TW393484B - Imidazol[1,2-a] quinoxaline Derivatives and their preparation - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __ B7___五、發明説明（ί ) 本發明係闞於一種治療活性的雑環化合物*其製備方 法，包含該化合物的藥學組成物，Μ及用从治療的方法。 更特別的是本發明瞄於一種新穎咪唑〔1 ，2 — a〕 喹喔啉酮衍生物，其可用於治療任何剌激性胺基酸過度活 動所引起的癥狀，特別是在肌萎縮性脊髓側索硬化（ aiyotrophic lateral sc 1 erosi s)，亨 丁頓氏舞蹈病（ Huntington’s chorea)，巴金森疾病 ( Parkinson ’ s disease)，癲癇和老年癡呆所觀察到的神經元變質或在大 腦疾病，缺氧，血糖過少和頭部及脊髓損傷後所引起的精 神和運動陣礙。其它可能癥狀為肌強硬，嘔吐，急性和慢 性疾病和痛覺缺失。 L -麩酸，L 一門冬氨酸和多種其它闞係密切的胺基 酸都能夠使中樞神經糸統（C N S )的神經單元活化。生 物化學，電子生理學和藥理學研究已證實Μ上所述，並且 也證實酸性胺基酸為哺乳動物CN S中絕大多數剌激性神 經單元的傳送子。 與神經傳送麩酸之間的交互作用被視為治療神經學和 精神病學疾病的有用方案。因此，已知剌激性胺基酸的拮 抗劑已顯示潛在性焦慮（Stephens e t a 1 ., Psychopharmacology 90，143-147, 198έ)，鎮痙輋性 (Croucher et al.，Science 216，899-901，1 98 2 )和肌肉 鬆驰特性（Turski et a 1 . , Neurosci. Lett. 53, •321-326， 1985)。 (請先閲讀背面之注意事項4寫本頁) •裝 ΐτ 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（夂） A7 B7 曾經有人建議细胞外剌激性胺基酸的累稹Μ及接踵而 來的神經單元過度累積，可Μ解釋在神經學疾病所觀察到 的神經性變質（neuronal degeneration)，例如如肌肉萎縮 性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)，帕金森 症，艾茲海默症，亨丁頓舞蹈疾病，攧癇症，K及在腦局 部缺血，缺氧症和血糖過少等症狀之後或頭部和脊髓外傷 之後所觀察到的心理和運動功能喪失（McGeer et al .,

Nature 2 6 3 , 517 -519 , 1 9 7 6; Simon et al .,Science 2 2 6 , 850-852 ,1 98 4 ; Wieloch, Science 230 ,681-683, 1 98 5 ; Faden e t a 1., Science 244, 798- 800, 1989; Turski e t a 1 . ,Nature 3 4 9 , 4 1 4 -418， 1991) 。其它可能 (請先閲讀背面之注意事項h4寫本頁 -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的徵狀為精神變態，肌肉價硬，嘔吐和急性和慢性發炎疾 病（Pluka et al., Neutosci. Lett. 149, 99-102， 1933 )和無痛症（Hao et a 1 . , J . Pharn . ExoTher . 2 6 7 , 1 4 0 - 1 4 4 , 1 9 9 3; Dykstra e t al., N euroreport, 4, 879-882, 1993) 〇 剌激性胺基酸藉由位於胞突接合後（post synapti cal ly) 或胞突接合前（jresynaaptically)的特定受體進行其作用 。此類受體目前被方便的次分類為三組，其係K電子生理 和神經化學證據為基準：1) NMDA (N-甲基一門冬 氨酸鹽）受體，2) AMPA受體，和3)卡因酸鹽受體 .胺 性 激 剌 的 態 型 述。 上化 使活 上態 致型 大它 酸其 氨使 冬能 門可 I 也 L , 和化 酸活 麩體 - 受 L 酸 。 基 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS } A4規格（210X297公釐）

,tT 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（h) Μ上所述將剌激性胺基酸受體歸類為NMDA，AM P A和卡因鹽受體主要係基於以下電子生理學和神經化學 的發現。 1) N —甲基一D_門冬氨酸鹽（NMDA)受體對 N M D A表現高度選擇性。艾波坦酸（ibotenic acid)酸和 L —共磺基丙氨酸* D —麩酸和反式一 2，3 —哌啶二羧 酸（反式-2，3 — PDA)對這些受體表現強到中等作 用劑（agonist)活性。最具潛在性和選擇性拮抗劑者為2 — 胺基一 5 —亞膦基羧酸的D —異構物，例如2 —胺基一5 一亞磷基一戊酸（D — APV)和3_ 〔 （士）一2 —羧 基哌嗪一 4_基〕一丙基一 1 一膦酸（CPP)，而中等 拮抗劑活性由長鏈的2 —胺基二羧酸（例如D — 2 —胺基 一己二酸）和長鐽的二胺基二酸（例如二胺基庚二酸）的 D-異構物所顯示。NMDA誘導的胞突接合回應在哺乳 動物的中樞神經系統已被廣泛研究過，特別是在脊髓方面 (J. Davies et a 1. , J. Physiol . 2 9 7，6 2 1 - 6 3 5 , 1 9 7 9 ) ，其回應經顯示受到鎂離子（Mg + 2 )強烈的抑制。 2) AMPA受體被AMPA (2—胺基一3-羥基 一5—甲基一4一異噁唑丙酸）選擇性地的活化，其它潛 在性作用劑為奎卡酸.（quisqualic acid)和L 一魅酸。魅酸 二乙酯（GDEE)為此位置的選擇性拮抗劑，但是其拮 抗性很弱。AMPA受體對鎂離子相對不敏感。 ' 長久K來，麩酸鹽釋出一直被視為腦局部缺血而使神 -8 - 本紙張U適用中國國家標率（CNS ) A4· ( 210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項ί. 寫本頁) -裝_ 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7______五、發明説明（f) 經死亡上扮演重要角色（Benveniste， Η· et a 1 . , J . Neurochem. 4 3 , 1 3 6 9 - 1 3 7 4，1 984 )。NMDA 受體引起鈣 離子流入在局部缺血神經细胞損失的機制上是相當重要的 ，這也是習知的。偶合離子體（ionophor)的非NMDA受 體無法被鈣滲透。然而，CA 1區域的Scaffer側枝所造成 的剌激是由非NMDA所策動的，這個事實在局部缺血後 期是相當重要的。最近的研究已經顯示選擇性的AMPA 拮抗劑對沙鼠全體局部缺血有保護神經效應，即使在再灌 流數小時後也是如此（Sheardown et al., Science 247, 571-574, 1990) 〇 AMPA拮抗劑因此可用於治療腦部局部缺血。 3 )卡因酸鹽受體 因卡因酸引起的剌激性反應對由NMDA拮抗劑和由 GDEE所造成的拮抗作用是相當不敏感的。已有人建議 卡因酸衍生物為第三次類的胺基酸受體。某些卡因酸的内 酯化衍生物為選擇性的拮抗劑（〇. Goldberg et al ., Neurosci. Lett. 23，187-191，1981)，二肽 3-麩酸 基-甘氨酸也顯示一些對卡因酸鹽受體的選擇性。鈣離子 是结合卡因酸的強抑制劑，鎂離子則不是。. 和種相關化合物在習知技藝領域内是習知的。 在GB-A-2G4 3Q64描述一種在笨環上K 一個或兩個氫或 鹵素及在第2位置上Μ酯或一羧酸基取代之4 一氧眯唑喹 -喔啉衍生物，特別是揭示乙基4，5 -二氫一 4 一氧眯唑 -9 - (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 装· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 _B7___ 五、發明説明（f) 〔1 ，2 - a〕喹喔琳一2—後酸發，4 ’ 5 —二氣—4 —氧咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉-2 —羧酸，7，8 -二 氯一 4，5 —二氫_4 一氧咪唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉-2 -羧酸和7，8 —二溴一 4，5 -二氫一4 一氧眯唑〔 1 ，2 - a〕喹喔啉_2 -羧酸。然而，其是申請這些化 合物具有抗過敏活性，但並沒有指出其對於中樞神經糸統 具有效果。 在 J . M e d · C h e m · 3 1，1 0 9 8 - 1 1 1 5 , 1 9 8 8 中報導從眯唑 〔1 ，2 — a〕喹喔啉酮衍生而得的羧酸，其有口服抗通 敏活性，及報導其合成。 EP-A-0,4 0 0,58 3描述一類的眯唑痤喔啉一4 (5H) -酮*其選擇性的具有低级烷基，可是由不同群基所取代 的，在眯唑環上包括氮原子當作取代基。這些化合物具有 繼維擴張（inodilatory)血管擴張（vasodilatory)或靜脈擴 張（venodilatory)效果。 除此之外，GB-A- 2043637描述一寬廣範圍之吡咯—或 咪唑一稠合苯並噁嗦-，喹喔啉一或喹啉衍生物，其在第 4位置上可能具有酿基。該化合物具有抗過敏活性，但並 沒有建議於中樞神經統具有活性。 再者，於 J· Med. Cheffl. 34，2671-2677，1991 描述一 糸列眯唑〔1 ，2-a〕喹喔啉酮之合成和心血管效果， 且其在眯唑環上是未經取代的。 ' 國際專利申請第W093/04066揭示特定的咪 -1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（G ) 唑喹喔啉酵，其在眯唑環的第2位置上是由苯基，_嗯基 * ftfc啶基取代的*每一個是單-或二取代的。這些化合物 是GABA大腦受體之催動肌，拮抗劑或反相催動肌，因 此使得其可用於疹斷和治療，如焦應，睡眠和猝發等疾病 0 美國專利第5，1 53，1 96號掲示一些剌激性胺 基酸受體拮抗劑，及使用這些化合物的方法。這些化合物 為眯唑嗤喔啉一4 (5H) —酮，在咪唑環上選擇性的具 有一個烷基，芳香糸化合物或CF3的取代基。然而*特 別掲示的咪唑喹喔啉嗣化合物只有7，8 —二氯眯唑〔1 ，2 — a〕®喔啉一 4 ( 5 Η )—酮（37)，且在說明 書中並沒有掲示其拮抗效果。 再者，於 J. Med. Chem.，35， 3319-3324, 1992報導 7 ，8-·二氯一眯唑〔1 ，2-a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )- 嗣（在咪唑環上是未經取代的）對於ΑΜΡΑ受體具有合 理的親和力。 除此之外，在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 7 5 1 - 7 5 6 , 1 9 9 1描述一糸列三環喹喔啉化合物的合成和對於 甘氨酸的親和力。相對於本發明的化合物，這些上逑的化 合物在咪唑環上是未經取代的。 現已發現一新穎經取代的咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉 化合物，對於AMPA和卡因酸盥受體具有親和力，且是 這類型受體之拮抗劑，因此可用於治療任何剌激性胺基酸 1 -U- (請先Μ讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明9 ) 過度活動所引起的癥狀，特別是在肌萎縮性脊越側索硬化 ( amyotrophic lateral sclerosis)，亨 丁頓氏舞蹈病 ( Huntington’s c h o r e a)，巴金森疾病（P ark inson ’ s disease)，癲撊和老年癡呆所觀察到的神經元變質或在大 腦疾病，缺氧，血糖過少和頭部及脊髓損傷後所引靼的精 神和運動障礙。其它可能癥狀為肌強硬•嘔吐，急性和慢 性疾病和痛覺缺失。 該類的化合物包括式I化合物： (锖先閲讀背面之注意事項-J5-N4寫本頁) -裝·

