇； 1 - (4-吡啶基）-1 - (2-噻唑基）乙醇； 1-(2-吡啶基）-1-(2-噻唑基）乙醇。 ”醫藥上可接受之酸加成鹽”係包括（但不限於）此等如： 鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸 二氫鹽，乙二磺酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽•馬來酸鹽及 琥珀酸鹽等鹽類。 本發明較佳具體實施例係有關通式（2)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A (2) 其中： X為0或S ； 且A ，Z ，“與！^如前述定義。 —Μ — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7;) 本發明更佳具體實施例係有關通式（3)化合物

(3) WR, 其中： X與Z分別為0或S ; W為0 ; 且Ri，R2，R3，如前述之定義 並有關通式（4)化合物

⑷ 其中： X與Z分別為0或S; /lU，R2，1?5與1^如前述之定義。 丨本發明範圍内特別包括式中X為Se之類似化合物，例如 :1-(3 -呋喃基）-1-(4 -甲基-5-硒唑基）乙醇及1-(2-晒唑 基）-1-(3-噻吩基）乙醇。 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

細6M A7 B7 五、發明説明（8 ) 本說明書及附錄之申請專利範圍全文中，所指定之彳^^學 式或名稱應涵蓋所有可能存在之幾何與光學異構物其消 旋物，及其發藥上可接受之酸加成鹽與其溶劑化物，如· 例如：水合物。 下列定義應適用於本說明書及附錄之申請專利範圍全文 0 除非另外說明或指示，否則”低烷基”一詞指含有1至6 個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。該低烷基實例包括：甲基 ，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三鈒丁基， 玟直鏈與分支鏈戊基與己基。 除非另外說明或指示，否則”低全氟烷基”一詞指含有1 至4個碳原子被氟完全取代之直鏈或分支鏈烷基。該低全 氟烷基實例包括：三氟甲基，五氟乙基及七氟異丙基。 除非另外說明或指示，否則”低醯基”一詞指含有1至6 個碳原子之直鏈或分支醯基。該低醯基實例包括：甲醢基 ，乙醯基，丙醯基，異丁醯基，戊醯基與特戊醯基。 除非另外說明或指示，否則”低烷氧基”一詞指含有1至 6涸碳原子之直鏈或分支烷氧基。該低烷氧基實例包括： 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁 氧基，二級丁氧基，三級丁氧基，及直鏈與分支鏈之戊氣 基與己氧基。 除非另外說明或指示，否則”羥基-低烷基”一詞指如上 述定義之低烷基經一個羥基取代。該羥基-低烷基實例包 括羥甲基，卜羥乙基與2-羥乙基。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝------訂------！ 知-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 儀鱗_ 五、發明説明（9 ) 除非另外說明或指示，否則”低醚氧基-低烷基，，一詞指 如上述定義之低烷基經一個本身亦帶著一個如上述定義之 低醃基之氧原子取代。該低醯氧基-低烷基實例包括：乙 酿氧甲基，丙醯氧甲基，1-乙醢氧乙基及2-乙醯氧乙基。 除非另外說明或指示，否則”鹵素”一詞應指氟，氯，溴 或捵。 除非另外說明或指示，否則"低烷氧基-低烷基"一詞指 如上述定義之低烷基經一個如上述定義之低烷氧基取代。 該低烷氧基-低烷基實例包括：甲氧甲基，乙氧甲基，甲 氧乙基與乙氧乙基。 除非另外說明或指示，否則”芳基"一詞指苯基，萘基， 呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，其本身可視需要經取 代。 除非另外說明或指示，否則”芳基-低烷基”一詞指如上 述定義之低烷基被一涸如上述定義之芳基取代。該芳基-低烷基實例包括：苄基，苯乙基，苯丙基，4 -氟苯甲基， 糠基，3-呋喃甲基，甲笨乙基及噻吩甲基。 除非另外說明或指示，否則”稠合苯並環一詞指含有一 個雜原子與苯環稠合之完全不飽和5 -員雜環。該稠合苯並 環實例包括苯並呋喃基，苯並[b ]噻吩基及吲哚基。.. 最佳之根據本發明式（1)化合物為： 1 - ( 3 -呋喃基）-1 - (4 -甲基-5 -啤唑基）乙醇； 1-(4-甲基-5-腭唑基）-1-(3-噻盼基）乙醇； 1-(3 -呋喃基）-1-(4 -甲基-5-噻唑基）乙醇； -12- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I - - -II - - - , : II - - I I— -I - I .11— I I H —^^1、一-eJ·-1 - - I 1 t^n n 111 !1 .....'- - - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 義獅5_B7_ 五、發明説明（10 ) 1-(2,4-二甲基-5-曙唑基）-1-(3 -呋喃基）乙醇； 1-(2,4-二甲基-5-噻唑基）-1-(3 -呋喃基）乙醇； 1-(4-甲基-5-噻唑基）-1-(3-噻吩基）乙醇； 1-(2 -乙基-4-甲基-5-喟唑基）-1-(3 -噻吩基）乙醇； 1-(2,5-二甲基-4-啤唑基）-1-(3-呋喃基）乙醇； 1-(4-甲基-5-噻唑基）-1-(2-噻吩基）乙醇； 1-(5-噻唑基）-1-(3-噻吩基）乙醇； 1-(3-呋喃基）-4-(4 -甲基-5-嗶唑基）乙烯； 1-(3 -呋喃基）-4-(4 -甲基-5-曙唑基）-1-丙烯； 1-(2,4 -二甲基-5-晖唑基）-1-(3 -呋喃基 > 乙烯； 1 - ( 2 -呋喃基）-1 - ( 4 -甲基-5 -晖唑基）乙醇； 1-(2-唾唑基）-1-(2-噻吩基）乙醇； 1-(2-噻唑基）-1-(3-噻吩基）乙醇； 1-(3-呋喃基）-1-(4 -甲基-2-吗唑基）-2,2,2-三氟乙醇 > 1-(4 -甲基-2-曙唑基）-1-(3 -噻吩基）乙醇； 1-(2,4-二甲基-5-晖唑基）-1-(3 -呋喃基）-2, 2,2-三氟 乙醇； 1-(3 -呋喃基）-1-(4 -甲基-5-晖唑基）乙胺； 1 - (2-噻唑基）-1 - (3-噻吩基）乙胺； … 及其翳藥上可接受之酸加成鹽或溶劑化物。 本發明亦有關製備式（1)化合物之方法。下列製法之一 般說明全文中，咸了解，若適當時可利用有機化學相關技 藝專家們習知之方式|在各種反應物及中間物上添加合適 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.--------{0^ 裝------訂------' W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I0S603 Α7 Β7 五、發明説明（11 )之保護基團，然後再脫除。這種保護基團使用之習知製程 述於例如：T.W.葛林（Greene)之”有機合成法之保護基圑 "(Protective Groups in Organic Synthesis) > 紐約威 利科際公司（Wiley-Interscience，New York) , 1981 年。 該化合物式中A為 /OR3 時，其製法可由

C a)通式（5)化合物與通式（6)有機金騸衍生物反應, 或

⑸ Μ (6) (b)通式（7)化合物與通式（8)有機金鷗衍生物反應， 或 0 Z ⑺ Μ (8) I----；-----ΟΊ------1Τ------£紙(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c)通式（9)化合物與通式Rd有機金鵾衍生物反應， Ri Υ Ο (9) 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408603 五、發明説明（12 ) 並Μ質子來源（R 3為H)或烷化劑（R3為低烷基）或醢化劑 為低醯基）驟冷該反應混合物’或 (d)特別當R4為全氟烷基時，由通式（9)化合物與式 R4SiMe3矽烷基衍生物反應。 /0¾ 或者，式（1)化合物，式中A為 Cy 且1{3為11時 R4 ’可先依上述得到，然後轉化成式中R 3為低烷基或低醯基 之化合物。 進行製法（a) ，（b)或（c)時，可由结構式（5)或（7) 或（9)分別與預先形成之有機衍生物（6)或（8)或R4M於 合適之無水 或其混合物中共同反應。該反應在合適溫 度下’通常在- loot：至 +50¾下’旦最好在憶性大氣下’ 通常在氮或氬下進行。明確之製法中，由含结構式（5)或 (7)或（9)之酮之無水乙醚或四氫呋喃溶液滴加至分別含 有機金屬衍生物（6)或（8)或R4M之無水乙醚或四氫呋喃 或己烷或其混合物溶液中，於約-501C至-7810及氮大氣下 進行。經過一段合適時間後，使反應混合物回升至室溫， 並添加水或低醇中止反應。隨後單離所需產物U)，

/OH 式中A為 ，並使用標準技術純化及鑑定。 進行製法（d)時，例如：以四丁銨化氟處理含_(9)與 矽烷基衍生物R4S i Me3之合適無水溶劑如：乙醚或四氫呋 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —1 I II I—裝— I I I I 訂-I---L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（13 ) 喃溶液。該反應應在合適溫度下，通常在-MOC至+50¾ 之間，最好在惰性大氣下’通常在氮或氬氣下進行。經過 〜段合適時間後，使反應混合物回升至室溫，然後以6M鹽

/0H 酸癍埋。然後可單離所需產物（1)，式中a 為 'r4 ’並使用標準技術純化及鑑定。 式（5)或（7)或（9)酮化合物可自商品取得或曾說明於 文獻中，或可直接採用已知方法製備。 因此，本發明亦指有些新穎中間物’即分別如式（5)與 (9)之4或5 -醯基取代化合物：

其中X為0 ，S或Se;

YigC-H ，C-低烷基或 C-CF3 ; Y 2 為 N » 丫3或¥4為〇1?2 ，且醯基連接在此等位置中另一個位置 上； .. 1?4為（：2至Ce烷基或全氟烷基； 且IU，R2與Z如上述定義， 但其限制條件為當X為0時，醯基不與γ3連接，且不包括 下列4種化合物： -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

伽603 A7 B7 五、發明説明（u) 乙基4-噻唑基酮； ^级丁基5-噻唑基酮； S级丁基5-啤唑基酮； 三级丁基4 -三級丁基-2-甲基-5-晖唑基酮。 式（6)或（8)或R4M之有機金鼷衍生物中，Μ代表金属 殘基如：Li或Mg -鹵素。這種化合物可自商品取得或曾述 於文獻中，或可直接採用有機金鼷化學上已知方法製備。 式1^3丨“3矽烷基衍生物可自商品取得，例如： CFaSiMe3，或曾述於文獻中，或可直接採用已知方法製備。 Λ

式（1)中，Α為C

=C 之化合物之製法為 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)自式（1)化合物中消去HWR3，式（1)中 /WR3 A為 C\ ，或 (上）使用通式（9)化合物作為受質進行標準烯類形成反 應如··威特反應（Wittig reaction) »皮特森反應 (P e t e r* s ο n r e a c t i ο η )或麥考瑞反應（M c M u r r y r e a c t i ο η ) o 進行製法（a)時，可例如：M酸或鹼或如：亞硫醯氯或 碟:醯氯之試劑，於合適之惰性溶劑中，處理式（1)化合物

