TW212803B

TW212803B -

Info

Publication number: TW212803B
Application number: TW081107872A
Authority: TW
Inventors: William L Rumsey; John P Pirro
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1991-10-29
Filing date: 1992-10-03
Publication date: 1993-09-11
Also published as: NZ272277A; KR930007964A

Description

附件：第81 107872號專利申請案中文說明書修正頁民國82年5月呈平五、發明説明（1 補充 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前在核藥物領域中進行之許多方法渉及可提供在主要器官及腫瘤中之血流（灌注）診斷攝影的放射性藥物。這些放射性藥物在所關注器官中之區域性吸收將產生最高滇度之放射性藥物，而極少或者無流動之區域具有相當低之濃度。顯示這些區域性差別之診斷攝影可用於辨識灌法不良之面域，但未提供在明顯低灌注之區域內組織狀態时代謝訊息。吾人亟需新穎之放射性藥物，其專一、性固定於缺氧組織（亦即，氧氣不足，但仍是活的組繊）中。這些化合物保持在缺氧之組織中，但不需保持在氧正常之面域中。具有這些性質之放射性藥物將在前述缺氧區域中產生相當高濃度而在氧正常及梗塞區域中產生低濃度。使用這些放射性藥物之診斷攝影必需易於辨識具有發生梗塞危險性之組織，但仍可回收於；例如，心臟或大腦中。吾人習知腫瘤經常具有缺氧區域於其塊體內。這些情形係當腫瘤之快速成長和腫瘤之血管分布延伸不一致時發生。優先固定於缺氧區域內之放射性藥物亦可用以提供可用腫瘤治療之診斷及處理之攝影中，其係如Chapman , ' 經濟部中央標準居S工消费合作社印制衣

Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Procedures - A Review of Recent Clinical Studies’ ， Radiother. Oncol., 20 (SI), 13-19 (1991 )所建議。此外，固定於腫瘤之缺氧區域內，但用具有適當之α -或放射之放射性核標記的化合物可供用於腫瘤之內在放射性治療。本纸張又度適用中國國家標準（CKS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 812803 五、發明説明（2 ) 如同 Martin et al. ('、Enhanced Binding of the Hypoxic Cell Marker [3 H ] Fluoro-misonidazole 〃， J . Nuc1· Med ♦，Vo 1. 30，No· 2，194-201 (1989)) and Hoff man e t al. ('、Binding of the Hypoxic Tracer 〔H-3〕Misonidazole in Cerebral Ischemia ”，Stroke, Vol. 18，168 (1987))所記述地，缺氧定域部份（例如，缺氣一媒介之硝基雜瓌化合物，如，硝基眯唑及其衍生物 )已知將保持在缺氧組繊中。在大腦或心臓中，缺氧通常伴生由，例如，動脈阻塞或由流通之較高需求及不足所産生之局部缺血性偶發事性。此外Koh et al., (* Hypoxia Imaging of Tumors Using [F-18] Fluoroni troimid-azole 々，J. Nuol. Med., Vo 1. 30,789 (1989))已 | 試使用以i8F作放射性標記之硝基眯唑於腫瘤之診斷攝影。以2231 標記之硝基眯唑條由Biskupiak et al. Synthesis of an (iodovinyl) misonidazole derivative for hypoxia imaging " ， J♦ Med· Chem.， Vol· 34， No. 7，2165-2168 (1991))提出作為適供和單質子攝影儀器一起使用之放射性藥物。雖然缺氣定域化合物之正確駐留機構僳屬未知的，但一般咸信硝基雜芳族化合物（諸如，misonidazole)産生細胞内酶化還原反應（例如，J. D· Chapman，'' The Detection and Measurement of Hypoxic Cells in Tumors 0、Cancer > Vo 1 . 54，2441-2449 (1984 ))。此過程據認為在具有正常氣氣分壓下之細胞内是可逆的，但在缺氧之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂· 經濟部t央櫺準局貝工消費合作社印製 81.9.25,000 -4 * 03 8 24.ο. 修補 —ftH ο 5月 82.年

6 B 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（3 ) 細胞中，可發生進一步還原反應。由此導致形成結合至細胞內成份之反應性物質而供優先陷入缺氧細胞內。因此，缺氧性攝影化合物必需具有某些特定性質：它們必需可以通過細胞膜，且它們必需可以被還原，例如，利用還原酶 (諸如黃嘌呤氧化酶）。上述缺氧攝影試劑在例行臨床用途中較不理想。例如' ，放射正子之同位素（諸如，18F )係由原子核聶擊機產生的且短壽命的，因此，需要在單一位置或區域中進行同位素產製，放射性化學合成，以及診斷性攝影。以放射正子之同位素爲主之步驟的成本極高，且在世界上道類中心極少。雖然1231 —放射性藥物可和廣泛供應之伽瑪（ gamma)照相機攝影系統一起使用，但是，1231 具有 1 3小時半生期（其限制以此一同位素爲主之放射性藥物的分布）且製造成本昂貴。用3H標記之硝基咪唑並不適供體內臨床攝影之用而僅可用於基礎硏究中。藥物攝影之理想放射性同位素是99mTc。它的 14 0 k e V r 一質子宜和廣泛供應之伽瑪照相機一起使用。它具有短（6小時）的半生期，其在考慮病人之用量測定時是合宜的。99mTc係經由商業上產製之 99Mo/99mTc產生器系統而易於在相當低成本下輕易提供。結果，超過8 0%之世界上進行之所有放射性核攝影硏究均使用此一放射性同位素。爲了能夠廣泛使用放射性藥物於缺氧攝影，化合物必需用9 標記。爲供放射性治療，銶放射性同位素，尤其是186R e和188R e業 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂. -線{ 本紙張尺度適用中國圉標準（Cf\*S)甲4規格（210 X '.，97公货） A6 B6 212803 五、發明説明（4 ) 經證明其實用性。 EP 41 1, 491掲示連接至不同硝基咪唑上之妹二肟及鍀一99m二肟錯合物之硼酸加合物。雖然逭些錯合物據認為可供診斷及治療之用，但必需在棟的區域中獲致較此類經二肟覆蓋之硝基眯唑錯合物為高的妹或鍀放射性核濃度。業經證明EP 41 1, 491中掲示之化合物具有類似已知固定於缺氧匾域中之2—硝基眯唑衍生物的通原能力。此外，這些化合物之邋原反應像由黃嗦昤氣化酶所催化。然而，這些化合物之膜溱透性不良。因此，雖然這些化合物可能為缺镇細胞所保留，但這些化合物之輸送至這些細胞的細胞内區域可能較不理想。此外， E P 41 1, 491中掲示之錯合物必需有一加熱步驟以形成缺氣定域之標記化合物。可以在周溫下製備前述錯合物，前述缺氧定域之標記化合物的例行使用是更為便利的。保有生化行為及前述部份之親和性，在室溫下用適當之易於使用的放射性核標記且可以提供較高數量所需放射性核至標記區域内的缺氧定域部份之放射標記錯合物可增加此技藝之有用性。依據本發明像掲示新穎之配位基，前述配位基之金屬錯合物，彼等之製法，以及彼等在診斷及治療方法的用途。尤其是掲示連接至缺氣定域部份之金羼錯合物（例如，鍀及铼錯合物），且其中，錯合物具有大於蔗糖之通遇細胞膜的滲透性。例示錯合物可用為鍀放射性核例子中之診本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么、釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.25,000 -6 - 212803 A6 B6 五、發明説明（5 ) 斷攝影試劑以及銶放射性核例子中之放射治療用改良試_ 。形成這些錯合物之適當新穎配位基可包括，但不限於，二一，三一或四牙配位基，其和宜為+5氧化態之金屬形成锝或铼之中性錯合物。前述配位基之實例傈如下所示： la /卿ιΚ ΝΗ ΗΝ

R

R Λ

R

N R I HO (請先閲讀背面之注意事項再填寫私1). 裝_ lb

R

R 訂. 或

R .粢- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

R R·

R

R S·

S 式中，至少一 R示一（A)i>_R2,其中，（A) P示連接基團而尺2示缺氣定域部份；而式中其餘之R僳相同或不同地各別邐自H,豳原子，羥基，烷基，烯基，炔基，烷氧基 K紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -7 - 212803 五、發明説明（6 ) 0

II ，芳基，- COORr, - C-NHR3，— NHs ,羥基烷基，烷氣基烷基，羥基芳基，齒烷基，芳基烷基，一烷基—COOR3，-烷基一 CON (R3) —烷基一 N (R3) 2，—芳基一COOR3，一芳基一 CON (R3) —芳基一N (R3) 5 —或 6 —節含氮原子或氣原子之雜環；或者二個R與一或多個它們連接之原子一起形成磺環或雜琛之飽和或不飽和螺旋或稠合琛 (其可經R取代）； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝. R i 示Η t 硫醇保護基或一（A) p—R2; R 3 示Η f 烷基或芳基； m = =2 — 5 :以及 P = =0 — 2 0 〇顯而易知地I c所示二硫化物可在和金羼錯合之前訂· 經濟部令央標準局WC工消费合作杜印製依已知之方法邇原成Ib所示之對應二硫醇。連接基圃（A) P可為任何可提供物理距離，或者分離缺氧定域部份與通式I所示錯合物之其餘部份的化學部份。若缺氧定域部份可能由錯合物之其餘部份抑制它的作用的話，則此可能是重要的。例如，在連接基園中，笛P =1或p>1時，形成直鏈或支鏈之不同A單元像各別選 @ - C Η 2- , - C H R 4 - , C R 4R 5- , - C Η = C Η —,—C H _ C R 4 _ > _ C R 4 = C R 5 — , 一 C * C _ ，環烷基，環烯基，芳基，雜環基，氧原子，硫原子，衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -8 21280^ A6 B6 經濟部中央標準扃員工消费合作杜印製五、發明説明（7 ) 0II -C-, - NH-, - HC = N- , - C R 4 = Ν- , 一 NR4 —，一 CS —；其中，尺4和尺5各別遘自烷基，烯基，烷氧基，芳基，5—或6—節含氮或氣原子之雜環，鹵原子，羥基或羥基烷基。在考慮此藹中已知之各種連接基圃中，吾人知道P依照所需錯合物之設計選擇而可為任何便利之值。理想的是，P盔20且最宜為p各10。以下列出的是用以説明本發明錯合物之用語的定義。這些定義偽當它們在本說明窨金文（除非它們在特定情況中有限制之外）中，獨自地或為較大基圃之一部份時使用 Ο v烷基"，a烯基〃和 ''烷氧基〃用語僳指直鏈或支鍵基圍。具有1一10傾硪原子之基團為較理想。 ''鹵化物鹵基〃和 ''鹵原子"等用語傺指氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。 A 5 —或6 —節含氮雜環"僳指包含1偁氮原子之所有5_或6—節琛。例示之脂族氤雜琢衍生物具以下通式 /CH2 · ( CH: ) HM A \ch2-ch2/ 式中，r 示 0或 1，而A不一 O —，一 N — Rtf，一 S — (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁： .裝. 訂- .泉· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -9 一 81.9.25,000 212803 A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 或一 CH- Re，其中，Re示氫原子，烷基，芳基或芳基烷基。前述基B包括吡咯烷基，哌啶基，嗎琳基，哌睐基，4一烷基哌嗪基，4 一烷基哌啶基，及3_烷基吡咯烷基。亦包括在★ 5 -或6 —節含氮雜琛〃一語内的是芳族基園。例示之芳族基圃像為吡咯基，眯唑基，噁眯基，吡唑基，吡啶基，晡盼基，噠嗪基，P*唑基，三唑基及嘧啶基。以上基圄可經由雜原子或碩原子連接。 —5 —或6 —節含氮或《雑璨〃一語像指所有包含至少一橱氤或氣原子之5-或6—節雜琛。例示基園僳為在 a 5 —或6 -節含氮雜琛〃用語之定義下的上述基園。其他例示基園像為1,4一二噁茂烷基及呋喃基。現在，吾人已發現通過細胞膜之滲透性大於i4C 一蔗糖之金屬錯合物當連接至缺氣定域部份時産生增強産物。依所用金屬而定，使用前述包含缺氧定域部份之錯合物可被用為攝影剤，治療麵，放射感知剤及缺氣組嫌細胞毒素〇細胞滲透性僳為細胞膜之性質，其説明外在分子（摻透物）在膜之内在結構内的流動性。（W. D· Stein，> Transport and Diffusion Across Cell Membrane /7 * New York Academic Press Inc· (1986); A. Kotyk, K· Janacek, J. Koryta, Biophysical Chemistry of_Memjiz rane Functions» Chichester* UK· John Wiley & Sons* (1988))。可滲透膜之分子像可以穿透膜而到達反側之環境中。請先閲讀背面之注意事項再填寫本一裝訂線 k紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 _ 10 _ A6 rB6---, 一 ——— iy |p 2iim^(9) I年月日為趸以下實例係採用以 Audus and Borchardt ( "'Bovine Brain Microvessel Endothelial Cell Monolayers as a Model System for the Blood-Brain Barrie〆,Ann. New York Accad . Sc i . . 1988; 9-18)之硏究爲主之細胞滲透性模型。該模型由牛大腦內皮細胞之經培養單層（其形成緊密之細胞內連接）所組成。化合物在單層四周之'_ 傳遞反映出前述化合物藉由被動，主動和/或經促進之擴散機構而橫越整個細胞的能力。傳遞速率係和3H2〇 (高度可滲透性追踪劑）和14c -蔗糖（不可滲透之追踪劑）相較。如上論及地，依本發明，吾人已發現包含缺氧定域部份且細胞滲透性大於蔗糖之錯合物提供使用前述化合物之診斷和/或治療方法的優點。本案錯合物在和放射性金.屬一起使用時令缺氧定域組織內之放射性核足以加强使用前述錯合物之診斷和治療方法0 本發明之例示錯合物可如下所示： --------------------ί ——裝------.玎------痒L - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印緊

本紙張尺度適用中國國家樣毕 (CNS>甲4规格（21〇 X 297公釐〉 11 212803 五、發明説明（10) /卿)、/

Ih' R Μ Ν

式中，R悉如上定義，其中，Μ示放射活性或無放射活性之金羼，其可能具有其他配位基（X和/或Υ)於未埔滿之配位位置中。例如，在當Μ=铼或鍀之情況中：部份可示為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 訂.

-4 經濟部中央櫺準局員工消費合作杜印製任何放射活性金屬可用於本錯合物中，例如，錯合物 I b /之鍀或銶，以及錯合物I a -之鍀。妹包括 Re — 186及Re — 188放射性核及其混合物，且亦包括 Re — 185 及 Re — 187。鍀包括 Tc_ 99m ，Tc — 94m及 Tc 一 96。本發明之錯合物迄今未嘗掲示且因它們利用缺氧定域基園之性質以提供在特定位置上之缺氧組織的攝影或治療本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 -12 - 212803 A6 B6 經濟部中央標準局W工消费合作社印製五、發明説明（11) 而為有用的。本發明之錯合物（其中，Μ示鍀）産生高度有效及相笛容易使用之診斷用攝影産品，其特徽在於放射性核錯合物與缺氣定域基圓間之共價鍵結，同時實際上保有解離缺氣定域基圃之駐啻性質。值得一提的是本發明錯合物（當Μ示鍀時）之代表性實例包括，但不限於存在於致病情況之例如，心鼸，大腦，肺，肝，腎或腫瘤中缺氧組織的攝影。除了可用以攝影缺氧組織之外，本錯合物亦可用為血流擦記物，亦即，供灌注攝影（ perfusion imaging) 〇新穎錯合物之初始分布後和血流成比例，因而，投藥後立即進行之攝影條為灌注之指示針。在短時間之後，笛本錯合物由氧正常組嫌流出，但仍保留在缺氣組鐵中之時進行缺氧組鐡之攝影。除此之外，本發明通提供放射治療指示用之安定結合錯合物（當Μ示1^6時）。在缺氧組繊已知像存在於腫瘤中的範圍内，本發明之Re錯合物適供放射治療之用。本發明之化合物（當M=Re以供用於治療中時）可注入人龌中而在缺氧組織中濃縮。此可讓放射性核以大的専一性標的至合宜位置。但是，據了解放射性治療僅在足量缺氣組織存在而可提供治療數量之铼至需治療區域的區域中可行。缺氣定域基圓之實例係為缺氣一媒介之硝基一雜環基圃（亦即，可被硝基部份之缺氧媒介還原反應所誘陷之硝基一雜琢基画）。除了以上之在Koh et ai.及Hoffmann (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂. 泉. 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -13 212803 A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印製五、發明説明（12) et al·參考資料中述及的以外，缺氣定域部份通可包括在以下參考賫料中述及者：The Metabolic Activation of Nitro-Heterocyclic Therapeutic Agents 〃， G· L· Redder i s et al·，Drug Metabolism Reviews， 19 (1)， p ♦ 32-62 (1988)，'、Hypoxia Mediated N i t r〇-Het eroc-yclie Drugs in the Radio- and Chemotherapy of Cancer /7 » G· E· Adams，et al·，Biochem· Pharmacology， Vo 1 . 35，No· 1，pages 71-76 (1986); ^ Structure-A-ctivity Relationships of 1-Sub s t i t u t ed 2-N itroimi-dazoles: Effect of Partition Coefficient and S i de~ chain Hydroxyl Groups on Radiosensitization In v i-tro”，D· M· Brown et al·，Rad· Research» 90，98-108 (1982) ；、、Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers ^ ，G. E· Adams et al·，Int· J· Radiat· Biol·，Vo 1 . 35，No. 2，133-150 (1979) ； and、、Structure-Act ivi-ty Relationships in the Development of Hypoxic Ce-11 Radiosensitizers 〃，G· E· Adams et a 1· · Int· J· Radiat * Biol .，Vol· 38，No· 6, 613-626 (1980)〇這些參考資料均掲示適供併入本發明之錯合物中之各種硝基 -雜環部份且併為本文之參考資料。這些化合物包含硝基一雜環基團，其可包括一侧鍵，（A)P,其可充作連接基園而連接硝基一雜環部份至本發明通式I所示錯合物之其餘部份上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫. .裝. 訂_ .、線· I紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4規格（2】0X297i：釐） 81.9.25,000 -14 - 212803 五、發明説明（13) 當缺氧定域基園是缺氧媒介之硝基雜琛基鼷時，錯合物之建接基/定域基圃部份可由下式表示： N〇2 -⑷ ρ·{^(Κ7)η·2 ,

(請先閲讀背面之注意事項再填寫L Μ〇2

--裝· 訂· 經濟部中央櫺準扃员工消費合作杜印製琛部份傺為5—或6—節琛或芳香琿，其中， η示5—或6—節環上可供應之取代位置總數目； 1或多個R7取代基僳各別遘自Η,鹵原子，羥基，烷基，芳基，烷氧基，羥基一烷基，羥基烷氣基，烯基，芳基烷基，芳基烷醯胺，烷基醯胺，烷基胺及（烷基胺）烷基；

Xi可為氮原子，氣原子，硫原子，一 CR4 , 一 CR7 = , CR7CR7或一 CRR —;以及當（A) p不存在（亦即，p = 0)時，氮一雜琢缺氣定域部份葆經由環狀琛之氮或硪原子連接到本發明之錯表紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 15 212803 A6 B6 五、發明説明（14) 合物其餘部份上。以上有蘭缺氣定域部份之參考資料僳供説明此藝中目前認為的是氮-雜環基画之還原部份直接影鬱它在缺氧之組繊中之駐留。連接基圃，（A) P ,因此不僅根據它缺氣定域部份遠離錯合物其餘部份的能力，亦且根據它對缺氧一媒介之氮雜環基園的通原能力的影響作選擇。較理想之缺氣定域部份（和連接基匾一起示出）愾為 2—， 4一或5—硝基眯唑，其可由下式表示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本吳) 和 .裝. -(A) -N N, p (R7 )2 (^7 )2 ·(Α)ρ-0 Ν〇2 (^7 )2 •⑷。-j^· no2 以及硝基呋喃及硝基晡唑衍生物，諸如：訂. .⑷ R7 和 ,Ν. (A)

P -—家. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 M〇2 例示基園（包括（A) P連接基圃）包括，但不限於， -CHDH-CHa-NNi , -CH2OCH2-CHCH2. M〇2 表紙張尺度適用中國國私標準（CNS)甲4規格（210 X 297公势）

N 81.9.25,000 _ 16 _ 212803 五、發明説明（15)

X κ〇2 Μ Ν , Ν〇2 (CH2)q-N^Ν , -(CH2)q- η \ -NHCCH2-N Ν, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) ch2 Ο II-o-c- -CH2-N ν .裝· Ν〇2

ο Ν〇2 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中，q = 0 一 5。最理想的是硝基咪唑及其衍生物。通式I a所示配位基可由諸如美國專利 46 1 5876號中掲示之已知方法製成。例如，下式所示伸烷基二胺： η/' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -17 - ai28°3 A6 B6 五、發明説明（16)偽和一當置之氯基肟：

III

.C-C*H〇H

Cl 反應而産生二胺單肟：

IV R ]\/

R

/(CRR>^ ME NES R八]

OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫私表) —裝· 當通式I a化合物包含缺氣定域部份（及任意的連接基園）於1個而非2個肟部份上之時，如上製成之化合物 IV和下式化合物： III，訂.

R-C—C=NOH ii 經濟部中央標準局s工消費合作社印製反應而産生： la"

/(CWUiK R NE HN R

R is 、⑷ p-R2

HO 81.9.25,000 恭紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -18 - 212803 A6 B6 五、發明説明（17) 具有缺氣定域部份，R2 ，（以及任意的於伸烷基部份上的通式I a化合物：

OH B0 (式中，s=0—4而t=0_4,唯其先決條件為8 t不大於4 ) 可由下式化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再璜寫 -—裝· 訂_ ΙΨ 經濟部中央標準屬8工消費合作社印製和2當量通式I化合物（當肟部份傲同樣經取代時）反應製成。同樣地，笛肟部份欲包括不同之取代基_· 化合物可和1當量之通式Η所示第一種化合物反應而所形成之化合物其後可再和1當童之通式1Β /所示第二種化合物反應。製備通式I a化合物之新穎及理想方法概要說明於下。此一新穎方法亦可用以製備任何伸烷基二胺=后。製備Ρ η AO衍生物之新穎方法可輕易地被熟悉此® 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 212803 五、發明説明（18) 之士用以製備本掲示内容範圍之外的化合物。此新穎製法涉及使用齒基酮取代以上所示之化合物皿和Η /之氦基肟。因此，在它的廣泛標的中，新穎方法涉及伸烷基二胺二肟之製備，其僳藉由先令伸烷基二胺和2 當量之鹵基酮反應及轉化如此形成之二酮成為對應之伸烷基二胺二肟。相同地，當需要不同之肟部份時，伸烷基二胺可和1當量之第一鹵基酮反應，然後，再和1笛量第二豳基酮反應。如此形成之不對稱二酮由如上討論之已知方法轉化成對應之二肟。例如，下式所示之二胺I:

請先閲讀背面之注意事項再璜寫本^V 裝

II /(咖>«\ η2ν η2ν 訂可和鹵基酮反應：

VI R R R-C-C*0 泉痤濟部中央標準局貝工消費合作社印製豳原子 (式中，鹵原子可為Br*, ce, I, F,宜為Br) 而産生二酮：

(CBR

VII

BN

R

R 81.9.25,000 t紙張K度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚) -20 - 212803 A6 B6 五、發明説明（19) 二酿VI可由已知方法（例如，用〇_三甲基甲矽烷基羥基胺）轉化成對應之二肟産物。當希望最後産物之每一肟部份不相同時，本文之新顆方法涉及令通式I化合物和通式I之氱基肟反應而得通式 IV所示二胺單肟。單肟IV其後可和不同經取代之鹵基酮反應産生單酮：

VIII R £

ME HN

R

R 請先閲讀背面之注意事項再填寫本裝 Ο

R 單_通可由如上所述之已知方法轉化成對應之二肟産訂物。經濟部中央樣準局8工消費合作社印製或者，為了産製不對稱之肟，I之二胺可和1當置之 W所示第一鹵基酮反應而如此所形成之中間覼其後可和1 當量之VI所示第二鹵基酮反應。詳細而言，有鬭製備通式I a産物之新穎方法，通式 V所示二胺可和2笛量鹵基酮反應而産生下式所示之二酬中間體： •乘本紙張又度適用十國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 _ 21 _ 212803 五、發明説明（20) A6 B6

VII

二酮vn /可由如上所述之B知方法轉化成對鼴之二肟而産生通式I a所示之對應産物，其中，一（A) 基園是在配位基之伸烷基部份上。通式I a所示之不對稱化合物可使用先前述及之方法中的前述起始物製成，亦即，依序偶合二種不同的w所示鹵基酮而成I或V所示伸烷基二胺。相似地，通式W化合物可和下式所示化合物：

VI R'R' R'-C-C=0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫私畏) .丨裝· 訂· ，泉· 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印髮鹵原子式中，= R,唯其先決條件為1値1^2基園必薄是一（A) jp—Rs，亦卽， VI· a 早（ί)Ρ R_〒一6=0 鹵原子反應而得（在使用vr< a之情況下）對應之酮-肟象纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -22- ^1280¾ 五、發明説明（21)

IX

R R

A6 B6 /(CRR)夂 m hn Λ R'X. R'

N I OB /N， (式中，一個R1基圃必痛是為一（A) P_R2)。酬一肟K可使用如上所示之已知方法轉化成Ia 示之二肟。為了製備下式化合物：所 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫知美) 裝- lb

訂· .線. 以下通式所示化合物經濟部中央標準貝 X 消费合作社印製

X

R 产)y1® γ (如 W〇 8 9 1 0 7 5 9 , Mai 1 inckrodt 中所述製成可和下式化合物偶合反應本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -23 - 212803 A6 B6 五、發明説明（22)

XI L - ( A )

R (式中，L示離去基，例如，鹵原子）而得

XII

/(CRR)iK/(A>p'R2 R .NH NR

R

R S-

R (諳先閲讀背面之注意事項再填寫^λ) R'

-S R 丨裝— 經濟部中央櫺準居员工消費合作杜印製通式XI所示之三鈒胺二硫化物其後可使用已知之二硫化物還原剤（例如，三（2 —羧基乙基）膦，二硫蘇糖醇，等）還原成通式lb""(式中，R: = H)所示之所霈二硫酵産物，其僳如在，例如，前述 W Ο 89 10759中所掲示者）。或者，二硫化物 X可在和化合物XI偶合反應前先被還原成二硫酵形態。在此一情況下，標準之硫化物保護必需在和XI偶合反應前先使用。為了製備下式化合物：訂. .，缘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -24 - A6 812803---Be 五、發明説明（23) f b

R 通式V化合物可和下式化合物：

XIII γ° R R S-

V 〆請先閲讀背面之注意事項再填寫4 裝- 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (如以下文獻中所述製成：Kung et al·，Synthesis and Biodistribution of Neutral Lipid-soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Brain-Barrier 々 ,J, Nucl . Med*, 25, 326-332 (1984)) 反應而産生下式化合物： 4>p

XIV

(c^y^ k^XcBR)x \^N \/R

R

X R S

•S

R 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公势） 81.9.25,000 -25 - 212803 A6 B6 五、發明説明（24) 化合物XIV用通原劑（例如，氫硼化納）處理而得下式所示中間體：

(t>P

XV

其可使用如上論及之已知硫化物通原劑通原成Ib 所示之對應二硫化物産物。下式化合物： lb"

請先閲讀背面之注意事項再填寫裝訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，Z和/或W示一（A) p_R2而其他之Z和W可為R ) 可使用已知之肽偶合方法製成。例如，下式化合物： h2/ C〇oc2hs 可和下式化合物偁合反應：衣紙張尺度適用中國國家檫準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -26 - 212803 a6 B6 經濟部中央標準届8工消費合作社印製

{請先閲讀背面之注意事項再嶙寫^Ά} 化合物xx之還原（例如，使用礪烷處理）而産生具以下結構之lb "所示化合物：本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -—敦- 、/Γ- -27 -

a Λ C

6 6 A B

經濟部中央榡準局员工消費合作杜印製在說明本發明化合物之製備的所有以上反應中，熟悉此蕕之士顯而易知硫基鼷，胺基和酮基在不間反應期間可能必需予以保護而如此經保護之所得産物其後可再利用己知技術予以去保護。所有以下之實例及製法説明（其中，Μ示妹）涉及使用（除非另外指明）"載醮銶載鼸妹"一詞意指所使用之妹化合物包含濃度>10〃M之無放射活性銖。本發明錯合物（其中，Μ示抹）之製備可使用+5或 + 7氧化態之銶完成。化合物（其中，妹作為Re (VI) 態）之實例為NH^ReO*或KRe〇4。Re (V)可供用為，例如〔ReOC)24〕 ( N B u 4 ), 〔ReOCh〕 (AsPh4) , R e O C il a ( PPha) 2及Re〇2 (吡啶）4 ®。亦可使用此蕕中熟知之其他妹試劑。本發明錯合物（其中，Μ示鍀）之製備最好僳使用過鍀酸顬離子形態之得完成。對Tc一99m而言，過鍀酸鹽鹽子最好像得自市面上可買到之鍀一 9 9m —母一女式産生器；前述鍀像為+7氣化態。使用此類産生器産生過得酸鹽離子傺為此蕕中已知的，且其更詳細地載述於美國 (請先閲讀背面之注意事項再填寫. 裝· 訂. .東. 象紙張义度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 -28 - 82. 5. Ο ί fz年月曰補充 2128防五、發明説明專利3 ，3 產生器通常酸鹽離子。加速機產生若在正基（其包含連接基團而鍀錯合物之上可接受之將依配位基 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

經濟部中央標準局g工消费合作社印？K (27) 6 9 ，係使用過鍀酸之放射常食鹽 121 及 3，920, 食鹽水溶液洗提而得到鹽亦可使用此藝中習知活性鍀製成。水中之過锝酸鹽離子混至少一個 R 2示形成進酸或鹸之性質 (A) P—R2(其缺氧定行得最以調整而異；需使用介於〜5· 5至 7*0-8 8範圍內之之來源而使箝合。亞錫如，氯化亞引入，但其含水或含水鐘至約1小配位基必需或者，離之T C ( 位基（諸如康酸鹽，檸 • 5 ° P Η値過鍀酸離子是錫，氟他適當 /醇混時。還任意地本發明 V )錯，甘露様酸鹽對II b ，以〜鹽降至理想之化亞錫之還原合物中原劑澳以0 · 之鍀錯合物係醇，羥，馬來域部份好。可 P Η至例如， 9 · 5 類配位 6 0 T c ( 還原劑，酒石劑係爲，在室 )形態之使用適當適供解離對I a類之間的P 基而言，之値爲宜 V )之氧，且可以酸亞錫，此藝中已溫或約室度必需爲5〜5 5 — 2 mg / m j? 合物可由配位基由在形成易解離基羧酸鹽配位基酸鹽或酒石酸鹽本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 9 9 5中。這些鈉鹽形態之過縛之方法而由迴旋合物和適當配位中，（A ) p /js R)混合的話，之緩衝劑或生理配位基之値。此配位基而言，必 Η値，宜爲必需使用在3 — 。再加入化態以和亞錫鹽形或檸檬酸知的。反溫下進行〇 ^ g / 之澳度存交換製成之鍀錯合葡基庚酸 )之存在還原劑配位基態（諸亞錫）應宜在約1分 m芡。在。。易解物之配鹽，葡下，在 -29 - 修補 ία ο 5¾肊年五、發明説明適供交換配 τ c 〇 4-而 T c和交換還原之T c 當P Η値（屬而被包含之本發明鍀在使用物是便利的了鍊或鍀離發明之整體單_小藥學上可接內含物宜爲包含交換配醇，馬來酸諸如，二伸加劑，諸如，抗氧化劑 )可能必需或者幫助該多小玻 c ( V )錯。配位基之 (28) 位基之製得。配位基錯合物如上所缺氧定錯合物它們之。包含子之外部份。玻瓶之受之酸低壓凍位基，鹽，檸乙基三，溶解 (例如用以改套盒之瓶之套合物所數量及 pH値（通常爲5 — 8 )下還原加入諸如上述之亞錫鹽還原劑，其引起之易解離經還原錯合物之形成。此一經再和包含—（A) P—R2之配位基在適述）下混合。易解離之交換配位基由金域部份之配位基所.取代，因此形成所要經濟部中央標準局8工消費合作社印S衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 位置上，或該位®附近製備本發明錯合製備本發明錯合物所需之所有成份（除 )的單一，或多一小玻瓶之套盒係爲本套盒包或驗適乾形態諸如，檬酸或胺五乙劑（例，抗壞善最後產製。盒可包需的過種類，含配位基，亞當的緩衝至上。此一單小玻酸鹽，且亦可乙基二葡基庚酒石酸酸或伸如，α 血酸）產物之 -> β ，塡料放射化錫鹽之來源述ρ Η値。璃之套盒可葡康酸鹽，包含反應改胺四乙酸。 —或r 一環 (例如，N 學純度及安，且用該套盒任意地甘露糖良劑，其他添糊精） a C 5 定性，含除了形成如上所述之易解離T 锝酸鹽以外的成份於一小玻瓶中緩衝Ρ Η値及所用還原劑之數置本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -30 - A6 B6 η 「车月修正補充經濟部中央標準局員工消费合作社印製 • (CH2 ) / -CS2 -CH=CH-CH2 - ‘ •(CH2)r_3, (CS2)2〇-r -CH2CH(OH)CH2OCH2-, -ch2-c-nh 五、發明説明（29) 及種類主要係依所將形成之交換錯合物性質而定。適當條件係熟悉此藝之士習知的。將過鍀酸鹽加至此一小玻瓶中，等待一段適當時間之後，將此一小玻瓶中之內含物加至第2小玻瓶中，該瓶內包含具有缺氧定域部份之配位基來源，以及適供調整p Η至其適當値之緩衝劑。在約5 _ 6 0分鐘之反應時間以後，形成本發明之錯合物。此一多小玻瓶之套盒的二個小玻瓶的內含物利於經低壓凍乾。如單一小玻瓶之套盒中所述地，可能需要其他添加劑以改善最後產物之放射化學純度及安定性，或者幫助該套盒之產製。本發明之錯合物可由巨丸或緩緩輸入之靜脈內注射而投服至宿主。注射數量將依所需用途（例如，製備有用之診斷用攝影或所需之放射治療作用）而如此藝中已知地決定0 本發明之較理想錯合物係爲其中缺氧定域部份是爲缺氧-媒介之硝基一離環基團之錯合物。最理想的是其中缺氧定域部份是2 -硝基咪唑或其衍生物之錯合物。在本發明之錯合物中，較理想之（A) Ρ係爲烷基，氧雜烷基，羥基烷基.，羥基烷氧基，烯基，芳基烷基，芳 g烷醯胺，烷基醯胺，烷基胺和（烷基胺）烷基。最理想之（A) P係選自： 0 (CB，2 )i— ------------------C-----裝-------玎-------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張度適中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公梦） -31 -

I 212803 AG H6 五、發明説明（μ) _(Α3_〇_Α3’）1-3 和_(Α3_ΝΗ-Α3’）！-3;其中 A3 和Aj’不相同或不同之烷基。較理想之錯合物僳為：

R

B

R

丨裝- *1T· 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中，M,示鍀而M2示锝或銶且其中至少一個R基園是為—（A) p_R2〇下列實例像為本發明之特定體糸。奮例 13，3，9, 9 —四甲基—1 一（2 —硝基一 1H —眯唑本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2[0 X 297公:t ) 32 - 212803

Λ6 \IG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31) 一 1 一基）一 4，8 -二氣雜十一碩烷_2，10 —二酮 ____ A. N— （二甲基烯丙基）一2—硝基咪唑將重硪酸納（0· 42g, 50mmol)和二甲基烯丙基溴化物（3. 28g, 22 mmol)加至乾燥乙睛（10 miM中之2 —硝基眯唑（2. 26g, 20mmol)懸浮液。在回流下攪拌混合物1 6小時。在減壓下移除溶剤，将殘餘物溶入乙酸乙酯中。過濾溶液，用無水硫酸納乾燥。移除溶劑而得油狀物，其再用石油》再結晶（35 — 50*C)。産量 1. 83g, m. p. 48 — 49Ό。 ZH N M R ( C D C 1 3 ) δ 7. 24 ( s , 1 H ), 7. 22 ( s , 1 H )，5. 46 (m, 1 H)， 5.1(d，2H),1.91(s,3H)和 1 . 9 0 ( s , 3 H ) 〇 B. 3—氯基一2—甲基一1一（2—硝基一1H—眯 _一 1 一基）一 2 —亞硝某丁掠_ 將濃氫氛酸（lmi?, 10 mmol)緩缓加至Ot：下之亞硝酸異戊酯中的標題A化合物（1. 8 1s, 10 mmol )經攪拌懸浮液中，並加以剌烈地攪拌。讓溶液溫熱至室溫，再於此一溫度下攪拌4一6小時。遇濾沉澱之固醸且用乙醇澈底洗滌及加以乾燥。産量 0. 31g,m. p .102-108V (decomp) 〇 NMR (DMS0 ----------------《-------裝------訂-----《，4 (請t間.？？背面之注#填寫本頁) 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2:>7公釐） -33 - 212803 Λ 6 R6_ 五、發明説明（32) -d β ) δ 11.9(s,lH),7.25(s, (上"-'先閲-背而之注-贤^再塡寫本頁) 1 Η ) , 7 . Ο 5 ( s , 1 Η ) , 5 . 4 5 ( s , 2 Η ) ，和 1· 8 (s, 6Η) 〇 C. Ν— (3—胺基丙基）一1一胺基一1， 1一二甲基一 2 - 丁掘耗_ 將甲醇（20miM中之3—氯基一 3 —甲基一 2 — 硝基異丁焼（2. 72g，2〇mniol，依照 E· G. Vassi- an et a 1 - . I nor g . Chem ♦ . 1967 ； 6 : 2043-2046製造））逐滴加至乾燥甲醇（15mJH中之1, 3 —二胺基丙烷（ 8. 8g, 120錢〇1)溶液中。在加入二胺期間，反應經濟部中央標準局員工消費合作社印製混合物在0—5¾下攪拌。加入之後，讓反應混合物溫熱至室溫後，再於迴流下加熱6小時。由蒸皤移除甲酵而殘餘物用水處理並冷卻於冰中。過濾固體且用冰冷水洗滌。濾液用10%NaOH調整至pHI 1後，再於減壓下蒸發至乾。膠狀固髖重複地使用用異丙醚處理而綜合之濾液經冷卻及過濾。濃縮濾液而油狀殘餘物再用1:1熱乙醚 /己烷萃取。冷卻混合萃取液且再次過濾。蒸發溶劑而得半固體，其用己烷/乙醚再結晶二次而得無色固體。産量：1. 8g,m. p. 72—74它。 1H NMR ( D M S Ο - d 5 ) δ 2. 6 ( t , 2 Η ) ，2.3(t，2H),1.8(s,3H), 1.5(m，2H^ai.2(s，6H)。本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2丨)7公釐） -34 - Λ 6 Η6 212803 五、發明説明（33) D. 3， 3， 9， 9一四甲基一1一（2—硝基一1H 一味唑一1一基）一4， 8-二氮雜十一破嫌一2 .1 0 -二 _ 二后__________ 將二乙基異丙胺（2. 6g, 2 Ommol)和標題B化合物（2. 47g, 10 mmol)加至乾燥二氰甲烷（15 mi)中之標題C化合物（2. Og, 1 2 mmol)溶液中。所得混合物在氮氣下回流1 6小時。反應混合物用1 5 m艾無水乙醚稀釋且過濾沉澱之固鼸並用熱的1:1乙_ /二氱甲烷，撤底洗滌幾次。粉化乾燥後之固體並用2 5 m又水在5Ό下攪拌10分鐘。濾除不溶物質且用冰冷水洗滌幾次直到在HPLC分析上僅見及一個尖峰為止。産物在空氣乾燥幾小時之後成為淡黃色固體。 (凊先閲-办而之注患存^再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製産量 • 1 ♦ 2 7 g 9 m • Ρ * 1 4 6 — 14 8 t：〇 Ν Μ R (C D 3〇 D ) δ 7 . 4 (s， 1 Η )， 7 . 1 8 ( s > 1 H ) 9 5 . 4 ( s 9 2 H » N I — C Η 2 ) 9 2 . 4 ( q 9 4 H N — C Η 3 ) 1 1 . 9 ( s t 3 H 1 N = C — C Η 3 ) t 1 . 6 (m > 2 H 9 C C Η 2 - -C ) > 1 . 3 5 ( s » 6 H > 偕 •—11 甲基 ) 和 1 . 3 ( S t 6 H t 偕二甲基 ) ο Μ . S • 3 8 4 ( M + Η ) 和 4 0 1 ( Μ + Ν Η 4) 〇元素分析 ♦ ♦ 理論值 C 16 Η 2 9 Ν 7 0 4 ♦ 2 .5 Η 2〇： c i 4 7 • 3 3 * 9 Η > 7 • 2 0 ；本紙張又度適用中國國家標準（CIVS>甲4规格（2!(> X 297公笼） -35 - Λ(; Β6 五、發明説明（μ) Ν , 2 4 . 5 ; 實測值：C，4 7 · 2 6 ; Η , 7 Ν , 2 2 . 5 8 0 2 4 3’ 3，9，9 一四甲基~~ 1 — (4 —硝基一1Η —味哇 1 一基）~"4，8 — 一氣雑十一1砍院一 2，10 —二銅 __ (4先"""而之"--棼^再場寫本頁'- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A . N —（二申基烯丙某）一 4 一硝某眯邮乾燥二甲基甲醛胺（10m)2)中之4 (5) —硝基味唑（5. 65g, 5〇ωΐη〇1)溶液用無水重硪酸納（ 8· 3g, 1〇〇 nmol)處理並加以攪拌15分鑪。將4 一溴基一2—甲基一2—丁烯逐滴地在室溫下加至反應混合物中並於氮氣及50 — 601C下攪拌16小時。在減壓下移除二甲基甲醯胺並將殘餘物溶入乙_ (lOOmi) 中。乙醚靥用水洗滌且於無水硫酸鈉上乾燥。蒸發乙醚而留下油狀物，其重複地使用在石油醚（5Χ25πιί)洗滌。所得淡红色油狀物在TLC上是均勻的而不需進一步純化即用於次一步驟中。産量：7. 95g。 'Η N M R ( C D C 1 3) δ 1. 7 (s, 3H, Me) ,1.75(s,3H,Me), 4. 6 (d, 2H, N-CH^), 5 . 4 ( t . 1 H , olefinic H ), 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)曱4規格〇j[() X ::97公釐）裝訂、凍 -36 _ 212803 .-Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（^ 7. 5 (s，1 Η , imi Η)和 7. 8 (s, 1Η, imi H ) 〇 M.S. 〔M+H〕*182〇 B · 3 —氯基一 3 一甲基一 1 — (4 —硝基—1 Η 一味峨一 1 一基）一 2 —茆硝某丁院__ 二氱甲烷中之擦題Α烯屬烴（7. 9g, 40mmol) 及亞硝酸異戊酯（5. 3g, 45 mmol)溶液經冷卻至〇 t!並用逐滴加入獷氫氯酸（5 mi, 50mmol)處理，同時，保持反應溫度於0 - 5 t：。攪拌反應混合物直到烯羼煙起始物用完為止（TLC,約2小時）。過濾沉澱固鼸並用乙酵洗滌及在真空及室溫下乾燥16小時。産物不痛進一步純化即可使用。産量：〇· 6g,m. p.120 一 122它。111 NMR (DMSO— d6) δ 1· 9 (s, 6Η,偕二甲基）， 5 . 18 (s, 2H，N-CH2)， 7. 94 (s, 1H, imi H ), 8. 32 (s, 1H, imi H)和 12. 24 ( s , 1 H , N - Ο H ) 〇 M.S. 〔M + H〕*2470 C . 3, 3, g，9 一四甲基一 1— (4 —硝基一 1H 一咪一基）一4，8 —二氮雑^破院一 2 .10- ---- (凊先閲.-.!!背而之注-5;^-項再塡寫本頁) 丨裝- 訂· 埭. 本纸張適用中國國家標準（CNS)甲4规格⑵0 X :?耵公釐） -37 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __Β6_ 五、發明説明（36) 於乾燥二氯甲烷（5mP)中之實例1之檫題C化合物（0· 356g, 2mm〇l)溶液中加入二乙基異丙肢（ 0. 36g, 2mm〇l),隨之加入固態檫題BIR基肟（ 0 . 4 4 6 g , 1 . 8 mmol)並於氮氣下攪拌回流1 6小時。讓粗産物吸收至閃蒸矽謬上且加以靥析。用15: 85 MeOH/CH2CJ2洗提而得一膠釀，其用異丙醚及丙酮再結晶3次而得無色固體。産量：〇. 06g, (-'i?先間-.IV背而之;'t*pJfi再塡.寫本頁) m · P • 1 5 2 一 1 5 4 t： o N Μ R ( D M S 0 一 d 6 ) δ 1 . 1 7 ( S t 6 H > 2 C H 3 ) » 1 . 2 6 ( S 9 6 H > 2 C H 3) f 1 . 4 1 ( m t N — C H 2 " -C H 2 ― Ν * 2 Η ) 1 . 7 6 ( s $ 3 H » N = C 一 C Η 3 ) 9 2 . 2 6 ( m > 4 H » N 一 C Η 2 ) 9 4 . 9 8 ( s » 2 H 9 • 1 m i Ν 一 C Η 2 ) » 7 . 9 ( S $ 1 H 1 i m i Η ) t 8 . 2 9 ( s 9 1 H > ♦ 1 m • 1 Η ) > 10 • 4 2 (s ， 1 H f N 一 0 Η ) 和 11 • 6 3 ( s f 1 H y N 一 Ο Η ) ο 元素分析 • • 理論值 C i 6 H 2 9 Ν 7 Ο 4 ♦ Η 2 Ο * C 9 4 8 • 9 6 l Η 9 7 • 4 5 9 Ν $ 2 4 • 9 8 « t 實測值 « • C t 4 9 • 1 1 • » Η t 7 • 4 9 • » N , 2 4. 7 6 〇裝· 訂 r ,-¾. 本纸張疋度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（2丨0 X :>97公釐） ―38 ~ 212803 五、發明説明（37) 窗例 3 4,4， 10， 10—四甲基一1— (2—硝基一1H— 味唑一 1 一基）一 5, 9 -二氮雜十二磺烷一3，11 一二 _ 二肟 _ (請先閲n,"而之；iT-:tf項再堉寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A. N — ( 4 —甲基戊一 3 —烯一 1 一基）一 2 —硝基 mm___ 於乾燥二甲基甲醯胺（2 5 m又）中之2 —硝基眯唑 (3. 0g, 2 7 mmol)溶液中加入無水重硪酸納（ 4. 2g, 50 mmol),隨之加入5 —溴基一 2 —甲基一戊烯（5. Os, 30. 97 mmol)。反應混合物在60 _70t!及氮氣下攪拌加熱16小時。在減壓（<1皿I) 及5 0 — 6 〇υ下移除溶劑二甲基甲醛胺及未反應之溴化物而得糊狀物，其溶入水（50mi2)中並用乙酸乙酯（ 5x5〇mi)萃取。混合之有機萃取液經濃縮而得棕色油狀物；其用石油醚再結晶（b. P· 40 — 60t!)而得黃色固體。産置：4. 8g,m. P. 51—52Ό。 1 H NMR (C D C 1 3) δ 1.55 ( s , 3 H , C H 3 ),1.75(s,3H,CH3), 2 . 1 ( q , 2 Η I olefinic C H 2) * 4. 5 (t, 2H, N-CH^)， 5. 2 (t, 1H,烯颺烴的H)， 7·1 (S，1H,咪唑 H), -β r

A % 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） -39 - 212803 Λ6 m__ 五、發明説明（% 7.2(s，lH，眯唑 Η)。 M.S. C Μ + Η ] + 19 6, C Μ + Ν Η 4： * 213 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β . 4 一氣基一 4一甲基一1_ (2 —確基一1Η —味魄一 1 —某）一 3 _亞硝某戊院____ 將亞硝酸異戊酯（1. 4g, 12 mmol)加至二氯甲院（5miH中之檫題A烯屬烴（2. 17g, 12mmol )冷卻溶液中，混合物再由逐滴加入濃氫氰酸處理，同時 ,保持反應混合物之溫度低於0¾。再攪拌2小時之後，由過濾分離所形成之固龈並用冰冷乙酵洗滌。淡黃色産物在真空下乾燥且不痛純化即用於次一步驟中。産量：1. 7g, m, p. 105—10710。 NMR (DMS〇-d«) δ 1· 7 (s, 6H,偕二甲基）， 2. 9 (t，2H,肟 CH2)， 4. 7 (t, 2H, N-CH.), 7.1 (s, 1H,眯唑 H)和 7.5(s,1H,眯唑 H)。 M.S. 〔M+H〕*261, C M + N H " 2 7 8 o C· 4,4,10， i〇—四甲基一i一（2—硝基_ 1H—眯唑一1一基）一5， 9一二饌雜十二磺烷 (請先閲-Λ?背而之注"P項再塡寫本頁) 裝_ 4 本紙張又度適用中圃國家標準（CNS)甲4規格（2丨〇 X :吼公梦） -40 * H6 212803 39 五、發明説明（） -3. 11-二圈二后____ 將重硪酸納（0. 42g, 5mmol)加至乾燥四氫呋喃（10m)M中之實例1的標題C化合物（0. 86s ,5 mmol)溶液中，再用檫題B化合物（1. 3g, 5 mmol)處理反應混合物。在回流下攪拌加熱混合物6小時。減低溶液鼸積至約5mi2而粗産用5 g閃蒸矽騮處理後，再於真空下乾燥成自由流動之粉末。將此一粉末載於矽騮管柱上且層析3次。産物用9 : 1二氣甲烷/甲酵洗提為低熔點固鼸。産董：◦ . 1 3 g , m. p. 65-67t：〇 7H NMR (DMSO-de) δ 1 . 2 ( s , 1 2 H , 4 C H 3), {請先間^背而之注-^^項再塡寫本頁) 丨裝. 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 1 • 4 5 ( m f 2 H $ 5 C H 2 ) > 1 • 8 ( S t 3 H » = N — c H 3 ) · 2 • 3 ( m $ 4 H t N — C H 2 ) > 2 • 8 5 ( t » 2 H 9 = N — C H ,), 4 • 8 ( t » 2 H t 咪唑 N - -C H 2), 7 • 2 ( s 9 1 H f 眯唑 H ) 9 7 * 6 ( s 9 1 H 9 咪唑 H ) » 1 0 • 4 ( s 9 1 H t N 一 0 H ), 1 0 ♦ 8 5 ( s 9 1 Η > N — 〇 H ) 〇 Μ • S • c M + H ] ♦ 3 9 8 〇元素分析 • • 理論值 C 1 7 H 3 1 N 7 O 4 * c t 5 1 • 3 7 • t H 9 7.86 N 9 2 4 6 7 • 本紙張尺度適用中國國家標準甲4規格（2丨0 x :)97公货） *τ. -41 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 Λ6___ m_ 五、發明説明（μ) 實測值：C, 51. 89;Η， 7. 89; Ν , 2 3 . 2 7 〇窨例 4 6—羥基一3, 3, 9, 9—四甲基一1_ (2—硝基一 1Η —味睡一 1—基）一4, 8 —二氣雜Η—'破院一 2， 1 0 -二酗二 e_ A， N — （ 3 —胺基一 2 —羥基丙基）一1 一胺基一 1 .1—二甲某一 2—丁_肟___ 將3 —氯基一3 —甲基一 2 —亞硝基丁烷（6. 75 g, 0· 05mo)n逐份加至甲醇（75mjM中之1 ，3—二胺基一2 —翔基丙院（14g，0· 155 m〇)2)冷（〇〇)溶液中。加完後，讓反應混合物溫熱至室溫且於回流下加熱12小時。在旋式蒸發器上移除甲酵。殘餘物用甲酵之氛中和。過量甲醇在旋式蒸發器上移除。殘餘物溶入二噁烷一水（2 : 1, 300miZ)中並冷卻溶液至01。於此一混合物中加入磺酸納（3 1 . 8 g, 0· 3moiM ,隨之加入重碩酸二一第三丁醱（ 65. 47g, 0. 3moi2)。反應混合物在〇υ下攪拌2小時且於室溫下攪拌6小時。在旋式蒸發器上移除二噁烷及水並將殘餘物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水洗滌且用碕酸納乾燥。在旋式蒸發器上移除乙酸乙醋而殘餘物在矽膠上層析木紙張錢賴巾關家辟（CNS)甲4祕X 297公f --—-- -42 - (請先閲"背而之注-&获項再塡，寫本有> 丨裝. 212803 A 6 B6 經濟部中央標筚局員工消費合作社印511 五、發明説明 (41) (己烷一乙酸乙酯，50 : 50)。在較早之部份洗提出二一第三一Boc—1, 3—二胺基_2—羥基丙烷。收集這些部份並蒸發溶剤而産生粘稠油。産量4. 9g。此用氫氣酸之甲酵溶液（251C)在室溫下處理2小時。在減低下移除甲醇而所得固體用氨之甲酵溶液中和而産生白色固態産物。此産物不霈進一步純化即可用於次一步骤中。産量NMR (DsO) δ 1.54(s,6H,C(CH3)2), 1. 80 (s, 3 H , C H 3 ), 2. 92 — 3. 32 (m, 4H, CH2), 4 . 1 8 ( m , 1 H , C ϋ_0 H ) 〇 B. 6-羥基一 3, 3, 9, 9 —四甲基一 1 一（2 — 硝基一1H_眯唑一1一基）一4, 8—二氮雜十一硪烷-2,10___________ 將實例1之檫題B化合物（1. 6g, 0· 0065 moiM加至乙睛（lOmiH中之標題A化合物（ 1. 4g, 〇. 〇〇75mojM 及二異丙基乙胺（lg ,〇. 0078m〇¢)的漿鼸中而此混合物在室溫下攪拌24小時。在旋式蒸發器上移除乙睛並在矽醪上層析而得黃色粘稠油狀物（CH2C)?2:CH3〇H, (9:1 )及 CH3〇H (9 : 2))。混合含産物之部份並蒸發溶劑而得粘稠油狀物。油狀物之 — NMR證明産物及二異丙基乙胺之存在。粘拥油再本紙張尺度適用中國《家標準（CNS)甲4规格（210 x 297公釐） -A3 - -----------------^-------^------•玎----- (請先閱^背而之汴-麥川再塡寫本頁) 212803 Λ(; Β(; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（42 > 用二氣甲院碾磨以移除二異丙基乙胺。將殘餘物溶入水中並加以冷凍乾燥。産量：0 . 6 5 s， m. ρ· 114—11510〇 2H N M R ( D 2〇 ) δ 1. 33, 1. 44 和 1.88 ( s , 1 5 Η , C Η 3), 2. 42 — 2. 92 (m, 4Η, CHa),3. 90 (m, 1Η, CHOH), 5. 3 4 ( s , 2 Η , C Η 2Ν ), 7. 14 和 7. 31 (s, 2Η, C = N 和 C = C)。 M. S.理論值400. 2308; 實驗值：400. 2298。實例 5 3, 3, 9, 9 — 四甲基一 6 — （（2 —硝基一1H —眯唑一 1 一基）乙醯胺基）一4，8 —二氮雜十一磺烷一 2 1 0 -二_二耗__ A . (N，—雙一 t 一 Boc) — 2 —甲烷雄醯氧基丙院一1· 3 -二瞭____將甲院磺醛氯（6. Olg, 4. lmi?， 0. 0525ιηοβ)在45分鐘内加至二氱甲烷中之1 ,3 —雙一 N— t— Boc — 2 - 羥基丙烷（14. 5g ,05moiM 和三乙胺（6. 07g, 8. 5mi )冰冷（oic)溶液中。反應混合物再於ου下攪拌1小本紙張又茂適用中國國家標準（OS's)甲4規格（210 X 3,- X發） (請先閱^背而之;t&货項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ 線- -44 - Λ6 B6 212803 五、發明説明（43 ) 時及在室溫下攪拌12小時。濾除沉澱之三乙胺氬氰酸鼸，在減壓下蒸發至乾。將殘餘物傾入水中。由過濾分離所得之固鼸，空氣乾燥且不擗進一步純化即使用。産置 18g, m. P. 139— 14〇·〇〇 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3) δ 1.41 ( s , 1 8 Η ), 3. 08 ( s , 3 Η ) , 3 . 3 Ο ( m , 2 Η ), 3. 45 (m, 2Η) , 4. 65 (m, 1 Η ), 5.15(bs,2H)〇 Β . 1. 3 —雙一 N_t — Boc—2 —昼筑某丙院將叠氮化鈉（6. 5s, 〇. lmoiM加至乾燥二甲基甲醯胺（50m)M中之樣題A化合物（9. 2g, 0. O25mo)2)溶液中，再於70Ό下攪拌12小時。冷卻反應混合物並傾入水中。由過濾分離沆澱之固髓，再用水洗猫及空氣乾燥。産置 6.45g,m. P. ΘΟ-ΘΙΐίο'Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 1.45(s,18H),3.15(m,2H), 3. 35 (m, 2H) , 3. 64 (m, 1 H ), 5.04(bs,2H)〇 C. 1， 5-雙一N—t—Boc—1, 2, 3-三胺某丙烷 ___ 將 10% Pd/C(lg)加至甲醇（25miM 中之標題B化合物（6. 5g, 0. 0205moiM溶木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 29/'公蝥） (^先閲-备而之注念疾項再填寫表頁) 裝. -έ . 經*濟部中央標準局a貝工消費合作社印製 -45 - 212803 Λ(; Bfi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（44 > 液中且於50p s i下氫化1 2小時。濾除催化薄而甲酵在旋式蒸發器上移除。所得油狀物在靜置下固化。産量 4. 82g (829^) , m. p. 94_96*C。 7 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1.42 ( s , 1 8 Η , Β ο c ), 2. 89 (m, 1Η, CHNH2), 3. 12(m,4H,CH2), 5.20(m，2H,NH)〇 D . 1，3 —雙一 N—t— Boc — 2 — (2 —硝基眯唑一1一基）乙睡胺基一1. 3—二胺某丙烷將羰基二眯唑（3. 08g, 0. 019m〇5)加至二甲基甲醯胺（25mi)中之2 — （2 —硝基眯唑一 1 一基）乙酸（3.1g,0.018moiM (依照 P. Webb et al., J. Lab. Cmpds. Rad i opharm.> 1990 ； 28 :265-271裂成））溶液中。混合物在室溫下魇拌45分鐘。加入1，3 -雙一N - t— Boc - 2 —胺基丙院（ 5. 3s, 〇· 〇18mo)M並於50Ό下攪拌所得混合物1 2小時。在真空下移除二甲基甲醯胺而殘餘物用水洗滌。所形成之固鼸由過濾分離且加以空氣乾燥。産量 6.5g〇JHNMR(CDCl3)5 1.44 ( s , 1 8 Η ) , 2 . 90 ( m , 1 Η )， 3 . 08 ( m , 4 Η )，5 . 24 (bs，2 Η ) 〇本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 29:'公釐） (諳免閲-?»'!背而之注.&麥項再填寫本頁> .裝. 訂· 線. -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 Afi _ Bli_ 五、發明説明（45 ) E. 2— （2—硝基咪唑_1一基）乙醒胺基一1, 3 一二胺某丙烷二酴嫌__ 將標題D化合物（6. 5s)溶入氳氱酸甲酵溶液（ 20mi)中，反應混合物在室溫下«拌1小時。由加入乾燥乙醚（2 0 0 m ί)而沉澱出二胺二氫氣酸蘧。産量 4. 25 g。ipi NMR (dihydrochloride in D 2〇 ) δ 3. 08-3. 35 (m, 4H), 4.51(m,lH),5.31(s,2H), 7.19(s,lH),7.43(s,lH), NMR (free base in DaO) δ 3. 01-3. 28 (m, 4H), 4.45(m,lH),5.21(s,2H), 7.15(s,lH),7.39(s,lH)〇 F . 3, 3, 9, 9 —四甲基一6 — （（2 —硝基一 1 Η —咪唑一1 一基）乙睡胺基）一 4, 8 —二氮雑 +—硪烷一2.10—二__ 將碩酸氫納（5. 88g, 0. 07m〇5)和2-漠基一 2_ 甲基丁 _ 3 —闕（6. lg, 0. OTmoj? (依照 W . Pf 1 e i derer et a 1 .，Ann · Chem . > 1966; 99: 3008-3021製成））加至乾燥二甲基甲醯胺（40min中之標題E化合物（4. 25g, 0. O135moi2)漿龌中。反應混合物在4 51下攪拌1 2小時。於此一反應混合物中加入二氯甲烷（200mi),濾除不溶物質。本紙張又度適用中阀國家標準（CN'S)甲4规格（2川X :·>9'「公犛） ~-請毛閲^背而之注*莽项再塥寫本頁> 裝· -1Τ. 線· -47 - 212803 A(i m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（46 ) 在旋式蒸發器上移除二氰甲烷且於真空下移除二甲基甲醣胺。殘餘物在矽騸上層析且用乙酸乙酯一甲酵（9 : 1) 洗提，蒸發溶莆而得所要之二胺二酮。産量：2. 56g 。産物之樣品你用己烷再結晶而得産物，m. p. of 9 6 - 9 7 ¾ 1 Η N M R ( D 3〇 ) δ 1.22(d,12H,C(CH3).), 2.12(s,6H,CH3), 2. 32 — 2. 58 (m, 4H), 3.9(m,lH,CH), 5.21(s,2H),7.15(s,lH), 7 . 3 9 ( s , 1 H ) 〇 M.S. ( M + H ) + = 4 1 1 〇 G . 3，3，9，9_ 四甲基一6 — （（2—硝基一 1 H_眯唑一 1 一基）乙醛胺基）一4, 8 —二氮雜 +—硪烷一 2 . 1 0 -二讕二后_ 將0—三甲基甲矽烷基羥基胺（lg, 1. 22mi ,0· OlmoiM加至二氣甲烷（2miM中之樣題F 化合物（550呢，0. 00133moiM溶液中。讓反應混合物靜置在室溫下24小時。將甲醇（2. Omi )加至反應混合物中且於旋式蒸發器上移除。所得固釀用水結晶。産量 329mg,m.p.72 — 73t：〇 'Η N M R ( D 2〇 ) δ 1.12(s,12H,C(CH3)a), (諸先閲-背而之注念^項再塡寫本頁) 、-» τ 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4规格χ四7公锋） -48 - 212803

Bti 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣五、發明説明（47 ) 1.72(s,6H,CH3), 2. 22-2. 45 (m, 4H), 3.8(m,lH,CH), 5.1(s,2H),7.15(s,1H),7 . 3 9 ( s , 1 H ) 〇 M . S . ( M + H ) * = 4 4 1 〇元素分析：理論值CuHuNe〇5: C, 49. 08；H, 7. 32; N , 2 5 . 4 4；實測值：C,49.42;H, 7. 54; N , 2 5 . 6 5 〇 KJ1_5^_ 3, 3，9，9一四甲基一 6 — （（2 —硝基一 1H —咏唑一 1—基）乙基）一 4，8 —二氮雜十一确焼一2， 1 0 -二圃二肟 __— A· 某田某2—田某雄醯氣基乙基_ 將三乙胺（18g, 〇. 178moiM加至二氯甲院（200mJ2)中之苯甲氧基乙醇（25g， 0. 165m〇J2)溶液中。冷卻溶液至Ot：且於◦· 5 小時内逐滴加入甲烷磺醛氰（19. 95g, 0. 174 mo ί)。加完之後，在0¾再攪拌反應混合物1小時及在室溫下攪拌12小時。過濾沉澱之三乙胺蠤氦酸鹽並用 (请先閲Λ-Ι:而之注"fJfi'再塡寫本頁) 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2川X :?!)7公努〉 212803 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣五、發明説明（48 ) 乾燥乙醚洗滌。混合之濾液和洗液經濃縮成粘稠油狀物（ 3 7 g ) 〇 i Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 3.15(s，3H,CH3), 3.82(t,2H),4.52(t,3H), 4 . 6 7 ( s , 2 H )和 7. 42 (m, 5H, Ar-H) 〇 B . 笼甲某2 —进某乙辦將揉題A化合物（37g, 0. 16moiM加至丙酮（300mJ2)中之溴化鋰（86. 85g, 0· 8 m ο ί )溶液中，所得溶液在溫和回流下加熱1 2小時。冷卻反應混合物且於旋式蒸發器上移除丙酮。將殘餘物溶入乙醚中並依序用水洗滌及乾燥。蒸發乙醎而得一液鼸，其再於減壓下蒸發而得産物。（32g), b. Ρ. 951C/1. 5 咖〇JH NMR (CDC13) δ 3.60(t,2H),3.90(t,3H), 4 . 7 Ο ( s , 2 Η )和 7. 46 (m, 5H, Ar-H) 〇 C · 1 一 f?> 一苯甲氣基乙某）丙二酴二乙酯將丙二酸二乙酯（8. Og, 0. 〇5moi2)加至由乙醇（300miZ)中之1. 2g (0. 052克原子 )鈉製成之乙氣化納溶液中。於此一溶液中逐滴加入揉題 B化合物（10. 75g, 0· 05moiM並於回流下 (請兔閱-'-'!背而之注"終項再塡寫本頁) -έ Λ 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨Ο X W公釐） -50 - 212803

Λίί BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'*私五、發明説明（49 ) 加熱反應混合物12小時。在旋式蒸發器上蒸發乙酵並將殘餘物傾入水且用乙醚萃取及用硫酸納乾燥。蒸發乙醚而得油狀物。此再於真空下蒸鱅而得9. 5g標題産物。 b. p. 18510/2咖〇4 NMR (CDCla) δ 1.2l(t，6H)，2.24(q，2H)， 3. 52 (m, 3H) ,4. 15 (m,4H), 4 . 4 5 ( s , 2 H )和 7. 31 (m, 5H, Ar~H) 〇D . 1 一（ 2 —荣甲氮基乙甚）丙二醯險槺題C化合物（9. 〇g)用氛之乙酵水溶液處理而反應混合物在室溫下攪拌1 2小時。蒸發溶劑而得白色固醱，其由水結晶而産生産物。（4. 5g) , m. P. 165-70Ί0〇ζΗ NMR (DMS0-d6) δ 1.92(m,2H),3.14(t,lH), 3.35(m,2H),4.12(s,2H), 7.05(s,2H),7.22(s,2H)和 7. 34 (m, 5H, Ar-H) 0 E . 1，3 —二胺基一 N, N，一二一 t_Boc — 2一茱申簏某，某丙烷_ BH3 — THF 錯合物（1M, 750mi?)在 1 小時内加至乾燥四氫呋喃（500mi)中之標題D化合物 (28. Og, 0. 118mo)n漿體中並於室溫下攪 (清先間-於而之注^於項办塡寫本頁) 丨装. 本紙張又度適用中阀國私標準（CNS>甲4規烙（210 X 29/公釐） -51 - 212803 Λ 6 Η6 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（50 ) 拌反應混合物48小時。過置之硼烷由逐滴加入水而分解掉。加入稀氳氣酸直到溶液變成酸性為止。在旋式蒸發器上移除四氫呋喃。將殘餘物懸浮在二噁烷一水（2 : 1， 500miZ)中。加入硪酸鈉（31. 8s, 0. 3 mo ¢)並冷卻混合物至01。加入重硪酸二一第三丁酯 (58. 9g, 0. 27m〇5)且於Ot：下攪拌混合物 2小時及在室溫下攪拌12小時。在旋式蒸發器上移除二嗯烷一水而殘餘物用水處理。粗産物用乙酸乙酯萃取，而举取液於硫酸鈉上乾燥。在旋式蒸發器上移除乙酸乙酯而所得稠油在矽膠上層析（己烷：乙酸乙酯，7 : 3)而得 27g 棟題 E 化合物NMR (CDCla) δ 1.41 (s, 1 8 Η , t Β ο c ), 1. 52 (m, 2Η, CIOCH)， 1.72(m,l,CH), 2.9-3.2(m,4H,CH(d-N H t B o c ) 2), 3. 6 (m, 2H, 0CM_2),4. 5 (s, 2H, PhClL》）， 5.2(m,2H,NH), 7. 3 (m, 5H, ArH) 〇 F. 1, 3-二胺基一N,—二一t一Boc-2 一羥乙基丙院____ 将 Pd/C (10%, lg)加至甲醇（50mi) (請1間-:»·!背而之it*?并項再項寫本頁) 裝. 訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 212803 Λ 6 1^6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（51 ) 中之標題E化合物（7. 5g)溶液中且於50ps i下氳化反應24小時。在旋式蒸發器上移除甲酵而得到白色固態1， 3—雙一Ν-t—第三丁氣羰基一2_ (2—羥乙基）—丙院（5g) ，m. ρ· 101 — 1021。 NMR (CDCla) δ l. 45 ( s , 1 8 Η , t B o c )， 1 . 6 5 ( m , 1 H , C H ), 2. 9 — 3. 2 (m, 6H, C H (Ciij»NHtBoc) 2 和CH^CH), 3. 78 (m, 2H, OCH2), 5.2(m,2H,NH)〇 G. 1, 3 —二胺基一 N, Ν' —二一 t_Boc — 2 一田烷礒醣氬某乙某丙接_ 將三乙胺（1. 36g, 1 . 8 9 m ^ , 0. 0134moiM加至二氦甲烷（15miM中之羥乙基衍生物（3. 5g, 0. 0112m〇i)溶液中並冷卻混合物至〇Ό。在0. 5小時内缓缓地加入甲烷磺醯氣1. 43g, 0. 0125m〇jM且於Ot：下攪拌反應混合物1小時及在室溫下攪拌12小時。移除二氯甲烷而所得固體用己烷結晶而産生3. 9g標題G化合物。 m. p. 109-1〇1C〇ZH NMR (CDCla) δ 1.41 ( s , 1 8 Η , t B o c ), 1. 52 (m, 2H, CH^CH), (請先閲"背而之注患各^再填寫本頁) -裝. .線· 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（2丨<丨X 297 公货） -53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一 212803_H6__ 五、發明説明（52 ) 1.72(m，lH,CH)， 3. 0 ( s , 3 H , C Η 3 )， 3. 1 (m, 4H, CH (ClL^-NHtBoc) 3), 4. 45 (m, 2H, OCljU)， 5.15(m,2H,NH)〇 H. 2 —溴甲基一1，3 —二胺基一N, N* —二一t 一 B o c —丙院__ 在丙酮（50miM中之擦題G化合物（1. 98g ,0· 5m〇i)及溴化鋰（4. 34g，◦· 05 mo j?)溶液在室溫下攪拌24小時。在旋式蒸發器上移除丙鬭而得檫題Η化合物，油狀物（1. 5g)。此一産物不需純化即可使用。 I . 1，3 —二胺基一N，Ν’ 一二一 t—Boc — 2 一（2— （2—硝基一1H—眯唑_1一基）乙基 EM_ 将氫化納（0. 12g, 0. 005moiM加至乾燥乙晴（5mi)中之2 —硝基眯唑（0. 56g, 0· 005m〇j?)懸浮液中，再於室溫下攪拌混合物 15分鐘。在真空下移除乙晴而將殘餘物溶入乾燥二甲基甲醯胺（5· OmiM中。将揉題Η化合物（1. 14g ,0. 〇03moi2)加至二甲基甲醯胺溶液中並於油浴中，110¾下加熱2小時。冷卻混合物，再於真空下移本紙張又度適用中國固家標準（CNS)甲4规格（2U> X 2!)7公笼） ------------------------^------.玎-----i f ( (4先閲-背而>/;t'4pJf!#塡寫本頁) -54 - aissoa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 ____Π6_ 五、發明説明（53 ) 除二甲基甲醯胺。殘餘物用水處理並用二氯甲烷萃取。分離二氦甲烷溶液，於硫酸納上乾燥，再於旋式蒸發器上移除溶劑。粗産物在矽驩上靥析（己烷：乙酸乙酯，50 : 5 0)。收集含産物部份且蒸發而得産物，黄色粘拥油狀物，其在靜置下固化。産董 0.52g。 'H NMR (CDC13) δ 1· 35 ( s , 1 8 Η , Β ο c ), 1. 6 (m, 2Η, CH (CIL^CH.N), 3· 12 (m, 5Η, CH (C1L2NH) 2 和 CH), 4. 50 (t, 2 Η , C Η ( C Η 2 C Ν ), 5. 12(m,2H,NH), 7.0 和 7.25(s,2H,CH = CH)〇 J . 3，3, 9, 9 —四甲基一 6_ ( (2 —硝基一 1 Η —眯唑一 1 一基）乙基）一 4, 8 —二氮雑十一硪烷一2.10-二酬_ 使用氫氣酸甲醇溶液（2m)?)處理標題I化合物以移除t — Β 〇 c保護基。在真空下移除甲酵而得二氫氱酸鼸〇4 NMR (D2〇) S 2. 0 (m, 2H, CH (CIL^CH.N), 2 . 2 0 ( m , 1 Η , C Η ), 3. 12 ( d , 4 Η , C Η ( C Ν Η ), 4. 50 ( t , 2 Η , C Η ( C Η 2 C Ν ), 7. 10 和 7. 42 (s, 2Η, CH = CH)。二氫氣 (請屯閲·•''背而之注4麥項再項寫本頁) _裝· -線- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -55 - A 6 B6 212803 五、發明説明（54 ) 酸鹽用氨之乙酵溶液中和而所得二胺解離_不需進一步純化即使用。將3 —溴基一3 —甲基丁烷一 2 —國（0. 5g, 3. Ommol)加至二甲基甲醛胺（2. OmiH中之二胺 (0. 2g, 1 mmol)及重硪酸納（0. 25s, 3. 0 mmol)混合物中並於50t：下攪拌24小時。在輿空下移除二甲基甲醯胺而粗産物在矽膠上靥析（C H 3C又2 : CH3〇H, 9 : 1, 8 : 2)。收集含産物部份且蒸發而得揉題J化合物（1 1 0 mg ),粘稠油。 2 Η N M R ( D ) δ 1. 33 (d 和 m, 13Η, C (CH3)和 CH), 1. 80 (m, 2H, CH (CIL^CH^N), 2.19(s,6H,CH3), 2. 65 ( m , 4 H , C H ( C N H ), 4. 40 ( t , 2 H , CH ( C H . C E_2 N ), 7· 10 和 7. 39 (s, 2H, CH = CH) 〇 K . 3, 3, 9，9-四甲基一 6 — （（2 —硝基_1 Η —咪唑一 1 一基）乙基）一4，8 —二氮雜十一碳烷-2.10-二_二陪_ 將二酮（65呢）溶入乾燥二氯甲烷（〇. 5mi) 中且用三甲基甲矽烷基羥基胺（〇. 3ιηί)處理。反應混合物在回流下加熱24小時。移除二氰甲烷而殘餘物用甲醇處理。蒸發甲醇而得産物，粘稠糊狀物，其溶於水中本紙張尺·度適用中國國家楞準（Ci\S)甲4規格（2丨彳）X 2ί)7公笼） (^tRJ.!vf面之;t.s私噌再項寫本頁) .裝. -ΤΓ. 經濟部中央標準局負工消費合作社印« 一 56 _ Λ 6 Β6 212803 五、發明説明（55 ) 及冷凍乾燥而得62mg標題K化合物，m. p. 174 —

7 6 V 〇 ^ Η Ν Μ R ( D 2〇 ) δ 1 • 2 (d 和 m $ 1 3 H > c ( C H 3) 和C H ) 1 • 7 5 ( S 和 m t 8 H » c H ( C IL2 C Η 2 N C Η 3 ) » 2 • 5 5 ( m t 4 H » C H ( C iL 2 Ν H ), 4 • 3 6 ( t • 2 H i C H (c H 2C 1 L^N ), 7 • 0 6 和 7 • 3 4 ( s » 2 H 9 C H =C H ) Μ S • • ( Μ + Η ) + = 4 1 2 ♦ 〇元素分析 • 理論值 C I 8 H 3 5 N 7 O 4 • 4 H 2 0 ： C » 4 4 • 7 0 > H t 7 .3 0 ； Ν 9 2 0 • 2 9 ! fmtmt 貢測值 • « C 9 4 5 • 0 8 H > 7 .1 4 ； Ν t 2 0 ♦ 1 8 O 審例 5 b 5，8 —二氮雜一1，2 -二硫雑一5 — （2 — (2 —硝基一 1H —眯唑一1 一基）乙基）一3，3, 10, 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印f? 一四甲某瑗癸烷 _ A . 5, 8—二氮雜一 1，2 —二硫雜一 3，3，10 .10—四申某瑗癸院_ 將氫硼化納（9. 12g, 0. 24mo)2)在室溫及約2小時内逐份地攪拌加至乙醇（500mi?)中之5 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨<ι X 297公贷） -57 - Λ 6 Η6 212803 五、發明説明（56 ) (請t閱冶背而之：;1急麥項再塡寫本頁) ，8—二氮雜一1, 2—二硫雜一5, 3, 3, 6, 6-四甲基琛癸一4, 8 — 二烯（9. 2g, 40 mmol, H· F .Kung， Μ· Molnar， J· Billings， R· Wicks， M· Blau» 、、Synthesis and Biodistribution of Neutral Lipid-Soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Bra-i n_Bar r i er ’’，J · Nuc 1 · Med ·，1984； 25 : 326-332 )中〇反應混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下移除乙酵而粗産物在閃蒸矽騵上層析。用9:1二氱甲烷/甲酵洗提而得琢化産物（S. Z· Lever，'' Correction: Design， Preparation and Biodistribution of a Technet i um-99m Triaminedithiol Complex to Assess Regional Ce-rebra 1 Blood Flow ”，J * Nuc1 Med *，1987; 28·1064-1065)隨之，持鐮用9 : 1 : 0· 1二氯甲烷/甲醇/氛洗提而得所浦之二胺。産物用石油_再結晶而得無色固鼸。産量：0· 66g, m· ρ· 58 — 60*C。 B. 5, 8—二氮雜一1, 2—二硫雜一5— （2— （ 2_硝基一1H—咪唑一1一基）乙基）一3, 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .10.10—四申某瑗癸接_ 將富氏鹽（Celite)上之氟化鉀（〇. 82g, 1 4 . 1 mmol)加至乾燥乙睛（10miM中之標題A化

合物（0. 66g, 2. 82 mmol)溶液中。加入溴乙基硝基味唑（0. 65g, 2. 82 mmol described by D .C. Heimbrook. K. Shyam. A. C. Sartorelli. '' Nov- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 212803 Λ 6 m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（57) el l-haloalkyl-2-ni troimidazole B i oreduct i ve Alky一 1 at i ng Agents ”，Anti-Cancer Drug Des i gn t1988 > 2： 339-350)且於氮氣及回流下攪拌1 6小時。再加入其他的澳甲基硝基眯唑（〇. 22g, lmmol),隨之加入富氏篇上之氣化鉀（0. 3g, 5 mmol)並持鑛在回流下攪拌 24小時。在減低下移除溶劑而殘餘物用20m又水處理。溶液之pH值用重硪酸納調整至元素分析28。溶液用二氣甲烷萃取（5X20mi?)。混合之有機層用水洗滌且用無水硫酸納乾燥。移除溶劑而得半固龌，其在閃蒸矽騮上層析。用5¾二氯甲烷中之甲醇洗提而得油狀物，其在TLC上是均勻的。産量：〇. 〇65g。 2H NMR (CDCla) δ 1.1,1.3, 1· 35 和 1. 45 (4s, 12H，偕二甲基）， 2. 5 — 3. 2 (m, 10H, N — CHa), 3.9(bs，lH，NH), 4.5(m,2H, imi C H 2), 7· 1 (s, 1 H , i m i d H)和 7.4 (s, 1 H , imi H ) 〇 M.S. 〔M + H〕*=3740TLC(9:1,二氮甲烷/甲醇，矽謬）：R/ 0. 38。HPLC :單峰， =10. 06min,使用 UV 偵測（230nm) ，Dynarnax c “管柱，25cmX〇. 46cm,且用乙腈和水梯度洗提（包含〇. 1%三氟乙酸） (請毛閲冶背而之注急麥項再塡寫本頁) 丨裝- 訂 /線本紙張认適財_家辟（CNS)甲4規格⑵0 X 297公笼） -59 - 212803 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（58 ) 奮例 6 〔39Tc〕合氧基〔（3，3, 9, 9 — 四甲基一 1一（ 2 —硝基一1 Η —眯睡一1—基）一 4, 8 —二觅雜十一硪烷一 2, 10 —二酮二肟絡〕一（3 —）一 Ν, Ν 一，Ν 〃 . Ν …Ί 银（V )__ 將 NH4"Tc〇4(26. 6 昵，0. 148mm〇l) 溶入食鹽水（4mi)中。實例1之標題化合物（ 86. 4ng, 0. 225 mm〇l)溶入含有10滴3M氫氰酸之食鹽水（10mJ?)中，而溶液之pH用氳氣化納溶液調整至6. 3。混合配位基及過鍀酸鹽之溶液。加入 0. 1M碩酸氫銪（5m)M而pH用氳氣化銷譌製至 8. 5 — 9. 0。加入二乙醚（60m)n ;隨之逐滴加入食鹽水（5m)M中之酒石酸亞錫（83. 6呢， 0. 3 1 3mmol)懸浮液。攪拌反應混合物1 0分鐘。分離乙醚層而水層用幾份乙»萃取（直到産物之黄色不再見於乙_層為止）。混合之乙醚部份（1 l〇m又）在無水硫酸納上乾燥，再由旋式蒸發減低至2mi2。産物藉矽膠管柱層析純化（使用乙醚作為洗提液）。移除溶劑至賭積為〜lm又，再貯於一 18¾冷凍器中過夜。得到中等橙色晶體。道些晶鼸藉過濾分離，用冷乙醚洗滌，再真空乾燥4小時。産置：25· 8呢0 "H NMR (CD2C12) δ 1. 39-1. 49 (m, 12H, C (CH3) 2), 1. 73-1· 77 (m, 1H, CH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2ΠΙ X 2i>7公釐）裝 •vd · -60 - 212803 Λ 6 Β6 五、發明説明（59 ) 2 . 3 3 ( s , 3 Η 9 c Η 3 ) t 2 . 3 5 —— 2 . 4 1 ( m » 1 H , C H ), 3 . 3 4 — 3 . 4 0 ( m t 2 H , C H 2 )， 3 . 4 6 一 3 . 5 1 ( m f 2 H , C H 2 )， 5 . 6 3 一 5 . 7 3 ( m 9 2 H， C H 2 )， 7 . 0 9 ( s , 1 Η 9 眯唑 C H ) f 7 . 4 7 ( s , 1 Η t 咪唑 C H ) 〇 Μ . S • • • (Μ + Η ) ♦ = 4 9 6 f (Μ— Η) ~ = 494〇 (請毛閲"背而之注念#項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製元素分析：理論值C』eH2eNr〇5Tc : C, 38. 7 9 ； Η , 5. 29; Ν , 19. 79；實測值：C , 3 9 . 2 1 ; Η , 5 . 6 0 ; Ν , 1 9 · 4 7 〇奮例 6 a 〔99Tc〕合氣基〔〔3, 3, 9, 9 — 四甲基一1 一（ 4 一硝基一 1 Η —咪唑一 1—基）一 4，8 —二気雜十一碩烷一2，10 —二酮二肟絡〕一（3 —）一 Ν，Ν，， Ν 〃 . Ν …1 锝（V )_ 於〔Ν (丁基）4〕TcOCi24- (45. 5 mg , 〇 . Ο 9 1 mmol)(由 F. A· Cotton, A· Davison. V· Day et al . , Inorg. Chem. , 1979, 18，3024之方法製成 )之經攪拌溶液中加入lmi?甲醇及120wi純的乙二各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2U丨X 297公釐）裝· 訂. -f -61 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 Λ6____Η6_ 五、發明説明（60 ) 酵，随之，加入1. 2mi2甲醇中之Ο. 75M乙酸納。加入實例2之配位基（亦即，3，3，9，9 一四甲基一 1一（4 一硝基一 1H—咪唑一 1 一基）一4，8 —二氤雜十一硪烷一 2，1 ◦一二酮二肟（53. 6昵， 0. 14m«〇l)而使紫色溶液變成深黃橙色。3分鐘之後，加入1Omi二氱甲烷，再由旋式蒸發而汽提反應至橙色油狀物。錯合物由通遇諝整及用二氯甲烷洗提之矽膠管柱。蒸發红-橙色帶狀物成油狀物，碾磨（使用15m义己烷）而成固鼸，再分離固龌且於真空中乾燥過夜而得 30. 3mg 標題化合物。M. S. : (M + H) * = 4 9 6； (M+H - 4 一硝基眯唑）*=383; (M-H) - = 494。'H NMR (CeDe) ： δ 1. 4-1. 6 (m, 12H, CH3), 1 . 7 5 ( m , 1 H , C C H ), 2. 4 (m, 1H, CCH^C), 2. 34 ( s , 3 H , C H 3C = N ), 3. 35 (t, 1H, NCH2), 3.5(m 1 Η , N C H 2), 4· 9 (d, 1H,眯唑 NCH2, J = 14Hz)， 5· 3 (d, 1H，眯唑 NCH2, J = 14Hz)， 7. 7 (s，1H,眯唑 NCHC)， 8· 1 (S，1H，眯唑 NCHC)，18.1(br,〇..H..〇)〇本紙张尺度適—用中國國家見格（加x 297公楚）- -62 - (請屯閱-背而之注急菸項再塡寫本頁) -裝. *1T.

Afi m 212803 五、發明説明 (61 ) 奮例 R h 〔ssTc〕合氣基〔〔6 —羥基一 3, 3, 9, 9 —四甲基一（2—硝基一1H—眯唑一1一基）一4， 8—二氮雜十一磺烷一 2, 10 -二酮二肟絡〕一（3 —）一 N, Ν^.Ν^.Ν^'Ίϋίν)__ 於〔Ν (丁基）TcOCi^· (57. 5 mg , 0. 115mm〇i)經攪拌溶液中加入lmj?甲酵及150 w又純的乙二酵，隨之，1. 5mJ2之0. 75M甲醇中之乙酸納。加入實例4之配位基（60呢，0. 13 mmol )而使紫色溶液變成深黄一棕色。5分鐘之後，由旋式蒸發移除溶剤而得黄一棕色油狀物。將此油狀物載荷至 1. 5X6cm矽膠管柱上，其用二氦甲烷洗提直到主要産物完全從管柱頂部之不純物帶狀匾中分離為止。移除管柱頂部（丢棄）而産物（極寬廣帶狀匾）係由使用10% 甲醇/90%二氯甲烷洗提管柱而得。移除溶劑而産物再溶入最少置之二氯甲烷中，用飽和氱化銷洗滌，在硫酸銷上乾燥且使用1 : 1 ACN : CH2Ci?2作為洗提液而再度層析。蒸發溶剤而産生橙色油狀物，其再用己烷碾磨直到固化為止。固醱藉抽氣過濂分離，用己烷清洗及在真空中乾燥過夜。純標題錯合物之産量為8 · 4 ng。 M. S. ： ( Μ + Η ) * =512, ( Μ - Η ) _ = 5 10〇 I R ( Κ Β r ) :922cm-1, Tc=0〇奮例 Ί— 本紙張又度適用中國國家標準（〇\\S)甲4规格（210 X 297公釐） (-;1間"背而之注項再塡寫本頁) >° τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -63 A6 ___B6_ 212803 Γ~—~;r-—] 五、發明説明（62) 絮0成修正 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

iirr c錯合物之製備 L 補充I 使用以下一般方法製備實例1 — 5中所示配位基的 99raT C錯合物。將配位基（2 . 5mg)溶入1 Omj?小玻瓶中之 0 · 9%食鹽水（2tnj?)及0 . 1M碳酸氫鈉緩衝液（ 0 · 5mj?)中。加入來自99Mo/99mTc產生器之洗出液（0 · 4mj?)。密封小玻瓶，再於小玻瓶中加入食鹽水（5 0 // β )中之酒石酸亞錫飽和溶液（5 0 又）。搖動小玻瓶而使試劑相混合，再靜置於室溫下1 0分鐘 0 當必要時，99mT C 錯合物依涉及使用P RP — i樹脂之分離方法而從其他用具成份中分離出來（載於S. Ju-risson e t a 1 . , 'Chlor〇-> Hydroxy Substitution on

Technetium ΒΑΤΟ [TcCl (dioxirae ) 3BR ] Complexes^ , Nuc . Med . Biol. 18(7), 735-744 (1991)。由此產生錯合物於乙醇溶液中。在氮氣下將乙醇部份吹乾且再溶入一般食鹽水中。經濟部中央標準局8工消费合作社印5取 99mTc 錯合物之放射化學純度係由HPLC和/或 TLC測定。HPLC分析係在5a 1 5 cm PRP — 1管柱上，使用65/35 ACN/0.1M NH4〇Ac，pH4 · 6作爲洗提液而以lm5/ m i η之流速進行，且連接放射計量偵測器至稹分器上。 TLC分析在2個2 0 cm SAF瞬時薄層層析（ 1 TLCTM)條狀物上進行。在這些條狀物之原點上施加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 A(i ____Bb_ 五、發明説明（63 ) 5 // ί樣品。一條狀物用食鹽水顯影，而另一條狀物你以甲基乙基酮（ΜΕΚ)顯影。顯影之後，在原黏以上1公分處切割條狀物，再計算毎一部份。％RC 測定為： 96 R C P = 96 MEK條狀物之上段一％食鹽水條狀物之上段。39lBTc之RCP通常>92%。奮例 7 a 〔3s"Tc 〕合氣基〔〔3，3, 9，9 一四甲基一 1一 (2_硝基一1H—味睡一1一基）一4, 8—二気雜十一碩烷一 2, 10 —二酮二肟絡〕一（3 —）一 N, N 一，N ", N’’’〕鍀（V),藉由99i»Tc —酒石酸》之配位甚夺換_ 於0 . 5 m 5水中之酒石酸二鈉的0 . 1 Μ溶液中加入0. 5m)2生理食鹽水。將混合物放入螺旋密封之小玻瓶中且用氮氣沖滌以移除氣氣。於其中加入5 剛製備好之氦化亞錫溶液（2iag/mi2,在去除氣龌之1N HC)2),隨之加入由ssMo/3SmTc産生器洗提出之 ImiZ 9SmTcO厂。在室溫下10分鐘以後，將所生成之丁 c -酒石酸鹽錯合物加至包含1. 75mg實例1之硝基眯唑配位基的另一小玻瓶中。在室溫下10分鐘以後，標題之SSmTc 2 —硝基咪唑錯合物之放射化學純度為 92%,其僳由高壓液髏層析法測出，該層析法傜在10 micron, 15cm PRP — 1逆相管柱上進行，使65 /35 乙腈/0. 1M NH4〇Ac (pH4. 6)以 (請先閲"背而之注悉麥頊再塡寫本頁> .裝. *\έ . .·4· 本紙張尺度適用中國Κ家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -65 - A6 B6 aias〇3-— 五、發明説明（64) 2m5/m ί η之流速洗提。如此製得之錯合物留時間等於實例6之99T c錯合物之眞正樣品的駐留時間

年月實例 b 〔99mTc 〕合氧基〔〔3，3，9，9 —四甲基一1 — (2 —硝基一1H —咪唑—1-基）一4，8 —二氮雜十· —碳烷-2，1 0 -二酮二肟絡〕一（3-) - Ν，Ν·* ，Ν' ，Ν，，，〕鍀（V)，藉由配位基交換 ___ T c —檸様酸鹽之 (請先W讀背面之注意事嘈再場寫本頁) 將食鹽水中之 9 9m )加至包含在食鹽水中之檸檬酸三鈉（0 · 〇 5M，1 mi? ，pH調整至6 · 1 )的小玻瓶中，再加入5;/艾之 0 . 1M氫氯酸中的氯化亞錫溶液（2 · 2mg/mJ2)，再靜«溶液1 〇分鐘而使完全形成99™Tc —檸檬酸鹽。將此一溶液（PH5 . 8 )加至包含2mg實例1中所述之配位基的第2個小玻瓶中，再讓反應混合物在室溫下反應 2 0分鐘。最後之pH爲7 · 1。放射化學純度（由 HPLC，如實例7 a中所述測定）爲2 9 4%，而放射化學活性保持在此一値下1小時以上。裝訂線經濟部中央標準局員工消费合作社印製實例

C 9mT c 〕合氧基〔，7 — 二氮雜—2，9 —二锍基—2，9 —二甲基—4 — (2 — (2 —硝基—1H —咪唑一1—基）乙基）癸烷〕一（3 —）~N，N> ，S， -66 - 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（21ϋ X 297公货） 212803 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（65 ) S ^ Ί ϋ ( V )__ 將二硫代蘇耱醇（16. 3®ε，106/zm〇j)加至溶於1. Omi甲酵中之5， 8—二氮雜一1， 2—二硫雜一5— （2— （2—硝基一1H—眯唑一1一基）乙基）一3，3, 10, 1 ◦一四甲基環癸烷（6. 83昵 ,18. 3/u mole,如賁例5b中所述製成）溶液中，再於室溫下攪拌溶液2 4小時。反應溶液之錶積在氬氣下減少至 <0· 25mi 並加入 1. 25mi? P Η 2 . 9 HBr/食鹽水。水溶液用二乙醚萃取幾次以從未反應二硫化物中分離出二硫醇。混合乙醚層，在氬氣下吹乾，將殘餘物溶入pHI. 6 HBr/食鹽水。此一溶液用二乙醚洗滌（以移除二硫代蘇糖醇）並用氫氣化銷諝整pH 值至6. 2而産生4, 7 -二氮雜一2, 9 —二嫌基一 2 ，9一二甲基一4一（2— （2—硝基一1H—咪唑一1 一基）乙基）癸烷，其未經純化即使用。 9s"Tc —葡基庚酸鹽像由加ss»>Tc〇4-(0. 1 mJK 39. 2mCi)至含有Μ基庚酸鈉（0. 5m^ 之2. 42mg/m)2食鹽水溶液）和乙酸納（0. 5mi2 ，0. 1M; pH7. 03)之溶液中，隨之，加入氱化亞錫（25WJ2，5. Slmg/miM容液，〇. 725 wmoi?，在〇. 1M HCP中）。在室溫下靜置30 分鐘後，將0· 9mJ2此一溶液加至食鹽水中之4, 7 — —•氣雑一 2，9 — —•统基 ~ 2，9 —二甲基一 4 — (2 — (2 —硝基一 1H_眯唑一 1 一基）乙基）癸烷溶液中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（mi X :，97公贊> (冶先閲'-"''、订而之注&私^再填寫本頁) -装. 訂 -4- _ 67 _ 212803 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A(i Βι; 五、發明説明（66 > 讓混合物在周溫下靜置3 0分鐘後，再加熱至7 O t：。由 HPLC分析顯示二種主要産物，其假設為順式一及反式一異構腥錯合物，如同其他N -經取代一 DADT錯合物所見及地。（例如.，L. A. Epps，H. D. Burns, S. Z. Lever* Η· W· Goldfarb» Η· Ν· Wagner，、' Brain Imag-ing Agent s· Synthesis and Characterization of (N-piperidinyl Hexamethyl Diaminodithiolate) oxo Tec-hnet i um (V) Comp 1 exes 々，Int· J· AppI· Radiat· Isotop ，1987，38:661-664; A· Mahmood，W· A· Ha 1piη，K .E . Baidoo，D · A· Swe i gar t . S. Z * Lever. 、' St r uc-ture of a Neutral N~a1ky1 a t ed D i am i ned i th i o 1 ( dad t )Tc-99 (V) Complex Syn [TcO(NEt-tmdadt)〕Tc-99”， Acta Crysta 11ogr，， Sect· C· Crys t » Struct * Comaun * ，1991, 47:254-257)0奮例 8 蓮鹿能力之測定：眯索尼噠唑（misonidazole) , 93Tc〇 (PnAO ),及3sTc —缺氧定域追踪劑之通原能力僳在二甲基甲酵胺中，利用琛狀伏安法（voltammetry) ( C . V .) 測定。C. V.實驗使用具有303型Static Mercury Drop 電極之 Princeton Applied Research (P.A.R.) 174A型極化圖形分析器並記錄於RE0074X—Y 型記錄器上。參考電極是為含有用HCi?飽和之乙購縝充 ί^先閱冶背而之注&务項再塡寫本頁) -裝. 二'0· 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公货） -68 - 212803 Αβ __Bti 五、發明説明（67 > 溶液的Ag/AgN〇3。計數電極傈為鉑絲。汞上之伏特克數俗在50,100， 200及500mV/s掃描速率下測定。在C. V.研究中所用之溶液包含濃度為0. 2— 0. 7mM之測試樣品及濃度為0.1M之四氣基硼酸四丁銨（Bu4NBF4)或六氰基磷酸四丁銨（Nu4NP F«)支持電極。溶液像藉由令經溶劑飽和之気氣或氬氣在溶液内起泡1 5分鐘而去除氣氣。參考電位之變化僳由每天測定Ru (acac) 3標準之C. V.引起。所有測定霄位值像依照Ru (acac) 3之绝對尖峰遍原電位（一 1. 210V 對Ag/AgN〇3 ,在 Hg 上）作校正。結果示於下表中。 (請先間·;u"而之注念菸項再塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物名稱/ 實驗编號 E ρ〇( V ) 還原方法 Metronidazole -1.62 可逆 Mi son i dazo 1 e -1.49 可逆 9STcO(PnAO) -2.15 不可逆實例1中之化合物 -1.52 可逆實例6中之化合物 -1.49 和 -1.99 不可逆本紙張;ut適用中國國家標準（CI\\S)甲4规格（210 X 297公婊） *νβ· 線_ -69 - Λ6 Μ 212803 五、發明説明（68 ) 逭些結果證明本發明之配位基及其錯合物均在類似生化可通原之2 -硝基眯唑化合物，眯索尼達唑（misonid-azole)之電位下以化學方式通原，因此，預期可於鼸内進行生化邇原。相反地，非硝基眯唑對照物Tc (V)合氧基3, 3, 9，9 一四甲基一4, 8 —二篦雜十一硪烷一 2，10—二酮二 0 (Tc〇 (PnAO)，依 Jurisson et al . , Inorg. Chem., 1986，25，543 之方法製成）之電化學邇原傺在遠負於實例6化合物所見及之第一缠原波的電位下發生。效L力之證明：T c硝基眯唑錯合物受黃曛昤氣化醮之還原黃嘌昤氣化酶（在黃嘌昤或次黃嘌昤之存在下）已知像可邇原諸如眯索尼達唑及美卓尼逹唑（metronidazole) 之包含硝基眯唑之化合物的硝基（見於，例如P.D. Jose-phy. B· Pa 1c i c and L. D. Skarsgard > ^ Reduction of M i son i dazo1e and its Derivatives by Xanthine Oxid-a s e 々，B i oohem · Pharmacol·» 1981, 30 » 849 ),且據總為在不需氣條件下，前述硝基之邋原僳和遒些化合物在缺氣組織中之遘擇性截留有關。因此，含鍀或铼之硝基眯唑錯合物必需可以在次黃喋昤存在及在不需氧之條件下為黃嗦昤氣化酶所邇原。由以下酶分析之結果證明本發明之 T c 一硝基咪唑錯合物被認為是黃嘌昤氧化酶之適當基質〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

T .裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -70 - 212803 五、發明説明（69 ) (請先間·.'!背而之;t-.ft私項#項寫本頁> 於2. 5mi2之石英電池中加入在125«ί二甲基甲醯胺中之〇. 25mmol實例6或6b中之33 — Tc 一硝基眯唑錯合物，lm)2, 0· 01M在pH7. 4磷酸納缓衝液（Ο. 1M)中之0· 01M次黃嗶昤，以及 0. 875mi之包含20mg/)2二鈉代乙二胺四乙酸（ EDTA)的0· 1M磷酸納缓衝液（ρΗ7· 4)。用橡謬隔板密封此電池，再用氬氣沖滌15分鐘以移除氡氣。於其中加入在〇. 5mi脱氣之ρΗ7· 4磷酸鹽缓衝液中的1. 25單位黃嗶昤氣化酶（Boer inger)。倒轉電池而使之混合，毎隔15分鐘記錄溶液之UV/可見光光譜 280-6〇0nm) 〇在約3 2 0 n m處之吸收峰（其傈為硝基眯唑之官能基）強度降低。吾人認為此一硝基吸收之消失不見僳因為硝基被黃嘌昤氣化酶通原之故。在對照反應（不含酶）中，在7小時内未見及任何光譜變化。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在平行對照反應中，以上試劑以相同方式混合，但用 3, 3, 9, 9—四甲基一4, 8—二氮雜十一碩烷一2 ，1 0 — 二酮二后之 3 3 T c 錯合物（由 J u r i s s ο n e t a 1 .. Inorg. Chem., 1986 , 25 · 543之方法製成）取代實例6 或6b之鍀錯合物。在此一反應（其不包含生化可通原之硝基眯唑官能基）中，在7小時内未見及任何光譜變化。 *J@L9_ 鉞渦内皮II靥^能力的證明本紙張尺度適用中國阀家標準（CNS〉甲4规格（210 X 1)7公釐） 71 212803 m 五、發明説明（7〇) 使用改良之 Audus-Borchardt 方法（K. L. Audus et al·, Ann. New York Acad. Sci . , 1988； 9-18)〇分離牛之大腦微血管内皮細胞。牛之大腦微血管内皮滲透力之讎外测定像採用Audus and Borchardt之模型（K· L. Audus e t al·，J· Neurochem·，1986; 47 J 484-488 and M. V. Shah e t a 1 · » Pha rm > Res 1989; 6 * 624-627) and W . M . Pardridge et a 1 * (J· Pharmacol· Expt1 * Therap· » 1990; 253 :884-891)但使用 Anocel 1 inserts 取代包含 Tr-answells之聚碩酸酷濾器，或者將聚硕酸酯濾器放入相鄰裝置中。以電阻作為緊密接合形成之指示（p. Artursson e t a 1·> J. Pha rm. Sc i.，1990; 79:595-600 and S· G· Milton et al.. J. Cell. Phvsiol., 1990; 144:498-504)你採用來自Millipor之Millicel卜ERS電阻糸統。在形態匯合處之高電阻漸近值（〜6 0 0 〇hms— cnf)代表緊密接合形成。僅使用電阻会5 0 Oohms- c nf之分格。 Audus-Borchardt方法之進一步改良係在 Anocel 1 insert 内側及外面分格中包含使用含有1〇%血漿衍生之馬血淸之DMEM/F — 1 2介質作為實驗介質。單一測試化合物之滲透力研究係利用12 Anocell inserts 4分格包含單層，0. 4m5含有10%血漿衍生之馬血清的介質，5wCi 3H —水，2/iCi I4C 一蔗糖，以及20wC i之Tc — 99m錯合物； 4分格包含同上成份，但不含單層；以及4分格包含同上成份，但不含單層及10%血漿衍生 (淆先閲.？'!背而之;t*iJfi再塡寫本頁)

T .裝. 1 •4_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（2!0 X 2D7公贷） 212803 五、發明説明（71 ) 之馬血清。將此一条統放入37t!, 5% C〇2孵養器中，該孵養器包含攪拌用之眼窠組嫌培養片攪拌器以及1 0 w又樣品（來自内在（供體）及外在（受嫌）組件）僳同時由一組4 Anocell insert取得。這些樣品先在Gamma計數器中計數，然後，在72小時之後，在具有雙重管道毛細管之閃爍計數器中計數。計算在研究之前10分鐘内在每一時間點上由供饈傅送至受雔分格之放射活性分率。以傅送之放射活性平均百分比對時間作圓而藉由線性回歸分析預估斜率。僅有濾器之清晰曲線斜率係等於PS/ ,其中 ,PS==滲透力和表面積之乘稹。包含濾器及内皮細胞之分格的淸晰曲線斜率定為P S »。清晰曲線之斜率對所有測試試劑而言，在長達10分鐘内均為線性的。内皮單層之經校正PS值（稱之為PSe )如下由電腦算出（根據 Pardridge et al., J· Pharmacol. ExptI· Therap.» 1990, 253, 884-891)：經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 P S e P S m PS/ 滲透力指數（Pi )傺使用每一測試之PSe如下算出：本紙張尺度適用中國國家標準（CN.S)甲4规格（210 X 297公釐） -73 - 212803 五、發明説明（72 ) Λ 6 B6 P i PS -PS (試劑）（蔗糖） PS -PS (水）（蔗糖） χ 1 ο ο 下表提供幾種檢試化合物之經測定Ρί值： p 9 9η 1 *ρ C —— Ρ n A 0 ( 1 ) 64. .4 9 9 r β rp C — Η Μ - B A Τ (2 ) 44. .3 9 9 ji Π Τ C 一 Τ MR ( 3 ) 50. .3 9 9 π U Τ C C 1 (D Μ G ) 32 Μ P (4 ) -9. .3 9 9 n β τ C > 來自實例 1 之配位基 63. .2 9 9 κ β τ C > 來自實例 5 之配位基 0. .2 9 9 χ • τ C f 來自實例 2 之配位基 15. .2 9 9 ά U Τ C 9 來自實例 4 之配位基 1 . .8 9 9 χ Β Τ C c 1 (D Μ G ) 3Β Β Ν 0 2 ( 5 ) 4 .5 1 (請先閲泣背而之注患莽項再塡寫本頁) 裝訂 4. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 <1) W· A. Volkert, Τ· J. Hoffman, S. M. Seger, D· E. Troutner, R· A. Holmes, ”Tc-99m Propylene Amine Oxime (Tc-99m PnAO)； A Potential Brain Radiopharmaceutical11 f Eur. J. Nucl. Med· 1984, 9:511-516· 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -74 - 212803 Λ 6 Β6 五、發明説明 (73 ) (2) H. F. Kung, M. Molnar, J. Billings, R.

Wicks, M. Blau, "Synthesis and Biodistribution of Neutral Lipid-Soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Brain-Barrier", J. Nucl. Med., 1984, 25:326-332. 3. R. H. Mach, H. F. Rung, Y-2, Guo, C-C Yu, V. Subramanyeun, J. C. Calabrese, "Synthesis, Characterization and Biodistribution of Neutral and Lipid-Soluble ^^mTc-PAT-HM and 99mTc-TMR for Brain Imaging", Nucl. Med. Biol., 1989, 16:829-837. 4. E. N. Treher, L. C. Francesconi, J. Z. Gougoutas, M. F. Malley, A. D. Nunn, "Monocapped Tris(dioxime) Complexes of Technetixim(III)： Synthesis and Structural Characterization of TcX(dioxime)3B-R (X =

Cl, Br; dioxime = dimethylglyoxime, cyclo-hexanedione dioxime; R = CH3, C4H9), Inorg. Chem., 1989, 28:3411-3416. 5. K. E. Linder, S. Jurisson, A. D. Nunn, "Boronic Acid Adducts of Technetium-99m Dioxime Complexes and Rhenium Dioxime Complexes Containing a Biochemically Active Group, European Patent No. 411,491; 1991., (^毛閲^背而之注汔麥項再塡寫本頁) -6

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X :'97公釐） -75 - 212803 Λ6 Β6 五、發明説明（74 ) 實例 9 a 於正常（氣正常）Sprague-Dewley家鼠中之3SlBT C —錯会物的牛仆.分布_ 測定93mTc —錯合物之生化分布以證明放射性追踪劑之傅送至標的器官，以及來自標的匾域之氧正常組嫌和附近組織之放射活性的淸除。 12 隻Spraeue-Dawley 家鼠用戊巴 tb妥（5 0fflg/kg )麻醉且由頸靜脈注射以0. lm)2 (20jtiCi)放射活性。在注射放射性追踪劑之後的1分鐘，5分鐘及60 分鐘（毎個時間下n = 4),由放血殺死動物，再移除標的組継，稱重及分析放射活性。在整掴研究期間内讓家鼠呼吸室内空氣。結果示於下表中： (請t閲‘？？付而之注总菸項再塡寫本頁> .裝· 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X四7·公缝） -76 - 212803 Λ 6 Β6 m_1 經·濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（75 ) 奮例1 中配位基之SSraT e —錯合物的I D / s百分比 1 Min· 5 Min· 60 Min· 組織 MEAN SEM MEAN SEM MEAN SEM 大腦 0.30 0.03 0.11 0.01 0.02 0.00 血液 0.47 0.06 0.36 0.01 0.28 0.02 心臓 1.32 0.19 0.34 0.03 0.09 0.01 肺 0.71 0.09 0.39 0.03 0.16 0.01 腎 2.59 0.27 1.15 0.12 0.45 0.04 肝 2.06 0.25 3.63 0.18 2.45 0.18 肌肉 0.25 0.07 0.14 0.02 0.05 0.02 骨頭 0.37 0.02 0.23 0.01 0.11 0.05 胃 0.67 0.10 0.56 0.03 1.80 0.34 甲狀腺 0.65 0.10 0.77 0-28 0.15 0.02 胸腺 0.55 0.06 0.25 0.06 0.05 0.00 上段腸 1.13 0.05 0.98 0.09 4.60 0.22 下段腸 0.50 0.06 0.40 0.03 0.36 0.04 勝胱 0.15 0.02 0.68 0.12 2.84 0.41 脾臓 0.84 0.02 0.45 0.02 0.23 0.03 (SEM=平均標準誤差） (論先閲'·''背而之.yv'-f^'再塡寫本頁) 表紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 77 - 212803 Λ 6 Bb m_z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（76) 實例4中配位基之3SmT C 一錯合物的I D / g百分fcti 1 Min· 5 Min· 60 Min* 組織 MEAN SEM MEAN SEM MEAN SEM 大腦 0.03 0.00 0.01 0.00 0.00 0.00 血液 0.62 0.07 0.29 0.01 0.09 0.01 心臓 1.02 0.08 0.22 0.01 0.05 0.00 肺 0.63 0.03 0.25 0.01 0.05 0.01 腎 2.53 0.22 0.94 0.04 0.70 0.04 肝 2.19 0.14 2.69 0.19 1.09 0.05 肌肉 0.19 0.05 0.16 0.02 0.04 0.00 骨頭 0.34 0.00 0.16 0.01 0.03 0.00 胃 0.30 0.06 0.25 0.04 0.23 0.03 甲狀腺 0.61 0.05 0.37 0.02 0.08 0.01 胸腺 7.01 0.26 0.20 0.01 0.04 0.00 上段腸 0.72 0.06 1.18 0.21 5.36 0.14 下段腸 0.29 0.04 0.45 0.16 0.39 0.01 勝胱 0.09 0.03 2.59 0.75 6.40 1 . 12 脾臓 0.94 0.10 0.41 0.02 0.09 0.02 (SEM=平均樣準誤差） L紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公赘） —裝------訂----f 碌 (凊免閱^背而之汶念^項再塡寫本頁) ~ 78 212803 A 6 R6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（77 ) 奮例 10 銳明在兔子局部心肌局部缺血椹条中的作用使用左前上升（LAD)冠狀動脈之永久粘接建立兔子之局部心肌缺棋糸。此棋型包括2镝研究。在第一傾研究中，相對之匾域性心肌血流（MBF)和«萄糖代謝之相對區域性心跳速率（MMR^)係使用雙重檫記研究（使用流動追踪劑99mTcTi (CDO) 3MeB)而利用自動放射術測定。（R. Κ· Narra et al .，J. Nucl ♦ M_ ed · , 1989； 30：1830-1837) and 14Q — deoxyglucose ί ο r MMR«i (L· Sokoloff e t a 1· > J· Neurochem >> 1977, &，897-916)。投服—脱氣基葡萄糖及〃c 一缺氧定域追踪劑至罹患LAD冠狀動脈阻塞之第2組兔子。在外科手術準備及LAD阻塞20分鐘後，i4C 一脱氣基葡萄糖（130 — 150juCi)以靜脈巨九注射，再取得定時之動脈血液樣品。25分鐘之後，由靜脈内投服 9SraTcCi (CDO) 3MeB (10-12mCi) 。5分鐘之後，由靜脈内注射戊巴bb妥及氯化納而殺死兔子。切除心臓，在液態Fre〇n-22中冷凍，再用切Η機取得 2 0/im冠狀部份。在所有部份上取得自動放射圓形。對柯逹XAR底片之第一次曝光（〜14小時）而言，在組嫌和底Μ間插入超重鋁箔以完全阻斷由i4C發出之輻射而獲致僅源自s9wTcTi (CDO) 3MeB之MBF形成。3天後（讓9S|»TC衮變），不使用鋁箔而得第2自動放射圖形。第二次曝光持鑛6 — 8天，産生14C 一脱氧» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）先Μ讀背面之注意麥項再填寫本頁) .裝. 、1T. 1 .4 -79 - 212803 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（78 ) 萄糖之區域分布彩像。造些影像證明在絶血區域具有較高的糖解。由經邇原組織p〇2誘起之此一較高糖解區域標記出缺氣的絶血邊綠帶。在第2組動物中，實驗過程相似，但實例1中所述之配位基的S9mTc錯合物和“（：一脱氣基»萄糖共同注射，再於30分鐘之後殺死動物。自動放射園形顯示出此一錯合物和Z4C —脱《基蕕萄糖之區域性絶血分布形態間之同晶型醑僳。二種追踪劑在絶血邊緣帶中之吸收离而在正常灌區域中之放射活性低，以及在無流動區域内實際上無放射活性。二種追踪劑之微匾域分布實際上相同。藉由比較之下，在使用391"丁<: 一流動迫踪劑之研究中的局部缺血帶顯示出放射活性之積聚微少，而正常灌注區域具有高放射活性。在此一模型中像使用3, 3, 6, 9, 9—五甲基一 4， 8-三氮雜十一硪烷一2,10-二酮二肟之 S9mT c —錯合物作為不具有缺氣定域官能基之c — PnAo—錯合物之實例。由此一追踪劑取得之自動放射圖形示出局部絶血及無局部絶血區域間並無差別，其代表缺氣定域部份（諸如，2 —硝基咪唑）是這些錯合物在缺氣匾域内之專一性定域所必需的。在使用兔子LAD阻塞模型及如上所述之雙重標記自動放射圜形的另一實驗中，比較實例1中所述配位基之 9SmTc錯合物和〃C 一眯索尼逹唑的性能。二種試劑之撖匾域分布實際上是相同的且類似先前〃C一脱氣基葡萄本纸張又度適用中固國家橒準（CNS)甲/{規格（2丨0 X :，97公釐） (-先閱^^而之注^終項再塡寫本頁) —裝- 1 •4 80 212803 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印42 五、發明説明（79 ) 糖中所發現的：在絶血區域之缺氣邊絲帶中的吸收高而在氣正常區域及流動受限制之絶血區域中心的吸收低。奮例 1 0 a 辑明宑家鼠局部太牖絶血椹条中的放力涉及在原發性高血壓家鼠（SHR)之内冠狀動脈及同側中樞腦動脈（MCA)的一前一後阻塞之局部大腦絶血模糸傺使用寅例1〇中所述之雙重檫記自動放射園形是其特徴。在此一情況中，使用 SSraTcTi (DMG) 32MP (Narraetal.，J. Unci. Med., 1990, 31 (8)，1370-1377)作為大腦血液流動 (CBF)之指示劑以及，如前面一般地，使用i4C 一脱氧基葡萄糖證明代表組織缺氣之較高糖解匾域（其你在 Halothane麻醉下進行，讓家鼠甦醒且在MCA阻塞1小時之後，注射IV巨九形態之i4C 一脱氧基葡萄糖並定時取得動脈樣品。注射i4C 一脱氣基葡萄耱25分鐘之後，注入39raTcTi? (DMG) 32MP (IV巨九形態）並於1 5秒鐘之後，殺死家鼠。迅速取出大腦及切片且如實例1 0中所述取得自動放射圖形。如實例1 〇中之兔子 LAD阻塞模条中所見及地，絶血區域之邊界像由糖解升离之組嫌邊緣定出。和先前引證之心肌絶血實例不同地，在腦中之缺氣區域因為腦部使用葡萄糖作為在氧正常組鏃中之氧化反應的優先基質，故其耱解並不逮大於氣正常區域。然而，很明顯的絶血區域僳為高糖解之邊緣帶所琛繞 -?先閱-#而之注-麥)?5'再塡寫本頁) 装. 訂 1 .碌表紙張ft適用中阀國家桴準（CNS)甲4规格（210 X :’97公釐） -81 -

Afi H6 212803 五、發明説明（8〇 ) (請也閲..'!货而之注念麥項再塡寫本頁) 。在第2条列實驗中，*例1中所述之配位基的SSl"Tc 錯合物和〃C—脱氣基葡萄糖在MCA阻塞1小時或5天之後一同注射。如上取得自動放射圈形而在所有時間黏上顯示出二種試劑在相對於周園氣正常組鐵之缺氣邊綠帶中之吸收較髙。此外，由電腦輔助之影像分析顯示出，在實例1中所述配位基之S9raTc錯合物例子中，缺氧一氧正常之光學密度比值係為7 : 1。由逭些發現證實例1中所述配位基之SSmTc錯合物對局部大腦絶血之急性和慢性發作的效力。丨装. 奮例 11 效力的辑明：分鼸之猓灌注心鼸研究一經濟部中央標準居員工消費合作社印製切除 Sprague Dawley雄家鼠（275 — 325g)的心臓並用帶有前述改良（W. Rumsey, D· F. Wilson and Μ • Erecinska，Am. J. Physiol.，253 (Heart Circ, Ph~ ysiol. 22): H1098，1987)之 Langendorff 方法（〇. Lange-ndorff, Pfleugers Arch, ges. Physiol. 61, 291,1985 )在分離狀態中，37C下，用Krebs-Henseleit缓衝液逆行灌注。灌注液包含NaCl 〔118〕， KC1(

4. 7〕，CaCl2〔l. 8〕，Na2EDTA C 0.5〕，KH2P04〔1.2〕，MgS04 〔1.2 ],N a H C Ο 3 〔25〕，葡萄糖〔11〕，焦葡萄酸鹽〔0. 2〕，和胰島素（12IU/L)並用〇2 ： C 0 2 ( 9 5 ： 5 )(球形氣正常）或1^ 2 : C 〇 2 ( 9 5 本纸張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X ?97公緩） ~ 82 ~ Λ 6 Η6 212803 五、發明説明（81 ) :5)(球形缺氧的）平衡。心臓在5Hz下持鑛跳動。灌注壓力保持在72cm H3〇下20分鐘以讓心臓讕整至分離狀態。在此一初始調整期間之後，維持灌注液流動於近似諝整期間末了時所得之固定值，亦即，7 _8m)2 /m i η/克源重（使用蠕動泵）。為了測定氧氣耗損，將一套管經由肺動脈放至右心室内。一泵以i η移除小部份之冠狀流出液，而其氧氣濃度利用線上Clark型電極持缠監控。在氧正常狀態下，流入物氧氣濃度保持在9 5 6 yM。冠狀流量像由收集來自右及左肺動脈之流出物於1Om5量简中而測出。氧氣耗損傜由流入物一流出物氣氣濃度差和冠狀流量之乘積而算出。在具有缺氣介質之灌注期間内，僅記錄流出物氧氣濃度。通常，流出物氧氣濃度在氧正常研究中心為 505/uM而在缺氣研究中為1 7wM。心臓在投服測試化合物3 0分鐘前用氣正常或缺氣的介質灌注。T c _ 9 9 m追踪劑像在2 0分鐘内，由輸入灌注液中投服，再利用位於右心室3 — 4公分且垂直於心臓之直軸的準直N a I晶體偵測經灌注心臓中之放射活性。在输入期間結束之40分鐘時，殘存在心臓中的放射活性除以放射活性尖峰值而得駐留測量值。結果（η = 4 ) 示於以下表中：本紙張又度適用中Η圃家橒準（CNS)甲4 i見格（210 X :>97公釐） f清t閲沿赀面之汰4|項再場寫本頁> .裝· --4.

經濟部中央標準局員工消費合作社印M 83 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 Afi __B6_ 五、發明説明（82 ) 在分雄出夕猓逋沣家親A睡肉的逍踪麵駐留百分比氬TF常 g不g 實例1中之配位基的 Tc-99m錯合物 33.5土 2.5 65.3±3 [Tc-99m]TcCl (CDO) 3MeB” 71·3±5·5* 63.3 土 3.7 〔Tc-99m]TcCl (DMG) 32ΜΡ" 68.5 土 0.5 48.7±1.3 = 3 〃先前技蕕硼酸加合物（美國専利4,7〇5,849) 配位基1之T c 一 9 9m錯合物證明在缺血心臓中之駐留大於氣正常心臓。比較之下，流動追踪蕹， TcCi (DMG) 32MP 和 TcCjMCDOhMeB 在缺氧條件下之駐留不高於氣正常情況。奮例 12 效力的箝明：分雔^ A肌细胞研究鈣離子耐受性之心室肌細胞傺依照Wittenberg and R o b i n s ο η 之方法（B . A . W i 11 e n b e r g a n d T . F · R o b i n s ο η ,Cell Tissue Res. , 216: 231，1981)以及先前述及之改良（W. Rum s ey. C. Schlosser，E· M· Nuutinen，M. Robiolio and D. F. Wilson. J. Biol· Chem ♦ » 265 (26 ):15392, 1990)。而從Sprague Dawley雄家鼠之心臓分離出。細胞在生活力之形態分析（使用血球計）之後立即本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2!0 X。97公釐） (靖屯閲^背而之;14資項再塡寫本頁)

T 丨裝. 訂. 1 -84 — 經濟部中央標準局β工消費合作钍印製 212803 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（83 ) 使用並於實驗期間保持在3 7 t：下。靜止的棒狀細胞數目在5 — 9X1 06細胞之總分布内占70 — 90¾。維持分離之肌細胞於氣正常，缺氣或絶氣（amoxic) 狀態下。缺氣傈由提供氬氣氛園於細胞上面並於孵養期間密封三角瓶而引起。加入«萄糖氣化海及催化酶（5/5 呢）至經氬氣處理細胞以産生絶氧。懸浮（6. 5 — 7. 5X104細胞/mi)細胞於分離介質並將一部份加至維持在3 71C下之孵餐小玻瓶中。用测試化合物孵養後，肌細胞用1¾冰冷之過氰酸去蛋質並於1 2000 r pm下離心3 ◦秒鐘。分離上淸曆及丸粒並各別使用LKB 1282 r—計數器計數。或者，藉由在1 2000r pm下離心30秒鐘而令細胞通過9 9%酞酸二丁醋而從懸浮介質分離肌細胞。分離三相並如上所述計數。實例1中化合物之T c 一 9 9m錯合物的結果示於下面： (请先閲*?»!!货而之注.fe^-峭再塡寫本頁) -裝. 線情況氧正常 (η-5 ) 氣不足（Ar) (η·4) 缺氧（葡萄糖氧化酶） (n-4) 血小板 40.5± 2.7 48.5土 3.4 55.5土 5.8 細胞血小板 23.2± 3.7 36.9± 8.8 48.8± 4.2 油_ 22.8土 2.2 20.1± 5.3 9.0土 2.6 本紙張尺度適用中國Κ家榨準（CNS)甲.1規格（210 X :’ί)7公釐） -85 - 212803 Λ(; fiC» 五、發明説明（84 ) (請先閱-背而之注-麥項再塡寫本頁) 數值代表括號中所示實驗數目的平均值土S. E.M.。數值傜為毎一情況下所示全部放射活性的百分比。PCA 丸粒二過氯酸一沉澱之九粒，其代表蛋白質/薄膜伴生之活性。細胞丸粒二通過一層酞酸二丁酯（油狀物）之全部細胞。由這些數據證明實例1中化合物之T c 一 9 9m錯合物之駐留順序為绝氧>氧不足>氧正常。因為顯著比例之追踪劑保持在氣正常肌細胞中不變，所以進行分離肌細胞之另一研究。 7 加入/3 —氧化性磷醏化作用之非偶合劑，羰基氡化物 P -三氟甲氧基苯基腙（FCCP)，其完全氣化粒線髓電子傅送鍵（細胞之NADH/NAD*比值和氧化還原電位降低），但降低磷醛化電位（〔ATP〕/〔ADP 〕〔Pi〕）至類似缺氧中所見之值對實例1化合物之 T c 一9 9m錯合物之駐留在氧正常細胞中無作用。經濟部中央標準局§工消費合作社印製然而，加氯化物至各細胞懸浮液（n = 3)中（抑制電子在細胞色素氧化酶和氧氣之間的轉移，NADH/ NAD +比值和氣化還原電位升高），但亦降低磷睡化電位至極低值）對駐留於氣正常細胞中無作用。逭些結果建議： 1)實例1中化合物之Tc~99m錯合物之駐留於氧正常細胞中是和粒線醱内吡啶核苷之氣化通原狀態無两且大多數像因為它的親脂性或其他分子交互作用而影響結合至細胞物質。若保留在氧正常細胞中之數董和氧化邇原本紙張又度適用中國囡家楞準（CNS)甲4峴格（210 X :，97公釐） -86 212803 A 6 H6 五、發明説明（85 ) (請先閲.：七背而之注念菸項再填寫本頁) 狀態有鼷的話，則預期駐留将在加入FCCP而降低。 2) 實例1中化合物之Tc-99m錯合物的顯著駐留需要無氣氣或低氣氣琢境。氣化通原霣位（氱化物）之提高並不足以影響駐留值。後面結果由使用Na Ainobar-bital而證實，其亦抑制電子流通量，除了呼吸鐽之位置 I之外（NADH/NAD*比值提高）。装. 3) 最重要的是，藉由未偶合細胞及加入氰化物，細胞之能量狀態被減低至類似使用氧氣剝奪所獲致之值。因此，細胞滲透力幾何形狀與生活力中之任何變化亦為相似的，其暗示駐留係因為實例1中化合物之Tc 一 99m錯合物之硝基部份在無氣氣存在下的遢原反應。由這些數據指出，在缺氧中，實例1中化合物之Tc- 99m錯合物被截留於缺氣細胞内。 '4 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 當細胞整臁性因為在使用實例1中化合物之T c 一 99m錯合物在氣正常及缺氣（葡萄糖氧化隳）條件下孵餐前的冷凍及融解細胞（3X)而被破壊時，由蛋白質/ 薄膜Μ段伴生之活性百分比是相似的（氧正常=23. 3 士 0. 8%,絶氣=25. 3±2. 5%, η = 3)。後者顯示完整細胞是截留化合物所必需的。在分離之肌細胞中，使用以上所述實驗方法檢視幾種 Tc一99m錯合物。保留在細胞丸粒中之活性百分比像在絶氣及氣正常狀態下測定。結果示於下面：本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4呪格（2丨0 X ?丨)7公釐〉 -87 - 212803 /V(i Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（86 ) 細胞血小板中之％實例1中化合物實例2中化合物之3SB*Tc錯合物之S9»Tc錯合物氣正常 24.1土 2·3 23.5士 1.7 缺氣 53.0± 2·2 39.9± 0.5 缺氣/氣正常比值 2.3 1.7 細胞血小板中之％實例4中化合物實例5中化合物之9SB>Tc錯合物之ss"Tc錯合物氣正常 1〇.9± 〇·8 10.0 (η-1) 缺氣 48.6士 9.8 18.2 (η-1) 缺氧/氣正常比值 4.4 1.8 (清先閲"背而之注念麥項再填寫本頁) •裝. ---1.

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨(丨X :，97公釐） -88 - 212803 Λί； Β6 五、發明説明（87 > 6 -翔基-PnA0 之S9»Tc錯合物氧正常缺氧缺氣/氣正常比值 6 -甲基-PnAo 之S9"Tc錯合物 17.4 (n-1) 22.7 (n-1) 1.3 氣正常缺氣缺氣/氣正常比值

TcCl(CDO)aMeB 之SSB*Tc錯合物 73.6 (n-2) 83.5 (n-2) 7.1 (n-1) 9.2 (n-1) 1.3 TcCl(DMG)32MP 之ss«Tc錯合物 (清先閱-背而之注念灰項再塡寫本頁) Τ —裝· &濟部^^標华局員工消贫合作社印製 69.5 (n-2) 80.0 (n-2) 1.2 6-甲基 PnAO (3, 3, 6, 9, 9 —五甲基一 4， 8—二氮雜十一硪烷一2,10—二酮二肟）及6_ 翔基PnAO (6—羥基一3, 3， 9, 9一四甲基一4 ，8 -二氮雜十一硪烷一 2, 10 —二酬二B)之 S3raT c —錯合物及c —錯合物 TcC^ (CDO) 3MeB 與 TcC)MDMG)32MP (美國專利4705849)僳為不包含缺氣定域部份之代表性中性，親脂性錯合物。這些數據證明本掲示内容之各紙張KJt適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）訂. 1 -89 - Λ 6 Η6 找 2803 五、發明説明（88 ) 缺氣定域化合物的絶氣/氣正常比值大於不含缺氣定域部份之錯合物。在另一研究中，實例1之配位基之S9Tc —錯合物在氣正常，缺氧及絶氧下在分離肌細胞中之吸收你近似於 3H — FMI 30及1251 —碘基乙烯基MI SO。绝氣/ 氣正常與缺氣/氣正常比值顯示出實例1中化合物之 SS"»TC錯合物具有近似使用文獻中所述3H和i23I標記之缺氧定域化合物在絶氣細胞中的選擇性駐留。 (-先間"货而之"--赉峭再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製規 90 ¾ A Q C η

A B -- 五、發明説明（89 實例1中配位基之 9 9 τπ τ q 錯合物補充 12 5

3H-FMiSQ

i 〇 d 〇 v i n y M ISO 氧正常氧不足缺氧氧不足/氧正常缺氧/氧正常 18± 1 (3) 3土 1 (3) 30士7 (3) 5土 1 (3) 48土 6 (3) 8土 2 (3) 12 土 1 (3) 16 士 3 (2) 24 士 3 (3 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. (3H-FM丨SO和125I-iod0vinylMISO是文獻中先前記述之缺氧定域化合物；0.1/.14&1'1:丨11,>].3.1^367,>1.(：· Caldwell, Z. Grunbaura, K. A. Krohη (1987): Fluoromisonidazole uptake in ischemic canine myocardium, J. N u c1 . Med.· 28，6 6 8 and J. E. B i skup i ak, J. R. Grierson, J. S. Rasey, G. V. Martin, K. A. Krohn (1991): Synthesis of an ( I o d o v i n y 1 ) misonidazole Derivative for Hypoxia Imaging, .1. Med. Chem. 34 ( 7 ) , 2 1 65 - 2 1 68 )) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21U X 297公釐）訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -91 - 212803 AC) __B(i_ 五、發明説明（90 > 奮例效力之證明：在分艫之粒線觴中的研究粒線體像由Sprague Dawley雄性家鼠（2 0 0 g )之心臓使用 Fuller et al·之方法（E. 0. Fuller，D. I·

Go 1 derg» J· W. Starnes > M· Sacks，and M· J· Delav-oria-Papadopou1 os，Mol· Cell· Cardiol. 17:71， 1985)製得。從麻醉後家鼠切除心臓並剪除動脈及大血管。在冰冷之分離介質（0. 225M甘露醇，75mMM 糖，1.0mM EGTA及10mM MOPS, pH 7. 4)中切割心室，短暫地曝於蛋白（水解）酶製薄I, Nagase (Enzyme Development Corp· » New York» NY), 再用polytron均化。粒線釅僳使用密度梯度離心而由其餘之破裂細胞中分離出。三種硝基眯唑化合物在3 71C下，分離之粒線醱中孵養。如實例1 2中所述引發缺氣及氣正常。由粒線蜃伴生之放射活性百分比如下表所示。 ---------------5 -------裝------.玎----| 線 (請先閲"背面之注患麥項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例1中配位基實例4中配位基之SSmTc錯合物之99»Tc錯合物氧正常 27.8土 1.2 15·7± 0.4 氣不足 39·2土 1 .〇 47.7± 3.7 氣不足/氧正常 1.4± 0.1 3.1± 0.3 本紙張又度適用中®國家標準（CN’S>甲4規格（2丨0 X 297公货） -92 - 五、發明説明（91 ) 各值傲以各部份内之總放射活性百分比表示且代表平均值土 S. E. M.。化合物僳使用相同之粒線讎製備測定。這些數據指出粒線鼸在逭些放射性追踪薄I於缺氣和氣正常條件下之選擇性駐留中可能具有作用。奮施例 14 合成3, 3, 6, 6, 9—六甲基一1一（2—硝基一 1H—眯唑一 1 一基）一4，8 —二氣雜--砍院一 2, 1 0 -二酗二肟 A. N_ (3 —胺基一 2, 2 —二甲基丙基）一1 一胺某一 1. 1一二甲某一2-丁麵后_ 於乾燥甲酵（lOOmi)中之2, 2 —二甲基_1 ，3 —丙烷二胺（69g, 0. 75m〇j2)溶液中，在 Ot：下，在2小時期間内逐份地加入3 —氰基一 3 —甲基 -2 — 亞硝基丁烷（20. 55g, 0. 15 mole,實例經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1)。反應混合物再於室溫下攪拌2 0小時。在減壓下移除溶剤而得一糊狀物。加入水（50miZ)，再於冰浴中冷卻溶液。過濾溶液並由加入氫氣化銷而諝整濾液至pH 1 0 — 1 1。再度冷卻溶液及加以過濂。在減壓下濃縮濾液至糊狀物，然後，再用乙醚重複地萃取（1〇χ50 mi)。綜合之乙»溶液經濃縮而得油狀物，其再用石油 _再結晶二次而産生樺題A化合物，無色晶狀固髏。 (20. 0 g ) , m . p. 58-60*0。紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲Ο見格（21() X 2耵公餐 -93 - Λ 6 m 212803 五、發明説明（92 ) 2H NMRCCDCla] ：δ Ο . 8 5 (s, 6Η, C— Me^), 1.28 (s, 6H, N — CMes), 1. 9 ( s , 3 Η , N = C M e ), 2. 2 (s, 2H, NCH2)和 2. 6 (s, 2H, N-CH2) 〇 B. 3， 3, 6， 6， 9, 9—六甲基一1一（2—確基一1H—眯唑一1一基）一4， 8—二氮雜十一碰烷一10—二醐二转_ 棵題A化合物（0. 8g, 4 mmol)溶液用二氯甲烷 (5 m ί )中之二異丙基乙胺（0 · 3 9 g , 3 mmol)處理並加以攪拌。加入3—氛基一3_甲基一1一（2—硝基一 1H —眯唑一1—基）一2 —亞硝基丁烷（ 0. 7 8 3 g, 3mm〇l)並於室溫下攪拌反應混合物48 小時。所有揮發性物質在減壓下移除而將所得之糊狀物溶入二氣甲烷中。將此一溶液載於閃蒸矽膠管柱上。此一管柱用二氱甲烷中之0—5%甲醇缓慢地洗提直到所有産物洗提出為止。粗産物利用層析二次純化而得具有〜97%鈍度（利用HPLC分析）之淡黄色産物。産物在輿空及室溫下乾燥24小時而得0. 12 g標題化合物，m. p. _固鼸在80 - 831下變成玻璃且在 118 — 12〇t：下熔解（降解）。 2 H NMRCCDCla) 本紙張尺·度適用中國國家標準（cns)甲4規格（2Η) χ 297公黛） ---------------『-------裝------‘玎----一蟓 (請先閲"背而之;t'sf項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -94 212803

五、發明説明（93 0 . 8 ( S 9 6 Η 9 C M e 2 ) 9 1 . 2 ( S » 1 2 Η t N — c M e 2 ) f 1 . 9 ( S 9 3 Η t N = c M e ) t 2 . 2 ( 2 S t d 9 4 H $ N — C H 2 ) 5 . 4 ( S » E Η f 眯唑 C H 2) » 7 . 1 ( S 9 1 Η f i m i d H ) 和 7 . 1 5 ( S > 1 Η ， i m i d H ) 0 Μ . S • C Μ + Η ] •l· 4 1 2 O 元素分析 • 理論值 C 1 8 H 3 3 N 7 0 4 • 0 6 Τ Η F (-先閲-背而之注念莽項再塡寫本頁) Η , 8 . 3 9 Η , 8 . 5 5； 5 經濟部中央標準員工消費合作社印製和 Ο . 1 Η 2 Ο : C , 5 3 . 7 3 Ν , 2 1. 5 0 實測值：C , 5 3 . 7 3 Ν , 2 1. 2 8〇窗例合成6, 6—二乙基一3, 3, 9, 9 —四甲基一1一（ 2—硝基一 1Η—咪唑一 1 一基）_4, 8—二氮雜十一破烷—2, 10 —二_二后_ A . N — ( 2 —胺基甲基一 2 —乙基丁基）一 1 一胺基一1, 1一二甲基一2—丁_耗_ 將3 —氣基一3 —甲基一2 —亞硝基丁烷（4. 59 g, 0· 034m〇5)逐份地加至甲醇（40min中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 207公釐） -95 - 212803 /Vi

Bti 五、發明説明（94 ) 之5, 5 —二乙基一 1, 3 —二胺基丙烷（8. 86g， 0. 068moin冷（〇υ)溶液中。加完後，溫熱反應混合物至室溫且邋拌48小時。在旋式蒸發器上移除甲醇。將殘餘物溶入二噁烷一水（2 : 1, 300m$)中並冷卻溶液至Ot：。加入硪酸納（15. 9g, 0. 15 mo ί),隨之加入二硪酸二第三丁酯（32. 73g， 0. 15moiM。反應混合物在Ot：下攪拌2小時及在室溫下攪拌12小時。在旋式蒸發器上移除二噁烷及水並將殘餘物傾入水中並用乙W萃取。乙醮溶液用水洗滌且用硫酸納乾燥。在旋式蒸發器上移除乙醚而殘餘物在矽腰上層析（己烷一乙酸乙酯，7 : 3)。在較早部份中洗提出二一 t— Bo c — 5，5 —二乙基一 1，3 —二胺基丙院。收集包含産物boc衍生物之部份並蒸發溶劑而産生粘稠油狀物，其在靜置下固化（4. 2g)。此用HCi?之甲醇溶液（25mi)在室溫下處理30分鐘。在減壓下移除甲醇而所得固髁用氨之甲酵溶液中和而産生標題A化合物，白色固體。此即用於下一步驟而不需進一步純化。 2 Η N M R (〇2〇) δ 0. 8 (t, 6Η, CH3), ---------------《 --------^------，玎----^ 線 (*-"'7屯閲-'--1:而之注&^^再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .) vly 3 β . f ο Η 23 2 Η ( Η Η c c c C 9 f ) 9 Η Η Η Η 4 6 3 4 9 > > 9 Q s s d /IV yi\ /fv /Ι\ 3 2 4 9 4 5 8 9 #·♦♦ 1Χ 1Χ 1Χ 9, 9 3, 3 I 基乙二 I 6 9 6 ♦ Β 基甲四本紙張又度適用中阀國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 2')7公釐〉 -96 - Λί; Β6 m 濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 五、發明説明（95 > (2 —硝基一 1H_咪唑一 1 一基）一4· 8 —二氰雜+ —碳院一 2 將二異丙基乙胺（0. 65g, 0. 005m〇P) 加至乙腈中之N_ (2—胺甲基一2—乙基丁基）一1一胺基一 1, 1 一二甲基一 2 —丁酮肟（1. 15g, 0. 〇05moJ2)及 3 —氯基一 3 —甲基一 1— (2.— 硝基一1 Η —眯唑一 1一基）一2 —亞硝基丁院（ 1. 23g, 0. 005m〇5,實例1)。反應混合物在室溫下攪拌48小時。在減壓下移除乙臃而殘餘物在矽膠上層析（二氰甲烷一甲醇，95. 5 : 0· 5)。收集含産物之部份且於旋式蒸發器上蒸發。將所得油狀物溶入最少置之CHCJ2 3中並留置於冷凍機中。濾除所形成之固體，再加以空氣乾燥（0. 62g)。 m. p. 124-125t：〇兀素分析：理論值C2DH37N7O4: C, 54. 64；H, 8. 48； N , 2 2. 2 9；實測值：C, 54.45;H, 8. 50; N , 2 2 . 16〇

富例 H 合成6，6 —二乙基一3，3，9，9 一四甲基一 1 一（ 4一硝基一 1H—眯唑一 1 一基）一 4，8 —二氮雜十一战院一2, 10 —二_二耗_______ ^ --------裝------訂----| 線 -''''先閲，;u背而之注-昝項再塡寫本頁) 闕二肟 ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X »7公货） —97 — Λ(; Β6 212803 五、發明説明（96 > 將二異丙基乙胺（0. 65g, 0· 005moiM 加至N— （2—胺甲基一2—乙基丁基）一1一胺基一1 ,1一二甲基一 2—丁酮肟（◦· 46g, 〇. 002 mo 實例15)漿鼸中且加入3 —氣基一 3_甲基一 1一（4一硝基一 1H -眯唑一 1 一基）一2 —亞硝基丁院（0. 47g, 0. 002moJ2,實例2)並於室猫下攪拌混合物48小時。在減Μ下移除乙睛而殘餘物在砂腰上層析（二氣甲烷一甲醇，80 : 20)。收集UV陽性部份且在旋式蒸發器上蒸發。在得淡黄色油狀物，其在靜置下固化。（0.52g)。 i H NMR (DMS〇-de) ：δ 0. .76(m,6H,CH3), 1. 24 (m和 s, 16H, CK_2CH3 和 C ( C H 3) 2), 1. 48 (s, 3H, C H 3) I. 73 和 1. 85 (s, 4H, CH2NH), 5.02 (s, 2H, N-CH2), 7. 8 和 8. 24 (s, 2H, i m i . H ), II. 1 和 11· 8 (s, 2H, N-OH) 〇元素分析：理論值C2〇H37N7〇4· 2. 7 1 Η a Ο ： C, 49. 1 9 ; Η , 8 . 7 5； Ν , 2 0. 〇8；實测值：C, 49. 17;Η, 8. 13; Ν , 19. 72〇本紙张尺度適用中國國私標伞（C Ν' S)甲4規格（210 χ 2 07公緣） .裝. ιβτ. # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -98 -

Λ6 \IG 212803 五、發明説明（97 > 奮例 17 合成3, 3, 9, 9 —四甲基一 1, 11 一雙（2 —硝基一 1 Η —味睡一 1 一基）一 4，8 —二気雜Η "确院一 2 .1 0 -二顯二 ΙΗ_ 乙睛（5m)n中之3 —氦基一3 —甲基一 1 一（2 一硝基_1 Η —眯唑一 1 一基）一 2 -亞硝基丁烷（ 0. 5g, 0. 〇〇2moi^,實例 1)漿* 維持在 45 t：下10分鐘。於此一懸浮液中加入1, 3 —丙二胺（ 75昵，0. OOlmoiM及二異丙基乙胺（300呢，0. 002mo)M混合物。經攪拌混合物維持在45 Ί0下1 5分鐘。在1 0分鐘内形成澄清溶液。在旋式蒸發器上移除乙睛及二異丙基乙胺且將殘餘物溶入水（〇. 5 mi?)中並用氨水_化。溶液用乙酸乙釀萃取，移除乙酸乙酯層且用硫酸銷乾燥。蒸發乙酸乙酯而得油狀物，其在矽膠上層析（二氯甲烷：甲醇，8 : 2)。檢視UV可見光部份且蒸發而得粘稠油狀物，其在真空下乾燥。産物用乙睛結晶（172mg) , mp 163 — 64*0。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i Η N M R ( D Μ S 0 ό 6) δ 1.26 (s, 1 2 Η , C Η 3)， 1. 89 (m, 2Η, HNCH^CIL^CH^NH), 2. 12 (m，4H，HNCli^ClUClONH)， 5 . 22 ( s , 2 Η , C Η 2Ν < )， 7· 07 和 7. 23 ( s , 2 Η , ϊ m i Η ), 本紙張尺及適用中國國家彳罢华（CNS )甲4规格（21〇 X 2ΐ)7公發） _ 99 - 212803 Afi ___ B(i_ 五、發明説明（98 > 11.4 ( s . 2 Η , OH) 〇 MS (FAB) ； (M + H) * = 495。元素分析：理論值CisHwNwOe· 0. 56 Η 2〇： C, 45. 2 2 ； H , 6 . 2 2； N , 2 7 . 6 6; 實測值：C,45.32;H,6.09; k N , 2 7 · 6 6 〇奮例 18 合成3, 3， 9， 9一四甲基一6—甲氣基一1— (2— 硝基—1H—眯唑—1一基）一4, 8-二氘雜十一磺院一2·10—二闕二特 (論毛閱.？»''«-而之';1.6.菸項再塡寫本頁) -裝訂 A . £_一甲氣基一 1. 3 —二胺基丙烷在30分鑪内，逐小部份地將氫化納（2. 4g, ◦ · lmojn 加至乾燥 THF (600miM 中之 2 — 翔基一 1, 3 —丙烷二胺（30g, 103moiM溶液中。逐滴加入甲基碘化物（21. 3g, 0. 15moJ2 )並於室溫下攪拌混合物6小時。再加入甲基碘化物（ 21. 3g, 0. 15moiM並持續攪拌6小時。 THF及過董甲基碘化物在旋式蒸發器上移除而所得粘稠油狀物在矽腠上層析（己烷：乙酸乙酯，9 : 1)。收集二一t—Boc — 2 —甲每基一1，3 二胺基丙烷之部份且加以蒸發。所得油狀物在靜置下固化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4现格（210 X :Λ)7公蝥）線經濟部中央標苹局員工消費合作杜印製

包含N , N —100 - 212803 \

Bt; 五、發明説明（99 ) (請先閲"背面之注'fef項再塡寫本頁) 。它由己烷結晶出。（17. 2g), m p 74 — 75它。11^ N M R ( C D C 1 3) δ 1.45 ( s , 9 H , t - C 4 H 9), 3. 05-3. 35 (m, 4H, HNClL^CHOCHaClL^NH), 3.41 ( s , 3 Η , O C H 3), 5. 05 (m, bs, 1H, NHCO) 〇 1^，1^'—二一1;一1)〇。一2 — 甲氧基一1，3-二胺基丙烷（31. 7g, 0. lmoiM加至HC又之甲醇溶液（lOOmP)中並於室溫下攪拌溶液30分鐘。在旋式蒸發器上移除甲醇而殘餘物用氨之甲醇溶液處理而得標題A化合物，粘稠油狀物（9. 2g)。 7 Η N M R ( D 2.0 ) δ 3. 08-3. 32 (m, 4Η, H^NCIL^CHOCH^CUL^NH^), 3.31 ( s , 3 Η , O C H 3), 3 . 5 2 ( m , 1 H , C H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣 B . N — ( 3 —胺基一2 —甲氣基丙基）一1 —胺基一 1. 1 一二申某一 2 —丁酮后_ 將標題A化合物（9. 2g, 0. 091moin溶入絶對甲醇（50mi2)中並冷卻溶液至Ot：。在1小時内加入3 —氣基一 3 —甲基一 2 —亞硝基丁烷（6. 25 本紙張又度適用中S國家標準（CNS1甲.i規格（2丨》X 2‘)7公货） 101 - 212803 Λβ !川經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（1〇〇> s，〇· O4moi2，實例1)。反應混合物在0¾下攪拌1小時及在室溫下攪拌12小時。在旋式蒸發器上移除甲醇並將溶液溶入二噁烷一水（2: 1, 300mi2)中並冷卻溶液至Ot：。将硪酸納（21. 2g, 0. 2 mop)加至此一溶液中，随之，加入二碩酸二一第三丁酯（42. Og, 0. 2m〇J2)。反應混合物在0¾下攪拌1小時及在室溫下攪拌6小時。在旋式蒸發器上移除二噁烷一水且將殘餘物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酷層用水洗滌且加以乾燥（Na2S〇4)。此一溶液在旋式蒸發器上乾燥而殘餘物在矽膠上層析（己烷：乙酸乙酯，50:50)。先洗提出N, —二一t— boc 一 2 —甲氣基一 1, 3 —二胺基丙烷（由未反應之2 —甲氣基一 1, 3 -二胺基丙烷形成）。收集産物之 t_b〇C衍生物且蒸發至稠油，其在解置下固化。産量 7.5g(25%)〇 'Η N M R ( C D C 1 3) δ 1.22(s,6H,CH3), 1.42 ( s , 9 H , t - C 4H 9), 1.6(bs,lH,NH), 1 . 85 ( s , 3 H , C H 3C = N Ο H ), 2. 52-3. 28 (m, 4H, HNCiL^CHOCHaClLiNH^), 3.41 ( s , 3 H , 0 C H 3), 4.12(q，lH，CH), M氏張又度適用中國國家標準（CNW甲.1¾格（210 X 297公釐） ----------------^ -------装------.玎----(線 (請先閲‘;'!背面之注.4私項再塡寫本頁) 102 Λ(; Β6 212803 五、發明説明（1〇ΐ) 5. 3 5 ( b s , 1 Η , NHCO) 〇將 t— Boc 衍生物（7· 5g, 0· 0035 moiM溶入HCi?之甲醇溶液（50mJM中且於室溫下攪拌溶液30分鐘。加入無水乙醚（300miM且過嫌收集沉澱之胺一肟氫氯酸鹽且於真空下乾燥。將固讎溶入甲酵中且用氛之甲酵溶液中和。甲酵在旋式蒸發器上移除而所得解離齡在真空下乾燥（3. 8g)。 1 Η N M R ( D 3_0 ) δ 1.22(s,6H,CH3), 1 . 81 ( s , C H 3C = N Ο H ), 2 . 5 2-3. 18 ( m , 4 H , HNC1L^CHCH0CH3C1L^NH,), 3.31 ( s , 3 H , 0 C H 3), 3.52(m,lH,CH)〇 C. 3, 3, 9，9 —四甲基一6 —甲氣基一1— (2 一硝基_1H —咪唑一 1 一基）一4，8—二氮雜 -t—碰焼二 2，_1 Q —二 _ 二后_ 將二異丙基乙胺（0. 35g, 0. 0028m〇5 )加至乙腈中之檫題B化合物（◦· 5g, 0. 0025m〇5)及 3 —氣基_3 — 甲基--1— (2 一硝基一 1H -眯唑一 1 一基）_2 —亞硝基丁烷（〇. 7g, 〇. 0028m〇$)漿饈中，再加熱反應混合物至45t：，同時加以攪拌。在15分鐘内形成澄清溶私紙張又度適用中國國家標爭（CN'S;甲4規格（210 X 2ί)7公坌） -裝------訂----，線 (請先閲冶背而之注.6.莽項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 103 Λ 6 Β(> 212803 五、發明説明 (102) (請先閲"背面之注4麥峭再塡寫本頁> 液。反應混合物在45*0下攪拌1小時。在旋式蒸發器上移除乙睛且在真空下乾燥殘餘物。所得粘稠油狀物用氨之甲酵溶液處理並於真空下移除甲醇。所得油狀物在矽膠上層析（二氯甲烷：甲酵，8 : 2)。收集UV可見光部份且於旋光蒸發器上蒸發。所得固雔由乙腈結晶出。 (〇· 1 2 g )，mp 169-170t：〇 a MS: (M + H)* 理論值：414. 2465; 實测值：414. 2472。元素分析：理論值C:7H3zN7〇3: C, 49. 3 8 ； Η , 7 . 56; Ν , 2 3. 71 ；實測值：C,49. 70;Η, 7. 59; Ν , 2 3. 7 3 〇奮例 19 合成〔9dTc〕合氣基〔〔4, 4, 10, 10 —四甲基一 1 一（2 —硝基一 1H —昧睡—1 一基）一5，9 一二氮雑十二硪烷一3,11一二酮二肟絡〕（3一） ν· 經濟部中央標準局員 X 消費合作社印製 N :丄 Μ.····" , N，. · 1 縝（V )_ 將乙二醇（l5〇mj2)加至溶於1. 〇mi MeOH 中之〔N (第三丁基）4〕TcOCi2，( 59· 9呢，〇. 120inmol)經攪拌溶液中。隨之加入 MeOH 中之〇· 75M 乙酸納（1. 5miH 及 4, 4 ,10，10 —四甲基—1— (2 一硝基一 1H —眯唑一 4規格（2丨0 X 297公笼）本紙張尺度適用中阀國家標準（CNS〉甲 104 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212803 Λ(ί ____Π6_ 五、發明説明 (103) 1—基）一 5，9 一二氮雜十二硪烷一 3, 1 1 —二酮二肟（70. 6ag, 0. 178 mmol,實例3),其使溶液變成澄淸之紅一橙一棕色。5分鑪後，由旋式蒸發移除溶劑而得粘稠之紅一橙色透明油狀物。將産物溶入二氯甲烷中，再用水洗滌溶液（2X2. 5m5),再於 Na2S〇4上乾燥。此一溶液由旋式蒸發而産生鮮橙色固 «。再將固鼸溶入<lmi? ，而産物由通過經調節之矽騮管柱且用二乙醚洗提。收集橙色帶狀物，蒸發溶劑而得鮮紅色固體，其再用C H 己烷再结晶。産物藉抽氣過濾分離，用己烷清洗及在真空中乾燥過夜。産物之産量為29. 5mg,鮮橙色小晶鼸。 M . S . : ( Μ + Η ) + =510; (ΜΗ) -=508 Ο 元素分析：理論值C27H28N7〇5Tc : C, 40. 08；H, 5. 54； N , 19. 25；實測值：C , 3 9 . 9 2 ; Η , 5 . 8 4 ; Ν , 19. 1 5 〇奮例 2 0 合成〔99raTc〕合氧基〔〔3, 3, 6, 6, 9, 9 — 六甲基一1一（2—硝基一1H—咪睡一1一基）一4, 8—二氮雜十一硪烷一2， 10—二酮二肟絡〕（3—）一 Ν, N>, Ν 〃，N··’〕鍀（V),藉由在乙醇水溶本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4現格（210 X ?97公犛） ---------------《 --------^------玎----1 線 (淆先閲冶背而之;14麥項再塡.寫本頁) -105 - Λϋ m 〕得（V),使用SnDTPA作為 212803 五、發明説明 (104) 將3, 3, 6, 6, 9, 9—六甲基一1一（2—硝基一 1H -咪唑一 1 一基）一4, 8 —二氰雜十一碩烷一 2, 10 —二酮二肟（3. 08呢，實例5C)溶入

EtOH (lm)M中。加入Ο. 1M重硪酸銷水溶液（ 0 . 5 m又）及食鹽水中之SS"T c Ο ( 0 . 8 m又， 57. lmCi),再加入食鹽水中之酒石酸亞錫飽和溶液（150//又）。搖晃混合物，再靜置於室溫下1〇分鐘。奮例 2 合成〔SSmTc〕合氣基〔〔3, 3，9, 9 一四甲基一 1— (2—硝基一1H—眯睡一 1一基）一4，8 —二® 雑十一碩烷一2 , 1 0 —二酮二肟絡〕（3—）一 N, N ' N 〃，N 運原劑

製備包含低壓凍乾形態之實例1中配位基的一組用具。以上低壓凍乾組成物之小玻瓶和食鹽水與9SeTc —産生器洗提液重新組合而使重組合鼸積為2 m β並視需要調整放射活性濃度。包含500Wg,氱化亞錫及1〇呢 DTPA之市面上可寅到的一組用具之小玻瓶和食麵水重新組合。將1 OOw 5亞錫之DTPA溶液轉移至以上實例1中配位基之重組合用具中。搖晃小玻瓶且讓其靜置在室溫下10分鐘。産物之放射化學純度藉HPLC 各紙張尺度適用中阀國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X :’；)7公穿） -裝------訂----| 線《靖先閲Λτ背而之;t'&f項再塡寫本頁) 經濟部中央標箏局員工消費合作社印^ -106 - /Vi ΒΓ) 2ΐ2β〇3 五、發明説明 (105) 分析而測出為> 9 5 %。奮例 2 2 其他合物梅攄奮例8測試之结果缡列於下化合物 (^先閱"背而之注'&麥項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製名.ΜΖ_鐘,.,SL E DC{ V ) 蘀鹿方法實例2之化合物 -1.81 可逆實例3之化合物 -1.54 可逆實例4之化合物 -1.51 可逆實例5之化合物 -1.52 可逆實例6 a之化合物 -1.81 可逆 -2.02 不可逆實例6 b之化合物 -1.48 可逆 ~ 1 · 96 不可逆實例1 9之化合物 -1.53 可逆 -2.07 不可逆裝· ，1Τ. 線‘ 私紙張又度適用中Β國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -107 -

Claims

212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍附件一A : 第81107872號專利申請案中文申請專利範圍修正本

民國82年5月修正 •下式化合物：

-------------+---^------裝------.玎 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本k) Ic 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製式中 γ R NH KX<< R R R· -R R S- -S R 至少一 R示—（A) p— R2’其中’ （A) p 連接基而R2示缺氧定域部份；而式中其餘之R係相同或不同團地各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中夬揉準局貝工消费合作社印製 A7 212803 B7 轉 C7 _ D7 六、申請專利範圍各別選自Η，鹵原子，羥基，烷基，烯基，炔基，烷氧基 0 II ’芳基，—C〇〇R3 ，一 C — NHR3 > - N Η 2 ，羥基烷基，烷氧基烷基，羥基芳基，鹵烷基，芳基烷基，一烷基—CO〇r3 ，一烷基一 con (r3) 2，一烷基一 N (R3) 2，-芳基一 C00R3 ，—芳基— CON (R3) 2，—芳基(R3) 2，5 —或 6 —節含氮原子或氧原子之雜環：或者二個r與—或多個它們連接之原子一起形\成碳環或雜環之飽和或不飽和螺旋或稠合環 (其可經R取代）；/ Ri示H，硫醇保護基或一（a) p— R2; R3示Η，烷基或芳基； m — 2 至 5 , Ρ = 〇至 2 0 〇 2 · —種由金屬和配位基所成之錯合物，前述配位基包含缺氧定域部份，其中，該錯合物具有大於14C -蔗糖之細胞膜滲透性。 3 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其配位數目小於7。 4 ·如申請專利範園第2項之錯合物，其中，金屬係爲非一放射活性的。 5 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其中，金屬係爲放射活性的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------4------裝------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A7 212803 B7 C7 D7 六' 申請專利範園 6 ·如申請專利範饜係爲縛或鍊。 7 ·如申請專利範屬係爲+ 5氧化態。 8 ·如申請專利範位基和前述金屬形成箝 9 ·如申請專利範合物係由二牙配位基（ 1 〇 ·如申請專利錯合物係由三牙配位基 1 1 如申請專利錯合物係由四牙配位基 1 2 ·如申請專利配位基係選自： la 圍第5項之錯合物，其中，前述金圍第6項之錯合物，其中，前述金圍第2項之錯合物，其中，前述配合物。圍第8項之錯合物，其中，前述錯 bidentate)所形成0 範圍第8項之錯合物，其中，前述 (tridentate)所形成。範圍第8項之錯合物，其中，前述 (tetradentat:e)所形成。範圍第2項之錯合物，其中，前述 R R

f RX R -裝------訂------A (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) OH // N I HO R 經濟部中央標準局工消费合作社印w lb R R RX R /\ -R R R! Ri 本纸張尺度適用中9B家標率（CNS>甲4規格（21〇 x 297公货）經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A7 212803 CB； ___D7__ 六、申請專利範園式中，至少一Rtk — (A) p— R2，其中，（A) p不連接基團而R2示缺氧定域部份；而式中其餘之R係相同或不同地各別選自Η，齒原子，趣基，燒基，嫌基，块基，燒氧基 Ο II ，芳基，一 COOR3 » — C — N H R 3 ，— ΝΗ2.，經基烷基，烷氧基烷基.，羥基芳基，鹵烷基，芳基烷基，— 烷基·-(：00 R3 ，-烷基一 CON (R3) 2，~ 烷基― N (R3) 2，一芳基一COOR3 ，一芳基一 CON (R3) 2，—芳基—N (R3) 2，5 —或 6 —節含氮原子或氧原子之雜環；或者二個R與一或多個它們連接之原子一起形成碳環或雜環之飽和或不飽和螺旋或稠合環 (其可經R取代）； R3示H，烷基或芳基； m = 2至5 :以及 p = 0 至 2 0。 1 3 .如申請專利範困第1 2項之錯合物，其中，金靥係爲锝之放射性核（radionuclide)。 1 4 ·如申請專利範園第1 2項之錯合物，其中，金屬係爲銶之放射性核。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其包含連接基團（A) p ，其中，p示大於0之整數，而不同之A 單元（其形成直鏈或支鏈）係各別選自_CH2 —，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公* ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂_ 212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 -CHR4 -，- CR4R5-，- CH = CH —， —CH = CR4 — CR4 = CR5 — C = C— » 環烷基，環烯基，芳基，雜環基，氧原子，硫原子，i 0 C N Η -HC = N- ，一CR N - 一 NR4 -，一CS—;其中，尺4和尺5係各別選自烷基，烯基，烷氧基，芳基，5 —或6 —節含氮原子—或含氧原子之雜環：画原子，羥基或羥基烷基。 1 6 .如申請專利範園第1 5項之錯合物，其中，（ A ) P係不存在或者選自烷基，氧雜—烷基，羥基烷基，羥基烷氧基，烯基芳基烷基，烯基，芳基烷醯胺，烷基醯胺，烷基胺和（烷基胺）烷基。 1 7 ·如申請專利範園第1 6項之錯合物，其中，（ A ) p係不存在或係選自： 5-, (ch2)〇_3-, -ch2 -ch=ch-ch2 - , -(CHZ )〇_3-C-l -(ch2 )〇_3-nh-co(ch2 )0_3-, -/〇y-(' (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、T. 經濟部中夹標準居員工消费合作社印紫 -CH2CH(OH)CH2〇CH2 o II -CHo _C- 11=3,2 ^ 0-2~ ' •ch2

-(As-O-As，、。-或-(h-NH-AsMu-; 其中，A3和A3>係爲相同或不同之烷基。 1 8 .如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其中，缺氧定域部份（R2 )係爲缺氧媒介（hypQxia-mediated) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公；Ϊ ) A7212803 g D7 六、申請專利範圍之含氮雜環基團。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之錯合物，其中，前述錯合物之連接子/缺氧定域部份係選自： N〇2 .

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本1') —裝· 經濟部中央標準房員工消费合作社印製 0、 N〇2(Α)ρΌί 環部份係爲5 —或6 —節環或芳香環，其中： η示5_或6 —節環上可存在之取代位置總數目； —或多個前述R7係各別示Η，鹵原子，烷基，芳基，烷氧基，羥基，羥基烷基，羥基烷氧基，烯基，芳基烷基，芳基烷基醯胺，烷基醢胺，烷基胺和（烷基胺）烷基： Xi*氮原子，硫原子，氧原子，~CR«7 =或一CRR — ;以及 (A ) p可以不存在，在此情況下，含氮雜環之缺氧定域部份係經由環上氮或碳原子而連接到如申請專利範圍第 1 8項之錯合物之其他部分上，或者（A) P包含硝基一訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） A7 A7 B7 C7 D7 212803 六、申請專利範圍雜環基和如申請專利範圍第18項之錯合物之其他部分間的鏈結。 2 0 ·如申請專利範園第1 8項之錯合物，其中，前述缺氧媒介之含氮雜環係選自2 -，4 -或5 -硝基咪唑，硝基呋喃，硝基瞎唑及其衍生物。 21.如申請專利範圍第20項之錯合物，其中，前述錯合物之定域部份係選自： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) NO 2

-N N

(只7 )2 (R7 ) Ν 7 Ν , Η Ν〇2 no2 r7 /Ν — 和 -< 1 、s-1 / N〇2 經濟部中央標準局Λ工消#合作社印5衣 2 2 .如申請專利範園第2 0項之錯合物，其中，錯合物之連接基團/定域部份係選自： X OH NO,

-CHOS-CHa-N N , *CH2〇CH2 -CHCH2 -N N i N〇2 7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍

(αΗ2)ι_5-ΝΝ NO 2 人 -nhcch2-n n, N〇2 CB.2 —〇~C-NH2 人 -GH2 "N n 〇 II N〇2 〇·

0 N-N= -N〇2 , -----------------^------裝------tr (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 〇 11 -NH-C-NH-N= -N〇2 , 和 T -N「

N- NO 2 經濟部中央標準局员工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 212803 A7 B7 C7 六、申請專利範圍 2 3 .如申請專利範圍第i 2項之錯合物，其中，前述配位基係爲下式所示： R R\ /NH HN R R (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本寅) k N (A)p-R2 OH HO 2 4 ’如申請專利範園第2 3項之錯合物，其中， R2示硝基雜環基而每一 R係選自Η，羥基或烷基。 2 5 .如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其中，前述配位基係爲下式所示：經濟部中央揉準扃工消費合作社印製

2 6 _如申請專利範圍第2 5項之錯合物，其中， R2示硝基雜環基而每一 R可示Η或烷基。 2 7 .如申請專利範園第2項之錯合物，其包括放射性核及結合至缺氧定域部份上之配位基，其中，前述配位本纸張尺度逍用中B國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍基/定域部份之名稱係爲3，3 ，9 ，9 —四甲基一 1- (2 —硝基一1H —咪唑一 1—基）—4，8 —二氮雜十 —破院一 2，1 0 —二酮二后。‘ 2 8 ·如申請專·利範圍第2項之錯合物，其包含放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲3，3，9，9 —四甲基一1_ (. 4 一硝基一1H —味哩—1 一基）一4，8 —二氣雜-(-- 碳烷-2，1 0 —二酮二肟。 2 9 ·如申請專利範圓第2項之錯合物，其包含放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲4 ，4 ，1 0，1 0 —四甲基一1 —(4 —硝基—1H -咪唑—1 一基）—5，9_二氮雜十一碳烷—3 ’ 1 1—二酮二肟。 3 〇 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其包括放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲6 -羥基_3，3，9，9 一四甲基一1— (2 —硝基一 1H — 咪哩—1—基）—4，8 — 二氮雜十一碳烷—2，1 0 —二酮二肟。 3 1 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其包括放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲3，3，9，9 一四甲基一6—( (6 —硝基一1H —咪唑一 1—基）乙酿胺基）—4，8 一二氣雜--碳院一 2，1 0 —二酮二后。 32 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其包括放射本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·—裝. 訂. 娌濟部中央標準局8工消費合作社印製 TF 212803 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製六、申請專利範圍性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲3，3，9 ，9 一四甲基-6-( (2 —硝基一1H —咪唑一 1—基）乙基）一4 ，8_二氣雜Η--碳烷—2，1 0-二酮二肟。 3 3 ·如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其中，配位基係爲下式所示： / R NH X R R_ R S 式中，Ri係選自Η或硫醇保護基而其他之R基係各別選自Η，羥基或烷基。 3 4 ·如申請專利範園第3 3項之錯合物，其包含放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基之名稱係爲5，8 —二氮雜一1，2 -二硫雜一 5—( 2_ (2—硝基一 1Η —咪哩一1—基）乙基）—3，3 ，10，10 —四甲基環癸烷。 3 5 .如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其中，配位基之通式如下所示：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫衣頁) 丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Π Α721.2803 〇7 D7 六、申請專利範圍

Ri Rj 式中，Ri係選自Η或硫醇保護基而其他R基係各別選自 Η，羥基或烷基。 3 6 ·如申請專利範圍第1 2項之錯合物，其中，配位基之通式如下：

------------------為------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 鳗濟部中央揉準局員工消♦合作社印製式中， Ri係選自Η或硫醇保護基而其他R基各別選自Η，羥基或烷基或者二個R基與一或多個它們所連接之原子一起形成碳環或雜環之飽和或不飽和螺旋或稠合環（其可經R基取代）° ; 3 7 ·—種適供製備如申請專利範園第2項之錯合物 -12 - ' 本紙張尺度適用中國Β家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货〉 A7 B7 C7 D7 212803 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 用的套盒（kit)，其包含選自如申請專利範圍第1項之化合物的配位基來源，以及還原劑。 3 8 ·如申請專利範園第3 7項之套盒，其中，還原劑係爲亞錫化合物。 3 9 .如申請專利範園第3 7項之套盒，其中，前述金屬係選自鍀及銶。 4 0 . —種適供製備如申請專利範圍第2項之錯合物用的多小玻瓶套盒，‘其中第1個小玻瓶包含交換配位基之來源；以及還原劑；以及在第2個小玻瓶中包含選自如申請專利範圍第1項之化合物的配位基來源。 4 1 .如申請專利範圍第4 0項之套盒，其中，前述還原劑係爲亞錫化合物。 4 2 ·如申請專利範圍第4 0項之套盒，其中，前述交換配位基係選自葡基庚酸鹽，甘露醇，馬來酸鹽，檸檬酸和酒石酸。 4 3 ·如申請專利範圍第4 0項之套盒，其中，前述金靥係選自鍀及銶。經濟部中央標準局S工消費合作社印製 4 4 .伸烷基二胺肟之製法，其包括令伸烷基二胺與 2當量鹵基酮反應而產生伸烷基，二胺二酮，其後，再將其轉化成前述伸烷基二胺二肟；或者令伸烷基二胺和1當量之第一種鹵基酮反應，再令所得產物和1當量之第二種鹵基酮反應，其後，再將其轉化成前 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準居員工消费合作社印製 A7 B7 Λ C7 ^12803_D?__ 六、申請專利範圍述伸烷基二胺二肟；或者令伸烷基二胺和1當量氯基亞硝基反應，再令產物和鹵基酮反應，其後，再將其轉化成前述伸烷基二胺二肟。 4 5 ·下式化合物之製法： /(_m\ R NH Hi

OH HO 式中，至少一 R示一（A) p—R2，其中，（A) p示連接基團而尺2示缺氧定域部份；而式中其餘之R係相同或不同地各別選自Η，鹵原子，羥基，烷基，烯基，炔基，烷氧基 0 II ，芳基，—C〇〇R3 » - C - N H R 3 ，— ΝΗ2 ，趣基烷基，烷氧基烷基，羥基芳基，鹵烷基，芳基烷基，__ 烷基—coor3 ，—烷基- con (r3) 2，一焼基— N (R3) 2’ —芳基一 CO〇R3 ，—芳基― CON (R3) 2，—芳基—N (R3) 2，5 —或 6—節含氮原子或氧原子之雜環：或者二個R與一或多個它們連接之原子一起形成碳環或雜環之飽和或不飽和螺旋或稠合環 (其可經R取代）；+ R3示H，烷基或芳基；本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公笼_) - 14 * ---- -----------------(------裝------訂------^ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 m = 2 至 5 ; P = 〇至 2 0 : 此方法包括：令下式化合物： h2n nh2 與2當量下式所示鹵基酮：反應而產生下式所示之 R R R-C-C=0 I 鹵原子酮： /(CRR)nK R. im HN R

Λ ο (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂· 經濟部中央標準局月工消費合作社印製其後，再將其轉化成對應之二肟產物；令下式化合物： ,(CRR) Η,Ν ΝΗ；與1當量之下式所示第一種鹵基酮：本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Τ5 A7 212803 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 Μ R-C-C=0 I鹵原子反應而得下式所示中間體： R im nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填本頁) 丨裝_ 其再和1當量之下式所示第2種菌基酮反應 R R I i R-C-C=0 南原子 (其中，前述第二種鹵基酮上之至少一個R基不同於前述第一種鹵基酮上之對應R基）反應而產生下式所示中間體 *1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 X R NH HN Λ R R 其後，將其轉化成對應之二肟，其中，取代於通式A化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） ~ 10 ~ 212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍物之前述第一胺肟部份上的R基不同於取代於前述第二胺肟部份上之R基。 4 6 .下式化合物之製法：’ R R /nn R N I OH HO R (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 式中至少一 R示一（A)P_R2，其中，（A) 示丨裝· 連接基團或不同地，烷氧基定域部份；而式中其餘之R係相同鹵原子，羥基，烷基，烯基，炔基〇II ，芳基，一 C〇〇R3 ，一 C — NHRrs > - N Η 2 基烷基，烷氧基烷基，羥基芳基，齒烷基，芳基烷基而R 2 τκ缺氧各別.選自Η，羥訂· 經濟部中央標準局RX消费合作社印K N ( R 3 ) 2 » CON ( R 3 ：氮原子或氧原院基—C00R3 ，一院基一 CON (R3) 2，—焼基一 -芳基—C00R3 ，—芳基— 2，—芳基~N (R3) 2，5 —或6 —節含子之雜環：或者二個R與一或多個之原子一起形成碳環或雜環之飽和或不飽和螺旋 (其可經R取代）； R3示H，烷基或芳基； m = 2 至 5 ；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）它們連接或稠合環 -17 - 212803 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 p 二 0 至 2 0 ; 此製法包括： a )令下式化合物 4^ (CRR) R (CRR；^Η2 t (請先閲讀背面之注意事項再堵寫本頁) 與2當量之下式化合物： R R R-C-C=0 I 鹵原子 (式中，鹵原子示Br ，Cj^ ，I或F 反應而產生下式所示二酮： .裝. •ΤΓ. I V 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 RW4AH \_·5

ο 者或肟二之應對爲成：酮物二合化化轉式再下，令後} 其 b 風本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 212803 六、申請專利範圍 (CRR)v / ’ώχ η2ν νη2 與1當量之下式所示第一種化合物： R R I I R-C-C=0 I 鹵原子反應而得下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) VIII R (CRR) m H2N 丨裝· 訂其後，再和下式化合物 R' R' C丨 VI gt —c———c:。 I 鹵原子經濟部中央標準局貝工消費合作社印52 (式中，R > = R，但R /基中之一必需爲 —(A) P-R2)反應而產生二酮：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公；¥ ) 1¥ A7212803 = D7 六、申請專利範固 IX V /_)m\ NH R Λ HN ^R' R' 八〇 R' (其中》R **之—必需爲一（A) p—R2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中央標準局員工消费合作社印製其後，再將其 .47· — 包括有效量之屬係爲鍀之放媒介之硝基-4 8 .如用以診斷心臟 4 9 ·如用以診斷肺臟 5 0 ·如用以診斷腎臟 5. 1 •如用以診斷大腦 5 2 .如用以診斷腫瘤其包括有效量金屬係爲銖之轉化成對應之二肟。種對缺氧組織作診斷攝影之醫藥組成物，其如申請專利範園第2項之錯合物，其中，金射性核而缺氧定域部份是爲或者包含缺氧一雜環基團。申請專利範圍第4 7項之酱藥組成物，其係中之局部缺血組織。申請專利範圍第4 7項之酱藥組成物，其係中之局部缺血組織。申請專利範圍第4 7項之轚藥組成物，其係或肝臟中之局部缺血組織。申請專利範圍第4 7項之醫藥組成物，其係中之局部缺血組織。申請專利範圍第4 7項之轚藥組成物，其係中之局部缺血組織。種對晡乳類施以放射性治療之醫藥組成物，之如申請專利範圍第2項之錯合物，其中，放射性核且其中，缺氧定域部份係爲或者包 Λ —裝. 訂. 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -ζυ - tt濟部中央揉準局Α工消费合作社印製 Λ Α7 212803 Β7 C7 _ D7 六、申請專利範圍含缺氧-媒介之硝基一雜環基團。 5 4 · —種對晡乳類之血流作灌注攝影之醫藥組成物 ’其包括有效置之如申請專利範圍第2項之錯合物，其中，金靥係爲鍀之放射性核。 5 5 ·如申請專利範園第1項之化合物，其名稱係爲 3’3’6，6，9，9 —六甲基一1 — (2 —硝基一 1Η —咪唑~1 一基）一4，8 —二氮雜十一碳烷—2， 1 0 —二酮二后。 5 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱係爲 6 ，6 —二乙基一3 ，3 ，9 ，9 —四甲基一1- (2 — 硝基—1Η —咪唑—1—基）—4，8 —二氮雜十一碳烷 —2，1 0 ~ 二酮二肟。 5 7 ·如申請專利範園第1項之化合物，其名稱係爲 6 ，6 — 二乙基一3 ，3 ，9 ，9 —四甲基一1一（4 — 硝基—1Η —咪唑一 1—基）一4，8 —二氮雜十一碳烷 —2，1 0 —二酮二肟。 5 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱係爲 3 ，3，9 ，9 —四甲基一1 ，1 1—雙（2-硝基一 1Η —咪唑一 1—基）一4，8 -二氮雜十一碳烷—2， 1 0 -二酮丨二肟。 5 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其名稱係爲 3 ，3 ，9 ，9 —四甲基_6 —甲氧基一1— (2 —硝基一 1Η —咪唑—1—基）—4，8 —二氮雜十一碳烷—2 ，：L 0 —二酮二后。表紙張XJtii財ΒΙΒί：料（CNS)甲4規格（21G X 297公釐) ^ -------------.----^------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) A7 212803 c7 ____D7 _ 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 〇 ·如申請專利範圍第2項之錯合物，其包括放射性核以及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基/定域部份之名稱爲〔99Tc〕合氧基〔〔4，4， 1 0 ，1 0-四甲基.一1— (2 —硝基—1H —咪唑一1 —基）—5，9 —二氮雜十二碳烷—3，1 1 一二酮二肟絡〕（3 — )-N，N'，N' ，N，，，〕鍀（¥)。裝· 6 1 ·如申請專利範圍·第2項之錯合物，其包含放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱爲〔99mTc〕合氧基〔〔3，3，6 ’ 6 ’ 9 ，9一六甲基一1— (2 —硝基一 1H —味哩一 1—基）一4，8 —二氮雜十一碳烷—2，1 0 —二酮二肟絡〕（3 — )— N，N>，N# 〕鍀（V)。訂· 6 2 .如申請專利範園第2項之錯合物，其包含放射性核及結合至缺氧定域部份之配位基，其中，前述配位基 /定域部份之名稱係爲〔99mTc〕合氧基〔〔3，3， 9 ，9 —四甲基一1 一（2 —硝基一1H —咪唑一1—基 )—4，8 —二氮雜十一碳烷一2，1 0 —二酮二肟絡〕 (3-)-N，N^，N，，N，，；〕鍀（V)。經濟部中央橾準局Η工消费合作社印製 % V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）