(I) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中R1 ，R2 ，R3是相同的或分別為Η，Ci _c6 一烷基《Ci-Cs —烷氧基，鹵素，NO2 ，nh2 ， C F 3 * C N > S 0 2 C Η 3 -SOeNR' R",或一 5 —或6 —元包含N的雜環，其是選擇性經由苯基或Ci 一 烷基取代的，及 R ' ，R 〃分別是氫或C i _ C 6烷基；且 R4 是 Η 或 CH2— ;及 -12- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（(f ) A7 B7

Rs 是 Η，鹵素，POR，"R"" ，NR7 R8 或一 5 -或6 -元含N雜環基，其是選擇性經由一個或兩個苯基 ，C i — C 6 —烷基或鹵素取代的，且R ' " ，R 〃 〃分 別是羥基或Ci _C6烷氧基；及

R R8是相同或分別是Η — /(CH2)n (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) ,裝. 或選擇性經由羥基或苯基取代的c η是1 ，2或3 ; C 6 —烷基，及 訂 R 5是

R CHz〇H，CHNOH， N-κ 線

C N 或 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

N—HN

;及 是羥基，Ci - C 6 一烷氧基，Η或NR1 0 R1 ;且1^10 ，R11是相同或分別是H，NH2或0H 及 X是0或S ;且 Y是0，S或NH2 ;及關於其藥學上可接受的盟類； -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（y ) 假使當R4是氫，R5是COOH或COOEt ，且R1 ，R2或R3中的一個是氫時，則RL ，R2或R3的另 兩個不是同時為氫，C 1或Br。 在此所用”鹵素〃一詞是代表C 1 ，Br ，F和I ， 較佳的是Cl *Br和F。 在此所用的"Ci _CS烷基〃 一詞代表直鏈或支鐽 的飽和烴鐽，具有1一6個碳原子，像甲基，乙基·2— 丙基，異丙基，2 —丁基，叔一 丁基，3 —戊基，新戊基 或正一己基。 在此所用的〃 Ci _c6烷氧基"一詞代表一單價取 代基，包括一Ci _c6烷基，其是經由一具有從醚氧本 身而來的游離價之醚氧連接，如甲氧基，乙氧基，丙氧基 ，丁氧基，戊氧基。 在此所用之〃 5 -或6 —元含氮雜環〃一詞代表一單 環未飽和或飽和環，含有一個或多個氮原子，具有5 -或 6 -元，如吡咯啶基，毗咯啉基，咪唑啶基，毗唑啶基， 吡唑啶基，呢啶基，哌嗪基，吡咯基，2H —吡咯基，眯 唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，毗嗪基，嘧啶基，噠嗪 基，嗎啉基*硫代嗎啉基，異噻唑基，異噁唑基，噁唑基 ，噁二唑基，噻二唑基，幢唑基。 在本發明的較佳實施例中，R1 ，R2和R3中的一 個是氫，R1 ，R2和R3中的其它是氫，Ci 一 Ce烷 '基’較佳的是甲基，乙基，異丙基或叔一丁基，鹵素，較 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ I-----1U---„---裝-- (請先閲讀背面之注意事項^i¾本頁) 訂 線 A7 B7 五、發明説明（ί 〇 ) 佳的是 Cl，Br 或 F，N〇2 ，CN，CF3 ’ S Ο 2 C Η 3 · S Ο 2 C F 3 ，咪唑基，三唑基’ ，聯苯咪唑基，Μ苯基取代之咪哩基，或MG 1 一 基取代之咪唑基，較佳的是甲基或乙基。 在本發明的另一較佳實施例中，R4是C Η 2 *其中R6是氫，鹵素，較佳的是C 1 ，Br或F 基磷醯基，咪唑基，MCx _Ce烷基取代之眯睡 佳的是甲基或乙基，Μ鹵素取代一次或兩次之咪唑 佳的是氯iKCi _C6烷基取代之哌嗪基，較佳 基或乙基。 在本發明的另一實施例中，Rs是（：00只， 嗎啉基 C 6 ^ -R 6 ,f羥 基，較 基，較 的是甲 I-------------- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

Eοο C Ηο 2 Ηc

ο Η ο C 基 . 醢 2 硫 Η 亞 Ν 唑 Η 二 Ν 氧 ο 或 C , , Η ζ ο Η Ν Ν = ο Η CC 為基 Η 物甲 5 合 I t 化 1 4 的 I I 佳基啉 較羰喔 明基喹 發氧 D 本乙 a 1 I 2 2 唑 咪 基 甲 化 氟 三 I 7 酮

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 基啉 狻喔 I 喹 2 3 2 唑 眯 基 甲 化 氟 三- 7 I 基 甲 酮 I Η 5 2 - 基 甲 化 溴 啉 喔 喹 /-\ a 1 2 基Η 羰 5 基 ί 氧 乙 2 a 唑 咪 基 甲 化 氟 三- 7 a 2 4 I I I 基 基啉羰 甲喔基 化喹氧 溴 j 乙 羧 5 4基 Η 0

化 基 氟 甲 三；唑 I 酮眯 7 _ I 唑 眯 基 甲 2 甲 化 氟 三 1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

A B7 Λ—1 IV /IV 明説 明發 唑 眯 基 基 羧 1 2 唑 咪 基 ·， 甲 酮化 - 氟 ) 三 Η I 5 7 ( I 4 ) 1 基 啉甲 喔唑 喹眯 J I a 1 - ( 2 _ 7 I I ) 基 Η 甲 5 /1, \—/ 唑 4 .， 咪 - 酮一啉 - 1 喔 )- 喹 Η 基 J 5 甲 a ( - -4 2 2 I ( , 啉 -1 喔 1 C 喹 | 唑 彳基眯 a 羰基 1 基甲 2 氧化 , 乙氟 1 I 三 C 2 _ 酮 1oi - 眯 基基 羧甲 - 化 2 氟 5 三；羰 I 嗣基 7 I 氧 - ) 乙 基ΗI 甲 5 2 )(-基 4 基 唑 | 甲 眯啉 } I 喔基 1 .#唾 -3 眯 基 a | 甲 I 1 1 2 I 2 ， 氯 ί 1 二 請先閲讀背面之注意事項H/i:鳥本頁 -裝· 基 Η 2 唑 眯 基 甲 化 氟 三- 7 2 a 啉 喔 喹 5 4 [ { 唑 I 眯 1 基 ; I 甲 嗣基化 I 羧氟 ) _ 三 氯 二 - 5 2 a 基4 唑 -咪啉 I 喔 1 ^一 7 I 基 甲 Η 5

、1T 酮 2 7 1 唑 I 咪 基基 羰甲 基化 氧氟 乙 三 4 2

基 Η 甲 5 Λν Xu/ 基 4 嗪 -哌啉 I 喔 1 喔 I ] 基 a 甲 I 線 經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 三；基Η - _ 甲 5 7 - )( 1 }基4 基 Η 胺 I 甲 5 苯啉 } ί 氧喔 基 4 二喹 嗪 I 撐 } 呢 啉甲 a I 喔 I -1 喹 42- ] > > 基a3 1 甲 - i C I 2 I 唑 4 ， 1 脒 ί 1 - 基 I C 基甲 1 唑羰化 一咪基氟 基基氧 三 ； ; 羧甲乙 I 酮 _ I 化 - 7 -- 2 氟 2 - } 基 羧- 2 3 7 I 基 甲 \}/ 基 胺 苯 氧 二 撐 甲 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 _^_B7_^_ 五、發明説明（V>) 三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5H)-酮 * 2-乙氧基羰基一 7 —氟一 1 一甲基眯唑〔1 ，2 — a〕 喹喔琳—4(5H) —酮； 1— 羧基一 7 —氟一 2 —甲基眯唑〔1 * 2-a〕喹喔啉 -4 ( 5 Η )-酮； 2 —乙氧基羰基一1—甲基一 7 —甲基磺醢眯唑〔1 ，2 —a〕喹喔琳一4 (5Η.) —酮； 2— 羧基一1—甲基一 7 —甲基磺醯眯唑〔1 * 2 — a〕 .喹喔啉一 4 (5H)—酮； 2 —氨基甲醢一 1 一甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 一 a〕喹喔琳—4 ( 5 Η ) 一嗣； 2 —卡唑醯一 1 一 （1 一咪唑基甲基）一7 —三氟化甲基 咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一_; 1 - (1一眯唑基甲基）一2 — （2 (3Η)暖噁一1 ， 3，4 一氧重氮一5 —基）一7 —三氟化甲基眯唑〔1 ， 2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η )—嗣； 2 —羥基甲基一 1 一 （1 一眯唑甲基）一 7 —三氟化甲基 咪唑〔1 ，2-a〕喹喔啉一4 ( 5 Η )—嗣； 2 —甲醯一1— (1 一咪唑基甲基）一 7 —三氟化甲基咪 唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—酮； 2 —羥基亞胺基甲基一 1— (1 一眯唑基甲基）_7_三 '氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5Η)—酮； -17- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I. I n 裝 II 訂 —線 ( f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A B \—/ηπί /_\ 明 説 明 發 咪 基 甲 化 氟 三- 7- 基 羰 基 氧 乙 1 2 I 基 甲 基 胺 基 苄 唑 啉 喔 喹 t—\ a 1 2 基 羧- 2 I 基 甲 基 胺 基 苄 唑 咪 基 ; 甲 _ 化 I 氟 } 三 Η I 5 7 4 I I - 8 啉 啉 I 喔 喔基喹 喹羰 3 3 基 a a 氧 - 1 乙 2 2 I ， »21 嗣基 - 唑 } 咪 Η I 5 1 唑 咪 基 甲 Η 5 酮 8- 基 羧- 2

基 唑 咪 I 唑 咪 基 甲 2 基 甲 化 氟 三 I 7 I 基 醯 ; 磷 酮基 - 氧 > 乙 Η 二 5 1 ( 1 4 I - 基 啉羰 喔基 喹氧 J 乙 a | I 2 4 基Η I 甲 5 .啉基 { 喔膦 4 喹 - -\ 1 琳 a - 喔 1 基喹 2 羰 J , 基 a 1 氧 1 C 乙 2 唑 - ， 蹄 21 Η 5 0

