A7 B7 五、發明説明（3 ) 本發明你有鼸腫痛之肝轉移之有效抑刺劑组成物。更 詳言之，本發明嬝有鼸鼸籣之肝轉移抑觸爾组成物•其包 括抗壤血黢及生育酚之磷酸二酯化合物或其鼸蕖上可接受 的篇類。 目前在惡性腫鳙（癌症）之治療上以醫麵治療、手術治 療、放射治療等方法皆有明顯的進步，但是並麵任何有效 預防癌症轉移的方法，或是癌症惡化的指極。因此•在癌 症治療領域中對改良之癌症轉移抑制_组成物的發展有強 烈霈求。癌症轉移大致上可6分為經血轉移及淋巴轉移， 且癌症轉移之確立需纒下列連序步骤來進行·· （U初始位 董之腫癱細跑之滲逋性及破壞性增殖，（2>腫艏鏞瞻或鼸 痛细胞群分離，（3)腫钃鑣胞遷移· （4)固鬌或確立及（5) 於固着位置增殖〇癌症轉移特獼發生於此等罌官如肺、肝 及消化器官。本發明人等以一種特別的觀黏去找尋一顧改 良之癌症轉移抑制_组成物，並已赛泛的研究癌症《移（ 包含癌症之肺轉移）之機制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一条列的研究中，本發明人等完成惡性腫癇之肝轉 移的研究；基於手術侵害或鼴力可提离肝内或肝脂霣過氧 化物（LPO)的量，並轉而傷害血管内皮，導敏促進惡性腫 癇纒曲轉移至肝之假説而完成徹底的研究。以肝_移楔式 之實驗结果顯示，手術侵寄伲進臞艚之肝轉移並提高肝賸 霣遴氣化物的量。接鑛此新顥發現進行進一步研究以尋求 一種經改良的腫癱之肝轉移抑__組成物，並導致本發明 人等發現一種磷酸二酯化合物·其不僅有效地抑制肝_霣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 3 37455
CH-OH Α7 -----^- 五、發明説明（4) 竈氧化物量的昇离，亦有效抑制肝表面腫鳙之结化，並且 可提供一種具前瞻性的惡性鼸鼸之肝轉移抑__组成栴。 此貼已於本發明中完成。 本發明提供有效的鼸钃之肝轉移抑_爾組成《，其包 括—種磷酸二_化合物。 因此，本發明為有鼸鼸簡之肝轉移抑制劃組成物；其 包括下式之覉酸二釀化合 ho-h2c (其中及R2互為相闻或不同，且代表氫或甲基）·或其β 蕖上可接受之竈類（下文统稱為“本化合物”）。 欲用為腫艚之肝_移的抑制爾組成杨之 可_例如，日本專利公報平2-44 47 8號（1990)及日本專利 公鼸公報昭62-205091(1982)»所述之方法或其類®1方$ 鳙當地合成。 如本發明之可作為鼸癱之肝轉移抑 物己知可廣泛的應用於各種領域中，如抗白内_藥、胃# 期症狀的預防及治療麵麵、具美化皮虜活性之 本專利公報平2-4 4 4 78(1990>«>,消炎_(日本專利公箱 平1-2704 4號）及抗潰瘍麵（日本專利公颺公報明63-2706巧 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ! I —裝^ I I I 訂—— -/k^ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 3.7 4 55 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（5 ) (1988)號），以及器官峽血性疾病之預防及治療用蕖物（日 本專利公報平2 -1 1 1722« (1990))。然而，往普未曾知嫌 本化合物可有效作為腫癱之肝轉移抑制_組成物。 本發明中可有效作為臞艚之肝轉移的抑制《組成物之 化合物可以其游離酸或醫蕖上可接受之竈的型式鳙當地使 用，以遽到本發明目的。其醫麵上可接受之塩，例如鑰金 颺埴，如納壇及押埴•及鱷土金羼埴·如鈣壤及錤竈，但 是任钶其他的塩類亦可遽當地使用，只要其為醫_可接受 之塲即可。 如本發明之腫鼸之肝轉移抑制麵组成物可依所霈目的 及需要以一種或至少兩種之本發明化合物以逋當组合來調 配。 