TW205044B - - Google Patents

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2〇5〇44 A6 B6 經濟部中央橾準為印裝 五、發明說明（1 ) 本發明傜關於6 -經取代之2 ’，3 ’ -二脱氣基核苷 ，其製藥上可接受性衍生物，及彼之治療用途，尤其是在 治療或預防某些病毒感染方面之用途。 一群廣佈世界之主要病毒病原群係肝炎病毒，尤其是 B型肝炎病毒（HBV) ^受HBV感染後之臨床效應為 頭痛，發燒，不舒服，噁心，嘔吐，食慾減退及腹痛，病 毒之複製通常可在數星期至數値月之持續原期間被人類之 免疫反應所控制，但感染亦可能更加嚴重而導致持缅性慢 性肝病，於V i r a 1 I n f e c t i e n s o f H u m a n_s 〃 _(第 2 販 > Ed.，A · S · ( 1 9 8 2 ) Plenum Publishing Corporation ,New York)第1 2章中詳盡地說明肝炎病毒感染之病原 學。 歐洲專利說明書第〇 2 0 6 4 9 7號說明一些嘌昤2 ，3·—二脫氣基核苷包括6_甲硫基嘌昤-9 一占-D - 2，，3，一二脱氣基呋喃核糖苷及6 -甲硫基嘌昤一 9 一占—D - 2’，3·—二脱氣基呋喃核糖苷，及其於治療 或預防病毒感染方面之用途。 歐洲專利說明書第〇 2 8 6 4 2 5號說明一些6 -經 取代嘌昤2 ·，3 二脱氣基核苷及其於治療或預防人類 免疫缺乏症病毒（Η I V)感染方面之用途。 如今，吾人已發現歐洲專利說明書第〇 2 8 6 4 2 5 號中所述之6 -經取代2 ’，3 ’-二脱氧基核苷乃有效以 對抗B型肝炎感染。吾人另發現一些於歐洲專利說明書第 0 2 8 6 4 2 5號中（但未特別述於本文中）廣泛所述化 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁> .装. •打· •缘· 肀 4(210X 297公嬗） -3 - 205044 A6 B6 五、發明説明（2 ) 合物範圍内之6 _經取代之2 ·，3 ·-二脱氧基核苷乃有 效以對抗人類免疫缺乏症病毒（HI V)(愛滋病之致病 原），且有效以對抗B型肝炎之感染。 上述6 -經取代之2，，3 ·-二脱氣基核苷可藉由下 列通式（I )代表

經濟部中央搮準局印裂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R /代表氫或胺基；且R 2代表鹵素.（例如氣）， 烷氣基（例如丙氣基或異丙氧基），任被例如 C3-5環烷基（例如環丙基甲氧基）所取代；C3-s環烷 氧基（例如環丁氧芏或環戊氧基）；芳氧基（例如苯氣基 )，芳烷基（例如苄基）或芳烷氧基（例如苄氣基），其 中之芳基可任被低级烷基，羥基或鹵素所取代；環 烷硫基；Ci-e烷硫基；芳硫基，或芳烷硫基，其中之芳 基可任被低级烷基，羥基或鹵素所取代；或者R2代表含 有一個氧原子或一或兩個氮原子，及3 _ 7値碩原子且任 於環中帶有雙鍵之雜環基圍（例如哌啶基，吡咯烷基或糠 基），彼乃任含有一値硫及/或氧雜原子且可於環上任被 一或多値低级烷基，羥基或鹵素基圍，環烷硫基， 甲 4(210X 297公沒） -4 - 205044 經濟部中央捸準局印^.. A6 ___B6 五、發明説明（3 ) 芳烷硫基（其中芳基可被低级烷基，羥基或鹵素取代）所 取代；或者代表眯唑硫基園，其中之眯唑基部分可被 低级烷基取代且/或C可被硝基取代；或者代表胺基 圃，其乃被Cl -6烷基（例如甲基或乙基），Ci-6烷氧 基（例如甲氧基），羥基烷基（例如羥乙基）及/ 或環烷基（例如環丙基或環戊基），芳基（例如苯 基），芳烷基（例如苄基），（其中之芳基可任被低级烷 基，羥基或鹵素所取代），任痤一或二烷基或烷氧基圍取 代之烯丙基（例如二甲基烯丙基）所單或雙取代；且113 代，表氣或胺基，及其製藥上可接受性衍生物，但Ri，及 R 3代表氫且R2代表甲氣基或甲硫基圃之式（I)化合 物除外。 根據本發明，吾人乃提供使甩上述式（I )化合物或 其製藥上可接受性衍生物於藥學組成物之製造中以供治療 或預防B型肝炎病毒感染方面之用途。 上述所謂 ''低级烷基〃乃意指含有1至6個碩原子之 基圍，最好為甲基或乙基◊鹵素之實例包括氣，溴，碘及 氟，以氣及碘特別理想。 理想之式（I)化合物包括其中之R, ，R2及113 値自代表下列基圃者，意即R I代表胺基；R 3代表氫； 且112代表經單或雙取代之胺基圃，例如被C,-e烷基及 /或C 3 6環烷基.圍所單或雙取代之胺基圍；或代表 Ci-6院氧基團者》 下列化合物為上示式（I)化合物之實例： {請先閲讀背面<注意事項再唭寫本页) •裝· .打· •線. 肀4(210X297公爱）_____ _ - 5 -_ 2〇δ〇44 A6 B6 五、發明説明（4 ) 1. 6-N —哌啶基嘌昤-9— ；S_D_2，，3，-二脱 氣基呋喃核糖苷 2. 6 —氯基嘌昤一 9— /?-D - 2，，3,一二脱氣基呋 喃核糖苷 3 . 6 —乙胺基_除一 9 一占—D—.2 ’，3 ’一二脱氣基 呋喃核糖苷 4. 6 -乙基甲胺基一 9 一 /5— D - 2’，3'—二脱氧基 呋喃核糖苷 5 · 6 —确基嚷脸—9 — >5 — D - 2 ’，3 二脱氧基咲 喃核糖苷 6· 6-環丙基甲胺基嘌昤-9 一办-D— 2’，3，-二 脱氧基呋喃核糖Μ 7. 6 -異丙胺基嘌昤—9-0_D— 2·，3，—二脱氣 基呋喃核糖苷 8. 硫基嘌昤一 9 一々一 D- 2，，3,一二脱氧基呋喃核 糖苷 9. 2-胺基一 6-正丙氧基嘌昤—9 —点-D— 2，， 3 ’ -二脫氧基呋喃核糖苷 10. 6 -乙硫基瞟昤—9— β - D - 2，，3’ -二脱氣 基呋喃核糖苷 經濟部中央橾準局印焚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11· 2 -胺基-6-苄硫基嘌昤-9 一 /5 — D— 2，， 3 二脱氧基呋喃核糖苷 12. 6 -乙氧基嘌昤-9-点-D-2，，3'-二脱氣 基呋喃核糖替 甲 4(210X 297公沒） -6 -___ 205044 A6 B6 經濟部中央橾準局印製 五、發明説明（5 ) 13. 6 — 二甲胺基嘌呤- 9- /5 - D-2，，3，-二脱 氣基呋喃核糖苷 14. 6 -羥乙胺基嘌昤—9-/3-D— 2，，3，—二脱 氧基呋喃核糖苷 15· 6 -璟丙胺基嘌昤一 9 一D-2，，3’ —二脱 氧基呋喃核糖苷 16.6-環戊胺基嘌昤-9-石-0-2，，3，—二脱 氧基呋喃核糖苷 17. 2 —胺基-6-甲氧基嘌昤- - 2，， 3 二脱氧基呋喃核糖苷 18. 6 —正丙氧基嘌昤-9— /S-D— 2，，3，—二脱 氧基呋喃核糖苷 19. 6 - 正丁氧基嘌昤一 9 一 /5 — D— 2，，3，_ 二脱 氣基呋喃核糖苷 2 0. 6 -環丙基甲氧基嘌昤_9— /δ - D—2，，3，一 二脫氧基呋喃核糖苷 2 1. 6 -環戊氣基嘌昤—9-々—D— 2，，3，-二脱 氧基呋喃核糖苷 2 2. 6 —環己氧基嘌昤-9— ；e-D-2，，3，_二脫 氣基呋喃核糖苷 2 3. 6 - 環丁胺基嘌昤—9— /5— D - 2，，3，-二脱 氧基呋喃核糖苷 2 4. 6 - 二乙胺基嘌昤-9— /?-D-2.，3，-二脱 氧基呋喃核糖苷 甲 4(210X 297公沒） -7 -__— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打. _線· 205044 A6 __B6_ 五、發明説明（6 ) 25. 6 —吡咯烷基嘌昤一 9—々一 D - 2，，3，—二脱 氧基呋喃核糖苷 26. 6 -嗎啉基嘌昤- 9- /5-D_2，，3_ —二脱氣 基呋喃核糖苷 27. 6 -二甲基烯丙胺基嘌昤一 9-；S-D-2，，3’ -二脫氣基呋喃核糖苷 2 8. 6 -糠胺基嘌昤一 9一/5 - D-2，，3，_二脱氧 基呋喃核糖苷 29. 6 -笮飜基嘌昤—9-/8 - D - 2，，3’一二脱氧 基呋喃核糖苷 3 0. 6 -苯胺基嘌昤_9 一点一 D - 2·，3，_二脱氧 基呋喃核糖苷 3 1 . 2-胺基—6 -乙氣基嘌昤一 9 一 /δ - D-2 '， 3 ’-二脱氣基呋喃核糖苷 32. 2，3，8- 三胺基嗦昤 _9-)5-D-2，，3, -二脱氧基呋喃核糖苷 3 3· 2 -胺基—6 -笮胺基嘌昤—9-/8-D— 2’， 3 ’ -二脱氧基呋喃核糖苷 3 4. 2 -胺基一 6 -環丙胺基嘌昤- 9- β— D— 2’ ，3 二脱氧基呋喃核糖苷 經濟部中央棣準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) 35. 2 -胺基一 6 -甲胺基嘌昤-9— /S-D - 2’， 3 ’ -二脱氣基呋喃核糖苷 36. 6 -苄胺基嘌昤- 9- ；S-D-2，，3，—二脱氧 基呋喃核糖苷 肀 4 (210X297 公羶） -8 - 蛆濟部中央搮準局印裂 2050^- Α6 _Β6 五、發明説明（7 ) 3 7. 6 -異丙氣基嘌昤- 9- /5 - D - 2*，3·—二脱 氣基呋喃核糖苷 38. 6 —丙胺基嘌昤- 9- ；S-D-2.，3.-二脫氣 基呋喃核糖苷 39. 6 —環己胺基- 9_；5-D-2，，3，_二脱氣基 呋喃核糖苷 40. 6-甲胺基嘌昤一 9-厶-D-2，，3,一二脱氧 基呋喃核糖苷 4 1. 2 -胺基—6- （環丙基甲胺基）嚷昤-9 一象一 D - 2，，3 ·-二脫氧基呋喃核糖苷 因具有顯著高之抗一 HBV效力，故以上示化合物9 ， 3 4及4 1特別理想。 化合物4 1 *亦卽2 -胺基—6 —(環丙基甲胺基） 嘌昤一 9 一；δ - D — 2，，3，—二脱氣基呋喃核糖苷及其 製藥上可接受性衍生物俗新穎之化合物且代表本發明更進 一步之特性。本發明亦包括下列者： a )上述新穎化合物以供用於醫學治療中，例如用以治療 或預防病毒感染，例如人類反錄病毒諸如Η I V感染或 Η Β V感染；及 b)含有上述新穎化合物與至少一種製藥上可接受性載體 之藥學組成物。 吾人已發現化合物4 1例外地有效以對抗HVB及 Η I V感染。 被本發明新穎化合物所治療之反錄病毒感染之例包括 甲4(210Χ 297公沒） -9 - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 20504^ A6 B6 經濟部中央搞準局印¾. 五、發明説明（8 ) 人類反錄病毒感染諸如人類免疫缺乏症病毒（HI V)， 例如Η I V- 1或Η I V - 2等，及人類T細胞親淋巴性 病毒（HTLV)，例如 HLTV—I 或 HTLV-II 等 之感染。本發明化合物待別有用以治療愛滋病及相關之臨 床狀況諸如愛滋病相關性複徽（ARC)，進行性全身性 淋巴腺病（PGA)，愛滋病相關性神經病況，諸如多發 性硬化或熱帶下身輕癱等，亦可治療抗_H I V抗體-陽 性及Η I V -陽性之狀況，諸如血小板減少性紫瘢，本化 合物亦可用以治療牛皮癣。 吾人發現本發明之新穎化合物特別可應用以治因人類 反錄病毒所致或與此病毒有關之無症狀性感染或疾病。 上示式（I )化合物及其製藥上可接受性衍生物其後 乃稱為本發明化合物◊ a製藥上可接受性衍生物"乃意指本發明化合物或任 何其它化合物之製藥上可接受性鹽，酯或此酯之鹽，彼施 用至接受者體内後，可直接或間接地供應本發明化合物或 其抗病毒性有效代謝物或餘留物。 本發明化合物之理想酯包括羧酸酯，其中，酯基圃中 之非羰基部分為直或支鏈烷基，例如正丙基，特丁基，正 丁基，烷氧基烷基（例如甲氧基甲基），芳烷基（例如笮 基），芳氧基烷基（例如苯氧基甲基），芳基（例如任被 鹵素，烷基或（3,-4烷氣基取代之苯基）；磺酸酯 諸如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；胺基酸 酯（例如L -纈胺醯基或L -異白胺醯基）；及一，二一 {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本百) •裴. .訂. •綠. 甲 4(210X297 公沒） -10 - Α6 Β6 經濟部中央捃準局印製 五、發明説明（9 ) 或三-磷酸酯。 有關上述之酯，除非另有説明，否則所存在之烷基部 分最好含有1至18個碩原子，尤其含有1至4値磺原子 ，此酯中所存在之任何芳基部分最好包括苯基團。 任何有關上述化合物之說明亦包括其製藥上可接受性 鹽。 本發明化合物之製藥上可接受性鹽及其製藥上可接受 性衍生物實例乃包括鹼鹽，例如由適當鹼諸如鹼金屬（例 如鈉），鹼土金靥（例如鎂）鹽，銨及NX，（其中X為 C,-4烷基）中所衍出者，氫原子或胺基園之製藥上可接 受性鹽包括有機羧酸諸如乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸， 異硫逐酸，乳_醛酸及琥珀酸素有機磺酸諸如甲烷磺酸， 乙烷磺酸，苯磺酸及對位甲苯磺酸素，及無機酸諸如氫氣 酸，硫酸，磷酸及胺基磺酸等之鹽合物之陰離子，並結合 上適當之陽離子諸如Na + ，NH^及NX〆（其中X為 C 烷基圃）。 本發明可玆利用之式（I )化合物之製藥上可接受性 衍生物之特殊實例包括一鈉鹽及下列之5 ’酯：一磷酸酯 ，一磷酸二鈉；二磷酸酯；三磷酸酯；乙酸酯；3 -甲基 丁酸酯；辛酸酯；棕櫊酸酯；3 _氣基苯甲酸酯；苯甲酸 酯；4 -甲基苯甲酸酯；琥珀酸氫酯；待戊酸酯；丙楹酯 ;戊酸酯及甲磺酸酯。 上述本發明化合物及其製藥上可接受性衍生物可與其 它治療劑結合使用以治療或預防上述感染或狀況，此併用 (請先閑«背面之注意事項再填寫本页) •訂· •線. 甲 4 (210X297 公 *) -11 - 20504^ A6 B6 經濟部中央榡準局印製 五、h•明説明（ίο) 療法中之組份化合物可以分離或結合之組成物形式同時施 用，或於不同時間，例如連績手以求獲得併用之效應。 本發明化合物（本文中亦稱之為有效成分）可藉由任 何適當路徑施用以供治療，包括口部，直腸部，#部，局 部（包括頰部及舌下），陰道部及非經腸部（包括皮下， 肌肉*靜脈内及皮内）之路徑，理想之路徑則依接受者之 狀況及年齡，感染之特性及所擇定之有效成分而定。 適當之劑量通常為每天每公斤接受者3 . 0至1 2 0 mg，最好為每天每公斤髏重6至9 Omg，以每天每公斤髏 重1 5至6 0 mg最佳，期望之劑量最好分成二，三，四， 五*六或更多之亞劑量而在一天内以適當之間隔時間施用 。此亞劑量可以單位劑量形式施用，例如每單位劑型中含 1 0至1 5 0 Orag，最好2 0至1 0 0 Omg;，尤其含有 50至700mg有效成分。 理想之有效成分需予施用以求獲得約1至7 5 u Μ有 效化合物之尖峰血漿濃度，最好約2至5 0 uM，尤其約 3至3 0λιΜ，其可藉將0. 1至5%有效成分溶液（任 於鹽水中）經由靜脈内注射，或將含約1至1 0 Omg/kg 有效成分之藥九經由口部施用而得。期望之血液值可藉可 提供約0. 0 1至5. 0 mg/ kg /小時之連績浸劑或藉含 約0. 4至15 mg/ kg有效成分之間歇式浸劑來保持。 當有效成分可能傜單獨施用時，則最好以藥學組成物 之形式存在，本發明組成物今至少一種上述之有效成分並 結合至少一種其可接受性載體及任含其它治療劑，每一種 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .装· .訂. •綠· 甲 4(210X297公沒） -12 - 經濟部中央搮準局印装 203044 A6 ___B6 五、發明説明（11) 載體必需為 ''可接受性〃，其係指載髏必需可與組成物中 之其它成分相容且不對病患有害而言。 .組成物包括適於供口部，直腸部，鼻部，局部（包括 頰部及舌下部），陰道部或非經腸部（包括皮下，肌肉， 靜脈内及皮内）施用者，此組成物好以單位劑量形式存在 且可藉由藥學技藝中詳知之任何方法製得。此方法包括將 有效成分與構成一或多種輔助成分之載體聯合之步驟，組 成物通常係藉將有效成分與液態載體或與微分固態載髏或 與此二者均勻且密切地聯合，如需要的話，再將産物定形 而製得。 涵於口服之本發明組成物可以離散單位之形式諸如各 含預定量有效成分之膠囊，碇劑或藥片等；以粉末或顆粒 之形式*以溶於或懸浮於水性或非水性液體中之溶液或懸 浮液形式；或以水包油液體乳膠或油包水液體乳膠之形式 存在，有效成分亦可藥九，舐劑或猢劑形式存在。 藥Η可藉任使用一或多種輔肋成分進行壓縮或壓模而 製得，壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式 之有效成分，任與結合劑（例如P〇v i done »凝膠，經丙基 甲基纖維素），潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑（ 例如乙醇酸澱粉鈉，交聯性povidone，交聯性羧甲基纖維 素鈉）表面活化劑或分散劑混合而於適當機器中壓縮而製 得。模壓片劑可藉將粉化化合物（己以惰性液髏稀釋劑濕 化）之混合物於適當機器中壓楔而製得。藥Μ可任予塗附 或刻痕且可使用（例如）可提供期望釋出構型之各種不同 f 4(210X297公发)_ - 13 -_ (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •訂· •線. 經濟部中央橾準局印裂 20δ044 Α6 Β6 五、發明説明（12) 比例之羥丙基甲基纖維素予以組成以使其中之有效成分除 缓地或控制性地釋出。藥片可任備有腸溶劑以使一部分有 效成分由腸中釋出而非由胃部。其特別有利於供嘌昤核苷 衍生物使用，此乃因此化合物易進行酸水解作用之故。 適於供嘴部局部施用之組成物包括含有有效成分且於 芳香鹽基，通常於蔗糖及金合歡膠或黃蓍膠中之錠劑，含 有有效成分且於惰性鹽基諸如凝膠及甘油或蔗糖及金合歡 膠中之錠劑；及含有有效成分且於適當液態載體中之漱口 水。 供直腸部施用之組成物可以含有適當鹽基例如椰子油 或水楊酸鹽等之坐藥形式存在。 適於供陰道部施用之組成物可以子宮套，棉球，乳膏 ，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧組成物之形式施用，其除了含 有有效成分外，亦含有技藝中已知之載體。 適於供非經腸部施用之組成物包括水性及非水性之等 張無薗注射溶液，彼可含有抗氧化劑，缓衝劑，抑菌劑及 可使組成物與接受者血液成等張之溶質；亦fe括水性及非 水性之無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及稠化劑。此組成物 可存在於經單位劑量或多重劑量密封之容器例如安瓿或玻 璃瓶中*且可貯存於凍乾（低壓凍乾）狀況中，僅需於使 用加入無菌液態載髏例如注射用水即可，即席用之注射溶 液及懸浮液則可由前述各類無菌粉末，顆粒及藥片中製備 0 理想之單位劑量組成物為含有上述每日劑量或單位（ ▼ 4(210X297公沒） -14 - {請先聞¾背面之注意事項再填寫本页) .装. •打. .綠. 20504^ A6 B6 五、發明説明（13.) 每曰亞劑量）或其適當部分之有效成分者。 本發明化合物亦可以獸醫學袓热物之形式存在，彼可 藉由技藝中慣用之方法製得。 當然，除了上述特定之成分外，本發明組成物可包括 與組成物型式有關之技藝中慣用之其它製劑，例如，適於 供口部施用者包括諸如甜化劑，稠化劑及增香劑等製劑。 本發明另包括本發明化合物及其製藥上可接受性衍生 物之製法，其包括： (A )令下式化合物- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