式中A為 C 。該反應應在合適溫渡下進行，通 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------φ·^.------IT------Nw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 携細3 A7 B7 五、發明説明（15) 常在-2 0 1C至溶劑回流溫度間。較佳製法中，Μ酸如：無 水氯化氫或對甲苯磺酸，或以亞硫醯氛，於 01至lOt下 /0¾ ，處理含式（1)化合物，式中A為 c、 之溶劑如： R4 二氯甲烷或氯仿溶劑。隨後於周溫或高於周溫下進行反應/R5 。然後單離所需產物（1)，式中A為 C =C \ ，並- 採用標準技術純化及鑑定。 ^nhr3 式（1)化合物，式中A為 C\ 之製法為 R4/r3 (a)使用通式（1)化合物，式中A為 C\ 或/R5 C =C \ 作為受質，進行李特反應（Ritter r6 reaction)，或 ,ΟΗ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b)使用通式（1)化合物，式中Α為C\ 作為受.-質 進行米兹諾布型反應（Mitsunobu-type)，或 (C)由通式（1)化合物，式中A為C、 與三甲矽烷 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _bi__ 五、發明説明（l6 ) 基®氮化合物’Me3SiN3 ’於路易士酸如：三氟化硼乙醚 鹽，之存在下反應，產生式（1)蠱氮化物，式中A為 /N3 C\ ，然後使用例如：含鈀或鉑觸媒之氫遝原該叠氮化 物0 有些式（1)化合物含有不對稱中心，且可出現對映異構 型。此等對映異構型可利用相闞技藝專家們習知之方法分 離。這種方法包括例如： (i ) 利用對掌性層析法例如：使用對掌性管柱進行 Η P L C，直接分離；或 (ϋ ) 由鹼（1)與旋光性酸形成之非對映異構鹽進行再 结晶；或 (iii ) 由式（1)化合物與旋光’性試劑反應進行衍化，所 形成之非對映異構性衍生物利用例如：结晶法或層析法分 離，然後再生式（1)化合物。 或者，式（1)化合物可使用化學性或酵素性之不對稱合 成法，直接得到旋光型。 有些式（1)化合物，式中A為 /5 〜 C=C\ R6 ，可出現E與Z (反式與順式）異構物。此等異構物可使用 相關技.藝專家們習知之標準技術，例如：结晶法或層析法 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) —--------¢1-裝------訂------^— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 分離。 键理璺 式（1)化合物之保護神經活性可例舉於其在沙鼠雙測閉 鎖之絕血棋式中抑制神經元遲緩死亡之能力。 所採用之動物為蒙古沙鼠（Mongolian gerbils)(60-80 克）。藥物溶於含有二甲亞碾之等張性食鹽水中。 依R.奇爾（Gill)，A.C.弗斯特（Foster)及G.H.伍德魯夫 (Woodruff) ，，J. Neuroscience, 1987, L, 3343-3349 所 述之製程，將沙鼠之二側頸動脈閉鎖5分鐘，誘發絕血。 全程中，體溫保持37¾。閉鎖後恢復血流，目視檢査，並 使動物存活4天。然後分析海馬體中神經元再生程度。閉 鎖60分鐘後，投與（i.p.)單一爾量受試化合物。閉鎖前不 投藥。式（1>化合物使絕血後之沙鼠CA1/CA2海馬體神經 元之傷害降低之效果顯然證實此等化合物適用於預防神經 元變性。因此此等化合物應具有治療其特徵為漸進式發展 但遲早會造成神經元细胞死亡及功能障礙之急性與慢性神 經精神病變之價值。 本發明新穎治療法之抗藥方式宜為經口式*經直腸式， 局部或非經腸式，劑量為例如：約0.01至1000毫克/公斤 ，最好約1 . 0至500毫克/公斤，且尤指約5.0至200毫 克/公斤，每天可投藥1至4次。劑量將依投藥途徑而定 ’較佳投藥途徑為口服或靜脈內投藥。咸了解，疾病之嚴 重性，患者之年齡及參與之醫師經常會考慮到之其他因素 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） ---------o—^.------、-ir------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

癌⑽60S 五、發明説明（l8 ) 均影響画別之療程及特定患者之最適當劑量。 含本發明化合物之路藥配方宜為經口投與之錠劑，九劑 ，膠囊，糖漿，散劑或粒劑；供非經腸式投藥之無菌非經 腸式溶液或懸浮液；供經直腸式投藥之栓劑；或合適之局 部配方。合適醫藥配方之選擇與製備之合宜製程述於例如 :”藥物學-劑量型設計學”，Μ. E.奥頓，契奇爾李文斯 頓公司，19 8 8 年（” P h a r m a c e u t ί c a 1 s - T h e S c i e n c e 〇 f Dosage Form Design", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988) 0 生產口眼劑量單位型式之含根據本發明化合物之豁藥配 方時，活性物質可混合輔劑/載體，例如：乳糖，蔗糖* 山梨糖醇，甘露糖醇，澱粉如：馬鈐薯澱粉•玉米澱粉或 支鏈澱粉，纖維素衍生物，结合劑如：明膠或聚乙烯吡咯 烷酮，及潤滑劑如：硬脂酸鎂•硬脂酸鈣，聚乙二醇，蠟 類，石蠟，等等，然後壓成錠劑。若需要包衣錠劑時，以 可包含例如：阿拉伯膠，明膠，滑石，二氧化鈦，等等之 濃縮糖溶液包覆依上述製備之核心。或者，可利用相關技 藝上已知之聚合物溶於易揮發之有機溶劑或有機溶劑混合 物中後，包覆錠劑。此等包衣中可添加染料，以便容易區 分含有不同活性物質或不同量活性化合物之錠劑。 製備軟明膠囊時，活性物質可與例如：植物油或聚乙二 醇混合。硬明膠囊可使用上述錠劑之賦形劑例如：乳糖，

I 蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇 > 澱粉（例如：馬鈐薯澱粉， 玉米澱粉或支鏈澱粉），纖維素衍生物或明膠，包含活性 -21 - 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |Qg8〇S a? B7 五、發明説明（β) 物質顆粒。亦可將液態或半固態藥物填入硬明膠囊中。 經直腸投藥之劑量單位可為溶液或懋浮液或可製成栓劑 形式，其中包含活性物質混合中性脂肪基質，或製成明膠 直腸用膠囊，其中包含活性物質混合植物油或石蠟油。 口服用液體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如：含約 〇. 02重量％至約20重量％本文所述活性物質之溶液，其餘 為糖，及含乙醇，水，甘油及丙二醇之混合物。此等液體 製備可視需要含有著色劑，香料，糖精及作為稠化劑之羧 甲基纖維素或相關技藝專家們已知之其他賦形劑。 注射用之非經腸式投藥用溶液可製成含有水溶性豁藥上 可接受之活性物質鹽類之水溶液，其濃度最好約0.5至約 10重量％。此等溶液亦可包含安定劑與/或媛衝劑，且可 使用界面活性劑來改善溶解度。此等製劑宜里不同劑量單 位安瓶供應。 所有製法及實例中所必要之起始物質可自商品購得，但 下列除外： 4 -甲基-5 -吗哩截基氯（Indian J. Chem., Sect. B. 1985, 24R. 535-8)； 2,4-二甲基-5-嗶唑羰基氛（EP 154 132); 5-乙醯基-4-甲基曙唑（Chem. Ber., 1960, ) ; 5 -乙醯基-4-甲基噻唑（J. Agr. Food Chem., 1974, 2.2,, 2 64-9); 4-乙藤基-2,4-二甲基卩等哩（01^111.861-.,1960, 9 3 . -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.-------01¾------iT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五 '發明説明（2〇 ) 1 99 8 - 200 1 )； 斗-乙醯基-2,5-二甲基曙唑（《1.4111.(^6111.5〇(：.， 1975 , 9J—, 6486-6491 )； 5 -乙醯基-3-甲基異聘唑與3 -乙醯基-5-甲基異晖唑（J. Org. Chem., 1989, 2646-2650) 0 製法1 N -田氩某- N- 申某-4-申某-B-暉啤羧縮胺 使4 -甲基-5-晖唑羰基氯（15克）與N，0-二甲基羥胺鹽酸 鹽（11克）之無水氯仿（100毫升）溶液冷卻至01，添加無水 吡啶（28.5克）。使混合物回升室溫。30分鐘後，添加碳酸 氫納水溶液，分離有機層。Κ二氯甲烷萃取水層。合併有 機暦洗滌，脫水及蒸發。殘質經急驟層析法化，產生標題 化合物之白色固體。熔點59-60 °C。 111^111「（00(：13)2.5,3.34及3.82(各3^1,5)及7.86 (1 H , s ) p p in ° 實測值：C, 49.0; Η, 5.6; Ν，16.4〇(：7Η1οΝ203 理論 值 C , 49 . 4 ; Η , 5 . 9 ; Η，16 . 5% 製法2 Ν-田氬某-Ν -甲某- 2.4-二甲某-5-晖啤羧醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ 2,4 -二甲基-5-曙唑羰基氯為起始物質，依製法1.之 一般方法*得到標題化合物之蠘狀固體。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 2 · 4 2 , 2 . 5 , 3 . 3 2 與 3 . 8 (各 3 H , s ) p P m ° 製法3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40S6 ⑽ A? B7 五、發明説明（21 ) s_-p夹瞄其田某-5-腭啤基酮 使含3-溴呋哺（2.5克）之無水乙醚溶液播拌’並於無水 氮氣下冷卻至-70¾，滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液’ 6.8 毫升）。30分鐘後，添加含H -甲氧基-M -甲基-4-甲基- 5-鸣唑羧醯胺（2.89克）之無水乙醚溶液。再過30分鐘後’使 混合物回升至室溫。先後添加乙醇（5毫升）及飽和氛化納 水溶液。K二氯甲烷萃取混合物，所得均質經急驟層析法 纯化，產生標題化合物，熔點82-83. 5”。

MNinrfCDCUmnH’shT.OU.SS.T.QSM 8.42 (各 1H) ppm。 實測值：C， 60.8; H, 4.4; N, 8.0。 CeHvNOa理論值 C, 61.0; H, 4.0； N, 7.9¾ 製法4 5-7,醗甚-2-7,某-4-申某晖唑 使3-氛戊烷-2,4-二酮（46.5克），丙醯胺（50克）與丙酸 (1 5 1克）於1 4 5 t：下加熱5小時。混合物冷卻至室溫後，使 用10M氫氧化納水溶液鹼化至出10 ，並以二氯甲烷萃取 。合併之萃液Μ鹽水萃取，脫水，排除溶劑’留下之褐色 油經真空蒸餾純化，2毫巴時沸點70¾。 13C Nmr (CDCla) 10.6, 13.4, 21.6, 27.2, 144.7,. 1 4 5 . 0， 1 δ 6.4 與 1 8 7 ♦ 2 p p ra。 製法5

I A -田甚-5-丙醢某聘_ 使H -甲氧基-H-甲基-4-甲基-5-晖唑羧醯胺（5克）之無水 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---裝------訂------rx------.---- 働刪 A7 B7__ 五、發明説明（22 ) 四氫呋喃溶液於-40 °C，氮大氣下攪拌，並滴加乙基续化 溴（1M四氫呋喃溶液，35毫升>。30分鐘後’使混合物回升 至室溫，然後再攪拌1小時。添加碳酸氫納水溶液_ 有機層，以乙醚萃取水層。所得物質經急驟層析法純化， 產生之淺黃色液體冷卻時固化。 aH Nmr (CDCU) 1.22 (3H, t), 2.53 (3H, s), 2.85 (2 H , q )與 7 · 8 4 (1 H , s ) p p m。 製法6 4-二田某-5-丙酼某睥邮 依製法5之一般方法，但改用N -甲氧基-N-甲基-2,4 -二 甲基-5-啤唑羧醯胺為起始物質，得到標題化合物之低熔 點固體。 11111「（00(：13)1.21(31^1；)，2.48與2.52(各311, s)與 2.84 (2H, q) ppra。 製法7 4 -甲甚-2-二-珥讷榇某瞎啤 添加正丁基鋰（2.5M己烷溶液，1.1當量）至-70 °C，無水 氮氣下，含4 -甲基噻唑U.0當量）之無水乙醚溶液中。 30分鐘後，滴加三甲矽烷基氯（I.0當量）。使混合物回升 至室溫後，添加飽和碳酸氫納水溶液。依正常方式操作-’ 及真空蒸餾’產生標題化合物’ 1毫米汞柱下之沸點為 42¾ 0 製法8 甲甚-5-腰邮某-3-眹嘀某丽 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公嫠） I---；-----φ~ 裝-------ΙΤ----- (諳先閎讀背面之註意寧項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 408008 at r—-_Ξ__ 五、發明説明（2〇 嵌製法3之方法，但改用H -甲氧基-N-甲基-2,4 -二甲基 ~5 -啤唑羧醯胺，製餚標題化合物，熔點73.5_74.5它。 實測值：C， 62.6; H， 4.7; N, 7.45。 C1〇HeN〇3理論值 C. 62.8； Η , 4.75 ； Ν, 7.3% 製法9 1L丙某4 -田某-5-曙啤某酾 依製法3之方法，但改用環丙基鎂化溴，得到標題化合 物。 1 Η N m r (C D C 1 3 ) 1 . 0 6 與 1 . 2 5 (各 2 Η，m ) , 2 . 5 3 ( 3 Η， s)， 2.65 (1Η， ra)與 7.91 (1Η, s) ppm。 製法1 0 三_級丁某？.4-二甲某-5-暉_某蒯 Μ N-甲氧基-N-甲基-2,4-二甲基-5-曙唑羧醢胺與三级 丁基鋰為起始物質，依製法3之一般方法，製備標題化合 物。 13C Nmr (CDCU) 1 3.7, 1 3.9, 26.0, 43.3, 144.2, 147 ‘ 1 , 160 . 8與 195 . 1 ppm。 製法11 2—, 4-二田某-5-晖啤某2-丙某嗣 KN-甲氧基-H-甲基-2,4-二甲基-5-曙唑羧醢胺及2-丙 基:鎂化溴為起始物質·依製法3之一般方法，製得標題化 合:物。 13C Nrar (CDC13) 13.3， 13.9， 17.9， 36.8, 144.3， 145.3,161.6與193.8??111。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%^· ( 210X：297公釐） I-------〇~裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蝴 60S A7 —_：_Ξ_ 五、發明説明（24 ) 製法1 2

Sj：三氩7,醣某眹晡 添加3-溴呋喃（20克>至-701〇下含正丁基鋰（2.5M己烷溶 液· 60毫升）及乙醚（200毫升）溶液中。30分鐘後，緩慢添 加三氟乙酸乙酯（28.6克）。再過1小時後，使混合物回升 至室溫，攢拌一夜。添加1M鹽酸（100毫升），混合物攪拌 5分鐘。分離有機相*洗滌，脫水及蒸發。殘質蒸餾，產 生標題化合物。沸點11 8 C。 13C Nmr (CDCU) 109.0, 116.2 (q, J 299Hz), 1 2 1 . Ο , 1 4 4 . 9 , 1 5 0 · 6 與 1 7 5 . 5 (q , J 3 7 Η z ) p p m。 製法13 .氟乙醯基唪盼 依製法1 2之方法，但改用3 -溴噻吩，製備標題化合物。 10毫巴時之沸點48Ό。 13C Nmr (CDCU) 116.8 (q, J 2 90Hz), 127.4, 1 2 7 · 9 , 1 3 4 · 5 , 1 3 7 . 3 與 1 7 4 . 8 ( q , J 3 7 H z ) p p ra。 製法14 5 -乙縮某-2-胺某- 4- = M申某嗥_ 添加羥基（甲苯磺醯氧）碘苯（78.5克）至含1,1,1-三氟戊 烷-2,4-二酮之乙腈（500毫升）溶液中。混合物回流加熱.. 45分鐘後，冷卻，並添加硫腺（15.2克）。混合物回流加熱 4小時後，靜置一夜。蒸發，殘質自二氯甲烷中结晶，產 生標題化合物。 13C Nmr (de-DMS0) 29.5, 120.1, (q. J 270 Hz), -27- 本紙張M適用中國國家標準（CNS ) A4規格(21 OX 297公釐） I---； o-^-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 mm_^__ 五、發明説明（25) 125.5,141.1，（q，J35Hz)，170.3#187.2ppm° 製法1 5 只-7.随甚-4 -二.氱申基曄啤 添加製法14之產物（7克）至含硝酸（69%，10毫升）與碟 酸（85%，48毫升）之混合物中。懸浮液播拌，冷卻至-20 C，滴加亞硝酸納（3.6克）之水（30毫升）溶液。於- 20C下 再過30分鐘後，添加次瞵酸（5 0%，19.5毫升）° 15分鐘後 ，使混合物回升至0¾，1小時後，使用40%氫氧化納水 溶液鹼化混合物，Μ二氛甲烷萃取。萃取洗滌，脫水及蒸 發，殘質經急驟層析法純化，產生標題化合物。 13C Kmr (CDCU) 30.3, 120.2 (q, J 270Hz). 1 4 0 . 2 , 1 4 4 . 0 ( q , J 3 8 0 Η ζ )，1 5 5.6 與 1 8 9 . 2 ρ ρ m。 製法16 4 -海-1 . :¾ . 5 -三甲某吡啤 添加4 -溴-3,5-二甲基吡唑（10克）之無水二甲基甲醯胺 (50毫升）溶液至0°C，含氫化納（1.8克）之無水二甲基甲醯 胺攪拌懸浮液中。當氫氣完全釋出後，滴加碘甲烷（8.9克 )。使混合物回升至室溫，30分鐘後，添加飽和碳酸氫納 水溶液（5毫升）。高度真空蒸發後，殘質經管柱層析純化 *產生標題化合物。 - .1 Η N m r· (C D C 1 3 ) 2.2 , 2 . 2 2 與 3.7 3 (各 3 H , s ) p P m。 製法1 7 4 -珥某-2-三氟乙醸某聘_ 滴加卜三氟乙醯基咪唑（10克）至Ot：，無水氮氣下，含 -28- 本紙張Λ度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 - -I- I -1- - - - ^1 - - I - HI I— m I— I n -- n - n - L m HI n - - - I— - - - I - - m - - 1^1 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 408603 A7 _ B7 五、發明説明（20) 4-甲基-2-三甲砂焼基吗唑（j. chem. Soc., Cheni. C o m m u η .，1 9 8 4，2 5 8 ) ( 9 · 9 5 克）之乙醚（1 〇 〇 毫升）溶液中。 混合物於室溫下播拌一夜。加水，分離有機暦，洗滌，脫 水，及蒸發。急驟層析法產生標題化合物。 13C Nmr (De-DMS0)(水合物）ι1〇, 89.5 (q，J 33Hz), 122.3 U, J 287Hz), 1 36.0, 1 36.1 與 158.6 ppm0 _ 製法1 8 F -田氲田.某-4-甲某瞭_ 使用異丙酵組之2 -丙醇溶液堪原4_甲基噻唑甲醛 (J. Ame「. Chem.Soc·， 1982, 104. 4934-4943)。所得酵 經氫化納之二甲氧乙烷溶液處理，添加碘甲烷。蒸餾，產 生標題化合物。 1 3 C N m r ( C D C 1 3 ) 1 4 · 2，5 7 . 0，6 4.9，1 2 7 · 2，1 4 9 . 9 與 150.5 ppm0 實例1 1-Π-眹喃某）-1-(4 -申某.-5-腰独某）乙醇 a) 於_70t!，氮大氣.下，添加正丁基鋰（2.5M己烷溶液 ，20.8毫升）至3-溴呋喃（7.6克）之無水四氫呋喃（25毫升 )溶液中。30分鐘後，滴加5-乙醢基-4-甲基嗶唑（5克 。於-70^0下再過30分鐘後，使反應混合物回升至室溫， 然後攪拌3 0分鐘。添加乙醇（1 2毫升），反應混合物倒入飽 和氯化納水溶液中，以二氯甲烷萃取。所得產物於矽膠或 中性礬土上層析純化。自乙醚中结晶*產生1-(3-呋喃基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） I——I-----01^.------tr-----<w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 408603五、發明説明（27 A7 B7 卜（4-甲基-5-嗶唑基）乙酵之白色固體，熔點102-103 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 XH Nmr (CDCU) 1-9 (3H, s), 2.1 (3H, s), 6.36 (1 H , q ) . 7 . 3 7 - 7 · 4 1 ( 2 H , m )與 7 . 6 7 (1 H , s ) p p m。 13C Nmr (CDCU) 12.4, 28.9, 68.4, 108.8, 130.7, 131.1, 138.8, 143.5, 148.4與149.0 ppm。 實測值：C, 62.3; H, 5.7; N, 7.3。CwHnHOa 理論 值 C, 62.2; H, 5.7; N, 7.25% b) 滴加甲基鋰（1.5M乙醚溶液，4.1毫升）處理- 70¾， 氮大氣下，含3 -呋喃基4 -甲基-5-嗶唑基酮U克）之無水乙 醚Π5毫升）溶液。45分鐘後，使反應混合物回升至室溫， 添加乙醇（2毫升）、將混合物倒入飽和氯化納水溶液中， 以二氯甲烷萃取。層析及结晶後，產生1-(3 -呋喃基）-1-(4 -甲基-5-腭唑基）乙酵，與上述（a)項產物相同。 實例2 1-U -田某-R-曄邮某暖盼甚醵 滴加3-溴噻吩（4.23克）之乙醚（10毫升）溶液至-7〇t， 氮大氣下，含正丁基鋰（2.5M己烷溶液，10. 4毫升）之無水 乙醇（20毫升）溶液中。3小時後，滴加5 -乙醯基-4-甲基 噚唑（2 . 5克）之乙醚（10毫升）溶液。於-7 0 °C下再過2 . 5 .小 時..後，使混合物回升至室溫，然後靜置一夜。混合物倒入 水:中，以醚萃取。所得產物自乙醚中结晶，產生1-U-甲 基-5-噚唑基）-1-(3-噻吩基）乙醇，熔點87-89°C。 ^ Nmr (CDCU) 1.93 (3H, s), 2.0 (3H, s), 7.05 -3 Ο - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---I- - - -- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm 五、發明説明（28 ) (1 H , m ) , 7 . 2 - 7 . 3 5 ( 2 H , m )與 7 . 6 6 (1 H , s ) P P m 〇 13C Nmr (CDCU) 1 2.2, 29.3, 7 1.0, 1 20.8, 1 25.9, 1 26.3, 1 3 1.0, 1 46.9，148.5與 149.3 ppm° 實測值：C, 57.2; H, 5.3; N， 6.6; S， 15.1。 CwHnNOzS 理論值 C, 57.4; H, 5.3; N, 6.7; S, 15.3¾ 實例3 1-U -田某-5-腰唑某）-1-(2 -睐盼某）乙醵 於氮大氣下播拌含噻吩（3.36克）之無水四氫呋喃 （20毫 升）溶液，冷至至-40 t：，並滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液 ，16毫升）。使混合物回升至-20 C，1小時後再冷卻至 -70 °C。滴加5 -乙醯基-4-甲基曙唑（5克）之無水四氫呋喃 (1 5毫升）溶液。再過1小時後，使混合物回升至室溫，再 攪拌2小時。添加碳酸氫納水溶液，以乙醚萃取混合物。 所得物質經急驟層析法純化，產生標題化合物。熔點84-8 5。€：。 b r s ) , 6 · 9 6 ( 2 H , m )，7 . 2 9 (1 Η ’ m )與 7 . 7 2 (1 Η，s ) ρ ρ m ° 實測值：C, 57.1; Η, 5.2; Ν, 6.5。CaoHuHOzS理論 值 C , 57.4 ; Η , 5 . 3 ; H，6.7% - 實例4 关喃某）-1-(4 -申某-只-__某）7.酶 滴加3-溴呋喃（6.8克）之乙醚（15毫升）涪液至_70°C ’氮 大氣下.，含正丁基鋰（2 · 5M己烷溶释，18.4毫升）之乙醚 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（210X297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) nm nn ^^^1 n n^i ^^^1 m II、一ml 1 1 Hr ^^^1 nn Hu ^^^1 mu —^ϋ 1^1 n · 娜 603 a? B7 五、發明説明（29 ) (20毫升）溶液。1小時後，添加5 -乙醯基-4-甲基噻唑 (5克）之乙醚（1 5毫升）溶液。於-7 0 °C下再過3小時後，使 混合物回升至室溫，靜置一夜。混合物倒入水中，以乙醚 萃取。所得產物自乙醚中结晶，熔點102-1041。 1 Η N m「（ C D C 1 3 ) 1 . 9 4 ( 3 H , s )，2 . 2 5 ( 3 H , s )，6.3 5 (1 Η , m ) , 7 . 3 5 ( 2 Η，m )與 8 . 4 7 (1 Η，s ) ρ ρ ra。 13C Nmr (CDCU) 15.9, 30.2, 69.2, 109.0, 131.9, 139.0， 139.7, 143.5, 147.3與 149.0 ppm。 實測值：C, 57.4; H, 5.4; N, eJcCioHnNOzS理論 值 C, 57.4; H, 5.3; N, 6.7% 實例5 1-(2.4-二申某-5-暉啤某）-1-(3-P关晡某）乙醅 依實例4之一般製法，但改用5 -乙醯基-2,4-二甲基噚 唑為起始物質，熔點93 -95 ¾。 aH Nmr (CDC13) 1.88 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.35 (3 H，s ) , 3 · 5 Π H，s )，6 . 3 6 (1 H , ra )與 7 . 4 ( 2 H，m ) p p m ° 13C Nmr (CDCU) 1 2.3, 1 3.6, 29.0, 68.3, 108.9, 130.8, 131.4, 138.8, 143.3, 148.4與 158.8 ppm° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測值：C, 63.8; H，6.4; N, 理論 ®C, 63.75； H, 6.3； N, 6.8¾ 實例6 1-(?.4-二甲某-5-瞎邮某）-1-(3-口关喃某）乙醚 依窖例4之一般方法，使改用5-乙醯基-2, 4-二甲基噻 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402603 Αν B7 五、發明説明（3〇 ) 唑為起始物質，製備標題化合物，熔點104-1051C。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 1 · 9 ( 3 Η，s ) , 2 . 1 5 ( 3 Η，s )，2 . 5 5 (3 Η，s )，3 . 8 5 (1 Η , s ) , 6 · 3 3 (1 Η，ηι)與 7 . 3 8 ( 2 Η , ra ) ppm0 13C Nmr (CDCU) 15.95，18.5, 30.6，69.3， 108.95, 132.1, 138.3, 138.9, 143.4，146.25與 161.9 ppm ° 實測值：C, 59.2; H, 5.9; N, 6.1; S, 14.2。 CnHuNOzS 理論值 C, 59.2; H, 5.9; N, 6.3; S, 14.4¾ 實例7

1-U -甲某-5-嗥唑某）-1-( 畴盼某）乙西I 嵌實例4之一般方法，但改用3 -溴噻吩，製備標題化合 物。熔點 149-151 °C。 ΧΗ Νιβγ ida-DMSO) 1.96 (3H, s), 2.16 (3H, s), 6 · 2 (1 H，s ) , 7 . 0 8 ( 1 H，m )，7 · 5 ( 2 Η , m )與 8 . 8 (1 H， s ) p p m ° 13C Nrar (de-DMSO) 15.8, 30.5, 70.4, 120.6, 125.95, 126.8, 140.8， 146.5, 148.8與 149.2 ppm。 實例測：C, 52.9; H, 5.0; N, 6.0。CioHuHOSz理論 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 值 C , 53 · 3 ; H，4 . 9 ; N，6.2% .. K無水氯化氫之乙醚溶液處理含上述化合物之無水四氫 呋喃溶液，產生1-(4 -甲基-5 -噻唑基）-1-(3 -噻吩基）乙醇 鹽酸鹽。熔點。 111一1'(〇18-〇“0)2.04與2.26(各311,3),6.0(1)1- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 402603 A7 B7 五、發明説明（31) s>， 7.16 (1Η, m), 7.62 (2Η, ra)與 9.5 (1Η, s) ppm 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 l·二丄2 .4-二申某- 某-1-(3-畴盼某）乙醅 以3 -溴噻吩及5 -乙醯基-2,4-二甲基腭唑為起始物質， 依實例4之一般方法，製備標題化合物。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 1 . 8 6 , 1 . 9 2 與 2 . 3 5 (各 3 H , s )，3 . 2 3 (1 Η , b r s ) 與7. 05 , 7 . 27與 7 . 31 (各 1Η, m) Ρ Ρ ΪΒ 〇 13 C Nrar (CDC la) 12 .2, 13 .8 ,29.4, 71 .0, 120 . 8， 126 . 1 , 126 .2, 131 . 3, 147 .1 9 148. 6 與 1 5 8 .9 ρ p m 0 » 實 例 9 1 - (? -Λ某- 4-甲 某-ϋ -晖唑基） -1 -(3- •瞭盼 華 )乙酵 kk 3-溴噻 吩及 5-乙 醯 基-2 -乙基-4- -甲基 m 唑為 起始 物質 f 依 實例4 之一 般方 法 ，製 得 標 題化 合物 > 熔點 77.5 -79 V ο Nmr (CDC1 3) 1 .23 (3H， t ),1 ..77 (3H , s ),1 .9 (3H , s )，2 .6 (2H, q ) ,5. 15 (1H, S ), 7 . 0 (1H, m )與 7 · 23 (2H , m) p pm 0 X 3 C Nmr (CDC 1 3 ) 10 .7, 11 .5 ，2C 1.9, 29 .0 , 70 . 1 > 120 . 1，125 .4 , 125 . 8, 130 .3 I 147 . 3 , 148 .5與 162 · 6 .. PP m 0 實 例 10 1 - (3 -咕喃某）-1 -(4- 甲 某 -曙如 ί華） 丙醇 Μ 3 -溴呋 喃與 4-甲 基 -5- 丙 醯 喟唑 為起 始 物質 ，依 實例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 mm B7 五、發明説明（32 ) 4之一般方法 > 製備標題化合物。 XH Nmr (CDCU) 0.92 (3H, t), 2.0-2.3 (2H, m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.15(3[]，3)，6.36(11111)，7.4(2[1，111)與7.66 (1 Η , s ) p p m ° 實例11

1-(2 -7,某-4-甲某-5-聘唑某）-1-(3-眹喃某）乙SI Μ 3 -溴呋喃及5 -乙醯基-2-乙基-4-甲基啤唑為起始物質 ，依實例4之一般方法，製備標題化合物。 1 Η N m r· (C D C 1 3 ) 1 . 3 2 ( 3 H , U，1 . 8 8 與 2.0 4 (各 3 Η， s)， 2.73 (2Η, q), 2.82, (1Η, br s), 6.38 (1Η, m)與 7.4 (2H, m) ppm° 13C Nmr (CDCU) 1 1.1, 12.5, 2 1.5, 29.1, 68.6, 108.9， 130.9, 131.4, 138.9, 143.4, 148.0與 163.2 p p m ° 實例1 2 二申基-5-嗥唑某-瞎盼某）丙醅 M3-溴噻吩及2,4-二甲基-5-丙醯曙唑為起始物質，依 實例4之一般方法製備標題化合物。Μ製備性HPLC純化， 產生白色固體，熔點81-83t：。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 13C Nmr (CDCU) 8.0, 12.4, 1 3.8, 35.1, 74.5,.. 1 24.0, 124.9, 126.δ, 1 32.5, 147.7, 249.9與 159.0 ppm ° 實測值：C, 60.6; Η, 6.2; N, 5.7°C12H15N02S理論 值 C, 6.0.7; H, 6.4; N, 5.9% -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 __ A7 B7 五、發明説明（33) 實例13 L-(H二田某-A-腰邮某）-1-(3 -呋喃基）Z醇. M3 -溴呋哺及4 -乙醯基- 2,5-二甲基噚唑為起始物質’ 嵌葶例4之一般方法，製備標題化合物。 1»〇^(〇&(：13)1.8,2.12與2.34(各3!^3)，3.6 (1 Η，b r s )，6 . 3 8 (1 Η，m )與 7 . 3 2 ( 2 Η，m ) P P m ° laC Nmr (CDC13) 11.1, 13.6, 29.2, 68.1, 109.1, 1 3 2 . 1 , 1 3 8 . 7 , 1 4 2.4，1 4 3 . 1 與 1 5 8 · 2 p p m ° 實例14 L· ( 2 . 5 -二申某-4 -曙_某）-1 - (3 -嗥盼某）乙醇一 Μ 3 -溴噻吩及4 -乙醯基-2,5-二甲基晖唑為起始物質’ 依實例4之一般方法，製備標題化合物，熔點83_84” ° 1 Η N m r (C D C 1 3 ) 1 · 8 8 , 1 · 9 8 與 2 . 3 5 (各 3 Η，s ) , 3 . 8 5 (1Η, br s), 7.08 (1Η, m)與 7.26 (2Η， ra) PPm° 13C Nmr (CDC13) 10.8, 13.5, 29.6， 70.6， 120.4， 125.6， 126.4， 139.1, 142.5， 148.2與 158.2 PPm° 實例1 5 1-(2.R-二田甚-2-P主喃某）-1-(4 -甲基-5-噻..遞一基）醇-使4 -甲基噻唑（6.51克）之無水四氫呋喃（5〇毫升）溶液於 無水氮氣下攪拌，並冷卻至-70 t：，滴加正丁基鍾（2.5认己 烷溶液，29毫升）。30分鐘後，添加三甲矽烷基氛（7·14克 )，使混合物回升至室溫。30分鐘後，混合物再度冷卻至 -70t：，滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液’ 29毫升）° 30分鐘 後，滴加3 -乙醢基-2 , 5 -二甲基呋喃（1 〇克）。混合物於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------〇-裝------訂---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 402603 A7 B7 五、發明説明（34 ) -70°C下攪拌1小時，使之回升至室溫。30分鐘後，添加碳 酸氫納水溶液，Μ乙醚萃取混合物。合併之萃液洗滌，脫 水及蒸發，產生標題化合物，自乙醚中再结晶，熔點 100 . 5-101 . 5t ° "H Nmr (CDCU) 1.9, 2.06 與 2.24 (各 3H, s), 2.42 (1 H , b r s ) , 5 . 9 4 (1 H , s )與 8 . 5 7 (1 Η，s ) p p m。 實測值：C, 60.6; Η, 6.5; 5.9。 C12H15N02S理論 值 C, 60.7; Η, 6.4; N, 5.9% 實例16 1-(?-眹P南某-申某-5-嗥啤某）乙酿 Μ 4 -甲基噻唑及2-乙醯_呋喃為起始物質，依實例15之 一般方法，製備標題化合物。熔點1 27 - 1 28 °C。 1 Nm「（CDCU) 1.97 與 2.18 (各 3H, s), 3.3 (1H, b r s ) , 6 . 3 2，6 . 3 9 與 7 . 4 1 (各 1 Η，m )與 8 . 5 6 (1 H , s ) p P ra 0 實測值：C, 57.3; Η, 5.2; N, e.ecUoHuNOzS 理論 值C, 57·4; Η, 5.3; H, 6.7% 實例1 7 1-U -申某-5-皞邮某）-1-(2-嗥盼某）乙醅 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M4 -甲基噻唑及2 -乙醯基噻吩為起始物質，依實例15之 一般方法，製備標題化合物。熔點146 . 5-147 . 5 ¾。 1{1“「（00(：13)2.08與2.23(各31^,$),3.14(111， b「 s), 6.96 (2H， m)， 7.3 (1H, m)與 8.54 (1H, s) p p ra 0 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 40S603 : D f 五、發明説明（35 ) 宵測值：C, 53.0; Η, 5.0; N, e.OoCxoHuNOSz理論 值 C, 53.3; Η, 4.9; N, 6.2% M無水氯化氫之乙醚溶液處理含上述化合物之無水四氫 呋喃溶液，產生1-U -甲基-5-噻唑基）-1-(2-噻吩基）乙醇 鹽酸鹽。熔點109.5-110. 5¾。 M Nmr· (de-DMS0) 1.84 與 1.95 (各 3H, s), 3.87 (br s), 6.65, 6.73 與 7.13 (各 1H, in)與 8.84 (1H, s) ppm o 實例1 8 1-( 5-嗥啤某）-1-( 3-膝盼某）乙醅 使含正丁基鋰（2.5M己烷溶液，5.6毫升）之乙醇（25毫升 )溶液於-70Ρ，氮大氣下攪拌，滴加2 -三甲矽烷基噻唑 (2克）之乙醚（25毫升）溶液。30分鐘後，滴加3 -乙醯基噻 吩（1.93克）之乙醚（25毫升）溶液。再過45分鐘後，使混合 物回升至室溫，並携拌1小時。添加飽和碳酸氫納水溶液 ，分離有機層。Μ乙醚萃取水層。合併有機層，洗滌，脫 水及蒸發，殘質經急驟層析法純化，產生標題化合物之油 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) aH Nmr (CDCU) 2.02 (3H, s), 3.82 (1H, br s), 7.07(〇，111),7.28(211，111)，7.56(1{1，5)與8.63 .- (1 H , s ) p p m ° 13C Nmr (CDCU) 32.3，71.8，120.8，126.0, 1 2 6 . 4 , 1 3 9 . 3 , 1 4 7 . 9 , 1 4 8 . 3 與 1 5 2 . 9 p p m。 實例1 9 -3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） mm A7 A 7 B7 五、發明説明（36) l-n-眹喃某）-1-(4 -甲某- !5-晖邮某）7,烯 K1M無水氯化氫之乙醚溶液（1.1當量）處理1-(3 -呋喃基 )-1-(4 -甲基-5-曙唑基）乙醇（900毫克）之無水氯仿溶液。 於室溫下10分鐘後，添加碳酸氫納水溶液，K二氯甲烷萃 取混合物。所得產物質經急驟層析法純化，產生標題化合 物之幾近無色液體。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 2 . 2 2 ( 3 H , s ) , 5 . 4 2 與 5 . 5 9 (各 1 Η , s ) , 6 . 5 5 與 7 . 4 4 (各 1 Η , m )與 7 . 5 2 與 7 . 8 1 (各 1 Η , s ) p p m ° 13C Nmr (CDCU) 1 3.0, 1 09.2, 1 1 5.0, 1 23.9, 128,1， 133.2, 140.9, 143.2, 145.4與 148.9 ppm。 實例20 1-n-咕嘀某）-1-(4 -申某-5-暉啤某）-1-丙烯 M 1-(3-呋喃基）-1-(4-甲基-5-啤唑基）丙醇為起始物質 ，依筲例1 9之方法，得到標題化合之E與Z異構物混合物 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1[<11^(00(：13)1.8與1.92(總311，0),2.02與2.12 (總313),6.：1-6.3(總111，5),6.37與6.5(總1[1， 111),7.18與7.43(總1}1，3),7.38與7.5 (總11^111)與 7 · 74 與 7 . 89 (總 1H , s ) ppm。 實例2 1 1-(2.4-二申某-5-暉唑某）-1-(2-眹喃某）乙烯_除翰 Μ 1M無水氛化氫之乙醚溶液（1.2當量）處理1-(2,4 -二甲 基-5-曙唑基）-1-(3 -呋喃基）-1-甲氧乙烷（790毫克）。所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402603 A7 B7 五、發明説明（r) 得之標題化合物為白色固體，濾出，洗滌及乾燥。熔點 1 28. 5 - 1 30 T：。 13C Ninr (de-DMSO) 12.7, 13.7, 109.5, 114.8, 123.8, 127.8, 132.7, 141.5, 144.0, 144.6與 159.7 p p m ° 實測值：C, 58.3; Η, 5.3; N，5.9。CuHuNOs.HCI 理 論值 C, 58.5; Η, 5.4; N，6.2% 實例22 1-f?.-眹晡某）-1-(4 -甲某-5-晖啤某）乙醅 滴加5 -乙醯基-4-甲基曙唑（4克）之無水乙醚溶液至-20 t：下，含2 -鋰呋喃（1當量）之乙醚溶液中。使混合物回升 至室溫，靜置一夜。操作及急驟層析後，產生標題化合物 之白色固體，熔點7 3 - 7 5 °C。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 1 . 9 3 與 1 . 9 5 (各 3 H , s ) , 2 . 9 2 (1 Η , s ) , 6 . 3 0 (1 Η , m )，6 . 3 8 (1 Η，m ) , 7 . 4 1 與 7 . 7 1 (各 1 Η， s ) ρ ρ m ° 實例23 1-(2.4-二申某-5-瞎唑某）-1-( 3-吡啶某_ 滴加5 -乙醯基-2,4 -二甲基噻唑（2.5克）之無水乙醚溶液 (10毫升）至-70勺下，含3 -鋰吡啶（來自3.5克3 -溴吡啶 之乙醚攪拌溶液中。3小時後，使混合物回升至室溫。再 過1小時後，添加碳酸氫納水溶液，分雛有機層。Μ乙醚 萃取水層。由合併之有機層得到之物質經急驟層析純化， 產生標題化合物，熔點1 07.5-109 Ό。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I--------©1 裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40謂3 A7 B7 五、發明説明（3S ) 13C Nmr (CDCU) 1 6.3, 1 8.7, 32.7, 7 1.9, 1 23.1, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 3 . 5 , 1 3 7 . 9 , 1 4 2 . 4 , 1 4 6 · 9 , 1 4 8 · 0 與 1 6 2 . 2 p p in。 實例2 4 .1-(2.4 -二甲某-5-瞎啤某）-1-(2-吡晾某）7,醅 採用實例23之一般方法，但改用2 -鋰吡啶，得到標題化 合物。熔點104-105C。 13C Nmr (CDCU) 16.2, 18.8, 31.9，72.5，120.1, 122.4, 1 36.9, 137.2, 147.3, 148.6, 16.1.8 與 163.5 p p m ° 實例2 5 1 - ί ·?. 5 -二申某-4 -基聘啤某）-1 - ( 3 -眹喃某）乙鵪 依宵例4之一般方法，但改用4 -乙醯基-3,5-二甲基異啤 唑（J. Am. Chem. Soc., 1975, 9JL, 6484-6491)為起始物 質，製備標題化合物。熔點8 8 -90 °C。 1 Η N m r ( C D C 1 3 ) 1 . 8 3，2 . 11 與 2 . 3 3 (各 3 H , s ) , 6 . 3 3 與 7.38 (各 lH. dd)與 7.42· (1Η, t) ppm。 實例26 1-m-二甲某-4-居曙邮某）-1-( 3- _盼某）乙酿 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例4之一般方法，但改用4 -乙醢基-3,5-二甲基異 晖唑及3 -溴噻吩為起始物質，製備標題化合物。熔點 -9 3.5 -95。。° 13C Nni「（CDCU) 11.8, 12.7，30.3, 70.1，119.3, > 120.8, 126.4, 126.5, 148.4, 158.9與 164.8 ppm 。 實例27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 40S603 A7 _ —_B7_ 五、發明説明（39) 1二12 . 4 -二甲基-5 -暌啤某）-1 - η -眹喃某）7,某田華醚 添加1-(3 -呋喃基）-1-(2,4 -二甲基-5-噚唑基）乙酵（2克 >之無水Ν,Ν-二甲基甲醢胺（15毫升）溶液至0它下，含氣化 納（80%，300毫克）之無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）搜 拌懸浮液中。20分鐘後，滴加甲基碘（1.5克）。使混合物 回升至室溫，30分鐘後，添加碳酸氫納水溶液。混合物隨 後蒸發至乾。殘質Μ水處理，Κ乙醚萃取。所得物質經急 驟層析純化*產生標題化合物。 13C Nmr (CDCU) 12.5，13.8，24.8, 50.9，73.4， 109.3, 129.1, 132.7, 139.7, 143.1, 146,5與 159.2 P P m ° 實例28 1QP矣喃某）-W4 -甲某- F；-瞟_某某甲某嗌 採用實例27之一般方法，由1-(3-呋喃基）-1-(4-甲基 -5-晖唑基）乙酵製備標題化合物。 4 Nmr (CDCU) 1.81, 2.14 與 3.16 (各 3H, s)，6.32 與 7.7 4 (各 1 H , b r s )與 7 . 4 (1 Η，m ) p p m。 實例29 1-(9 -嗛睞某）-1-(2 -噻盼某）乙_ 滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液，13. 4毫升）之無水乙醚-(25毫升）溶液至-70勺，無水氮大氣下，含2-溴噻唑（5克 )之乙醚（50毫升）攪拌溶液中。30分鐘後，滴加2 -乙醯基 噻吩（3.85克）之乙醚（25毫升）溶液。再過1小時後，使混 合物回升至室溫，攪拌一夜。加水，Μ乙醚萃取混合物， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） ---------ο-—-------、玎----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408601 A7 B7 五、發明説明（40 ) 產生之標題化合物自乙醚中再結晶。熔點112-113¾。 13C Nmr (CDCU) 31.6, 74.8, 1 19.7, 124.1, 125.3，126.8, 142.2, 150.5與 177.1 ppm。 依宵例29之一般方法，使用適當嗣，製備實例30至3 5化 合物。 實例3 0 1-(2 -眹喃某）-1-(2 -瞎睞某）7,酿 熔點9卜92t：。 13C Nmr (CDCU) 28.3, 72.7, 106.4, 1 1 0.3, 1 1 9.7, 1 42.1, 1 42.4, 1 56. 6與 175.4 ppm。 實例31 1-(2 -嗥邮某）-1-( ·?-晦盼某）7,酿 熔點 107-1 08 t：。 13C Nmr (CDCU) 30.6, 74.6, 1 19.3, 121.1, 126.0, 126.1， 142.2， 147.3與177.8 ppm° 鹽酹翻，熔點120-122 °C。 13C Nmr (de-DMSO) 30.2, 73.8, 120.2, 120.6, 125.9， 126.3, 141.1, 148.1與 179.8 ppm。 賁例32 1-Π -甲某-2-吡咯某）-1-(2 -瞭邮某）乙_ 熔點 143-144 t：。 13C Nmr (CDCls) 31.8, 35.4, 72.9, 106.3, 108.4, 119.9, 124.9, 134.2, 141.7與 177·δ ppm。 實例33 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） I---,----0—^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 402603 at B7 五、發明説明（41 ) 1-(2-¾妝P夹喃某）-1-(2 -瞎_某）乙醅 熔點 120-121 υ。 13C Hmr (CDCU) 28.3, 73.2, 1 03.0, 1 1 1.3, 119.9, 121.3, 122.9, 124.5, 128.0, 142.1, 155.0, 1 5 9 . 3 PI 1 7 4 . 7 p p m ° 實例34 1-(2-噻睐某）-1-(3 -皞盼某）-2.三氩乙_ 熔點 96-97¾。 實測值：C,40.6; H, 2.1; N, 5.2。 CeHeF3N0S2 理論值 C, 40.75; Η, 2.3; N, 5.3% 實例35 1-(3-眹喃某）-1-(2 -瞎睞某丄2 -三氟7,憩 熔點 106-1 07 t：。 實測值：C, 43.6; H, 2.3; N, 5.5。 C9HeF3N02S 理論值 C, 43.4; Η, 2.4; N, 5.6% 實例36 1-M. 5-二甲某-2-瞎啤某）-1-(2-嗥盼某 滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液，9.7毫升）至-70ΐ：，無水 氮大氣下，含4,5-二甲基噻唑（2.5克）之無水乙醚（30毫升 )攪拌溶液中。30分鐘後，滴加2-乙醯基噻吩（3.1克）.之 乙醚（20毫升）溶液。再過1小時後，使混合物回升至室溫 後::，依正常方式操作，產生標題化合物。 熔點 1 2 9 - 1 3 0 t：。 13C Nmr (CDCU) 1 1.2, 14.6, 3 1.6, 74.3, 1 2 3.9, -44 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • - I I. —! - —II - - I - - - 1/ yr— .-- --- 11 - :!1 1- - HI II 一,Jn 0 I I IK —I— - - .^-----I m - ---1 is Is 1-- _- -- 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 40260¾ at B7 五、發明説明（42 ) 1 2 4 . 9 , 1 2 6 . 6 , 1 2 7 . 2 , 1 4 7 · 3，1 5 1 · 2 與 1 7 1 . 7 p p m。 實例37 ?-(4 -甲某-2-嗥啤某）-2-(2 -噻盼某）四氣眹喃 採用實例3 &之一般方法，由4 -甲基噻唑及4 -氯-卜（2 -噻 吩基）-卜丁酮製備標題化合物。 熔點 59-60 C。 13C Nmr (CDCU) 17.4, 26.2, 41.2, 69.3, 86.2, 113.9, 124.2, 124.7，126.8, 14 8.9, 153.1 與 175.6 ppm0 實例3 8 1-(4.5-二申基-2-_啤某）-1-(3-瞎盼某）-2.2.2-三氤乙 酵— . Μ 3 - ( 2 , 2 , 2 -三氟乙醯基）噻吩為起始物質，使用實例 3 6之一般方法，製備標題化合物。 熔點 9 0 - 9 2 °C。 實測值：C, 45.1; H，3.2; H, 4.6。CnfUoFdOSa 理論值：C，45.0; Η, 3.4; N, 4.8% 依實例4之一般方法，使用適當酮，製備實例39至45化 合物。 實例39 ·- 1 - η - Ρ夬喃某）-1 - Ο g某-5 -留暉唑某）7,醇 13C Nmr (CDCl.a) 11.3, 28.4, 68.5, 101,2, 108.5, 1 30.2, 1 39·0，143·3 , 159 . 6與 175.9 ppm ° ·. 實例40 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 4W03_ _ 五、發明説明（43 ) ι-η-眹喃某）-1-( 5 -甲某- ·? -留暉邮某）7, _ 熔點 49-52 Ϊ。 13C Nmr (CDCU) 12.2, 29.1, 68.7, 99.8, 1 08.7, 1 3 1 . 4 , 1 3 8 · 8 , 1 4 3 . 3 與 1 6 9 . 6 p p in。 實例4 1 1 - ( 3 - P#晡某）-1 - ( 4 -三M申某-5 -瞎邮某）醅 熔點 84-85 t：。 XH Nmr (CDCU) 1.95 (3H, s), 3.15 (1H, s), 6.27 (1 H , m ) , 7 . 3 2 ( 2 H , m )與 8 . 5 6 (1 H , s ) p p in。 實例42 1-揋丙某-1-( ·Ί-Ρ关晡某）-1-(4 -甲某-5-暉啤某）甲醅 熔點 8 5 - 8 6 t。 13C Nmr (CDCU) 1.3, 1.5, 12.5, 20.4, 70.3, 109.3, 129.9, 131.5, 139.8, 143.2，148.4與 148.6 p p m ° 實例43 ?二申某-1-(2.4-二申某-5-曙啤某）-1-( 3- P# 喃某）-1 -丙醇 熔點 163-16410。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13C Nmr (CDCU) 1 3.2, 1 3.8, 25.3, 40.2, 78.2,-111.0, 128.6，132.9, 1 40.3, 1 47.3與 158.4 ppm。 • 實例44 1-(2.4-二g某-5-暉啤某）-1-(3-眹喃某-申某-1-丙 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 403603 五、發明説明（44 ) 13C Nrar (CDCI3) 12.6, 13.8, 16.9, 36.9, 75.3, 109.3, 129.5, 132.0, 139.6, 142.8, 148.0與 158.9 p p m ° 實例45 1-(31夹嘀某）-1-(4-申某-2-晖唑某）-2.2,2-三氟乙醇 M Nmr (CDCU) 2.18 (3H，s), 6.16 (1H, s)與 6.67, 7.42, 7.46與 7.68 (各 1H, m) ppm。 實例46 1-U -田甚-?.1装邮某）-1-(3 -瞎盼某）乙醇 依實例2之一般方法，並使用2 -乙臨基-4-甲基晖唑， 得到標題化合物。 13C Nmr (CDCU) 1 1.4, 28.5, 71.7, 120.8, 125.7, 126.1, 134.8, 136.3, 146.1 與 166.8 ρρπι° 實例47 1-(2 -笼祐P#喃某某-5-膣_某）乙醇 滴加正丁基鋰（2.5M己烷溶液，1當量）至-70 °C ’無水氮 大氣下，含4 -甲基-2-三甲矽烷基噻唑（1當量）之無水乙醚 溶液中。30分鐘後，添加2-乙醢基苯並呋喃U當量）之乙 醚溶液。1小時後，使混合物回升至室溫*添加飽和碳酸 氫納水溶液中止反應。依正常方式操作，於矽膠上進行管 柱層析，產生標題化合物。 :熔點 1 39-140 t：。 實測值：C, 64.65; H, 5.0; N， 5.3。 C14H13N02S 理論值 C, 64.85; Η, 5.1; 5.4% -47- 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ I.--：-----ο-裝------訂----^--.f''線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 408603 B7 五、發明説明（45 ) 依實例47之一般方法，使用適當_ *製備實例48至50化 合物。 實例48 1-(5 -甲某-2-眹喃某-串某-5-瞎_某酿 熔點 120-1 23 1C。 13C Hmr (CDCU) 1 3.4, 1 5.8, 28.5, 70.3, 1 06.2, 107.5，138.3, 147,9，149.3，152.3與 155.0 ppm。 實例49 1- (1-审某-3-吡瞄某-申某-5-瞎睞某）7,醅 熔點 11 6 - 11 7 。 13C Ninr (CDCU) 16.2, 30.2, 36.4, 70.9, 1 06.5, 1 1 9 . 2 , 1 2 2 . 2 , 1 3 0 . 4 , 1 4 1 · 4 與 1 4 8 . 5 p p m。 實例50 2- (4 -甲某- 某-瞎盼某）四氩眹喃 使用4-氯-1-(2-噻吩基）-卜丁嗣進行。 αΗ Nmr iCDCU) 2.0-2.16 (2H, m) . 2.33 (3H, s), 2.5-2.62與 2.68-2.8 (各 1H, s), 4.06 (2H, m), 6.9 (2 H , m )，7 . 2 4 (1 H , m )與 8 . 5 7 (1 H，s ) p p ra。 依實例27之一般方法，使用適當酵，製備實例51至5 3化 合物。 ·- 實例5 1 1 - ( 2.4 -二申某-5 -暍啤某）-1 - Π - P夹喃某）7,某7,某醚 13C Nmr (CDCU) 12.4, 1 3.8, 15.5, 25.4, 58.6, 72.9， 109.3, 129.5, 132.4， 139.5， 143.0, 146.9與 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--------.--裝------訂-----'' 级 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

4Q260S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 158.9 ppm0 實例52 1-(2-瞎唑某）-1-(2 -瞎盼某）乙某甲某酿 13C Nmr (CDCU) 25.3, 5 1.3, 79.8, 1 1 9.5, 1 25.5, 1 25.7, 1 26.5, 1 42.3, 147.8與 176,2 ppm。 實例53 1-U -申某-5-瞎邮某）-1-(2-瞎盼某）乙某申某辭 熔點 49 -50 。 實測值：C, 55.1; H, 5.2; N, S.ScCuHuNOSz 理論值 C, 55.2; Η, 5.5; N, 5 . 85% 類似實例19至21之方法由相應之三级醇進行酸催化脫水 ，製備實例5 4至5 7化合物。 實例54 1-(3.5-二甲某-4-基晖呻某）-1-(3-瞎盼某）71烯 熔點 3 5 - 3 6 °C。 實測值：C, 64.5; H, 5.4; N, BJcCnHuNOS 理論值 C, 64.4; Η, 5.4; N, 6.8% 實例5 5 1-(2.4-二甲某-5-嗥唑某）-1-(1-申某-2-吡眩某）7,烯 13C Nmr (CDCU) 1 5.5, 1 9.0, 34.7, 107.5, 1 10.2, 1 17.5, 123.9, 131.7, 132.0, 133·4, 148.8與 16 3.3 ρ Ρ HI ° 實例56 1-(1-申某-3-¾瞄某）-1-(4 -甲某-5- _唑某）7,烯 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁)

A7 B7 102603 五、發明説明（47 ) 13C Nmr (CDCU) 1 6.1, 36.2, 106.6, 1 1 2.7, 1 2 1.2, 1 22.7, 1 25.1, 1 3 1.9，1 33.6, 1 49.8與 149.9 ppm0 茛例57 1-0.4-二甲某-5-暍邮某夹喃某）-2 -申某-1-丙烯 熔點 125-126 1C。 13C Nmr (CDCU) 9.2, 1 3.4, 22.6, 23.1, 1 1 1.0, 112.1, 122.0, 125.4, 141.3, 143.4, 145.0, 149.4 與 162.4 ppm° 實例58 1-(2 -P矣喃某）-1-(1. ·Ί.Η-三甲某-4-附：邮某）7,醅 使4-溴-1，3 , 5-三甲基吡唑轉化成相應之4-鋰化合物， 随後於原位與2 -乙醯基咲喃反應。 熔點 1 0 2 - 1 0 5 。 實測值：C，65. 1; H, 7.4; N, 12.5。C.12HlsN2〇2 理論值 C, 65.4; Η, 7.3; 12.7% 實例59 1-(2.4 -二甲某-5-晖唑某）-1-(3-P# 喃某）-2.- M. 7, 醇 col._ · 添加四丁基銨化氟（250毫克）至-10¾下，含2,4 -二甲基 -5 -腭唑基3 -呋喃基酮（1.7克）與（三氟甲基）三甲矽烷 Π.9克）之無水四氫呋喃（30毫升）溶液中。使混合物回升 至室溫。45分鐘後，添加6M鹽酸（30毫升）。1小時後，添 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------φ-批衣------1T------y 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm A7 __·___B7_______ 五、發明説明（48) 加飽和碳酸氫納水溶液鹸化混合物，Μ二氯甲烷窣取。所 得物質經急驟層析法純化，自乙醚中再结晶。 熔點 1 2 9 - 1 3 0 . 5 t： 〇 實測值：C, 50.45; Η, 3.7; H，5.3。CnH1〇F3N〇3 理論值 C, 50.6; Η, 3.9; N, 5.4% 實例60 1-(2.4-二申某-朽-瞭烛甚、-1-(1-田某-?-吡咯基丄^^~ 使正丁基鋰（2.5Μ己烷溶液，20毫升）之無水乙醚’溶液於 無水氮下冷卻至-70t：，添加TMEDA (5.8克）.。5分鐘後’ 滴加卜甲基吡咯（5.4克）之乙醚溶液。再過15分鐘後*滴 加5 -乙醯基-2,4 -二甲基噻唑（4.5毫升）。30分鐘後’使混 合物回升至室溫，並依一般方式操作。 熔點1 9 4-1971 (分解）。 13C Nmr (CDCU) 14.4, 18.8, 31.6, 35.5, 70.7, 106.1, 108.0, 124.7, 135.0，137.5, 145.7與 162.5 P p m ° 實例61 1-(5-(2-镡乙某）-4-申某-2-瞎_基）-1-( ·?-嗥盼基）乙麗-添加正丁基鋰（2.5M己烷溶液，75毫莫耳）至-7〇t： ’無 水氮大氣下，含5-(2-羥乙基）-4-甲基噻唑（35毫莫耳）之 無水四氫呋喃（80毫升）溶液中。30分鐘後，滴加3 -乙醯基 噻吩（38毫莫耳）之無水四氫呋喃（〗〇毫升）溶液。1小時後 ，使混合物回升至室溫，攪拌一夜°作正常方式操作後， 管柱層ff，產生標題化合物。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------裝------訂------：線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 408603 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（码） 熔點 1 27- 129 10。 13C Nmr (de-DMS0) 15.7, 30.3, 30.8, 62.1, 74.5, 120.9, 126.4, 127.4, 129.0, 148.0, 149.6與 175.4 p p m ° 實例62 1-( 5- (2 -7,醣氬乙某）-4 -甲某-2-瞎唑某）-1-(3-嗥盼某） 於室溫下，於三乙胺之存在下，Μ乙醯氛之二氯甲烷溶 液處理實例6 1產物。 13C Nmr (CDCU) 14.9，20.9，26.0, 30.7，64.0, 74.4, 121.1， 126.0， 126.1， 127.5, 147.5, 148.6, 170.7與 173.7ppm° 實測值：C， 54.1; Η, 5.6; N, 4.45。 C14H17N03S2 理論值 C, 54.0; Η, 5.5; N, 4.5% 茛例63 1-U-海-3-眹喃基）-1-(2.4-二申某-5-暉啤某）乙輯 嵌實例la之一般方法，但改用5 -乙醯基-2,4-二甲基腭 唑及 4-溴-3-鋰呋喃（Liebigs Ann. Chem.， 1986， 625-637)，製備標題化合物。 熔點 124-125 1C。 13C Nmr (CDC13) 12.3, 13.7, 27.6, 68.5, 99.0, 129.9, 132.0， 140.4, 142.7， 146.9與 159.0 ppm。 實例6 4 1 - ( 5 -甲氣甲某-4 -甲*-2 -瞎邮某)-1 - ( 3 -嗥盼某J乙醇 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------〇~ 抑衣------1T-----©線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 <〇36〇a -__?Z_ 五、發明説明（5〇 ) 嵌實例36之一般方法，但改用3 -乙釀基噻吩及5 -甲氧甲 基-4-甲基噻唑，製備標題化合物。 熔點7卜7310。 13C Nmr (CDCU) 15.1, 30.7, 57.9, 65.9, 74.4, Ul.l, 125.9, 126.0， 128.5, 147.3， 149.5與 175.4 P p m 〇 實例65 1二II澍甚-1-0眹瞄某）-1-(4 -甲某-5-晖唑基）乙烷 使W3 -呋喃基）-1-(4 -甲基-5-嗶唑基）乙醇（1克）懸浮 於苯（4毫升）中。先後添加三甲矽烷基疊氮化物（822微升 )及三氟化硼乙醚鹽（770微升）。混合物於室溫下攪拌一 夜*倒人水中•萃取，產生標題化合物。 13C Nmr (CDCU) 12.4, 25.9，59.9, 108.8, 127.4， 132.5, 1 39.6, 143.9, 146.1 與 149.0 ppm。 實例6 6 L-(3-D#脑甚）-1-(4 -甲某-暉_某）乙胺 使實例65之產物於乙酵中，在10% Pd/C之存在下進行氫 每，產生標題化合物。 熔點 82.5-83.5 °C。 13C Nmr (CDCU) 1 2.7, 29.9, 50.5, 1 0 9.0, 1 29.5, 1 32·4 , 138.4, 143.3, 148.0與 150.6 ppm。 簧例6 7 1.二曼氳某-1-(2 -嗥啤基）-1-(2-瞎盼某17,摈 M 1-(2 -噻唑基）-1-(3 -噻吩基）乙醇為起始物質，依實 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標隼局員工消費合作社印製 408603 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（si ) 例6 5之方法，得到標題化合物。 laC Nmr (CDCla) 26.8, 66.2, 119.8, 122.4, 1 2 6 . 〇 , 1 2 6 . 6 , 1 4 3 . 0 . 1 4 3 . 2 與 1 7 3 . 4 P P m ° 實例68 1二X 2 -膣邮某）-1-( 瞎盼某）7,腌 依實例66遢原實例67產物，產生標題化合物。 13C Nmr (CDC13) 31.6， 57.4， 118.8， 120.3， !25.8, 126.0, 142.4, 148.4與 179.7 ppm° 實例69 1^(2 . 4-二田某-5-嗶邮某）-1 - Ο眹喃華）-2 , H三氟

I 於室溫下，使1 - (2 , 4 -二甲基-5 -聘唑基）-卜（3 -映喃基 )-2,2,2 -三氟乙醇（160毫克）懸浮於笨（2毫升）中。先後·添 加二苯基磷醯基盤氮化物（156微升），及1,8-重氮雙環 [5 . 4 . 0 ]十一碳-7 -烯（11 2微升）。混合物攪拌2 〇小時’加 乙酸乙酯及水稀釋。依正常方式操作，產生卜蠱氮基一 (2,4-二甲基-5-噚唑基）-1-(3-呋喃基）-2,2,2-三氟乙烷 。採用實例66之方法還原此疊氮化物，產生標題化合物。 13C Hmr (CDCU) 12.4, 13.8, 58.0, (q, J 30Hz), 109.9, 122,8, 125.7, (q, J 286Hz), 135.0, 141.0,- ‘ 3，143.4與 159 · 8 ppm。 實例70 瞄某）-1-(4-甲某-5-曙啤某）7,某）1乙磕 暖_ -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閒讀背面之注意事頰再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402603 A7 B7 五、發明説明（52 ) 於 三 乙 胺 之存 在下 > K乙醯氯處 理 實例66 產物 » 產 生 標 題 化 合 物 〇 1 a 'C Νπ 1 Γ (CDC 1 3) 12 .6., 23.8, 2E i . 6 , 52 .5， 108 . 9， 129 . 4, 1 30 .8 , 139 . 5 , 143.6, 147. 1 , 148 .0 與 168 .9 1 ppm· 藥理實例 下 列 實 例 說明 適用 於 本發明方法 之 路藥姐 合物 〇 組 物 1 - 實 例 5 化 合 物 10克 乳 糖 94克 微 晶 纖 維 素 86克 聚 乙 烯 吡 咯 烷酮 8克 硬 脂 酸 m 2克 取 宵 例 5 化合 物， 乳 糖，纖維素 及 聚乙烯 吡咯 烷 酮 a.W. 過 篩 及 混 合 0 硬 脂酸 鎂過 篩 ，摻入上述 混 合物中 。使 用 合 適 打 孔 壓 製 t 產生 各含 10 毫克活性成 份 之1000個錠 劑 〇 若 需 要 時 9 所 得 錠劑 可再 包 覆膜層。 組 合 物 2 - -綻_ 實 例 46化 合 物 50克 乳 糖 80克 - 微: 晶 纖 維 素 20克 馬: 鈐 薯 澱 粉 40克 聚 乙 烯 吡 咯 院嗣 8克 硬 脂 酸 鎂 2克 -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -d— 裝------訂-----ί' ":-線--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4036Q3 A7 B7 五、發明説明（53 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 混合實例46化合物， 10%澱粉糊製成顆粒。 乙烯吡咯烷酮及過筛之 各含50毫克活性成份之 姐合物2 -腐囊 實例3 1化合物 預凝膠化澱粉 硬脂酸鎂 取實例3 1化合物及澱 鎂潤滑。取摻合物填入 膠囊包含100毫克活性 各日合物4 -泮射用方 實例6 6化合物 聚乙氧化蓖麻油 注射用水 可添加氯化納調整溶 適之緩衝鹽調整出至最 溶解。亦可包含抗氧化 製成溶液，澄清化， 配物於高壓釜中加熱殺 職件下填人無菌瓶中。 姐丨合物5 -沣射用配方 實例5化合物 聚乙氧化蓖麻油 乳糖·缴維素及一部份澱粉，與 所得混合物乾燥，與其餘澱粉，聚 硬脂酸鎂摻合。所得摻合物壓製成 1 00 0.個錠劑。 100克 98克 2克 粉過篩，摻合，加入過篩之硬脂酸 1000個合適大小之硬明膠囊中。各 成份。 0 . 5至100克 15克 加至1 0 0克 液張性，並使用稀酸或鹼或添加合 大安定性且/或促進本發明化合物 劑及金靨螯合劑。 填入適當大小之瓶子，並密封。調 菌。或者，溶液過漶除菌，在無菌 溶液可在氮外套下填装。 0 . 5至10克 15克 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4· . - -1 ^^^1 In ^^^1 1 i 一 ：，---- ...... - I-1 ^^^1 .-MW SMHIB ·: m HI n^— n m i ^^^1 0¾ i 4、 402603 A7 B7_ _ 五、發明説明（54〉 丙二醇 20克 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 10克 (PI. uronic F68) 注射甩水 加至100克 添加本發明化合物至含聚乙氧化菌麻’丙二醇及 P luron ic F68之混合物中。混合物溫和加熱，直到形成澄 清溶液時為止。此溶液於高壓釜中加熱殺菌’或過澳除菌 。得到濃縮之無菌溶液，適合加無菌水稀釋，形成適合非 經腸式投藥之姐合物。 組会物R -沣射用配方 實例5 9化合物 0 . 5至1 0克 羥丙基- /?-環糊精 1〇克 注射用水 加至10 0克 添加注射用水至本發明化合物與羥丙基-Θ -環糊精之混 合物中。混合物溫和播拌，直到形成澄清溶液時為止。溶 液填入瓶中，密封，於高壓釜中加熱殺菌，或過滅除菌。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° .©線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 402603 第83105714號專利申請案 中文補充説明書(85年5月）