唑 眯 基 甲 化 氟 三 .， - 酮 7 I TIM----------裝-- { (請先閲讀背面之注意事項晃每寫本頁) 訂 基Η 甲 5 基 ί 膦 4 I I 1 啉 - 喔 基喹 羧 J I a 2 1 唑 脒 基 甲 化 氟 三- 7 酮- 為 物 合 I 化} 的基 佳甲 較基 它唑 其咪 明 -發 1 本 ί 2 2 Η 3 氧 2 經濟部中央標隼局舅工消費合作社印裝 )Η 基 5 - ( 5 4 I I 氮啉 重喔 氧喹 - ] 4 a 基 甲 基 -唑氮 眯重 - 氧 1 I (4 I , 1 3 5 基 Η I 1 5 ) C ί 基唑 4甲眯 I 基基 啉唑甲 喔咪化 喹 | 氟 3 1 三 a ( I 1 I 7 2 1 一 唑 咪 基 甲 化 氟 三- 7 0 3 2 線 2 2 7 2 基唑 胺咪 } 基 Η 甲 3 化 ί 氟 2 三 酮 )Η 基 5 _ ( 5 4 - -唑啉 四喔 - 喹 Η ] 1 a 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（[f) 其中： R1 *R2和R3具有相同於式I中所定義者，R1 2是 Η或CH3 ，R1 3是Ci _Ce烷基及Qi是鹵素。 如反應流程圖I所述，以一溶於非質子溶劑（乙腈， 二甲基亞碾，二甲基甲醢胺或甲撐氯化物）之經取代眯唑 (式I I I )處理一適當取代之鄰鹵化硝基芳香糸化合物 (式II)(以習知檷準方法製備而得），可得到鄰咪唑 一 1 一基硝基芳香糸化合物（式IV)，反應溫度為從約 Ο υ 至約 1 5 0 C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 硝基堪原成一胺基可Κ 一觸媒氫化.反應進行，如此可 得式V化合物。環化成一式V I化合物可由反應一式V化 合物和1至4當量過量之雙重活化碳酸衍生物而得*此反 應是在一惰性非質子溶劑中及在溫度從約1 5 0 °C至約 2 0 0C下進行約3 0分鐘至弓小時。此雙重活化碳酸衍 生物是選自1一1' 一碳醯二咪唑，二笨基碳酸碳醯氯或 較佳的是相對的碳醯二眯唑。非質子溶劑是選自N -甲基 吡咯烷銅，萘描，十氫化萘，1 ，2_二氯苯，1 ，3— 二甲基一 2_眯唑烷酮，較佳的是1 ，2 —二氯化苯。反 應溫度較佳的是1 70 — 1 80C *反應時間為約1 — 4 小時。

反應流程圖I I -20- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7

A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明 U1 ) 1 1 I C 1 一 C 6 院 基 > 且 R 1 4 是 P 0 R / R // 1 1 1 N R 7 R 8 或 一 5 — 或 6 一 元 含 氮 雜 環 基 其 是 選 擇 性 1 I 的 由 —· 個 或 兩 個 苯 基 C 1 一 C 6 院 基 或 鹵 素 取 代 的 且 請 1 1 閱 R / R ff // R 7 R 8 具 有 相 同 於 式 I 中 所 定 義 者 讀 背 I 面 I 9 及 Q Z Q 3 是 鹵 素 0 之 注 1 一 式 V I I 化 合 物 鹵 化 成 一 式 V I I I 化 合 物 可 由 鹵 意 事 項 1 I 化 劑 進 行 反 應 像 碳 醢 氯 二 碳 醢 氯 五 氛 化 磷 或 亞 硫 醯 再一 填 氯 化 物 較 佳 的 是 溶 於 二 甲 基 甲 醢 胺 中 的 碳 鼸 {asD 氯 反 應 溫 寫 本 頁 裝 1 度 為 約 2 5 一 5 0 V 0 1 1 式 I X 之 烯 丙 基 位 置 的 第 二 鹵 化 反 應 可 以 N — 齒 化 醢 1 | 胺 進 行 像 N 一 澳 化 丁 二 醢 亞 胺 和 —^ 起 始 劑 在 —- 非 極 性 無 1 訂 水 反 應 劑 中 進 行 非 極 性. 無 水 反 應 劑 的 例 子 為 沸 騰 四 氯 化 1 I 碳 或 氯 仿 Ο 起 始 劑 較 佳 的 是 2 » 2 / 一 偶 氮 一 雙 ( 2 一 甲 1 1 基 丙 腈 ) 〇 1 1 喹 喔 啉 酮 ( 式 X ) 的 去 鹵 化 反 應 較 佳 的 是 在 冰 醋 酸 及 ' 1 線 高 溫 下 進 行 Ο 1 I 式 X I 化 合 物 的 形 成 其 中 R 1 4 是 1 1 P 0 R // / R // 其 可 由 三 燒 基 亞 磷 酸 盥 中 加 埶 #vvv 式 X 化 1 合 物 製 備 而 得 0 水 解 反 應 分 為 兩 步 驟 首 先 是 使 用 溴 化 二 | 甲 基 矽 燒 接 著 和 氫 溴 酸 反 懕 0 1 I 適 當 的 胺 處 理 式 X 化 合 物 Μ 形 成 一 其 中 R 1 4 是 胺 1 1 之 式 X I 化 合 物 可 方 便 的 在 一 有 4jS& m 溶 劑 中 進 行 像 乙 腈 或 1 1 丙 萌 且 在 — 些 例 子 中 是 在 驗 的 存 在 下 進 行 反 應 例 如 碳 1 1 - 22 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

五、發明説明（ί^·) 酸钾。

反應流程圖I I I p4 COOR15 Η

COOH 其中R1 ，R2 ，R3和R4具有相闻於式I中所定義 ，1?15是}1或（：1一（：6—烷基。 _ 诃在 式X I I化合物的水解可使用標準的步嫌進仃’ 鹼性或酸性條件下進行，較佳的是2M氫氧化鉀或m (4 8 %溶於水中）。

反應流程圖I V

-23-

本紙張A度適用中國國家棣準（cNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（Π) A7 B7

其中： R 1 · R 2 > R 3 ，R4和R1 5具有相同於上述之定義 者。 使用標準的方法製備式X I V的醯胺化物。 反應流程圖V

(XV) COOR13

W R /

(诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

R -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（W) 其中 R 1 ， I中所 醢 處理式 1，3 =0 * 條件下 式 R 2 ，R 3 ， 定義者。 肼化物（式X X V化合物輕 ，4 一氧二氮 Y = S )可由 反應製備而得 X V I化合物

R A7 B7 請 先 閲

R X和Y具有相同於式 VI)可由肼水合物在一極性溶劑中 易的製得，極性溶劑的例子為甲醇。 茂一 2 —硫酮（式XVI I ，其中X 式XV I化合物和碳二磙化物在鹸性 可由加 像1 ，1/ 一碳醢二咪唑在 4 —氧二氮茂—2 —嗣（式 * 3 * =0，Y = N Η )可 物上作用製備 0 ) 〇 其中X 式X V 反應流 2 —胺基—1

I化合 程圖V 入一雙倍活化的碳酸衍生物， 一鹼的存在下轉化為1 ，3， XVI I ，其中 Χ = 〇，Υ = 4 一氧二氮茂（式XVI I ， 由氟溴化物和N a 2 C 0 3在 而得。 面 之 注 項 裝 訂 線 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明説明（yl) ,< COOR15 Η

\\ w

•H Α7 Β7

CH，OH R R /

r>

CN

r> CH=NOH

(請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 裝· -a 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 1 ，R2 - R 3 *R4和R1 5具有相同於式I中所定 義者。 羧酸酯（式XI I)還原為醇（式XVI I I)可以 標準的方法進行，接下來的氧化成醛類（式XIX)可Μ 許多氧化劑進行。為了克服溶解問題，較佳的是使用S w e r η 氧化反應，其是在二氛甲烷中Κ溫度一 78υ進行，接著 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I.0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（：κ>) 水解經取代的4 一氛化咪唑〔1 * 2 — a〕喹喔啉中間物 。醛（式XIX)是由羥基胺在一棰性溶劑中，像甲酵中 反應而轉化為肟類（式XX)。醛肟能由一水解劑水解為 腈（式XXI)。四唑化物（式XXI I)的環化反應較 佳的是使用鈉叠氮化物和氯化銨在二甲基甲醯胺中進行。 在此製備反應中所未描述之起始物質是習知的化合物 或可Μ類似製備習知化合物的方法製備而得的化合物，或 以類似的方法製備而得。 在反應流程匯I至V所末描述之苯瑁的改質可在似習 知標準方法合成時，在不同的反應階段完成。 一或多棰不同型態的剌激性胺基酸受體的基質的親和 性可由簡單的结合試驗中.加Μ研究。實質上，該方法係培 養特別選定的放射線標記配位基*被研究的特別特定基質 帶有含受體的均等質。測定受體被佔據情況可將均等質放 射線结合，扣除非特定性结合而測得。 ΑΜΡΑ受體结合可Κ3 Η-ΑΜΡΑ作為放射配位 基加Μ研究。 麩酸類似物對麩酸受體交互作用第二效應的影響可用 活體外方式利用雞視網膜擴散凹陷（spreading depression) 現象加以研究。此種實驗將提供有關於試驗物質療效（作 用劑/拮抗劑）的資料，剛好與结合性研究相反，該研究 只提供化合物對受體親和性的資料。 本發明化合物的藥理性質可經由測定從AM P A型態 -27- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） l··^------—良 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（>^) 受體取代被放射線標記的2_胺基一3_羥基一5-甲基 —4 一異啜唑丙酸（AMPA)的能力而加Μ說明。化合 物的拮抗性質經由奎卡酸使雞視網膜受剌激擴散凹陷能力 而證實。 化合物取代活性可由測定I cs 0值而加Κ顯示，該 值代表會取代50%特定结合3 H — AMPA的濃度（WM) 0 拮抗性的測量是測定I Cs。值而獲得，該值代表產 生最大50%抑制奎卡酸使雞視網膜剌激擴散凹陷的濃度 。3 H-AMPA结合（試驗1) 解凍的鼠腦皮質膜在Tris-HCl ( 3 0 m Μ ) 1 C a C 1 2 (2 . 5mM)和 KSCN ( 1 0 0 m M ) 中所形成的500w1均等質（pH為7·1)在0¾被 25«1的3 η-AMPA (5nM的最後濃度），試驗 化合物和緩衝液培養3 0分鐘。非特定性结合經由與L - 麩酸（600WM最後濃度）培養而加Μ測定。结合反應 在添加5毫升冰冷緩衡液以及被Whatman G F / C玻璃纗維漶器過濾，並用2x5奄升冰冷媛衝液沖洗之 後终止。结合放射性是由閃爍計數器加Μ測定。i 。 是由Hi丨1分析法測定至少4種濃度試驗化合物而獲得 〇 擴散凹陷（試驗2 ) 剁下雞（出生3到1 0天）的頭，取出雞眼，沿著中 -2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ____ B7 五、發明説明（y<p 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 緯 板 剖 開 0 取 下 前 房 和 玻 璃 體 » 每 隻 眼 的 後 房 被 置 於 盛 有 生 理 食 鹽 水 溶 液 ( P • S • S ) 的 小 培 養 Μ 上 生 理 食 鹽 水 溶 液 的 組 成 ( m Μ ) 為 Ν a C 1 ( 1 0 0 ) Κ C 1 ( Ϊ 先 閲 6 - 0 ) C a C 1 2 ( 1 0 ) Μ ε S 0 4 ( 1 • 0 讀 背 面 ) Ν a Η C 0 3 ( 3 0 ) N a Η 2 Ρ 0 4 ( 1 • 0 ) 之 注 9 葡 萄 糖 ( 2 0 ) 〇 $ 項 溶 液 被 1 0 0 % 氧 氣 飽 和 並 維 持 在 2 6 V 0 再^ % 眼 部 起 初 在 正 常 的 生 理 食 鹽 水 溶 液 中 培 養 1 5 到 3 0 馬 本 頁 分 鐘 然 後 轉 移 到 含 奎 卡 酸 鹽 ( 1 微 克 / 毫 升 ) 的 生 理 食 鹽 水 溶 液 中 0 在 此 剌 激 性 溶 液 中 » 通 常 從 視 網 膜 邊 緣 商 發 性 的 開 始 擴 散 凹 陷 肉 眼 可 看 到 0 測 量 每 隻 眼 睛 開 始 擴 散 凹 陷 的 時 間 0 於 一 般 生 理 食 鹽 水 溶 液 中 再 培 養 1 5 分 鐘 之 後 眼 睛 被 轉移 到 含 試 驗 化 合 物 的 生 理 食 鹽 水 溶 液 再 培 養 1 5 分 鐘 0 之 後 眼 睛 被 轉 移 到 含 相 同 濃 度 試 驗 化 合 物 的 剌 激 性 溶 液 中 0 再 測 量 每 隻 眼 睛 開 始 擴 散 凹 陷 的 時 間 〇 再 將 眼 睛 放 回 一 般 的 生 理 食 鹽 水 溶 液 經 過 1 5 分 鐘 之 後 再 度 測 量 開 始 擴 散 凹 陷 的 時 間 K 評 估 因 任 何 藥 物 效 懕 而 回 復 的 程 度 0 開 始 擴 散 凹 陷 的 時 間 比 對 照 組 多 出 3 0 秒 鐘 者 被 視 為 1 0 0 % 抑 制 擴 散 凹 陷 0 藥 物 效 應 因 此 Μ 給 予 劑 量 所 能 得 到 最 大 反 應 百 分 率 表 示 〇 試 驗 值 可 產 生 5 0 % 最 大 抑 制 (IC5o )的試驗物質濃度（《Μ)表示。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X29"?公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 五、發明説明 (7^) 試 驗 一牲 本 發 明 化 合 物 所 得 到 的 試 驗 结 果 顯 示 於 >λ 下 表 1 〇 表 1 試 驗 1 試 驗 2 實 例化 合 物 I C 5 0 [C S 0 U Μ u Μ 3- 0 • 4 5 1 1 包 括 本發 明 化 合 物 的 組 成 物 的 蔡 學 製 備 物 可 用 P 服 * 經 腸 或 非 經腸 方 式 投 與 人 類 或 動 物 〇 有 效 劑量 的 活 性 化 合 物 或 其 藥 學 上 可 接 受 鹽 可 依 常 見 因 素 » 例 如病 況 的 特 性 和 嚴 重 程 度 >λ 及 需 要 治 療 的 哺 乳 動 物 重 量 而 定0 傳統 的賦 形 劑 為 藥 學 上 可 接 受 有 機 或 無 機 載 體 基 質 t 適 合 供 非 經腸 或 □ 服 應 用 而 不 會 與 活 性 化 合 物 反 Itfff 懕 0 此 種 載體 的 實 例 為 水 .鹽 溶 液 醇 聚 乙 二 醇 聚 羥 基 乙 氧 基 蓖麻 油 明 膠 乳 糖 果 膠 硬 脂 酸 鎂 滑 石 9 矽 酸 硬 脂酸 脂 肪 酸 單 甘 油 酯 和 二 甘 油 m 季 戊 四 醇 脂 肪 酸 酯 > 羥基 甲 基 孅 維 素 和 聚 乙 烯 基 吡 咯 院 嗣 〇 藥 學 製備 物 可 被 消 毒 視 需 要 與 助 劑 如 潤 滑 劑 防 腐 劑 安 定 劑， 濕 潤 劑 » 乳 化 劑 影 響 滲 透 壓 的 鹽 媛 衡 液 和 / 或 著 色物 質 和 類 似 物 等 ， 不 會 與 活 性 化 合 物 反 應 〇 對 非 經腸 投 與 而 言 $ 特 別 是 適 合 的 是 可 注 射 溶 液 或 懸 浮 液 t 較 佳為 活 性 化 合 物 溶 於 聚 羥 基 化 篦 麻 油 的 水 溶 液 0 - 30 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明CyL) 安 對 石和/ 糖和/ 當 毫克活 病 毫克/ 可 藥心 活性化 膠態二 微晶纖 改良纖 硬脂酸 瓿為傳統的單位劑量形式。 口服應用而言*特別適合的是錠片，糖衣九 或碳水載體或结合劑膠囊或類似物，載體較 或穀澱粉和/或馬羚薯澱粉。 使用甜化載載媒時，可採用耱漿，酏劑或類 般而言，本發明化合物的單位劑量為1 〇到 性成分，也可含藥學可接受載體。 患為人時，本發明化合物的投與劑量為1 一 天，例如約100毫克/天。 製備於傅統製錠技術的典型錠片 合物（自由態化合；物或其鹽類） 氧化砂（Aeros i 1®) 維素（A v i c e 1 ® ) 維素膠（Ac — Di — So 1®) 鎂 10 7 或含滑 佳為乳 似物。 2 0 0 5 0 0 請k, 閲 η 背 面 之 注

