TW202423402A

TW202423402A - Hdac抑制劑化合物之投藥方法

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Publication number: TW202423402A
Application number: TW112139977A
Authority: TW
Inventors: 艾曼埃爾金迪; 安德魯斯科拉; 比利亞娜納吉索姆巴蒂
Original assignee: 美商維拉克塔股份有限公司
Priority date: 2022-10-21
Filing date: 2023-10-19
Publication date: 2024-06-16
Also published as: WO2024086688A1

Abstract

本文描述一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少1小時投與；藉此治療該個體的該癌症。

Description

HDAC抑制劑化合物之投藥方法

潛伏病毒感染與若干類型之癌症(包括淋巴瘤及癌瘤)相關。在此等惡性腫瘤中，病毒以極少病毒基因表現之潛伏狀態存在。本文描述針對潛伏病毒相關惡性腫瘤之新穎治療策略，其涉及溶解循環之藥理學再活化以使腫瘤細胞易受抗病毒藥物之細胞毒性活性影響。在某些情況下，此策略利用病毒性激酶(例如BGLF4及BXLF1)之能力使核苷類似物類別之藥物的抗病毒前藥磷酸化，從而將前藥轉化成具有細胞毒性活性的藥物。

本文所描述之方法包括HDAC抑制劑之劑量分次以允許對潛伏感染細胞之最大HDAC抑制劑暴露，此增加HDAC抑制劑及抗病毒劑之組合的治療功效。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含投與第一劑量的那替司他及第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與，且其中在6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。

在一個態樣中，提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少1小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，治療癌症之方法進一步包含投與有效量之抗病毒劑。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少2小時投與。

在另一態樣中，提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少一小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療個體的癌症。

在一個態樣中，提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少兩小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少3小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少4小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少5小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少6小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過18小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過12小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過8小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過6小時投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過4小時投與。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，(a) HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克；且(b) HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量及HDAC抑制劑的第二劑量為不同量。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量及HDAC抑制劑的第二劑量為相同量。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為比HDAC抑制劑的第二劑量高的量。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為比HDAC抑制劑的第一劑量高的量。在某些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與個體。在某些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與個體。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與個體。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與個體。在某些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑同時給與個體。在某些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑與第二劑量的HDAC抑制劑之間的時間給與個體。在某些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後的時間給與個體。在某些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前的時間給與個體。在某些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑同時給與個體。在某些實施例中，HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、莫塞諾他(mocetinostat)、貝林諾他(belinostat)、普拉諾他(pracinostat)、吉韋諾他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、CDX101、西達本胺(chidamide)、多瑪諾他(domatinostat)、恩替諾他(entinostat)、妥西司他(tucidinostat)、阿貝司他(abexinostat)、非米司他(fimepinostat)、奎西諾他(quisinostat)、瑞考司他(ricolinostat)、雷米諾他(resminostat)、那替司他(nanatinostat)及其組合。在某些實施例中，HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性。在某些實施例中，HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性，而不會抑制IIa類、IIb類、III類或IV類組蛋白去乙醯酶之活性。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於24小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於4小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。在某些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物、細胞巨大病毒(CMV)抗病毒劑、單純疱疹病毒(herpes simplex virus；HSV)抗病毒劑或埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)抗病毒劑。在某些實施例中，核苷類似物選自由以下組成之清單：阿克洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及泛昔洛韋(famciclovir)。在某些實施例中，核苷類似物為纈更昔洛韋。在某些實施例中，其中纈更昔洛韋係以約1800毫克之每日總劑量投與。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以約900毫克之每日總劑量投與。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以約450毫克之每日總劑量投與。在某些實施例中，個體係根據治療時程進行治療，其中在治療時程中每天對個體投與第一及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，個體係根據治療時程進行治療，其中在治療時程中至少三天不對個體投與第一及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，在治療時程中至少四天不對個體投與第一及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，在治療時程中至少五天不對個體投與第一及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與抗病毒劑。在某些實施例中，治療時程為7天之時段。在某些實施例中，重複該治療時程。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以約1800毫克之每日總劑量投與持續三週之時段。在某些實施例中，在三週之時段之後，纈更昔洛韋係以約900毫克之每日總劑量投與。在某些實施例中，癌症為淋巴增生性病症。在某些實施例中，癌症為實體組織癌。在某些實施例中，該實體組織癌為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、胰臟癌或肺癌。在某些實施例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤、T細胞白血病或淋巴瘤、NK細胞白血病或淋巴瘤、結外自然殺手(natural killer；NK)/T細胞淋巴瘤、或NK/T細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒相關白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為細胞巨大病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中那替司他的第一劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，且那替司他的第二劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量不同的量，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。在某些實施例中，該方法進一步包含投與有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中那替司他的第一劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量不同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中第一劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量不同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克，且那替司他的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克，且那替司他的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克，且那替司他的第二劑量為約10毫克。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中那替司他的第一劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，且那替司他的第二劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量相同的量，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。在某些實施例中，該方法進一步包含投與有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中第一劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約50毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量相同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中第一劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量相同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克，且那替司他的第二劑量為約40毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克，且那替司他的第二劑量為約30毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克，且那替司他的第二劑量為約20毫克。

在另一態樣中，提供一種套組，其包含：(a) HDAC抑制劑之第一劑型，其包含第一量之HDAC抑制劑；及(b) HDAC抑制劑之第二劑型，其包含第二量之HDAC抑制劑。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型包含相同的量。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型包含不同的量。在某些實施例中，該套組進一步包含抗病毒劑。在某些實施例中，該套組包含複數種口服劑型，其中包含HDAC抑制劑及抗病毒劑之口服劑型係共同封裝或共同調配成單一口服劑型，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含抗病毒劑且不包含HDAC抑制劑。在某些實施例中，該套組包含複數種口服劑型，其中包含HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型係共同封裝。在某些實施例中，該套組包含複數種口服劑型，其中包含HDAC抑制劑及抗病毒劑之口服劑型係共同調配。在某些實施例中，該複數種口服劑型為丸劑、膠囊、錠劑或凝膠蓋。在某些實施例中，HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、阿貝司他、非米司他、奎西諾他、瑞考司他、雷米諾他、那替司他及其組合。在某些實施例中，HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於24小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於12小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑之特徵在於小於4小時之消除半衰期。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。在某些實施例中，抗病毒劑之細胞毒活性係由病毒性激酶活化。在某些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物。在某些實施例中，核苷類似物選自由以下組成之清單：阿昔洛韋(aciclovir)、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在某些實施例中，核苷類似物為纈更昔洛韋。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約900毫克纈更昔洛韋。在某些實施例中，該複數種口服劑型包含約450毫克纈更昔洛韋。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約40毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約30毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約20毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約10毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑型為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約40毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約30毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約20毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約10毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第二劑型為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑包含那替司他，且抗病毒劑包含纈更昔洛韋。

在另一態樣中，本文描述一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與第一劑量的那替司他及第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與，且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為約20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約10小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗病毒劑。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約5 mg至約40 mg，且那替司他的第二劑量為約5 mg至約40 mg。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10 mg，且那替司他的第二劑量為約10 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過100 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約15 mg，且那替司他的第二劑量為約15 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過300 ng/mL。如技術方案47至50中任一項之方法，其中那替司他的第一劑量為約20 mg，且那替司他的第二劑量為約10 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20 mg，且那替司他的第二劑量為約20 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30 mg，且那替司他的第二劑量為約20 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30 mg，且那替司他的第二劑量為約30 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40 mg，且那替司他的第二劑量為約30 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40 mg，且那替司他的第二劑量為約40 mg。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在某些實施例中，癌症為淋巴增生性病症。在某些實施例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤、T細胞白血病或淋巴瘤、NK細胞白血病或淋巴瘤、結外自然殺手(NK)/T細胞淋巴瘤、或NK/T細胞白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒相關白血病或淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為實體組織癌。在某些實施例中，該實體組織癌為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤、胰臟癌或肺癌。在某些實施例中，實體組織癌為鼻咽癌。在某些實施例中，實體組織癌為胃癌。在某些實施例中，實體組織癌為平滑肌肉瘤。在某些實施例中，實體組織癌為唾液腺癌。在某些實施例中，實體組織癌為平滑肌肉瘤。

交叉參考

本申請案主張以下各者之權益：2022年10月21日申請之美國臨時申請第63/380,496號、2023年5月11日申請之美國臨時申請第63/501,647號及2023年10月4日申請之美國臨時申請第63/587,954號，其所有均以全文引用之方式併入本文中。

需要治療及/或預防病毒性癌症及腫瘤之方法。許多患者具有如下潛伏感染：其中存在病毒，但不表現常用抗病毒藥物(諸如阿克洛韋、更昔洛韋及纈更昔洛韋)之目標：病毒蛋白，諸如病毒性胸苷激酶、病毒性蛋白激酶或病毒性聚合酶。病毒誘導藥物(諸如組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑))可用於誘導或再誘導個體中之病毒感染細胞中的病毒性胸苷激酶、病毒性蛋白激酶或病毒性聚合酶之表現；可接著用作為細胞毒性癌症殺傷劑之抗病毒劑治療個體。由於疱疹病毒及/或其他潛伏病毒感染可能與多種癌症及/或腫瘤相關，所以用HDAC抑制劑與作為細胞毒性劑之抗病毒劑組合活化潛伏病毒為預防或治療此類病狀方面的適用療法。

儘管HDAC抑制劑處理與抗病毒劑處理組合對於許多癌症或腫瘤具有前景，但若細胞中存在之HDAC不暴露於HDAC抑制劑足夠時間以允許可被抗病毒劑靶向之病毒基因表現，則HDAC抑制劑處理可為次最佳的。本文顯示且描述分次投藥HDAC抑制劑(例如兩個劑量在同一天間隔兩小時或更多小時)之方法。此類方法具有增加HDAC抑制劑暴露且增加病毒基因表現之潛能。

在一些情況下，拆分HDAC抑制劑之劑量(例如2-4小時間隔)增加EBV蛋白激酶BGLF4之表現。在一些情況下，每天投與HDAC抑制劑使得抗腫瘤活性能夠相較於以更低頻率(例如一週小於7天)投與HDAC抑制劑增加。在一些情況下，在鼠類EBV+胃癌異種移植模型中，拆分HDAC抑制劑之劑量(例如2-4小時間隔)顯著增加組合療法(例如那替司他及纈更昔洛韋)之抗腫瘤活性。在一些情況下，安全性資料表明，患有某些種類之癌症(例如鼻咽癌)之患者耐受增加劑量的HDAC抑制劑(例如那替司他)。

本文提供用於治療病毒性疾病及癌症且有效地減小副作用，因此改善生活質量且擴展治療選擇方案的方法及組合物。癌症或腫瘤可能與潛伏病毒感染相關。該等方法可包含在同一天向個體投與兩次或更多次劑量之HDAC抑制劑的步驟。該等方法可包含在同一天向個體投與兩次或更多次劑量之HDAC抑制劑及向個體投與抗病毒劑的步驟。該方法可包含向個體投與病毒性基因誘導劑、抗病毒劑及一或多種額外藥劑之步驟。該方法可包括以相同或單獨調配物形式共投與口服HDAC抑制劑及抗病毒劑。

方法及組合物可用於治療及/或預防本文所描述之癌症中之任一者。本文所描述之HDAC抑制劑及/或抗病毒劑中之任一者可用於所提供發明之方法及組合物。受抑制的HDAC可為I類HDAC中之任一者，例如HDAC1、HDAC2及HDAC3。受抑制的HDAC可為IIb類HDAC，例如HDAC10。HDAC抑制劑可為苯甲醯胺。苯甲醯胺可為4SC-202。苯甲醯胺可為西達本胺(chidamide) (亦稱為CS055或HBI-8000)。HDAC抑制劑可選自由以下組成之清單：伏立諾他、羅米地辛、莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、阿貝司他、非米司他、奎西諾他、瑞考司他、雷米諾他及那替司他。HDAC抑制劑可為那替司他。

可向個體投與本文所描述之一或多種額外藥劑。可基於個體患有或疑似患有之病狀類型來選擇額外藥劑以用於投與。

本發明之另一態樣係關於包含藥劑或藥劑(例如HDAC抑制劑、抗病毒劑或視情況選用之一或多種額外藥劑)之組合之醫藥組合物的調配物、投與途徑及有效劑量。HDAC抑制劑、抗病毒劑或視情況選用之一或多種額外藥劑可以個別醫藥組合物形式向個體投與，或可共同調配於單一醫藥組合物中。醫藥組合可為口服調配物。口服調配物可為丸劑、膠囊或錠劑。在某些實施例中，丸劑、膠囊或錠劑可包含共同調配劑量之HDAC抑制劑及抗病毒劑。抗病毒劑可為疱疹、埃-巴二氏病毒或細胞巨大病毒抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之清單：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋，及其組合。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。

在一個態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)，其中HDAC抑制劑之特徵在於小於30小時的消除半衰期，其中在治療時程中每天對個體投與HDAC抑制劑。

在另一態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)，其中HDAC抑制劑之特徵在於小於30小時之消除半衰期；及(b)有效量之抗病毒藥物；其中個體係根據治療時程治療，其中在治療時程中每天對個體投與HDAC抑制劑。

在另一態樣中，本文描述一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)，其中HDAC抑制劑之特徵在於小於30小時之消除半衰期；及(b)有效量之抗病毒藥物；其中個體係根據治療時程治療，其中在治療時程中至少一天不對個體投與HDAC抑制劑。