*打. 經濟邾中央抹準局印裂 (其中Ri，112及113乃如同上文所述且A代表供羥基圍 ，或供其製藥上可接受性衍生物基團所用之先質基圍）與 製劑或於適當狀況下反應以將上述之先質基團轉換成相關 之期望基團；或者 (B)令下式之嘌昤基元 .線* 甲 4 (210X297 公沒）__- 15 2〇5〇4^ A6 B6 成濟部中央揉準扃印裝！ 五、發明説明（14) B - Η ( l ) (其中B代表本發明化合物所需之嘌脸部分） 或其官能性同等物，與一化合物起反應以於式（II ) 嗦昤基元之第9位置上將期望之呋喃糖苷基環置入； 其後，或同時地，完成一或多次下列任意之轉換作用 (i) 當式（I)化合物形成時，將之轉換成其製藥上可 接受性衍生物。 (ii) 當式（I )化合物之製藥上可接受性衍生物形成時 ，將上述衍生物轉換成式（I)化合物，或其不同之衍生 物0 上述之本發明方法中，式（I)之先質化合物及上述 之製劑及狀況係由核苷合成化學技藝中已知者所擇定。此 轉換步驟之實例乃述於下文中以供指導，且彼等當然可依 期望之式（I)化合物而以慣用方法進行改良。尤其當所 述之轉換作用將導致不穩定基圃之不期望反應時，則可藉 慣用方法將此基圍加以保護，繼而於轉換作用完成後，移 去保護基圃。 有關方法（A )方面，A可代表經保護之羥基團，例 如與式（I )化合物有關之上述型式之酯基圃特別是乙醯 氧基，或醚基圍諸如三烷基甲硅烷氣基圃，例如特丁基二 甲基甲硅烷氣基或芳烷氧基團例如三苯基甲氣基，此基圍 可藉（例如）水解作用而轉換成期望之羥基圍，或者藉酯 甲 4(210X297公处） ' -16 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. ♦打· 線. 經濟部中央捸準局印裝 2〇5〇4^ 五、發明説明（15) 基轉移作用而轉換成另一種酯基圑。 有關方法（B)方面，其可（例如）藉將式（κ)之 適當嘌昤基元或其經保護衍生物以3 脱氣基胸腺嘧啶 核苷於（例如）適當戊糖基轉移酶之存在下處理而成。 式（I )化合物可藉分別與磷酸化劑，例如 POCj?3或與適當之酯化劑例如酸式鹵化物或酸酐起反 應而轉換成製藥上可接受性磷酸酯或其它酯，式（I)化 合物，包括其酯，可藉慣用之方法，例如以適當之鹼處理 而轉換成其製藥上可接受性鹽。式（I )化合物之酯或鹽 可（例如）藉水解作甩而轉換成母化合物-。- 下列實例僅供説明之目的，而非用來限定本發明之範 圍。實例中所用之''有效成分"乃意指式（I )化合物 或其製藥上可接受性衍生物。 窨例1 6 - N -腑啶甚瞟呤-9 - ^6 - D — 2’，3’ -二脫氫基 陕喃核糖锊 邊加熱，邊令6 - N -哌啶基嘌昤（2. 41毫莫耳 ，0 . 5 g，Sigma Chemicals，St· Louis M0)溶於 1 0 mj?二甲亞硒中，冷卻至室溫後，將3’ _脱氧基胸腺嘧 啶核苷（3 . 6 2 毫莫耳，0 . 8 2 g ) (Howity. J.P. e t a 1 .，J. Org. Chem. 3 1，205 (1966)與 30m文磷酸鹽缓衝液（pH 6. 8，含有0· 04% 叠氮化鉀）一起加入β f4(210X297公沒） -17 -_____________ _ A6 B6 ......................................................R..............................ir…：..........................#4L 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五 '發明説明（16) 將吸附至1 Omj? D E A E纖維素（Whatman)上之 純化之胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（1 0，〇 〇 〇 I· V.) 及嘌脸核苷磷酸化酶（20,0001· V. ) (Kreni-t s k y T. A . e t a 1 . > Biochemistry， 2 0 .，3 6 15 , 1 98 1及美國專利4，38 1，344)加入，再將懸浮 液於3 5 eC下攪拌。8小時後，將反應過濾，再將濾液施 至一条列之偶合柱上。初始之柱乃含有AG 1 X 2氫氯化 物樹脂（2. 5X1 0 1 0 cm)，而第二支柱則琪滿 AmberliteXAD - 2 樹脂（2. 5X2 0cm)。將樣 品施入後，再將此些柱以大量之水清洗，並將産物以甲醇 洗提，移去溶劑，並再度溶於氣仿：甲醇（9:1，V/ V )中後，再於硅膠柱（5 X 2 0 c m )上進行另一次色 層分離。流動相為氣仿：甲醇（9:1，V/V)，而後 結合含産物之部分，令之再度溶於乙醇中，再令之通過 〇. 22濾器中予以過濾。繼而將乙醇蒸發，並令産物再 度溶於水中。進行低壓凍乾後，所分析之6 - N -哌啶基 嘌昤—9 - - D — 2，，3 · -二脫氧基呋喃核糖苷（ 〇. 265g)係為含〇.·3乙醇之0. 1水合物形式。