S 頁 裝 7 0毫克 5毫克 0毫克 5毫克 1毫克 訂 '線 經濟部中央標準局—工消费合作社印装 Τ ο 4 I 9 ® t t e c c a M wspy 外 Η M * 劑 塑 可 的 膜 覆 塗 為 作 酯 油 甘 單 化 醯 氺 克克 毫毫 9 9 约. ο 約 可係 物般 合 一 化鹽 態屬 由金 自土 的鹼 鹽或 屬鹽 金靥 土金 鹼鹼 或 種 鹽此 屬 。 金用 鹼使 成被 形式 明形 發類 本鹽 該 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化物與化合物反應，經常並合適地於混合於中性溶劑中， 使用其它傳統方式將鹽類沈澱或回收 '，例如用蒸發法。投 與的本發明化合物通常較佳Μ其藥學上可接受的水溶鹼金 羼鹽或驗土金屬鹽，Μ及口服，經腸或非經腸地Κ藥學上 可接受組成物投與，其中係與藥學上可接受液體或固體載 體或稀釋劑。 本發明的化合物伴随著傳統佐劑*載體，或稀釋劑* 可被配成其藥學上可接受組成物和單位劑量形式，此形式 可為固體*如錠片或填充膠囊*或液體，例如溶液*懸浮 液，乳液，賦形劑或填充以上物質的膠囊，Κ供口服使用 ;Μ栓劑形式則供經腸投與；或為消毒可注射溶液，供非 經腸投與（包括皮下投與）。此種藥學組成物和單位劑量 形式可包括傳統比例的傳統成分，可添加或不添加額外活 性化合物或藥劑，此單位劑量形式可包含任何適合的有效 AMP Α拮抗作用之數量與每天所要劑量的活性成分。錠 片含1 0 — 200毫克活性成分或，更特定為50毫克， 都是代表性的單位劑量形式。 由於高度的AMP A拮抗性活性和其低毒性均代表最 佳的治療指數，本發明化合物可以有效劑量被投與需要此 種治療，減輕或改善對AMPA受體狀況改變敏感激狀的 對象（例如活的動物體），該徽狀例如硬化症，帕金森症 ，艾茲海默症，亨丁頓疾病，癱癇症，Μ及在局部缺血， -3 2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央橾準局員工消费合作社印袋 A7 __B7_ 五、發明説明（I) 缺氧症和血糖過少症，頭部和脊熥外傷，精神變態，肌肉 俚硬’嘔吐和無痛症，通常較佳為其鹼金羼鹽或鹼土金屬 鹽形式，同時與藥學上可接受載體或稀釋劑，特別地較佳 為其藥學上可接組成物，藉此經由口服，經腸或非經腸（ 包括皮下）路徑。 合適劑量範圍為1 0 — 200毫克/天，較佳為5 — 一 1 00毫克/天，特佳為70 — 1 0 0毫克/天，通常 依正確投與方式和形式，投與所針對徵狀，有關對象及重 量，Μ及B生或獸B的喜好而定。 此種治療方法可被敘述成治療由剌激性神經傳送子過 度反應所造成或與之有關的徵狀，或者特別是需要治療對 象的ΑΜΡΑ受體所造成或有鼷的徵狀，該方法包括Κ下 步驟：投與該對象神經學上有效數量的本發明ΑΜΡΑ拮 抗性化合物，或其藥學上可接受鹽。 再者，本發明闞於本發明化合物在製備用於治療因剌 激性神經傳送子遇度反應所造成或有闞的徵狀，特別是需 要治療對象的ΑΜΡΑ受體所造成或有關者。 本發明在Κ下實例會作進一步說明。 實例1 2-乙氧基辕基一1-甲基一7-三氟化甲基咪唑〔1 ， 2 — a〕喹喔咐一 4 ( 5 Η ) 一酮 步驟a. 4 —乙氧基截基_5~•甲基一1 一 （2 —硝基一 4 一三氟化甲基苯基）一 1 Η —咪唑 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） L----^---.--Γ 裝-- f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.IT A7 B7 五、發明説明（〇 ) . 一混合物，包括4 一氟化一 3 —硝基苯並三氟化物（ 20*5ml * 14 6- 5mmol)，乙基 4_ 甲基一 5 —眯唑羧酸酷（23g，149 . Ommo 1)，碳酸 钟（20 . 5g，148 * 5mmo 1)和乙腈（200 ml) ’將其在70C下攪拌16小時。溶劑在減壓下移 去，殘留物在矽膠60上似甲苯至甲苯/乙酸乙酯（1 : 19)梯度洗提劑洗提閃光層析，可得42g (84¾) 之4 一乙氧基羰基一5 —甲基一1— (2 —硝基一 4 一三 氟化甲基苯基）一1H —眯唑，1^.〇.139.5-14 0 · 5 V ° 1H NMR (CDCI3)： δ 1.45 {ΐ, 3Η), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (df 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H). 步驟b: 1— (2 —胺基一4 —三氣化甲.基苯基）一 4 一 乙氧基羰基一 5 —甲基一 1 H —脒唑 一溶液，包括4 一乙氧基羰基一 5 —甲基一 1— (2 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一硝基一 5 -三氟化甲基苯基）一 1H —眯唑（17 . 0 s，49*5mmol)溶於乙醇（500ml)中，將 其置於一PARR氫化裝置中氫化，壓力為3 〇 p s i ，溫度 為使用1 . 〇g5%Pd — C當作觭媒。過濾反 應混合物，且於真空下濃縮。由乙酸乙酯/石油醚中再结 晶，可得 12.3g (79%)之 1-(2 —胺基一4- _ 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ A7 B7 五、發明説明qb) 三氟化甲基苯基）一4 —乙氧基羰基一 5 —甲基一 1 Η — 咪唑，Μ* Ρ * 185— 186^。 1H NMR (CDCI3)： ί 1.40 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.45 (s, 1H). 步驟c · 2 —乙氧基羰基_1—甲基_7 —三氟化甲基咪 唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮 一混合物，包括1 一 （2 —胺基一 4 —三氟化甲基苯 基）一4 —乙氧基羰基一 5 —甲基一 1 Η —咪唑（ 12 · 3g，39 . 3mmo 1) 、1 ，1'—鑛基二畔 唑（7 · 0g，43 · 2mmo 1)溶於 1 ，2-二氯苯 (2 5 0 ml)中，將其在溫度1 80C及N2下攪拌6 小時，然後冷却反應混合物至室溫。過濾出沈澱物，似丙 酮洗濯，可得10* 2s (77%)之標題化合物， M*p->250°C。 請 先 閱 面 之 注