本發明中可使用作為匾钃之肝轉移抑制«组成物之活 性成份的本化合物具有極低毒性及改良之安全性，使用上 有利於本發明目的。[例如，L -抗禳血醸及DL-or-生育酚 之磷酸二酯鉀塩（後文籣稱為w EPC-IT )顳示LDe;0值為5g/ ks p.〇.(於大老su,且不少於ιοο·β/ΐί8 ί.ν,(於大老a) ]ο 本發明之腫艏之肝轉移抑制_組成物可鏟用於口服或 非經腸（例如，藉靜脈注射，皮下注射，肌内注射及酤滴） 之方式。臞於該腫痛之肝轉移抑制爾组成物之爾型.可藉 傅统方法適當地加工及調配成固讎製_如錠薄、顆粒、粉 末及醪囊，或是液讎製_，如可.注射溶液之_型。此等翳 蕖製爾可镳當地併入各種習用之添加_如賦形兩、粘合薄 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ ~~~ 5 37455 ---------0Α------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6) 、崩解_、分敝劑、再吸收促進則、緩衢_、界面活性Μ 、助溶_、保存劃、乳化_、等渗爾、安定爾及ρΗ_ββ_ 〇 當本化合物使用作為腫癱之肝轉移抑剌組成物時，其 爾置依使用之化合物種類、年龄、讎重、病患性別及疾病 症狀以及Μ型種類而異。本化合物若為可注射溶液時，投 輿成人單次_曇之適躉範約0.5至200·ε,較好為2至50 g毎天投蕖一次，當其為内服用製Μ時，單一爾最之範· 約5至2·000·β:,較.好是20至500ig, —天服用數次。 除非有建本發明目的，本發明腫瘺之肝轉移抑镧劑組 成物可輿其他腫磨之肝轉移抑制组成物及/或其他能夠 産生不同翳療效果之活性藥爾併合使用。 玆就下述實例及製備例更詳細説明本發明，但鏖了解 本發明並不偈隈於此等實0中，在此附上其相鼸式； 1顯示進行腹胸切開術之組（LT组），進行馥切劂術 之組（L組）及對厢組（C組）各組於肝表面上腫鳙结的數目 (示於縱_ ); 2顯示遒行鼸胸切藺術之组（LT組），進行腹切两術 之组（L組）及對照組（C组）各組之肝脂霣遇氣化物的量（ LP0, η·ο1/κ;示於縱_)之經畤變化； _3願示不經投予本化合物處理之组（C组）及經投予 本化合物處理之組（EPC-K组）各自在手術侵害（胸腹切两術 )24小時後_得之肝内脂霣過氣化杨JI(LP0 naole/g:示 於縱_ );及 ^ 4裝 I 訂 I .,-^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 37455 A7 B7 五、發明説明（7 ) _4顯示不經投予本化合物處理之組（C组）及經投予 本化合物《理之組（EPC-K組）在手術侵害（胸腹切期術）3 麵後各自澜得之肝表面上鼸钃结的數量（示於縱_)。 童m…1. 腫籣之肝轉移輿肝脂質蠼氣化物置两的鼸你試驗： 使用腫籣之肝轉移棋式，進行試驗以拥定腫痛之肝轉 移輿腰霣衋氧化物（LPO)之量的相_性。此外，進行本化 合物作為肝脂霣遍氧化杨（LPO)之抑制Μ之效果及作為腫 癇肝轉移之抑制爾之效果的轼驗。 方法： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用雄性唐播（Donryus)大老鼠（約10通大）作為試驗 動物，商時使用AH60C細胞（衍生自大老E肝细胞籣> 作為 腫痛細胞。將大老β分為三組•即腹胸切拥術組（LT组）進 行氣管内插管法，接著進行胸-觼切劂術1小畤，觼切两 術組（L组）僅進行腹切鼷術1小時及對照組（C組）進行腹 切開術，接着立即缝合腹部。此等大老》你於乙醚及塩酸 氨胺酮（Ketalar)麻醉下進行醭切两術，並經由門靜贓給 予5X105鲕AH60C细胞鮑予手術侵害，接著於腹切鼷術3 邏後澜定肝表面嬲癱结之數目。此外•抽取血淸櫬本•闻 時分離肝及肺組鎇，於發病日第1, 2及3天_了84方法澜定 其各別之臛霣遇氣化物的量。
然後，LT组再分為兩组，一組於手術授害前1小時， 以本化合物爾董為5ig/kg之EPC-K經靜脈注射SK«(EPC-K 組）；另一組則不以本化合物處理（C組>·於24小時後澜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 37455 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) 定肝腰賨通氣化物的量及3週後澜肝表面之腫瘤结數目。 藉黌-懐待搴M(Hann-Vhitney U)法進行資料澜轼。 结果： 發現肝表面腫艚結的數目分別是：LT組為40.6±29.7 ,!^組為15±15.8,(：組為13.7士9.4(參見圓1),顧示1^ 組對L组及C組有明願差異（p<0.05)。 發現在_中作為先居值（prior value)之C組的肝臑 資_氣化物的量為16.6土3.8(1«〇丨、（1» = 4)。手術侵害提昇 肝内膽霣遍氣化物的量，其於發病後第1天達最高黏；LT 组為 93.9±22.5n_ol/g, L 组為 102.3±53.6n^ol/g及 C 組為66.9士25.5|>>〇1/8(參見_2)0雄然1^组輿（：组_並 沒有観察到任何明願的差異，然而LT組呈現肝臞質邇氣化 钧Μ昇离的縐勢。發病第3天時發現3组的量幾乎目復至 先居值。然而，血淸及肺之脂霣_氣化物的《仍然不變， 經觀察此三组動物並麹任何差興。 以_董為之EPC-K前龜理，迪成24小時後肝鼸 霣遍氣化物的量降到18.9±7.9niol/g,導至該JK的昇离 明顯受到抑制（p<0.05)(參見_3),而肝表面腫癯節的數 目於日卩(：-11組減少至8.9±12.7,且於（：組為27.2士30.0, 覲察到EPC-K组明顯受到抑制（p<0.01)(參見鼸4)。 结論： 手術侵害（一種壓力）提昇肝表面腫觴结的數目（肝轉 移），亦增加肝臑霣過氣化物的量。本化合物抑制肝脂霣 邇氣化物量的提昇及肝表面圏癱结之增加，並證實將可構 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 37455 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
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.V 五、發明説明（9 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 成 預 防 腫 鏞之 肝 轉移之 抑 m 爾 組 成 物 0 WL 配 M. 1 ： 内腹用錠Μ EPC- Κ 1 0 0 g 乳 糖 7 5 ·8 醱 粉 20·«ε 聚 乙 二酵 6000 5雇g 涯 合 上述 成 份，並 鞴 習 知 方 法 製 成錠_。 如 需 要 9 可 於 錠 m 上 81上 耱 衣。 配 方 例 2 ： 可注射溶液 EPC- Κ 200ag 甘 露 酵 5 . 0 g 1N -氫《化銪 _量 m 籣 水 補至鏞量為100 1 (pH6.5) 翯 合 上述 成 份並藉 習 知 方 法 無 植 遍濾。濾 液 以 5 1 1/份 無 m 缜 充 至玻 璃 小瓶， 接 著 融 合 得 到 可注射溶 液 〇 本 發 明翳 製_有 效 抑 制 肝 脚 霣 氣化物 量 的 昇 离 $ 並 抑 制 肝 表面 腫 艚銪的 增 加 » 因 此 可 有效作為 腫 m 之 肝 轉 移的抑制劃组成物。 ---------Γ '裝------訂------rK /{ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 9 37455