經濟部中央搮準局印架 C 1 5 Η N 5 0 2 0 . 3 C 2 Η e 0 之理論分析值 參 • C ,58. 7 4 ; H , 7 . 2 7 • N，2 1 . 9 實 測 值 • C ,58. 8 6 ; H , 7 . 1 4 • N , 2 1 . 8 N Μ R ：8 .3 6 (s , 1 Η，H 8 ) 9 8.19 ( 1 Η，H 2 ) »6.23 ( d d ，1 H， H 請先閑讀背面之注意事項再琪¾本頁) .装· •打· •線. 甲 4(210X297公沒） -18 - 205044 蜮濟部中央搮準局印裂 A6 B6 五、發明說明（17) ，5· 01 (t，lH，J = 5. 5 4 » Ο Η 5· )，4· 12 (m，3H，H4,，CH2)， 3. 52 (m，2H，H5，） » 2 . 37 ( m » 2H，H2〇 ，2. 04 (m，2H，H3〇 ， 1. 61 (b,6H，3CH2) 〇 窨例2 6 -氣基曖脸一 9 —万-D_ 2…3 二脫氩基映喃核mu 6 _ 氯基曝脸—.9 ·— B D - — 2 -’，3 * ’ —二--脱氧基咲· 喃核糖苷之合成法像依實例1所述之法進行惟6 -氛基嘌 昤（Sigma Chemical，St . Lou i s MO)係溶於各 5 m 又之 二甲替甲醯胺及二甲氣基乙烷中。 濾出固髏後，於真空下將濾液減至約5 ，再令之 溶於1 0 0 m又水中，繼而將此物質置於2 . 5X20 c m含X A D _ 2樹脂之柱上進行色層分離。將此柱以 5 0 Omi水清洗後，再將産物以甲醇洗提，而後結合含 産物之部分，再加入2 0m$乾硅膠。繼而將所有溶劑於 真空下移去，再將乾硅膠施至已以氣仿··甲醇（9 : 1， V/V)均衡化之硅膠柱頂端上。而後結合含産物且不含 脱氣基胸腺嘧啶核苷之部分，再於真空下移去溶劑後，令 餘留物溶於乙醇中，並予過濾，而後令之溶於水中，再予 低壓凍乾，繼而將此物質置於含Pol ygos i 1 C u樹脂之柱 上進行色層分離而予以更進一步純化，並以甲醇··水（8 甲4(210X297公沒） -19 - (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打· 20504^ 經濟部中央橾準局印製 A6 _____ B6 五、發明説明（18) :2，V / V )洗復。於真空中移去溶劑後，令産物溶水 中，並予低壓凍乾，即得0.199g 6_氣基基嘌昤 —9 一 /3 — D - 2’，3’一二脱氧基呋喃核糖苷（溶點= 1 0 0 °C )。 C l〇n XlN 4 0 2 之理論分析值： C.47.16; H,4.35; N，22.00; C1， 13.92 賁測值：C，47.10; H，4.35; N.21.94; Cl，13.86 窨例3 · 6 -乙胺基睡晗一9 一石-D - 2 ’，3 ·-二脫氩某蛀喃 核糖锊 將6 -乙胺基嘌昤（藉乙胺中之胺基圃.，以令6 -乙胺 基嘌昤（Sigma Cemicals, St· Louis Μ0)上之氯基画進 行親核性置換作用而製得）（2. 69毫莫耳，0· 5g )及3，一脱氧基胸腺嘧啶核M (Horwitz，J.P.吐吐. ，J. Org ♦ Chem.，3 1 2 0 5 ( 1 9 6 6 ))( 3· 33 毫莫耳，〇. 755g)與 50ni)2 10mM 磷酸鉀缓衝液（pH6. 8，含〇. 0 4%®氮化鉀）結 合。再將純化之胸腺嘧啶核轻磷酸化酶（4 0 0 1 . ν· )及嘌砖核苷磷酸化酶（7 0 0 I · V ·)加入，而後將 懸浮液於3 7 °C下攪拌。4 8小時後，加入另7 0 0單位 嘌昤核苷磷酸化酶及4 0 0單位胸腺嘧啶核苷磷酸化酶， 再將反應於3 7 Ό下搜拌五天後’將反應過濾’再將濾液 施至含AG - 1 Χ2氫氧化物樹脂之柱（2. 5X1 0 千 4(210X297公沒） _ _ - 20 -____ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打. •綠· 205044 Α6 Β6 五、發明説明（19) cm)。繼而將産物以水洗液洗提，再置於Amber lit e XAD— 2樹脂（2· 5X2 0 cm)上進行色層分離。 將樣品施入後，將此柱以大量之水清洗。再將産物以甲醇 洗提。移去溶劑後，令産物再度溶於水及丙酮中，繼而予 以低至凍乾，即得0. 299g 6-乙胺基嘌昤一9一 占一 D - 2 ’，3，一二脫氧基呋喃核糖苷，其經分析為 〇. 2水及0. 1丙酮形式（熔點= <3 0°C，〔α〕 20 eC = -29. 45 eC (〇. 5PMF) )〇 Ci2Hi7N5〇2 0. 2 H 2〇 0. 1C3H50 之理論分 析值： C , 5 4 . 17 ; Η , 6 . 6 4 ; N , 2 5 . 6 8 實測值：C , 5 4 . 1 3 ; Η，6 . 6 9 ; N , 2 5 . 7 5 奮例4 6 -乙基甲胺甚01 fl会一 9 - Β - Ό - 2，，3，-二脱氣基 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打. 經濟部中央搮準局印裝 陕喃核糖锊 6 -乙基甲胺基嘌昤-9 一々-D-2，，3，-二脱 氧基呋喃核糖苷之合成步驟乃與實例2相同。將反應過濾 ，再將據液施至Dowex-Ι -氫氣化物柱（2 . 5 X 1 0 c m )上。再將産物似9 0%甲醇/水（V/V)洗提，繼而 置於 Amberlite XAD—2 樹脂（2. 5X2 0 cm)上 進行色層分離。移去溶劑至約5 m ί後，令之再度溶於水 (10 Omj?)中◊將樣品施入後，再將此柱以大量之水 千 4(210X297 公廣） -21 - 203044 A6 B6 _ 五、發明説明（2〇) 清洗，而後將産物以9 5%乙醇/水（V/V)洗提°繼 而結合含産物之部分，再加入2 〇 in 5乾硅膠。而後於真 空下移去所有溶劑◊再將乾硅膠施至已以氯仿；甲醇（ 98 : 2 ,V/V)均衡化之硅膠柱（4· 8 X 2 0 c m )頂上，而後結合含産物之部分，再於真空下移去溶劑， 其後令之首度溶於乙醇中，並予過濾。移去溶劑並再度溶 於水中後，將溶液低壓凍乾，即得0. 3g 6_乙基甲 胺基嘌昤一 9 — /3 - D - 2，，3 ·_二脱氣基呋喃核糖苷 基嚷昤，其經分析為0 . 0 5水合物之形式（熔點< 3. 〇 °C ) 〇 G i 3 Η , s N 5 0 2 0. 0 5 Η2〇之理論分析值： C , 5 6 . 1 2 ; Η , 6 . 9 2 ； Ν , 2 5 . 17 實測值：0,56.12 ;Η, 6. 94 ;Ν, 25. 14 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 級濟部中央樣準局印裝 δ 8 « 3 6 ( S 9 1 H 9 H 8 ) 9 8 • 1 9 (s 9 1 H f H 2 ) f 6 • 2 3 ( d d f 1 H 9 H ) 9 5 • 0 5 ( t 9 1 H 9 J = 5 • 5 8 f 0 Η 5 Λ ) ， 4 • 0 9 ( m 9 1 9 H » H 4 * ) 9 4 • 0 8 ( m 9 2 H t C H 2 ) f 3 • 5 1 (m 9 2 H f H 5 * ) ， 3 • 3 3 ( s 9 3 H 9 c H 3 ) f 2 • 4 1 ( m f 2 H 9 H 2 * ) ， 2 • 0 3 ( m f 2 H 9 H 3 1 ) f 1 • 1 4 ( t f 3 H 9 J = 7 • 0 1 9 C H 3 ) < ·> 肀 4(210X297公殯） -22 - 雉濟部中央搮準局印仗 A6 B6 五、發明説明（21) 窨例5 6 -挪甚_0#-9->S-D-2·，3·-二脫氬甚蛀喃校 糖益 將60碘基嘌昤（〇. 624g，2. 54毫莫耳， Sigma Chmials, St. Louis MO)及3 ·脱氧基胸腺喃啶核 Μ (〇. 7 1 g，3. 1 3 毫莫耳）（Horwitz，J.P. e_t_ ai_ ,T. Qrg. Chem.，3 1 2 0 5 ( 1 9 6 6 ) ) |5| 700m文 lOmM磷酸鉀缓衝液（pH6. 8，含0 .0 4 %璺氮化鉀）結合。再將純化之胸腺嘧啶核苷磷酸 化酶（2，〇 〇 〇 I . V .)及嘌砖梭誓礎酸化酶·（ 7， 0 0 0 1. V . ) ( Krenitsky Τ·Α. e_t_ aj^. . Bioche- mi stry, 2 0，36 15，198 1 及美國專利 4，38 1 , 3 4 4 )加入，而後將懸浮液於3 5 t：下攪拌◊ 4 8 小時後，將反應過濾，再將滴液於真空下乾燥，而後令所 得餘留物溶於9 5%乙醇/水（V/V)中，再加入約 2 Omj?硅膠，其後於真空下移去溶劑。繼而將已乾燥之 硅膠施至硅膠柱（2. 8X5 0 cm)頂端上，並將産物 以氯仿/甲醇（9 5 : 5，V/V)洗提，而後結合僅含 産物之部分，再於真空下移去溶劑◊繼而令餘留物再度溶 於乙醇中，再令之通過0. 22濾器中予以過濾。移去大 部分乙醇，並加入約2 5 m i?水後，將物質低壓凍乾，即 得 0 . 8 8 g 6 -碘基嘌昤-9 一 /3 - D - 2，，3 .-二脱氧基呋喃核糖Μ，其經分析為〇. 2水合物之形式。 f請先閏讀背面之注惫事項再填寫本頁> •装. •打· .線· 中 4(21〇X 297 公沒） -23 - 205044 A6 B6 五、發明説明（22) C i〇H X1N 4〇 2 0.2 H20之理論分析值： C , 3 5 . 1 5 ; Η ,3 . 4 6 ;N , 1 5 . 7 7 實測值：C , 3 5 . 3 1 ; Η ,3 . 3 1 ；N , 1 5 . 8 3 組濟部中央橾準局印裝 窨例6 Λ 6 -璟丙甚田胺甚瞟脍-9 - 々_D — 2 ·，3 二脫氫 基眹喃核糖益 6 -環丙基甲胺基嘌昤像藉使用環丙基甲胺（Karl Industries Aurora，OH)中之胺基團以令6_ —氯基嚼险（· Sigma Chmials, St. Louis M0)上之氣基圃進行栽核性置 換作用而製得。 < ·. 令6 -環丙基甲基嘌昤（2. 6 4毫莫耳，0 . 50 •Λ g )溶於5 m 5二甲替甲醯胺中，冷卻至室溫後，將3 · 一脱氧基胸腺嘧啶核苷（3. 9 8毫莫耳，0. 90 g) (Horwitz，J . P . e t a 1 J. 0 r g . Chem·， 3 1 2 0 5 (1966))與30m文 l〇mM磷酸鉀缓衝液（ pH6. 8,含0· 04%叠氮化鉀）一起加入。繼而將 已吸附至1 〇 m J2 D E A E纖維素（Whatman)上之純化 之肫腺嘧啶核苷磷酸化酶（1 〇 〇，〇 〇 〇 I . V .)及 嘌聆核苷磷酸化酶（20，0001. V. )( Kren it sky T·A . e t a 1.， Biochemistry» 2 0 »3615» 1 9 8 1及美國專利4，3 8 1，3 4 4 )加入，再將懸浮液於 3 5 eC下攪拌。8小時後，將反應過濾，再將濾液施至一 条列之偶合柱上，初始之柱乃含有AG1 -X2樹脂（0 千4(210X297公潑） -24 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. •打· ，線· 205044 A6 B6 五、發明説明（23) Η -形式），而第二支柱則含有Amber lite X A D - 2樹 脂，2 · 5 X2 0 cm，將樣品施入後，再將此些柱以5 0 OmP水清洗，而後將産物以甲醇洗提。繼而將産物置 於硅膠柱，5 X 2 0 c m上進行急驟色層分離，並以氯仿 :甲醇（9 : 1，V/V)混合物洗提，再於真空下移去 溶劑，並將膠狀産物轉移至玻璃瓶内之丙_中。繼而予以 低壓凍乾後，即得〇. 588g 6-環丙基甲胺基嘌昤 一 9-Θ - D— 2，，3，_二脫氧基呋喃核糖苷，彼經分 析為0 . 1 5水及0 . 1 5丙酮之形式。 C I 4 Η X 9 N 5 0 2 0 . 1 5 Η 2 0 0. 1 5C3H6〇 之 {請先«讀背面之注意事項再填其本頁} ·«.· 理論分析值： C , 5 7 . 7 1 ;Η ,6 . 7 7 ;N ,2 3 . 2 9 實測值：C，5 7 . 7 3 ;Η ,6 . 9 4 ;N ,2 3 . 3 9 .打. M濟部中央搮準局印裝 奮例7 6 -異丙胺某皤呤- 9- /3-D - 2·，3，-二脫氬基呋 喃核糖符 6 -異丙胺基嘌昤-9 - β — 2 ’，3 二脱氣 基呋喃核糖苷俗依實例1所述之方法，惟6 -異丙胺基嘌 昤（由 6 -氯基嘌昤 Sigma Chmia 1 s，St . Lou i s MO 及異 丙胺中製得）像溶於各5 mi?二甲替甲醯胺及二甲亞砚中 Ο 經由低壓凍乾後，即得分析為〇 . 2水合物形式之6 •綵· 1U(210X 297 公沒） -25 - 205044 A6 B6 五、發明説明（24) 一異丙胺基嘌昤-9 一；β - D- 2 .，3 二脱氧基呋喃 核糖苷（熔點=55_57*0：)。 C ι3Η 29Ν 5〇 2 〇·2 Η2〇之理論分析值： C , 5 5 . 5 8 ;Η ,6 . 9 6 ;N ,2 4 . 9 3 實測值：C , 5 5 . 5 4 ;Η ,6 . 9 6 ;N ,2 5 . 0 1 奮例8 硫昤-9 一 θ — D - 2 · , 3 ’ 一二撒氛某蛀鮪核搪益: 令:硫胺嚼脸（Burroughs Well come CO·· Research Triangle Park NC) ( 0 . 5 g )溶於 2 . 5 m 芡二甲亞 硒及15mJ?二甲氧基乙烷中，再與3· -脱氧基胸腺嘧 淀核甘（〇· 8 g) (Horwitz» J.P. et al J. Org. C- hem. , 3 1 205 (1966))之 30m5 磷酸鉀（ P H 6 . 8 )液結合。而後加入純化之肫腺嘧啶核苷磷酸 化酶（1 6 0 0 I . V .)及嘌砖核替磷酸化酶（7 0， 0 0 0 I · V. )( Krenitsky Τ·Α. e_t_ a 1 ♦， Biochemi-s t r v, 2 0，3615，1981 及美國專利 4，381 ，3 4 4 )，再將懸浮液於3 5 eC下攪拌。9 6小時後， 將反應過濾，再於真空減重以形成漿狀物，繼而將水（ 2 5 m β )加入，再將溶液於3 °C下貯存過液。而後藉過 濾法收集沈澱物，令之懸浮於5 m j?二甲替甲醯胺中並予 過濾，繼而將1 5 m P甲醇加至濾液中，再將溶液於-2 〇 °C下貯存。5天後，藉過濾法收集固狀物，令之溶於 肀4(210X297公沒） -26 - {請先«讀讦面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· •綠. 經濟部中央揉準局印狀 經濟部中央搮準局印製 205044 A6 B6 五、發明説明（25) 65%甲醇/水（乂/¥)中，再置於入0—1父2氫氯 化物樹脂上進行色層分離。而後將産物以6 5 %甲醇/水 (V/V)洗提。於真空中移去溶劑後，令此固狀物溶於 2 Omi?氯仿/甲醇（9 : 1)中，再置於已以氣仿/甲 醇（9 : 1，V/V)均衡化之硅膠床（3X5 0 cm) 上進行色層分離◊而後結合含産物之部分，再於真空下移 去溶劑。繼而令之溶於9 5%乙醇/水（V/V)中，再 通過0. 22濾器中予以過濾以由産物中移出餘留之硅膠 ，而後將乙醇蒸發出，再加入約2 0 0 m i?水，繼而將所 得懸浮液予以低壓凍乾，即得〇 . 〇 5 6 g硫胺曙脸-9 —>5 - D - 2’，3’一二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為 含〇 .. 7當量甲醇之0 . 4水合物形式（熔點=1 3 0 eC ，有部分於1 1 0 °C下熔化）。 C ί4Η ίβΝ β〇 4 Ο . 4 Η 2〇 〇· 7CH4〇 之理論分 析值： # C，41.84; Η，4·68; S,7.60; N, 26.55 實测值：C.41.93; H，4.43; S，7.48; Ν, 26.34 窨例9 2 -胺甚—6_正丙氩基瞟睑一 9— iS — D— 2，，3· -二脱氣基眹喃枝糖益 將2 -胺基-6-正丙氣基嘌昤（藉由氫化鈉與丙醇 間所形成之烷氣基陰離子以令2 -胺基-6 -氣基嘌昤（ 甲 4(210X297公沒） -27 - (請先《讀背面之注意事項再填宵本頁》 •裝· •打· .線. 鳗濟部中央棣準扃印处‘ 20504^ A6 _ B6 _ 五、發明説明（26) Aldrich Chemical Co·，Milwaukee WI)上之氣基圍進打 親核性置換作用而製得）與3 脫氣基胸腺嘧啶核苷（ 0 . 2 9 g ) ( Horwitz，J.P. et a 1 J· Org· Chem. * 31 2 0 5 (1966))於 lOOmJ?磷酸鉀（pH 6. 8，含0. 0 4%叠氮化鉀）中結合◊再加入純化之 肫腺嘧啶核苷磷酸化酶（1 2 0 0 I · V .)及嘌聆核替 磷酸化酶（8 4 0 0 I . V . )( Krenitsky T.A. d gj_· ，Biochemistry，20，3615，1981 及美國專利 4，3 8 1，4 4 4 )，而後將懸浮液於3 5 ec下搜拌。 4 8小時後，將反應過濾，再將濾液置於含A G - 1-X2氫氣化物樹脂（2X5 cm)之柱上進行色層分離。 而後將産物以9 0%甲醇/水（V/V)洗提。-繼而於真 空中移去溶劑後，再令餘留物溶於甲醇中，而後加入1 〇 乾硅膠中，再於真空下移去甲醇。繼而係乾化之硅膠 施至已以氣仿/甲醇（9 : 1，V/V)均衡化之硅膠柱 (2. 5x30cm)上。氯仿/甲醇（9 : 1，V/V )亦為洗提溶劑。而後結合僅含産物之部分，再於真空下 移去溶劑。繼而移去餘留之硅膠，再依實例8所述之法將 産物乾燥。即得〇·132g 2-胺基-6-正丙氧基 嘌昤一 9_0 一 D— 2., 3.一二脱氣基呋喃核苔，其經 分析為0. 2水合物形式（熔點=7 0 Ό) ◊ C / 3 Η , 3 N 3 Ο 3 〇. 2Η20之理論分析值： C.52.91; Η.6.56; Ν, 23-73 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公簷） -28 - A6 B6 覜濟部中央橾準局印裂 五、發明説明（27) 實測值：C，52.52; H，6.62; N, 23.49 管例1 0 6 -乙硫基嚓昤-9 一；B-D- 2，，3·-二脫氬甚蛀喃 梭搪锊 « 令由 Sigma Chemical Co.，St. Louis M0 中所得之 6 一乙硫基嘌昤（5· 5毫莫耳，lg)與3，一脱氧基 胸腺喃淀核替（4. 4 7毫莫耳）（Horwitz，J.P. et a 1 J . Org. Chem., 3 1 205 (1966) )懸浮於 5 0 m ^ 1 5 m M磷酸鉀溶液（p H 7 . 2 )中。fl：加 入純化之胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（7 8 9 0 I . V.)及 嘌聆核苷磷酸化酶（1980 1. V. )( Krenitsky T. A. e t a 1 .， Biochemistry· 2 0，3 6'v. 1 5，1 9 8 1 及美國專利4，381，344)，而後將懸浮液於35 °C下攪拌◊ 1 4 4小時後，將反應過濾，再將濾液於-2 0 t：下貯存。解凍後，使用氫氧化銨以調整濾液至P Η 1 0 . 7，再置於含Dowex-1-甲酸酯樹脂之柱（2 · 5 X 8 cm)上進行色層分離。繼而將此柱以3 0%正丙醇/ 水（V/V)洗提。而後結合含産物之部分，再於真空下 移去溶劑◊繼而令餘留物溶於3 0%正丙醇/水（V/V )中，再置於含BioRad P-2之柱（5X90cm)上 進行色層分離。並以3 0%正丙醇/水（V/V)由柱中 洗提出産物，而後結合含産物之部分，再於真空下移去溶 劑，即得0· 427g 6-乙硫基嘌昤-9一厶一D_ {請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) -裝· •打· •綠 甲 4 (210X297 公沒） -29 - 205044 A6 B6 經濟部中央搮準局印装 五 '發明説明（28) 2’，3· -二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為〇· 5水合 物之形式。 C 12R 16S Ή 4〇 2 0. 5Η20之理論分析值： C,49.81； Η,5.92； Ν,19-36； S,11.44 實測值：C，49.63; Η，5.95; Ν，19·28; S，11.06 NMR資料：δ8· 71 (s，1H，H8) ，8. 67 (s,1H，H2) ，6. 33 (t，lH » Hz) ，4. 1 (m，2H，〇H:，H4* )，3 · 4 - 3 . 6 ( m > 2 H»* 5 ' C H 2 ) ，1. 8-2. 4 (m，4H ，2，及 3，CH2) ，1. 5，（t，3H， C H 3) 〇 窨例1 1 2-«专甚-6-苌硫某嘈脸-9-厶-0-2，，3，-二 脫氫甚眹喃核搪益令由 Sigma Chemical Co., St. Louis M0 中所得之 2 一胺基一 6 -笮硫基嘌呤（1. 9毫莫耳，0. 5g)與3，_脱氧基胸腺嘧啶核苷（2. 0毫莫耳，0. 543 g ) (Horwitz, J.P. e t a 1 J. 0 r g· Chem·，3 1 205 (1966))溶於20m又 lOmM磷酸鉀溶 液（pH7，含〇. 0 4%叠氮化鉀）中。再加入純化之 胸腺嘧啶核笞磷酸化酶（2 0 〇 〇 I . V .)及嘌聆核苷 {請先閲讀背面之注意事項再瑱薄本頁} 甲4(210X 297公沒） -30 - 203044 A6 B6 五、發明説明（29) 磷酸化酶（2 9 Ο Ο I . V . )( Krenitsky Τ. A· §J_ •， Biochemistry，20，3615，1981 及美國專 利4，3 8 1，3 4 4)，而後將懸浮液於3 5 *C下攪拌 ◊三天後，加入8 Omp 1 OmM磷酸鉀缓衝液（pH 7 )，一天後，將反應過濾，再令塊狀物溶於9 0 %甲醇 /水（V/V)中，並予過濾，繼而將濾液於2. 5X1 0 c m含Dowex-Ι-氫氣化物之柱上進行色層分離。並使用 9 0%正丙醇/水（V/V)以由柱中洗提出産物。而後 結合含産物之部分，再予低至凍乾，即得0. 086g2 -胺基-6 -笮硫基嘌除一 9-厶一 D-2·，3.-二脱 氧基呋喃核糖苷。 C i 7 H i 9 S E S0 2 之理論分析值： C,57.13; Η,5362; Ν ,19.59; S， 8.97 實測值：C.57.02; Η，5395; Ν ,19.51； Ν, 8.89 N M R 資料：δ 8 . 1 8 ( S ，：L Η，Η s ) ，7 · 3 ( m，5 Η 9 Φ ) 6 . 6 ( s ，2 Η，Ν Η 2 )，6 . 0 8 ( d d，1 Η ι * ) ，4 . 9 3 (b，1 Η 9 5 'C Η 2 )， 4 . 4 5 ( b ，2 Η， C Η 2 ) ，4 . 0 8 ( m，1 Η， Η 4,)， 3 • 4 3-3.6 5 ( m，2 Η， 5 ' C Η 2 ) » 2 .3 5 ( m ,2 Η , 2 ' C Η 2) ，2. 0 (m，2H，3，CH2 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) -装· .打· .線· 甲 4(210X 297 公潘） 31 - 20504^1 A6 B6 經濟部中央揉準局印製 五、發明説明（30)農例.1 2 6 -乙氩某皤脍-9 — yg - D- 2，，3 ·-二脱氯基映喃 梭糖益 令6 -乙氣基嘌昤（3. 0毫莫耳，〇. 5g; Sigma Chemical Co.，St. Louis MO)及 3 - 脱氧基胸 腺嘧啶核苷（3. 3毫莫耳，〇· 7 5g) (Horwitz， J .P. e_t_ a 1 J . Org. Chem.，31 205 (196 6))懸浮於2 5mj? 1 OmM磷酸鉀缓衝液（pH 6 . 8，，且含有0 · 4 %璺氮化鉀）中。再加入純化之 胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（8 0 0 I · V .)及嘌砖核苷磷 酸化酶（1，2 0 0 I . V. )( Krenitsk乡 T. A. a 1 . , Biochemistry. 2 0，36 1 5，··1 98 1 及美國 專利4，3 8 1，3 4 4 )，而後將懸浮液於3 5 °C下攪 拌。2 4小時後，將8 5m$ 1 OmM磷酸鉀缓衝液（ pH6. 8)加入，再將反應3 5 t：下攪拌另五天，而後 藉過濾法移去反應沈澱物，再將過濾液置於2 . 5 X 1 0 c m含Dowex-l-氩氣化物之柱上進行色層分離。繼而將 産物以9 0%甲醇/水（V/V)洗提，而後結合含産物 之部分◊藉真空移去溶劑後，令物質溶於3 0%正丙醇/ 水（V/V)中，再置於 5X9 0 cm BioRad P - 2 樹脂之柱上進行色層分離，而後收集含産物之部分，再予 低壓凍乾，即得〇. 225g 6-乙氧基嘌昤—9-厶 一 D - 2，，3 二脫氧基呋喃核糖替，其經分析為 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装. •打· •線· 甲 4(210X297 公爱） -32 - 205044 A6 B6 五、發明說明（31) 〇 · 1 5水合物之形成。 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁}

CuHi7H5〇2 0. 15H20之理論分析值： 0,53.98; H.6.15； N,20-98； 實測值：C.54.05; Η，6.15; Ν，20·88; NMR資料：58. 6 (s，lH,He) ，8. 5 (

(s，1H，H2) ，6· 3 (dd，iH

，H!,) ，4. 97 (t，lH，5,〇H )，4. 6 (m，2H，— CH?—)， 4. 1 ( m » X Η » H 4 * ) ’3. 5 3 ( m

，2H，5'CH2) »2.41 (m，2H ，2,ΟΗ2) ，2. 03 (m，2H， 3 ' C H 2) ，1. 4 (t，3H，CH3)

O 窨例1 3 6 -二哝甚pj呤—9 一 θ-Ε) - 2，，3,一二脱氬甚蛀喃 核糖益 令6-二甲胺基嘌昤（6. 1 3毫莫耳，1 g ;

Sigma Chemical Co.，St. Louis M0)及 3 —脱氣基胸 經濟部中央捃準局印裝 腺嘧啶核苔（4. 4 4毫莫耳，1 S) (Horwitz, J .p. e t a 1 J. Org. Chem. , 3 1 205 ( 1 9 6 6 )) 懸浮於5 0 m 1 0 m M磷酸鉀缓衝液（P H 7 . 0 ，且含有0. 04%蠱氮化鉀）中。再加入純化之胸腺嘧 平4(210X297公尨） -33 - 20504^ A6 B6 級濟部中央橾準局印裝 五 '發明説明（32) 啶核苷磷酸化酶（2 〇 Ο Ο I . V .)及嘌聆核替磷酸化 酶（30001. V. )( Kren i t sky T. A.. e_t_ a 1 ·， Biochemistry，20，3 6 1 5，1 98 1 及美國專利 4 ，3 8 1，3 4 4)，而後將懸浮液於3 5eC下攪拌。1 2 0小時後，再將過濾液置於含DoweX-l-氫氣化物樹脂之 柱（2. 5x8cm)上進行色層分離。並以90%甲醇 及水（V/V)作為洗提後，而後結合含産物之部分。再 於真空下移去溶劑，繼而令徐留物溶於2 5m5 30% 正丙醇/水（V/V)中，再置於含BioRad P - 2柱( 5X9 0 cm)上進行色層分離，並將産物以3 0 %正丙 醇/水（V/V)洗提，而後結合含産物之部分，再於真 空下移去溶劑，繼而令餘留物溶於3 0 m j?去離子水中， 再置於含SePhadex G_ 1 〇樹脂之柱（5 X 9 0 c m) 上進行色層分離。洗提液為水。而後結合適當之部分，再 予低壓凍乾，即得〇· 3水合物形式之6-二甲基瞟昤-9-0 - D - 2’，3·-二脱氧基呋喃核糖苷（熔點= 1 6 2 °C )。 C ,2H irH 5〇 2 ο. 3H2〇之理論分析值： C.53.64; H.6.60; N.26.06; 實测值：C，54.63; H，6.65; N.25.8; 奮例1 4 6 -锊甚乙胺基瞟眙_ 9 _厶一D-2·，3·-二脫氬基 (請先《讀背面之注意事項再填穹本百) •裝· •打· •線· 甲 4 (210X297 公沒） -34 - 20504^! Α6 Β6 經濟部中央揉準局印製 五、發明說明（33) 喃梭糖g 令6 -羥基乙胺基嗦昤（2· 8毫莫耳，0· 5g; Sigma Chemical Co.，St. Louis MO)及 3 ’ 一脱氧基胸 腺嘧啶核苷（3.30毫莫耳，〇.76宕）(Horwitz, J ·P· e t a 1 J. Org. Chem.，31 2 0 5 ( 1 9 6 6 ))懸浮於75m艾 lOmM鉀缓衝液（pH 6.8 ，，且含有0 . 0 4 %叠氮化鉀）中。再加入純化之胸腺 嘧啶核苷磷酸化酶（4 0 0 I . V.)及嘌聆核苷磷酸化 酶（7 0 〇 I . V. )( Krenitsky T. A. e_t_ a 1 ..， Biochemistry. 2 0，36 1 5，1 98 1 及美國專利 4 ，3 8 1，3 4 4 )，而後將懸浮液於3 5 °C下攪拌。8 天後，加入6 0 0 I . V .胸腺嘧啶核苷磷酸化酶及 1 〇 5 0 I · V .嘌昤核苷磷酸化酶。另一天後，將反應 過濾，再將過濾液至2.5父1〇(；111含〇〇*^-1-氫氧 化物之柱上，並將産物以甲醇洗提。而後結合含産物之部 分，再於真空下蒸發，繼而將餘留物2. 5X5 0 era硅 膠柱上，並於壓力下以（8 : 2)氯仿：甲醇之混合物洗 提。而後結合含産物之部分，再予低壓凍乾，即得6 -羥 基乙胺基嘌昤一 9 - D - 2 .，3，一二脱氧基呋喃核 糖苷，其經分析為 〇. 65水合物之形式，熔點= 15 3。。° C ,2Ε Ι7Η ΰ〇 2 〇. 6 5Η2〇之理論分析值： C.49.53; Η.6.34; Ν.24.07； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. ，打. .線· 甲 4(21〇X 297 公沒） -35 - 205044 經濟部中央揉準局印製 A6 B6 五、發明説明（34) 賁測值：C.49.85; Η，6·07; N，23.70; 音例1 5 6 -瑗丙胺某瞟除—9 - β-D - 2 ’，3 二脫氤基眹 喃核糖ΪΙ 令6 —環丙胺基嘌昤（由6 -氯基嘌昤（3181^(：}^-mical Co.，St. Louis ΜΟ)及環丙胺中製得）（2 . 8 6 毫莫耳，〇. 5 g)及3’ 一脱氧基胸腺嘧啶核苷（ 4. 3 0 毫莫耳，lg) (Horwitz, J e t a 1 J. Org . Chem.， 3 1 2 0 5 ( 1 9 6 θ ))溶於 1 0 m ίΐ 1 : 1二甲亞碉：N，，Ν’ 一二甲替甲醯胺混合液 中，再另以3 0 m β 1 0 m Μ磷酸鉀缓衝液（p Η 6. 8,且含有0. 04%壘氮化鉀）稀釋。而後將吸附 至1 0 m j? D E A E樹脂（What man)上之純化之胸腺嘧 啶核苷磷酸化酶（1 〇，〇 〇 〇 I. V.)及嘌聆核苷磷 酸化酶（20，000I. V. )( Krenitsky T. A. §_L a 1 .， Biochemistry» 20，3615，1981 及美國 專利4，3 8 1，3 4 4 )加入，再將懸浮液於3 5 °C下 攪拌。8小時後，將反應過濾，再將過濾液施至一条列之 偶合柱上。初始之柱乃含有Dowex-Ι-氫氣化物（2 . 5 X 1 0 c m)，而第二支柱則填滿Amberlite XAD - 2樹 脂（2 . 5 X 2 0 c m )。將樣品施入後，將此些柱以大 量之水清洗，再將産物以甲醇洗提◊而後結合含産物之部 分，再予低壓凍乾，卽得〇 . 5 4 g 6 _環丙胺基嘌昤 甲 4(210X 297公角） -36 - ......................................................¥...............................打…：..........................^ {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇5〇4^ 組濟部中央操準局印製 Α6 —_____Β6_ 五、發明説明（35) —9 一 β — D - 2.，3，—二脱氣基呋喃核糖奋，其經分 析為0. 5 5水合物之形式，熔點=6 3 - 6 5。〇。 C z3U I7U s〇 2 〇. 5 5H2〇之理論分析值： C.54.75; H.6.40; N.24.55； 實測值：C.54.67; Η，6.43; Ν，24·57; 奮例1 6 6 —環戊胺.基_ D#-9-Z?-D-2，，3 ·-二脫氬基眹 喃核糖益 v 令6 -環戊胺基嘌昤（由6 _氯基嘌昤（ Sigma Chemical Co·， St· Louis MO) 及環戊胺中製得 ）（2 · 4 9 毫莫耳，0· 5 06g)溶於5m)? N，N -二甲替甲 醛胺及5m又二甲亞砚中，再將3·-脱氧基胸腺嘧啶核 庄（3 . 9 4 毫莫耳，0 . 8 9 4 g ) (Horwitz, J.P· e t a 1 J· Or 8 · Chem·，3 1^ 2 0 5 (1966) )與 30mj? l〇mM磷酸鉀缓衝液（pH6· 8, 且含有0. 04%叠氮化鉀）一起加入。而後使用乙酸以 調整pH至6. 8。繼而將已結合至DEAE -纖維素（ Whatman)上之純化之胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（ 1 0，0 0 0 I . V.)及嘌砖核苷磷酸化酶（ 20，000Ι· V· )( Krenitsky T· A· et a 1 ·， B i Qchem i s t r y > 2 0，36 1 5，1 98 1 及美國專利 4 ，3 8 1，3 4 4)加至反應混合物中，再將懸浮液於 f 4(210X297公沒） 、 -37 - ______ (請先閑讀背面之注素事項再填寫本页) •装· •打· •線· 205044 A6 B6

五、發明説明（36) 3 5 °C下攪拌8小時後，並予過濾，及將過濾液於- 2 0 °C下貯存過夜。解凍後，將濾液施至2 . 5 X 1 〇 cm含 Do wex-Ι-氫氧化物樹脂之柱上，再將産物以水洗提。而後 結合含産物之部分，再置於含XAD- 2樹脂之桂（ 2 . 5 X 2 0 cm)上。將進行色層分離，繼而將此産物 以3 5 Omj?水及甲醇先後洗提。而後結合含産物之部分 ，再於真空下移去甲醇。繼而令餘留物溶於水中，再予低 腫凍乾，即得〇. 459g 6_環丙胺基嘌昤一 9-/5 -D - 2，，3 二脱氣基呋喃核糖苷，其經分析為 〇 . 〇 5水合物之形式，熔點=8 8 °C。 C i5H 2,H 5〇 2 0. 0 5H20之理論分析值： C.59.21; H.6.99; N.23.02； 實測值：C, 59.24; Η ,7.05; N，22.95; 奮例1 7 2 -胺某一6 -甲氣基婿昤一9-;3_D-2.，3 * - H {請先聞Ϊ*背面之注意事項再滇寫本页 .裝. •訂· 經濟部中央橾準局印敦 脱氬某眹喃核糖锊 令2-胺基-6-甲氧基嘌脸（3. 0毫荑耳， 0 . 5 g，由 2 - 胺基一 6 —氣基嚷脸（Aldrich Chemi- cal Co.，Milwaukee WI)及甲醇中製得）及3 '—脱氧基 胸腺嘧啶核苷（4. 5 0毫莫耳，1 g) (Horwitz, J · P. et a 1， J- Org · Che_m_.，3 1_，2 0 5 ( 1 9 6 6))溶於 l〇mj? 1 : 1 二甲亞硕：Ν’，Ν’ -二甲 甲 4(210X297公沒） 38 - 20504^ 20504^ 蛆濟部中央林準局印裝 A6 _____B6 五、發明説明（37) 替甲醯胺混合液中，再另以3 0m)2 1 OmM磷酸鉀缓 衝液（pH 6· 8，且含有0. 04%叠氮化鉀）稀 釋。而後將吸附至1 Οιηί DEAE樹脂上之純化胸腺 嘧啶核苷磷酸化酶（1 0，Ο Ο Ο I. V.)及嘌砖核苷 搭酸化酶（2 0，Ο Ο Ο I . V. )( Krenitsky et a 1 ♦ > Biochemistry，2 0，3615，1981 及美國專利 4 ，3 8 1，3 4 4 )加入，再將懸浮液於3 5 ·〇下攪拌， 8小時後，將反應過濾，及將濾液施至2 . 5 X 1 0 cm 含Do wex.-l-氣氣化物之柱上。而後收集含産物之部分， 再將量減至7 0毫升，繼而將此樣品施至填滿Amber lite XAD_ 2樹脂之柱上，再將此柱以大量之水清洗，並將 産物以申醇洗提。而後結.合含産物之部分，再予低壓凍乾 ，即得2 -胺基-6 -甲氣基嘌D令一 9 -点-D- 2，， 3 二脱氣基呋喃核糖苷。 C i5H 5〇 3之理論分析值： C.49.81； H.5.70; N.26.40; 實測值：C.49.70; H，5.72; N，26.34; 奮例1 8 6-TF.丙氲甚暖Π会一 9— /g — D— 21，3’一二脱氫甚眹 喃核糖益 令6 -正丙氧基嘌昤（0· 5g，2. 8毫莫耳，S- igma Chemical Co·，St· Louis M0)及 3 · -脱氧基胸 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打♦ •線· 甲 4(210X297公沒） -39 - A6 B6 2〇5〇4’i 五、發明説明（38) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 腺喃旋核替（〇.96宕，4.2毫莫耳）（Horwitz，J •P. e t a 1 J. Org · Chem·* 3 1 » 2 0 5 ( 1 9 6 6 ))溶於5m$二甲亞硕及5mP N，N —二甲替甲 醛胺中，再將3 Omj? 1 〇mM磷酸鉀缓衝液（pH 6. 8,含有0. 0 4%®氮化鉀）及已吸附至lOmj? D E A E樹脂上之純化化嘌昤核苷磷酸化酶（2 0，0 0 0 1 . V .)及胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（1 0，0 0 0 I . V . ) ( Krenitsky Ί· A· e t a 1 ·» B i ochem i s t ry，2 0 ，3615，1981 及美國專利 4，381，344) 加入，而後將反應於3 5 eC下攪拌7小時。繼而離心以移 去脂，再將上層液施至AG1-X2柱上（OH形式）， 2· 5X1 Ocm，（已偶合至 XAD— 2 柱，2. 5·Χ 2 0 cm)。而後將此些柱以5 0 Omi^水清洗，再將産 物以甲醇洗提。繼而將産物置於硅膠柱，3 X 5 0 cm， 上進行急驟色層分離，並以氯仿：甲醇（9 : 1，V/V )洗提。再予低壓凍乾，即得〇· 554g 6-正丙氧 基—9 一 /5 — D - 2 ’，3 ’一二脱氧基咲喃核糖Μ，其經 分析為0. 3水合物之形式。 C i3H i8H 4〇 3 0. 3H20之理論分析值： 經濟部中央橾準局印裝 C.55.04; H.6.61； N,19-75; 實測值：C，55.05 ; H, 6.61; Ν,19.72; 奮例1 9 甲 4(210X297公沒） -40 - 20504^1 經濟部中央搮準局印裝 A6 B6 五、發明説明（39) 6-TF丁氛甚嘈晗一 iS — D - 2，，3，-二脫氩基蚨 喃核糖锊 令6 -正丁氣基嘌昤（〇. 5g，2. 6毫莫耳，3- igma Chemical Co.，St· Louis M0)及 3 ’ —脱氣基胸 腺嘧啶核苷（〇. 70g，3. 1毫莫耳）（Horwitz，J. P. e t a 1 J. Org · Chem·» 31 »205 (1966 ))懸浮於1 〇 1 OmM磷酸鉀缓衝液（pH 6. 8，且含有〇. 0 4%疊氮化鉀）中。再加入純化之 嚼昤核苷磷酸化酶（3 5 0 0 I · V·)及胸腺嘧啶核砮 礎酸化酶（8 0 0 I . V. )( Krenitsky Τ··Α· et a 1 · > Biochemistry. 2 0，3 6 1 5，1.9 8 1 及美國專利 4，381，344)，而後將溶液於32 °C下攪拌。7 天後，將反應過濾，再將濾液施至含AG 1 - X 2柱上（ OH-形式）之柱，2. 5xl0cm，上。2· 5X 1 0 cm，上。並將産物以9 0%水性甲醇洗提。而後於 真空中移去産物中之溶劑，再將餘留物置於硅膠柱， 2. 5X80cm，上進行急驟色層分離，k以氯仿：甲 醇（8 ·· 2，V/V)洗提◊繼而令産物溶於水中，再施 至含XAD - 2之柱（2. 5X2 0 cm)上，而後將此 柱以5 0 Omi水清洗，並以甲醇延展。再予低壓凍乾， 即得 0· 276g 6 - 正丙氧基一 9->5-D - 2·， 3· -二脱氧基呋喃核糖苷（熔點55 °C)。析為〇· 3 水合物之形式。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) -装. .打. .線· 干 4 (210X297公沒） -41 - 2〇5〇4- A6 B6 經濟部中央搮準局印裂 五、發明説明（4〇) C 2<jH 4〇 3之理論分析值： C.57.52; Η,6.90； Ν.19.17; 實測值：C. 57.86; Η, 7.29;. Ν. 18.83; 奮例2 0 6 -環丙基甲氫甚pj脍-9 - /8 - D- 2 ’，3二脱氩 甚眹喃校糖益 6 -環丙基甲氧嘌昤係藉使用氫化鈉與環丙基甲醇間 所‘形成之院氣基陰離子.··以.令6...-氣基 cal Co., St· Louis Μ0)上之氯基圍進行親核性置換作用 而製得。 令6 -丙基甲氧基嘌昤（〇. 505g，26. 5毫 莫耳）及2，，3，-二脱氧基胸腺嘧啶核奋（0 s 9 0 8 % * 4 0. 1 毫.莫耳）（Horwitz e t a 1 » J ♦ Or g ♦ Chem · ，3 1，205 (1966)起反應，再置於實例18所 述之AG1-X2 (OH形式）及XAD-2上進行色層 分離。繼而將含産物之部分置於硅膠柱（3X5 0 cm) 上進行急驟色層分離並以乙睛：水（9 8 : 2，V/V) 洗提。再予低壓凍乾後，即得〇· 496g 6_環丙基 甲氧基嘌昤—9 一 β-D - 2.，3·-二脱氧基呋喃核糖 苷〇 CHHiSH4〇3之理論分析值： C.57-92; H.6.25; N,19-30； 甲4(210X297公沒） -42 - ___ t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· •線· A6 B6 2〇5〇“ 五、發明説明（41.) 實測值：C，57.99; Η，6·28; Ν，19·27; 奮例.2 1 6 -環戊氬基瞟脍一 9 一/?— D_2’，3·—二脫氬甚眹 喃核糖铒 6 -環戊氣基嘌昤僳藉使用氫化鈉與環戊醇間所形成 之烷氣基陰離子以令6 -氯基嘌昤（Sigma Chem i ca 1 Co . ,St. Louis，31，205 (1966))上之氣基圍 進行親核性置換作·用而製得。… 令6 -丙基甲氣基嘌昤（0 . 5 0 6 g，2 . 4 8毫 莫耳）及3，-二脱氣基胸腺嘧啶核苷（0 · 8 5 6 g， 3 . 7 8 毫莫耳）（Horwitz e t a 1 » J· Org· Chem.， 3 1 ， 2 0 5 ( 1 9 6 6 )起反應，再置於實例1 8所述 之AG1—X2 (OH形式）及XAD-2上進行色層分 / 離。而後於真空中移去産物部分中之溶劑，再將餘留物置 於硅膠柱（3X5 0 cm)上進行急驟色層分離，並以氯 仿：甲醇（9 5. 5，V/V)洗提。再予低壓凍乾後， 即得0. 385g 6-環戊氣基嘌昤一9一厶一D- 2，，3，-二脱氣基呋喃核糖苷，其經分析為〇 · 1 5水 合物之形式。

Ci5H20H4〇3 0. 15 H2〇 之理論值： C.58.68; H.6.66； N,18-25； 實測值：C，58.61; Η ,6.53; N，18.25; 甲4(210X297公沒） -43 - ___ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •打· 經濟部中央揉準局印裝 20504^1 A6 ..- B6 五、發明說明（42) 實例2 9. 1二斑P.氬甚暖哈-9-；8-D-2'，3，-二脱氣甚蛀 醴-核糖号 6 -環己氣基嘌昤傜藉使用氫化鈉與璟己醇間所形成 之烷氧基陰離子以令6 -氛基嘌昤（Sigma Chemical Co. ，St· Louis，M0)上之氣基圍進行親核性置換作用而製得 Ο 令6 -環己氣基嘿昤（〇 . 5 0 g‘，-2. .，2 9毫莫耳：‘ )及3’ —二脱氣基胸腺嘧啶核苷（〇. 776g，· 3 · 4 2 毫某耳）（Horwitz J.P. e_t_ a 1 » J. Org. Chem · ，-3,1 ，2 0 5 ( 1 9 6 6 )依實例1 8所述之法，於 AG1-X2 (OH形式）及XAD-2上進行色層分離 ，惟除了 5mi?二甲亞砚及5miTN，.N-二甲替甲醯胺 外，亦使用10m)2 glyme ，且10mM磷酸鉀缓衝液 (P Η 6 . 8,且含有〇. 0 4%疊氮化鉀）之使用總量 為7 0m$ ◊再予低壓凍乾後，即得〇· l〇2g 6 -環己氧基嘌昤—9_/3 - D— 2 ·，3 · -二脱氧基呋喃 核糖苷（熔點10 5 °C)，其經分析為〇. 2水合物之形 式0 級濟部中央搮準局印狄 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C:ffH22H4〇3 〇. 2 H2〇之理論分析值： C.59.69; H.7.01； N,17.40; 實測值：C.59.69; Η，6.93; Ν,17·27; 肀4(210X297公沒） -44 - 20504^1 20504^1 經濟部中央搮準扃印浆 A6 __ B6 五、發明説明（43) 奮例2 3 6 -環丁胺某暖脍-9-ig-D-2·，3’ —二脫氬某眹 喃梭糖益 6 -環丁胺基嘌昤像藉使用環丁胺上之胺基圍以令6 —氯基嘻脸（Sigma Chemical Co·，St. Louis’ M0)上之 氯基圍進行親核性置換作用而製得β 令6 -環丁胺氧基嘌昤（0. 510g，2. 62毫 莫耳）及3·-二脱氧基胸腺嘧啶核苷（0. 896g， '3 ' · 9 .6 毫莫耳）：」（Horw i t z JP · et_ a 1 , JJ〇rg .r£hem ♦、<- ，3 1，2 0 5 ( 1 9 6 6 )起反應，再置於實例1 8所 述之AG1—X2 (OH形式）及X AD - 2上進行色層 分離，而後由含産物之部分中移去溶商T，將餘留物置於 硅膠柱（3 X 5 0 c m )上進行急驟色層分離，並以氯仿 :甲醇（9 : 1，V / V )洗提。再予低壓凍乾後，即得 〇 . 5 2 4 g 6 -環丁胺基嘌昤-9 一 /S-D - 2， ，3’ -二脫氧基呋喃核糖苷（熔點9 6-9 8 °C)。

ChH:3N5〇2之理論分析值： C，58.12; Η，6.62; N，24.20; 實測值：C，58.19; Η，6.65; Ν.24.16; 管例2 4 6 -二乙胺基瞟晗- 9- /3— D— 2·, 3，-二脱氩基玦 喃核糖益 甲4(210X297公沒） -45 - 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ♦打· ，線· 2050^ /·· Α6 Β6 蝕滴"+决41华居邙繁 五、發明説明（44) 6 -二乙胺基嘌D#係藉使用二乙胺上之胺基圃以令6 一氣基嗓 D令（Sigma Chemical Co·，St. Louis’ M0)上之 氯基團進行親核性置換作用而製得。 令6-二乙胺基嘌昤（0. 246g，l. 28毫 Μ耳）及3 ·-二脱氧基胸腺嘧啶核苷（0 . 4 6 3 g， 2 . 0 4 毫莫耳）（Horwitz J.P. e t a 1 , J. Or g. Chem. ，起反應，再置於實例18所述之AG1-X2 (OH形 式）及XAD-2上進行色層分離，而後由含産物之部分 中移去溶劑，再將餘留物置於硅膠-柱（5 X 2 0‘c m )上r 進行急驟色層分離，並以氯仿：甲醇（9 : 1，V / V ) 洗提。繼而於真空中移去含産物之部分中之溶劑，再將餘 留物置於第二支硅膠柱（2. 5X5 0 cm)上進行急驟 色層分離，並以乙酸乙酯洗提，而後將膠狀産物之丙酮液 轉移至玻璃瓶中，再予低壓凍乾，卽得0. 〇98g 6 -二乙胺基嘌昤—9-0 = 0- 2，，3，—二脱氧基呋 喃核糖苷，其經分析為0. 25水及0. 20丙酮之形式 Ο C“H2iN5〇2 〇. 2 C 3H 60 0. 2 5 H20 之理 論分析值： C.57.03; H.7.44; N,22-78; 實測值：C，57.02; Η ,7.39; N ,22.72; 審例2 5 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •打· •缘· 甲 4(210Χ 297公«) -46 - A6 B6 2〇5〇4，i 五、發明説明（45) 6 -吡咯烷甚瞟11会—9 — /S — D- 2 ’，3 ’一二脱氣基呋 喃核糖锊 6 -吡咯烷基嘌昤俗藉使用吡咯烷上之胺基圃以令6 -氣基嘌昤上之氮基圃進行親核性置換作用而製得。 令6-吡咯烷基嘌昤（0· 500g，2. 64毫 莫耳）與3_二脱氧基胸腺嘧啶核苷（〇. 9 0 1 g， 3 . 9 8 毫莫耳）（Horwitz J.P. e t a 1 . J · Org · Chem. 3 1 ，205 (1966))溶於5m艾二甲亞碼及5m 芡 N，N-二甲替甲酸胺中，再將3 0 ml 1 0 m Μ 磷酸鉀緩衝液（pH6. 8,且含有0. 0 4%S氮化鉀 )及已吸附至1 Οπιί DEAE -纖維素樹脂上之純化 之嘌昤核苷磷酸化（20，000 I· V.)及胸腺嘧啶 核苷磷酸化酶（1 〇，〇 〇 〇 I . V ·)加入，而後將反 應於3 5 t：下攪拌7小時《繼而離心以移去樹脂，再將上 層液施至AG1 - X2 (OH -形式）上，2. 5X1 0 cm (已偶合至 XAD - 2，2. 5X2 0 cm 上）。而 後將此些柱以5 0 0 mi水清洗，再將産物似甲醇洗提。 繼而予以低壓凍乾，即得〇. 385g 6-吡咯烷基嘌

昤-9 一 ζΘ-D- 2，，3, 一二脱氧基呋喃核糖苷，其 經分析為〇· 0 5水合物之形式（熔點1 5 8-1 5 9 C

Ci4Hi9N5〇2 0. 0 5 H2〇之理論分析值： C.57.94; H.6.63; N.24.13; 甲4(210X297公沒） -47 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) *装· ♦打· ’綠· 組濟部中央棵準扃印鉍 20504^ A6 B6 經濟部中央揉準局印裂 五、發明説明（46) 實測值：C，57.92; H，6.67; N.24.11; 審例2 6 6 - 〇1啉某嫕晗一 9 - — 2 ’，3 · -二脫氫基眹喃 核糖茌 6 -嗎啉基嘌昤係藉使用嗎啉上之胺基圍以令6 -氣 基嚷险（Sigma Chemical Co.，St. Louis M0)上之氯基團進行親核性置換作用而製得。 令6 -嗎琳基'嚷0# ( 〇 · 5 〇 1 g ’，· 2，· 4 4 :毫莫耳 3 )與3’ —脱氧基胸腺嘧啶核《(0· 842g， 3 . 7 2 毫莫耳）（Horwitz J.P. e_t_ a 1 , J . 0 r g · Chem . 3 1，2 0 5 ( 1 9 6 6 ))起反應，再置於實例1 8所 述之AG1-X2 (OH形式）及XAD-2上進行色層 分離◊繼而予低壓凍乾後，即得〇· 292g 6_嗎啉 基嘌昤— D— 2·，3，_二脱氧基呋喃核糖苷 ，其經分析為0. 2水合物之形式（熔點9 7 eC)。 c 14E 19N 5〇 3 0. 2 Η 2 Ο之理論分析值： C.54.43； Η.6.33； Ν,22-67； 實測值：C.54.48; Η，6.28; Ν,22.51; 奮例2 7 6 - y，y_ 二甲 t希丙胺甚 _ 呤-9 一 /S-D-2，，3， -二脫氢甚眹喃校搪益 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線· 甲 4(210X297 公薄） -48 - 205044 A6 B6 經濟部中央搮準局印製 五、發明説明（47) 令6-r，r 一二甲基烯丙胺基（0. 500g， 2 . 4 6 毫莫耳，Sigma Chemicals, St. Louis，Μδ)與 3· -脱氧基胸腺嘧啶核苷（0. 752g，3. 32毫 莫耳）起反應β，再置於實例18所述之AG1—X2 ( 0Η形式）上進行色層分離。而後於真空中移去含産物之 部分中之溶劑，再將餘留物置於硅膠柱（3X5 0 cm上 )上進行急驟色層分離，並以氯仿：甲醇（9 5 : 5，V /V)洗提。繼而將含産物之剖分施至XAD - 2柱（2 .5 X 2 0 c m )上，並以甲醇洗提I。铒.將-膠狀産物之丙 酮液轉移至玻璃瓶上，而後予以低壓凍乾，即得 〇 . 4 4 5 g 6-Γ，Γ_二甲基烯丙胺基嘌昤_9 一 一 D - 2，，3，_二脱氧基呋喃核耱替，其經分析為 〇· 4 5水及0. .2 0丙酮之形式。 C15H2iN3〇2 0. 4 5 H2〇 0.2 C3He0 之理 論分析值： C.57.99; H.7.21; N.21.68； 實測值：C, 57.77 ; H, 6.91; N, 21.41; 奮例2 8 6 -糖胺基腰晗一9 一 3·—二脱氬某眹喃 核糖ΪΙ 令6 -糠胺基嘌昤（〇. 502g，2. 33毫莫耳 ，Sigma Chemicals, St. Louis，M0)及 3 ’ 一 脱氧基 甲 4(210X297公沒） -49 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打· .絲. 205044 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明說明（4g) 胸腺嘧啶核苷（0. 754g，3. 33毫莫耳）（ Horwitz I.P. «+ »1, J. Org. Chem.3 1 » 2 0 5 ( 1 9 6 6))起反應R，再置於實例1 8所述之AGl—X 2 (OH形式）及XAD - 2上進行色層分離。而後於真 空中移去含産物之部分中之溶劑，再將餘留物置於硅膠柱 (5 X 5 0 c m )上進行急驟色層分離，並以氯仿··甲醇 (9 : 1，V/V)洗提。繼而予以低壓凍乾，即得 0 . 3 0 3 g 6 - 糠胺基嘌昤一 9-/3— D - 2，，3， -二脱氧基呋喃核糖旮，其經分析為〇 . 2水合物之形式：— Ο Ci5Hi7N5〇3 0. 2 Η 2 0之理論芬析值： C.56.19; Η.5-50； Ν.21.96; 實測值：C，56.50; Η,5.53; Ν，21.97; 音例2 9 6 -笮毓某睡晗一 9 -占一 D- 2 ’，3 二脱氩基眹喃 校糖锊 令6 -苄魏基嘌昤（〇. 501g，2. 07毫莫耳 ，Sigma Chemicals，St· Louis· M0)與 3 —脱氧基 胸腺嘧啶核苷（〇· 704g，3. 11毫莫耳）（ Horwitz J.P. e t a 1 » J· Org· Cheia ♦ 3 1^ 2 0 5 (1 9 6 6))起反應g，再置於賁例1 8所述之AG1 - X 2 (OH形式）上進行色靥分離。惟像使用1 甲 4(210X 297公沒） "50 —_ _ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) *裝· •訂· •線· 205044 A6 B6 五、發明説明（49> glyml以令嘌昤基元溶劑，而後於真空中移去含産物之部 分中之溶劑，再將餘留物置於硅膠柱（3X5 0 cm)上 進行急驟色層分離並以氣仿：甲醇（9 5 : 5，V/V) 洗提。繼而將産物之乙醇液轉移至玻璃瓶中，再予以低壓 凍乾，即得〇. 304g 6 -笮镟基嘌昤一 9 一占—D 一2，，3,一二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為0· 05 水及〇. 05乙醇之形式（熔點81 - 83 eC)。 C ； 7 Η / β N 4 Ο 2 S 0 . 0 5 Η 2 Ο 0 . 0 5- C 2 Η β Ο 之理論分析值： C.59.43; Η，5.37; Ν.16.21; S;9.28 實測值：C，59.49; Η.5.38; Ν，16.32; S;9.30 窨例3 0 6 -苯胺基嘌昤_ 9 一厶一 D - 2 ·， 3 ，-二脫氬某蛀喃 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .訂. 經濟部中央橾準局印製 核糖符 令6 -苯胺基嘌昤（0· 500g，2. 37毫莫耳 ，Sigma Chemicals，St. Louis，M0)與 3 ’ —二脱氧基 胸腺嘧啶核苷（〇. 752g，3. 32毫莫耳）（ Horwitz J · P . e_t_ a 1 » J · Or g . Chem « 3 1，2 0 5 ( 1 9 6 6))起反應S，再置於實例1 8所述之AG1 — X 2(0H形式）上進行色層分離。而後於真空中移去含産 物之部分中之溶劑，再將餘留物置於硅膠柱（2 . 5 X 5 0 c m )上進行急驟色層分離並以氣仿：甲醇（9 5 : 甲 4 (210X 297 公沒） -51 205044 A6 ____ B6 五、發明説明（5〇) 5，V/V)洗提。繼而予以低壓凍乾，即得〇. 470 S 6_苯胺基嘌昤一 2 .，3，_二脱氣基 呋喃核糖苷，其經分析為0· 0 5水合物之形式（熔點1 7 0 - 1 7 2 ·。） 〇 C i^H i7N 5〇 2 〇 . 0 5 H2〇之理論分析值： C.61.55; H.5.52； N.22.43 實測值：C.61.57; H，5.55; N.22.43 啻例3 1 2 -胺基- 6-7 氬某 _ 脍-9-^5-D-2·，3·-二 脫氣基眹喃核糖益 令2_胺基一 6_乙氧基嘌昤（0. 5g，2. 8毫 莫耳藉使用氫化鈉與乙醇間所形成之烷氣基陰離子以令2 一胺基 _ 6 _ 氯基嚷 D令（Aldrich Chemical Co.， Milwaukee WI)上之氣基圍進行親核性置換作用而製得） 與3· _脱氣基胸腺嘧啶核苷（0. 950g，4· 19 毫莫耳）（Horwitz J.P. et_ a 1 . J. Org· Chem.. .3 1 » 2 0 5 (1 9 6 6))起反應》，再置於實例1 8所述之 經濟部中央橾準局印浆ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) A G 1 - X 2 (OH形式）及XAD - 2上進行色層分離 。而後於真空中移去含産物之部分中之溶劑，再將餘留物 置於硅膠柱（5X 5 0 cm)上進行急驟色層分離，並 以氯仿：甲醇（9 : 1，V/V)洗提。繼而予以低壓凍 乾，即得0. 443g 2-胺基一6-乙氣基嘌昤一9 甲 4(210X297公沒） -52 - 經濟部中央橾準局印裝 205044 A6 __... ___B6_ 五、發明説明（51) 一占一 D— 2，，3，-二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為 0. 3水合物之形式（熔點1 5 〇亡，有一部分於6 5。〇 下熔化）。 C22H;7N5〇2 〇. 3 H2〇之理論分析值： C.50.63; H.6.23; N.24.60 實測值：C , 50.77 ; Η , 6.21 ; N，24.63 g:例 3 2 j，6，8-三胺基P票脸一 9 一 /5- D— 2.，3'-二脫 氯基映喃核糖g 令2，6，8 -三胺基嘌昤（0. 500g，3. 0 毫莫耳）（Davies，R.，et_ a 1 .，B i och i m . B i ophy s， Acta. , 546 (3) ，448，1979)與 3·-二脱 氧基胸腺®啶核苷（1. 〇2g，4. 50毫莫耳）（

Horwitz J.P. et a 1 > J· Org. Chem· 3 1 ，2 0 5 ( 1

9 6 6))起反窿S，再置於實例1 8所述之AG1 - X 2 (OH形式）上進行色層分離。繼而予以低壓凍乾，即 得 0. 148g 2，6，8 -三胺基嘌昤一 9_>0-D -2，，3, 一二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為〇· 7甲 醇之形式（熔點1 5 4 eC )。

Ci〇Hi5N7〇2 〇. 7 CH4〇之理論分析值： C.44.76； H.6.24; N.34.08 甲4(210X 297公沒） -53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· .訂· •綠， A6 B6 五、發明説明（52.) 實測值：C.44.51; H，5.95; N，33.78 窨例3 3 2 -胺某_6_书胺甚暖晗_9 一占―D - 2，，3’ -二 脫氬甚眹喃核糖益 令2-胺基一 6_笮胺基嘌昤（0. 2g，0· 8毫 莫耳，藉使用苄胺以令2 -胺基- 6 -氯基嘌昤（ Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI)上之氣基圍進行 親核性置換作用而製得）與3 · -脫氣基胸腺嘧锭核誓( 0 . 2 8 2 g，1 . 2 毫莫耳）（Horwitz J.P. J. Org. Chem. 3 1 , 2 05 ( 1 966))起反應 K，再

置於實例18所述之AG1-X2 (OH形式）及XAD - 2上進行色層分離，惟係使用較小量之嗦昤核苷磷酸化 酶（10，0001. V.)及胸腺嘧啶核苷璘酸化酶（ 5，000 I. V.)。繼而予以低壓凍乾，卽得 0. 1 8 2 g 2 -胺基-6_笮胺基嘌昤一 9 一召-D 一 2’，3，_二脫氣基呋喃核糖苷，其經分析為0. 6 0 甲醇之形式（熔點9 2 - 9 4 °C)。

CuHwNeOs 0. 6 0 CH40之理論分析值： C.58.78; H.6.28； N.23.37 實測值：C.58.60; Η·6.06; N.23.48 奮例3 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打. •终· 甲 4(21〇X 297公《) -54 - 20504^ A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五' 發明説明（53) 2 -胺基-6-環丙胺基暖脍一 9 一；5-D-2，，3，— 二脫氩甚眹喃核糖益 令2 -胺基—6 _環丙胺基嘌昤（0 . 4 9-5 g，2 • 1毫莫耳，藉使用環丙胺以令2 -胺基- 6 -氯基嘌昤 (Aldrich Chemical Co·，Milwaukee WI)上之氯基圍 進行親核性置換作用而製得）與3 ’ -脫氣基胸腺嘧啶核 替（0 · 7 3 g.，3 . 2 毫莫耳）（Horwitz J.P. e t a 1 ，J· Org. Chem. 3 1，205 (1966))起反應《 ，再置於實例18所述之AG1_X2(0H形式）及 XAD - 2上進行色層分離。繼而予以低壓凍乾，即得 〇 · 4 1 9 g 2 — 胺基—6 —環丙胺基曝险一 9 一 /3-D - 2· _二脱氣基呋喃核糖苷，其經分析為0. 3 水合物之形式（熔點82 - 84 °C)。.. C 23Η 28Ν «Ο 2 0.3 H2〇之理論分析值： C.52.80； H.6.34; N.28.42 實測值：C.52.83; Η，6·35; N.28.44 奮例3 5 2 —胺基一6-甲胺基瞟晗—9-/g-D-2’，3 -二 脱氫基眹喃核糖锊 令2-胺基一 6 -甲胺基嘌昤（0· 5g，3. 0毫 莫耳，藉使用甲胺以令2 -胺基- 6 -氯基嘌昤（ Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI)上之氣基圍進行 甲4(210X297公沒） -55 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •綠· 205044 A6 B6 五、發明説明（54) 親核性置換作用而製得）及3 脱氧基胸腺喃症核替（ 0 . 8 9 3 g，3 · 9 毫莫耳）（Horwitz J.P. g_L §J_， J- 0r«. Chem. 3 1，2 0 5 ( 1 9 6 6 ))懸浮於 lOOmi lOmM磷酸鉀缓衝液（pH6. 8，且含 有0. 04%叠氮化鉀）中◊再加入純化之嘌昤核苷磷酸 化酶（2，8 8 0 I · V.)及胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（ 1，2 0 0 I . V. ) ( Krenitsky. T. A · e_t_ aj_·,