I 裝 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 'H NMR (DMSO-de): ^ 1-35 (ΐ, 3Η), 3.15 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H). 實例2 2 —狻基_1 一甲基_7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a 〕喹喔啉- 4(5H) —酮 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210'〆297公釐） 五 、發明説明（、\) A7 B7 一懸浮液，包括2 —乙氧基羰基一 1 —甲基一7 —三 氣化甲基蹄嗤〔1 ’ 2 — a〕喹喔琳一 4 (5H) —萌； (960mg，2 * 8mmo 1)溶於2M氫氧化鉀（ 30ml)的溶液中，將其在溫度80¾下搅拌4小時， 且加入水（2 5ml)至反應混合物中’MINI：氯酸調 整p Η至7，過滹出沈澱物及以水洗灌。由冰醋酸中再结 晶，可得650ms (74%)之標題化合物*其為乙酸 盤。Μ. Ρ ·>250Ό。 Ή NMR (DMSO-de): δ 1.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.10 (bs, 1H), 12.5 (bs, 1H). 請 先 閲 面 之 注 項 再 i 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例3 : 1_溴化甲基一 2_乙氧基羰基—7 —三氟化甲基咪唑〔 1 ，2 — a〕喹喔琳一4 ( 5 Η ) — _ 步驟a : 4 —氯一 2 —乙氧基搂基一 1 一甲基一 7 —三氟 化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉 於一含有2 —乙氧基羰基一1 —甲基一 7 —三氟化甲 基咪唑〔1 ，2 - a〕唼喔啉—4 ( 5 Η ) 一酮（實例1 )(88g，259mmol)溶於DMF(1’51) 之懸浮液中，Μ液滴的方式加入一 2 8 %之碳醯氯溶於甲 苯（0.5 1 ，960mmol)的溶液。在溫度501 下攪拌混合物1小時，然後在2 5 t下過夜，接著在真空 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2_97公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 ___ 五、發明説明（\巧 下蒸發。殘留物Μ冰水攪拌，過濾收集固體產物，及水洗 灌，可得83.4g (95%)之4 —氯一 2 —乙氧基羰 基一 1 一甲基一7 —三氟化苯基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔 咐，M· p . 182-183¾° 1H NMR {CDCI3): <5 1.50 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (d, 1H). 步驟b ‘ 1—溴化甲基一 4 一氛一 2 —乙氧基羰基7_三 氟化甲基咪唑〔1 * 2 — a〕喹喔啉 一混合物，包括4-氯_2 —乙氧基羰基一 1 一甲基 一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2-a〕喹喔啉（83〇g > 2 3 2 m m ο 1 ) ，N —溴化丁醯亞胺（68 . Og， 382mmo 1)和2，2' —偶氮雙（2-甲基丙腈） (200mg ，1 . 2mmo 1)溶於四氯甲烷（1 · 5 1 )，將其在迴流下加熱1 8小時，譲其冷却且過濾收集 產物。將產物溶於二氯甲烷（21)中且Μ水洗灌，乾燥 (M g S 0 4 )，接著Μ矽膠60 (lg)純化。過濾有 機相層，及在真空下蒸發。殘留物懸浮於石油醚中，可得 9 1 · 7 g ；( 9 1 % )之1 一溴化甲基一 4 —氯一2_乙 氧基羰基7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉，其 可K過滤法收集，Μ* p · 196 — 1981。 -37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ ^ NMR (CDCI3): ί 1.50 (t, 3H), 4.60 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.05 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (d, 1H). 步驟c ♦ 1—溴化甲基一2 —乙氧基羰基一7—三氟化甲 基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮 一懸浮液，包括1 一溴化甲基一 4 一氯—2_乙氧基 鑛基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2_a〕喹喔啉（ 91 · 〇g，208mmo 1)懸浮於冰醋酸（750 m 1)中，將其在溫度1 3〇·〇下加熱2 · 5小時，溶劑 在減壓下移去，殘留物和冰水一起攪拌，可得8· ( 93%)之標題化合物，Μ· p · 247-248=。 Ή NMR (CDCI3)： δ 1.50 (t, 3H), 4.55 (q, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 12.05 {bs, 1H). 實例4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—溴化甲基一 2_羧基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 , 2 一 a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮 一懸浮液，包括1 一溴化甲基一 2 —乙氧基羰基—7 -三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉-4 (5Η) — 酮（實例3) ( 5 0 0 m g > 1 · 2 m m ο 1 )懸浮於氫 溴酸（48% (溶於水中））（25ml)，將其在溫度 80¾下撹拌1 6小時，混合物在真空下濃縮，殘留物和 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（七^) 水一起攪拌，可得340ms (73%)之標題化合物， 其可由過濾分離出來，Μ · P · >250C。 1H NMR (DMS0-d6): δ 5.70 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.35 (s, 1H). \ 實例5 2 —乙氧基羰基一1— (1 一咪唑基甲基）一7 —三氟化 ,甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉~ 4 ( 5 Η ) 一嗣 一懸浮硖，包括1 一溴化甲基一 2 —乙氧基羰基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5Η) — 嗣（實例3) (4.18g，10.0mmol)和畔睡 (1 '5g ，22 . Ommo 1)懸浮於乙腈（200 m 1 )中，將其置於溫度8 0亡下搅拌2小時，然後在溫 度2 5D下過夜。溶劑在真空下移去，殘留物置於矽膠 60上Μ二氯甲烷/甲醇（19 : 1)至二氯甲光/甲醇 (1 : 9 )之梯度洗提劑閃光層析純化，纯化後的產物以 水洗灌，可得2·Og (49%)之標題化合物。Μ·p = 1 8 7 - 1 8 9 1° 1H NMR (MeOD): d 1.40 (ΐ, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.70 (d； 1H,)f 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H). -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A* 訂 A7 B7_ 五、發明説明 實例6 2 —羧基一 1- (1—眯唑基甲基）一 7 —三氟化甲基咪 唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )-嗣 一懸浮液，包括乙氧基羰基一 1 一 （1_咪唑基 甲基）一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5H) —酮（實例 5) (l-9g«4-69mmol )懸浮於氫溴酸（4 8 % (溶於水中））（100ml) ，將其置於溫度80¾下授拌1 6小時，混合物在真空下 濃縮，殘留物和甲醇一起攪拌，可得l*95g (88% )之標題化合物，其為HB r監類，可K過滤法分離出來 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ NMR (DMSO-d6): δ 6.40 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.40 (s, 1H). t 實例7 2 —乙氧基截基一1— (2 —甲基一 l—D米哩基）甲基一 7 —三氟化甲基蹄唑〔1 ，2 — a〕嗟喔琳一 4 (5H) -酮 一懸浮液，包括1 —溴化甲基一 2 —乙氧基羰基一7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5H)- 酮（實例 3) (4，18呂，10.〇111111〇1)和2 — 甲基咪唑（1 . 8g ，22 . Ommo l)懸浮於乙腈（ _ 4 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明Ί) 200ml)中，將其置於溫度80¾下授拌4小時。溶 劑置於真空下蒸發，殘留物在矽膠6 0上進行閃光曆析， 洗提劑為二氯甲烷/甲醇（19 : 1)。純化後的產物K 水洗灌，可得2 · 6g (62%)之摞題化合物，Μ· p > 2 5 0。。° nH NMR (MeOD): ί 1.35 (ΐ, 3Η), 2.65 (s, 3Η), 4.40 (q. 2H), 6.10 (s, 2H), 6.70 {d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H). 實例8 2-羧基-1 一 （2 —甲基一 1 一咪哇）甲基一7 -三氟 化甲基眯唑〔1 ，2 — a.〕喹喔啉一 4 (5H) —嗣 一懸浮液，包括2 —乙氧基羰基一1 — (2 —甲基一 咪唑）甲基一 7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹 喔咐一 4(5H)__ (實例 7) ( 3 0 0 m g » 0 * 72mmo 1)懸浮於氫溴酸（48%，溶於水中） (20ml)，將其在溫度80¾下攪拌16小時，收集 沈澱物，及K醚洗灌。Μ· ρ ·>250^。 1H NMR {MeOD + DMS0-d6}: ί 2.90 (s, 3Η), 6.35 (s, 2Η), 7.30 (d, 1 Η) 7.40 (d, 1H), 7.60 {dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). 實例9 -4 1 - (請先閲讀背面之注意事^H填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（七7) 1 - (4，5_二氯一1 一畔唑）甲基一 2 —乙氧基羰基 —7—三氟化甲基眯唑〔1 ，2-a〕喹喔啉一4 (5H )—嗣 一懸浮液，包括1 一溴化甲基—2_乙氧基羰基一 7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉一 4 (5H)— 酮（實例 3) (2*lg>5*0mmol) ，4，5 — 二氯眯唑（1 * 5g ，1 1 · Ommo 1)和碳酸鉀（ 1 · 5g ，1 lmmo 1)懸浮於乙腈（100ml)中 ，將其置於溫度8 0¾下授拌5小時，然後在室溫下過夜 。溶劑在真空下蒸發，殘留物置於矽膠6 0上閃光層析純 化，洗提劑為二氯甲烷/甲醇（19:1)，可得540 m g (23%)之標題化合物，Μ·ρ·240=Ι〇。 1H-NMR (MeOD + DMS0): δ 1.35 (ΐ, 3Η), 4.40 (q, 2Η), 6.10 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.60 (dd, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H). 實例1 0 2 -羧基一 1— (4，5 —二氯_1—眯唑）甲基_7 — 三氟化甲基眯.哩〔1 ，2-a〕喹喔啉-4 (5Η) - _ —懸浮於，包括1一 （4，5_二氯一1—咪唑）甲 基一 2 —乙氧基羰基一7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a 〕喹喔啉一 4 ( 5 Η )—酮（實例9) ( 1 2 0 m g · 0 · 25mmo 1)懸浮於氫溴酸（48%，溶於水中） -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（、幻 1 1 | ( 1 0 m 1 )中 ， 將 其 置 於 溫 度 8 ου 下攪 拌 6 小 時 9 混 1 1 I 合 物 在 真空下濃 縮 t 殘 留 物 加 至 丙 酮中 。過 m 後 可 得 標 題 1 I 化 合 物 *產量為 8 0 m S ( 6 1 % )> 其為 氫 溴 酸 藍 9 請 1 閲 1 Μ 擎 P • 2 1 3 — 2 1 5 V 0 ti 背 1 1 I 之 1 注 奋 1 ，Η- NMR (DMS0-d6): ί 6.05 (S, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (sf I 項 Γ 1Η), 7.85 (d, 1H . 再-填 1 本 裝 頁 1 實 例 1 1 1 1 2 一 乙 氧基羰基 — 1 — ( 4 — 甲 基 -1 -呢 嗪 基 ) 甲 基 7 1 I — 三 氟 化甲基咪 唑 c 1 $ 2 a 3 喹喔 琳— 4 ( 5 Η ) 一 1 1 訂 酮 1 於 一含有1 — 溴 化 甲 基 一 2 — 乙氧 基一 羰 基 — 7 — 二 1 1 氟 化 甲 基眯唑〔 1 2 — a 喹 喔 咐- 4 ( 5 Η ) — 酮 ( 1 I 實 例 3 )(63 0 m 8 1 5 m m 〇 1 ) 溶 於 乙 腈 ( 、| 線 1 8 〇 m 1 )中 之 溶 液 中 加 入 N 一 甲基 锨嗪 ( 2 0 0 m g 1 $ 2 0 m m 〇 1 ) 0 攪 拌 混 合 ，且 持鑛 過 夜 溫 度 為 1 1 2 5 °C ，接著在 真 空 下 蒸 發 0 殘 留 物在 矽膠 6 0 上 進 行 閃 1 I 光 層 析 ，洗提劑 為 二 氯 甲 烧 / 甲 醇 /氫 氧化 銨 ( 9 0 1 I 1 0 ： 0 · 5 ) » 可 得 4 5 0 m g (6 9 % ) 之 標 題 化 合 1 1 1 物 Μ .p ' 2 5 5 °c 〇 1 1 I NMR (MeOD): δ 1.40 t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.5E (bs, 2Η), 2.75 (bs, 1 1 2Η), 4.35-4.50 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H), i 3.75 (d, 1Η). 1 I - 43 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐〉 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 五、發明説明（V|) 實例1 2 2 —羧基一 1_ (4 一甲基-1-哌嗪）甲基一 7 —三氟 化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5H) —嗣 _ —溶液，包括2_乙氧基羰基一 1 一 （4 一甲基一1 一呢嚷）甲基_7_三氟化甲基味唾〔1 ，2 — a〕喹喔 啉一 4 ( 5 Η ) 一酮（實例 1 1) (380mg * 〇*87mmol)溶於氫溴酸（48%，溶於水中）（ 20ml)，將其置於溫度80¾下攪拌30小時。混合 物在真空下湄縮，殘留物和醚一起攪拌。產物Κ過«法分 離，及由甲醇/醚中再结晶*可得260mg (57¾) 之標題化合物，其為HBr盥，Μ. ρ ·>24〇υ。 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (m, 2H)f 2.80 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.10 {m, 2ή>, 3.40 (m, 2H>, 4.40 (s, 2H>, 7.70 (m, 2H), 8.45 (d, 1H>, 9.50 (bs, 1H), 12.20 (s, 1H). 實例1 3 2 —乙氧基羰基一 1_ (3，4 一甲撐二氧基苯胺）甲基 一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 ( 5 Η )—嗣 一混合物，包括1 一溴化甲基一 2 —乙氧基羰基一 7 一三氟化甲基咪唑C1 | 2 — a〕喹喔啉一 4 (5Η) — -4 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 7 B7_ 五、發明説明（(^) 酮（實例 3) (2· 1呂，5'〇11[1111〇1)和3，4 — 甲撐二氧苯胺（1 · 5g ，1 lxnmo 1)溶於乙腈（ 100ml)中，將其置於溫度80C下攪拌3小時，及 在2 5亡下過夜。溶劑在真空下蒸發，殘留物K矽膠6〇 進行閃光層析，洗提劑為二氯甲烷/甲酵（19:1)。 纯化後的產物以丙嗣洗濯，可得1*55g (65%)之 標題化合物，Μ*ρ·>25〇υ。 1H NMR (Me0D + DMS0-d6): δ 1.35 (ΐ, 3Η), 4.35 (q, 2Η), 4.95 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.25 (d, 1H). 實例1 4 2 —羧基一1— (3 ，4 一甲撐二氧苯胺）甲基一7 —三 氟化甲基眯唑〔1 ，2_a〕喹喔啉一4 (5H)—酮 一懸浮液，包括2 —乙氧基羰基一1— (3 ，4 —甲 撐二氧苯胺）甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕 喹喔啉一 4 (5H)-酮（實例13) ( 5 0 0 m g · 1 . lmmo 1)溶於2M氫氧化鉀（50ml)和甲醇 (5 0 m 1 )中，將其置於溫度6 0 "C下攪拌4小時，濃 縮反應混合物的體積至原來的一半，且過滤收集沈澱產物 ’可得375mg (74%)之標題化合物，其為鉀鹽。 M* p >250CC〇 -45- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 I------^--「裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局員工消黄合作社印製 五、發明説明（ψ() 1H NMR (DMSO-d6 + TFA): δ 5.05 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.55 (s, 1H)f 6.75 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.20 (d, 1H). 實例1 5 2 —乙氧基幾基一 7 —氟一 1一甲基畔哩〔1 ，2 — a〕 喹喔啉一 4 (5H)—酮 此標題化合物可由2，5 —二氟化硝基苯依據實例1 所述之步驟製備而得，M . p . >250*C。 ! 1H NMR (DMSO-de): 5 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.15 (m, 2H), 8.25 (m, 1H). 實例1 6 1 一羧基一 7 —氟一2 —甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉 -4 ( 5 Η )-酮 此標題化合物可由2_乙氧基羰基—7_氟一 1 _甲 基眯唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮依據實例 2所述之步驟製備而得，Μ · ρ . >250亡。 I 'H-NMR (DMS0-de): 5 3.10 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 12.00 (s, 1H), 12.90 (bs, 1H). 實例1 7 -4 6- -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（^^-) 2 —乙氧基羰基一1—甲基一7 —磺醯眯唑〔1 ，2 — a 〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—酮 此標題化合物可由4 —氟一 3 -硝基苯基甲基趣依據 實例1之步驟製備而得，Μ· p •>250CC。

