TW205510B - - Google Patents

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05bi0 A6 B6 五、發明説明（1 ) 經 濟 部 中 央 搮 準 印 裝 [發明之領域] 本發明换期於徵脂粒産物，其包括一含陽離子部份之水 溶性蕖物及作為膜成份之一陰離子性磷脂及臛固醇。依據 本發明之徼脂粒産物在藥物謬包效率上、在血中安定性上 ，甚至在貯存安定性上皆很優異。 [發明之背景] 微脂粒為廣泛地用作生物膜之模範例。此外，其近來已 被積極地研究作為蕖物轉送条統（DDS)之典型例。 然而，當一水溶性蕖物藉傅統方法而被謬包於橄脂粒中 ,藥物之膠包效率通常為低的（在多數情況下為0.1至20X) 。此有兩饉原因：i> 一低分子之水溶性藥物在撖脂粒中之 謬包模式，其基本上包含榭脂粒内部含水相及外部含水相 之間的相同濃度中之藥物分佈及（Π)為使徽脂粒如分開之 檝粒在含水介質中之安定，含水介質務必存在於橄脂粒外 部以作為其分散介質。 鑑於上述，當一水溶性藥物欲被膠包於微脂粒中時，欲 提高藥物之膠包效率，特別是到達接近100JK之水平者，其 被視為極困難逹成者。 用以增加此種水溶性蕖物或具有對膜有些許親和力之藥 物之膠包效率之習知方法，在諸等方法當中包含a)反相蒸 發法（P r o c e e d i n g s o f N a t i ο n a 1 A c a d e y S c i e n c e s o f ϋ . S . A . , 15., 4194, 1978) , b)蕖物本身之化學改性法 (International Journal of Pharmaceutics，14., 191, 1983 i Journal of Phar^acobiodyna·ics, 7, 120, 1984 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •打* •線· f 4(210X297 公廑） 3 ;.D 5 ο

6 6 A B 經濟部中央搮準局印裂 五、發明説明（2 ) ；Che«ical and Phar*aceutical Bulletin, 36, 3574, 1988), c)利用其他輔助等類似者之方法（ Journal 〇f Pharmaceutical Sciences, η, 958, 1982 ； Drug Development an d Industrial Pharmacy， 10， 613, 1984), d)微脂粒膜本身之性質改良法（Biochiiica et Biophysica Acta, 812, 66, 1985 ； Biochi*ica et Biophysica Acta, 857, 123, 1986),及 e)使用具有電 荷相反於蕖物之電荷的碟脂（Biorcheeical and Biophysical Research Communications, 1〇7, 136, 1982 ； International Journal of Pharmaceutics » 17, 135, 1983;美國專利第 4,769,250號）。 先前技藝方法，如上述者，在當一含陽離子部份之水溶 性藥物欲被有效地膠包於微脂粒時，並不能達到理想效果 。此外，若作為轚藥用途之産物，藉先前技藝方法所得之 微脂粒産物，從血中安定性而言，其為相當不理想者。 [發明之概要] 為改進上述問鼷而廣泛研討之結果，玆已發明一種徵脂 粒産物，其包括一含陽離子部份之水溶性藥物及作為膜成 份之一陰離子性磷脂及膽固酵，其在蕖物睡包效率上為優 異者，且在血中或貯存當中亦極為安定者。基於此等發現 ，因而完成本發明。 本發明之目的為提供一種微脂粒産物，其具有棰高的蕖 物_包效率且在血中或貯存當中棰高的安定性，其並具有 良好的可重現性（reproducibility)可被製造。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .打. •線· 肀 4(210X297 公沒） 4 -05ί>ΐυ Α6 Β6 五、發明説明（3 ) 本發明之以上目的可藉一種微脂粒産物而達成，此微勝 粒産物包括：一橄詣粒膜包括一陰離子性磷脂及鼸固酵作 為主要成份；及一含陽離子部份之水溶性産物，其腠包效 率為極高者。 [發明之細節說明] 本發明所使用之陰離子性磷脂，在諸等磷脂當中，包含 陰離子性磷脂為具有飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂酸殘基 含有約10至30艏磺原子者，以飽和、直鐽或支鐽勝酸殘基 含有約14至16個碩原子及/或不飽和、直鍵或支鐽脂酸殘 基含有約14至20鍤磺原子者為佳，例如磷脂酸及磷脂醯基 甘油，更特別是二肉豆蔻酵基磷脂醯基甘油、二棕櫊醯基 磷脂醯基甘油、衍自天然存在物如蛋黃及大豆之磷脂醻基 甘油，完全氧化之磷脂酵基甘油、二硬脂酵基磷脂睡基甘 油及其類似物。較佳例為二肉豆蔻醯基磷脂醒基甘油、二 棕櫊醒基磷脂醒基丙油、衍自蛋黃之磷脂醯基甘油及其類 似物。陰離子性磷脂使用之量，依據相對於使用之藥物的 離子當量而計，通常是不少於2但以3至20為佳。簡言之， 陰離子磷脂可使用之量，以毎莫耳所使用之蕖物計，為不 少於2莫耳，以3至20莫耳為佳。 經濟部中央橾準局印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 膽固醇，其為依據本發明所使用之微脂粒禊成份之一， 通常使用之量，基於使用之膜成份總量計，為約30至60ϋ ，以40至55Χ為佳，以莫耳百分比而言。 使用於本發明之徵脂粒膜，其除了包含上述兩成份外， 可包含中性磷脂如磷脂匿基膽籲（phosphatidylcholine) 〒4(210X 297公沒） 5