Biochemistry. 20，3615 » 1981 及美國專利 4

,3 8 1 , 3 4 4 )而後將反應於3 3 *C下攪拌7 2小時 ，繼而將反應施至AG1 - X2柱（OH形式）2. 5 X 1 0 cm上，並將産物以9 0%水性甲醇洗提。而後於真 空中移去溶劑，再將餘留物置於硅膠柱，2. 5X30 c m，上進行急驟色層析離，並以氯仿：甲醇）.9 7 : 3 ，V/V)洗提。繼而予以低壓凍乾，卽得0. 3 g 2 -胺基-6—甲胺基嘌昤-9 —々-D - 2，，3 -二脫 氧基呋喃核糖苷，其經分析為0. 4水合物之形式（熔點 9 5 °C，有一部分於7 5 t：熔化）。 C iiH i6N 6〇 2 0 . 4 H20之理論分析值： C.48.66; H.6.24; N.30-95 實測值：C，48.57; H，6.27; N,30.77 奮例3 6 1二胺基一 6 - JF 丙氧:y 嘌昤一 9 - /3 - D -2,,3,- -56 - {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公角） 205044 A6 B6 五、發明説明（55) 二脱氣某蛀喃核糖；？ {請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 令2 -胺基-6 -正丙氣基嘌昤（0. 21g，1· 1毫莫耳，藉使用氫化鈉與正丙醇間所形成之烷氧基陰離 子以令2 -胺基-6 -氯基嘌昤（Aldrich Chemical Co. ，Milwaukee WI)上之氯基圍進行親核性置換作用而製得 )及3，一脱氧基胸腺嘧啶核苷（0· 293g，l. 3 毫莫耳）（Horwitz J.P. et a 1 » J. Org. Chem. 3 1 » 2 0 5 ( 1 9 6 6 ))懸浮於 l〇〇m^ lOmM磷酸 鉀缓衝液（pH7. 0，且含有0. 04%壘氮化鉀）中 。再加入純化之嘌昤核苷磷酸化酶（2，8 8 0 I · V . )及胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（1，2 0 0 I . V · ) ( K- renitsky，T·A· e t a 1 .， Biochemistry. 2 0 , 3 6 1 5，1981及美國專利4，381，344)，而後將 反應於3 3 Ό下攪拌4 8小時，繼而將反應施至AG 1 -X2柱（OH形式）2. 5X5 cm上，並以9 0%水性 甲醇洗提◊而後於真空中移去溶劑，再將餘留物置於硅膠 柱，2 . 5 X 3 0 cm，上進行急驟色層析離，並以氣仿 :甲醇）9:1，V/V)洗提◊繼而予以低壓凍乾，即 得0. 132g 2 —胺基_6-正丙氧基嗦昤一 9—厶 經濟部中先揉準局印裝 - D - 2 ’，3 二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為 0 . 2水合物之形式（熔點 7 0 °C熔化）。 C i^H 50 a 0 . 2 H20之理論分析值： C.52.59; H.6.59； N,23-59 甲 4(210X 297公角） -57 - 205044 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（56) 實測值：C，52.52; Η，6.62; Ν，24·49 奮例3 7 6 -笮胺甚_脍-9 - iS-D - 2 ’，3 ’ -二脱氣基呋喃 核糖符 令6 -苄胺基嘌昤（1· 〇2，4. 44毫莫耳 ，Sigma Chemicals， St* Louis，MO)及3 ·—脱氧基 胸腺喃淀核苷（1 · 〇 g，4· 4毫莫耳）（Horwitz J. P. e t a 1 » J 0 r g » Che m « 3 1»205 (1966)) 懸浮於5 Omj? 1 5mM磷酸鉀缓衝液（pH7. 2， 。再加入純化之瞟昤核苷磷酸化酶（2，0 0 0 I . V. )及胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（7，9 0 0 I · V . ) ( K- renitsky，T. A. e t a 1». Biochemistry. 2 0，3 6 1 5，1981及美國專利4，381，344)，而後將 反應於2 5eC下攪拌。1小時後，加入6mj? diglyml， 再將反應於3 7 -C下攪伴6天。繼而使用氫氣化銨以調整 反應濾液至pHl 0. 5，施至AG1— X2柱（甲酸酯 形式）2X6 cm上，並將産物以3 0%水性丙醇洗提。 而後將産物置於P - 2柱，2 . 5 X 9 0 c m上進行急驟 色層析離，並以3 0%水性丙醇洗提，再予低壓凍乾，即 得 〇· 063g 6 -苄胺基嘌昤一 9—/5-D-2.， 3’-二脱氧基呋喃核糖苷，其經分析為〇. 5水合物之 形式（熔點6 5 eC )。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页} .裝. •打. .綠. 甲 4 (210X297 公发） 、 -58 - 205044 Α6 Β6 五、發明説明（57)

Ci7HiSN5〇2 〇. 5 H2O之理論分析值： C.61.06； H.6-03; N,20-94 實測值：C, 61.29 ; H, 6.21; Ν,20· 69 啻例3 8 6 -異丙氣基瞟脸-9 - — D - 2 ·，3 二脫氩某眹 赌核糖苷 令6 -異丙氧基嘌昤（〇. 5g，2. 8毫莫耳，3_ igma Chemicals, St. Louis, M0)及 3 ’ ―脱氧基胸腺

喃旋核替（〇. 9 5 g，4. 2 毫莫耳} ( Horwitz J· P • aj_, J . Org. Chem. 3 1，205 (1966))起 反應，再置於實例1 8所.述之AG1-X2 (OH -形式 )及XAD-2進行色層分離，繼而於真空中移去産物部 分中之溶劑，再令餘留物溶於3 0%水性丙醇中，而後置 於G - 1 〇柱，5X9 0 cm上進行急驟色層析離，並以 3 0 %水性丙醇洗提，再將所得膠狀物之丙醇液轉移至低 壓凍乾用之烷瓶中，並予低至凍乾，即得〇. 313g 6 一異丙氧基嘌昤-9 — /5 — D_ 2，，3，_二脱氧基呋 喃核糖苷，其經分析為〇· 2水及〇. 2丙酮之形式（熔 點 7 5。。）。 蜮濟部中央橾準局印裝 {請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .線. C 2 3 H i 8 N 4 0 3 0.2 C 3 Η 6 Ο 0.2 Η20 之理論 分析值： C，55.65; Η,6.73; Ν,19.09 … 甲 4(210Χ 297公沒） -59 - ^050^- A6 B6 五、發明説明（58) 實测值：C，55.65; H，6.59; N,19.12 奮例3 9 6 -TK丙胺某睡脍-9 一占

D 2，，3 .-二脫氬甚蛀 喃核糖符 令6 -正丙胺基嘌昤（〇. 500g，2. 81毫莫 耳，Sigma Chemicals，St. Louis，M0)及 3 ’ —脱氧基 胸腺嘧啶核苷（〇. 957g，4. 26毫莫耳）（H〇r- witz J · P . et a 1，J. Orκ· Chem· 3 1，2 0 5 ( 1 9 6 6))起反應，再置於實例1 8所述之A G 1 - X 2 ( 〇H_形式）及XAD - 2上進行色層分離，惟僳使用另 5 m 9. N，N -二甲替甲醯胺來取代5mJ2二甲亞碩。 而後於真空中移去含産物部分中之溶劑，再將餘留物置於 硅膠柱，3X5 0cm上進行急驟色層析離，並以氯仿： 甲醇）9 : 1，V/ V )洗提，繼而予以低壓凍乾，卽得 0 . 4 9 9 g 6 -正丙胺基嘌昤一9 一厶-D — 2·， 3 ·-二脫氧基呋喃核糖苷，其經分析為0 / 7水合物之 形式。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· .綠· 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 裝 C 2 jH i9N 3〇 2 0.7 H2〇之理論分析值 C.53.85; H.7.09; N.24.15 實測值·· C.53.93; H，7.08; N.24.18 曹例4 0 甲 4(210X297公潑） -60 - 2〇5〇^/3; A6 B6 Ά 濟 部 中 央 » 準 局 印 裝 五、發明説明（5夺 6 -環Η胺某皤脍一 9 一 /3-D - 2·，3·-二脫氬甚蛀 喃核糖；？ 6 -環己胺基嘌昤偽藉使用環己胺以令6 _氣基嘌昤 上之氮基圍進行親核性置換作用而製得。 令6 -環己胺基嘌昤（1. 〇g，5毫莫耳及3· -脱氣基胸腺嘧啶核苷（2. 07g，9. 1毫莫耳）（H- orwitz J· P. et a 1，J. Org. Chem· 3 1 » 2 0 5 ( 1 966))懸浮於25m又 2-甲氧基乙醚及500m il 1 0 m M磷酸鉀缓衝液（p Η 7 . 2 )中，再加入純 化之嘌昤核苷磷酸化酶（5，0 0 0 I . V .)及胸腺嘧 啶核苷磷酸化酶（3，8 5 0 I . V · ) (Krenitsky, T .A. e t a 1.，j Biochemistry· 2 0，3615，198 1及美國專利4，381，344)，而後將反應於37 •C下攪拌7天，繼而將反應混合物施至XAD - 2柱上， 並以水徹底清洗，再將産物以9 0%水性甲醇洗提，而後 收集吸收UV之部分，再施至XAD_2 (OH-形式） 柱2 X 1 2 cm上，並將産物以3 0%水性甲醇洗提。繼 而將産物置於P—2柱，2. 5X9 0 cm，及G—1 0 柱，2 . 5 X 9 0 cm，上進行更進一步之色層分離，並 將每支柱以3 0 %水性丙醇洗提，再予低壓凍乾後，即得 〇 . 〇 9 3 g 6 - 環己胺基嘌昤一 9 一 /S-D-2'， 3 ’ —二脫氧基呋喃核糖苷（熔點7 0 — 7 2 eC )。 Ci6H23N5〇2之理論分析值： (請先閏讀背面之注意事項再琪寫本頁) •裝· •訂· •線. 甲 4(210X 297公沒） -61 - A6 B6 五、發明説明（6〇) C.60.55; Η, 7.30; Ν.22.07 實測值：C.60.37; Η，7.39; Ν.21.94

奮例4 1 6 -甲胺某暖睑一9 一 iS-D ·，3 ·-二脱氩某蚨喃 經 濟 部 中 央 搮 準 局 印 裝 mmu 令6 -甲胺基嘌昤（4. 3 1毫莫耳，lg)(由呂- igma Chemical Co.，St. Louis，M0中獲得）及 3 · -脱 氧基胸腺嘧啶核苷（4 · 4 0毫莫耳，1 g ) ( Horwitz J, P. et a 1» J. Org. Chem. 3 1 . 2 0 5 ( 1 9 6 6 ) )懸浮於5 Omi 1 OmM磷酸鉀缓衝液（pH7，且 含有0. 04%叠氮化鉀）中，再加入純化之胸腺嘧啶核 苷磷酸化酶（2，0001. V.)及嘌昤核苷磷酸化酶 (2 » 4 0 0 1. V . ) ( Krenitsky. Τ ·Α· et_ a 1 .， Biochemistry. 2 0，36 1 5，1 98 1 及美國專利 4 ，38 1，3 4 4)，而後將懸浮液於3 5 t：下攪拌◊三 天後，將反應於-2 0 "C下貯存。解凍後，將反應過濾， 再滤液施至含Dowex-Ι -氩氧化物之2 . 5 X 1 0 cm柱上 。而後將柱中産物以9 0%甲醇/水（V/V)洗提。繼 而結合含産物之部分，並於真空下移去溶劑。而後將此物 質置於5 X 9 0 c m含BioRad P - 2樹脂之柱上進行色 層分離兩次，並以3 0%正丙醇/水（V/V)洗提。繼 而收集含産物之部分，再予低壓凍乾後，卽得0 . 3 9 1 g 6-甲胺基嘌昤-9-万- D- -二脱氧基 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· -綠· 甲 4 (210X297 公沒） -62 - A6 B6 咖04a 五、發明説明（61) 呋喃核糖苷，其經分析為〇.1水合物之形式。 C iiE 1SN 5〇 2 0.1 H20之理論分析值： C.52.62； H.6.10； N.27.89 實測值：C，52.75; H，6.16; N，28.01 NMR 資料：58. 34 (s，lHs) ，8. 12 (s ，：LH，H2) ，7· 72 (b，lH，

N Η ) 9 6 • 2 3 ( d d ，1 H 9 H !，）， 5 • 0 6 ( t 9 1 H 9 5 • 0 H ) i 9 4 署 0 1 ( m 9 1 H ， H 4 ·) 9 3 .5 8 - 3 • 6 9 ( Μ 9 1 H 9 5 'c H 2 ) 9 3 • 4 5 — 3 » 5 5 ( m ，1 H f 5 ' C H ? ) 9 2 • 9 5 ( b 9 3 H ，C H 3 ) f 2 • 4 0 ( m 9 2 H f 2 'C Η 2 ) 及 2 • 0 7 ( m ， 2 H 9 3 .c H 2 ) O 音例4 2 2 -胺基—6 —(環丙某田胺甚）暖晗-9 一；5 — 2，，3 · ^二脱氣某眹喃枝耱符 令6 -(環丙基甲胺基）嘌昤（〇. 0 2 2莫耳， 〇. 5g)及3· -脱氧基胸腺嘧啶核苷（0· 〇 〇 3 2 莫耳，0· 73g)懸浮於l〇mi二甲替甲醯胺/二甲 亞碉（1 : 1)及50m5 10mM磷酸鉀缓衝液（ pH6. 8，且含有〇. 0 4%S氮化鉀）中，而後加入 請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打· .線. 經濟部中央搮準扃印敦 甲 4(210X297公沒） -63 - 咖〇44 A6 B6 五、發明説明（62) 已固定之胸腺嘧啶核苷磷酸化酶及嘌昤核苷磷酸化酶（ 10. 7 m i )，再將懸浮液於搖動器浴上，於37 t：下 混合。繼而藉TLC (硅膠CHCi^rMeOH (9 : 1)以監視反應。2 4小時後》將固狀物濾出及丟棄，再 將濾液以3 0 Οιηβ水稀釋，而後藉將含AG1 -X2氫 氣化物樹脂之柱（2. 5X7 cm)偶合至含XAD—2 樹脂之柱（2. 5X1 1 cm)上以進行色層分離，將樣 品施入後，再將樹脂以1升水清洗◊繼而將産物以9 0 % 甲醇/水（V/V)洗提。再置於硅膠柱（5X3 0 cm )上以進行更進一步之色層分離。流動相為氣仿/甲醇（ 98:2，V/V)，而後結合含産物之部分，再予低壓 凍乾，即得〇 · 1 7 g，其經分析為含〇 . 9當量水之膠 狀物（24%):熔點 <25eC;TLC R / 0 . 8 3 Ο (硅膠，CHCe3:CH3〇H/9:l) ; 〔α〕02。。

= -27. 2。 （C-0. 5 » D M F ) ; U V λ …（εΧΙΟ-3 於 pH7，2 8 7 nm(22· 5) ，263nm(l3.9) ;MpH13，287nm( 21. 3) ，263nm(13· 1)