Ms (70 eV): m/z 349 (20%, M+), 323 (56), 303 (21), 277 (44), 262 (20), 249 (77), 224 (39), 197 (100), 118 (48), 79 (80), 63 (85). 實例1 8 2 —羧基一 1一甲基一 7 —甲基磺醢眯唑〔1 ，2 — a〕 喹喔啉一 4(5H) —酮 一懸浮液，包括2 —乙氧基羰基一 1 -甲基一 7 —甲 基磺醯咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 (5H) - _ ( 43〇mg，1 ，23mmo 1)溶於2M氫氧化鉀（ 1 5m 1 )溶液中，將其置於溫度8〇·〇下搅拌6小時， 加入水至反應混合物中，及ΚΙ Ν氫氯酸調整pH值為7 。過漶出沈澱物，及水洗灌，可得l〇〇mg (25%) 之標題化合物，其為鉀鹽，M . p . 2281。 1H NMR (TFA): δ 2.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.90 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.75 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H). 實例1 9 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（/p| ) ^ 、· 2 —氣基甲醯一1—甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔咐—4(5H) —酮 於一 2 —羧基一 1 一甲基~7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2_a〕喹喔啉一4 (5H) —酮（實例2) (85 mg ，0 · 25mmo 1.)懸浮於無水甲苯（20ml) 的懸浮液中，加入亞硫醯氯化物（0 ♦ 5m丨）。在迴流 溫度下搅拌反應混合物4 0分鐘，然後置於室溫下過夜。 於真空下濃縮混合物，殘留物加入冰έ氧化銨（2 5% | r 溶於水（5 m 1 ))中，在溫度2 5 °C下2小時後，過滤 收集標題化合物，以水洗濯後可得60mg (77%)， Μ · ρ · > 2 5 0 Ό 〇 ：1Η NMR (DMS0-d6): δ 3.20 (s, 3Η), 7.40 (s, 1Η), 7.60 (d, 1Η), 7.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 1.95 (bs, 1H). 實例2 0 2 —卡唑基一 1一 （1 一咪唑甲基）一 7 —三氟化甲基眯 哇〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一嗣 一溶液，包括2 —乙氧基羰基一1— (1—咪唑甲基 )一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕嗤喔啉_4 (5 H) — 酮（實例 5) (1 · 0g ，2，5mmo 1)溶於 甲酵（50ml)中，加入胼水合物（500wl ， 10.3mmol)溶於甲醇（20 ml)的溶液。在溫 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（+vp 度6 ο υ下攪拌反應混合物1 6小時，然後於真空下湄縮 。殘留物加至醚中且過濾收集固體產物，可得860mg (88%)之標題化合物，Μ· p 。 1H NMR (DMS0-d6); δ 5.90 (bs), 6.30 (s, 2H)r 6.90 (s, TH), 7.15 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). 實例2 1 1- (1-咪唑基甲基）一2 — （2 (3H)—硫氣-1 ，3，4-氧二氮茂-5-基）一7-三氟化甲基咪唑〔 1 ，2 — a〕喹喔啉一4 ( 5 Η )—酮 2 —卡唑一 1 一 （1 一眯唑甲基）一 7 -三氟化甲基 咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5Η) —酮（實例20 )(390mg ，1 . Ommol)溶於甲醇（6ml) 中，且冷却至0C。加入二硫化碳（150w 1 ，2 · 5 mmol)，接著加入氣.氧化鉀（75mg ，1 · 1 mmol)。溶液在迴流溫度下加熱7小時，且讓其冷却 至室溫過夜。過漶收集沈澱物，及K甲醇洗濯產物，可得 140mg (30%)之標題化合物，其為鉀監。Μ. p • > 2 5 0 C。 1H NMR (DMSO): ί 6.25 (s, 2Η), 6.85 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 {d, 1H), 12.25 (bs, 1H). -4 9- (請先閱讀背面之注意事項再续寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __ _B7 _五、發明説明 實例2 2 2 —羥基甲基一1— (1-咪唑基甲基）_7 —三氟化甲 基咪唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮 於一氫化鋰（400mg，10 . 5mmo 1)懸浮 於無水四氫肤喃（20 0ml)的懸浮液中Μ小部份的方 式加入2_乙氧基羰基一 1- (1 一咪唑基甲基）_7 — 三氟化甲基咪唑[1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5Η)—嗣 (3 · 6 g * 8 ♦ 8 m m ο 1 ) 。20分鐘後*溫度為 2 5¾，譲溫度上升至迴流溫度2小時。冷却反應混合物 至室溫，及Μ水淬冷，然後過漶。溶劑在真空下蒸發，殘 留物溶解於2 0%硫酸中。過漶出沈澱物，水溶液相層加 入氫氧化鉀調整pH值為1 1 。Μ連攮液體/液體萃取（ 乙酸乙酯）過夜分離出產物，可得2· lg (67%)之 標題化合物，Μ*ρ·215·〇。 Ή NMR (MeOD): ί 4.85 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). 實例2 3 2 —甲醯_1一 （1 一咪唑甲基）一 7_三氟化甲基畔唯 〔1 ，2 - a〕喹喔啉一4 (5H)—酮 一混合物，包括二氯甲烷（30ml)和乙二醯氯化 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（士t) 物（1 ·5ιη1 ，l6.5mmol),在溫度—5〇υ 至_60亡下攪拌加入以二氯甲烷（15ml)稀釋之二 甲基亞碾（2.8ml,36mmol)。持鑕攪拌反應 混合物2分鐘，接著在1 〇分鐘內加入2 —羥基甲基一 1 (1 一咪唑甲基）_7 一三氟化甲基眯唑〔 2 請 先 閲 % 背 面 之 注 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〕喹喔咐—4 ( 5 Η )-酮（實例 22) ( 1 * 6 5 g - 4 · 5mm〇 1)溶於二氯甲烷（5ml)和二甲基亞碾 (l〇ml)中之溶液。再持績攪拌15分鐘，加入三乙 基胺（12ml ，86mmo 1)且攪拌反應混合物5分 鐘，然後譲其加熱至室溫。加入水（300ml)，且K 另一份的二氯甲烷（4x 1 00m 1 )再萃取水溶液相層 。结合有相層，以飽和氣化納溶液洗灌（250m 1)， 及K無水疏酸鎂乾烽。在真空下灌縮過濾溶液，可得粗4 一氯一 2-甲醯一 1_ (1 一眯唑甲基）一 7 —三氟化甲 基咪唑〔1 ，2- a〕喹喔啉，其在冰醋酸（30ml) 中會於10分鐘内水解成標題化合物（溫度為4〇υ)。 在真空下濃縮混合物，殘留物以水稀釋。加入飽和碳酸氫 納溶液，且醛類以乙腈（6x250ml)萃取，可得 8 3 0 m g (50%)之標題化合物，Μ.Ρ·>250 "H NMR (DMS0-d6): <5 6.20 (s, 2Η), 6.90 (s, 1Η), 7.20 (s, 1Η), 7.55 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)r 10.15 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). -51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 項 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ci/j) 實例2 4 2 —羥基亞胺基甲基一1_ (1 一畔唑基甲基）一 7 —三 氟化甲基蹄哩〔1 ，2 — a〕嗟喔啉一4 (5H)—酮 於一 2 —甲酿—1— (1—畔唑基甲基）一7 —三氟 化甲基咪唑〔1 ，2 — a]喹喔啉一 4 (5H)—酮（ 250mg ，0 · 69mmo 1)溶於甲醇（10ml) 的溶液中加入一羥基氯化銨（65mg ，0 · 95 mmol)和乙酸鈉（150mg ，1 ♦ lOmmol) 溶於甲醇（10ml)中之混合物。在溫度70¾下加熱 反應混合物1 * 5小時，接著加入水（1 0 m 1 )。過濾 出沈澱物，及K水洗濯。.再由異丙酵/石油醚中结晶，可 得150mg (58%)之標題化合物， Μ·ρ· 2 27-5-2281。 ’H-NMR (DMS0-d6): ί 6_05 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). 實例2 5 1_苄基胺基甲基一2—乙氧基羰基_7—三氟化甲基咪 唑〔1 ，2-a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η )—酮 此標題化合物可由1 一溴化甲基- 2 —乙氧基羰基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5Η) -52- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項ν!ίλ寫本頁) ( A7 ____B7___ 五、發明説明（is^) 一酮（實例3)依據實例9的方法製備而得，M . p . > 2 5 Ο Ό ° 實例2 6 1 一苄基胺基甲基一 2 —羧基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一釅 此標題化合物可由1 一苄基胺基甲基一 2_乙氧基一 羧基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5H) —嗣（實例25)依據實例4的方法製備而得， Μ· p · 248-248 · 5eC° | W-NMR (DMSO-de): <5 4.95 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.15 (s, 1H). 實例2 7 2 —乙氧基羰基一 8 — （1 一咪_ 1 —甲基咪唑〔 1 ，2 — a〕喹喔淋一 4 ( 5 Η ) 一嗣 步驟a .4 —乙氧基羰基_5 —甲基一 1_ (2 —硝基一 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 5 -氟化苯基）一 1 η —咪唑 一混合物，包括2，4 —二氟化硝基苯（36 . 6g > 2 3 0 m m ο 1 )，乙基4 一甲基一 5 —眯唑羧酸藍（ 35-6g.231mmol)，碳酸鉀（36.5g， 264 ·4γππιο1)和乙腈（25 0 ml)，將其在溫 度2 5¾下攪拌9 6小時，過濾反應混合物，且在減壓移 -53- 本紙張尺度適用中國囷家橾隼（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明 去溶劑。殘留物在矽膠6 0上進行閃光層析，洗提劑為甲 苯至甲苯/乙酸乙酯之梯度溶液（1 : 1)，可得 30 · 5g (65%)之4 -乙氧基羰基一5 —甲基一1 一 （2 -硝基一 5 —氟化笨基）一 1H-味唑。 1H-NMR (CDCI3)： 5 1.40 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H). 步驟b· 4 —乙氧基羰基一 5 —甲基一 1- (2 —硝基一 5 - （1 一咪唑）苯基）一 1H —眯唑 一混合物*包括4 一乙氧基羰基一 5 —甲基一 1 -( 2 —硝基-5 —氣化苯基）一 1H —眯睡（20 . 0g， 68 mmol) * 眯唑（4.7g*69mmol)，碳 酸鉀（9 . 5g ，69mmo 1)和乙腈（150ml) ，將其在溫度8 01下攪拌1 6小時，且在減壓下移去溶 劑，殘留物溶解於乙酸乙酯中且Μ水洗灌兩次。乾煉有相 層（MgS〇4) *過滤和在真空下蒸發，可得14.1 s (61%)之4 一乙氧基羰基一 5 —甲基一1 一 （2-硝基一 5 - （1 一咪嗤）苯基）一 1 Η -畔哩。 ^-NMR (CDCI3)： 6 1-4-0 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.80 {dd, 1H)( 8.10 (s, 1H), 8.35 ； (d, 1H). -54- (請先閲讀背面之注意事項一iK寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 __B7_ - 五、發明説明（0 ) 步驟c . 1- (2-胺基一5 - (1 —咪唑）苯基）—4 一乙氧基羰基一 5 —甲基一 1 H —咪唑 一溶液，·包括4 一乙氧基羰基一 5 —甲基一 1一 （2 一硝基一 5 — （1—眯唑）苯基）一 1H—咪唑（14g •41mmol)溶於乙醇（1 ，〇ι)中，將其置於一 PARR氫化裝置中氫化，壓力為3 0 p s i ，溫度為2 5¾ ，且是使用Pd-C當作觸媒。過濾反應混合物且於真空 下濃縮，可得12 .4g (98%)之1一 （2 —胺基一 5— （1一咪唑）苯基）一4一乙氧基羰基一5_甲基一 1 Η —咪唑。 'H-NMR (CDCI3): ί 1.40 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.95 (bs, 2H), 4.40 (q, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 2H)f 7.35 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (s, 1H). 步驟d，2 —乙氧基幾基-8- (1. —畔_哩）-i-甲基 咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —混合物，包括1 一 （2_胺基_5_ (1 —咪唑） 苯基）一 4 一乙氧基截基一 5 —甲基-1 Η —味哩（ 1 .〇g ,3.2mmol) , 1 ，1\ —羰基二咪唑（ 2 . 6g，16 . Ommo 1)溶於 1 ，2 - 二氯苯（ 50ml)中，且在及溫度180¾下攪拌16小時 。過濾出沈澱產物，且在矽膠6 0上進行閃光層析，洗提 劑便用二氯甲烷/甲醇（4:1)，可得400mg ( -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（幻）