^03biU A6 _ B6 五、發明説明（4) 或糖联勝（sphingonyelin),及 α-生育齡（〇t -tocopherol >。上述中性磷脂通常是使用於0至40X其耳分，此乃基於 所使用之膜成份之缠量而計，而上述抗氧化劑通常是使用 不多於約5X之莫耳百分比，以相同之基準而計。 微脂粒産物中之含水介質，其為存在於依據本發明之撖 脂粒之内及外部者，玆說明如下。 為確保微脂粒及蕖物之安定性，含水介質通常應具有pH 值為約3至8。對於微脂粒之安定性，其pH值鼴以6至8為佳 。由於第物處於安定下之pH值可依每種蕖物而異，因此依 據本發明微脂粒産物之含水介質之pH值在其中微脂粒本 身為安定及其中藥物為安定下之pH範圍内作適當的取捨。 因此，例如，當使用此種藥物作為刀尚茹必辛鹽酸鹽時， 在所得之微脂粒産物中的含水介質可具有約4之pH值。 供此種pH調整使用之酸之典型例包括單價無機酸如鹽酸 、硝酸或氫溴酸，或單價有機酸如乳酸、甘油酸或乙酸。 然而，以鹽酸及乳酸為佳。供此種pH調整之鐮包括單價氫 氧化物如氫氧化押、氩氣化銷及氫氧化裡，及單價胺類如 三乙胺、三甲胺、二異丙酵胺、二乙醇胺、三4酵胺、四 甲胺及#(羥甲基）胺基甲烷。在這些當中，以氫氧化鉀及 氫氧化銷為佳。此外，含有二價或三價離子之酸類，例如 第一级磷酸鉀、第二级磷酸銷及碩酸銷，亦可被使用。 經濟部中央橾準局印裂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在含水介質中之電解離子濃度鼴盡可能低為佳* 一般而 言，除了蕖物外之離子之總潑度矗以不超遇約4〇mM為宜。 含水介質之滲透壓以相等或接近於體液者為佳。供其使 甲 4(210X297公沒） ,上 h 5 ο

A B 經 濟 部 中 央 準 局 印 $1 五、發明説明（5 ) 用之較佳等張劑包括多羥酵類如甘油及丙二酵，及醣類如 甘露糖醇、蔴糖、葡萄糖及乳糖。 適用於本發明之微脂粒，玆詳細說明如下。 從血中安定性而言，微脂粒通常鼴具有約50至1,000η· 之粒子大小，以60至300η·為佳，以？0至200ηι為更佳。對 於為逹致此種粒子大小之橄脂粒之粒度篩分，可使用例如 ,利用超音振盪器之乳化處理，或在高壓下通遇聚磺酸酯 膜遇濾器之擠壓處理。從血中安定性觀點而言，最好是依 據本發明之微脂粒具有多個膜。膜之數量並不限於任何特 別值或範圍。此種徽脂粒可藉適當地使用如上所述之一種 傳統粒度篩分技藉，特別是擠壓技蕗，而製造之。 在此使用之術語「含陽離子部份之水溶性藥物J意指一 種可在水溶液（中性pH匾域）中形成陽離子之水溶性藥物， 具在其他當中者包括，如其典型例者，葸琛素抗臛瘤薄如 刀尚IS必辛（doxorubicin )鹽酸嫌、道諾站必辛 (daunorubicin)鹽.酸鹽、伊比链必辛（epirubicin)及fcb拉 56必辛（pirarubicin),及抗微生物劑如慶大毒素 (gentanicin)及製真菌素（nystatin)。 依據本發明之微脂粒産物之製法，玆說明如下。 依據各種己知方法中，例如在Journal of Molecular* Bio丨ogy,丄238(1965)掲示之方法，上述微脂粒膜成份 乃首先溶解於一適當有機溶劑中，例如氨仿或甲醇，然後 溶劑被蒸餾掉以造成一脂質薄膜之形成。從效率觀黏而言 ,雖然如上所述之蕖物可預先被溶解於欲随後添加之含水 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •綠* 甲 4(210X297 公潘） ^05510 A6 B6_ 五、發明説明（6 ) 介質中，然而將蕖物預先與膜成扮摻合卻為有利的。對於 脂質薄膜，随後添加含水介質，而此含水介質之總電解離 子濃度為不超遇40·Μ,以造成水合及膨脹作用。分散作用 進一步使用混合器如爵流混合器或攪拌/均合混合器而實 施，以得到粗製之徽脂粒分散液。在此步驟中•當含水介 質之溫度為較高畤，將可得較高之乳化效率，當滠度為極 高時，蕖物在某些情況下將分解。因此霈要留意此點。一 般使用在50至70t；範圍之溫度為較佳者。在此步《欲被添 加之含水介質可包含一缓衝液，如磷酸或乳酸〇如上所述 ，在介質中之電解離子濃度鼴不超過總Μ (不計藥物）之40 Μ,而pH值通常應在3至8範圍内作適當的遘擇。當例如刀 尚銥必辛被使用作藥物時，pH鼴調整至約4,如上所述，多 羥酵或釀可被添加作為等張劑。在此步骤中，此種粗製之 微脂粒分散液可利用任何其他製備徽脂粒之已知方法而製 造（例如Biophysics and Engineering,立，467，1980之 Annual Report ； JP-A-60-7932 , JP-A-60-7933 , JP-A-〇〇 -7934, JP-A-60-12127 及 JP-A-62-152531,在此使用之「 JP-A」意指「未審査公開之日本專利申謫案j )。 由於如此所得之粗製分散液一般具有大約1W·之撖脂粒 粒子大小，若有必要，分散液可在粒度篩分步驟中被轉化 至具有較小粒子大小之均質微脂粒分散。粒度篩分可如上 組 濟所述，藉使用超音振通器之乳化邂理、Manton-Gaulin均 部 $ 合器、微流體化器或類似之均合器及/或在高壓下通過具 f 有若干待定孔除大小之聚碳酸酯膜遇濾器之擠壓處理，而 局 印 裝 ' 肀 4 (210X297公角） 8 (請先閲讀背面之注意事項再填薄本頁) •裝. •打. •線· 五、發明説明（7 ) A6 B6 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 製 實施之。 利用依據本發明之徵脂粒臃配方，藉將粗製微脂粒分散 液一次或兩次在高壓下通過具有0.2w·孔除大小之聚磺酸 酯膜遇濾器，可獲得含有合意數量膜之一般具有50至200 η·粒子大小之徵脂粒。在此步驊中幾乎沒有殘餘物餘留在 過濾器上。所得之具有複數禊之黴脂粒可藉在電子顯徵鏡 下及依據衍自膠包體稍，L(公升>/Η(莫耳）之估算值而證 實之，如用以澜定水溶性模範藥物及粒子大小者。較佳的 是，粗製分散液在通遇具有0.2w·孔隙大小之過濾器前， 鼴一次通遇具有大孔隙度（如0.6«·)之遇濾器，致使較大 粒度之粒子可預先被篩分，而外來物質及非溶性物質可事 先被移除。在上述粒度篩分步驟中，當含水介質之溫度為 \ 較高時，通常可獲得較高之效率。然而在一棰高之溫度下 ，藥物將進行化學之分解。一般在50及7〇υ之溫度為較佳 及適宜者。 如此所得之微脂粒分散液現被進行最後製備步驟。pH值 可利用如上所述之低濃度氫氧化銷或氫氧化押或類似物之 水溶液而被預先重新調整至一合意值。當然總電解離子濃 度（除了蕖物外 >慝於40·Μ或更低為合宜。最後步驟通常是 從細菌遇濾開始。更特別的是，如上方式所得之微脂粒之 含水分散液乃可通遇具有0.4w·至孔隙大小之遇濾 膜。然後，當依據本發明之微脂粒産物需為一種含水分散 液時，過濾液依所需部份而被分散於安餌或具他容器内， 再將其等密封。當需要一冰凍之製備液時，在密封容器内 (請先閲讀背面之注意事項再填'"本页) •訂· .線· 甲 4 (210X297 公沒） 9 .0551

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補充 A6 B6 經 濟 央 搮 準 局 印 裂 五，發明説明（8 ) 之内容物被冰凍於-5,至以-30至-40t：為佳。再者 ,當需要一凍乾（lyophiHzed)之製備液時，過濾液被分 配於小瓶或其他内器内，然後以傳统方式進行凍乾作用。 合意之凍乾條件如下··快速冰凍應在-5至-8〇υ下達成， 以-30至-401：為佳，而水應在〇. 1托耳（torr)或更低之減 壓下昇華。最後，當，需要一噴射乾燥之裂備液時，將上 述含水撖脂粒分散液噴射乾燥以移除溶劑，而所得之粉末 在無菌條件下被分配於小傾或其他適合之容器内，然後密 封之。合意之噴射乾燥條件包含Π0至200t：之入口溫度， 以120至150t；為佳。 本發明使製造具有極高藥物_包效率及良好重現率之微 脂粒産物成為可能。而且，依據本發明之微脂粒産物在血 中為極安定者，此外，無論其為含水分散製備液或凍乾製 備液，其在貯存期間皆具有優異之微脂粒安定性及藥物膠 包效率。因此，本發明可提供極優異之微脂粒産物。 本發明現將以下列實施例方式作更詳盡説明，但慼瞭解 的是，本發明並不窸被視為被其限制。在諸等實施例中相 同之製備程序、分析方法等將首先說明如下。 微脂粒産物粗製分散液之製造程序 1 .有機溶劑方法A : 脂質膜成份及刀尚茹必辛鹽酸鹽被置於玻璃容器内並一 次完全溶解於氣仿及¥醇之混合物中。然後有機溶劑在氮 氣流或減壓下被蒸餾掉，接著進一步在乾燥器中乾燥（在 減低下）。然後，添加實質上等張於生物滲透壓之乳酸塩 修正頁 10 {請先聞讀背面之注意事领再填寫本頁) L〇5i>i^ A6 B6 五、發明説明（9 ) 缓衡液（9·Μ),並使用渦流混合器或攪拌/均合混合器於溫 和加熱下攪拌之，以得微脂粒粗製分散液。 2. 有機溶劑方法Β : 脂霣膜成份及刀尚茹必辛鹽酸鹽被置於玻璃容器内並一 次完全溶解於氰彷及甲醇之混合物中。然後有機溶劑在氮 氣流或減壓下被蒸皤掉，接著進一步在乾燥器中乾燥（在 減低下 >。然後，添加實質上等張於生物摻透壓之上述緩 衝液或含10ΧΜ糖之緩衡液，並使用潙流混合器或攪拌/均 合混合器於溫和加熱下攪拌之，以得微脂粒粗製分散液。 3. 多羥醇方法： 將所需量之甘油置於玻璃容器中並加熱。脂質膜成份將 膨脹及溶解於甘油中。所生成之溶液被冷卻至50至70*0, 並添加濃刀尚茹必辛鹽酸鹽水溶液。將整_混合物揑和並 混合。將在上述緩衝液中之糖之溶液添加至此混合物，接 著使用攪拌/均和混合器在50至70C攪拌之。最終含水介 質之滲透壓被調整至使其與生物滲透壓實質上相等。 徵脂粒分散液之製诰程序 1.超音振盪法A : 將尖端型超音振盪器之尖端插入裝有粗製撇脂粒分散液 之容器内，實施乳化作用，以得到具有50η·或更少微脂粒 粒度之含水撖脂粒分散液。 經濟部中央揉準局印裂 2 .超音振盪法Β : 將尖端型超音振盪器之尖端插入裝有粗製微脂粒分散液 之容器内，實施乳化作用，以得到具有50η·至200η·徵脂

II (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297公沒） A6 B6 五、發明-说明（10) 粒粒度之含水徽脂粒分散液。

3 .徽流镰化方法A 粗製徽脂粒分散液在微流體化器内被堪理以進行乳化作 用，可得到具有50η·或更少黴脂粒粒度之含水徵脂粒分散 液。 4 .檝流體化方法Β 粗製微脂粒分散液在撤流體化器内被處理以進行乳化作 用，可得到具有50η·至200η·微脂粒粒度之含水徵脂粒分 散液。

5. 擠壓法A 將粗製微脂粒分散液通過具有0.05 « 孔隙大小之聚碩 酸酯_過濾器以進行高壓遇浦，可得到具有50η·或更少微 脂粒粒度之含水微脂粒分散液。 6. 擠壓法Β 將粗製微脂粒分散液通遇具有0.2 «孔隙大小之聚硪酸 酯膜遇濾器以進行高歷遇濾，可得到具有50η·至200η««微 脂粒粒度之含水微脂粒分散液。 分析方法 1 .粒子大小及禊之數目： 經濟部中决梯準局印製 對於含有刀尚茹必辛鹽酸篇之各微脂粒含水分散液及自 各凍乾之微脂粒製備液重組之含水微脂粒分散液，微脂粒 粒子大小之決定你藉準（quasi)彈性光散射法而實施。在 各實施例所得之具有複數膜之撖脂粒乃藉電子顯微鏡及根 據衍自以水溶性模範藥物及粒子大小所涮定之_包容積 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 肀 4 (210X297公*) A6 B6 五、發明説明（11) (L/M)的估算值而證實之。 2.蕖物之P包效率： 對於含有刀尚茹必辛鹽酸鹽之各黴脂粒含水分散液及自 各凍乾之微脂粒製備液重組之含水撖脂粒分散液，徵脂粒 中刀尚茹必辛鹽酸鹽之效率乃以上述之相同方式搠定之。 3 .血中安定性： 自含有刀尚茹必辛鹽酸鹽之凍乾之微脂粒重組之含水徽 脂粒分散液（1.5bA)被添加至5.8b見之鼠血清，在37*0之 一小時培育後，徽脂粒中之刀尚茹必辛鹽酸鹽之_包效率 乃以上述之相同方式測定。 如表1中所示，可證實的是，依據本發明之最終微脂粒 産物中，90X或更多（接近10050之刀尚茹必辛鹽酸鹽可被 _包於徽脂粒中，而此最終產物在血中為安定者。 實施例3之微脂粒被評估其抗腫瘤活性。它們係與自由 之刀尚茹必辛鹽酸鹽比較其等在玻片上之細胞增殖效果（ 臛瘤細胞：Ρ388老鼠白血病細胞，QG56人髅肺被鱗細胞惡 瘤細胞，H0C21人體癌細胞及ΜΚΝ-28人體胃癌細胞）以及 在體内之抗鼷瘤效果（ΜΗ-134患有癌症之白鼠）。 實施例3之徵脂粒被進行老鼠體内之安定試驗。心電_儀 、臨床擻狀觀察、血液化驗及其他試驗可證實此等微脂粒 在心臓毒害性、脱毛症發病率、瀉泄症發病率、血毒性等 等上與自由的刀尚茹必辛鹽酸鹽比較下為明顯的低。 如上所述，明顙的，本發明具體例之一的含刀尚銥必 辛鹽酸鹽微脂粒産物，可保留90Χ或更多之刀尚茹必辛鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公簷） 13 加Λ6 Β6 五、發明説明（12) 酸鹽並具良好可重現性者，在血中具有極高安定性，且可 減低刀尚銥必辛鹽酸鹽固有之各種毒性。 而且，表2並顯示除了刀尚茹必辛鹽酸鹽之外的其他例 的結果，即丁胺卡那霉素（a_ikacin)硫酸鹽及鏈霉素 (steeptoMycin)硫酸鹽。類似刀樹茹必辛鹽酸鹽的是，這 些具有陽離子部份之蕖物可於依據本發明之微脂粒産物中 以極高之_包效率而被_包。此外，這些微脂粒産物在血 中為極安定者。 雖然本發明已參考其特定具饅例作詳盡説明，然而對熟 悉此技蓊之士可瞭解的是，在不超出本發明之精神及範圍 下，可對本發明作各種改變及改進。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装. .打* •線· 經 濟 央 i 局 裝 甲 4(210X297 公簷） 14 -〇[)bX^A6B6 五、發明説明（1这) .0 tjkt i i i^SN f¾相 迗坩 s:332 te ¾ Φ. ___ 考 (I) sf/-K.Jra •68•s°·°2 srt z.s°00T 0-00^ ot·-· •16 6.66-s s ·§ 566α66 s ς·°0 ο·οοτ ~·66 <1 9ςτ s^, =3¾¾ s 32Sisy; ^aflrsr¾¾¾¾ 1_姑择 szt 逆遛晬yas 3 {請先閱請背面之注意事項再填艿本頁) 經濟部中央捃準局印製 32 4jQi nV 9Q7 ^ ) 震 is_13 0Z 0J s0々 τ 0J 3 0**? da- 1¾ 泰(二) Z 3dsa ^-{9·ΐ) -"-^z oasa 题---•蕤把 *?°-33 Is 1¾ 5S1«V(g.H) sOJ -gttizoasa ••Γ 蟲-Ξ·ΐ> 丨-'-20°·?

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A6B6 五、發明說明（1/4) 5 β·6® 「gg s s 淀s < j 0·66ο·ΟΟΤεζτο6Τ!ίδ_ ^ s, s fl ,SN U s 0^. 0^.:¾¾ s. s^s.w β·90 6·660'·0'0'°°1 z*s ~·66 ο·οοτ m οζτ 0·8°ο·οοτ β,0'0's 7 .:?=:£¾¾¾¾ <3> yJSs 1/¾¾ v-ag sx=5a芝3S =5ag =3.¾¾s这鸾疟 {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本百) •装· 經濟部中央標準局印到八· C9inv 9¾^ - - i - Nil^sfft-^is.yR f 6Z · t 婼

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A6 B6 五、發明説明（15) 經濟部中央標準局OK工消費合作社印製 ίίΐ : l)HPG : πΞ··?3ιρ3?δί:π·55Ε;·_;.^;ιιι : DPPG :l!‘1'fss'sissis^nTilll :egel-: :3:rn.lyu4 kslsls^s·®·· .-ai2:!3^-?|,3銥孩^:呤9次|,垄^9||銥窈項1号落？1漶诚籐轲竑2~6、— nbi 遥錡蝱逋 -8¾ 筠-窆 11°HS 6 (r7) 10{ 7.8) MmsG DPPG 6 (Γ7) . 10 {7,B> a-皆 13 DHPC ί. (3·1> 10{ 7·Ξ ir-wj'* DHPG 3 (2.3) 10(7.0) irio) -- I Π-Μ * .^-^7 *·。s?、) s

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Α6Β6 e-sCTV.S 广％} a .¾ -3- 刍- C欢)镑¾切绉,^ss, C i) Vf>-Ks 經濟部中央揉準局印製 甲 4 (210X297 公沒） 99 (封呻減㈧伞铤眾坧茲)ws · INe}桓酱 N甥链郏ffl-^fsM-R 1£6Z · I 墟 文班刼 Fiafgr 丨CZZ 5 遑咖胬逆f S 0·νisw _ >2 —i 1¾ 0^, 00¾¾s s a —Ξ-d 丨蓉ittiiod333Is -Is. islll. slglm (t-6 ) ζτ®·8) Ή MHQ 02§辑扭 。i 9〜2_乸寒a黏li翟-&-K i燦齷鹚頰籃ivws 6 ,-N驅f % 6仞：黎琺甥涵1#-铿IJ二5| 。甾鹚拗姐狸缒裨逛娶聲^::30_5{1 :« 燊均溢 S 结 es3:;aiIII:c{ :rlssa 二 l_iinwssesqH-^l:od ¥蜎：〇 d P 3*JK IKi ?二ί = ··茺边销魍驾绥坳狴s¾,h :odsa ••芸扭雉钽g鲅销钽骂逛η : 9ddG :lll!lni£-'i SS珑溢籾，ίκΕ Π :?Ξ(Ι : 一 ίΙ 修正頁 19 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾.. .線. 0551 五、發明説明（18) (S5/「、Τ<ν®ill + , >.:* Π J,i· V/ w ..,/ . . ..,1I 0^. 0^.:3y s ^SIS % 旮 •τ01-s A6B6 Νδι

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Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 一種微脂粒型藥學組成物，其特徽在於該組成物包括： (1) 一徹脂粒膜，由二棕櫊醯基磔脂酵基甘油或二肉豆 蔻醛基磷脂醯基甘油與膽固醇所構成，其中該臛固醇之使 用量為所用膜成份總量之40〜55!ϋ(莫耳）；及 (2) —實質被包含於該微脂粒膜内之含陽離子部份之水 溶性藥物，= S在於微脂粒内外之水介質中之總電解濃度為不多於 40ηΜ者，以及該微脂粒具有50至l,000nm之粒子大小且具 有複數層膜者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 涇濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297 Κίί ) 19