在另一態樣中，提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少一小時投與，藉此治療個體的癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少兩小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療個體的癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中那替司他的第一劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，且那替司他的第二劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量不同的量，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中第一劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量不同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少一小時但在16小時內投與，其中那替司他的第一劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，且那替司他的第二劑量之有效量為約5毫克至約50毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量相同的量，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中第一劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，且第二劑量的那替司他之有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的第一劑量為與那替司他的第二劑量相同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症。

在另一態樣中，提供一種套組，其包含：(a) HDAC抑制劑之第一劑型，其包含第一量之HDAC抑制劑；及(b) HDAC抑制劑之第二劑型，其包含第二量之HDAC抑制劑。定義

在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各種實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐所提供實施例。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即視為「包括但不限於」。除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」的含義而採用。此外，本文所提供之標題僅為方便起見，且不解釋所主張之實施例之範疇或含義。

依本文所用，術語「約」係指所陳述量附近10%或更小之量。

如本文所用，術語「個體(individual)」、「患者」或「個體(subject)」係指經診斷患有、疑似罹患或處於罹患至少一種所描述之組合物及方法可用於治療的疾病之風險下之個體。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，哺乳動物為小鼠、大鼠、兔、狗、貓、馬、牛、綿羊、豬、山羊、駱馬、羊駝或犛牛。在某些實施例中，個體為人類。

如本文所用，關於HDAC抑制劑之術語「有效量」係指足夠誘導埃-巴二氏病毒(EBV)相關蛋白表現至適合用抗病毒劑靶向之程度的HDAC抑制劑之量。當提及抗病毒劑時，術語「有效量」係指當潛伏病毒基因已被再活化時誘導病毒感染細胞之細胞毒性作用所需的抗病毒劑之量。

如本文所用，術語「食物」係指熱量物質及具有熱量性質之營養補充劑。

如本文所用，關於兩種治療劑之投藥，「相同時間」係指在實質上相同時間或間隔約30分鐘、20分鐘或10分鐘向個體投與劑量或被個體服用。

如本文所用，「EBV相關」係指往往會由潛伏或活性埃-巴二氏病毒感染引起之疾病，包括癌症。

如本文所用，「EBV陽性」係指其中發現存在EBV基因(無論潛伏或主動表現)之疾病。

可量測來自已投與那替司他之個體之生物樣本中那替司他的含量。在某些實施例中，可量測全血、血漿或血清中那替司他的含量。 HDAC 抑制劑

組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑抑制組蛋白去乙醯酶活性。組蛋白去乙醯酶為自組蛋白移除乙醯基從而允許組蛋白更緊密地包覆DNA之一類酶。在許多情況下，HDAC抑制劑用作基因表現之誘導劑，從而誘導潛伏病毒感染細胞中基因產物之表現。在一個態樣中，本文所描述之HDAC抑制劑誘導來自EBV之病毒基因。在一個態樣中，本文所描述之HDAC抑制劑誘導來自細胞巨大病毒(CMV)之病毒基因。在一個態樣中，本文所描述之HDAC抑制劑誘導來自單純疱疹病毒(HSV)之病毒基因。基於與酵母組蛋白去乙醯酶之相似性將HDAC抑制劑分為四類：I類(包括HDAC-1、HDAC-2、HDAC-8；全部均與酵母RPD3基因相關)；IIA類(包括HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7、HDAC-9；全部均與酵母Hda1基因相關)；IIB類(包括HDAC-6、HDAC-10；全部均與酵母Hda1基因相關)；III類(亦稱為去乙醯化酶(sirtuins)：包括SIRT1-7；與Sir2基因相關)；及IV類(包括HDAC-11，具有I類及I類兩者之特徵)。HDAC抑制劑之非限制性實例包括：阿貝司他、伏立諾他、羅米地辛、莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、艾貝司他(ebexinostat)、非米司他(CUDC-907)、奎西諾他(JNJ26481585)、瑞考司他(acy-1215)、曲古黴素A (trichostatin A)、CG200745、雷米諾他、MPT0E028、泰克地那林(tacedinaline) (CI-994)、RG2833、吉韋諾他(givinostat)、KA2507、莫塞諾他、OBP-801、AR-42、皮瓦內克斯(Pivanex) (AN-9)、AMX0035、MAKV-8、MS275-SNDX-275、克維林(kevetrin) (硫脲基丁腈)、特非司他(tefinostat)、4SC202、ME-344、西他司他(citarinostat) (ACY-241)及那替司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為阿貝司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為伏立諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為羅米地辛。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為莫塞諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為貝林諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為普拉諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為吉韋諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為帕比司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為CUDC-101。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為CDX101。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為西達本胺。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為多瑪諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為恩替諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為妥西司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為艾貝司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為非米司他(CUDC-907)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為奎西諾他(JNJ26481585)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為瑞考司他(acy-1215)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為曲古黴素A。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為CG200745。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為雷米諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為MPT0E028。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為泰克地那林(CI-994)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為RG2833。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為吉韋諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為KA2507。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為莫塞諾他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為OBP-801。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為AR-42。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為皮瓦內克斯(AN-9)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為AMX0035。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為MAKV-8。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為MS275-SNDX-275。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為克維林(硫脲基丁腈)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為特非司他。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為4SC202。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為ME-344。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中之HDAC抑制劑為西他司他(ACY-241)。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。那替司他亦稱為CHR-3996及VRx-3996，其在化學上相同。那替司他之化學式為2-((1R,5S,6s)-6-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)胺基)-3-氮雜雙環并[3.1.0]己-3-基)-N-羥基嘧啶-5-甲醯胺。那替司他為選擇性I類HDAC抑制劑且揭示於美國專利第7,932,246號中，其以全文引用之方式併入本文中。 抗病毒劑

可用於本文所描述之方法中之抗病毒劑可包括根據其針對病毒感染細胞之細胞毒性活性選擇的化合物。在一個態樣中，抗病毒劑化合物可包括核苷類似物、用於治療細胞巨大病毒(CMV)之抗病毒劑、用於治療埃-巴二氏病毒(EBV)之抗病毒劑及用於治療單純疱疹病毒(HSV)之抗病毒劑。

可用於本文所描述之方法中之抗病毒劑可包括更昔洛韋、纈更昔洛韋、奧司他韋(oseltamivir) (Tamiflu™)、紮那米韋(zanamivir) (Relenza™)、阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋、阿克洛韋、阿丹弗(adefovir)、三環癸胺(amantadine)、安普那韋(amprenavir)、阿普林津(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、立普妥(atripla)、波普瑞韋(boceprevir)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、迪拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、二十二烷醇、依度尿苷(edoxudine)、依法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、福米韋生(fomivirsen)、夫沙那韋(fosamprenavir)、福斯卡美特(foscamet)、膦乙醇(fosfonet)、融合體抑制劑((例如恩夫韋地)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、肌苷、整合酶抑制劑、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、干擾素、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉韋羅(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、奈非馬韋(nelfmavir)、奈韋拉平(nevirapine)、多吉美(nexavir)、核苷類似物、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋(peramivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制劑、拉替拉韋(raltegravir)、逆轉錄酶抑制劑、利巴韋林(ribavirin)、金剛烷乙胺(rimantadine)、利托那韋(ritonavir)、嘧啶抗病毒劑、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、協同強化子(抗逆轉錄病毒)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲利志韋(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir) (Valtrex™)、維克維若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、偉拉咪定(viramidine)、紮西他濱(zalcitabine)、來特莫韋(letermovir)、馬立巴韋(maribavir)、波林福韋(brincidofovir)、菲洛昔洛韋(filociclovir)、阿美那韋(amenamevir)、普瑞利偉(pritelivir)、膦甲酸(foscarnet)、溴夫定(brivudine)、甲磺酸奈非那韋(nelfinavir mesylate)、克來夫定(clevudine)、DSTP-27、Dispiro 11826091、Dispiro 11826236、青蒿琥酸(artesunic acid)、青蒿酮(artemisone)、啡㗁𠯤核苷、(溴苯氧基十二烷二基)尿嘧啶、Ax7396、Vi7392、Vi7453、羥基吡啶酮羧酸、3-羥基-吡啶二酮、去氧腺苷、加地西韋(galedesivir)、瑞美德韋(remdesivir)、去氧胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、恩曲他濱(emtricitabine)、替比夫定(telbivudine)、索非布韋(sofosbuvir)及齊多夫定(zidovudine)。

在一些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物。在一些實施例中，核苷類似物可為阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，核苷類似物可為阿克洛韋。在一些實施例中，核苷類似物可為更昔洛韋。在一些實施例中，核苷類似物可為伐昔洛韋。在一些實施例中，核苷類似物可為纈更昔洛韋。在一些實施例中，核苷類似物可為泛昔洛韋。

在一些實施例中，抗病毒劑係以小於3000 mg/天之劑量投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以以下之劑量投與：約10 mg/天、約20 mg/天、約50 mg/天、約100 mg/天、約150 mg/天、約200 mg/天、約250 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天、約400 mg/天、約450 mg/天、約500 mg/天、約600 mg/天、約700 mg/天、約800 mg/天、約900 mg/天、約1000 mg/天、約1200 mg/天、約1250 mg/天、約1400 mg/天、約1500 mg/天、約1600 mg/天、約1750 mg/天、約1800 mg/天、約1900 mg/天、約2000 mg/天、約2250 mg/天、約2500 mg/天、約2750 mg/天、約3000 mg/天、約3250 mg/天、約3500 mg/天、約3750 mg/天、約4000 mg/天、約4250 mg/天、約4500 mg/天、約4750 mg/天或約5000 mg/天。在某些實施例中，抗病毒劑係以以下之劑量投與：小於10 mg/天、小於20 mg/天、小於50 mg/天、小於100 mg/天、小於150 mg/天、小於200 mg/天、小於250 mg/天、小於300 mg/天、小於350 mg/天、小於400 mg/天、小於450 mg/天、小於500 mg/天、小於600 mg/天、小於700 mg/天、小於800 mg/天、小於900 mg/天、小於1000 mg/天、小於1200 mg/天、小於1250 mg/天、小於1400 mg/天、小於1500 mg/天、小於1600 mg/天、小於1750 mg/天、小於1800 mg/天、小於1900 mg/天、小於2000 mg/天、小於2250 mg/天、小於2500 mg/天、小於2750 mg/天、小於3000 mg/天、小於3250 mg/天、小於3500 mg/天、小於3750 mg/天、小於4000 mg/天、小於4250 mg/天、小於4500 mg/天、小於4750 mg/天或小於5000 mg/天。在一些實施例中，抗病毒劑係以以下之劑量投與：大於10 mg/天、大於20 mg/天、大於50 mg/天、大於100 mg/天、大於150 mg/天、大於200 mg/天、大於250 mg/天、大於300 mg/天、大於350 mg/天、大於400 mg/天、大於450 mg/天、大於500 mg/天、大於600 mg/天、大於700 mg/天、大於800 mg/天、大於900 mg/天、大於1000 mg/天、大於1200 mg/天、大於1250 mg/天、大於1400 mg/天、大於1500 mg/天、大於1600 mg/天、大於1750 mg/天、大於1800 mg/天、大於1900 mg/天、大於2000 mg/天、大於2250 mg/天、大於2500 mg/天、大於2750 mg/天、大於3000 mg/天、大於3250 mg/天、大於3500 mg/天、大於3750 mg/天、大於4000 mg/天、大於4250 mg/天、大於4500 mg/天、大於4750 mg/天或大於5000 mg/天。在某些實施例中，抗病毒劑係以大於10 mg/天且小於5000 mg/天之劑量投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以大於200 mg/天且小於1000 mg/天之劑量投與。在某些實施例中，一天一次(q.d，QD.)、一天兩次(b.i.d.，BID)或一天三次(t.i.d.，TID)投與抗病毒劑。在一些實施例中，每天、一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次或一週五次投與抗病毒劑。

在一些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物且係以小於3000 mg/天之劑量投與。在一些實施例中，核苷類似物係以以下之劑量投與：約10 mg/天、約20 mg/天、約50 mg/天、約100 mg/天、約150 mg/天、約200 mg/天、約250 mg/天、約300 mg/天、約350 mg/天、約400 mg/天、約450 mg/天、約500 mg/天、約600 mg/天、約700 mg/天、約800 mg/天、約900 mg/天、約1000 mg/天、約1200 mg/天、約1250 mg/天、約1400 mg/天、約1500 mg/天、約1600 mg/天、約1750 mg/天、約1800 mg/天、約1900 mg/天、約2000 mg/天、約2250 mg/天、約2500 mg/天、約2750 mg/天、約3000 mg/天、約3250 mg/天、約3500 mg/天、約3750 mg/天、約4000 mg/天、約4250 mg/天、約4500 mg/天、約4750 mg/天或約5000 mg/天。在某些實施例中，核苷類似物係以以下之劑量投與：小於10 mg/天、小於20 mg/天、小於50 mg/天、小於100 mg/天、小於150 mg/天、小於200 mg/天、小於250 mg/天、小於300 mg/天、小於350 mg/天、小於400 mg/天、小於450 mg/天、小於500 mg/天、小於600 mg/天、小於700 mg/天、小於800 mg/天、小於900 mg/天、小於1000 mg/天、小於1200 mg/天、小於1250 mg/天、小於1400 mg/天、小於1500 mg/天、小於1600 mg/天、小於1750 mg/天、小於1800 mg/天、小於1900 mg/天、小於2000 mg/天、小於2250 mg/天、小於2500 mg/天、小於2750 mg/天、小於3000 mg/天、小於3250 mg/天、小於3500 mg/天、小於3750 mg/天、小於4000 mg/天、小於4250 mg/天、小於4500 mg/天、小於4750 mg/天或小於5000 mg/天。在一些實施例中，核苷類似物係以以下之劑量投與：大於10 mg/天、大於20 mg/天、大於50 mg/天、大於100 mg/天、大於150 mg/天、大於200 mg/天、大於250 mg/天、大於300 mg/天、大於350 mg/天、大於400 mg/天、大於450 mg/天、大於500 mg/天、大於600 mg/天、大於700 mg/天、大於800 mg/天、大於900 mg/天、大於1000 mg/天、大於1200 mg/天、大於1250 mg/天、大於1400 mg/天、大於1500 mg/天、大於1600 mg/天、大於1750 mg/天、大於1800 mg/天、大於1900 mg/天、大於2000 mg/天、大於2250 mg/天、大於2500 mg/天、大於2750 mg/天、大於3000 mg/天、大於3250 mg/天、大於3500 mg/天、大於3750 mg/天、大於4000 mg/天、大於4250 mg/天、大於4500 mg/天、大於4750 mg/天或大於5000 mg/天。在某些實施例中，核苷類似物係以大於10 mg/天且小於5000 mg/天之劑量投與。在一些實施例中，核苷類似物係以大於200 mg/天且小於1000 mg/天之劑量投與。在某些實施例中，一天一次(q.d，QD.)、一天兩次(b.i.d.，BID)或一天三次(t.i.d.，TID)投與核苷類似物。在一些實施例中，每天、一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次或一週五次投與核苷類似物。

在某些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋。在一些實施例中，更昔洛韋係以3000 mg/天之每日總劑量投與。在某些實施例中，以1000 mg之劑量一天三次投與更昔洛韋。在一些實施例中，更昔洛韋係以以下之劑量投與：約100 mg/天、約250 mg/天、約500 mg/天、約750 mg/天、約1000 mg/天、約1500 mg/天、約2000 mg/天、約2500 mg/天、約3000 mg/天、約3500 mg/天或約4000 mg/天。在某些實施例中，更昔洛韋係以以下之劑量投與：小於100 mg/天、小於250 mg/天、小於500 mg/天、小於750 mg/天、小於1000 mg/天、小於1500 mg/天、小於2000 mg/天、小於2500 mg/天、小於3000 mg/天、小於3500 mg/天或小於4000 mg/天。在一些實施例中，更昔洛韋係以以下之劑量投與：大於100 mg/天、大於250 mg/天、大於500 mg/天、大於750 mg/天、大於1000 mg/天、大於1500 mg/天、大於2000 mg/天、大於2500 mg/天、大於3000 mg/天、大於3500 mg/天或大於4000 mg/天。在某些實施例中，更昔洛韋係以大於500 mg/天且小於4000 mg/天之劑量投與。在一些實施例中，以大於1000 mg/天且小於3000 mg/天之劑量投與更昔洛韋。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天三次投與更昔洛韋。在某些實施例中，一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次、一週五次或每天投與更昔洛韋。

在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以約900 mg/天之每日總劑量投與。在一些實施例中，以約900 mg之劑量一天一次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以約1800 mg/天之每日總劑量投與。在一些實施例中，以約1800 mg之劑量一天一次投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以約900 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，纈更昔洛韋係以約450 mg/天之每日總劑量投與。在一些實施例中，以約450 mg之劑量一天一次投與纈更昔洛韋。

回應於某些已知毒性，諸如腎臟或肝臟毒性，可以較低水平投藥纈更昔洛韋及其他抗病毒劑。此類降低可根據標籤說明書。回應於此類毒性，本文所描述之劑量中之任一者可降低25%或50%。在一些實施例中，以約450 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以約450 mg之劑量一天兩次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，回應於腎臟或肝臟毒性，可停止抗病毒劑治療或可跳過時程中之一或多次劑量。在某些實施例中，在時程之一天、兩天、三天、四天、五天或六天可不投與抗病毒劑。在某些實施例中，在時程之一天、兩天、三天、四天、五天或六天可不投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為七天。

在一些實施例中，纈更昔洛韋係以以下之劑量投與：約100 mg/天、約200 mg/天、約300 mg/天、約400 mg/天、約500 mg/天、約600 mg/天、約700 mg/天、約800 mg/天、約900 mg/天、約1000 mg/天、約1100 mg/天、約1200 mg/天、約1300 mg/天、約1400 mg/天、約1500 mg/天、約1600 mg/天、約1700 mg/天、約1800 mg/天、約1900 mg/天或約2000 mg/天。在某些實施例中，纈更昔洛韋係以以下之劑量投與：小於100 mg/天、小於200 mg/天、小於300 mg/天、小於400 mg/天、小於500 mg/天、小於600 mg/天、小於700 mg/天、小於800 mg/天、小於900 mg/天、小於1000 mg/天、小於1100 mg/天、小於1200 mg/天、小於1300 mg/天、小於1400 mg/天、小於1500 mg/天、小於1600 mg/天、小於1700 mg/天、小於1800 mg/天、小於1900 mg/天或小於2000 mg/天。在一些實施例中，纈更昔洛韋係以以下之劑量投與：大於100 mg/天、大於200 mg/天、大於300 mg/天、大於400 mg/天、大於500 mg/天、大於600 mg/天、大於700 mg/天、大於800 mg/天、大於900 mg/天、大於1000 mg/天、大於1100 mg/天、大於1200 mg/天、大於1300 mg/天、大於1400 mg/天、大於1500 mg/天、大於1600 mg/天、大於1700 mg/天、大於1800 mg/天、大於1900 mg/天或大於2000 mg/天。在某些實施例中，以大於100 mg/天且小於2000 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，以大於500 mg/天且小於1500 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋。在一些實施例中，一天一次、一天兩次或一天三次投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次、一週五次或每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約900毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約800毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約700毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約600毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約500毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約450毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，以約400毫克之劑量每天投與纈更昔洛韋。在某些實施例中，每天投與纈更昔洛韋，即使在不投與HDAC抑制劑時之日子。

在某些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經1至5週之時段。在一些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經1週之時段。在一些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經2週之時段。在一些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經3週之時段。在一些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經4週之時段。在一些實施例中，以約1800 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋，歷經5週之時段。在某些實施例中，在1至5週之時段之後，以約900 mg/天之劑量投與纈更昔洛韋。

在某些實施例中，可應用投藥假期以用纈更昔洛韋進行治療。在某些實施例中，時程為7天，且在時程之1、2、3、4、5或6天不投藥纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為7天，且在時程之1、2、3、4、5或6天以450 mg每日總劑量投藥纈更昔洛韋。在某些實施例中，時程為7天，且在時程之1、2、3、4、5或6天以900 mg每日總劑量投藥纈更昔洛韋。 投與方法

本文描述藉由投與兩個彼此間隔8、7、6、5、4、3或2小時之劑量來投藥HDAC抑制劑之方法。HDAC抑制劑可為那替司他。此類投藥方法允許HDAC抑制劑之較長持續含量，從而增加治療功效。其他優勢為較小劑量將引起較低C _MAX，伴隨由HDAC抑制劑引起的較少副作用及脫靶效應的益處。在某些實施例中，在至少5、6、7、8、9、10小時或更長內，血漿中之持續含量大於約20 ng/mL。

在一個態樣中，本文提供用於治療個體之癌症的方法。在某些實施例中，癌症與由埃-巴二氏病毒引起之感染相關。在某些實施例中，癌症為EBV陽性。在某些實施例中，癌症與單純疱疹病毒之感染相關。在某些實施例中，癌症為單純疱疹病毒陽性。在某些實施例中，癌症與細胞巨大病毒(CMV)之感染相關。在某些實施例中，癌症為CMV陽性。在某些實施例中，該等方法包含投與HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，HDAC抑制劑係以第一劑量的HDAC抑制劑及第二劑量的HDAC抑制劑之形式投與。在某些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少兩小時但在第一劑量之三、四、五或六小時內投與。在某些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑係與食物或另一營養補充劑一起投與。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。在某些實施例中，第一劑量的那替司他係與食物或另一營養補充劑一起投與。

在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量為相同或實質上相同量。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約1 mg至約50 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約1 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約5 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約10 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約15 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約20 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約25 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約30 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約35 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約40 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約45 mg。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量的劑量為約50 mg。

在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量及HDAC抑制劑之第二劑量包含不同劑量。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量的劑量可為約1 mg至約50 mg，且HDAC抑制劑之第二劑量的劑量可為約1 mg至約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約1 mg且HDAC抑制劑的第二劑量為約50 mg。

在某些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑之投與及第二劑量的HDAC抑制劑之投與間隔規定時間。在一些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑之投與及第二劑量的HDAC抑制劑之投與之間的時間可為至少1小時至至少10小時。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少1小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少2小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少3小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少4小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少5小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少6小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少7小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少8小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少9小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少10小時投與。

在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDACI抑制劑之規定時間內投與。在某些實施例中，第二劑量係在第一劑量之3至23小時內投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過23小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過22小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過21小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過20小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過19小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過18小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過17小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過16小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過15小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過14小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過13小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過12小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過11小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過10小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過9小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過8小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過7小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過6小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過5小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過4小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過3小時投與。

在一些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與。

在某些態樣中，抗病毒劑係在不同時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑同時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑同時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑與第二劑量的HDAC抑制劑之間的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過10小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過11小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過12小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過13小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過14小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過15小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過16小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過17小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過18小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過19小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過20小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過21小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後不超過22小時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的HDAC抑制劑之後不超過8小時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之前不超過8小時給與個體。

在一些實施例中，按時程以間歇性方式投與分次劑量的HDAC抑制劑及/或抗病毒劑。在某些實施例中，此允許「劑量假期」、「劑量-保持」或「結構化治療中斷」，其允許管理負面副作用。根據本文所描述之方法，合適的時程可包括一日曆週(例如，7天)或其任何倍數之總持續時間。在某些實施例中，在時程之至少一、二、三、四、五或六天投與HDAC抑制劑及抗病毒劑，且在時程之一、二、三、四、五或六天不投與劑量或投與降低劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，在時程之每天投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，在時程之每天投與HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，按7天時程，在時程之至少一、二、三、四、五或六天投與HDAC抑制劑及抗病毒劑，且在時程之一、二、三、四、五或六天不投與劑量或投與降低劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，時程為一週，且重複直至測定或達成臨床上合適的結果。在某些實施例中，時程為週，且重複1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。在某些實施例中，投與HDAC抑制劑一週，隨後一週無投與。在某些實施例中，投與那替司他一週，隨後一週不投與。在某些實施例中，在時程之每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，在時程之每天投與那替司他。

在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於34小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於20小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於12小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於6小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於4小時。

在某些實施例中，在投與劑量之後48小時，個體之血液中之HDAC抑制劑不可偵測。在某些實施例中，在投與劑量之後36小時，個體之血液中之HDAC抑制劑不可偵測。在某些實施例中，在投與劑量之後24小時，個體之血液中之HDAC抑制劑不可偵測。在某些實施例中，在投與劑量之後12小時，個體之血液中之HDAC抑制劑不可偵測。在某些實施例中，劑量為約50、40、30、20、15、10或5毫克。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1及6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2及6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3及6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4及6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5或6天投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。

在某些實施例中，劑量時程為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天，且在時程之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29天不投與第一劑量及/或第二劑量的HDAC抑制劑。在某些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。在某些實施例中，在時程之每天投與抗病毒劑，或其可基於肝臟或腎臟毒性降低。在某些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋或纈更昔洛韋。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之每天投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1至5天之間投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2至5天之間投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3至5天之間投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4或5天投與HDAC抑制劑。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1至4天之間投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2至4天之間投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3或4天投與HDAC抑制劑。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑1天，隨後6天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑2天，隨後5天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑3天，隨後4天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑4天，隨後3天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑5天，隨後2天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與HDAC抑制劑6天，隨後1天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天每隔一天投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天每隔一天投與HDAC抑制劑。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於34小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於20小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於12小時。在某些實施例中，HDAC抑制劑之消除半衰期小於6小時。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且纈更昔洛韋係以900毫克或450毫克之劑量投與。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之1天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之2天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之3天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之4天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之5天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之6天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在劑量時程之7天投與那替司他。在某些實施例中，在時程期間每天投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋，且纈更昔洛韋係以900毫克或450毫克之劑量投與。在某些實施例中，在長一週的時程之1、2、3、4、5、6或7天不投與纈更昔洛韋。

在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他1天，隨後6天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他2天，隨後5天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他3天，隨後4天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他4天，隨後3天無HDAC抑制劑治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他5天，隨後2天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且投與那替司他6天，隨後1天無那替司他治療。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第1、2、5及7天每隔一天投與那替司他。在某些實施例中，劑量時程為一週，且在第2、4及6天每隔一天投與那替司他。

亦可預期性地部署本文所描述之HDAC抑制劑及抗病毒劑之投藥時程以預防處於風險下之個體的某些副作用。在某些實施例中，若患者具有受損腎功能或血小板減少症之風險因素，則可根據本文所描述之時程選擇患者以接受HDAC抑制劑及抗病毒劑。受損腎功能之風險因素包含先前存在的腎病、接受腎臟移植、糖尿病、高血壓、腎病之家族病史、高齡或非裔美國人、亞洲人、土著美國人或西班牙裔。血小板減少症之風險因素包含用化學療法或輻射治療之先前治療、貧血或血小板減少症之病史。

在某些實施例中，那替司他為以分次劑量形式遞送之HDAC抑制劑。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量為相同或實質上相同量。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約1 mg至約50 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約1 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約5 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約10 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約15 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約20 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約25 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約30 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約35 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約40 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約45 mg。在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量的劑量為約50 mg。

在某些實施例中，那替司他之第一劑量及那替司他之第二劑量包含不同劑量。在某些實施例中，那替司他之第一劑量的劑量可為約1 mg至約50 mg，且那替司他之第二劑量的劑量可為約1 mg至約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約50 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約45 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約40 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約35 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約30 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約25 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約20 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約15 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約10 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約5 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約1 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約5 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約10 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約15 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約20 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約25 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約30 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約35 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約40 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約45 mg。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為約1 mg，且那替司他之第二劑量為約50 mg。

在某些實施例中，第一劑量的那替司他之投與及第二劑量的那替司他之投與間隔規定時間。在一些實施例中，第一劑量的那替司他之投與及第二劑量的那替司他之投與之間的時間可為至少1小時至至少10小時。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少1小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少2小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少3小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少4小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少5小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少6小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少7小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少8小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少9小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少10小時投與。

在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的HDACI抑制劑之規定時間內投與。在某些實施例中，第二劑量係在第一劑量之3至23小時內投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過23小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過22小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過21小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過20小時投與。在一些實施例中，第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的那替司他之後不超過19小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過18小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過17小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過16小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過15小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過14小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過13小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過12小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過11小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過10小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過9小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過8小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過7小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過6小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過5小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過4小時投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後不超過3小時投與。

在一些實施例中，第一劑量的那替司他係與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第一劑量的那替司他不與食物或熱量物質一起給與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他不與食物或熱量物質一起給與。

在某些態樣中，抗病毒劑係在不同時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他同時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他同時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他與第二劑量的那替司他之間的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過10小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過11小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過12小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過13小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過14小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過15小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過16小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過17小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過18小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過19小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過20小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過21小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之後不超過22小時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第二劑量的那替司他之後不超過8小時給與個體。在某些態樣中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前的時間給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少1小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少8小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前至少9小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過2小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過3小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過4小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過5小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過6小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過7小時給與個體。在一些實施例中，抗病毒劑係在第一劑量的那替司他之前不超過8小時給與個體。

在某些實施例中，本文提供之任何方法之HDAC抑制劑(例如本文提供之HDAC抑制劑) (例如每天投藥)的量分成兩次或更多次劑量。在一些實施例中，HDAC抑制劑為那替司他。在一些實施例中，HDAC抑制劑之量在每天約5 mg至約200 mg之間。在某些實施例中，HDAC抑制劑之量在每天約10 mg至約100 mg之間。在一些實施例中，HDAC抑制劑分成兩次劑量(例如第一劑量的HDAC抑制劑及第二劑量的HDAC抑制劑)。在某些實施例中，HDAC抑制劑分成第一劑量的HDAC抑制劑及第二劑量的HDAC抑制劑。在一些實施例中，第一劑量的HDAC抑制劑及第二劑量的HDAC抑制劑間隔一段時間。在某些實施例中，該時段包含在約1小時至約12小時之間。在一些實施例中，該時段包含在約2小時至約8小時之間。在某些實施例中，該時段包含在約3小時至約6小時之間。在一些實施例中，該時段為約2、3、4、5或6小時。在一些實施例中，該時段為約2小時。在某些實施例中，該時段為約4小時。在一些實施例中，在約6小時或更長之維持濃度時段內，分成兩次或更多次劑量之HDAC抑制劑的量維持HDAC抑制劑濃度高於設定量(例如約20 ng/mL)。在一些實施例中，藉由任何合適的方法量測HDAC抑制劑之濃度。在某些實施例中，維持濃度時段介於約3小時至約12小時或更長之間。在一些實施例中，維持濃度時段介於約4小時至約8小時或更長之間。在某些實施例中，維持濃度時段為約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或約12小時或更長。在一些實施例中，維持濃度時段為約4小時或更長。在某些實施例中，維持濃度時段為約6小時或更長。在某些實施例中，維持濃度時段為約8小時或更長。在某些實施例中，設定量為約10 ng/mL或更多。在一些實施例中，設定量介於約5 ng/mL至約200 ng/mL之間。在某些實施例中，設定量介於約15 ng/mL至約100 ng/mL之間。在一些實施例中，設定量為約20 ng/mL或更多。

本文所提供之方法藉由增加抗病毒治療之治療窗而提高HDAC抑制劑之功效。藉由將HDAC抑制劑之日劑量分成兩次或更多次劑量(例如在同一天遞送)，HDAC抑制劑在血液中維持較高濃度，從而增加其治療功效。在一些情況下，第一劑量的HDAC抑制劑與第二劑量的HDAC抑制劑之間的時間(例如4小時)增加腫瘤細胞中之反應性EBV溶解循環所需之暴露於HDAC抑制劑的持續時間。在某些情況下，第一劑量的HDAC抑制劑與第二劑量的HDAC抑制劑之間的時間維持HDAC抑制劑之有效濃度的時段比單次劑量的HDAC抑制劑的時段長。在一些情況下，經歷增加的HDAC抑制劑(例如本文提供之HDAC抑制劑)暴露之腫瘤細胞增加溶解基因表現。 治療適應症

在一個態樣中，本文描述用於治療病毒相關癌症之方法。在一個態樣中，本文描述用於治療埃-巴二氏病毒(EBV)相關癌症之方法。在一個態樣中，本文描述用於治療CMV相關癌症之方法。在一個態樣中，本文描述用於治療單純疱疹病毒相關癌症之方法。此類方法包含施用分次劑量之HDAC抑制劑與抗病毒劑之組合，該分次劑量可在第一與第二劑量之間以特定間隔投與。在一些實施例中，癌症為淋巴增生性病症。在一些實施例中，淋巴增生性病症可為白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為T細胞白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為自然殺手(NK)細胞白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為自然殺手/T細胞(NK/T細胞)白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤為結外自然殺手(NK)/T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為實體組織癌。在一些實施例中，該實體組織癌為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤、胰臟癌或肺癌。套組

本文所揭示之方法提供套組。套組可包含一或多個容器，套組可包含HDAC抑制劑、抗病毒劑或本揭示中所描述之額外藥劑的任何組合於合適封裝中。套組可包含例如分開地調配在套組內之第一劑量的HDAC抑制劑、第二劑量的HDAC抑制劑、及抗病毒劑。抗病毒劑可與第一劑量的HDAC抑制劑、第二劑量的HDAC抑制劑共同調配於丸劑、錠劑、膠囊或凝膠帽中。抗病毒劑可與第一或第二劑量的HDAC抑制劑分開提供於套組中。套組可含有使用說明書。HDAC抑制劑或抗病毒劑可以本文所揭示之任何濃度存在，可經封裝以藉由本文所揭示之任何途徑或以本文所揭示之任何調配物形式投與。在一些實施例中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑一起封裝於套組中之合適的封裝或容器中。套組可用於適宜投與或投藥及其管理。在一些其他實施例中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑一起調配為呈單次劑量之醫藥組合物。在一些替代實施例中，將HDAC抑制劑及抗病毒劑調配為個別醫藥組合物。在一些實施例中，HDAC抑制劑之醫藥組合物經封裝以進行一週一次、一週兩次、一週三次、一週四次或更多次、每月一次、每月兩次、每月三次、每月四次或更多次投藥；且抗病毒劑之醫藥組合物經封裝用於每天、每天兩次、每天三次、每天四次或更多次投藥。在一些實施例中，在無HDAC抑制劑之情況下投與或服用抗病毒劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑及抗病毒劑之治療時程可如下：在治療之第一天、第二天、第三天、第四天、第五天或更多天中之任一天，在同一醫藥組合物中一起服用或投與HDAC抑制劑及抗病毒劑；且在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天中之任一天單獨服用或投與抗病毒劑。在一些其他實施例中，治療時程可如下：在治療之第一天、第二天、第三天、第四天、第五天或更多天中之任一天，在同時或時間上間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小時或更長，在不同醫藥組合物中分開服用或投與HDAC抑制劑及抗病毒劑；且在第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13天或更多天中之任一天單獨服用或投與抗病毒劑。在一些實施例中，封裝於套組中之HDAC抑制劑為那替司他。在一些實施例中，抗病毒劑為更昔洛韋，在其他實施例中，其為纈更昔洛韋。在一些實施例中，重複治療時程1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14次或更多次反覆。

在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑可為：阿貝司他、伏立諾他、羅米地辛、莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、艾貝司他、非米司他(CUDC-907)、奎西諾他(JNJ26481585)、瑞考司他(acy-1215)、曲古黴素A、CG200745、雷米諾他、MPT0E028、泰克地那林(CI-994)、RG2833、吉韋諾他、KA2507、莫塞諾他、OBP-801、AR-42、皮瓦內克斯(AN-9)、AMX0035、MAKV-8、MS275-SNDX-275、克維林(硫脲基丁腈)、特非司他、4SC202、ME-344、西他司他(ACY-241)及那替司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為阿貝司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為伏立諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為羅米地辛。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為莫塞諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為貝林諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為普拉諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為吉韋諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為帕比司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為CUDC-101。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為CDX101。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為西達本胺。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為多瑪諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為恩替諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為妥西司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為艾貝司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為非米司他(CUDC-907)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為奎西諾他(JNJ26481585)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為瑞考司他(acy-1215)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為曲古黴素A。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為CG200745。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為雷米諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為MPT0E028。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為泰克地那林(CI-994)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為RG2833。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為吉韋諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為KA2507。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為莫塞諾他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為OBP-801。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為AR-42。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為皮瓦內克斯(AN-9)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為AMX0035。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為MAKV-8。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為MS275-SNDX-275。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為克維林(硫脲基丁腈)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為特非司他。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為4SC202。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為ME-344。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為西他司他(ACY-241)。在某些實施例中，套組中封裝之HDAC抑制劑為那替司他。

在某些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為：更昔洛韋、纈更昔洛韋、奧司他韋(Tamiflu™)、紮那米韋(Relenza™)、阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿克洛韋、阿丹弗、金剛胺、安普那韋、阿普林津、阿比朵爾、阿紮那韋、立普妥、波普瑞韋、西多福韋、可比韋、地瑞那韋、迪拉韋啶、地達諾新、二十二烷醇、依度尿苷、依法韋侖、恩曲他濱、恩夫韋地、因提弗、泛昔洛韋、福米韋生、夫沙那韋、福斯卡美特、膦乙醇、融合體抑制劑(例如恩夫韋地)、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、整合酶抑制劑、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、干擾素、拉米夫定、洛匹那韋、洛韋胺、馬拉韋羅、嗎啉脒胍、奈非馬韋、奈韋拉平、多吉美、核苷類似物、聚乙二醇化干擾素α-2a、噴昔洛韋、帕拉米韋、普可那利、鬼臼毒素、蛋白酶抑制劑、拉替拉韋、逆轉錄酶抑制劑、利巴韋林、金剛烷乙胺、利托那韋、嘧啶抗病毒劑、沙奎那韋、司他夫定、協同強化子(抗逆轉錄病毒)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替拉那韋、曲氟尿苷、曲利志韋、曲金剛胺、特魯瓦達、伐昔洛韋(Valtrex™)、維克維若、阿糖腺苷、偉拉咪定、紮西他濱、來特莫韋、馬立巴韋、波林福韋、菲洛昔洛韋、阿美那韋、普瑞利偉、膦甲酸、溴夫定、甲磺酸奈非那韋、克來夫定、DSTP-27、Dispiro 11826091、Dispiro 11826236、青蒿琥酸、青蒿酮、啡㗁𠯤核苷、(溴苯氧基十二烷二基)尿嘧啶、Ax7396、Vi7392、Vi7453、羥基吡啶酮羧酸、3-羥基-吡啶二酮、去氧腺苷、加地西韋、瑞美德韋、去氧胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、恩曲他濱、替比夫定、索非布韋及齊多夫定。在一些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為阿克洛韋。在一些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為更昔洛韋。在一些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為伐昔洛韋。在一些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為纈更昔洛韋。在一些實施例中，套組中封裝之抗病毒劑可為泛昔洛韋。

本文所描述之套組可包含複數種口服劑型，其中口服劑型包含HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，該複數種包含七種或其倍數。在某些實施例中，套組包含一種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及六種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含兩種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及五種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含三種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及四種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含四種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及三種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含五種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及兩種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含六種包含共同調配成單一形式之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及一種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。封裝可適合地包含此等量中之任一者的七倍(例如，提供一個、兩個或三個月之劑量值的套組)。在某些實施例中，HDAC抑制劑包含那替司他。在某些實施例中，併入口服劑型中之那替司他之量包含約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克。在某些實施例中，併入口服劑型中之那替司他之量包含約35毫克、約40毫克。在某些實施例中，抗病毒劑包含纈更昔洛韋。在某些實施例中，併入口服劑型中之纈更昔洛韋之量包含約450毫克、約900毫克或約1,800毫克。

本文所描述之套組可包含複數種口服劑型，其中口服劑型包含分別調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑。在某些實施例中，套組包含至少兩種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及六種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含四種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及五種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含六種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及四種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含八種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及三種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含十種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及兩種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含十二種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型；及一種包含抗病毒劑及無HDAC抑制劑或降低量之HDAC抑制劑的口服劑型。在某些實施例中，套組包含十四種包含分開調配之HDAC抑制劑及抗病毒劑的口服劑型。封裝可適合地包含此等量中之任一者的七倍(例如，提供一個、兩個或三個月之劑量值的套組)。口服劑型可混配為一天一次、一天兩次或每天三次投藥。在某些實施例中，HDAC抑制劑包含那替司他。在某些實施例中，併入口服劑型中之那替司他之量包含約5毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約25毫克、約30毫克。在某些實施例中，併入口服劑型中之那替司他之量包含約35毫克、約140毫克。在某些實施例中，抗病毒劑包含纈更昔洛韋。在某些實施例中，併入口服劑型中之纈更昔洛韋之量包含約450毫克、約900毫克或約1,800毫克。

本發明之套組呈合適的封裝形式。合適的封裝包括但不限於小瓶、瓶子、罐、可撓性封裝(例如密封的聚酯薄膜(Mylar)、泡殼封裝、塑膠袋)及其類似者。亦涵蓋用於與特定裝置，諸如吸入器、經鼻投與裝置(例如，霧化器)或輸注裝置(諸如小型泵)組合之封裝。套組可具有無菌進入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。容器亦可具有無菌進入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有藉由皮下注射針可刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為HDAC抑制劑。HDAC抑制劑可為那替司他。容器可進一步包含第二醫藥活性劑。此第二醫藥活性劑可為抗病毒劑。抗病毒劑可為更昔洛韋或纈更昔洛韋。 醫藥學上可接受之賦形劑

在另一態樣中，本文所揭示之方法係關於醫藥組合物之調配物。藥劑或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與一或多種其他藥劑組合提供或以一或多種其他形式提供。舉例而言，調配物可包含一或多種呈特定比例之藥劑，視各藥劑之相對效力及預期適應症而定。舉例而言，在用於靶向兩種不同目標且其中效力類似之組合物中，可使用約1:1比率之藥劑。可以相同劑量單位形式將兩種形式調配在一起，例如以一種乳膏、栓劑、錠劑、膠囊、包覆腸溶包衣錠劑或膠囊、氣霧噴霧劑、或待溶解於飲料中之粉末包之形式；或可以個別單位形式調配各形式，例如兩種乳膏、兩種栓劑、兩種錠劑、兩種膠囊、錠劑及用於溶解錠劑之液體、兩種氣霧噴霧劑、或粉末包及用於溶解粉末之液體等。

「醫藥學上可接受之鹽」可為保留一或多種藥劑之生物有效性及特性且在生物上或其他方面不為不合需要之鹽。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽不會干擾病毒誘導劑或抗病毒劑之有益作用。

鹽可包括無機離子之彼等鹽，該等無機離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子及其類似者。鹽可包括與無機酸或有機酸之鹽，該等無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、杏仁酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。若一或多種藥劑含有羧基或其他酸性基團，則可用無機鹼或有機鹼將其轉化為醫藥學上可接受之加成鹽。合適鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環己胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似者。

醫藥學上可接受之酯或醯胺可為保留一或多種藥劑之生物有效性及特性且在生物上或其他方面不為不合需要的酯或醯胺。舉例而言，酯或醯胺不干擾病毒誘導劑、抗病毒劑或額外藥劑之有益作用。酯可包括例如乙基、甲基、異丁基、乙二醇及其類似者。醯胺可包括例如未經取代之醯胺、烷基醯胺、二烷基醯胺及其類似者。

可本身或以醫藥組合物形式投與一或多種藥劑(或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺)，其中一或多種活性劑摻雜或混合有一或多種醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，醫藥組合物可為用於向個體投與所製備之任何組合物。醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑來調配，該等載劑包含賦形劑、稀釋劑及/或助劑，其例如有助於將活性劑處理成可投與之製劑。適當調配物可至少部分視所選擇之投與途徑而定。可使用多種途徑或投與模式向患者遞送一或多種藥劑或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，包括口服、經頰、局部、經直腸、經皮、經黏膜、皮下、靜脈內及肌肉內施用，以及藉由吸入。

對於口服投與，可藉由將一或多種活性劑與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑組合來容易地調配一或多種藥劑。此類載劑可使一或多種藥劑能夠調配為錠劑用於由待治療之患者口服攝取，該等錠劑包括咀嚼錠、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、口含錠、硬糖、液體、凝膠、糖漿、漿液、散劑、懸浮液、酏劑、粉片及其類似者。此類調配物可包含醫藥學上可接受之載劑，包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。一般而言，可以在按口服劑型之總組合物之重量計約0.5%、約5%、約10%、約20%、或約30%至約50%、約60%、約70%、約80%或約90%之範圍內的濃度水平包括本發明之藥劑，其量足以提供所需劑量單位。

用於口服用途之水性懸浮液可含有一或多種藥劑與醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如甲基纖維素)、潤濕劑(例如卵磷脂、溶血卵磷脂及/或長鏈脂肪醇)以及著色劑、防腐劑、調味劑及類似者。

由於例如存在較大親脂性部分，可能需要油狀物或非水性溶劑以將一或多種藥劑引入溶液中。或者，可使用乳液、懸浮液或其他製劑，例如脂質體製劑。相對於脂質體製劑，可使用製備用於治療病狀之脂質體的任何已知方法。參見例如Bangham等人, J Mol. Biol. 23: 238- 252 (1965)及Szoka等人, Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978)，其以引用之方式併入本文中。配體亦可連接至脂質體以將此等組合物引導至特定作用部位。一或多種藥劑亦可整合至食物(例如乳膏、乳酪、黃油、沙拉醬或冰淇淋)中以促進溶解、投與及/或某些患者群體之順應性。

用於口服用途之醫藥製劑可作為固體賦形劑獲得，視情況研磨所得混合物及必要時在添加合適助劑之後處理顆粒之混合物，以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。合適賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；調味元素，纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。可添加崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。亦可將一或多種藥劑調配為持續釋放製劑。

糖衣藥丸芯可具有合適包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及合適有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣用於鑑別或表徵一或多種活性劑之不同組合。

可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，可將活性劑溶解或懸浮於合適液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。另外，可添加穩定劑。用於口服投與之所有調配物可呈適合於投與之劑量。

亦可將一或多種藥劑調配為儲槽式製劑。可藉由植入或經皮遞送(例如皮下或肌肉內)、肌肉內注射或使用經皮貼片來投與此類長效調配物。因此，舉例而言，一或多種藥劑可用合適的聚合性或疏水性材料調配(例如呈於可接受之油中的乳液形式)或離子交換樹脂調配，或調配為微溶性衍生物，例如微溶性鹽。

當局部投與或在特定感染部位處或其附近注射時，包含一或多種藥劑之醫藥組合物可發揮局部及區域性作用。直接局部施用例如黏性液體、凝膠、膠狀物、乳膏、洗劑、軟膏、栓劑、發泡體或氣霧噴霧劑可用於局部投與以產生例如局部及/或區域性作用。用於此類調配物之醫藥學上適當之媒劑包括例如低級脂族醇、聚二醇(例如甘油或聚乙二醇)、脂肪酸之酯、油狀物、脂肪、聚矽氧及其類似者。此類製劑亦可包括防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)及/或抗氧化劑(例如抗壞血酸及生育酚)。亦參見Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (編), Marcel Dekker Incl, 1983。在一些實施例中，包含病毒誘導劑及或抗病毒劑之局部(local)/局部(topical)調配物用於治療表皮或黏膜病毒誘導之發炎性病狀。

醫藥組合物可含有化妝品或皮膚病學上可接受之載劑。此類載劑可與皮膚、指甲、黏膜、組織及/或毛髮相容，且可包括符合此等需求之任何習知使用之化妝料或皮膚病學載劑。此類載劑可由一般熟習此項技術者容易地選擇。在調配皮膚軟膏中，藥劑或藥劑之組合可在油性烴類基質、無水吸收基質、油包水吸收基質、水包油可移除水之基質及/或水溶性基質中調配。

當提及本發明之藥劑或藥劑組合時，有效量可通常意謂由醫學或醫藥領域中之不同監管或諮詢組織中之任一者(例如FDA、AMA)或製造商或供應商建議或批准的劑量範圍、投與模式、調配物等。

此外，可基於活體外實驗結果來測定病毒誘導劑及/或抗病毒劑之適當劑量。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少1小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量相同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量不同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少2小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量相同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量不同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少4小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量相同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量不同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少6小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量相同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量不同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中第二劑量的HDAC抑制劑係在第一劑量的HDAC抑制劑之後至少8小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量相同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑之第一劑量為與HDAC抑制劑之第二劑量不同的量。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，HDAC抑制劑的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少1小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量相同的量。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量不同的量。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少2小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量相同的量。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量不同的量。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少4小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量相同的量。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量不同的量。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少6小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量相同的量。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量不同的量。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約50毫克。

在一個態樣中，本文提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後至少8小時投與；藉此治療個體的癌症。在某些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量相同的量。在一些實施例中，那替司他之第一劑量為與那替司他之第二劑量不同的量。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第一劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第一劑量為約50毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約5毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約10毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約15毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約20毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約25毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約30毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約35毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約40毫克。在一些實施例中，那替司他的第二劑量為約45毫克。在某些實施例中，那替司他的第二劑量為約50毫克。

在一些實施例中，治療癌症之方法進一步包含投與有效量之抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑為核苷類似物、細胞巨大病毒(CMV)抗病毒劑、單純疱疹病毒(HSV)抗病毒劑或埃-巴二氏病毒(EBV)抗病毒劑。在一些實施例中，核苷類似物選自由以下組成之清單：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在某些實施例中，核苷類似物為纈更昔洛韋。

在一個態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含約10 mg的第一劑量的那替司他及包含約10 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過100 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含約15 mg的第一劑量的那替司他及包含約15 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過300 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含20 mg的第一劑量的那替司他及包含10 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含20 mg的第一劑量的那替司他及包含20 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含30 mg的第一劑量的那替司他及包含20 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含30 mg的第一劑量的那替司他及包含30 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含40 mg的第一劑量的那替司他及包含30 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與包含40 mg的第一劑量的那替司他及包含40 mg的第二劑量的那替司他，其中第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與；且其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在某些實施例中，在約8小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。在一些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。在某些實施例中，抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。在一些實施例中，抗病毒劑為纈更昔洛韋。在某些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。在一些實施例中，抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。在某些實施例中，抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。在某些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。在一些實施例中，第二劑量的那替司他係在第一劑量的那替司他之後約4小時投與。在某些實施例中，在治療時程中每天對個體投與那替司他。在一些實施例中，在7天治療時程之連續4天對個體投與那替司他。在某些實施例中，重複該7天治療時程一或多次。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與約10 mg至約100 mg之每日總劑量的那替司他，其中在約6小時或更長之時段內，個體之血漿中那替司他的濃度為約20 ng/mL或更多。在一些實施例中，在約8小時或更長之時段內，那替司他之濃度為約20 ng/mL或更多。在某些實施例中，那替司他之每日總劑量為約20 mg至約80 mg。在一些實施例中，那替司他之每日總劑量為約10 mg至約20 mg。在某些實施例中，那替司他之每日總劑量為約20 mg至約30 mg。在一些實施例中，那替司他之每日總劑量為約20 mg至約40 mg。在某些實施例中，那替司他之每日總劑量為約20 mg至約60 mg。在一些實施例中，那替司他之每日總劑量為約20 mg至約80 mg。在某些實施例中，一天一次投與那替司他。在一些實施例中，一天兩次投與那替司他。在某些實施例中，一天三次投與那替司他。在一些實施例中，一天四次投與那替司他。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的濃度不超過100 ng/mL。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的濃度不超過300 ng/mL。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的濃度不超過400 ng/mL。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的濃度不超過500 ng/mL。在一些實施例中，個體之血漿中那替司他的濃度不超過700 ng/mL。在某些實施例中，用於治療癌症之方法進一步包含投與抗病毒劑。 編號實施例

實施例1. 一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少兩小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療該個體的該癌症。

實施例2. 如實施例1之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少3小時投與。

實施例3. 如實施例1或實施例2之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少4小時投與。

實施例4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少5小時投與。

實施例5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少6小時投與。

實施例6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過18小時投與。

實施例7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過12小時投與。

實施例8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過8小時投與。

實施例9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過6小時投與。

實施例10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過4小時投與。

實施例11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約5毫克至約30毫克。

實施例12. 如實施例1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為30毫克。

實施例13. 如實施例1至12中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為25毫克。

實施例14. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為20毫克。

實施例15. 如實施例1至14中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為15毫克。

實施例16. 如實施例1至15中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為10毫克。

實施例17. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為5毫克。

實施例18. 如實施例1至17中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約5毫克至約30毫克。

實施例19. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為30毫克。

實施例20. 如實施例1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為25毫克。

實施例21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為20毫克。

實施例22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為15毫克。

實施例23. 如實施例1至22中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為10毫克。

實施例24. 如實施例1至23中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為5毫克。

實施例25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約5毫克至約30毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約5毫克至約30毫克。

實施例26. 如實施例1至25中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為20毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為10毫克。

實施例27. 如實施例1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為15毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為15毫克。

實施例28. 如實施例1至27中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為20毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為20毫克。

實施例29. 如實施例1至28中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為25毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為15毫克。

實施例30. 如實施例1至29中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為15毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為10毫克。

實施例31. 如實施例1至30中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為10毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為10毫克。

實施例32. 如實施例1至31中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為10毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為20毫克。

實施例33. 如實施例1至32中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為15毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為25毫克。

實施例34.如實施例1至33中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為10毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為15毫克。

實施例35. 如實施例1至34中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量及該HDAC抑制劑的該第二劑量為不同量。

實施例36. 如實施例1至35中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量及該HDAC抑制劑的該第二劑量為相同量。

實施例37. 如實施例1至36中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為比該HDAC抑制劑的該第二劑量高的量。

實施例38. 如實施例1至37中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為比該HDAC抑制劑的該第一劑量高的量。

實施例39. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該第一劑量的該HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與該個體。

實施例40. 如實施例1至39中任一項之方法，其中該第一劑量的該HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與該個體。

實施例41. 如實施例1至40中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑不與食物或熱量物質一起給與該個體。

實施例42. 如實施例1至41中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係與食物或熱量物質一起給與該個體。

實施例43. 如實施例1至42中任一項之方法，其中該抗病毒劑係在該第二劑量的該HDAC抑制劑同時給與該個體。

實施例44. 如實施例1至43中任一項之方法，其中該抗病毒劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑與該第二劑量的該HDAC抑制劑之間的時間給與該個體。

實施例45. 如實施例1至44中任一項之方法，其中該抗病毒劑係在該第二劑量的該HDAC抑制劑之後的時間給與該個體。

實施例46. 如實施例1至45中任一項之方法，其中該抗病毒劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之前的時間給與該個體。

實施例47. 如實施例1至46中任一項之方法，其中該抗病毒劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑同時給與該個體。

實施例48. 如實施例1至47中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：伏立諾他、羅米地辛、莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、阿貝司他、非米司他、奎西諾他、瑞考司他、雷米諾他、那替司他及其組合。

實施例49. 如實施例1至48中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性。

實施例50. 如實施例1至49中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性，而不抑制IIa類、IIb類、III類或IV類組蛋白去乙醯酶之活性。

實施例51. 如實施例1至50中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於24小時的消除半衰期。

實施例52. 如實施例1至51中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於12小時的消除半衰期。

實施例53. 如實施例1至52中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於4小時的消除半衰期。

實施例54. 如實施例1至53中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑為那替司他。

實施例55. 如實施例1至54中任一項之方法，其中該抗病毒劑為核苷類似物、細胞巨大病毒(CMV)抗病毒劑、單純疱疹病毒(HSV)抗病毒劑或埃-巴二氏病毒(EBV)抗病毒劑。

實施例56. 如實施例55之方法，其中該核苷類似物選自由以下組成之清單：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。

實施例57. 如實施例56之方法，其中該核苷類似物為纈更昔洛韋。

實施例58. 如實施例1至57中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以1800毫克之每日總劑量投與。

實施例59. 如實施例1至58中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以900毫克之每日總劑量投與。

實施例60. 如實施例1至59中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以450毫克之每日總劑量投與。

實施例61. 如實施例1至60中任一項之方法，其中該個體係根據治療時程治療，其中在該治療時程中至少三天不對該個體投與該第一及/或第二劑量的該HDAC抑制劑。

實施例62. 如實施例1至61中任一項之方法，其中在該治療時程中至少四天不對該個體投與該第一及/或第二劑量的該HDAC抑制劑。

實施例63. 如實施例1至62中任一項之方法，其中在該治療時程中至少五天不對該個體投與該第一及/或第二劑量的該HDAC抑制劑。

實施例64. 如實施例1至63中任一項之方法，其中在該治療時程中每天對該個體投與該抗病毒劑。

實施例65. 如實施例1至64中任一項之方法，其中該治療時程為7天之時段。

實施例66. 如實施例1至65中任一項之方法，其中重複該治療時程。

實施例67. 如實施例1至66中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以1800毫克之每日總劑量投與持續三週之時段。

實施例68. 如實施例67之方法，其中在該三週時段之後，纈更昔洛韋係以900毫克之每日總劑量投與。

實施例69. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該癌症為淋巴增生性病症。

實施例70. 如實施例1至68中任一項之方法，其中該癌症為實體組織癌。

實施例71. 如實施例70之方法，其中該實體組織癌為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤、胰臟癌或肺癌。

實施例72. 如實施例69之方法，其中該癌症為白血病或淋巴瘤。

實施例73. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤、T細胞白血病或淋巴瘤、NK細胞白血病或淋巴瘤、結外自然殺手(NK)/T細胞淋巴瘤、或NK/T細胞白血病或淋巴瘤。

實施例74. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。

實施例75. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒相關白血病或淋巴瘤。

實施例76. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。

實施例77. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤。

實施例78. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為細胞巨大病毒陽性白血病或淋巴瘤。

實施例79. 如實施例72之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。

實施例80. 一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中該第一劑量的那替司他之該有效量為約5毫克至約30毫克，且該第二劑量的那替司他之該有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的該第一劑量為與那替司他的該第二劑量不同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療該個體之該埃-巴二氏病毒相關癌症。

實施例81. 如實施例80之方法，其中那替司他之該第一劑量為30毫克。

實施例82. 如實施例80或實施例81之方法，其中那替司他之該第一劑量為25毫克。

實施例83. 如實施例80至82中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為20毫克。

實施例84. 如實施例80至83中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為15毫克。

實施例85. 如實施例80至84中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為10毫克。

實施例86. 如實施例80至85中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為5毫克。

實施例87. 如實施例80至86中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為30毫克。

實施例88. 如實施例80至87中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為25毫克。

實施例89. 如實施例80至88中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為20毫克。

實施例90. 如實施例80至89中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為15毫克。

實施例91. 如實施例80至90中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為10毫克。

實施例92. 如實施例80至91中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為5毫克。

實施例93. 一種治療個體之埃-巴二氏病毒相關癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的那替司他及有效量之第二劑量的那替司他，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後至少兩小時但在16小時內投與，其中該第一劑量的那替司他之該有效量為約5毫克至約30毫克，且該第二劑量的那替司他之該有效量為約5毫克至約30毫克，其中那替司他的該第一劑量為與那替司他的該第二劑量相同的量；(b)有效量之阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋或泛昔洛韋，藉此治療該個體之該埃-巴二氏病毒相關癌症。

實施例94. 如實施例93之方法，其中那替司他之該第一劑量為30毫克。

實施例95. 如實施例93或實施例94之方法，其中那替司他之該第一劑量為25毫克。

實施例96. 如實施例93至95中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為20毫克。

實施例97. 如實施例93至96中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為15毫克。

實施例98. 如實施例93至97中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為10毫克。

實施例99. 如實施例93至98中任一項之方法，其中那替司他之該第一劑量為5毫克。

實施例100. 如實施例93至99中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為30毫克。

實施例101. 如實施例93至100中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為25毫克。

實施例102. 如實施例93至101中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為20毫克。

實施例103. 如實施例93至102中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為15毫克。

實施例104. 如實施例93至103中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為10毫克。

實施例105. 如實施例93至104中任一項之方法，其中那替司他之該第二劑量為5毫克。

實施例106. 一種套組，其包含：(a) HDAC抑制劑之第一劑型，其包含第一量之HDAC抑制劑；及(b) HDAC抑制劑之第二劑型，其包含第二量之HDAC抑制劑。

實施例107. 如實施例106之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型包含相同量。

實施例108. 如實施例106之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型包含不同量。

實施例109. 如實施例106至108中任一項之套組，其進一步包含抗病毒劑。

實施例110. 如實施例106至109中任一項之套組，其中該套組包含複數種口服劑型，其中該等包含該HDAC抑制劑及該抗病毒劑之口服劑型共同封裝或共同調配成單一口服劑型，其中該複數種口服劑型中之至少一者包含該抗病毒劑且不包含該HDAC抑制劑。

實施例111. 如實施例106至110中任一項之套組，其中該套組包含複數種口服劑型，其中該等包含該HDAC抑制劑及該抗病毒劑之口服劑型經共同封裝。

實施例112. 如實施例106至111中任一項之套組，其中該套組包含複數種口服劑型，其中該等包含該HDAC抑制劑及該抗病毒劑之口服劑型經共同調配。

實施例113. 如實施例106至112中任一項之套組，其中該複數中口服劑型為丸劑、膠囊、錠劑或凝膠帽。

實施例114. 如實施例106至113中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：莫塞諾他、貝林諾他、普拉諾他、吉韋諾他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西達本胺、多瑪諾他、恩替諾他、妥西司他、阿貝司他、非米司他、奎西諾他、瑞考司他、雷米諾他、那替司他及其組合。

實施例115. 如實施例106至114中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑抑制I類組蛋白去乙醯酶之活性。

實施例116. 如實施例106至115中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於24小時的消除半衰期。

實施例117. 如實施例106至116中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於12小時的消除半衰期。

實施例118. 如實施例106至117中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之特徵在於小於4小時的消除半衰期。

實施例119. 如實施例106至118中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑為那替司他。

實施例120. 如實施例106至119中任一項之套組，其中該抗病毒劑之該細胞毒性活性係由病毒激酶活化。

實施例121. 如實施例106至120中任一項之套組，其中該抗病毒劑為核苷類似物。

實施例122. 如實施例121之套組，其中該核苷類似物選自由以下組成之清單：阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。

實施例123. 如實施例122之套組，其中該核苷類似物為纈更昔洛韋。

實施例124. 如實施例106至123中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含900毫克纈更昔洛韋。

實施例125. 如實施例106至124中任一項之套組，其中該複數種口服劑型包含450毫克纈更昔洛韋。

實施例126. 如實施例106至125中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為30毫克。

實施例127. 如實施例106至126中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為25毫克。

實施例128. 如實施例106至127中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為20毫克。

實施例129. 如實施例106至128中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為15毫克。

實施例130. 如實施例106至129中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為10毫克。

實施例131. 如實施例106至130中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第一劑型為5毫克。

實施例132. 如實施例106至131中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為30毫克。

實施例133. 如實施例106至132中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為25毫克。

實施例134. 如實施例106至133中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為20毫克。

實施例135. 如實施例106至134中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為15毫克。

實施例136. 如實施例106至135中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為10毫克。

實施例137. 如實施例106至136中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑之該第二劑型為5毫克。

實施例138. 如實施例106至137中任一項之套組，其中該HDAC抑制劑包含那替司他，且該抗病毒劑包含纈更昔洛韋。實例

以下說明性實例表示本文所描述之組合物及方法之實施例且不意謂以任何方式為限制性的。實例 1 - EBV 溶解循環之有效再活化所需的那替司他的延長暴露

在此實例中，伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)源性細胞株HH514-16細胞用三種不同濃度(50 nM、100 nM及200 nM)之那替司他處理，以便評定那替司他誘導EBV溶解循環所需的最小暴露持續時間。將細胞與在各濃度下之那替司他一起培育1 h、4 h、8 h、12 h及24 h。除了24 h時間點以外，洗滌掉那替司他且添加新鮮培養基。在24 h之後採集所有細胞。為了測定進行EBV溶解再活化之細胞的數目，細胞用針對溶解循環開關蛋白BZLF1之抗體進行染色。使用流動式細胞測量術來計數各條件中溶解細胞之數目。如圖 1A、圖 1B、圖 1C中所示，需要EBV+細胞直接暴露於50、100或200 nM之那替司他的4至8小時以分別在6.6% ( 圖 1A)、11.5% ( 圖 1B)或14.7% ( 圖 1C)之總細胞數目中活化病毒。實例 2 - 小鼠 PK 資料證實使用分次投藥途徑那替司他之暴露增加

圖 1A證實50 nM那替司他(等效於20 ng/mL)足夠觸發伯基特氏淋巴瘤細胞中之溶解再活化。僅濃度係不足夠的；暴露之持續時間亦非常重要。需要維持那替司他之濃度高於20 ng/mL超過4 h之時段以偵測病毒再活化。評定比格犬(beagle dog)中那替司他之藥物動力學(PK)之先前研究證實在單次口服劑量之後其自循環中快速清除(t1/2= 0.63h +/- 0.13)。

在此實例中，檢查分次劑量之那替司他。為了增加暴露持續時間，將那替司他分成兩次劑量，間隔2 h或4 h投與。在不帶腫瘤的雌性BALB/c裸小鼠中進行該研究。比較三種不同投藥條件中那替司他之藥物動力學概況。在第一條件中，對小鼠投藥呈單次劑量形式之20 mg/kg那替司他。第二條件涉及兩次劑量之那替司他。對小鼠各自給與10 mg/kg那替司他，間隔2小時投藥。第三條件涉及兩次劑量之那替司他。本文中，對小鼠各自給與10 mg/kg那替司他，間隔4小時投藥。對於所有三種條件而言，在第一劑量之後1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及12 h收集血液樣本。分離血漿，且使用LC-MS/MS偵測那替司他。

比較那替司他之三種投藥方案指示，單次劑量之那替司他(20 mg/kg)維持藥物高於20 ng/mL之濃度持續平均3.32 h ( 圖 2及表 1)。然而，將單次劑量之那替司他分成間隔2 h或4 h之兩次劑量分別增加那替司他之暴露40%及18% ( 表 1)。2小時分次劑量引起高於20 ng/mL之那替司他的4.63 h中位暴露持續時間( 表 1)。

將單次劑量之那替司他分成在2至4小時內投與之兩次劑量展現再活化腫瘤細胞中之EBV溶解循環所需的高於臨限值之那替司他的維持濃度。表 1

投藥方案	中位數( 小時)	5% 至95%	相對於單次劑量之增加的暴露
20 mg/kg 單次劑量	3.32	(2.07, 5.17)
10 mg/kg 分次劑量(2 小時)	4.63	(2.53, 6.10)	40%
10 mg/kg 分次劑量(3 小時)	4.26	(1.75, 6.79)	28%
10 mg/kg 分次劑量(4 小時)	3.92	(1.34, 7.08)	18%

實例 3 - 分次投藥 建模證實確保群寬 ＞6h 暴露於相關濃度之那替司他的潛能

使用來自入選1b/2期試驗NCT03397706之患有難治性/復發性EBV陽性淋巴瘤之63名患者的PKA資料來對分次投藥及暴露於那替司他之增加的持續時間進行建模。在試驗中，大部分患者接受呈單次20 mg劑量形式之那替司他。進行那替司他單次及拆分劑量之蒙地卡羅模擬且其涉及30 mg及40 mg劑量。將30 mg劑量分成20 mg及10 mg，或兩次15 mg劑量。將40 mg劑量分成兩次20 mg劑量。如表 2及圖 3A中所示，預期單次30 mg劑量僅使得55%之患者暴露於20 ng/mL那替司他持續平均6 h。然而，預期將30 mg劑量分成兩次劑量20/10或15/15 (mg)使得99%之患者暴露於20 ng/mL那替司他持續平均9 h之時段。將那替司他之單次劑量自30 mg增加至40 mg增加中位暴露持續時間，自6.25 h至7.16 h，表明僅僅向患者投與之那替司他之量增加將不會實質上提高藥物的暴露。然而，將40 mg劑量分成間隔4 h投與之兩次20 mg劑量將增加那替司他(20 ng/mL)之暴露平均9.63 h ( 表 3、圖 3B)。此資料支持活體外及活體內發現( 圖 1A、圖 1B、圖 1C、圖 2)，其證實使用分次劑量方案來維持那替司他之有效濃度的益處。表 2 - 高於 20 ng/mL 那替司他濃度之持續時間

投藥方案	持續時間( 小時)	持續時間≥6 小時之個體%
中位數	5%, 95%
30 mg 單次劑量	6.25	4.50, 11.7	56.1%
20 mg/10 mg 分次劑量(4 小時)	8.60	6.82, 13.5	98.3%
15 mg 分次劑量(4 小時)	9.15	6.90, 14.1	98.5%
15 mg 分次劑量(5 小時)	9.91	6.80, 15.0	98.3%

表 3 - 高於 20 ng/mL 之 持續時間

投藥方案	持續時間( 小時)	持續時間 ≥6 小時之個體%
中位數	5%, 95%
40 mg 單次劑量	7.16	3.14, 14.8	64.5%
20 mg 分次劑量(2 小時)	8.38	4.63, 15.6	82.3%
20 mg 分次劑量(4 小時)	9.96	5.07, 16.7	91.1%
20 mg 分次劑量(5 小時)	10.8	5.06, 17.5	91.0%

實例 4 - 在 實體腫瘤模型中那替司他有效地誘導 EBV 溶解再活化

測試充分表徵的天然感染的EBV相關胃癌(EBVaGC)細胞株SNU-719以證實分次投藥對於實體腫瘤之效用，圖 4A。細胞用500 nM那替司他處理1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h及48 h。對於1 h至12 h之間的暴露而言，在必需的暴露時長之後洗滌掉化合物，且留下細胞以在新鮮培養基中培育直至在24 h採集。對於24 h及48 h條件而言，將那替司他與細胞一起培育持續實驗之持續時間。將細胞溶解，且經由西方墨點法測試總蛋白質溶解產物以鑑別經由誘導溶解循環開關蛋白BZLF1而進行EBV溶解再活化之時序( 圖 4A)。如淋巴瘤株之情況下所示，需要最小8小時之那替司他暴露以用於EBV溶解再活化，藉由主要病毒溶解循環開關蛋白BZLF1之表現所量測。類似於來源於淋巴瘤之細胞株，此資料支持來源於實體腫瘤之天然感染的細胞株中之EBV再活化依賴於溶解循環誘導劑的延長暴露。暴露於那替司他足夠誘導溶解再活化，藉由SNU-719細胞株中之BZLF1表現所量測。

在補充有10%熱滅活胎牛血清、100 U/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中，在37℃，在含5% CO ₂之空氣的氛圍中培養SNU-719腫瘤細胞。每週繼代培養腫瘤細胞2次。採集在指數生長期之細胞，且計數以用於腫瘤接種。使用在70%-80%匯合度下之細胞用於活體外那替司他實驗。

將SNU-719細胞暴露於在500 nM及1 mM之濃度下之那替司他48 h及72 h，以全面地檢查那替司他再活化EBVaGC中之EBV溶解循環的能力。採集細胞且測試其EBV溶解RNA ( 圖 4B)及EBV溶解蛋白( 圖 4C)之表現。自細胞萃取RNA，且使用即時定量PCR來量測那替司他誘導BZLF1、BRLF1、BGLF4及BRLF2溶解基因之轉錄的能力( 圖 4B)。將細胞溶解，且經由西方墨點法測試總蛋白質溶解產物以驗證那替司他驅動之BZLF1 (Zta)、BRLF1 (Rta)、BGLF4 (PK)及BMRF1 (EA-D)的溶解蛋白質表現。使用肌動蛋白作為負載標記( 圖 4C)。陽性對照12-O-十四醯基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)為EBV溶解循環之已知強效誘導因子。在48小時時，TPA誘導溶解基因BZLF1、BRLF1、BGLF4及BLRF2之實質上上調，從而證實誘導SNU-719中之EBV再活化的能力。在暴露後48 h及72 h，用500 nM及1 mM濃度之那替司他處理引起溶解轉錄本之含量高達200倍的增加。為了確認溶解基因表現之增加(轉換為增加的蛋白質含量)，重複該實驗以用於對蛋白質表現進行西方墨點法驗證。用在1:200之製造商之建議稀釋度下之抗BZLF1抗體(Santa Cruz Biotechnologies SC-53904)進行西方墨點法。在500 nM及1 μM濃度下，觀測到BZLF1、BRLF1、BGLF4及BMRF1蛋白之顯著上調。實例 5 - 使用分次投藥方案增強 SNU-719 活體內異種移植中之抗腫瘤活性 ， 且伴有增加的腫瘤內 EBV 溶解再活化及病毒蛋白激酶之表現

如圖 4A 至圖 4C及表 1中所描述，預期分次投藥將藥物之濃度維持在足夠誘導EBV溶解再活化之含量，從而引起相對於單次劑量更佳的病毒蛋白激酶(BGLF4)表現。使用小鼠異種移植模型來探究此潛能，且比較單次與分次投藥之功效，同時維持相同的那替司他每日總劑量(20 mg/kg)。

將SNU-719 EBVaGC細胞株皮下注射至B-NDG免疫缺乏小鼠之側腹中。當腫瘤達到大約400 mm ³時開始處理，且在分離腫瘤塊之前第3、5及7天進行量測。測試三個小組：(1)僅媒劑群組，每天用0.001N HCl (用於再懸浮那替司他之溶液)處理；(2)每天一次劑量的20 mg/kg那替司他；及(3)間隔兩小時給與之兩次劑量的10 mg/kg那替司他。對美組五隻小鼠投藥7天，上第八天將小鼠處死，且自每小組3隻小鼠萃取腫瘤，並且使用福馬林固定石蠟包埋技術保存。在每天一次投藥及分次投藥兩者中，均觀測到生長顯著減少( 圖 5)。特定而言，分次投藥群組引起對腫瘤生長之幾乎完全抑制，且根據每天一次範式為統計學上高度發散的。

使用卡尺在兩個維度中最少一週兩次量測腫瘤體積，且使用以下公式以mm ³為單位來表示體積：V = 0.5 ax b ² ，其中 a及 b分別為腫瘤之長及短直徑。

使用來自各小組中之三隻小鼠的腫瘤切片來觀察增加的EBV溶解再活化( 圖 6A 至圖 6B)且進一步證實分次投藥之功效。如本文中所描述，BZLF1為在溶解再活化循環中早期表現的關鍵基因。自所處理之所有三組小鼠分離之腫瘤之FFPE切片上的免疫組織化學(IHC)用BZLF1抗體BZ1進行染色，以測定進行埃-巴二氏病毒(EBV)溶解再活化之細胞的數目，定量結果呈現於表 4中。在對照處理小鼠中，用抗BZLF1抗體染色之免疫組織化學(IHC)顯示可忽略的溶解再活化。然而，在比較每天一次與兩次投藥(間隔2 h)後，在分次劑量之情況下鑑別到多50%的細胞進行溶解再活化( 圖 6A及表 4)。使用全切片進行定量，以及分析來自各切片之較高解析度下之10個隨機影像以確認準確性。如本文所描述，需要病毒蛋白激酶BGLF4之表現來使更昔洛韋磷酸化，從而允許進一步更昔洛韋磷酸化且最終併入病毒及宿主DNA中，從而引起對病毒複製及細胞凋亡之抑制。

藉由使用最佳化的RNA原位雜交技術RNAscope以鑑別來自各群組之FFPE切片上之BGLF4轉錄本來評定分次投藥增加BGLF4表現(如在溶解再活化期間所預期)之能力。切片用對BGLF4 mRNA具有特異性之探針進行染色，以測定表現EBV病毒蛋白激酶之細胞的數目。使用藉由製造商ACD (Biotechne)所描述之手動條件進行RNAscope。根據製造商建議儲存及使用探針V-HHV4—BGLF4 (目錄號510051)。

在100×及400×放大倍數下觀測後，在所處理之對照中看見極少表現，圖 6B中所提供。儘管每天一次那替司他處理誘導明顯BGLF4表現，但分次投藥再次證實明顯優越性，其中BGLF4轉錄本之含量明顯較高。分次劑量之那替司他(間隔兩小時)增加藥物觸發溶解再活化且誘導病毒蛋白激酶BGLF4之表現的效率。表 4 - 證實免疫組織化學染色中之溶解再活化

SNU-719
全切片計算
	群組1	群組2	群組3
小鼠編號	1	2	3	1	2	3	1	2	3
陰性細胞	97789	86996	57991	44228	76534	59111	10290	66077	58711
陽性細胞	480	333	252	1683	2231	2386	201	4440	4935
總細胞	98269	87329	58243	45911	78765	61497	10491	70517	63646
陽性(%)	0.49%	0.38%	0.43%	3.67%	2.83%	3.88%	1.92%	6.30%	7.75%
隨機視圖(10)
	群組1	群組2	群組3
小鼠編號	1	2	3	1	2	3	1	2	3
陰性細胞	30130	31090	27394	25654	27864	23711	6635	30383	31688
陽性細胞	34	40	44	930	1316	908	316	2403	2992
總細胞	30164	31130	27438	26584	29180	24619	6951	32786	34680
陽性(%)	0.11%	0.13%	0.16%	3.50%	4.51%	3.69%	4.55%	7.33%	8.63%

實例 6 - SNU-719 活體內異種移植中之抗腫瘤活性在治療之多週且在不同劑量水平下持續

為了證實在當前臨床那替司他處理條件(例如那替司他與更昔洛韋前藥纈更昔洛韋組合)下之分次投藥功效，進行4天處理、3天不處理之口服管飼那替司他及腹膜內(ip)投藥更昔洛韋的週期。

以4天處理、3天不處理之時程將兩種化合物給與小鼠。當腫瘤達到大約200 mm ³時開始處理，且每週兩次進行量測直至對照小鼠腫瘤尺寸需要中止實驗。包括兩個劑量水平，其表示20 mg/kg及15 mg/kg之生理學上相關總日劑量(分別圖 7及圖 8)在兩個劑量水平中，腹膜內(ip)遞送更昔洛韋，且經由口服管飼遞送那替司他。安排分次投藥間隔4小時。

在腫瘤體積達到200 mm ³之平均體積後，開始處理。在每天一次與兩次小組兩者中，相較於媒劑或僅更昔洛韋小組，觀測到那替司他及更昔洛韋之組合對於腫瘤生長對照的顯著益處。另外，在整個多週實驗中，相較於每天一次小組，觀測到分次投藥群組中持續不斷的增加的功效。在第25天，在研究結束時，對於兩個劑量水平，比較每天一次與分次投藥之腫瘤體積之間的差異的p值顯著性為p=.0001。

圖 9A顯示每天投與那替司他(8 mg/kg)及更昔洛韋(30 mg/kg)持續21天之時段之NOD/SCID小鼠(N = 8)中之SNU-719皮下異種移植反應。圖 9B顯示圖 9A中之NOD/SCID小鼠之腫瘤。實例 7 - 相較於單次投藥 ，分次投藥引起 那替司他之更高的持續血漿含量

對患者投與那替司他之單次或分次投藥。結果顯示於下文表 5(N=3)及表 6(N = 4)中。

表 5
劑量	Cmax (ng/mL)	AUCLast (h*ng/mL)	高於20 ng/mL之時間(h)
20 mg一次	105	353	4.99
10 mg/10 mg分次(間隔4小時投藥)	74.5	409	7.68

表 6
劑量	Cmax (ng/mL)	AUCLast (h*ng/mL)	高於20 ng/mL之時間(h)
30 mg一次	318	753	6.12
20 mg/10 mg分次(間隔4小時投藥)	167	609	7.59

如表 5、表 6、圖 10A及圖 10B中所示，相較於單次投藥，分次投藥引起高於20 ng/mL臨限值之血漿濃度的更長暴露。實例 8 - 分次 投藥顯示優於在患者之實體腫瘤中進行每天單次投藥的結果

患有復發性或轉移性鼻咽癌之患者入選5個不同劑量小組，如表 7中所示。

表 7
小組	口服nstat劑量 (1-4天/週)	纈更昔洛韋劑量	N	結果
1	20 mg一天一次	900 mg一天一次	3	2名穩定疾病；1名進行性疾病
2	30 mg一天一次	900 mg一天一次	4	4名進行性疾病
3	40 mg一天一次	900 mg一天兩次×21天，900 mg一天一次	3	1名部分反應；1名進行性疾病；1名不可評估
4	10 mg/10 mg分次劑量	900 mg一天兩次×21天，900 mg一天一次	3	1名穩定疾病；2名進行性疾病
5	20/10 mg分次劑量	900 mg一天兩次×21天，900 mg一天一次	4	1名部分反應；2名穩定疾病；1名進行性疾病