I 37%)之標題化合物，Μ. p .>250*C° 1H-NMR (DMS0-d6): ί 1.35 (t, 3Η), 3.25 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.82, 8.25 (d, 1H), 8,30 (s, 1H). i ' 實例2 8 2-羧基—8 — （1—咪唑）一1—甲基眯睡〔丄，2_ a〕唼喔淋—4 ( 5 Η ) — ® 此棟題化合物可由2 —乙氧基羰基一 8 — （1 一眯唑 基）一1 一甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 (5H) 一萌（實例27)依據實例4之步驟製備而得，Μ· P · > 2 b 0 V 〇 Ή-NMR (DMSO-d6): δ 3.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.35 (df 1H), 8.45 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.20 (s, 1H). 實例2 9 2 —乙氧基羰基一 1 一二乙氧基磷醯一 7 —三氟化甲基眯 唑〔1，2 — a〕喹喔咐一 4 (5H) —酮 1 —溴化甲基一 2 —乙氧基羰基一 7 —三氟化甲基咪 哩〔1 ，2 — a〕喹喔琳~4 ( 5 Η )—酮（實例3)( 840mg ，2 · 〇mmo 1)和三乙基亞鱗酸盛（12 m 1 ) —起在溫度1 20¾下加熱1 6小時。在真空下澹 -56- 本紙張^度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -----------1餐------ΐτ------齊 (請先聞讀背面之注意事項-JI-V毛寫本頁) # ( 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 ____ _ . —五、發明説明（ΐμ 縮反應混合物，殘留物在矽膠上進行閃光層析，洗提劑為 二氛甲焼/甲酵（9: 1)。纯化後的產物Μ酸洗灌，可 得600ms (63%)之標題化合物，Μ. p . 198 -1 9 9 t： 〇 1H-NMR (DMSO-de)： ί 1.15 {t, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.95 (m, 4H), 4.35 (q, ! 2H), 4,55 2H). 7.65 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.55 (sf 1H), 12.25 (s, 1H). 實例3 0 2 —乙氧基換基一 i —膦甲基一 7 一三氟化甲基咪唑〔χ ，2_a〕喹喔咐-4 ( 5 Η ) - m 於一含有2 —乙氧基一 1 一二乙氧基磷醸一 7 —三氟 化甲基咪唑〔1 ，2-a〕喹喔啉一4 (5H)-萌（實 例 29) (600ms * 1 . 3mm〇 1)溶於乙腈（ 90ml)之溶液中加入溴化三甲基矽烷（1 ，8m 1 ， 1 3 · 6 m m 〇 1 )，且在溫度40*C加熱反應混合物 1 6小時。混合物於真空下漶縮，且K水沈澱出產物，可 得520mg_(97%)之標題化合物，M* p ·> 2 5 0 ¾° 1H-NMR (DMS0-d6): ί 1.35 (t, 3Η), 4.30 (m, 4-H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.15 {s, 1H). -57- (請先閲讀背面之注 意事項h寫本莧 j裝. 订 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印- A7 B7___五、發明説明（J^) 實例3 1 2 —羧基一1—膦甲基一 7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 ( 5 Η ) 一酮 2 —乙氧基羰基一 1 一膦甲基一7 —三氟化甲基咪唑 〔1 ，2 — a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮（實例 30)( 210mg ' 0 · 5mmo 1)溶於氫溴酸（4 8 %，溶 於水中）（2 ◦ m 1 ) —起在溫度8 0 °C下攪拌1 6小時 。混合物於真空下濃縮，殘留物和醚一起撹拌。過濾分離 出產物，且K冷水洗灌，可得1 9 0 m g ( 9 7 % )之標 題化合物，Μ · p · > 2 5 0 °C。 1H-NMR (DMSO-d6): ^4.35 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 12.15 (s, 1H). (請先閱讀背面之注意事私"填寫本頁) -裝. 訂 線 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）

Claims (1)

1. 濟請委員明示，本炱修正後是否變更原實質内容

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 其中R1 * R 2 ，R3是相同的，或互不相關的分別為氫 ’鹵素，CF3 - S 0 2 C Η 3 ，或眯唑基…及 R 4 是 C Η 2 - R 6 ;及 R6 是氫，鹵素，POR，’’R，’’，，NR7 R8 或一 咪唑或呢嗪基，其是選擇性的由一個或二個Ci _6烷基 或鹵素取代的，及R，，’和r，’ ’，互不相關的分別為羥基或 C ! -6烷氧基；及 R 7 ’ R8是相同的或互不相關的分別為氫

   或c i _6烷基，其是選擇性經苯基取代的；及 -1- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---------線A I n n d 1· n n a— . 濟請委員明示，本炱修正後是否變更原實質内容

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 其中R1 * R 2 ，R3是相同的，或互不相關的分別為氫 ’鹵素，CF3 - S 0 2 C Η 3 ，或眯唑基…及 R 4 是 C Η 2 - R 6 ;及 R6 是氫，鹵素，POR，’’R，’’，，NR7 R8 或一 咪唑或呢嗪基，其是選擇性的由一個或二個Ci _6烷基 或鹵素取代的，及R，，’和r，’ ’，互不相關的分別為羥基或 C ! -6烷氧基；及 R 7 ’ R8是相同的或互不相關的分別為氫

   或c i _6烷基，其是選擇性經苯基取代的；及 -1- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ---------線A I n n d 1· n n a— . A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍

   R9是羥基’Ct—6烷氧基，氫或nr1。ri 1 ;及 R10 ，只11是相同的，或分別是氫或NH2 ； X是0 ; Y是s ;及 及關於其藥學上可接受的盟類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 ， R 2 ，只3分別是氫，（：1，81'’卩’〇1:;'3 ’ S〇2 CH3或眯唑基’其是選擇性的經由—個或兩個苯 基或甲基取代的。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物’其中R4 是甲基，漠化甲棊’咏嗤甲基’其是選擇性經由—個或兩 個甲基或C丨所取代的；#嗪甲基’其是選擇性經由甲基 取代的；3，4 一甲撐二氧笨胺甲.基’节基胺基甲基，瞵 甲基或二乙氧基磷醯基。 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物’其中R 5 是 CO〇H，C〇〇Et ’CH2 0H’C0NH2 ’ CHO，CH = N〇H ’或氧二氮茂亞 本紙張尺度綱中關家鮮（CNS)A4規格 aft It n «κι tl· ^ k 1· f ϋ n^-TeJ n t— n ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8888 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 硫醯。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其是選自 2 —乙氧基羰基一1—甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ， 2 — a〕喹喔咐一 4 ( 5 Η ) - ffl ； 2 —羧基一1—甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a 〕_喔啉—4(5H) -嗣； 1_溴化甲基一 2 —乙氧基羰基一 7 —三氟化甲基咪唑〔 1 ，2-a〕唼喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮； 1—溴化甲基一2 —羧基一7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 —a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—嗣； 2 —乙氧基羰基一1— (1 一眯哇甲基）一 7 —三氟化甲 基咪唑〔1 ，2— a〕喹喔啉一4 ( 5 Η ) 一酮； 2 —羧基一1— (1 一咪唑甲基）一 7 —三氟化甲基咪唑 〔1 ，2— a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—酮； 2_乙氧基羰基一1— (2 —甲基一 1一咪唑）甲基一7 一三氟化甲基咪哩〔1 ，2—a〕喹喔咐一4 (5Η)— _ ; 2 —羧基一1— (2 —甲基一1一咪唑基）甲基一7 —三 氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕嗤喔咐一 4 (5H)—酮； 1 - (4，5 —二氯一 1 一咪唑基）甲基—2 —乙氧基羰 基一7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5 Η )-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------i----^--^ ^-------- ^------I--^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 —羧基—1— (4，5 —二氯—1_咪唑基）甲基一 7 一三氟化甲基咪唑〔1 ，2-a〕喹喔啉一4 (5H) - 2 -乙氧基羰基一1— (4 —甲基一1 一哌嗪基）甲基一 7 —三氟化甲基咪唑〔1 ，2— a〕喹喔啉一4 (5H) -嗣； 2 —羧基一1— (4 —甲基一1 一哌嗪基）甲基一7 —三 氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕_喔啉一 4 (5H)—嗣； 2 —乙氧基羰基一 1一 （3，4 一甲撐二氧苯胺基）甲基 一 7 —三氟化甲基眯哇〔1 ，2 — a〕喹喔啉一4 (5H )—酮； 2 —羧基一1 一 （3，4 一甲撐二氧苯胺基）甲基一7 — 三氟化甲基咪唑〔1 ，2 — a〕噻喔啉一4 ( 5 Η ) —酮 t 2 —乙氧基羰基—7-氟—1 一甲基眯唑〔1 ，2 — a〕 喹喔啉一4 (5H)—酮； 1— 羧基—7 —氟一 2 —甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉 -4 ( 5 Η )-酮； 2 —乙氧基羰基一1—甲基一 7 —甲基磺醯咪唑〔1 ，2 一 a〕喹喔啉一 4 ( 5 Η ) 一酮； 2 —羧基—1—甲基—7 —甲基磺醯咪唑〔1 ，2 — a〕 喹喔啉—4(5H) —酮； 2— 氨基甲醯一1—甲基一7 —三氟化甲基咪哩〔1 ，2 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I — — ll — l· — ILI-八 < — — — — — — — ^ . I I I I ----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印M'rt A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 一 a〕喹喔啉—4(5H) -酮； 2 —卡唑醢一1 一 （1 一咪唑基甲基）一 7 —三氟化甲基 咪唑〔1 ，2-a〕唼喔啉一4 ( 5 Η )—酮； 1 - ( 1 —眯唑基甲基）一 2 - (2 ( 3 Η )噻噁一 1 ， 3 ，4 —氧重氮一 5 —基）一7 —三氟化甲基咪唑〔1 ， 2— a〕喹喔啉—4 ( 5 Η ) 一酮； 2 —羥基甲基一1— (1 一咪唑甲基）一7_三氟化甲基 咪唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—酮； 2 —甲醯一 1— (1 一眯唑基甲基）一7 —三氟化甲基咪 唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉 一 4 ( 5 Η )—围I; 2 —羥基亞胺基甲基一 1— (1—咪唑基甲基）一7 —三 氟化甲基眯唑〔1 ，2 - a〕喹喔啉一4 (5Η)—酮； 1 —苄基胺基甲基一2 —乙氧基羰基一7 —三氟化甲基咪 唑〔1 ，2 — a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )—酮； 1—苄基胺基甲基一 2 —羧基一 7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 — a〕喹喔咐—4 ( 5 Η ) 一酮； 2 —乙氧基羰基一 8 — (1—咪唑基）一1—甲基咪唑〔 1 ，2 — a〕喹喔啪—4 ( 5 Η ) 一酮； 2 —羧基—8 — （1一眯唑基）—1一甲基咪唑〔1 ，2 —a〕嗤喔啉—4 ( 5 Η ) 一酮； 2 _乙氧基羰基一 1 一二乙氧基磷醯基—7 —三氟化甲基 咪唑〔1 ，2— a〕喹喔啉—4 ( 5 Η )-酮； .2 —乙氧基羰基一1—膦基甲基—7 —三氟化甲基咪唑〔 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I 7---- 訂---------線人 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍 1’2 — a〕喹喔啉一 4(5H) — 画； 2 —羧基一 1—膦基甲基一 7 —三氟化甲基眯唑〔1 ，2 —a〕喹喔啉—4 ( 5 Η ) 一酮。 6 ·—種適用於治療剌激性神經傳導體過度活動所引 起徵癥狀之藥學組成物，包括如申請專利範圍第1或2項 之式I化合物或其藥學上可接受的盥當作活性成份，及一 藥學上可接受的載體或稀釋劑。 7·—種適用於治療剌激性神經傳導體過度活動所引 起徵狀之藥學組成物，包括1 0 — 200毫克/每天之如 申請專利範圍第6項之式I化合物，或其槩學上可接受的 龍，及一藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中在式I化合 物中，當R 1 ，R 2或R 3中的一個是氫時，則R 1 ，R 2 或R3中的另兩個皆是氫，C 1或Br ，R5是COOH 或C 0 Ο E t ，及 R 4是氫。 <諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 或中， 製 方 每 1‘ 其 時’於。的 , 第 ，氫 r 用物物 物圍 物是 B 是藥合 成範 合個或其的化 組利 化一 1 , 狀之. 學專 之的 C 氫激項 藥請 項中 是之 1 之申 2 3 > 4 動第 項如 或 R 氫 R 活圍 7 之 1 或是 且度範 或 g 第 2 皆，過利 6 m 圍 R 個 七體專6-第 ο 範，兩 E 導請-圍 ο 利 1 另 ο 傳申 範 2 專 R 的 ο 經如 利 I 。請當中 C.神備 專 ο 物申 ，3 或性製 請 1 合如中 RH 激種 申括化種物或 ο 剌 一 如包 I 一合 2 ο 於. . 量式.化 R C 關 ο 8 劑之 91 , 是療 1 位項 式 1 5 治 單 2 在 R R 備 I I I —a n I n I» n · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 法，包括： a )反應一式I I化合物和一式I I I化合物 Q, (II) NO. 其中Qi是鹵素，及R1 ，R2和R3具相同於申請專利 範圍第1項中式I之定義者， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   COOR 1J (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1 2是Η或CH3 ，及R1 3是（：1 — C6烷基 Μ形成一式I V化合物：

   (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R1 > R 2 ，R3 ，尺12和尺13具有如上述之定 義者，且氫化或還原此化合物Μ形成一式V化合物：

   (V) 其中R1 ，R2 > R 3 和Ri3具有相同於上述 之定義者，且環化此化合物Μ形成一式V I化合物：

   (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1 * R 2 > R 3 > R 1 之定義者，或 b )鹵化一式V I I化合物： 和Ri 3具有相同於上述 --------訂------- ——線k----------!| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 六、申請專利範圍

   11 A8 B8 C8 D8 (VII) 其中R1 > R 2 ，R3和R1 3具有相同於上述之定義者 ，Μ形成一式V I I I化合物： COOR13

   (VIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _!r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1 ，RZ ，R3和R1 3具有相同於上述之定義者 ，且Q 2是鹵素，及鹵化此式V I I I化合物的烯丙基位 罝Μ形成一式I X化合物：

   COOR· (IX) 9- n ϋ n I^OJ· I n n n ϋ I 1 ^ $ ϋ n 1 n n n I n n I n n ! ^ n I n n I I n f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R1 - R 2 ，R3和R1 3具有相同於上述之定義者 ，且和Q3是鹵素，及去鹵化此化合物Μ形成一式X 化合物：

   COOR 2.3 (X) •其中R1 > R 2 ，R3 ，R13和Q3具有相同於上述之 定義者，及Μ —式XX I I I胺處理此化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二--------訂---------線V Η - R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XXI I I 其中R1 4是"或一 5—或6 —元之含氮 雜環基，其是選擇性經由一個或兩個苯基，Ci —C(5烷 基或鹵素取代的，及R ' " ，R 〃 " ，R 7和R 8具有相 同於上述式I中所定義者，K形成一式X I化合物： 10- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 13 (XI) 其中R1 * R 2 ，R3 ，Ri3和R14具有相同於上述 之定義者，或 c)水解一式XII化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f

   (XII) ---------線-、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1^

   其中R1 « R 2 ，R3 ，R4和R1 5具有相同於上述之 定義者，Μ形成一式X I I I的羧酸： (XIII) 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 393484 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1 ，R2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 或 d)轉化式XII化合物為一式XIV之醯胺：

   (ΧΠ) 其中R1 ，R2 . R 3 ，R4和Ris具有相同於上述之 定義者， W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (XIV) 其中R1 ，R2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 或 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S93484六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 e)轉化一式XV化合物為一式XVI醯肼：

   (XV) 其中R1 ，R2 ，R3 ，R4和R1 3具有相同於上述之 定義者， W

   ίΠίΚΗ-, (XVI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1 - R 2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 ，然後環化K形成一式X V I I化合物：

   13- (XVII) 泉f • n n ϋ n I I IV w I n .^1 f n f— n n I I n n n ·1 n n n · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 393484六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R1 > R ^ > R 3 . R 4 ，X和Y具有相同於上述式 I之定義者，或 f)還原一式XI I化合物：

   (XII) 其中R1 · R 2 ，R3 ，R4和R1 s具有相同於上述之 定義者，Μ形成一式XVI I I化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (XVIII) 其中R1 > R 2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 -14- i--------訂---------線」---------------1一---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 393484 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醛 之 X _―_ X 式 1 成 形 Μ 化 氧 及

   lx (xl 者 義 定 之 述： 上肟 於之 同 X 相X 有式 具成 4 形 R Μ 和胺 3 基 R 羥 ’ 和 2 物 R 合 ’ 化 1 此 R 應 中反 其及

   (XX • n n n n ^i^a— n l·— I I I I 一61·· * n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線—-K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 R X X 式 為 物 合 ’ 化 丨 此 R 化 中轉 其且

   R 者 義 定 之 述 上 於 同 相 有 ： 具腈 4 之 R I 和 (χχ I 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 393484 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1 * R 2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 及環化此化合物Μ形成一式XX I I之四唑：

   ΗΝ (XXII) 其中R1 > R 2 ，R3和R4具有相同於上述之定義者 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -16 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁)