TW202423973A - 選擇患者以用ｉｌ—３３軸拮抗劑進行治療之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於一種用IL-33軸拮抗劑治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法、一種確定此類受試者是否將響應於用IL-33軸拮抗劑的治療之方法、以及一種選擇受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法，其藉由確定獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平是否大於或等於給定的參考水平來進行。還提供了對應於所述方法之用途。

Description

選擇患者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法
本揭露關於一種用IL-33軸拮抗劑治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法、一種確定此類受試者是否將響應於用IL-33軸拮抗劑的治療之方法、以及一種選擇受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法，其藉由確定獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平是否大於或等於給定的參考水平來進行。還提供了對應於所述方法之用途。
白介素33（IL-33）（也稱為IL-1F11）係IL-1細胞介素家族的成員。IL-33係有270個胺基酸的蛋白質，由以下兩個結構域組成：同源結構域和細胞介素（IL-1樣）結構域。同源結構域含有核定位信號（NLS）。已知IL-33以不同形式存在；還原形式（redIL-33）和氧化形式（oxIL-33）。先前的研究已經顯示，還原形式在生理條件下被快速氧化以形成至少一個呈氧化形式的二硫鍵，並且這兩種形式有可能具有不同的生化特性和生物學功能。
先前發現，IL-33的還原形式與ST2結合，並且實際上係由包括Th2細胞和肥大細胞的免疫細胞表現的ST2受體的唯一已知配體。還原型IL-33藉由結合ST2並且隨後活化NFkB和MAP激酶通路來刺激靶細胞，從而產生細胞介素和趨化因子諸如IL-4、IL-5和IL-13來促進炎症。可溶性ST2（sST2）被認為係一種誘餌受體，該誘餌受體藉由與還原型IL-33結合並且形成IL-33/sST2複合物來阻止IL-33傳訊。
最近發現，IL-33的氧化形式也具有生物活性。發現氧化型IL-33不結合ST2，而是與晚期糖基化終產物受體（RAGE）結合，並且通過此替代通路進行傳訊以調節氣道上皮重構。
因此，對IL-33作為治療靶標有顯著的興趣，這主要是由於現在已知的關於還原形式刺激ST2並且導致強效炎症效用的能力，而且現在還由於氧化形式刺激許多廣泛的疾病中牽涉到的RAGE-EGFR傳訊的能力。
已開發出IL-33拮抗劑作為靶向並且結合存在於IL-33軸內的各種IL-33形式的治療劑。現在已知幾種靶向並且抑制還原型IL-33的抗體療法。此類抗體包括托雷奇單抗（tozorakimab）（如WO 2016/156440中所描述的結合分子33_640087-7B）、艾托奇單抗（etokimab）（如WO 2015/106080中所描述的）、依特吉單抗（itepekimab）和托蘆奇單抗（torudokimab）。
雖然該等抗體療法中的一些在治療患有IL-33介導的疾病（諸如炎性疾病或呼吸系統疾病）的受試者中顯示出良好的結果，但並非所有受試者都以相同的方式對治療起反應，對於一些患者，用此類療法的治療比其他療法更有益。
跟蹤並且監測受試者如何響應於靶向IL-33軸的此類療法一直很困難，因為歷史上沒有可以區分不同形式的IL-33的靈敏度可靠的IL-33測定。現在已經開發了一種測定，該測定可以檢測IL-33的此類形式，並且可以告知使用者在給定的生物樣本中可能被抑制或活化的生物通路以及與患者狀態的關係。高度靈敏的測定不僅可以檢測一種，而且可以檢測每種不同形式的IL-33；生物樣本中的還原型IL33、氧化型IL33、而且還有結合型IL33/sST2。
使用該測定，諸位發明人首次進一步發現，可以將患有呼吸窘迫的患者分層為藉由用此類IL-33軸拮抗劑療法治療更有可能經歷有益治療效果的患者以及不太有可能經歷治療效果的患者。諸位發明人驚奇地發現，生物樣本中IL-33/sST2複合物的水平指示IL-33軸拮抗劑療法的治療效果。諸位發明人認為，測量生物樣本中的IL-33/sST2可以告知醫學治療選擇並且確定對IL-33軸拮抗劑療法（諸如上文提到的那些）有反應的可能性。
因此，本揭露之一個或多個方面及其進一步的特徵在下文定義。
根據本揭露之第一方面，提供了一種治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
根據本揭露之替代第一方面，提供了一種用於治療患有呼吸窘迫的受試者或用於預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2基線水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2基線血清水平。
根據本揭露之第二方面，提供了一種治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法，其中該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑。
根據本揭露之替代第二方面，提供了一種用於治療患有呼吸窘迫的受試者之方法或用於預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫的IL-33軸拮抗劑，其中該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑。
根據本揭露之第三方面，提供了一種預防有急性呼吸衰竭風險的患者的急性呼吸衰竭之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
根據本發明之替代第三方面，提供了一種用於預防有急性呼吸衰竭風險的受試者的急性呼吸衰竭的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
在一個實例中，第三方面之方法可以包括測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑。
在一個實例中，第三方面之方法中有其風險的受試者係患有呼吸窘迫的受試者。
根據本揭露之第四方面，提供了一種降低患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
根據本發明之替代第四方面，提供了一種用於降低患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性的IL-33軸拮抗劑，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
在一個實例中，第四方面之方法可以包括測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向該受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑。
在一個實例中，第四方面之方法包括顯著降低死亡和/或呼吸衰竭的可能性，適合地顯著降低急性呼吸衰竭的可能性。與未接受有效量的IL-33軸拮抗劑的受試者相比，適合地降低死亡和/或呼吸衰竭地可能性。
在第四方面之方法的一個實例中，降低可能性可以包括降低患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者的死亡和/或呼吸衰竭的比率。
在一個實例中，第四方面之方法可以包括藉由降低死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性來治療患有呼吸窘迫的受試者。
在一個實例中，該等方法包括選擇性治療患有呼吸窘迫的受試者或選擇性預防受試者的呼吸窘迫之方法。適合地，其中該等方法可以包括以下步驟：如果獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則選擇性施用有效量的IL-33軸拮抗劑。
根據本揭露之第五方面，提供了一種選擇患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則選擇該受試者進行所述治療。
在一個實例中，該方法可以包括選擇患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者，該受試者將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
在另一個實例中，該方法可以包括鑒定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療。在另一個實例中，該方法可以包括鑒定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者，該受試者將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
在一個實例中，該方法進一步包括向受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑的步驟。
在本揭露之替代第五方面，提供了一種選擇受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則選擇該受試者進行所述治療。
在一個實例中，該方法可以包括選擇將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑治療的受試者。
在另一個實例中，該方法可以包括鑒定用IL-33軸拮抗劑治療的受試者。在另一個實例中，該方法可以包括鑒定將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑治療的受試者。
在一個實例中，該受試者患有疾病、障礙、病症或感染。在一個實例中，該受試者患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫，適合地該呼吸窘迫可能由疾病、障礙、病症或感染引起。
在一個實例中，該方法進一步包括向受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑的步驟。
根據本揭露之第六方面，提供了一種確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否有可能響應於用IL-33軸拮抗劑治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於參考水平，則確定該受試者有可能響應於所述治療。
在一個實例中，該方法可以包括確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否將響應於用IL-33軸拮抗劑的治療。在一個實例中，該方法可以包括確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。在一個實例中，該方法可以包括確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否將受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
在一個實例中，該方法進一步包括向受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑的步驟。
在本揭露之替代第六方面，提供了一種確定受試者是否有可能響應於用IL-33軸拮抗劑治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於參考水平，則確定該受試者有可能響應於所述治療。
在一個實例中，該方法可以包括確定受試者是否將響應於用IL-33軸拮抗劑的治療。在一個實例中，該方法可以包括確定受試者是否有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。在一個實例中，該方法可以包括確定受試者受否將受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
在一個實例中，該受試者患有疾病、障礙、病症或感染。在一個實例中，該受試者患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫，適合地該呼吸窘迫可能由疾病、障礙、病症或感染引起。
在一個實例中，該方法進一步包括向受試者施用有效量的IL-33軸拮抗劑的步驟。
在一個實例中，第六方面之方法可以包括確定或預測患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療的可能性。適合地其中該等方法包括如果樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於參考水平，則確定或預測該受試者響應於或受益於所述治療的可能性增加。適合地相對於如本文定義的參考受試者，可能性增加。
在該等方法中的任一種的一個實例中，該IL-33軸拮抗劑包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。在該等方法中的任一種的一個實例中，該IL-33軸拮抗劑係托雷奇單抗。
在該等方法中的任一種的一個實例中，該受試者患有急性呼吸衰竭或有急性呼吸衰竭的風險。
在一個實例中，該等方法中的任一種可以包括將樣本中IL-33/sST2的測量水平與約25 pg/ml的參考水平比較的步驟。
在一個實例中，該等方法中的任一種的測量步驟可以包括測定獲自受試者的樣本，適合地以測量IL-33/sST2的水平。在一個實例中，該等方法中的任一種可以包括以下步驟：(a) 在足以形成複合物的條件下使樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸；以及 (b) 檢測樣本中IL-33/sST2複合物的水平。
為避免疑義，治療「方法」的每一個方面或實例都包括用於所述治療方法的組成物和所述組成物在製造用於所述治療方法的藥劑之用途。 定義
如本文所用的「IL-33」蛋白係指白介素33，特別是哺乳動物白介素33蛋白，例如以UniProt編號095760保藏的人類蛋白。然而，鑒於諸位發明人的發現，顯然此實體不為單一種類而是以還原和氧化形式存在。術語「IL-33」和「IL-33多肽」可互換使用。在某些情況下，IL-33係全長的。在另一個實例中，IL-33係成熟的截短IL-33（胺基酸112-270）。最近研究表明全長IL-33係有活性的（Cayrol和Girard, Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊] 106(22):9021-6 (2009)；Hayakawa等人, Biochem Biophys Res Commun. [生物化學與生物物理學研究通訊] 387(1):218-22 (2009)；Talabot-Ayer等人, J Biol Chem. [生物化學雜誌] 284(29): 19420-6 (2009)）。然而，N-末端加工的或截短的IL-33（包括但不限於aa 72-270、79-270、95-270、99-270、107-270、109-270、111-270、112-270）可以具有增強的活性（Lefrancais 2012、2014）。在另一個實例中，IL-33可以包括全長IL-33、其片段、或IL-33突變體或變體多肽，其中IL-33的片段或IL-33變體多肽保留活性IL-33的一些或所有功能特性。
「氧化型IL-33」或「oxIL-33」係指作為獨特帶可見的蛋白質，例如藉由在非還原條件下的蛋白質印跡分析，特別是質量比相應還原形式小4 Da的蛋白質。特別地，它係指在獨立地選自半胱胺酸208、227、232和259的半胱胺酸之間具有一個或兩個二硫鍵的蛋白質。在一個實例中，氧化型IL-33顯示不與ST2結合。
如本文所用的「還原型IL-33」或「redIL-33」係指與ST2結合且觸發ST2介導的傳訊的IL-33形式。特別地，該還原形式的半胱胺酸208、227、232和259並非係二硫鍵鍵合的。
如本文所用的「IL-33/sST2」係指與可溶性ST2受體結合的還原型IL-33的形式。如本文所用的，「IL-33/sST2」同樣可以稱為「IL-33/sST2複合物」。
如本文所用的「IL-33的抗原性不同形式」係指可以充當抗原並且被抗體或其結合片段辨別的IL-33的任何形式，典型地，在本揭露之上下文中，這意指氧化型IL-33、還原型IL-33和還原型IL-33/sST2複合物。
應注意，術語「一個/種（a或an）」實體係指一個/種或多個/種該實體；例如，「抗IL-33抗體」應理解為表示一種或多種抗IL-33抗體。因此，術語「一個/種（a或an）」、「一個/種或多個/種」和「至少一個/種」在本文中可互換使用。