是 否 變 .更 原 實 .質 i 1. '鉍 ia-J 1225 __.眚例编號： —海馬受損之降低程度％ ， 1 78 2 75 3 67 4 &4 5 ^ 92 6 62 7 77 . a 87 8 53 13 β4 14 73 16 奶 16 42 17 dB 18 89 19 76 20 49 21 100 22 67 23 3B 24 36 25 89 2β 57 27 100 2& 80 29 100 30 56 31 99 34 69 35 91 37 79 3Θ 7β 40 68 41 42 42 - 60 45 42 46 75 51 9β 52 ΘΟ 63 53 57 ΘΟ 6Q 89 61 10 63 16 64 49 66 82 6β 68 69 6β 70 1 67 二 — J_

402603 第八三一〇五七一四號專利申請案 中文補充說明書(八十八年元月）

N，N-二甲基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噚唑基)乙基胺鹽酸鹽 熔點 106-108 °C 實測值：C5 54.2 ; Η, 6.6 ; N，10.5。C12H16N202 . HC1 0.5 Η20 理論值：C, 54.2 ; Η, 6.8 ; Ν, 10.5。

U:\TYPE\WCK\WAG\388G.DOC

Claims (1)

1. 第爾纖專利申請案· 中文申請專利範圍修正本（δ8年元月） 88. 1.29 π：g88| 補无 口 申請專利範圍 種具有通式（2)之化合物 ,(R:)2

   A (2) 其中：X為0或s ； Z 為0，S，NR2或C=N; 1^為一或多個選自Η > U-e烷基，鹵素，或CF3之基 圑，或R 1與環 糸；

   Z 共同代表苯并呋喃或笨并噻吩環 該二個R2基分別選自Η ，（^-β烷基，烷氧基-C：L-S烷基，羥基-Ci-6馆基，Ci-4垸篚氧基-烷基 或CF3 ;且 k為 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ο 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W為Ο ，NH或N-Ci-s垸基， Rs為Η * Ci-e综基或Ci-4院醇基* h為烷基，環丙基或Ci-s全氟垸基，或R3與 R 4共同形成一個環 其中η為2 ，3或4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 第爾纖專利申請案· 中文申請專利範圍修正本（δ8年元月） 88. 1.29 π：g88| 補无 口 申請專利範圍 種具有通式（2)之化合物 ,(R:)2

   A (2) 其中：X為0或s ； Z 為0，S，NR2或C=N; 1^為一或多個選自Η > U-e烷基，鹵素，或CF3之基 圑，或R 1與環 糸；

   Z 共同代表苯并呋喃或笨并噻吩環 該二個R2基分別選自Η ，（^-β烷基，烷氧基-C：L-S烷基，羥基-Ci-6馆基，Ci-4垸篚氧基-烷基 或CF3 ;且 k為 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ο 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中W為Ο ，NH或N-Ci-s垸基， Rs為Η * Ci-e综基或Ci-4院醇基* h為烷基，環丙基或Ci-s全氟垸基，或R3與 R 4共同形成一個環 其中η為2 ，3或4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部尹央標準局員工消費合作社印製. maos I D8六、申請專利範圍 R s與R s分別為Η或C α - β垸基； 其可能存在之幾何及光學異構物與消旋物；及其醫藥 上可接受之酸加成鹽； 但其限制條件為不包括下列2種化合物： 1 - ( 4 -吡啶基）-1 - ( 2 -噻唑基）乙醇； 1 - ( 2 -吡啶基）-1 - ( 2 -噻唑基）乙醇。 2 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，具有如下通式（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中： X與Ζ分別為0或S ; W為0或Ν Η ; 且R i，R 2，R 3，R 4如申請專利範圍第1項之定義。 铭 Γ 3 物 合 化 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 申 據 艮 丰 \1/ 4 ..... 式 通 下 如 有 具

   6 R R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） foseog A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 定 之 項 ·· 1為 第其 圍’ 範物 利合 專化 請之 ·> 申項 Co 一—_ 或Re第 G 與圍 為R5範 s * β, 分R2專 :z ’ 請 中與Rl申 其 X 且據 根 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醇 3 4 3 2 2 422453322223 *\ /—V /—, /V .\ /—\ /—·、 .、 /.· \ /IV /1. —. /^' /|\ /_, /_V 基1-基 甲)-.甲 4 基 4 /IV /{\ - 唑 - 1X If 1i - 噚 - Λ—/ I 基-5基 喃基喃 呋甲呋 基基 唑唑 噚噻 I I 5 5 I I 基基 甲甲 基 唑 噻 I 5 I 基 甲 基 4 尹 5 i 亏 - 基二基 乙 LO 甲 甲 噻 基1-唑)--5吗基 基4-唑 基 唑 Df 卜卜 基 1/ \ / \Jy .\1/ \—/ \1/ 、~^S 基基基甲基基基基 唑喃喃二喃唑唑喃 噻呋呋4-呋噻噻呋 基-5-5)--5基基 吩基基基基吩吩_ 噻甲甲唑甲噻噻 _ _ 一 f 一 一 一 . 3 4 4κ4 2 3 -子 4"_ @ & S 乙乙乙 \—-^ \1/ —/ 基基基 唑吩唑 吗噻噻 喃喃 呋呋基 --吩 噻 Ίί?白子 酉 S 乙乙 \1/ 基基 乙 醇 Ms 基乙； 吩 } 醇 基 噻 乙 p_)z (3呋基 一 一 LV 13% )--(噻 醇唑唑 乙哼噚 唑醇醇 哼乙乙 基基呋基 乙 烯 丙 烯 乙 \/ 基 喃 白子 乙 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 唑 吗 I 2 - 基 甲 乙 氟 三 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 5 . ABCD 1 - ( 4 -甲基-2 -曙唑基）-1 - ( 3 -噻吩基）乙醇； 1-(2,4-二甲基-5-吗唑基）-1-(3-呋喃基）-2,2,2-三 氟乙醇； 1-(3-呋喃基）-1-(4 -甲基-5-噚唑基）乙胺； 1 - ( 2 -噻唑基）-1 - ( 3 -噻吩基）乙胺； 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 係 情況時，由 (a )通式（5 )化合物與通式（6 )之有機金屬衍生物反 應，或

   (5) Μ (6) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ο-裝. 、1T 镍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b )通式（7 )化合物與通式（8 )之有機金屬衍生物反 應，或

   R, ⑺ hi

   (尺2^2 X :⑻ -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 402603 申請專利範圍 ABCD 應 (c)通式（9)化合物與通式R4 Μ之有機金屬衍生物反

   (9) (請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 並Μ質子來源（R 3為Η )或燒化劑（R 3為C 1 - s院基）或藤 化劑（R 3為C i - 4烷醯基）驟冷該反應潖合物，或 (d)通式（9)化合物與通式為R4S i Me3的矽烷基衍生 物反應； (H ) 若R 3為C 1 - S综基或C 1 - 4院藤基情況時，可先依 上述得 到其中A為^ 'Ύ 且R 3為Η之化合物，然後分別用 烷基鹵化物或垸藤基鹵化物處理轉化成其中R 3為C i - s烷 基或C : 4烷鹺基之化合物； (I ) 若h為c==c 情況時，其係 (a )用礦酸處理κ自式;< (_2 )化合物中消去H W R 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ioseos ABCD 申請專利範圍 /WR3 其中A為，或 (IV ) 若A為 C -NHR3 情況時 -OH (b)使用通式（2)化合物，其中A為C 作為 受質，進行米兹諾布型反應（Mitsunobu-type reaction) > 或 (c)通式（2)化合物 > 其中A為C 與三甲矽 烷疊氮化物及路易士酸反應，然後遷原所形成之疊氮化 物。 6 . 一種通式（5 a _)之化合物

   (5a) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 其中X為0或S ； 尺7為11 ' Ci-efei；基或 CF3 ; R4為C2至Ces燒基或全氟综基； 且R 2如申請專利範圍第1項之定義， 但其限制條件為當X為0時，睦基不與Y 3連接 且不 (请先閎請紫面之注意事項异凑寫衣I·)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 402603申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 包括下列4種化合物： 乙基4 -噻唑基酮； 三级丁基5 -噻唑基酮； 三级丁基5 -噚唑基酮； 三级丁基4 -三级丁基-2 -甲基-5 -吗唑基酮 一種通式（9 a )之化合物

   (9a) 其中X為0或S ； R"7為H , Cl-3掠基或CF3 且R ：_、R 2及Z如申請專利範圍第1項之定義， 但其限制條件為當X為0時，篚基未接C - 4上。. 8 . 一種用Μ治療急性與慢性神經病變之醫藥姐合物，此病 變特徵為遲早會造成神經元细胞死亡及功能障礙之漸進 式之發展，包含足夠量之式（2 )化合物 (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   (2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 408603 ABCD 申請專利範圍 式中：X為0或S ； Z 為0 ，S ，NR2或C=N ; Ra為一或多個選自：Η ，Ci-e烷基，鹵素或CF3之基 圑，或R 與環 共同代表苯并呋喃或笨并噻吩環 系； 該二倨R 2基分別選自Η ，C α - β烷基，C ^ - 4烷氧基-Cl-S综基，經基-Cl-β院基「Cl-4院藤氧基-Cl-S掠基 或CF3 ;且 wr3 A為 C: A r6 其中W為Ο ·ΝΗ或ΙΊ-Cps烷基， R3為Η ’ Ci-a综基或Ci-4综基， R4為Cl-β燒基*芳基-Cl-(3院基 > 環两基或 Ci-s全氟垸基，或卩3與卩4共同形成一個環 W ：C

   其中η為2 ，3或4 、(CH2) {请先閱讀背面之泣意事項再填窝衣頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 . R5與Res分別為Η或Ci-s院基； 其可能存在之幾何及光學異構物與消旋物；及其醫藥 上可接受之酸加成盩。 根據申請專利範圍第8項之醫藥姐合物，係用於治療中 風；腦絕血；因腦與/或琦柱外傷引起之功能障礙；缺 氧及氧缺；多發性梗塞痴呆症；A I D S痴呆症；神經變性 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 402603_S 六、申請專利範圍 經 神 MU 至 露 曝 因 及 礙。 障礙 能障 功能 腦功 之' S 關CN 有之 術起 手引 科線 外射 與鞲 或 病素 疾毒 (請先閎讀背面之注意事項再填寫表頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）