未報導劑量限制性毒性。小組5顯示最佳反應，其中1名患者有部分反應；2名患者有穩定疾病；1名患者有進行性疾病。藉由CT掃描，有部分反應之患者(56歲男性，患有後縱隔及中線腹膜後淋巴結病)在8週時顯示腫瘤尺寸減小40%，如圖 11中所示。

雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者可在不脫離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。

本說明書中所提及之所有公開案、專利申請案、頒佈之專利及其他文獻均以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同已特定地且個別地將各個公開案、專利申請案、頒佈之專利或其他文獻以全文引用的方式併入本文中一般。在以引用之方式併入的文字中所含有的定義若與本發明中之定義相矛盾，則將其排除在外。

本文所描述之新穎特徵將在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本文所描述之特徵之原理之說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本文所描述之特徵及特徵優勢的較佳理解：

圖 1A顯示用50 nM那替司他(Nstat)處理且培育1 h、4 h、8 h、12 h及24 h的伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)源性細胞株。細胞用BZLF1抗體染色以測定進行埃-巴二氏病毒(EBV)溶解再活化之細胞的數目。使用流式細胞分析技術來計數溶解細胞之數目。

圖 1B顯示用100 nM那替司他(Nstat)處理且培育1 h、4 h、8 h、12 h及24 h的伯基特氏淋巴瘤源性細胞株。細胞用BZLF1抗體染色以測定進行埃-巴二氏病毒(EBV)溶解再活化之細胞的數目。使用流式細胞分析技術來計數溶解細胞之數目。

圖 1C顯示用200 nM那替司他(Nstat)處理且培育1 h、4 h、8 h、12 h及24 h的伯基特氏淋巴瘤源性細胞株。細胞用BZLF1抗體染色以測定進行埃-巴二氏病毒(EBV)溶解再活化之細胞的數目。使用流式細胞分析技術來計數溶解細胞之數目。

圖 2顯示在不帶腫瘤的雌性BALB/c裸小鼠中進行的那替司他(Nstat)之三種不同分次投藥方案。

圖 3A顯示，使用來自入選1b/2期試驗NCT03397706之患有難治性/復發性EBV陽性淋巴瘤之63名患者的PKA資料來產生總計30 mg那替司他(Nstat)之單次及分次劑量的蒙地卡羅模擬(Monte Carlo simulation)。將以4小時間隔投與之20 mg/10 mg分次劑量及以4及5小時間隔投與的15 mg/15 mg分次劑量與30 mg單次劑量比較。

圖 3B顯示，使用來自入選1b/2期試驗NCT03397706之患有難治性/復發性EBV陽性淋巴瘤之63名患者的PKA資料來產生總計40 mg那替司他(Nstat)之單次及分次劑量的蒙地卡羅模擬。將以2、4及5小時間隔投與之20 mg/20 mg分次劑量與40 mg單次劑量比較。

圖 4A顯示用500 nM那替司他(Nstat)1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h及24 h處理且在24 h及48 h採集的胃癌源性細胞株SNU-719。將細胞溶解，且經由西方墨點法(Western Blotting)測試總蛋白質溶解產物以鑑別經由誘導溶解循環開關蛋白BZLF1而進行EBV溶解再活化之時序。

圖 4B顯示，SNU-719細胞用500 nM或1 μM濃度之那替司他(Nstat)或對照處理48及72小時。自細胞萃取RNA，且使用即時定量PCR來量測那替司他誘導轉錄BZLF1、BRLF1、BGLF4及BLRF2溶解基因之能力。

圖 4C顯示SNU-719細胞用500 nM或1 μM濃度之那替司他(Nstat)或對照處理48及72小時。將細胞溶解，且經由西方墨點法測試總蛋白質溶解產物以驗證那替司他驅動的Zta (BZLF1)、Rta (BRLF1)、PK (BGLF4)及EA-D (BMRF1)之溶解蛋白質表現。肌動蛋白用作負載標記。

圖 5顯示對於那替司他之兩種不同投藥方案的SNU-719皮下異種移植反應，該等投藥方案係以20 mg/kg每天一次或以10 mg/kg 2小時間隔(分次投藥)每天兩次經由口服管飼遞送至小鼠。當腫瘤達到大約400 mm ³時開始處理，且在分離腫瘤塊之前第3、5及7天進行量測。

圖 6A顯示自所處理之所有三組小鼠(媒劑對照，20 mg/kg每天一次，及10 mg/kg每天兩次(分次投藥))分離之腫瘤的FFPE切片上的免疫組織化學(IHC)。切片用BZLF1抗體BZ1染色以測定進行埃-巴二氏病毒(EBV)溶解再活化之細胞的數目，且定量結果呈現於表 4中。

圖 6B顯示自所處理的所有三組小鼠(媒劑對照，20 mg/kg每天一次，及10 mg/kg每天兩次(分次投藥))分離之腫瘤的FFPE切片上的RNAscope (一種商用RNA原位雜交(in situ hybridization；ISH)技術)。切片用對BGLF4 mRNA (編碼蛋白激酶之基因)具有特異性之探針染色以測定表現EBV病毒蛋白激酶之細胞的數目。顯示100×及400×影像兩者。

圖 7顯示對於那替司他(Nstat)及更昔洛韋(GCV)之兩種不同投藥方案的SNU-719皮下異種移植反應。以30 mg/kg每天一次腹膜內(ip)遞送更昔洛韋。以20 mg/kg每天一次或以10 mg/kg 4小時間隔每天兩次(分次投藥(split dosing)/SD)，經由口服管飼將那替司他遞送至小鼠。以4天處理、3天不處理之時程將兩種化合物給與小鼠。當腫瘤達到大約200 mm ³時開始處理，且每週兩次進行量測直至對照小鼠腫瘤尺寸需要中止實驗。

圖 8顯示對於那替司他(Nstat)及更昔洛韋(GCV)之兩種不同投藥方案的SNU-719皮下異種移植反應。以30 mg/kg每天一次腹膜內(ip)遞送更昔洛韋。以15 mg/kg每天一次或以7.5 mg/kg (分次投藥/SD) 4小時間隔每天兩次，經由口服管飼將那替司他遞送至小鼠。以4天處理、3天不處理之時程將兩種化合物給與小鼠。當腫瘤達到大約200 mm ³時開始處理，且每週兩次進行量測直至對照小鼠腫瘤尺寸需要中止實驗。

圖 9A顯示每天投與那替司他(8 mg/kg)及更昔洛韋(30 mg/kg)持續21天之時段之NOD/SCID小鼠(N = 8)中之SNU-719皮下異種移植反應。

圖 9B顯示圖 9A中之NOD/SCID小鼠之腫瘤。

圖 10A顯示向患者投與總計20 mg那替司他之單次及分次劑量以及歷經8小時之時段量測之以ng/mL為單位的那替司他的平均血漿濃度。相較於單次20 mg那替司他劑量，那替司他之分次投藥(4小時間隔投與的10 mg劑量)提供高於20 ng/mL臨限值之血漿濃度的更長暴露。

圖 10B顯示向患者投與總計30 mg那替司他之單次及分次劑量以及歷經8小時之時段量測之以ng/mL為單位的那替司他的平均血漿濃度。相較於單次30 mg那替司他劑量，那替司他之分次投藥(4小時間隔投與的20 mg劑量，隨後10 mg劑量)提供高於20 ng/mL臨限值之血漿濃度的更長暴露。

圖 11描繪用分次投藥途徑治療之56歲男性的CT掃描。

Claims

一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少1小時投與；藉此治療該個體的該癌症。
如請求項1之方法，其進一步包含投與有效量之抗病毒劑。
如請求項1或請求項2之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少2小時投與。
一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少一小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療該個體的該癌症。
一種治療個體之癌症之方法，該方法包含向該個體投與：(a)有效量之第一劑量的HDAC抑制劑及有效量之第二劑量的HDAC抑制劑，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少兩小時投與；及(b)有效量之抗病毒劑，藉此治療該個體的該癌症。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少3小時投與。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後至少4小時投與。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過8小時投與。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過6小時投與。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該第二劑量的該HDAC抑制劑係在該第一劑量的該HDAC抑制劑之後不超過4小時投與。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約5毫克至約50毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約40毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約35毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約30毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約25毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約20毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約15毫克。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量為約10毫克。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約5毫克至約50毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約40毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約35毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約30毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約25毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約20毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約15毫克。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第二劑量為約10毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約40毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約40毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約40毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約30毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約30毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約30毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約30毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約20毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約20毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約10毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約15毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約15毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約20毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約20毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約10毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約10毫克。
如請求項1至26中任一項之方法，其中(a)該HDAC抑制劑的該第一劑量為約10毫克；且(b)該HDAC抑制劑的該第二劑量為約20毫克。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量及該HDAC抑制劑的該第二劑量為不同量。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的該第一劑量及該HDAC抑制劑的該第二劑量為相同量。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑選自由以下組成之清單：伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、莫塞諾他(mocetinostat)、貝林諾他(belinostat)、普拉諾他(pracinostat)、吉韋諾他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、CDX101、西達本胺(chidamide)、多瑪諾他(domatinostat)、恩替諾他(entinostat)、妥西司他(tucidinostat)、阿貝司他(abexinostat)、非米司他(fimepinostat)、奎西諾他(quisinostat)、瑞考司他(ricolinostat)、雷米諾他(resminostat)、那替司他(nanatinostat)及其組合。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑的消除半衰期小於12小時。
如請求項1至39中任一項之方法，其中該HDAC抑制劑為那替司他。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗病毒劑為核苷類似物、細胞巨大病毒(CMV)抗病毒劑、單純疱疹病毒(herpes simplex virus；HSV)抗病毒劑或埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)抗病毒劑。
如請求項41之方法，其中該核苷類似物選自由以下組成之清單：阿克洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及泛昔洛韋(famciclovir)。
如請求項41之方法，其中該核苷類似物為纈更昔洛韋。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以約1800毫克之每日總劑量投與。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以約900毫克之每日總劑量投與。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該纈更昔洛韋係以約450毫克之每日總劑量投與。
一種用於治療個體之癌症之方法，該方法包含投與第一劑量的那替司他及第二劑量的那替司他，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約1小時至約7小時之間投與，且其中在約6小時或更長之時段內，該個體之血漿中那替司他的濃度為約20 ng/mL或更多。
如請求項47之方法，其中在約8小時或更長之時段內，該個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。
如請求項47之方法，其中在約10小時或更長之時段內，該個體之血漿中那替司他的濃度為20 ng/mL或更多。
如請求項47至49中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與抗病毒劑。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約5 mg至約40 mg，且那替司他的該第二劑量為約5 mg至約40 mg。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約10 mg，且那替司他的該第二劑量為約10 mg。
如請求項52之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過100 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約15 mg，且那替司他的該第二劑量為約15 mg。
如請求項54之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過300 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約20 mg，且那替司他的該第二劑量為約10 mg。
如請求項56之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約20 mg，且那替司他的該第二劑量為約20 mg。
如請求項58之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過400 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約30 mg，且那替司他的該第二劑量為約20 mg。
如請求項60之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約30 mg，且那替司他的該第二劑量為約30 mg。
如請求項230之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過500 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約40 mg，且那替司他的該第二劑量為約30 mg。
如請求項64之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。
如請求項47至50中任一項之方法，其中那替司他的該第一劑量為約40 mg，且那替司他的該第二劑量為約40 mg。
如請求項66之方法，其中該個體之血漿中那替司他的最大濃度不超過700 ng/mL。
如請求項47至67中任一項之方法，其中該抗病毒劑選自由以下組成之群：阿克洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋及泛昔洛韋。
如請求項68之方法，其中該抗病毒劑為纈更昔洛韋。
如請求項47至69中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天一次投與。
如請求項47至69中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天一次投與。
如請求項47至69中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以約100 mg至約3000 mg之間的每日總劑量每天兩次投與。
如請求項47至69中任一項之方法，其中該抗病毒劑係以約450 mg、約900 mg或約1800 mg之每日總劑量每天兩次投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約2小時至約6小時之間投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約3小時至約5小時之間投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約2小時投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約3小時投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該第二劑量的那替司他係在該第一劑量的那替司他之後約4小時投與。
如請求項47至73中任一項之方法，其中該個體在治療時程中每天被投與那替司他。
如請求項47至79中任一項之方法，其中該癌症為淋巴增生性病症。
如請求項1至80中任一項之方法，其中該癌症為白血病或淋巴瘤。
如請求項81之方法，其中該白血病或淋巴瘤為B細胞白血病或淋巴瘤、T細胞白血病或淋巴瘤、NK細胞白血病或淋巴瘤、結外自然殺手(natural killer；NK)/T細胞淋巴瘤、或NK/T細胞白血病或淋巴瘤。
如請求項81之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒陽性白血病或淋巴瘤。
如請求項81之方法，其中該白血病或淋巴瘤為埃-巴二氏病毒相關白血病或淋巴瘤。
如請求項1至80中任一項之方法，其中該癌症為實體組織癌。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為唾液腺癌、鼻咽癌、頭頸癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、胰臟癌或肺癌。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為鼻咽癌。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為胃癌。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為平滑肌肉瘤。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為唾液腺癌。
如請求項85之方法，其中該實體組織癌為平滑肌肉瘤。