如本文所用的，術語「治療（treat或treatment）」係指治療性處理和防治性或預防性措施（即，預防），其中目標係預防或減緩（減輕）不希望的生理變化或障礙。有益的或所希望的臨床結果包括但不限於症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀態穩定化（即，未惡化）、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和以及減輕（無論是部分減輕還是全部減輕），無論是可檢測的還是不可檢測的。「治療」還可以意指當與未接受治療時的預期存活相比，延長存活。需要治療的那些包括已患有病症或障礙的那些以及易於患上病症或障礙的那些或打算預防病症或障礙的那些。術語「預防」在本文中用於意指預防、延遲或治療（或都有）（視情況而定）病症或障礙的發展或持續或惡化。
「受試者」或「個體」或「動物」或「患者」或「哺乳動物」意指需要診斷、預後或治療的任何受試者，特別是哺乳動物受試者，除非受試者被定義為「健康受試者」的情況。哺乳動物受試者包括人；家畜；農場動物；諸如狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛、母牛等。
術語「測定」用於指鑒定、篩選、探測、測試、測量或確定的行為，其行為可以藉由任何常規手段進行。術語「檢測」（等）意指從給定源頭提取特定資訊的行為，該行為可以是直接的或間接的。在本文揭露之方法的一些實例中，檢測生物樣本中IL-33/sST2的存在（例如，其水平等）。術語「測定」和「確定」涵蓋了事物的轉變，借助於對樣本進行物理測試使生物樣本（例如，血清樣本）從一種狀態轉變為另一種。
術語「獲得」意指以任何方式例如藉由物理干預（例如，活檢）或非物理干預（例如，經由伺服器傳輸資訊）等獲得具有。
術語「藥物組成物」在本文中定義為指含有至少一種有待向受試者（例如，哺乳動物或人）施用的治療劑的混合物或溶液，以預防或治療特定疾病或病症。
術語「藥學上可接受的」在本文中定義為指這樣的化合物、材料、組成物和/或劑型，該化合物、材料、組成物和/或劑型在合理的醫學判斷範圍內適合於與受試者（例如，哺乳動物或人）的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題併發症，並且具有相稱的合理收益/風險比。
如本文所用的，關於受試者的「選擇」或「鑒定」用於意指特定受試者係基於（由於）具有預定標準（例如，等於或大於IL-33/sST2的參考水平）的特定受試者從更大一組受試者中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向受試者提供治療，其中該受試者係基於具有預定標準（例如，等於或大於IL-33/sST2的參考水平）的特定受試者從更大一組受試者中特別選擇的。類似地，「選擇性施用」係指向受試者施用藥物，該受試者係基於（由於）具有預定標準（例如，諸如等於或大於IL-33/sST2參考水平的特定生物標誌）的特定受試者從更大一組受試者中特別選擇的。選擇、鑒定、選擇性治療和選擇性施用意指基於患者的特定生物學向受試者遞送個性化治療，而不是僅僅基於受試者患有特定疾病或病症或有其風險而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇並非係指對可能偶然具有等於或大於IL-33/sST2的參考水平的受試者的偶然治療，而是指基於受試者具有等於或大於參考水平的IL-33/sST2而有意選擇向受試者施用IL-33軸拮抗劑。因此，選擇性治療不同於標準治療，後者向所有受試者遞送特定藥物，而不管此生物標誌物如何。
如本文所用的，「預測」或「確定」表明本文所述方法提供資訊以使醫療服務者能夠確定具有等於或大於參考水平的IL-33/sST2的個體將響應於或將更有利地響應於用IL-33軸拮抗劑治療的可能性。它不是指以100%準確度預測反應的能力。相反，熟練技術人員應理解，它係指增加的概率。
如本文所用的，「可能性」和「很可能」係事件有多大概率發生的度量。它可以與「概率」互換使用。可能性係指比推測大但比確定小的概率。因此，如果理性的人使用常識、訓練或經驗得出的結論係在給定情況下事件係很可能的，則事件係有可能的。短語「增加的可能性」係指事件將發生的概率增加。例如，本文的一些方法允許預測與不具有等於或大於某一參考水平的IL-33/sST2的參考受試者相比，受試者是否將展示出對用IL-33軸拮抗劑治療的響應的可能性增加。
上文定義的方面的其他特徵在下文的帶標題部分中進行描述。每個部分可以以任何可相容組合與上述任何方面組合。
相關申請的交叉引用
本申請根據35 U.S.C. §119(e)要求於2022年8月19日提交的美國臨時專利申請案號63/371,936之權益，出於所有目的將其藉由援引以其全文併入本文。 對以電子方式提交的序列表的引用
本申請藉由援引併入以文字檔與本申請一起提交的電腦可讀形式（CRF）的序列表，該序列表名稱為「IL33-601-WO-PCT Sequence Listing」，創建於2023年8月17日，並且大小為51,179位元組。 受試者
本揭露之方法關於治療受試者、確定受試者是否將受益於治療、以及為受試者選擇治療。該等方法各自關於使用獲自受試者的樣本，適合地測量其中IL-33/sST2的水平。
適合地，受試者可以是人。受試者可能正在經歷醫學護理或可能需要醫學護理。適合地，受試者係男性或女性。適合地，受試者係成人或兒童。
適合地，受試者患有呼吸窘迫或被認為患有呼吸窘迫。適合地，受試者可能具有病症、疾病、障礙或感染，或可能被認為具有病症、疾病、障礙或感染。適合地，該病症、疾病、障礙或感染引起了呼吸窘迫，如下文中進一步解釋的。
適合地，受試者可能具有一種或多種與呼吸窘迫一致的症狀，諸如高於正常呼吸頻率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘息、意識錯亂、疲勞等。
因此，適合地，受試者可以是患者。
可替代地，受試者可以是被認為有呼吸窘迫風險、適合地有風險患上此類引起呼吸窘迫的病症、障礙或感染的受試者。例如，有風險的受試者可能已具有引起呼吸窘迫的病症、疾病、障礙或感染，或可能與患有此類引起呼吸窘迫的病症、疾病、障礙或感染的個體接觸過，可能患有引起呼吸窘迫的相關病症、疾病、障礙或感染，或可能滿足與此類病症、疾病、障礙或感染相關的危險因素，像吸煙、高齡、變態反應等。下文提供了有呼吸窘迫風險的受試者的進一步定義。 呼吸窘迫
本揭露之方法關於患有呼吸窘迫的受試者或有呼吸窘迫風險的受試者。
適合地，患有呼吸窘迫的受試者可以定義為不能充分通氣以向血液和全身器官提供足夠氧氣的受試者。
適合地，患有呼吸窘迫的受試者具有以下症狀中的一種或多種：高於正常呼吸頻率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘息、意識錯亂、和疲勞。適合地，呼吸窘迫可以定義為具有以下症狀中的至少一種的受試者：高於正常呼吸頻率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促，並且可能另外包括以下症狀中的一種或多種：低血壓、高於正常心率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘息、意識錯亂和疲勞。
適合地，有呼吸窘迫風險的受試者有可能出現以下症狀中的一種或多種：高於正常呼吸頻率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘息、意識錯亂、和疲勞。適合地，有呼吸窘迫風險的受試者可能具有少量此類症狀或沒有此類症狀，但可能有風險發展進一步的症狀。適合地，有呼吸窘迫風險的受試者可能具有如本文其他地方鑒定的與呼吸窘迫相關或有可能導致呼吸窘迫的疾病、障礙、病症或感染。
適合地，患有呼吸窘迫的受試者可以是需要氧氣的受試者或需要通氣的受試者。在一個實例中，患有呼吸窘迫的受試者需要補氧。在一個實例中，需要補氧的受試者可以具有 ≤ 90%的氧飽和度（SpO 2）。在一個實例中，需要補氧的受試者可以具有 ≤ 92%的SpO 2和病毒性下呼吸道感染（或疾病-「vLRTD」）。在一些實例中，藉由胸部X射線/CT掃描從與病毒性肺感染相容的射線照相滲透物（radiographic infiltrate）的存在確定vRLTD。在另一個實例中，需要補氧的受試者可以具有 ≤ 92%的SpO 2並且使用輔助呼吸肌或具有 ＞ 22/分鐘的呼吸速率。
在一個實例中，患有呼吸窘迫的受試者係住院的。適合地，在本發明之方法進行前。適合地，受試者可能患有呼吸衰竭，或者可能有呼吸衰竭（適合地急性呼吸衰竭（ARF）或慢性呼吸衰竭（CRS））的風險。適合地，呼吸衰竭可以是1型（低氧血症型）、2型（高碳酸血症型）、3型（圍術期）或4型（休克誘導型）。
在一個實例中，受試者患有急性呼吸衰竭（ARF）或有急性呼吸衰竭（ARF）的風險。在一個實例中，受試者患有低氧血症型（1型）急性呼吸衰竭或有低氧血症型（1型）急性呼吸衰竭的風險。在一個實例中，受試者患有高碳酸血症型（2型）急性呼吸衰竭或有高碳酸血症型（2型）急性呼吸衰竭的風險。
合適地，有呼吸衰竭風險（急性或其他）的受試者可以是具有呼吸窘迫的以上症狀中的任一種或多種，該等症狀諸如高於正常呼吸頻率、低血氧濃度、勉力呼吸、呼吸短促、低血壓、高於正常心率、胸痛、皮膚顏色改變、出汗、喘息、意識錯亂、和疲勞。
適合地，有呼吸衰竭（急性或其他）風險的受試者係患有呼吸窘迫的受試者。適合地，呼吸窘迫如果不經治療則典型地可能導致呼吸衰竭。因此，在一個實例中，該受試者可能患有呼吸窘迫並且有出現呼吸衰竭（適合地，急性呼吸衰竭）的風險。
適合地，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））可能由病症、疾病、障礙或感染引起。適合地，該病症、疾病、障礙或感染係呼吸系統疾病。適合地，該呼吸系統疾病係影響氣管、支氣管、細支氣管、肺泡管和/或肺泡的疾病。
適合地，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））可能由以下病症、疾病或障礙中的任一種引起：急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、氣喘、支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、心臟衰竭、心肌缺血、二尖瓣狹窄、肺水腫、肺栓塞、血栓性栓塞、囊腫纖維化、肌萎縮側索硬化、肌肉萎縮症、格巴二氏症候群、重症肌無力、脊髓灰質炎、多發性肌炎、肉毒中毒、低鉀血症、低磷酸鹽血症、黏液水腫、甲狀腺功能低下症、敗血症、中風、急性胰臟炎、輸血、再灌注、藥物或酒精過量、胸部創傷、病毒或細菌感染、吸入性損傷（由於吸入煙霧、煙或化學物質）、誤吸（aspiration）、近乎淹溺。因此，適合地，受試者可能具有該等症狀、疾病或障礙中的任一種。適合地，許多受試者具有該等症狀、疾病或障礙中的任一種並且有呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））的風險。
在一個實例中，受試者具有氣喘。在一個實例中，受試者具有COPD。
適合地，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））由細菌或病毒感染、適合地細菌或病毒性呼吸道感染、適合地細菌性或病毒性下呼吸道感染引起。因此，適合地，受試者可能具有細菌或病毒感染，適合地細菌性或病毒性下呼吸道感染。適合地，受試者可能具有細菌或病毒感染、適合地細菌性或病毒性下呼吸道感染，並且有呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））的風險。
在一個實例中，患有呼吸窘迫的受試者患有或疑似患有病毒性下呼吸道感染或疾病。
合適的細菌性或病毒性呼吸道感染可以選自：扁桃體炎、猩紅熱、咽炎、喉炎、白喉、咽峽炎（angina）、勒米埃綜合症（Lemmiere syndrome）、兔熱病、瘟疫、小腸結腸炎、普通感冒、流感、單核細胞增多症、HIV感染、肺炎（適合地，病毒性肺炎、支氣管炎、鸚鵡熱、SARS、MERS和COVID-19）。
適合地，此類感染可以由以下細菌或病毒引起： 鏈球菌屬物種（ Streptococcus sp. ）、溶血隱秘桿菌（ Arcanobacterium haemolyticum ）、淋病奈瑟球菌（ Neisseria gonorrhoeae ）、白喉桿菌（ Corynebacterium diphtheriae ）、壞死梭桿菌（ Fusobacterium necrophorum ）、土拉熱法蘭西斯氏菌（ Francisella tulareniss ）、鼠疫耶爾森菌（ Yersinia pestis ）、小腸結腸炎耶爾森菌（ Yersinia enterocolitica ）、腺病毒屬物種（ Adenovirus sp. ）、單純皰疹病毒（ herpes simplex virus ）（ HSV ）、 HIV 、柯薩奇病毒屬物種（ Coxsackievirus sp. ）、冠狀病毒屬物種（ Coronavirus sp. ）、鼻病毒屬物種（ Rhinovirus sp. ）、 A 型流感病毒或 B 型流感病毒、副流感病毒、博卡病毒屬物種（ Bocaparvovirus sp. ）、間質肺炎病毒屬物種（ Metapneumovirus sp. ）、呼吸道融合細胞病毒（ RSV ）、 EB 病毒（ Epstein Barr virus ）、巨細胞病毒屬物種（ Cytomegalovirus sp. ）、肺炎支原體（ Mycoplasma pneumoniae ）、肺炎嗜衣原體（ Chlamydophla pneumoniae ）以及鸚鵡熱嗜衣原體（ Chhlmaydophla psittaci）。
在一個實例中，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））由冠狀病毒感染引起。因此，適合地，受試者可能具有冠狀病毒感染。適合地，該受試者可能具有冠狀病毒感染並且有呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））的風險。適合地，冠狀病毒感染可以是α冠狀病毒感染或β冠狀病毒感染。適合地，α冠狀病毒感染可以是以下病毒的感染：α冠狀病毒1（TGEV，貓冠狀病毒、犬冠狀病毒）、人冠狀病毒229E、人冠狀病毒NL63、長翼蝠屬（ Miniopterus）蝙蝠冠狀病毒1、長翼蝠屬蝙蝠冠狀病毒HKU8、豬流行性腹瀉病毒、菊頭蝠屬（ Rhinolophus）蝙蝠冠狀病毒HKU2和黃蝠屬（ Scotophilus）蝙蝠冠狀病毒512。適合地，β冠狀病毒感染可以是以下病毒中的任一種的感染：β冠狀病毒1（牛冠狀病毒、人冠狀病毒OC43）；刺蝟冠狀病毒1；人冠狀病毒HKU1；中東呼吸綜合症相關冠狀病毒；鼠冠狀病毒；伏翼屬（ Pipistrellus）蝙蝠冠狀病毒HKU5；果蝠屬（ Rousettus）蝙蝠冠狀病毒HKU9；嚴重急性呼吸綜合症相關冠狀病毒（ SARS-CoV、 SARS-CoV-2）和扁顱蝠屬（ Tylonycteris）蝙蝠冠狀病毒HKU4。
在一個實例中，冠狀病毒感染係SARS感染，適合地SARS-CoV-2感染。在一個實例中，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））由衍生自SARS-CoV-2感染的COVID-19引起。在一個實例中，受試者患有由COVID-19或SARS-CoV-2感染引起的呼吸窘迫或急性呼吸衰竭。在一個實例中，受試者患有COVID-19並且有呼吸窘迫的風險或有急性呼吸衰竭的風險。
在一個實例中，受試者患有或具有COVID-19或SARS-CoV-2感染。在一個實例中，受試者有COVID-19風險或有風險患上SARS-CoV-2感染。
在一個實例中，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））由A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒或呼吸道融合細胞病毒感染引起。在一個實例中，呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））由衍生自A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒或呼吸道融合細胞病毒中的任一種的感染的病毒性肺炎引起。因此，適合地，受試者可以具有A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒或呼吸道融合細胞病毒感染並且有呼吸窘迫（諸如急性呼吸衰竭（ARF））的風險。因此，適合地，受試者可以具有A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒或呼吸道融合細胞病毒感染並且有病毒性肺炎的風險。
在一個實例中，受試者患有由肺炎（適合地病毒性肺炎）引起的呼吸窘迫或急性呼吸衰竭。在一個實例中，受試者患有或具有肺炎（適合地病毒性肺炎）。在一個實例中，受試者有肺炎或病毒性肺炎的風險。
在一個實例中，病毒性肺炎由COVID-19引起，該COVID-19適合地源自用可以選自以上列出的那些中的任一種的冠狀病毒感染，適合地源自用SARS-CoV-2感染。在一些實例中，肺炎由以下引起：A型流感病毒、B型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、間質肺炎病毒、SARS-COV、中東呼吸綜合症病毒（MERS-CoV）、漢坦病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、天花病毒或登革熱病毒。在一些實例中，肺炎由A型流感病毒、B型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒或人副流感病毒引起。
因此，適合地，在一些實例中，受試者患有或具有COVID-19和病毒性肺炎兩者。在一些實例中，其中病毒性肺炎由COVID-19或SARS-CoV-2感染引起。在一些實例中，受試者患有COVID-19並且有病毒性肺炎的風險。
適合地，在上述任一個實例中，受試者對SARS-CoV-2感染測試呈陽性。適合地，本領域中任何可行的測試都可以用於確定受試者是否有SARS-CoV-2感染，諸如抗原測試、抗體測試或基於核酸的測試。適合地，基於核酸的測試包括PCR測試。適合地，本揭露之任一種方法可以進一步包括測試受試者的SARS-CoV-2感染的存在或COVID-19的存在的步驟。
適合地，本文中對具有任一種病症、疾病、障礙或感染的受試者的任何提及也可以是對有風險患所述病症、疾病、障礙或感染的受試者的提及。適合地，IL-33軸拮抗劑還可以用於預防有病症、疾病、障礙或感染風險的受試者的病症、疾病、障礙或感染，其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平
適合地，因此本揭露進一步提供了預防有所述病症、疾病、障礙或感染風險的受試者的所述病症、疾病、障礙或感染。適合地，所述預防方法包括向受試者施用有效量的本文其他地方描述的IL-33軸拮抗劑。
適合地，如上所鑒定，受試者可能有風險患上呼吸窘迫或有急性呼吸衰竭的風險。適合地，因此本揭露提供了預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫或預防有呼吸窘迫風險的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭之方法，其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
在一個實例中，提供了一種預防有急性呼吸衰竭風險的受試者的急性呼吸衰竭之方法，該方法包括向受試者施用有效量的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3，其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
在一個實例中，提供了一種預防患有急性呼吸窘迫的受試者的急性呼吸衰竭之方法，該方法包括向受試者施用有效量的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3，其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
在一個實例中，提供了一種預防患有COVID-19、肺炎或病毒性肺炎的受試者的急性呼吸衰竭之方法，該方法包括向受試者施用有效量的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3，其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
適合地，本揭露還提供了一種減少有死亡和/或急性呼吸衰竭風險的受試者（適合地患有呼吸窘迫的受試者）的死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性之方法。適合地，本揭露還提供了一種減少有死亡和/或急性呼吸衰竭風險的受試者（適合地患有呼吸窘迫的受試者）的死亡和/或急性呼吸衰竭的比率之方法。
在本文所述任一種方法的一個實例中，受試者患有或疑似患有病毒性下呼吸道感染，並且視需要可能住院，和/或視需要可能需要補氧或通氣。在本文所述任一種方法的一個實例中，受試者具有病毒性下呼吸道感染，住院，並且需要補氧或通氣。 樣本
本揭露依賴於測量取自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平。適合地，樣本可以是測試樣本。
適合地，樣本係生物樣本。如本文所用的，術語「生物樣本」係指來自受試者的樣本，該樣本可以用於鑒定、診斷、預測或監測的目的。適合地，樣本係體液樣本。可替代地，合適的樣本可以包括組織樣本（諸如活檢）。
合適的體液樣本可以包括：血液樣本（例如，全血樣本、血漿樣本或血清樣本或其組合）；黏膜內層液體樣本（例如，來自上皮的黏膜內層液體）；灌洗樣本（例如，肺或支氣管肺泡灌洗樣本）；或上清液樣本（例如，來自上皮細胞培養物）。
適合地，上清液樣本可以是上皮細胞上清液樣本。適合地，來自支氣管上皮培養物。適合地，上清液可以來自細胞或來自培養物的空氣-液體介面。
適合地，黏膜液體內層樣本或灌洗樣本含有生物細胞，適合地，該等樣本含有上皮細胞。
適合地，IL-33/sST2在血清中普遍存在。因此，在一個實例中，樣本係血清樣本。
適合地，本揭露之方法可以進一步包括獲得樣本的步驟。適合地，獲得來自受試者的樣本。適合地，在測量樣本中的IL-33/ST2水平之前進行該步驟。可替代地，在執行本揭露之方法之前，可能先前已獲得樣本。
適合地，獲得樣本並且在受試者的任何治療之前測量樣本中IL-33/ST2的水平。因此，適合地，測量的是樣本中IL-33/sST2的基線水平。
適合地，可以藉由從受試者中抽血來採血液樣本。適合地，可以藉由凝結血液並且離心血液以獲得血清上清液來從血液樣本中獲得血清樣本。
適合地，可以藉由鼻拭子從受試者獲取黏膜內層液體樣本。
適合地，可以藉由從受試者洗肺來獲取灌洗樣本。
適合地，可以藉由培養來自受試者的細胞來獲取上清液樣本。適合地，藉由培養分離自受試者上皮的上皮細胞。適合地，分離自受試者的呼吸道上皮。
適合地，樣本代表正被實施本揭露方法的受試者中的細胞介素水平。適合地，樣本代表正被實施該方法的受試者中的白介素水平。適合地，樣本代表正被實施該方法的受試者中的IL-33水平。適合地，樣本代表正被實施該方法的受試者中的IL-33/sST2水平。適合地，樣本代表正被實施該方法的受試者中的基線IL-33/sST2水平。
可以處理樣本以富集IL-33/sST2。可以參考樣本的性質來確定用於此類富集的合適技術。通常，合適的技術（諸如用於從樣本中分離生物分子的技術）的實例對於熟悉該項技術者來說將是熟知的。適合地，可以對樣本進行過濾、純化、濃縮等。 測量 IL-33/sST2
本揭露之方法可以包括測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平的步驟，或者係指具有在獲自受試者的樣本中測量的一定水平的IL-33/sST2的受試者。
適合地，「水平」意指樣本中IL-33/sST2的量的任何合適量化。適合地，「水平」可以意指樣本中IL-33/sST2的質量、體積或濃度。適合地，水平意指樣本中IL-33/sST2的濃度。適合地，可以以合適的單位測量濃度，諸如：國際單位/毫升（IU/ml）、克/毫升（g/ml）、%w/v、莫耳（M）。在一個實例中，以克/毫升（g/ml），適合地以微克/毫升（ug/ml）、納克/毫升（ng/ml）、皮克/毫升（pg/ml）、飛克/毫升（fg/ml）測量濃度。在一個實例中，IL-33/sST2的濃度以皮克/毫升（pg/ml）進行測量。
適合地，如上所解釋，IL-33/sST2的水平係IL-33/sST2的基線水平。適合地，IL-33/sST2的基線血清水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2基線水平。在一個實例中，該受試者具有大於或等於約25 pg/ml的參考水平的IL-33/sST2基線血清水平。
適合地，測量獲自目的受試者的樣本中IL-33/sST2的水平。適合地，可以使用測量樣本中的IL-33/sST2的任何方法。適合地，能夠確定樣本中IL-33/sST2的水平的任何方法。
合適的樣本的實例描述於本文其他地方。應當理解，樣本的性質可以隨後確定可用於實施本揭露方法的測定技術的性質。
IL-33/sST2由在複合物中結合在一起的兩種蛋白質形成。因此，適合地，測定技術係蛋白質測定技術。因此，適合地，本揭露之方法可以包括以下步驟：使用測定測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平，適合地，測定獲自受試者的樣本以確定樣本中IL-33/sST2的水平。
蛋白質水平可以藉由諸如S-plex、ELISA、放射免疫測定、免疫沈澱、蛋白質印跡和質譜的各種測定技術確定。此類測定技術對於熟悉該項技術者將是已知的。
適合地，藉由免疫測定確定獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平。因此，適合地，本揭露之方法可以包括以下的步驟：使用免疫測定測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平，適合地對獲自受試者的樣本進行免疫測定以確定樣本中IL-33/sST2的水平。
免疫測定典型地需要捕獲試劑（諸如抗體）來捕獲相關分析物，並且視需要需要探針試劑來檢測相關分析物。合適的免疫測定技術係：ELISA（酶聯免疫吸附測定）、S-plex、蛋白質印跡、免疫細胞化學、免疫沈澱、親和層析法、生物層干涉法（Octet，艾瑞公司（ForteBio））和生物化學測定諸如解離增強鑭系元素螢光免疫測定（DELFIA®，珀金埃爾默公司（Perkin Elmer））、福斯特共振能量轉移（FRET）測定（例如，均相時間分辨螢光（HTRF®，希斯生物國際公司（Cis Biointernational）））和放射免疫/放射性配體結合測定。
蛋白質印跡分析通常包括製備蛋白質樣本；使蛋白質樣本在聚丙烯醯胺凝膠（例如，8-20 SDS-PAGE，取決於抗原分子量）中進行電泳；將蛋白質樣本從聚丙烯醯胺凝膠中轉移到膜諸如硝化纖維素、PVDF或尼龍；將膜在封閉溶液（例如，具有3% BSA或脫脂乳的PBS）中進行封閉；將膜在洗滌緩衝液（例如，PBS-Tween 20）中洗滌；用稀釋於封閉緩衝液中的一抗（目的抗體）封閉膜；將膜在洗滌緩衝液中洗滌；用稀釋於封閉緩衝液中的與酶底物（例如，辣根過氧化物酶或鹼性磷酸酶）或放射性分子（例如，32P或125I）軛合的二抗（其識別一抗，例如抗人抗體）封閉膜；將膜在洗滌緩衝液中洗滌；並且檢測抗原的存在。熟悉該項技術者應知曉可以修改參數以增加所檢測的信號並且降低背景雜訊。對於關於蛋白質印跡方案的進一步討論，參見例如Ausubel等人編輯 (1994) Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學實驗指南] (John Wiley & Sons, Inc. [約翰威利父子公司], 紐約) 第1卷 10.8.1處。
ELISA包括製備抗原；用抗原包被96孔微量滴定板的孔；將與可檢測化合物諸如酶底物（例如，辣根過氧化物酶或鹼性磷酸酶）軛合的目的抗體添加到孔中並且孵育一段時間；並且檢測抗原的存在。在ELISA中，目的抗體不必與可檢測化合物軛合；相反，可以將與可檢測化合物軛合的二抗（其識別目的抗體）添加到孔中。此外，可以將抗體包被到孔上，而不是用抗原包被孔。在這種情況下，可以在將目的抗原添加到包被的孔中之後添加與可檢測化合物軛合的二抗。熟悉該項技術者應知曉可以修改參數以增加所檢測的信號以及本領域已知的ELISA的其他變化。對於關於ELISA的進一步討論，參見例如Ausubel等人編輯 (1994) Current Protocols in Molecular Biology [分子生物學實驗指南] (John Wiley & Sons, Inc. [約翰威利父子公司], 紐約) 第1卷 13.2.1處。
適合地，藉由免疫測定確定樣本中IL-33/sST2的水平。適合地，藉由使用稱為S-plex測定的改良型ELISA。S-plex測定可從梅索斯卡萊診斷有限責任公司（Meso Scale Diagnostics LLC）獲得，附有合適的使用說明書。
免疫測定將典型地包括在能夠與目的蛋白特異性結合的一種或多種結合分子的存在下孵育樣本的步驟以及藉由本領域熟知的許多技術中的任一種檢測結合分子的步驟。本文中所述之測定遵循此通用形式。
適合地，藉由測定（適合地免疫測定）來測量樣本中IL-33/sST2的水平，該測定可以包括以下步驟： (a)     在足以形成複合物的條件下，使樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸； (b)     檢測樣本中IL-33/sST2複合物的水平
視需要，該方法可以包括步驟 (c) 使複合物與能夠與該一種或多種複合物結合的一種或多種報告分子接觸。在此類實例中，檢測步驟 (b) 包括檢測所述樣本中結合的報告分子的水平。
適合地，因此，本揭露之任一種方法可以進一步包括以上步驟 (a) 和 (b)，以及視需要的步驟 (c)。
因此，適合地，在一個實例中，治療患有呼吸窘迫的受試者之方法或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法可以包括：(a) 藉由以下方式測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平：(i) 在足夠形成複合物的條件下使樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸，以及 (ii) 檢測樣本中IL-33/sST2複合物的水平；以及 (b) 如果樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向受試者施用有效量的IL-33軸結合拮抗劑。
因此，適合地，在一個實例中，選擇患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法可以包括：(a) 藉由以下方式測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平：(i) 在足夠形成複合物的條件下使樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸，以及 (ii) 檢測樣本中IL-33/sST2複合物的水平；以及 (b) 如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則選擇該受試者進行所述治療。
因此，適合地，在一個實例中，確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否有可能響應於用IL-33軸結合拮抗劑治療之方法可以包括：(a) 藉由以下方式測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平：(i) 在足夠形成複合物的條件下使樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸，以及 (ii) 檢測樣本中IL-33/sST2複合物的水平；以及 (b) 如果該樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於參考水平，則確定該受試者有可能響應於所述治療。
適合地，可以使用與IL-33/sST2特異性結合的任何結合分子。適合地，可以使用與IL-33/sST2結合分子複合物特異性結合的任何報告分子。
可替代地，報告分子和結合分子係相同的實體。在此類實例中，結合分子直接與IL-33/sST2結合並且能夠如此指示。因此，適合地，可以標記結合分子。適合地，可以可檢測地標記結合分子。
適合地，該一種或多種報告分子（如果存在）能夠指示它們存在和/或結合。適合地，標記了該一種或多種報告分子。適合地，可檢測地標記該一種或多種報告分子。
適合地，結合分子與生物樣本接觸充足時間以形成複合物。適合地，報告分子（如果存在）與生物樣本接觸充足時間以與該一種或多種複合物結合。
適合地，可以將該時間稱為孵育時間。適合地，孵育時間將根據所用結合分子和視需要所用報告分子以及生物樣本而不同。
適合地，充足的孵育時間可以在5分鐘與180分鐘之間，適合地在10分鐘與150分鐘之間、適合地在20分鐘與120分鐘之間、適合地在30分鐘與100分鐘之間、適合地在45分鐘與90分鐘之間、適合地60分鐘左右。
適合地，該一種或多種結合分子與生物樣本接觸120分鐘左右。
適合地，該一種或多種報告分子（如果存在）與複合物/生物樣本接觸120分鐘左右。
適合地，使生物樣本與結合分子或報告分子（如果存在）接觸包括將結合分子或報告分子與生物樣本放到一起使得可以發生結合。
適合地，可以使用已知的測定技術以任何合適的方式使生物樣本與結合分子或報告分子（如果存在）接觸。
可以藉由使用固相支持物或載體使樣本與該一種或多種結合分子接觸。適合地，可以將樣本或結合分子固定在支持物或載體上。
適合地，然後可以洗滌支持物。適合地，用合適的緩衝液洗滌支持物。適合地，本揭露之方法可以包括一個或多個洗滌步驟。適合地，在添加該一種或多種結合分子後並且在添加該一種或多種報告分子（如果存在）前進行洗滌。適合地，在添加該一種或多種報告分子（如果存在）後並且在檢測步驟前。
適合地，至少一個洗滌步驟在步驟 (a) 後並且適合地在步驟 (b) 前進行。
適合地，支持物可以在步驟 (a) 後與該一種或多種報告分子接觸。因此，適合地，使複合物與能夠與該一種或多種複合物結合的一種或多種報告分子接觸的步驟可以包括：使固定在支持物上的複合物與能夠與該一種或多種複合物結合的一種或多種報告分子接觸。適合地，然後可以第二次洗滌支持物以去除未結合的報告分子。因此，適合地，第二洗滌步驟可以在使複合物與該一種或多種報告分子接觸後進行。
視需要，結合分子或報告分子（如果存在）可以包含可檢測標記，或者可以隨後標記它們。合適的標記在本文的其他地方討論。然後可以藉由常規手段檢測可以結合在固體支持物上的結合標記的量，適合地如步驟 (b) 中所列舉。
「固體支持物或載體」旨在意指能夠結合抗原或抗體的任何支持物。熟知支持物或載體包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龍、硝化纖維、澱粉酶、天然的和經修飾的纖維素、聚丙烯醯胺和磁鐵礦。載體的性質可以是在一定程度上可溶的或出於本揭露之目的不溶的。支持物材料可以具有幾乎任何可能的結構構型，只要偶聯分子能夠結合至抗原或抗體即可。因此，支持物構型可以是球形的，如珠；或圓柱形的，如試管內表面或桿外表面。可替代地，表面可以是平坦的，諸如片層、測試條等。較佳的支持物包括聚苯乙烯珠。熟悉該項技術者應知道許多其他適合於結合抗體或抗原的載體，或將能夠藉由使用常規實驗確定適合於結合抗體或抗原的載體。
適合地，報告分子（如果存在）藉由檢測與每個報告分子相關的可檢測標記來檢測。適合地，可檢測標記可以是報告分子的一部分，或者可以適合地在報告分子與樣本中的該一種或多種IL-33/sST2複合物結合後單獨添加。
可替代地，檢測樣本中的該一種或多種IL-33/sST2複合物可以包括檢測所述樣本中該一種或多種結合的結合分子的水平。在此類實例中，適合地，藉由檢測與每個結合分子相關的可檢測標記直接檢測結合分子。適合地，在此類實例中，不需要報告分子。適合地，可檢測標記可以是結合分子的一部分，或者適合地可以在結合分子與樣本中的IL-33/sST2結合後單獨添加。
合適的可檢測標記可以是放射性標記、螢光標記、酶、生色團。適合地，標記可以是僅在刺激後可檢測的。合適的刺激源將根據所用標記而變化，例如在使用酶標記時，刺激源可以是底物，在使用生色團標記時，刺激源可以是特定波長的輻射。這種刺激源可以被視為刺激劑。
合適的螢光標記可以包括：羅丹明、螢光素、Cy5、釕二亞胺配合物、和磷光卟啉染料。
合適的酶標記可以包括：過氧化物酶、葡萄糖氧化酶、鹼性磷酸酶（AP）、β-半乳糖苷酶、過氧化氫酶或螢光素酶。通常選擇有待與特定酶一起使用的底物，以在被對應的酶水解後產生可檢測的顏色變化。例如，磷酸對硝基苯酯適合與鹼性磷酸酶軛合物一起使用；對於過氧化物酶軛合物，通常使用1,2-苯二胺或甲苯胺。適合地，可以使用螢光產生底物，其產生螢光產物。
可替代地，可以不標記結合分子或報告分子（如果存在）。在此類實例中，結合分子或報告分子可能能夠被標記（適合地是可檢測標記）結合。適合地，可檢測標記能夠結合結合分子或報告分子並且如此指示。適合地，可檢測標記對對應的結合分子或報告分子有特異性。
因此，適合地，該測定方法可以進一步包括將可檢測標記添加到樣本中的步驟。適合地，步驟 (b) 可以包括檢測與該一種或多種結合分子相關的可檢測標記。
可替代地，步驟 (b) 可以包括檢測與該一種或多種報告分子（如果存在）相關的可檢測標記。
在一個實例中，報告分子包含與其軛合的可檢測標記。在此類實例中，藉由檢測軛合的可檢測標記來檢測報告分子。
在一個實例中，可檢測地標記該一種或多種報告分子。在一個實例中，該一種或多種報告分子包含與其軛合的可檢測標記。在一個實例中，該一種或多種報告分子係帶磺基標籤的。
在一個實例中，結合分子包含與其軛合的可檢測標記。在此類實例中，藉由檢測所軛合的可檢測標記來檢測結合分子。
適合地，所用的測定係高度靈敏的。適合地，該測定能夠檢測樣本中濃度為微克/ml或更低、納克/ml或更低、皮克/ml或更低、飛克/ml或更低的IL-33/sST2。在一個實例中，該測定能夠檢測樣本中濃度為皮克/ml的IL-33/sST2。
適合地，檢測下限係微克/ml或更低、納克/ml或更低、皮克/ml或更低、飛克/ml或更低的濃度。適合地，檢測下限係飛克/ml的濃度。 結合分子和報告分子
適合地，可以藉由進行測定（適合地包括上文中描述的步驟的免疫測定）來測量獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平。
適合地，用於測定的結合分子和報告分子選自：抗體、其抗原結合片段、適配體、參考抗體分子的至少一個重鏈或輕鏈CDR、以及來自一種或多種參考抗體分子的至少六個CDR。
在一個實例中，結合分子和報告分子係抗體或其抗原結合片段。
適合地，結合分子係抗IL-33/sST2抗體或其結合片段。適合地，報告分子係抗IL-33/sST2結合分子複合物抗體或其結合片段。
如本文所用的「抗體」係指如下文更詳細論述的免疫球蛋白分子，尤其是全長抗體或包含全長抗體的分子，例如DVD-Ig分子等。
「其結合片段」與「其抗原結合片段」可互換，並且是指抗體片段的表位/抗原結合片段，其例如包含結合區，特別是包含6個CDR，諸如重鏈可變區中的3個CDR和輕鏈可變區中的3個CDR。
適合地，抗體或其結合片段選自：天然存在的、多株、單株、多特異性、小鼠、人、人源化、靈長類動物源化或嵌合抗體或其抗原結合片段。適合地，抗體或其結合片段可以是表位結合片段，例如Fab'和F(ab')2、Fd、Fv、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fv（sdFv）、包含VL或VH結構域的片段或Fab表現文庫產生的片段。適合地，抗體或其結合片段可以是微抗體、雙抗體、三抗體、四抗體或單鏈抗體。適合地，抗體或其結合片段係單株抗體。scFv分子在本領域係已知的，並且描述於例如美國專利案號5,892,019中。
本揭露之免疫球蛋白或抗體分子可以是任何類型（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）、類別（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等）或子類別的免疫球蛋白分子。
適合地，用作結合分子的抗體或其結合片段係捕獲抗體。
適合地，用作報告分子的抗體或其結合片段係探針抗體。
適合地，結合分子和報告分子係成對的，因此每個捕獲抗體都具有對應的探針抗體。適合地，捕獲抗體與探針抗體配對。
具有此類能力的合適結合分子和報告分子（諸如抗體）係本領域中可獲得的並且例如可以從試劑公司（諸如R&D systems）訂購。
然而，適合地，用於測定的結合分子和/或報告分子包含以下序列。 IL33/sST2 結合分子 - AB1070008
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子可以包含例如根據SEQ ID NO:43的重鏈可變區（VH）中的3個CDR，和/或可以包含根據SEQ ID NO:44的輕鏈可變區（VL）中的3個CDR。
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子包含重鏈可變區中的3個CDR，其中VH具有與根據SEQ ID NO: 43的VH至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列，和/或包含輕鏈可變區中的3個CDR，其中VL具有與根據SEQ ID NO: 44的VL至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子可以包含可變重鏈結構域（VH）和可變輕鏈結構域（VL），VH具有SEQ ID NO: 45、46和47的VHCDR 1-3，其中一個或多個VHCDR具有3個或更少的單個胺基酸取代、缺失或插入。
適合地，3個、2個、1個或無單一胺基酸取代、缺失或插入。
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子可以包含可變重鏈結構域（VH）和可變輕鏈結構域（VL），VL具有SEQ ID NO: 48、49和50的VLCDR 1-3，其中一個或多個VLCDR具有3個或更少的單個胺基酸取代、缺失或插入。
適合地，3個、2個、1個或無單一胺基酸取代、缺失或插入。
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子可以包含VH和VL，VH具有SEQ ID NO: 45、46和47的VHCDR 1-3，VL具有SEQ ID NO: 48、49和50的VLCDR。
適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子可以包含具有SEQ ID NO:45的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:46的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:47的序列的VHCDR3、具有SEQ ID NO:48的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:49的序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:50的序列的VLCDR3。
因此，適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中VH具有與根據SEQ ID NO: 43的VH至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中VL具有與根據SEQ ID NO: 44的VL至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，與IL-33/sST2結合的結合分子係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中VH具有由SEQ ID NO:43組成的胺基酸序列，並且VL具有由SEQ ID NO: 44組成的胺基酸序列。 sST2 報告分子
適合地，與sST2結合的報告分子可以獲自任何合適的供應商。例如，適合地，與sST2結合的報告分子係來自R&D Systems的MAB5232。可以用於本文揭露的測定的sST2結合分子的其他例子係來自R&D Systems的MAB523、AF523、MAB5231。 參考水平
本揭露之方法基於將獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的測量水平與IL-33/sST2的參考水平進行比較。適合地，參考水平係確定的水平。適合地，參考水平確定受試者是否有可能響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
諸位發明人已經意識到，來自受試者的樣本中的基線IL-33/sST2的一定水平可以指示用IL-33軸拮抗劑（諸如本文所述之那些）成功治療所述受試者的可能性。諸位發明人已經發現，從受試者獲得的樣本中的IL-33/sST2水平大於或等於IL-33/sST2的參考水平的那些受試者更有可能受益於治療並且響應於用IL-33軸拮抗劑的治療。因此，適合地，可以把參考水平視為閾值水平。更特別地，本揭露表明，與標準治療相比用托雷奇單抗治療後，在具有更高水平IL-33/sST2複合物的被診斷為具有COVID-19的呼吸窘迫住院受試者的死亡和/或呼吸衰竭的數值減少更大。
因此，適合地，本揭露之方法可以包括將IL-33/sST2的測量水平與參考水平進行比較的步驟。適合地，這種步驟可以是自動的。
因此，適合地，本揭露之方法可以包括確定IL-33/sST2的測量水平是否大於或等於參考水平的步驟。適合地，這種步驟可以是自動的。
適合地，IL-33/sST2的測量水平係IL-33/sST2的基線水平。適合地，IL-33/sST2的基線血清水平。
適合地，在本揭露之方法中的任何測量後進行比較步驟和/或確定步驟。
適合地，如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的水平，那麼這指示了受試者有可能響應於或有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。適合地，如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的水平，那麼這指示了應選擇該受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療。因此，適合地，本揭露之方法可以進一步包括以下步驟：如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2水平，則選擇該受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療。適合地，如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的水平，那麼這指示了受試者應該用IL-33軸拮抗劑治療。
因此，適合地，本發明之方法可以進一步包括以下步驟：適合地如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2水平，則用IL-33軸拮抗劑治療受試者。適合地，治療受試者可以包括向受試者施用有效量的如本文其他地方描述的IL-33軸拮抗劑。
適合地，如果樣本含有小於參考水平的IL-33/sST2水平，那麼這指示了受試者不太有可能響應於或不太有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。適合地，如果樣本含有小於參考水平的IL-33/sST2水平，那麼這指示了不應選擇該受試者以用IL-33軸拮抗劑進行治療。適合地，如果樣本含有小於參考水平的IL-33/sST2水平，那麼這指示了不應用IL-33軸拮抗劑治療該受試者。適合地，如果樣本含有小於參考水平的IL-33/sST2水平，那麼這指示了該受試者響應於或受益於所述治療的可能性減小。適合地，與IL-33/sST2水平大於或等於參考水平的受試者相比，可能性減小。
適合地，從其獲得的樣本中具有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的受試者與獲自受試者的樣本中具有小於參考水平的IL-33/sST2的受試者相比可以更有可能響應於或更有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。適合地，從其獲得的樣本中具有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的受試者與獲自受試者的樣本中具有小於參考水平的IL-33/sST2的受試者相比可以具有增加的響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療的可能性。適合地，可以將從其獲得的樣本中具有小於參考水平的IL-33/sST2的受試者稱為「參考受試者」。因此，適合地，從其獲得的樣本中具有大於或等於參考水平的IL-33/sST2的受試者可以比參考受試者更有可能響應於或更有可能受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
適合地，測量水平必須大於或等於參考水平，以指示治療、受試者進行治療的選擇、或響應於治療的可能性或受益於治療的可能性的確定。適合地，測量水平必須大於參考水平，以指示治療、受試者進行治療的選擇、或響應於治療的可能性或受益於治療的可能性的確定。
適合地，「有可能響應於」治療可以意指受試者將響應於治療。適合地，「有可能受益於」治療可以意指受試者將受益於治療。因此，適合地，如果樣本含有大於或等於參考水平的IL-33/sST2水平，那麼這指示了受試者將響應於或將受益於用IL-33軸拮抗劑的治療。
適合地，參考水平為約25皮克/毫升（pg/ml）。適合地，參考水平為約26 pg/ml、約27 pg/ml、約28 pg/ml、約29 pg/ml、約30 pg/ml。在一個實例中，參考水平為約30 pg/ml。更特別地，在一個實例中，參考水平為30.15 pg/ml，並且適合地，如果從其獲得的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於30.15 pg/ml，則治療該等受試者，選擇該等受試者進行治療，或者該等受試者更有可能響應於治療。在一個實例中，如果從其獲得的樣本中IL-33/sST2的水平大於30.15 pg/ml，則治療該等受試者，選擇該等受試者進行治療，或者該等受試者更有可能響應於治療。
適合地，「約」意指測量值可以與陳述值相比變化+/-10%。適合地，「約」意指測量值可以與陳述值相比變化+/-1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。
適合地，治療或響應於用IL-33軸拮抗劑的治療可以包括受試者的生理的任何改善。適合地，受試者的病症、疾病、障礙或感染的任何改善，適合地，受試者的呼吸窘迫的任何改善。適合地，用IL-33軸拮抗劑治療或響應於該治療可以包括受試者的呼吸窘迫的減輕。適合地，呼吸窘迫的減輕可以包括以下中的任一種：呼吸頻率降低、血氧濃度增加、呼吸短促減少、血壓升高、心率降低、胸痛減少、膚色正常、出汗減少、喘息減少、意識錯亂減少、和疲勞減少。
適合地，用IL-33軸拮抗劑治療或響應於該治療可以包括從受試者移除氧氣或呼吸機支持物，或減少受試者需要氧氣或通氣的天數。
適合地，用IL-33軸拮抗劑治療或響應於該治療可以包括在9分類別順序量表上至少2分的臨床改善。適合地，響應於用IL-33軸拮抗劑的治療可以包括在順序量表上達到0、1或2的得分。
適合地，用IL-33軸拮抗劑治療或響應於該治療可以包括降低死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性，或者可以包括預防呼吸衰竭和/或死亡。適合地，降低死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性可以是相較於未接受IL-33軸拮抗劑治療的受試者而言的。適合地，使得與未接受IL-33軸拮抗劑治療的受試者相比，接受該治療的受試者不太有可能經歷死亡和/或急性呼吸衰竭。適合地，降低死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性可以是相較於獲自可以稱作「參考受試者」的受試者的樣本中具有低於參考水平的IL-33/sST2的受試者而言的。適合地，使得受試者與從其獲得的樣本中具有低於參考水平的IL-33/sST2的受試者相比不太有可能經歷死亡和/或急性呼吸衰竭。
適合地，用IL-33軸拮抗劑治療或響應於該治療可以包括降低死亡和/或急性呼吸衰竭的比率。適合地，降低有死亡和/或急性呼吸衰竭風險的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭的比率。適合地，降低死亡和/或急性呼吸衰竭的比率可以是在受試者群體中的。適合地，死亡和/或急性呼吸衰竭的比率可以被定義為群體（適合地有其風險的群體，適合地患有呼吸窘迫的群體）中經歷死亡和/或急性呼吸衰竭的受試者的數量。適合地，降低死亡和/或急性呼吸衰竭的比率可以是相較於未接受IL-33軸拮抗劑治療的受試者而言的。適合地，使得與未接受IL-33軸拮抗劑治療的受試者相比，接受IL-33軸拮抗劑治療的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭的比率更低。適合地，降低死亡和/或急性呼吸衰竭的比率可以是相較於獲自可以稱作「參考受試者」的受試者的樣本中具有低於參考水平的IL-33/sST2的受試者而言的。適合地，使得受試者與從其獲得的樣本中具有低於參考水平的IL-33/sST2的受試者相比死亡和/或急性呼吸衰竭的比率更低。
適合地，在預防受試者的呼吸窘迫之方法的上下文中，可以將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療視為預防受試者發生呼吸窘迫，適合地使得受試者不經歷呼吸窘迫。適合地，在此類實例中，可以將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療視為預防如上文所定義的與呼吸窘迫發生相關的任一種症狀。適合地，在此類實例中，可以將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療視為預防如上文所定義的與呼吸窘迫發生相關的所有症狀。在預防受試者呼吸窘迫之方法的一些實例中，可以將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療視為預防受試者發生急性呼吸衰竭，適合地使得受試者不經歷急性呼吸衰竭。適合地，在預防受試者的急性呼吸衰竭之方法的上下文中，可以將響應於或受益於用IL-33軸拮抗劑的治療視為預防受試者對通氣或提供氧氣的需要，適合地預防受試者需要通氣或氧氣。適合地，在此類實例中，可以將響應於治療或受益於治療視為係預防受試者需要呼吸輔助，適合地預防受試者需要任何呼吸輔助。
適合地，對用IL-33軸拮抗劑治療的響應發生在第一治療的2個月內，適合地在第一治療的約6周內、適合地在第一治療的約1個月內、適合地在第一治療的29天內。
在一個實例中，響應於用IL-33軸拮抗劑治療可以包括在第一治療的29天內預防呼吸衰竭或死亡。
適合地，短語「響應於」或「受益於」可以在本文中互換使用，並且可以指示如上所鑒定的受試者中的相同反應。 IL-33 軸拮抗劑
本揭露之方法包括用IL-33軸拮抗劑治療受試者或用IL-33軸拮抗劑預防受試者出現病症、疾病或障礙。
如本文使用的「IL-33軸拮抗劑」係指直接或間接減弱IL-33活性的任何藥劑。拮抗劑可以減弱還原型IL-33、氧化型IL-33的活性或兩者的活性。可替代地，拮抗劑可以減弱IL-33傳訊通路或「軸」中其他分子（諸如ST2、IL1-RaP、MyD88、IRAK1、IRAK4、TRAF6、MAPK、AP-1、NFkB、p38、Foxp3、GATA3和IRF1）的活性。適合地，IL-33軸拮抗劑可以減弱還原型IL-33、氧化型IL-33、ST2和/或IL1-RaP的活性。
適合地，IL-33軸拮抗劑對還原型和/或氧化型IL-33有特異性，並且適合地減弱還原型和/或氧化型IL-33的活性。適合地，在這種情況下，IL-33軸拮抗劑可以簡稱為「IL-33拮抗劑」。
適合地，IL-33軸拮抗劑對ST2有特異性並且適合地減弱ST2的活性。適合地，在這種情況下，IL-33軸拮抗劑可以稱為「ST2拮抗劑」。合適的ST2拮抗劑的例子係抗ST2抗體艾特利單抗（astegolimab）（還稱為MSTT1041A、AMG282和RG6149）。
適合地，IL-33軸拮抗劑對IL1-RaP有特異性，並且適合地減弱IL1-RaP的活性。適合地，在這種情況下，IL-33軸拮抗劑可以稱為「IL1-RaP拮抗劑」。
適合地，藉由與還原或氧化形式的IL-33或與ST2或與IL1-RaP結合實現減弱。適合地，在拮抗劑減弱還原型IL-33活性和氧化型IL-33活性的情況下，藉由與還原形式的IL-33結合（即，藉由與還原型IL-33結合）實現減弱。
適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子或其片段。因此，適合地，IL-33軸拮抗劑可以稱為IL-33軸結合拮抗劑。
本揭露之「結合分子」或「抗原結合分子」在其最廣泛意義上係指特異性結合抗原決定簇的分子。適合地，結合分子與IL-33（特別是還原型IL-33或氧化型IL-33）與ST2或與IL1 RaP特異性結合。在一個實例中，結合分子特異性結合還原型IL-33。
適合地，結合分子可以選自：抗體、其抗原結合片段、適配體、參考抗體分子的至少一個重鏈或輕鏈CDR、以及來自一種或多種參考抗體分子的至少六個CDR。
適合地，IL-33軸拮抗劑係抗體或其結合片段。適合地，IL-33軸拮抗劑係抗IL-33抗體或其結合片段、抗ST2抗體或其結合片段、或抗IL1 RaP抗體或其結合片段。適合地，抗IL-33抗體或其結合片段特異性結合IL-33，尤其是還原型IL-33或氧化型IL-33。
在一個實例中，IL-33軸拮抗劑係抗IL-33抗體或其結合片段。
如本文所用的「抗體」係指如下文更詳細論述的免疫球蛋白分子，特別是全長抗體或包含全長抗體的分子，例如DVD-Ig分子等。
「其結合片段」與「其抗原結合片段」可互換，並且是指抗體片段的表位/抗原結合片段，其例如包含結合區，特別是包含6個CDR，諸如重鏈可變區中的3個CDR和輕鏈可變區中的3個CDR。
適合地，抗體或其結合片段選自：天然存在的、多株、單株、多特異性、小鼠、人、人源化、靈長類動物源化或嵌合抗體或其抗原結合片段。適合地，抗體或其結合片段可以是表位結合片段，例如Fab'和F(ab')2、Fd、Fv、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fv（sdFv）、包含VL或VH結構域的片段或Fab表現文庫產生的片段。適合地，抗體或其結合片段可以是微抗體、雙抗體、三抗體、四抗體或單鏈抗體。適合地，抗體或其結合片段係單株抗體。scFv分子在本領域係已知的，並且描述於例如美國專利案號5,892,019中。
本揭露之免疫球蛋白或抗體分子可以是任何類型（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）、類別（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2等）或子類別的免疫球蛋白分子。
適合地，IL-33軸拮抗劑係還原型IL-33拮抗劑。換句話說，IL-33軸拮抗劑減弱還原型IL-33的活性。適合地，藉由結合還原型IL-33實現減弱。
適合地，結合分子或其片段以小於5 x 10 -2M、10 -2M、5 x 10 -3M、10 -3M、5 x 10 -4M、10 -4M、5 x 10 -5M、10 -5M、5 x 10 -6M、10 -6M、5 x 10 -7M、10 -7M、5 x 10 -8M、10 -8M、5 x 10 -9M、10 -9M、5 x 10 -10M、10 -10M、5 x 10 -11M、10 -11M、5 x 10 -12M、10 -12M、5 x 10 -13M、10 -13M、5 x 10 -14M、10 -14M、5 x 10 -15M或10 -15M的結合親和力（Kd）與還原型IL-33特異性結合。適合地，與還原型IL-33的結合親和力小於5 x 10 -14M（即，0.05 pM）。適合地，使用動力學排阻測定（KinExA）或BIACORETM，適合地使用KinExA、使用諸如WO 2016/156440中描述的那些等方案（參見例如實例11，將其藉由引用以其整體特此併入）來測量結合親和力。以此結合親和力與還原型IL-33結合的結合分子似乎與還原型IL-33足夠緊密地結合，以阻止結合分子/還原型IL-33複合物在生物學相關的時間範圍內解離。不希望被理論束縛，認為此結合強度阻止了在體內抗體/抗原複合物降解之前釋放抗原，使得還原型IL-33不被釋放。
適合地，結合分子或其片段可以以大於或等於10 3M -1sec -1、5 X 10 3M -1sec-1、104 M -1sec-1或5 X 10 4M -1sec -1的結合速率（k(on)）與還原型IL-33特異性結合。例如，本揭露之結合分子可以以大於或等於10 5M -1sec -1、5 X 10 5M -1sec -1、10 6M -1sec -1或5 X 10 6M -1sec -1或10 7M -1sec -1的締合速率（k(on)）與還原型IL-33或其片段或變體結合。適合地，k(on)速率大於或等於10 7M -1sec -1。
適合地，結合分子或其片段可以以小於或等於5 X 10-1 sec-1、10-1 sec-1、5 X 10-2 sec-1、10 -2sec -1、5 X l0 -3sec -1或10 -3sec -1的解離速率（k(off)）與還原型IL-33特異性結合。例如，可以說，本揭露之結合分子以小於或等於5 X 10 -4sec -1、10 -4sec -1、5 X 10 -5sec -1、10 -5sec -1、 5 X 10 -6sec -1、10 -6sec -1、5 X 10 -7sec -1或10 -7sec -1的解離速率（k(off)）與還原型IL-33或其片段或變體結合。適合地，k(off)速率小於或等於10 -3sec -1。IL-33係一種響應於炎症刺激而快速且以高濃度釋放的警報素細胞介素。
適合地，IL-33結合分子可以競爭性地抑制IL-33與結合分子33_640087-7B（還稱為托雷奇單抗和MEDI3506）（如WO 2016/156440中所述）的結合。適合地，WO 2016/156440描述了33_640087-7B以特別高的親和力與還原型IL-33結合。托雷奇單抗的輕鏈具有SEQ ID NO:52中列出的胺基酸序列，並且托雷奇單抗的重鏈具有SEQ ID NO: 51中列出的胺基酸序列。
托雷奇單抗係全人IgG1單株抗體，正被開發用於尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治療。托雷奇單抗與人IL-33的還原形式（IL-33red）結合並且預防IL 33red與其受體（ST2）的結合。托雷奇單抗以大約30 fM的極其高親和力結合人IL-33，並且完全中和全長和所有成熟形式的內源性IL-33red（Scott等人, ERS International Congress 2022, Barcelona (ES), Abstract OA2254）。藉由與IL33red結合，托雷奇單抗強力抑制多種原代人細胞和過敏原驅動的肺上皮損傷體內模型中的ST2依賴性炎症反應。氧化形式的IL-33（IL 33ox）不能經由RAGE/EGFR通路結合ST2信號。托雷奇單抗不能結合IL-33ox，但可以經由RAGE/EGFR複合物預防IL-33的氧化和IL-33ox依賴性傳訊，並且模擬ST2的作用機制（Scott等人, 同上）。托雷奇單抗對IL-33ox傳訊的抑制可以改善呼吸道疾病（包括黏液過度分泌）中的氣道上皮修復功能並且逆轉氣道上皮功能障礙（Scott等人, 同上）。因此，競爭性地抑制IL-33與結合分子33_640087-7B結合的結合分子極有可能抑制還原型IL-33和氧化型IL-33兩者的傳訊。
如果結合分子或其片段以在某種程度上阻斷參考抗體與給定表位結合的程度與表位特異性結合，則稱該結合分子或其片段競爭性地抑制參考抗體與表位的結合。競爭性抑制可以藉由本領域已知的任何方法確定，例如固相測定（諸如競爭ELISA測定）、解離增強鑭系螢光免疫測定（DELFIA®，珀金埃爾默公司（Perkin Elmer））和放射性配體結合測定。例如，技術人員可以藉由使用體外競爭結合測定，諸如WO 2016/156440實例1中所述之HTRF測定的衍生測定來判定結合分子或其片段是否競爭與redIL-33結合，將該文獻在此藉由引用併入。例如，技術人員可以用供體螢光團標記表1的重組抗體，並且將多個濃度的重組抗體與受體螢光團標記的redIL-33的固定濃度樣本混合。隨後，可以測量每個樣本內供體與受體螢光團之間的螢光共振能量轉移，以確定結合特徵。為了闡明競爭性結合分子，技術人員可以首先將各種濃度的測試結合分子與固定濃度的表1的標記抗體混合。當將混合物與標記的IL-33一起孵育時，與僅標記抗體的陽性對照相比，FRET信號的減少指示與IL-33競爭性結合。可以稱結合分子或其片段將參考抗體與給定表位的結合競爭性地抑制至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
在一些實例中，IL-33軸結合拮抗劑選自以下抗IL-33抗體中的任一種：稱為托雷奇單抗的33_640087-7B（如WO 2016/156440中所描述的）、稱為艾托奇單抗的ANB020（如WO 2015/106080中所描述的）、9675P或依特吉單抗（如US 2014/0271658中所描述的）、A25-3H04（如US 2017/0283494中所描述的）、Ab43（如WO 2018/081075中所描述的）、IL33-158（如US 2018/0037644中所描述的）、10C12.38.H6。87Y.581 lgG4（如WO 2016/077381中描述的）或其結合片段，將文獻各自藉由引用併入本文。在表1中引用了所有該等抗體。
適合地，IL-33軸結合拮抗劑係包含選自表1的重鏈可變區（HCVR或VH）和輕鏈可變區（LCVR或VL）配對的互補決定區（CDR）的抗體或結合片段。對應於WO 2016/156440中描述的托雷奇單抗（33_640087-7B）的HCVR和LCVR序列的對1。對應於US 2014/0271658中描述的抗體的HCVR和LCVR序列的對2-7。對應於US 2017/0283494中描述的抗體的HCVR和LCVR序列的對8-12。對應於WO 2015/106080中描述的ANB020的HCVR和LCVR序列的對13。對應於WO 2018/081075中描述的抗體的HCVR和LCVR序列的對14-16。對應於US 2018/0037644中描述的IL33-158的HCVR和LCVR序列的對17。對應於WO 2016/077381中描述的10C12.38.H6. 87Y.581 lgG4的HCVR和LCVR序列的對18。 [表1]：示例性抗IL-33抗體HCVR和LCVR對
對 SEQ ID NO: HCVR （VH ）序列 SEQ ID NO: LCVR （VL ）序列
1 SEQ ID NO: 1 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISAIDQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQKFMQLWGGGLRYPFGYWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 19 SYVLTQPPSVSVSPGQTASITCSGEGMGDKYAAWYQQKPGQSPVLVIYRDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCGVIQDNTGVFGGGTKLTVL
2 SEQ ID NO: 2 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFAMSWVRQAPGKGLELVSDLRTSGGSTYYADSVKGRLTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSHYSTSWFGGFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 20 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGFSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTITNLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK
3 SEQ ID NO: 3 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLELIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNHFSLKLSSVTAADTAVYYCARSQYTSSWYGSFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 21 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISTWLAWFQQKPGKAPKLLIYAASTLQGGVPSRFSGSGSGPEFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK
4 SEQ ID NO: 4 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISSHNGNSHYVQKFQGRVSMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARHSYTTSWYGGFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 22 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGFSSWLAWYQQKPGKAPQLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK
5 SEQ ID NO: 5 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYALTWVRQAPGKGLEWVSFISGSGGRPFYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAIYYCAKSLYTTSWYGGFDSWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 23 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVVSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNSFPFTLGPGTKVDIK
6 SEQ ID NO: 6 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMTWVRQAPGKGLEWVSTISGSGDNTYYADSVQGRFTISRGHSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPTYSRSWYGAFDFWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 24 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPQLLIYAASRLQSGVPSRFWGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANNFPFTFGPGTKVDIK
7 SEQ ID NO: 7 EVQLVESGGNLEQPGGSLRLSCTASGFTFSRSAMNWVRRAPGKGLEWVSGISGSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLSAEDTAAYYCAKDSYTTSWYGGMDVWGHGTTVTV SS SEQ ID NO: 25 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIFSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAIYYCQQANSVPITFGQGTRLEIK
8 SEQ ID NO: 8 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISRYSSYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDIGGMDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 26 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAVYDVHWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQTYDSSRWVFGGGTKLTVL
9 SEQ ID NO: 9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSRYHYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRHNAFDIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 27 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVSWYQQLPGTAPKLLIYASNMRVIGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDDSQKALVFGGGTKLTVL
10 SEQ ID NO: 10 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSSYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRNNAFDIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 28 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRVSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCWAWDDSQKVGVFGGGTKLTVL
11 SEQ ID NO: 11 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISAQSSHIYYADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRQNAFDIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 29 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRRSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSAWDDSQKVVVFGGGTKLTVL
12 SEQ ID NO: 12 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSSYLYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRHVAFDIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 30 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRRPGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCEAWDDSQKAVVFGGGTKLTVL
13 SEQ ID NO: 13 MRAWIFFLLCLAGRALAQVQLMQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGTIYPRNSNTDYNQKFKARVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPLYYYLTSPPTLFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 31 MRAWIFFLLCLAGRALADIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKTYPFTFGSGTKLEIKR
14 SEQ ID NO: 14 EVQLVETGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLHGIRAAYDAFIIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 32 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGINLSWYQQKPGQAPRLLIYGASHRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYSQSPPFTFGGGTKVEIK
15 SEQ ID NO: 15 EVQLVETGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSFYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLHGIRAAYDAFIIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 33 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGINLSWYQQKPGQAPRLLIYGASHRLTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYSQPPPFTFGGGTKVEIK
16 SEQ ID NO: 16 EVQLVETGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSFYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIHGIRAAYDAFIIWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 34 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGINLSWYQQKPGQAPRLLIYGASHRLTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYSQPPPFTFGGGTKVEIK
17 SEQ ID NO: 17 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMYWVRQAPGKGLEWVAAITPNAGEDYYPESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGHYYYTSYSLGYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 35 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNINKHLDWYQQKPGKAPKLLIYFTNNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQYNQGWTFGGGTKVEIK
18 SEQ ID NO: 18 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFSMSWVRQAPGKGLEWVATISGGKTFTDYVDSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRANYGNWFFEVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 36 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVAKYGLSLLNWFQQKPGQPPRLLIFAASNRGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSKEVPFTFGQGTKVEIK
適合地，技術人員已知本領域中可用於鑒定抗體或其抗原結合片段的重鏈和輕鏈可變區內的CDR之方法。適合地，技術人員可以例如進行基於序列的注釋。CDR之間的區域通常是高度保守的，因此，可以使用邏輯規則來確定CDR位置。技術人員可以使用用於常規抗體的一組基於序列的規則（Pantazes和Maranas, Protein Engineering, Design and Selection [蛋白質工程化、設計與選擇], 2010），可替代地或另外地，他還可以基於多序列比對來完善規則。可替代地，技術人員可以使用BLAST+的BLASTP指令將抗體序列與根據Kabat、Chothia或IMGT方法操作的公眾可獲得的數據庫進行比較，以鑒定最類似的注釋序列。該等方法中的每一種均設計了獨特的殘基編號方案，根據該編號方案對高變區殘基進行編號，然後根據某些關鍵位置確定六個CDR中的每一個的起始和結束。例如，在與最類似的注釋序列比對後，可以將CDR從注釋序列外推至非注釋序列，從而鑒定CDR。合適的工具/數據庫係：例如，Kabat數據庫、Kabatman、Scalinger、IMGT、Abnum。
適合地，IL-33軸拮抗劑係包含選自表1的重鏈可變區（HCVR或VH）和輕鏈可變區（LCVR或VL）配對的抗IL-33抗體或抗原結合片段。
因此，適合地，在一個實例中，提供了一種治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法，該方法包括向受試者施用有效量的包含選自表1的重鏈可變區和輕鏈可變區配對的抗IL-33抗體或抗原結合片段（較佳的是33_640087-7B/托雷奇單抗），其中獲自受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平。
因此，適合地，在一個實例中，提供了一種治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法，其中該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則向受試者施用有效量的包含選自表1的重鏈可變區和輕鏈可變區配對的抗IL-33抗體或抗原結合片段（較佳的是33_640087-7B/托雷奇單抗）。
因此，適合地，在一個實例中，提供了一種選擇患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者以用包含選自表1的重鏈可變區和輕鏈可變區配對的抗IL-33抗體或抗原結合片段（較佳的是33_640087-7B/托雷奇單抗）進行治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於約25 pg/ml的參考水平，則選擇該受試者進行所述治療。
因此，適合地，在一個實例中，提供了一種確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否有可能響應於用包含選自表1的重鏈可變區和輕鏈可變區配對的抗IL-33抗體或抗原結合片段（較佳的是33_640087-7B/托雷奇單抗）治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於參考水平，則確定該受試者有可能響應於所述治療。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 1的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:19的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 7的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:25的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 11的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:29的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 13的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:31的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 16的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:34的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 17的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:35的序列的LCVR/VL。
適合地，抗IL33抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 18的序列的HCVR/VH和SEQ ID NO:36的序列的LCVR/VL。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子，該結合分子可以包含例如獨立地選自SEQ ID NO: 1、7、11、13、16、17和18的重鏈可變區中的3個CDR。
適合地，IL-33軸拮抗劑係包含根據SEQ ID NO:1的重鏈可變區中的3個CDR的結合分子。
適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子，該結合分子可以包含獨立地選自SEQ ID NO:19、25、29、31、34、35和36的輕鏈可變區中的3個CDR。
適合地，IL-33軸拮抗劑係包含根據SEQ ID NO:19的輕鏈可變區中的3個CDR的結合分子。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子，該結合分子可以包含例如獨立地選自SEQ ID NO:1、7、11、13、16、17和18的重鏈可變區中的3個CDR，以及例如獨立地選自SEQ ID NO:19、25、29、31、34、35和36的輕鏈可變區中的3個CDR。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子，該結合分子包含根據SEQ ID NO:1的重鏈可變區中的3個CDR，以及根據SEQ ID NO:19的輕鏈可變區中的3個CDR。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係可以包含可變重鏈結構域（VH）和可變輕鏈結構域（VL）的結合分子，VH具有分別具有序列SEQ ID NO: 37、38和39的VH CDR 1-3，其中一個或多個VHCDR具有3個或更少的單個胺基酸取代、插入和/或缺失。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH結構域的結合分子，VH結構域包含分別具有SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH結構域的結合分子，VH結構域包含分別由SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39組成的VHCDR 1-3。
因此，適合地，IL-33拮抗劑係可以包含可變重鏈結構域（VH）和可變輕鏈結構域（VL）的結合分子，VL具有分別具有SEQ ID NO: 40、41和42的序列的VL CDR 1-3，其中一個或多個VLCDR具有3個或更少的單個胺基酸取代、插入和/或缺失。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VL結構域的結合分子，VL結構域包含分別具有SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VL結構域的結合分子，VL結構域包含分別由SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42組成的VLCDR 1-3。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係結合分子，該結合分子可以包含具有SEQ ID NO: 37的序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 38的序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO: 39的序列的VHCDR3、具有SEQ ID NO: 40的序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 41的序列的VLCDR2、以及具有SEQ ID NO: 42的序列的VLCDR3。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中HCVR/VH具有與根據SEQ ID NO: 1、7、11、13、16、17和18的HCVR/VH至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中HCVR/VH具有與根據SEQ ID NO: 1的HCVR/VH至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中上文揭露的HCVR/VH具有這樣的序列，其中框架中的1、2、3或4個胺基酸缺失、用不同胺基酸插入和/或獨立地替換。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中LCVR/VL具有與根據SEQ ID NO: 19、25、29、31、34、35和36的LCVR/VL至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中LCVR/VL具有與根據SEQ ID NO: 19的LCVR/VL至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗體或其結合片段，其中上文揭露的LCVR/VL具有如下序列，其中框架中的1、2、3或4個胺基酸獨立地缺失、用不同胺基酸插入和/或替換。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗IL-33抗體或其結合片段，其中VH具有與根據SEQ ID NO: 1、7、11、13、16、17和18的HCVR/VH至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列，並且VL具有與根據SEQ ID NO: 19、25、29、31、34、35和36的LCVR/VL至少90%，例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗IL-33抗體或其結合片段，其中HCVR/VH具有由SEQ ID NO: 1、7、11、13、16、17和18組成的胺基酸序列，並且LCVR/VL具有由SEQ ID NO: 19、25、29、31、34、35和36組成的胺基酸序列。
因此，適合地，IL-33軸拮抗劑係包含VH和VL的抗IL-33抗體或其結合片段，其中HCVR/VH具有由SEQ ID NO: 1組成的胺基酸序列，並且LCVR/VL具有由SEQ ID NO: 19組成的胺基酸序列。適合地，在此類實例中，IL-33軸拮抗劑係33_640087-7B（另外稱為托雷奇單抗）。 有效量和施用
本文所述之醫學用途和方法中的IL-33軸拮抗劑可以以藥物組成物的形式施用至受試者。
適合地，本文中對「一種/該（a/the）IL-33軸拮抗劑」的任何提及也可以指包含一種/該（an/the）IL-33軸拮抗劑的藥物組成物。適合地，該藥物組成物可以組合包含一種或多種IL-33軸拮抗劑。
適合地，IL-33軸拮抗劑可以以藥物有效量施用以用於體內治療如本文中治療方面的醫學用途和方法中所定義的呼吸窘迫。
適合地，應當將IL-33軸拮抗劑的「藥學有效量」或「治療有效量」理解為意指足以實現與IL-33軸內的靶分子有效結合並且實現益處，例如改善如本文中醫學用途/方法中所列舉的疾病或病症（諸如呼吸窘迫）的症狀的量。
適合地，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物可以根據前述治療方法/醫學用途以足以產生治療效果的量施用至人或其他動物。
可以被視為「藥學上有效量」或「治療有效量」的IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物的合適劑量可以由技術人員使用已知技術計算。在一個實例中，合適的劑量可以是約300 mg。
適合地，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物可以按常規劑型施用至此種人或其他動物，該劑型藉由根據已知技術將IL-33軸拮抗劑與一種或多種常規藥學上可接受的載體或稀釋劑組合來製備。
熟悉該項技術者應認識到，藥學上可接受的載體或稀釋劑的形式和特徵藉由與其組合的活性成分的量、施用途徑以及其他熟知變數來確定。熟悉該項技術者應進一步瞭解，包含一種或多種種類的IL-33軸拮抗劑的混合物可以被證明係特別有效的。
可以與載體材料組合以產生單一劑型的IL-33軸拮抗劑的量將根據所治療的受試者和特定的施用方式而變化。適合地，IL-33軸拮抗劑可以按單劑量、多劑量或經確定時間段以輸注形式施用。適合地，也可以調整劑量方案以提供最佳的所需反應（例如，治療性或預防性反應）。
適合地，IL-33軸拮抗劑經配製以便促進活性IL-33軸拮抗劑的施用並且提升其穩定性。
適合地，藥物組成物被配製為包含藥學上可接受的無毒的無菌載體，諸如生理鹽水、無毒緩衝劑、防腐劑等。
用於本文揭露的治療方法中的合適配製物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學] (Mack Publishing Co. [麥克出版公司]) 第16版 (1980) 中。
在一些實例中，將IL-33軸拮抗劑配製為液體。在一些實例中，該液體配製物包含以下：20 mM L-組胺酸/L-組胺酸-鹽酸鹽、220 mM L-精胺酸-鹽酸鹽、0.03%（w/v）聚山梨醇酯80，pH 5.5。在一些實例中，該配製物包含150 mg/ml IL-33軸拮抗劑。
將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物施用至有需要的受試者之方法係熟悉該項技術者所熟知的或容易由熟悉該項技術者來確定的。
適合地，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物的施用途徑可以是例如口服、腸胃外、藉由吸入或局部。適合地，如本文所用的，術語腸胃外包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、經直腸或經陰道施用。
適合地，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物可以按可接受的劑型（包括例如膠囊、片劑、水性混懸劑或溶液）口服施用。
適合地，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物可以藉由經鼻氣霧劑或吸入施用。
在一個實例中，將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物靜脈內施用。
在一個實例中，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物以300 mg至600 mg（例如，350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg）的劑量施用。在一個實例中，將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物適合地以300 mg至600 mg的劑量（即，使用平劑量而不是根據體重的劑量）靜脈內施用。在一個實例中，將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物以300 mg的劑量靜脈內施用。
在一個實例中，在受試者住院治療後，施用IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物。在一個實例中，在受試者住院治療12、24、48或36小時內。在一個實例中，在受試者住院治療36小時內。適合地，可以將受試者住院治療視為入院。
在一個實例中，在呼吸病毒感染症狀出現後，施用IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物長達約14天。
本揭露中使用的給藥方案可以包括僅施用單劑量的IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物，或者可以包括多劑量（特別是兩個劑量）。在特定實例中，本揭露之療法包括向受試者施用單劑量的IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物。也就是說，本文揭露的治療方法包括在療程中施用單劑量的IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物。
當施用多個劑量的抗體時，將劑量適當地間隔開，即在劑量之間留有適當長度的間隙。在一個實例中，適合地可以在第一劑量後，約每週一次、每兩週一次、每四周一次、每6週一次、每8週一次施用IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物。適合地，第一劑量可以在受試者住院治療36小時內。通常，當在本揭露中施用多個劑量時，每個劑量具有相同量的抗體。在一個實例中，以第一劑量和視需要第二劑量施用IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物，其中第二劑量在第一劑量後約兩周。在一些實例中，給藥方案包括施用第一劑量，然後在兩周後視需要施用第二劑量，這取決於受試者的臨床狀況/進展。適合地，第一劑量可以在受試者住院治療36小時內施用。適合地，可以在呼吸道病毒感染症狀發作後多達約14天內施用第一劑量。在一個實例中，IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物以單劑量施用。
在一個實例中，在受試者住院治療36小時內，將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物以300 mg的劑量靜脈內施用。適合地，其可以是單劑量。
在一個實例中，在受試者出現呼吸病毒感染症狀後，將IL-33軸拮抗劑或其藥物組成物以300 mg的劑量靜脈內施用長達約14天。適合地，其可以是單劑量。
無
現在將參考以下附圖藉由舉例來描述本揭露之某些要素，在附圖中：
[圖1]：示出了在ACCORD 2a期研究兩個時期期間之患者招募。
[圖2A-2C]：示出了在ACCORD 2a期研究期間患者中IL-33/sST2之測量。示出了在研究的第29天用SoC進行治療的患者相比於用SoC與托雷奇單抗組合治療的患者的死亡或有呼吸衰竭的數量，(a) 總體，(b) 根據低於參考值的低IL-33/sST2基線水平分組，或 (c) 根據等於或超過參考值的高IL-33/sST2基線水平分組。 本揭露現在將參考以下非限制性實例進行描述，其中： 實例 較高的基線 IL-33/sST2 水平係鑒定 IL-33 軸拮抗劑響應者的預測生物標誌物
來自患有SARS-CoV-2感染的患者的血清樣本獲自2a期ACCORD研究中招募的患者（EudraCT編號：2020-001736-95，Wilkinson等人, 2020）。如圖1所示，在整個大流行的兩個時期內招募患者。
將患者隨機分配，並且在29天的時間內接受單獨的標準治療（SoC）或與抗IL-33抗體（托雷奇單抗）的組合治療（300 mg IV和視需要的第二劑量（如果在第15天進行侵入性通氣））。藉由以下程序施用300 mg IV劑量：將2 ml托雷奇單抗用8 ml鹽水稀釋至總體積為10 ml，並且使用IV線過濾器經1-2分鐘經由IV推注，並且然後用5 ml生理鹽水進行IV沖洗向患者施用。
隨著對SARS-CoV-2病毒的理解的發展，SoC在ACCORD研究的兩個時期期間有所不同。每個時期內使用的SoC示出於下表2。在ACCORD研究的第二時期中的SoC療法更準確地反映了當下最好的實踐。 [表2] - SoC
ACCORD ：按時期分的關鍵 SoC 療法
   1 期（20年5月20日至20年7月24日） 2 期（20年12月8日至21年3月2日）
   SoC （ N=12 ） 托雷奇單抗（ N=4 ） SoC （ N=32 ） 托雷奇單抗（ N=50 ）
瑞德西韋 17% 25% 56% 36%
地塞米松 58% 75% 100% 94%
托珠單抗 0% 0% 16% 12%
測量來自用托雷奇單抗 + 標準治療給藥的患者（n=46作為基線，第5天n=37，第10天n=10）和僅用SoC給藥的患者（n=37基線，第5天n=23，第10天n=10）的血清在1:4稀釋度下的IL-33/sST2。
收集後，將所有血清樣本均在-80°C下以等分試樣保存。
使用表3中描述的抗體對使用S-PLEX ®技術在MSD（美國蓋瑟斯堡）對獲自患者的血清樣本進行MSD S-PLEX assays ®，以測量血清中IL-33/sST2的水平。
注意，如上文所解釋，本領域中可行的任何其他測定方法都可以用於測量血清樣本中IL-33/sST2的水平。 [表3] - 用於IL-33/sST2測定的抗體對
測定 結合分子（捕獲Ab） 報告分子（檢測Ab）
IL-33/sST2 AB1070008（參見本文其他地方描述的序列） R&D systems MAB5232
[表4] - MSD S-PLEX assays ®的估計的檢測下限（LLOD）
IL-33測定形式 MSD S-PLEX assay ®
估計的LLOD（pg/ml）
IL-33/sST2複合物 0.370
估計的LLOD計算為偏離標準曲線的濃度，其產生的信號高於僅稀釋劑（僅緩衝液）2.5個標準差。
定製MSD S-PLEX IL-33/sST2複合物測定由中尺度發現公司（Mesoscale Discovery）（MSD）準備和驗證，並且根據製造商的說明進行。除非另有說明，否則所有孵育都需要在室溫（RT）下進行板搖動。將板用洗滌緩衝液（磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）/0.05% Tween-20）洗滌3次。將生物素包衣捕獲mAb（表5）在具有S-Plex包衣試劑（表5）的Diluent 100（MSD）中稀釋。將測定板（MSD）用50 μl/孔的包衣溶液包衣並且孵育1 h。藉由在稀釋劑101（MSD）中稀釋S-Plex封閉試劑（MSD）來製備封閉試劑（1x終濃度）。藉由將儲備液在稀釋劑100中稀釋至最高標準品濃度（表5）並且進行4倍連續稀釋來產生重組IL-33/sST2複合物標準曲線。將25 μl封閉試劑添加到所有孔中，並且將25 μl標準品和樣本添加到孔中並且孵育1.5 h。藉由將TURBO-boost標記的檢測mAb儲備液（表5）在稀釋劑3（MSD）中稀釋至使用濃度來製備TURBO-boost溶液。將板洗滌，並且每孔添加50 μl TURBO-boost檢測mAb溶液，並且孵育1 h。將板洗滌，並且每孔添加50 μl增強溶液（MSD），並且孵育30 min。將板洗滌，並且每孔添加50 μl檢測溶液（MSD），並且在26°C下孵育1 h。將板洗滌，並且每孔添加150 μl 1x讀取緩衝液A（MSD）。在MSD MESO SECTOR S600儀器上讀取板。 [表5] - 抗體和IL-33/sST2標準品的濃度
試劑 IL-33/ST2複合物測定
生物素包衣捕獲Ab（µg/ml） 0.25
TURBO-boost檢測Ab（µg/ml） 0.1
最高標準品（單位/ml）* 1000
* IL-33/sST2複合物的數據以單位/ml表示；如果假設IL-33/sST2標準品100%形成複合物，這可以近似為pg/ml。
MSD S-PLEX測定的靈敏度足以確定患者血清中IL-33/sST2的pg/ml水平。
基於基線IL-33/sST2的中值，對終點「第29天死亡或呼吸衰竭」進行子組分析。基線時的中值為30.15 U/ml，並且子組被定義為IL-33低：基線IL-33/sST2 ＜ 30.15 U/ml；IL-33高：基線IL-33/sST2 ＞= 30.15 U/ml。
計算每個子組中每種治療在第29天死亡或呼吸衰竭的受試者的比例，並且計算每個子組的相對風險（托雷奇單抗 : 安慰劑）以及80%置信區間。另外，還對每個子組擬合邏輯回歸模型，調整年齡（連續）和基線嚴重程度（WHO得分為「3或4」相比於「5」）。由邏輯回歸模型，計算每個子組在第29天死亡或呼吸衰竭的優勢比（托雷奇單抗 : 安慰劑）以及80%置信區間。
使用該測定，確定當用托雷奇單抗治療29天後，具有等於或高於30.15 pg/ml的高基線血清IL-33/sST2水平的那些患者死亡或呼吸衰竭的可能性大大降低，如表6和圖2所示。
此類患者形成有可能良好響應於IL-33軸拮抗劑治療的子組，從而提供了分層和選擇呼吸窘迫患者以用IL-33軸拮抗劑進行治療之方法。治療可以非常適用於因病毒性下呼吸道感染而住院的需要補氧的呼吸窘迫受試者。該等受試者特別有死亡和或進展到有創機械通氣（IMV）或ECMO的風險。 [表6]
子組       SoC（n=16） 托雷奇單抗+SoC（n=25）
IL-33/sST2 ＜ 30.15 pg/ml 在第29天死亡或呼吸衰竭 是：n（%） 4（25%） 5（20%）
否：n（%） 12（75%） 20（80%）
風險比（80% CI）*    N/A 0.8（0.38，1.70）
優勢比（80% CI）*    N/A 1.01（0.33，3.10）
         SoC（n=21） 托雷奇單抗+SoC（n=21）
IL-33/sST2 ≥ 30.15 pg/ml 在第29天死亡或呼吸衰竭 是：n（%） 7（33%） 3（14%）
否：n（%） 14（67%） 18（86%）
風險比（80% CI）*    N/A 0.43（0.19，0.95）
優勢比（80% CI）*    N/A 0.33（0.10，1.12）
表 1 中的序列以外的序列 IL-33 軸拮抗劑結合分子（托雷奇單抗）：VH CDR 1-3： VH CDR1 SEQ ID NO 37：SYAMS VH CDR2 SEQ ID NO 38：GISAIDQSTYYADSVKG VH CDR3 SEQ ID NO 39：QKFMQLWGGGLRYPFGY VL CDR 1-3： VL CDR1 SEQ ID NO 40：SGEGMGDKYAA VL CDR2 SEQ ID NO 41：RDTKRPS VL CDR3 SEQ ID NO 42：GVIQDNTGV 抗 IL-33/sST2 抗體（ AB1070008 ）：根據SEQ ID NO: 43的AB1070008 VH 根據SEQ ID NO: 44的AB1070008 VL AB1070008 VHCDR 1-3： VH CDR1 SEQ ID NO:45：SYYIH VH CDR2 SEQ ID NO:46 WIYPGSGNTKYNEKFK VH CDR3 SEQ ID NO:47 GFHYYGRMDY AB1070008 VLCDR 1-3： VL CDR1 SEQ ID NO:48：RASQEISGYLS VL CDR2 SEQ ID NO:49：STSTLDS VL CDR3 SEQ ID NO:50：LQYASSPWT 托雷奇單抗重鏈序列（ SEQ ID NO: 51 ）： 托雷奇單抗輕鏈序列（ SEQ ID NO: 52 ）：
無
TW202423973A_112131224_SEQL.xml

Claims (38)

  1. 一種治療患有呼吸窘迫的受試者或預防有呼吸窘迫風險的受試者的呼吸窘迫之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，其中已確定獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，其中該抗IL-33抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL），該VH具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該VL具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
  2. 一種預防有急性呼吸衰竭風險的受試者的急性呼吸衰竭之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，其中已確定獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，其中該抗IL-33抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
  3. 如請求項1或2所述之方法，該方法進一步包括以下步驟 ：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平，以及如果獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，則向該受試者施用有效量的該抗IL-33抗體或其抗原結合片段。
  4. 一種選擇患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者以用抗IL-33抗體或其抗原結合片段進行治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，則選擇該受試者進行所述治療，其中該抗IL-33抗體或其片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
  5. 一種確定患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者是否有可能響應於用抗IL-33抗體或其抗原結合片段的治療之方法，該方法包括：測量獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平；以及如果該樣本中IL-33/sST2的測量水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，則確定該受試者有可能響應於所述治療，其中該抗IL-33抗體或其片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
  6. 如任一前述請求項所述之方法，其中該參考水平為26 pg/ml、27 pg/ml、28 pg/ml、29 pg/ml或30 pg/ml，較佳的是，其中該參考水平為30.15 pg/ml。
  7. 如任一前述請求項所述之方法，其中該樣本係全血樣本、血清樣本、血漿樣本或其組合。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該樣本係血清樣本。
  9. 如任一前述請求項所述之方法，其中該呼吸窘迫係急性呼吸衰竭。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該急性呼吸衰竭係1型或2型急性呼吸衰竭。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該急性呼吸衰竭係1型急性呼吸衰竭。
  12. 如請求項9至11中任一項所述之方法，其中該急性呼吸衰竭由選自以下的疾病、障礙、病症或感染引起：肺炎、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、氣喘、支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、心臟衰竭、心肌缺血、二尖瓣狹窄、肺水腫、肺栓塞、血栓性栓塞、囊腫纖維化、肌萎縮側索硬化、肌肉萎縮症、格巴二氏症候群、重症肌無力、脊髓灰質炎、多發性肌炎、肉毒中毒、低鉀血症、低磷酸鹽血症、黏液水腫、甲狀腺功能低下症、敗血症、中風、急性胰臟炎、輸血、再灌注、藥物或酒精過量、急性肺損傷、胸部創傷、病毒或細菌感染、吸入性損傷（由於吸入煙霧、煙或化學物質）、誤吸和近乎淹溺。
  13. 如請求項9至11中任一項所述之方法，其中該急性呼吸衰竭由細菌、真菌或病毒感染，較佳的是病毒性呼吸道感染，更較佳的是SARS-Cov-2感染引起。
  14. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有COVID-19。
  15. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有肺炎，或疑似患有肺炎。
  16. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有病毒性肺炎，或疑似患有病毒性肺炎。
  17. 如請求項15或16所述之方法，其中該病毒性肺炎由以下引起：A型流感病毒、B型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、間質肺炎病毒、SARS-COV、中東呼吸綜合症病毒（MERS-CoV）、漢坦病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒、巨細胞病毒或天花病毒或登革熱病毒。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該病毒性肺炎由A型流感病毒、B型流感病毒、呼吸道融合細胞病毒或人副流感病毒引起。
  19. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有急性呼吸衰竭或有急性呼吸衰竭的風險，該急性呼吸衰竭由COVID-19和/或病毒性肺炎引起。
  20. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有1型或2型急性呼吸衰竭或有1型或2型急性呼吸衰竭的風險，該1型或2型急性呼吸衰竭由COVID-19和/或病毒性肺炎引起。
  21. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者對SARS-Cov-2感染測試呈陽性。
  22. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有病毒性下呼吸道感染或疾病。
  23. 如任一前述請求項所述之方法，其中該抗IL-33抗體或其抗原結合片段包含根據SEQ ID NO:1的重鏈可變區（VH）和根據SEQ ID NO.19的輕鏈可變區（VL）。
  24. 如任一前述請求項所述之方法，其中該IL-33軸拮抗劑係托雷奇單抗。
  25. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者需要補氧或通氣。
  26. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者住院。
  27. 如任一前述請求項所述之方法，其中該受試者患有病毒性下呼吸道感染或疾病，住院並且需要補氧或通氣。
  28. 如任一前述請求項所述之方法，其中在如請求項1至27中任一項所述之方法之前，該受試者住院。
  29. 如請求項3-28中任一項所述之方法，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平的測量包括對獲自該受試者的樣本進行測定以確定IL-33/sST2的水平。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該測定係免疫測定。
  31. 如請求項3-30中任一項所述之方法，其中獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平的測量包括以下步驟：(i) 在足以形成複合物的條件下使該樣本與能夠與IL-33/sST2結合的一種或多種結合分子接觸，以及 (ii) 檢測該樣本中IL-33/sST2複合物的水平。
  32. 如請求項31所述之方法，該方法進一步包括步驟 (iii) 使該等複合物與能夠與該一種或多種複合物結合的一種或多種報告分子接觸。
  33. 如請求項31或32所述之方法，其中該一種或多種結合分子和該一種或多種報告分子係抗體或其抗原結合片段。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該一種或多種結合分子係抗IL-33/sST2抗體或其抗原結合片段，並且其中該一種或多種報告分子係抗IL-33/sST2結合分子複合物抗體或其抗原結合片段。
  35. 如請求項34所述之方法，其中該等抗IL-33/sST2抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 45、SEQ ID NO: 46和SEQ ID NO: 47的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49和SEQ ID NO: 50的VLCDR 1-3。
  36. 如請求項34或35所述之方法，其中該等抗IL-33/sST2抗體或其抗原結合片段包含根據SEQ ID NO: 43的重鏈可變區（VH）和根據SEQ ID NO.44的輕鏈可變區（VL）。
  37. 一種降低患有呼吸窘迫或有風險患上呼吸窘迫的受試者的死亡和/或急性呼吸衰竭的可能性之方法，該方法包括向該受試者施用有效量的抗IL-33抗體或其抗原結合片段，其中已確定獲自該受試者的樣本中IL-33/sST2的水平大於或等於25 pg/ml的參考水平，其中該抗IL-33抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38和SEQ ID NO: 39的VHCDR 1-3，該輕鏈可變區具有分別為SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41和SEQ ID NO: 42的VLCDR 1-3。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該受試者患有病毒性下呼吸道感染或疾病，住院並且需要補氧或通氣。
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