ChHmNsOz 0. 9 H20之理論分析值： C.52.46; H.6.85； N.26-22 實測值：C,52.60; H，6.75; N.26.15 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. •打· •線· 肀 4 (210X297 公沒） -64 205044 A6 B6 五、發明説明（63) 、 NMR 資料：，HNMR (2 0 0MHz，DMSOd<?) :67.95 (s，lH，He) ，6. 05 (m » 1 Η » H ^ ) ，5· 7 9 (b，2H， N H 2) ，4. 99 (t，lH，J = 5. 57Ηζ，5·ΟΗ) 4. 04 (m， 1H，H4 ) 3. 53 (m，2H， 5 ' C H 2) ，3. 23 (s，3H，CH3 )，3. 21 (m，lH，CH) ，2. 3 (m，2H，2，CH2) ，2. 0 (m， 2H,3，CH2)，及 0. 80 及 0· 65 (2條多重線，2H及2H，2 - CH2) 〇 實例4 3 2-胺甚-6 -另T氬某嘈哈一 9 一 /S-D— 2’，3· -兰脱氬某眹喃核糖符 令2-胺基一 6-另丁氧基嘌昤（0· 5g，2. 4 毫莫耳）溶於1 二甲替甲醯胺及二甲亞砚（1 : 1 )中，再將2，，3·-二脱氣基胸腺嘧啶核苷（0. 65 g，2. 89毫莫耳），30 m又 lOraM磷酸鉀缓衝 絰濟部中央搮準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再填其本頁) 液（pH6. 8)，及已固定至DEAE -纖維素上之嘌 昤核苷磷酸化酶（2 0 0 0 0 I . V .)及胸腺嘧啶核替 礤酸化酶（100001. V.)加入，而後將反應於 3 7。〇下攪拌2天。繼而將反應濾液置於人01_乂2 ( 甲4(210X 297 公沒) 二 65 _ Α6 Β6 205044 五 '發明説明（64) 氫氣化物）柱，2. 5x9 cm，繼而於XAD - 2柱（ 2. 5X1 5 cm)上進行色層分離。將樣品施入後，令 一升水通過柱中。再將産物以9 〇%甲醇/水洗提。而後 結合含産物之部分，再於真空下移去溶劑，繼而將餘留物 置於硅膠柱（5X2 0 cm)上進行色層分離，並以流動 相之甲醇/水（9 : 1)洗提，其後於Sephadex G - 1 0 (5X9 0 cm)上進行色層分離及以3 0%正丙醇 洗提◊繼而結合含産物之部分，再予低壓凍乾後，即得 請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搞準局印架 0 • 2 3 g 2 - •胺基- -6 -另丁氣基嘌昤· • 9 -厶-D — 2 •, 3 二脱氣基呋喃核糖苷， 其偽以含0 .2水及 0 • 2 甲醇之形式復收 (熔點·- =65 °C )。 • Η IN [MR (2 0 0 Μ Hz， DM S 0 - d 6 ) • δ 8 參 0 6 ( s ， 1 Η ，Η β) ，6 .32.( b， 2 H， Ν H 2 ) ，6 . 0 5 ( d d，1 H , H,〇, 5 . 3 2 ( m 9 1 Η，C Η ) 4 . 9 3 ( t ， 1 H，J = 5 .5 H z f 5 •OH) 4 . 0 5 ( m， 1 H， H )， 3 . 5 ( m 9 2 H ,5 ’ C Η 2 ) * 2 . 3 (m， 2 H， 2 . H )， 2 ♦ 0 (m，2 Η，3 H )， 1 . 6 5 ( m ，1 H， C H 2 ) ，1 . 3 (d d ，3 H ，C H 3)， 0 · 8 9 ( t 9 3 H ，C Η 3) 啻例4 4 越Η甜成物 •裝. 訂· 66 - 甲 4 (210X297公廣） 20504^ A6 B6 五、發明説明（65) 下列組成物A，B，及C偽藉將諸成分與心…仏^溶 液進行濕粒化作用，繼而加入硬脂酸鎂再予再壓縮而製得 組成物A (a )有效成分 (b )乳糖 B . P . (c ) Povidone B.P (d )乙醇酸澱粉鈉 (e )硬脂酸鎂 mg /藥片 2 5 0 2 10 5 0 0 經濟部中央搮準局印ΐι 組成物B (a )有效成分 (b )乳糖 (c ) Avicel PH 101 (d) Povidone B·P· (e )乙醇酸澱粉鈉 (f )硬脂酸鎂 mg /越片 2 5 0 15 0 6 0 2 5 5 0 0 2 5 0 2 6 9 1 2 3 3 0 0 /藥片 2 5 0 2 6 1 9 〇 1 Δ 3 3 0 0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •綠· 肀 4(210X297 公藶） -67 - 五、發明説明（66) 組成物C 有效成分 乳糖 澱粉 Povidone 硬脂酸鎂 Α6 Β6 mg /藥片 10 0 2 0 0 5 0 5 _4 3 5 9 下列組成物，D及E，傜藉將混合成分直接壓縮而製 得。組成物E中之乳糖乃具有直接壓縮之形式（0&11^-Crest~"Zeparox")

甜成物D {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局印裝

有效成分 預凝膠化澱粉N F 1 紐成物E 有效成分 乳糖 Av i ce 1 mg /藥片 2 5 0 4 0 0 mg /藥片 2 5 0 15 0 10 0 甲 4(210X297公角） -68 - 五、發明説明（67) A6 B6 5 0 0 甜成物F (榉釋件甜成物） 組成物偽藉像諸成分（下列）與P〇vidone溶液濕粒化’繼 而加入硬脂酸鎂，再予壓縮而製得 (a )有效成分 (b )羥丙基甲基纖維素 (Methocel K4M Premium) (c )乳糖 B.P. (d ) Povidone Β·Ρ· (e )硬脂酸鎂 5 3 2 8 7 7 0 0 藥物之釋出係於約6 - 8小時期間發生，且於約 小時後光全釋出。· 奮例4 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟 中 央 搮 準 局 印 裝 腰蠹組成物 甜成物A 膠囊組成物係藉將上述實例4 4組成物D中之諸成分 混合，再填至兩份式硬凝膠膠囊中而製得。組成物B (同 下）亦依類同之方法製得 甲 4(210X297 公超） -69 - 205044 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝 五、發明説明（68)

組成物B (a )有效成分 (b )乳糖 B.P. (c )乙醇酸澱粉鈉 (d )硬脂酸鎂

組成物C (a )有效成分 (b )聚乙二醇 4000 B.P. 組成物C係藉將聚乙二 有效成分分散於此熔化物中 硬凝膠膠囊中而製得。

紺成物D 有效成分 卵磷脂 花生油 m / mm 2 5 0 14 3 2 5 2 4 2 0 mg /腰蠹 2 5 0 3 5 0 6 0 0 4000B. P.熔化，令 ，再將此熔化物填充至兩片式 m / W Μ 2 5 0 1 0 0 1 0 0 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公尨） -70 - 205044 Α6 Β6 五、發明說明（69) 4 5 0 組成物D之膠囊傜藉將有效成分分散於卵磷脂及花生 油中*再將此分散物填至軟式彈性凝膠膠囊中而製得。 乱成物E (捽釋件膠蠹） 下列之控釋性膠囊組成物傷藉使用擠壓機將成分a， b及c擠壓，繼而將擠壓物予以球化再予乾燥而製得，而 後將乾燥之九劑塗附上控釋性膜（d )，再填至兩片式硬 凝膠膠囊中* mg /膠囊 (a )有效成分 2 5 0 (b )微晶纖維素 1 2 5 (c)乳糖 B.P. 12 5 (d )乙基纖維素 13 5 13 經濟部中央搮準局印裝 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

奮例4 6 可泮射件組成物 紺成物A 有效成分 0 . 2 0 0 g 氫氣酸溶液，〇 . 1 Μ，或 甲4(210X 297公沒） -71 - A6 B6 五、發明說明（70) 氫氧化鈉溶液 無薗水 Μ加至p Η為 加至 4 . 0 至 7 . 0 令有效成分溶於大多數水（35 - 4 0·〇)中，再使用 氫氦酸或氫氧化納以調整p Η至4至7之間。繼而加水至 指定量，再今之通過無菌微孔式濾器而至無菌i 0m又琥 珀玻璃瓶（第1型）中，並以無菌封閉器及加倍密封器予 以密封。 組成物B 有效成分 無菌，不含致熱原之p Η 7 磷酸鹽缓衝液 加至 0 . 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 2 5 g .打· 奮例4 7 肌内泮射液 有效成分 苄醇 G 1 ycof uro1 注射用水 7 5 加至 0 . 0 . 2 0 g 1 0 g 4 5 g 0 0 m j? •線 班濟部中央樣準局印敗 令有效成分溶於中，而後加入辛醇並予溶 解，再加水至3 m ί。繼而令混合物通過無菌微孔濾器中 ，再密封至無菌3mi琥珀玻璃瓶（第1型）内。 甲 4(210X297 公沒） _ 72 - 經濟部中失搮準局印裝 A6 B6 五、發明説明（71) 審例4 8 糖漿 有效成分 0 . 2 5 g 山梨糖醇溶液 1 . 5 0 g 甘油 2 . 0 0 g 苯甲酸鈉 0 . 0 0 5 g 增香劑，桃色17.42.3169 0 . 0 1 2 5 g 純水 加至 5 . 0 0 m 9. 令有效成分溶於甘油及大多數純水之混合物中，而後 將水性苯甲酸鈉溶液加至溶液中，繼而加入山梨糠醇溶液 ，最後加入增香劑，再加入純水至指定量，並予充分混合 0 審例4 9 坐藥 mg /坐藥 有效成分 （63m)* 250 硬脂，B.P· (Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770 2 0 2 0 *有效成份俗以粉末之形式使用，其中至少有9 0 %之微 粒具有6 3 nm或更小之直徑 ......................................................装..............................*Γ…：..........................0 {請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本页) 肀 4(210X297公沒） -73 - Α6 ___ Β6 五、發明說明（72) 將五分之一之Witepsol H15於無汽套盤中，於4 5 °C 之最大溫下熔化，令有效成分通過2 0 0 m篩中予以篩選 ，再使用備有切割頭之Silvers〇n以邊混合邊將之加至已 熔化之基質中直至得到均勻之分散液為止，令混合物保持 於4 5口下，再將餘留之1^1:^3〇1}115加至懸浮液中，並 予攪拌以確定得到均勻之混合物，而後令整値懸浮液通過 2 5 0 m不锈鋼篩器中，繼而邊連續攪拌邊令之冷卻至 40°C，再於38至40°C下，將2. 02g混合物填至 適當之2 m又塑膠模中，而後令坐藥冷卻至室溫。 竄例j...Q 子宮套 m /孑宮套 有效成分（6 3 m ) 2 5 0 無水右旋糖 3 8 0 馬鈐薯澱粉 3 6 3 硬脂酸鎂 7 10 0 0 經濟部中央«準局印裝1 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述成分直接混合，再將所得混合物直接壓縮，即 製得子宮套〇 抗病毒效力__ A ·對杭B型肝炎病毒_L Η B V ):>杭病羞效力 甲 4(210Χ 297公沒） _____ - 74 -_ 2〇5〇^/i: A6 B6 五、發明説明（73} 人類HBV製造者細胞糸Hep G2，2. 2· 1 5 (已於 Sells 等人之 PNAS84 : 1005，1 987 及 J. Virol. 62: 2836，1988 中述 及與特性化）乃享有許多受HBV慢性感染之肝細胞 所具有之特徴。由黑猩猩之致病力可證實其乃具感染 性，此細胞糸像於試管試驗内用以辨識具有抗-HBV效力之化合物。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央«準局印裝 欲測試化合物之抗病毒效力，乃將單層培養物以化合 物（5 0-2 G 0M)處理十天，再將含細胞外病毒子 DNA (黨氏微粒）之上層培養基於第三，六及十天採收 ，以蛋白酶K (lmg/mjM及十二烷基硫酸鈉（1%) 處理，繼而於5 0 eC下保溫一小時，將DNA以等量苯酚 及氯仿先後萃取，而後以醋酸銨及丙醇沈澱再使用Schl-eicher及Schue 1 1 ( S & S ，1 0 Optical Ave·，Keene， NH 0 3 4 3 1 ， Publication #700， 1987)之 步驟以令D N A沈澱物溶解及於硝基纖維素上收集，繼而 依Southern， J. Mol. Biol. 9 8 : 5 0 3 ， 1 9 7 5所 述之法處理。而後採收細胞，並於以異硫代氡酸胍進行細 胞溶解後獲得細胞内之D N A。將此細胞内D N A依细胞 外DN A之相同方法處理。再藉醋酸銨及丙醇予以沈澱， 其令細胞内D N A沈澱物溶解，以限制作用内核酶（H i nd HI )切割，再施至瓊脂糖膠上，而後依Southern所述之方 法處理以測定複製性中間體式之量*藥物之抗病毒效應係 .«.· •打. •線· 甲 4(210X297公沒） -75 - Α6 Β6 五、發明説明（74) 指使黨氏微粒擠壓至培養基中之量至少減少1 0 0倍，且 於細胞内複製性中間體中獲得類同之降低程度而言。 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- .打. .線. 經濟部中央搮準局印裝 -76 - 甲 4(210X 297公沒）

Claims (1)

1. 205044 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 附件第79108370號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年11月修訂 1 · 一種用於治療或預防B型肝炎病毒感染之藥學組 成物，含有至少一種式（I)化合物：

   (I) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部t央標準屬BCX消費合作社印製 其中R : 之甲氣基 原子及3 C 2 - β 院 C 3-6 環 藥學上可 可接受之 2 . I )化合 3 . 式（I ) 代表氫或胺基；且R 2代表經C , - β環烷基取代 或C2-s烷氣基；C3-e環烷氣基；含有一個氮 -7個碩原子之雜環基圍；或為胺基，其可經 基或C 3 - 5環烷基所單取代，或經C 2 - 5烷基與 烷基所雙取代，或經C2-6烷基所雙取代；或其 接受之鹽，酯，或此酯之鹽；與至少一種藥學上 載體。 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中式（ 物中之R』代表胺基。 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中 化合物中之R 2代表經單或雙取代之胺基團。 -----裝------tr------1· Μ氏張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 1 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 六、申請專利範团 4. 如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中式（ I )化合物中之胺基圍傜經環丙基所單取代，或經甲基與 環丙基所雙取代。 5. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中 式（I)化合物中之Rs代表吡咯烷基或哌啶烷基。 6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中式（ I )化合物俗選自下列中： a) 6 — N—哌啶烷基嘌昤一9 — — D_2，，3,一二 脱氣基呋喃核糖轻 b) 6 —環丙基甲胺基嘌昤一9 一々一D — 2’，3、二 脱氣基呋喃核糖苷 c) 6 — 二甲胺基嚷 II 令一 9 — /3 — D — 2’，3’一二脱氣 基呋喃核糖苷 |d) 6 —環丙胺基嘌昤一 9 一 /3 - D - 2 ':，3 ’ 一二脱氣 基呋喃核糖苷 e) 6 —環戊胺基嘌昤一 9 一 /3 — D — 2’，3· —二脫氣 基呋喃核糖Μ f) 6 —吡咯烷基嘌昤一 9 一 /Q-D - 2’，3,一二脫氣 基呋喃核糖苷 g) 2 —胺基一6 —璟丙胺基嘌昤一 9 一 /3 — D — 2，， 3 二脱氧基呋喃核糖苷 h) 2—胺基一 6 — N —丙氣基嘌昤_9 一 /3 — D — 2· ,3 ' —二脱氣基呋喃核糖替 i ) 2 —胺基一6 — （環丙基甲基胺基）嘌昤一 9 ~冷一 請先 «讀背 面 之 注意 事· 項 再寫 本 頁- 裝 訂 乂 紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 2 六、申請專利範圍 D — 2 · , 3 ’ A7 B7 C7 D7 二脱氣基呋喃核糖苷 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事一 項 再 填· 寫 本 頁 裝 訂 經濟部t央標準局B工消費合作社印製 K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10^000 -3 - 六 tift專'ι_ι苑m A7 B7 C7 D7 或者R1代表在體内能夠分解的下述酯基 (CH3)3C-C0-0-Clh-或 CH3-CH2〇-C〇-〇-CH-CH3 I 或者R1代表下式基團· HO - P OR HO {讣先閱浔背面之注意事項再填寫本可) 2 Ο • Ρ -OR Ο Ο- Ρ - OR, Ο II HO - Ρ - I r5 其中R2、R3和IT可以相同或不同，並代表氫或含金》 納原子· η代表整教1或2 · R5代表甲基或乙基。 ，一《用於對抗乙型肝炎病軎之路第组成物•其係含有 一楝或多捅如中珀W利範阐第1項之化合物。 -58 A7 衣年月日 ί4& if B7 C7 D7 1 六、.丨Ifeffl' 專利申諳案第81 101706號 ROC Patent Λρρίη. Κο. 81 101706 烙正之申SS專利範園中文本-附件㈠ _Amended Claims in Chinese - Enel. I (民圃82年1月21日送呈） (Submitted on January 21, 1993) 1.通式I所示的2'，3·-二脫氣-5-三氰甲基尿嘧啶核苷 類及其生理上適用的捅， (請先閱磧背面之注意本項再填寫本頁) Ο

   si濟部屮火樣^Λπ工消fr合作社.111¾ 其中R1代表氫、叔丁基二甲基矽烷基、4-甲基苯甲酿 基或苯甲醯基· 或者R1代表有直到14俩破原子的直«或支鐽的醯基’ 該醯基可以由羧基任意的取代· 或者R1代表亮氨时（l,eU)或天冬氨SS (Asp) ·在其一 NH官能團上可以由保进基B〇c任恚的取代· 夂蛾科K t磧吒中《 玄找咿镁怍f210x?rj7公背、